CZ295374B6

CZ295374B6 - Farmaceutické prostředky obsahující ibuprofen a domperidone pro ošetřování migrény

Info

Publication number: CZ295374B6
Application number: CZ19992709A
Authority: CZ
Inventors: Mahendra Govind Pankhania; Saruhan Yurdakul
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1997-02-06
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2005-07-13
Also published as: WO1998034612A1; EP1017388A1; KR20000070823A; HUP0001104A3; IL131230A0; JP2001511168A; ZA98968B; ES2205452T3; CN1115150C; HU225043B1; ID22416A; ATE247466T1; BG103632A; EP1017388B1; SK106299A3; CA2279184C; AU6295598A; PL335089A1; NO993784L; DK1017388T3

Abstract

Farmaceutické prostředky pro ošetření migrény obsahující terapeuticky účinné množství ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a terapeuticky účinné množství domperidonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, které však neobsahují žádnou antacidovou složku.ŕ

Description

Farmaceutické prostředky obsahující ibuprofen a domperidone pro ošetřování migrény

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících ibuprofen a zejména prostředků obsahujících ibuprofen a domperidone použitelných pro ošetřování migrény.

Dosavadní stav techniky

Ibuprofen, to je 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina je dobře známým léčivem s analgetickými, protizánětlivými a antipyretickými vlastnostmi. Je obvykle prodáván ve formě racemického ibuprofenu (stejná množství S(+)ibuprofenových a R(-)-ibuprofenových enantiomerