CZ295248B6 - Farmaceutický prostředek k léčení syndromu chronické únavy či syndromu fibromyalgie - Google Patents
Farmaceutický prostředek k léčení syndromu chronické únavy či syndromu fibromyalgie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295248B6 CZ295248B6 CZ2000741A CZ2000741A CZ295248B6 CZ 295248 B6 CZ295248 B6 CZ 295248B6 CZ 2000741 A CZ2000741 A CZ 2000741A CZ 2000741 A CZ2000741 A CZ 2000741A CZ 295248 B6 CZ295248 B6 CZ 295248B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sleep
- treatment
- syndrome
- medicament
- formula
- Prior art date
Links
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- -1 and Y is OH Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 4
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 4
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCBZXGXGWZIMC-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 CCCBZXGXGWZIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBCFGRDCIMEAM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutanoic acid;sodium Chemical compound [Na].OCCCC(O)=O WFBCFGRDCIMEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GOVNVPJYMDJYSR-UHFFFAOYSA-N aceburic acid Chemical compound CC(=O)OCCCC(O)=O GOVNVPJYMDJYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010010371 congenital aortic valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití butyrátových derivátů vzorce I, kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkyl, a Y je OH, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkoxyskupina, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení myalgií nebo syndromu chronické únavy.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi určitých butyrátových derivátů k léčbě pacientů, postižených syndromem chronické únavy či syndromem fibromyalgie.
Dosavadní stav techniky
Odhadem 6 milionů Američanů trpí často matoucími příznaky fibromyalgie či syndromem chronické únavy. Pacienti s fibromyalgií, označovanou také jako syndrom fibromyalgie, FMS nebo syndrom fibrositidy, popisují rozprostřenou muskuloskeletární bolest, chronickou únavu a neposilující spánek, a vykazují určité oblasti lokalizované bolestivosti za nepřítomnosti prokazatelného anatomického či biochemického patologického stavu. Typicky popisují slabý a/nebo neklidný spánek. Budí se s pocitem neosvěžení s bolestí, ztuhlostí, fyzickým vyčerpáním a letargií. Viz H. D. Moldofsky se spoluautory, J. Musculoskel. Pain 1, 49, 1993. V sérii studií Moldofského skupina ukázala, že aspekty spánkové patologie pacientů odpovídají jejich příznakům bolesti a nálady. Pacienti se syndromem fibrositidy tedy vykazují anomálii alfa (7,5 až 11 Hz) elektroencefalografického (EEG), non-REM spánku (bez rychlých očních pohybů, NREM), spojenou s muskuloskeletární bolestí a změněnou náladou. Moldofsky označil tuto alfa EEG NREM spánkovou anomálii za indikátor poruchy vzbuzené během spánku, spojené se subjektivní zkušeností neposilujícího spánku. Viz Moldofsky se spoluautory, Psychosom. Med. 37, 341, 1975.
Fibromyalgičtí pacienti často popisují příznaky podobné těm, které mají pacienti s poinfekční neuromyasthenií, označovanou také jako syndrom chronické únavy (CFS, chronic fatigue syndrome). Syndrom chronické únavy, či CFS, je vysilující porucha charakterizovaná hlubokou vyčerpaností či únavou. Pacienti s CFS se mohou vyčerpat pouze slabou fyzickou námahou. Často musejí být v činnosti na podstatně nižší úrovni aktivity, než jaká byla jejich kapacita před nástupem nemoci. Kromě těchto klíčových definujících charakteristik pacienti obecně udávají různé nespecifické příznaky včetně slabosti, svalových bolestí, nadbytečného spánku, nevolnosti, horečky, bolesti v krku, citlivosti lymfatických žláz, poruch paměti a/nebo duševního soustředění, nespavosti a deprese. CFS může přetrvávat více let. Ve srovnání s fibromyalgickými pacienty mají pacienti s chronickou únavou podobně narušený spánek, vykazují místní bolestivost a obtíže rozptýlené bolesti a únavy.
Přítomnost značného překryvu příznaků u FMS a syndromu chronické únavy vedla k úvaze, že mohou představovat různé stránky stejného zdůrazněného, až dosud neznámého chorobného procesu (D. L. Goldenberg, J. Musculoskel. Med. 7, 19, 1990; D. L. Goldenberg, Arth. Rheum. 33, 1132, 1990; Μ. B. Yunus, J. Rheumatol. 16 (S19), 62, 1989. Ačkoli byl stanoven model nespecifické dědičnosti, byl zaznamenán vzrůstající výskyt u příbuzných postižených pacientů (M. J. Pellegrino se spoluautory, Arch. Phys. Med. Rehab. 70, 61, 1989). Rozvoj příznaků může vyžadovat faktor predispozice, možná vrozený, stejně jako precipitující faktor, možná něco, co narušuje spánek.
Účinnou medikací pro FMS může být amitriptylin, má však, pokud se používá v dávkách dostačujících k udržení příznaků FMS pod kontrolou, také četné vedlejší účinky. Zvláště obtížné jsou váhový přírůstek, sucho v ústech a narušené vnímání denní doby. Viz D. L. Goldenberg se spoluautory, Arth. Rheum. 29, 1371, 1986. Obecně se užívají difenhydramin a trazodon, neboť se zdají účinné a mají méně vedlejších účinků, ovšem nebylo vyzkoušeno, zda působí při kontrolovaných slepých pokusech. Často je nezbytné vyzkoušet postupně několik různých medikací, než se najde jedna, která dobře působí a má přijatelné vedlejší účinky. K sedativnímu účinku mnoha z těchto léčiv se vyvíjí určitá tolerance, což vyžaduje po počáteční dobré odpovědi zvýšení jedné
-1 CZ 295248 B6 až dvou dávek k jejímu udržení. Neexistuje žádná farmakologická terapie, která by byla uznávána za účinnou vůči CFS.
Proto přetrvává potřeba účinné léčby FMS a/nebo syndromu chronické únavy na bázi podávání léčiv, nevykazujících nežádoucí vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje léčebnou metodu k léčbě syndromu fíbromyalgie (FMS) či syndromu chronické únavy (CFS), zahrnující podávání pacientům postiženým FMS či CFS účinného množství sloučeniny vzorce I
O
II
Y-CHZ-(CH2) 2-C-O-X (I), kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (Ci~C4)alkyl, a Y je hydroxyskupina, (Ci-C4)alkoxyskupina, (Ci-C4)alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina. Množství jedné či více ze sloučenin vzorce I je účinné pro odstranění či zmírnění alespoň jednoho z příznaků FMS nebo CFS. Jak bylo uvedeno dříve, takové příznaky zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, muskuloskeletámí bolest a slabost, chronickou únavu včetně fyzického vyčerpání a letargie, neposilující spánek a/nebo nadbytečný spánek a oblasti lokalizované bolestivosti v nepřítomnosti prokazatelné anatomické či biochemické patologie.
Upřednostňované sloučeniny vzorce I zahrnují sole alkalických kovů odvozené od kyseliny 4-hydroxymáselné, jako je sodná sůl kyseliny 4-hydroxybutanové (GHB), a (Ci-C2)alkylestery kyseliny 4-acetoxybutanové či kyseliny 4-benzoyloxybutanové. Jiné sloučeniny, které lze použít v předkládaném způsobu, zahrnují ty, uvedené u Klugera (patenty US 4 599 355 a 4 738 985).
Kyselina gama-hydroxymáselná je přírodně se vyskytující látka, která se nalézá v lidském nervovém systému a jiných orgánech. Ve vysokých koncentracích se nachází vhypothalamu avbazálních gangliích. Objev centrálních rozpoznávacích míst s vysokou afinitou k tomuto metabolitu naznačuje, že funguje jako neurotransmiter (nervový přenašeč) či neuromodulátor spíše než jako případný produkt rozpadu metabolizmu kyseliny gama-aminomáselné.
U zdravých lidských dobrovolníků podporují nízké dávky (přibližně 30 mg/kg) sodné sole kyseliny 4-hydroxybutanové (oxybátu sodného či GHB, Merckův Index 8603) normální sekvenci NREM a REM spánku, trvající přibližně 2 až 3 hodiny. Nej důležitější účinek, pozorovaný u pacientů po podání GHB, je nárůst spánku pomalých vln (SWS). Celkové noční trvání REM spánku se obvykle nemění. Celková doba nočního spánku může být zvýšena či nezměněna. Narkoleptičtí pacienti neprojevili toleranci vůči hypnotickému působení GHB během období 6 měsíců.
Studie autorů R. Broughton a M. Mamelak, Can. J. Neur. Sci. 7, 23, 1980; L. Scrima se spoluautory, Sleep 13, 479, 1990 a Μ. B. Scharf se spoluautory, Am. Fam. Phys. 143, 1988 stanovovaly účinek GHB při léčení narkolepsie. Výsledky těchto studií potvrzují, že léčba GHB zásadně snižuje známky a příznaky narkolepsie (například denní spavost, kataplexii, spánkovou obrnu a hypnagogenní halucinace). GHB navíc zvyšuje celkovou dobu spánku a REM spánku a snižuje latenci REM. Výsledky těchto studií ukazují kladný bezpečnostní profil GHB při dlouhodobém užívání k léčbě narkolepsie. Záporné zkušenosti s GHB byly minimální co do výskytu i stupně závažnosti a zahrnují záchvaty somnambulismu, enurézu (pomočování), bolesti hlavy a závratě.
-2CZ 295248 B6
GHB je dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, a může být použit k přípravě dalších sloučenin v rozsahu vzorce I. Sloučenina může být esterifíkována (Ci-C4)alkanoly a alkanoylována či benzoylována alkanoyl- či benzoylchloridem či anhydridy. Kation může být také snadno vyměněn k nahražení sodíku jiným kovem či organickými kationty, jako jsou Ca+, K+, Li+ nebo (R^N4, kde každé R je H, fenyl, (C]-C6)alkyl, tj. amoniové nebo hydroxyethylové aminosole. Způsob výroby kyseliny 4-hydroxybutanové a jejích derivátů viz Marvel se spoluautory, J. Am. Chem. Soc. 51, 260, 1929; japonský patent 63 174 947, německé patenty 237 310, 237 308 a 237 309.
Způsoby podávání a dávkováni
I když je možné, že pro léčebné použití mohou být sloučeniny vzorce I, jako sole kyseliny 4-hydroxymáselné, podávány jako čisté chemikálie, například inhalačně jako jemný prášek pomocí insuflátoru, přednost se dává předložení aktivní složky ve formě farmaceutického prostředku. Vynález tedy dále předkládá farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I, spolu s jedním nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně s jinými léčebnými a/nebo profylaktickými složkami. Kationty a nosič (nosiče) musejí být „přijatelné“ v tom smyslu, že mají být slučitelné s ostatními složkami prostředku a nikoli škodlivé pro příjemce prostředku.
Farmaceutické prostředky zahrnují ty, hodící se k parenterálnímu podávání (včetně intramuskulámí, subkutánní a intravenózní aplikace). Formy vhodné k parenterálnímu podávání zahrnují také formy, vhodné k podávání cestou inhalace či insuflace nebo pro nasální či místní podání (včetně bukální, rektální, vaginální a sublinguální aplikace). Prostředky mohou být, pokud je to vhodné, výhodně přítomné v jednotlivě dělených dávkovačích formách a mohou být připravovány způsoby dobře známými v oboru farmacie. Takové postupy zahrnují krok přivedení aktivní sloučeniny k asociaci s kapalnými nosiči, pevnými matricemi, polopevnými nosiči, s jemně dělenými pevnými nosiči či s kombinacemi takových látek a poté, je-li to nezbytné, tvarování výrobku k požadovanému systému distribuce.
Farmaceutické prostředky vhodné k orálnímu podávání mohou být přítomné jako jednotlivě dělené dávkovači formy, jako jsou měkké želatinové kapsle, sáčky či tabletky, přičemž každá tato forma obsahuje předem stanovené množství aktivní složky; jako prášek nebo jako granule; jako roztok, suspenze nebo jako emulze; nebo jako žvýkatelná báze jako je synthetická pryskyřice nebo zapotová mléčná šťáva k požití aktivní složky ze žvýkací gumy. Aktivní složka může být také přítomna jako bolus (jednotka s obsahem větší dávky), mazání nebo pasta. Tablety a kapsle k orálnímu podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, plniva, lubrikační činidla, dezintegrující činidla nebo zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy pomocí postupů, dobře známých v oboru, tj. enterosolventními potahy.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či tinktur, nebo mohou být předkládány jako suchý výrobek, před použitím k doplnění vodou nebo jiným vhodným prostředím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky jako suspenzní činidla, příchutě, emulgační činidla, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), nebo konzervační látky.
Prostředky podle vynálezu mohou být rovněž upraveny k parenterálnímu podání (např. injekčně, jako je injikace bolusu nebo kontinuální infuzí) a mohou být předkládány v jednotkové dávkovači formě v ampulkách, předem naplněných stříkačkách, infuzních zásobnících o malém objemu nebo ve vícedávkovém zásobnících s přidanou konzervační látkou. Prostředky mohou nabývat takových forem jako jsou suspenze, roztoky či emulze v olejových či vodných prostředcích, a mohou obsahovat formovací činidla, jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Kromě toho může být aktivní složka ve formě prášku, získaného aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, pro konstituování s vhodným prostředím, vehikulem, například apyrogenní vodou, před použitím.
-3CZ 295248 B6
K místnímu podávání na epiderm mohou být sloučeniny o vzorci I upraveny jako mazání, krémy či pleťové vody (lotiony), nebo jako aktivní složka transdermální náplasti. Vhodné systémy sloužící transdermálnímu přenosu jsou uvedeny např. autory A. Fisher a spol. (patent US 4 788 603), Chien a spol. (patent US 5 145 682) či R. Bawa a spol. (patenty US 4 931 279, 4 668 506 a 4 713 224). Mazání a krémy mohou být například formovány s vodou či olejovým základem za přidání vhodných zahušťovacích a/nebo žehrajících činidel. Pleťové vody mohou být formovány s vodou či olejovým základem a budou obecně rovněž obsahovat jedno či více z emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergujících činidel, suspenzních činidel, zahušťovacích činidel či barviv. Aktivní složka může být rovněž předávána pomocí iontoforézy, například jakje uvedeno v patentech US 4 140 122, 4 383 529 či 4 051 842.
Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují jednotkové dávkovači formy jako jsou pilulky, obsahující aktivní složku v ochuceném základu, obvykle sacharóze a arabské gumě či tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertním základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; mukoadherentní gely a ústní vody, obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Pokud je to žádoucí, mohou být výše uvedené prostředky upraveny k poskytnutí prodlouženého uvolňování použitého aktivního činidla, např. obsahují přírodní gely, synthetické polymery nebo směsi takových látek.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, kde nosičem je pevná látka, jsou nejvhodněji předkládány v podobě čípků s jednotlivou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály, běžně používané v oboru, a čípky mohou být výhodně vytvářeny smísením aktivní sloučeniny se změkčeným či roztaveným nosičem (nosiči) a následným ochlazením a tvarováním ve formách.
Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být předkládány jako pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny či spreje obsahující kromě aktivního činidla takové nosiče, které jsou v oboru známé jako hodící se látky.
Pro inhalační podávání jsou sloučeniny podle vynálezu vhodně poskytovány z insuflátora, nebulizeru nebo tlakové nádobky či jiných vhodných prostředků k uvolňování aerosolového spreje. Tlakové balení může obsahovat vhodnou hnací látku jako dichlorodifluoromethan, trichlorofluoromethan, dichlorotetrafluoroethan, oxid uhličitý či jiné vhodné plyny. V případě tlakového aerosolu může být dávkovači jednotka určena připojením ventilu k uvolňování odměřeného množství.
Kromě toho mohou prostředky podle vynálezu nabývat pro podávání cestou inhalace či insuflace formu suchého práškového prostředku, například práškové směsi sloučeniny se vhodným práškovým základem jako je laktóza nebo škrob.
Práškový prostředek musí být předkládán v jednotkové dávkovači formě, například v kapslích či patronách, či např. želatinových nebo blistrových baleních, z nichž může být prášek podáván pomocí inhalátoru nebo insuflátora.
Pro intranasální podávání mohou být prostředky podle vynálezu podávány cestou kapalného spreje, jako je atomizer s plastikovou nádobkou. Typickými příklady jsou Mistometer® (Wintrop) a Medihaler® (Riker).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další adjuvantní látky, jako jsou příchutě, barviva, protimikrobiální činidla či konzervační látky.
-4CZ 295248 B6
Dále bude ceněna skutečnost, že množství sloučeniny vzorce I, potřebné k použití při léčbě, se bude lišit nejen u jednotlivých zvolených sloučenin, ale také podle druhu podání, závažnosti léčených příznaků a podle věku a stavu pacienta a bude konečně záviset na uvážení ošetřujícího lékaře.
Obecně však bude vhodná dávka ležet v rozmezí množství, které je účinné jako hypnotické činidlo, tj. při léčbě narkolepsie, od asi 1 do 500 mg/kg, například od asi 10 do 250 mg/kg živé hmotnosti za den, jako je 25 až 200 mg na kg živé hmotnosti příjemce na den.
Sloučenina je výhodně podávána v jednotkové dávkovači formě; obsahující například 0,5 až 20 g, výhodněji 1 až 7,5 g, nejvýhodněji 2 až 5 g aktivního činidla na jednotkovou dávkovači formu.
Celková denní dávka, tj. asi 1 až 20 g, může být podávána po dobu asi 1 až 4 měsíců nebo déle, pokud je to potřeba.
Požadovaná dávka může být výhodně předkládána v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách podávaných ve vhodných intervalech, např. jako 2, 3, 4 či více dávek nebo dělených dávek za den. Sama rozdělená dávka může být dále dělena, například do množství jednotlivých, nezávisle prováděných podání, jako jsou lžičky kapalného prostředku či mnohočetné inhalace z insuflátoru.
Vynález bude dále popsán ve vztahu k následujícím detailním Příkladům.
V průběhu otevřeně označovaného (open label) zkoumání účinků oxybátu sodného (GHB) u narkoleptických pacientů (IND 21,654) byl GHB podáván třem pacientům se shodnou diagnózou narkolepsie a fibromyalgie (2 pacienti) nebo syndromem chronické únavy (1 pacient). U každého případu se narkoleptické pomocné příznaky zlepšily podle očekávání. Nadto se rovněž dramaticky zlepšily příznaky sekundárních diagnóz, možná ve spojitosti s GHB-indukovanými změnami ve spánku pomalých vln (stádium 3 a 4).Učinky oxybátu sodného (GHB) byly proto stanovovány ze spánkových vzorců a klinických příznaků pacientů bez narkolepsie s dříve diagnostikovanou fibromyalgií a/nebo syndromem chronické únavy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Použití GHB k léčbě fibromyalgie či syndromu chronické únavy
I. Volba subjektu
A. Kriteria zahrnutí
Každý subjekt splnil před vstupem do studie následující kriteria:
1. V této otevřeně označované, ne slepé průzkumné studii byli hodnoceni čtyři pacienti s předem potvrzenou diagnózou fibromyalgie včetně jednoho s potvrzenou diagnózou syndromu chronické únavy.
2. K vyloučení jiných poruch spánku jako příčiny neposilujícího spánku byla provedena celonoční polysomnografie. Klinicky významné hladiny spánkové apnoe (RDI větší než 15 příhod/hodinu) či periodických limbických pohybů ve spánku (PLMI, více než 15 příhod/minutu) byly vylučující, pokud polysomnografie nepotvrdila, že porucha je pod
-5CZ 295248 B6 adekvátní léčebnou kontrolou (např. RDI a PLMI jsou udržovány pod 5 příhodami za hodinu).
3. Bylo stanoveno, že subjekty nepodléhají medicínským stavům, které by mohly interferovat s podáním GHB nebojím být obnoveny.
4. Ve shodě se Zákonem federálních stanov 21 CFC Ch.l (vydání 4-1-95) část 50, podčást B, byl od každého subjektu po vysvětlení cíle a povahy této studie, stejně jako přínosů a rizik, získán poučený souhlas.
B. Kritéria vyloučení
Subjekt splňující jakýkoli z následujících bodů byl z účasti na studii vyloučen:
1. Brání drog, alkoholismus nebo zneužívání drog v průběhu posledního roku nebo pravidelné požívání dvou či více sklenek tvrdého alkoholu denně.
2. Přítomnost jakékoli poruchy nebo pravidelného používání jakéhokoli léčiva, které by mohly interferovat s absorpcí a/nebo metabolizmem testovaného léčiva, jak bylo stanoveno testujícím.
3. Přítomnost jakékoli poruchy nebo pravidelného používání jakéhokoli léčiva, které by mohly interferovat se stanovením účinnosti zkoumaného léčiva, jak bylo stanoveno testujícím.
4. Vyloučeny byly těhotné nebo kojící ženy.
5. Případ přehnané odpovědi anebo hypersensitivity vzhledem ke gama-hydroxybutyrátu nebo jiným hypnotikám.
6. Přítomnost záchvatů nebo vážné poškození hlavy.
7. Použití jakéhokoli zkoumaného léku v období 30 dnů před sběrnou návštěvou.
C. Kritéria léčení
Po vedení deníku spánkových a vztahujících se příznaků a zaznamenávání rozličných záporných událostí po dobu dvou týdnů před první noční léčbou zahájily subjekty léčbu, pokud splnily následující kritéria:
1. Subjekt nadále splňoval kritéria přijetí/vyloučení.
2. Noční diagnostická polysomnografíe potvrdila nepřítomnost nebo adekvátní kontrolu syndromu periodických limbických pohybů a spánkové apnoe.
3. Laboratorní analýzy neodhalily žádné abnormality, které mohou vyžadovat klinický zásah, jak bylo stanoveno testujícím.
4. Léčba byla přerušena, pokud subjekt vykazoval přecitlivělost (hypersensitivitu) vůči GHB během noci první léčby.
-6CZ 295248 B6
II. Postupy studie
A. Stanovení v období základního stavu
Před započetím kteréhokoli z následujících postupů byla studie vysvětlena, dotazy byly zodpovězeny a byl získán písemný poučený souhlas. Během čtyř týdnů před nocí první léčby získal každý subjekt soudobou úplnou léčebnou anamnézu a fyzické testy a dodal je testujícímu. Nejméně dva týdny před nocí první léčby si subjekty vedly deníky popisující jejich spánek, používání léků a četnost výskytu a závažnost příznaků jejich fíbromyalgie nebo syndromu chronické únavy.
B. Polysomnografická stanovení před léčbou
Před nocí první léčby vyloučila celonoční diagnostická polysomnografíe možnost spánkové apnoe nebo jiných poruch spánku, které mohou působit nadměrnou denní spavost. Toto stanovení bylo prováděno v noci před nocí první léčby.
C. Léčebná fáze
Před nocí první léčby bylo provedeno stanovení, týkající se pokračující kvalifikace subjektu pro účast. Po dokončení těchto stanovení byla první léčba podávána v Centru pro výzkum spánkových poruch v Cicinnati v Ohiu, kde byly subjekty během celé noci polysomnografícky monitorovány. Subjekty obdržely v době ulehnutí ke spánku 15 ml tekutiny, obsahující 2,25 g GHB. K prevenci rizika zranění, způsobeného možným pádem po rychlém nástupu spánku byl lék subjektu podáván vždy na lůžku. Druhá dávka 2,25 g GHB byla podávána o čtyři hodiny později. U subjektů bylo požadováno zůstat na lůžku po dobu osmi hodin. Celková dávka nepřesáhla během této noci 4,5 g.
Opakovaná polysomnografíe byla prováděna na konci jednoho měsíce noční léčby.
Následně po první noci léčby obdržel každý pacient tříměsíční zásobu léku k podávání sám sobě doma. Subjekty pokračovaly ve vedení deníků, stejných, jako ty, které byly dokončeny během období základního stavu před léčbou. V některých případech mohla být podávána třetí dávka 10 ml, pokud subjekty nemohly spát během posledních dvou hodin osmihodinového intervalu. U většiny pacientů celková noční dávka nepřekročila 7 gramů a většina pacientů pokračovala ve 4,5 g noční dávce. Subjekty, používající jiná léčiva k léčbě svého stavu, byly těchto léčiv postupně zbavovány podle individuálního schématu stanoveného testujícím. Pacienti s depresí v anamnéze však používali i nadále svá antidepresiva. Při dohlížecí návštěvě bylo vypracováno stanovení bezpečnosti a účinnosti léčby.
III. Metody stanovení - specifické pro studii
A. Polysomnografíe
Celonoční polysomnogram byl použit k vyloučení možnosti jiných poruch týkajících se spánku (zvláště spánkové apnoe a periodických limbických pohybů ve spánku) jako příčiny pro nadbytečnou denní spavost a únavu nebo jako faktoru, který je aktivuje. Polysomnografícký záznam byl hodnocen vzhledem k efektivitě spánku, stádiím spánku a přítomnosti vyrušení.
B. Deník
Každý subjekt dokončil denní, upřesňující noční spánkovou latenční dobu, noční probuzení, kvalitu spánku, celkovou dobu spánku, úrovně únavy, počet denních spánkových period a úrovně denní čilosti, místa a intenzitu bolesti a použití průvodních léčiv. Subjekty zaznamenávaly data otevřené nové lahve a zjišťovali u každé nové láhve GHB její datum výroby. Všechny subjekty zaznamenaly svou hmotnost na konci měsíce a ženy označily dny menstruace.
-7CZ 295248 B6
IV. Léky a doplňky ve studii
A. Dávkování a rozdělování
Subjekty byly vybaveny tříměsíční zásobou oxybátu sodného (GHB). Zaznamenáno bylo číslo šarže a datum výroby. Subjekty si samy aplikovaly dávku podle určení testujícího. Typická dávka činidla 15 ml (připravená ze 150 mg GHB v 1 ml roztoku v destilované vodě), bezprostředně před zhasnutím světla a opět o čtyři hodiny později (celková dávka = 4,5 g/noc). Některé subjekty obdržely třetí, menší dávku. Všechny dávky podávané v noci byly odměřeny před podáním úvodní dávky. Subjekty zaznamenávaly dávku branou každou noc, upřesňujíce jakoukoli odvozeninu předepsané dávky. Při otevření nové láhve GHB zaznamenaly datum výroby (což umožňuje zjistit vsádkové číslo šarže a informaci o přípravě roztoku) do deníku.
V. Výsledky
Subjektivní záznamy o všech příznacích během braní studovaného léku byly srovnány s informacemi z období základního stavu. Primárním výsledným měřítkem byly stupeň únavy, spavosti a bolesti. Klinická laboratorní hodnocení a nepříznivé příhody byly monitorovány a použity ke stanovení rizikových faktorů při chronickém používání GHB jako léčby syndromu chronické únavy a fibromyalgie. Výsledky získané v průběhu jednoho měsíce léčby jsou shrnuty níže, v Tabulce 1.
Tabulka 1. Léčba FMS a CFS pomocí GHB
I. Únava
| pacient | zákl. období | časové období | ||||
| 2 týdny před test, obdobím | 1 týden před test, obdobím | 1 týden na GHB | 2 týdny na GHB | 3 týdny na GHB | 4 týdny na GHB | |
| PÍ | 3 | 4 | 7 | 7 | 5 | 6 |
| P2 | 5 | 3 | 8 | 7 | 8 | 9 |
| P3+ | 2 | 2 | 4 | 6 | 5 | 7 |
| P4 | 2 | 2 | 4 | 5 | 6 | 7 |
II. Bolest
| pacient | zákl. období | časové období | ||||
| 2 týdny před test, obdobím | 1 týden před test, obdobím | 1 týden na GHB | 2 týdny na GHB | 3 týdny na GHB | 4 týdny na GHB | |
| PÍ | 3 | 4 | 7 | 7 | 6 | 7 |
| P2 | 4 | 7 | 7 | 7 | 9 | 9 |
| P3+ | 4 | 5 | 8 | 7 | 7 | 8 |
| P4 | 2 | 3 | 3 | 6 | 6 | 6 |
III. Celkový pocit zdraví
| pacient | konec 2 týdenního základ, období | 4 týdny na GHB |
| PÍ | 3 | 8 |
| P2 | 6 | 7 |
| P3+ | 2 | 5 |
| P4 | 4 | 7 |
-8CZ 295248 B6
IV. Procento α-pomalých vln během spánku pomalých vln
| pacient | konec 2 týdenního základ, období | 4 týdny na GHB |
| PÍ | 60 | 12 |
| P3+ | 65 | 37 |
P3+ předkládán rovněž s CFS; únava, bolest a celkový pocit zdraví byly hodnoceny v rozmezí od 1 do 10 přičemž 10 znamenalo žádnou bolest, žádnou únavu a silný pocit dobrého zdraví. V Tabulce IV je nízká aktivita a-vln důkazem posilujícího spánku, tj. nízkých hladin NREM spánku.
Jak ukazují údaje shrnuté v Tabulce 1, všichni pacienti vykázali subjektivní zlepšení intenzity únavy, bolesti a pocitu dobrého zdraví ve srovnání s jejich hodnocením před vstupem do studie. Nadto snížené procentní množství a pomalých vln pozorovaných během spánku pomalých vln prokázalo, že se kvalita jejich spánku zlepšila.
Veškeré publikace, patenty a patentové přihlášky uváděné v tomto popisu vynálezu svědčí o úrovni běžné dovednosti v oboru, jehož se vynález týká.
Člověku s běžnými znalostmi v oboru bude zřejmé, že ve vynálezu lze provést mnohé změny a modifikace bez překročení rámce, daného následujícími patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Použití sloučeniny vzorce I O
II
Y-CH2- (CH2) 2-c-o-x (I), kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (Ci-C4)alkyl, a Y je OH, (Ci-C4)alkoxyskupina, (Ci-C4)alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina, pro přípravu léku pro léčbu syndromu fibromyalgie.
2. Použití sloučeniny vzorce I
O
II
Y-CH2- (CH2) 2-c-o-x (I), kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (Ci-C4)alkyl, a Y je OH, (C]-C4)alkoxyskupina, (C]-C4)alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina, pro přípravu léku pro léčbu syndromu chronické únavy.
3. Použití podle nároků 1 či 2, kde Y ve vzorci I je OH nebo (Ci-C4)alkanoyloxyskupina.
-9CZ 295248 B6
4. Použití podle nároku 3, kde X ve vzorci I je farmaceuticky přijatelný kation.
5. Použití podle nároku 4, kde X ve vzorci I je Na+.
6. Použití podle nároku 1 či 2, kde Y ve vzorci I je OH a X je Na+.
7. Použití podle nároku 1 či 2, kde lék je upraven tak, aby mohl být podáván orálně, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
8. Použití podle nároku 7, kde nosičem je kapalina.
9. Použití podle nároku 7, kde nosičem je tableta nebo kapsle.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 či 2, kde je podáván lék, poskytující denní dávku 1 až 500 mg/kg sloučeniny vzorce I.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 či 2, kde je podáván lék, poskytující denní dávku 0,5 až 20 g sloučeniny vzorce I.
12. Použití podle nároku 1 či 2, kde lék je upraven tak, aby mohl být podáván parenterálně, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
13. Použití podle nároku 12, kde lék je upraven pro podávání injekčně nebo v infuzi.
14. Použití podle nároku 12, kde lék je upraven pro inhalační podávání.
15. Použití podle nároku 12, kde lék je upraven pro podávání pomocí transdermální náplasti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/920,979 US5990162A (en) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | Method for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000741A3 CZ2000741A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ295248B6 true CZ295248B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=25444733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000741A CZ295248B6 (cs) | 1997-08-29 | 1998-08-27 | Farmaceutický prostředek k léčení syndromu chronické únavy či syndromu fibromyalgie |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990162A (cs) |
| EP (1) | EP1017381B1 (cs) |
| JP (1) | JP3660587B2 (cs) |
| AT (1) | ATE289508T1 (cs) |
| AU (1) | AU737086B2 (cs) |
| CA (1) | CA2301723C (cs) |
| CZ (1) | CZ295248B6 (cs) |
| DE (1) | DE69829112T2 (cs) |
| ES (1) | ES2235355T3 (cs) |
| IL (2) | IL134669A0 (cs) |
| NO (1) | NO326479B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502983A (cs) |
| PT (1) | PT1017381E (cs) |
| WO (1) | WO1999009972A1 (cs) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1316309A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-04 | Orphan Medical Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
| CA2355293C (en) * | 1998-12-23 | 2005-08-16 | Orphan Medical, Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
| JP5031144B2 (ja) | 1999-03-25 | 2012-09-19 | メタボリックス，インコーポレイテッド | ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用 |
| US6610324B2 (en) * | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
| WO2001019361A2 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Tepha, Inc. | Therapeutic uses of polymers and oligomers comprising gamma-hydroxybutyrate |
| ES2383673T3 (es) | 2000-09-22 | 2012-06-25 | Jpi Commercial, Llc | Composiciones de gamma-hidroxibutirato que contienen portadores de hidrato de carbonos |
| US7553829B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-06-30 | Humanetics Corporation | Treatment of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia syndrome |
| JP2005510482A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-04-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| WO2009097526A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Great Lakes Biosciences, Llc | Brain-related chronic pain disorder treatment method and apparatus |
| US6703216B2 (en) | 2002-03-14 | 2004-03-09 | The Regents Of The University Of California | Methods, compositions and apparatuses for detection of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) |
| ES2527857T3 (es) | 2003-05-08 | 2015-01-30 | Tepha, Inc. | Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato |
| PT1778305E (pt) | 2004-08-03 | 2010-07-27 | Tepha Inc | Suturas de poli-hidroxialcanoato que no se enrolam |
| KR20070100686A (ko) * | 2004-09-07 | 2007-10-11 | 오르펀 메디칼, 인크. | 개선된 ｇｈｂ 조성물 |
| KR20070085838A (ko) * | 2004-11-10 | 2007-08-27 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 운동 장애의 치료 방법 |
| US20080293698A1 (en) * | 2005-05-16 | 2008-11-27 | Joseph Johnson | Methods and Compositions for Treating Arg |
| US7838556B2 (en) * | 2006-02-21 | 2010-11-23 | University Of Maryland, Baltimore | Ethers of 3-hydroxyphenylacetic acid as selective gamma-hydroxybutyric acid receptor ligands |
| US7943683B2 (en) | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| CN102099033B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-24 | 阿克西斯股份有限公司 | 用于治疗纤维肌痛症的药物组合物 |
| US8778398B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-07-15 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate |
| US8771735B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-07-08 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release dosage forms of sodium oxybate |
| EP2421808B1 (en) | 2009-04-23 | 2013-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
| CA2794171C (en) | 2010-03-24 | 2018-07-03 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances |
| CA2732479A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
| KR101976218B1 (ko) * | 2011-02-14 | 2019-05-07 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 4-히드록시부티르산 중수소화 유사체 |
| EP2961738B1 (en) | 2012-11-14 | 2019-12-25 | CJ CheilJedang Corporation | Production of salts of 4-hydroxybutyrate using biobased raw materials |
| US8591922B1 (en) | 2012-12-14 | 2013-11-26 | Jazz Pharmacuticals, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
| EP3180040B1 (en) | 2014-08-15 | 2020-05-13 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016094669A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016102407A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device with electromagnetic drive unit |
| US10398662B1 (en) | 2015-02-18 | 2019-09-03 | Jazz Pharma Ireland Limited | GHB formulation and method for its manufacture |
| FR3049463B1 (fr) | 2016-04-01 | 2019-07-05 | Debregeas Et Associes Pharma | Doses unitaires a liberation immediate de ghb ou de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables administrees par voie orale et leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12478604B1 (en) | 2016-07-22 | 2025-11-25 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US12186296B1 (en) | 2016-07-22 | 2025-01-07 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US20180263936A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| CA3085941A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
| CA3097737A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
| WO2019126214A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
| AU2018388577B2 (en) | 2017-12-18 | 2024-06-06 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
| CA3115122A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
| EP3930702A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| TW202139986A (zh) | 2020-02-21 | 2021-11-01 | 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 | 治療原發性嗜睡症之方法 |
| WO2022076824A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Sodium oxybate to treat idiopathic hypersomnia |
| EP4228620A2 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment methods using ghb |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| JP2026513019A (ja) | 2023-02-03 | 2026-04-22 | トリス・フアルマ・インコーポレーテツド | １晩１回の低ナトリウムオキシベート組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60168044A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-08-31 | Sharp Corp | 感湿素子 |
| US4738985A (en) * | 1986-03-19 | 1988-04-19 | The University Of Toronto Innovations Foundations | Pharmaceutical composition and treatment |
| JPH05262654A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-10-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 慢性疲労症候群治療剤 |
| ITTO930510A1 (it) * | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| US5840331A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Arch Development Corporation | Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin |
-
1997
- 1997-08-29 US US08/920,979 patent/US5990162A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-27 PT PT98941094T patent/PT1017381E/pt unknown
- 1998-08-27 EP EP98941094A patent/EP1017381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-27 WO PCT/US1998/017818 patent/WO1999009972A1/en not_active Ceased
- 1998-08-27 DE DE69829112T patent/DE69829112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 CA CA002301723A patent/CA2301723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 AT AT98941094T patent/ATE289508T1/de active
- 1998-08-27 NZ NZ502983A patent/NZ502983A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 IL IL13466998A patent/IL134669A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-27 AU AU89237/98A patent/AU737086B2/en not_active Ceased
- 1998-08-27 CZ CZ2000741A patent/CZ295248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 ES ES98941094T patent/ES2235355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-27 JP JP2000507362A patent/JP3660587B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-22 IL IL134669A patent/IL134669A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NO NO20000989A patent/NO326479B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL134669A (en) | 2006-08-20 |
| DE69829112T2 (de) | 2005-08-25 |
| CA2301723A1 (en) | 1999-03-04 |
| AU8923798A (en) | 1999-03-16 |
| CA2301723C (en) | 2008-02-19 |
| IL134669A0 (en) | 2001-04-30 |
| ATE289508T1 (de) | 2005-03-15 |
| WO1999009972A1 (en) | 1999-03-04 |
| AU737086B2 (en) | 2001-08-09 |
| JP2001513552A (ja) | 2001-09-04 |
| DE69829112D1 (de) | 2005-03-31 |
| EP1017381B1 (en) | 2005-02-23 |
| EP1017381A1 (en) | 2000-07-12 |
| NO326479B1 (no) | 2008-12-15 |
| PT1017381E (pt) | 2005-06-30 |
| NO20000989D0 (no) | 2000-02-28 |
| US5990162A (en) | 1999-11-23 |
| ES2235355T3 (es) | 2005-07-01 |
| HK1029278A1 (en) | 2001-03-30 |
| NO20000989L (no) | 2000-04-03 |
| NZ502983A (en) | 2001-08-31 |
| CZ2000741A3 (cs) | 2000-09-13 |
| JP3660587B2 (ja) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295248B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k léčení syndromu chronické únavy či syndromu fibromyalgie | |
| Raoux et al. | Circadian pattern of motor activity in major depressed patients undergoing antidepressant therapy: relationship between actigraphic measures and clinical course | |
| JP5941110B2 (ja) | Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン | |
| CZ297284B6 (cs) | Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou | |
| US20140079822A1 (en) | Methods for improving sleep efficiency in healthy human beings | |
| Carman et al. | Use of calcitonin in psychotic agitation or mania | |
| Starkstein et al. | Apathy and depression following stroke | |
| Joad et al. | Extrapulmonary effects of maintenance therapy with theophylline and inhaled albuterol in patients with chronic asthma | |
| Salzman | Geriatric psychopharmacology | |
| JP4276779B2 (ja) | 注意欠損／活動亢進症の治療のためのアルカノイルカルニチン誘導体の使用 | |
| RU2768894C2 (ru) | Применение обратного агониста h3r для лечения расстройства сна при сменной работе | |
| JP4773015B2 (ja) | αリポ酸又はその誘導体の投与による片頭痛の治療 | |
| Krupitskii et al. | Efficacy and safety of the use of baclofen in the treatment of alcohol dependent (a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study) | |
| Brown et al. | Withdrawal from long-term high-dose desipramine therapy: clinical and biological changes | |
| MD3752141T2 (ro) | Acetilleucină pentru utilizare în tratarea sindromului picioarelor neliniștite | |
| Sforza et al. | Restless legs syndrome: pathophysiology and clinical aspects | |
| JP2006505589A (ja) | 選択的ドーパミンｄ１受容体アゴニストを使用した認知障害の治療法 | |
| CA3145082C (en) | Methods for treating post-traumatic stress disorder | |
| US20250235475A1 (en) | Method of using melatonin lotion with magnesium to improve sleep quality and quantity | |
| KRIS | Simplifying chlorpromazine maintenance therapy | |
| Adkoli | Symptomatic hyponatremia in patients on oxcarbazepine therapy for the treatment of neuropathic pain: two case reports | |
| HK1029278B (en) | Butyrate derivatives in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome | |
| CN119792536A (zh) | Rapamycin在改善睡眠障碍中的应用 | |
| Merritt | The use of antiepileptic drugs | |
| ITMI20000914A1 (it) | Agente per fare aumentare la cessione di acetilcolina cerebrale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130827 |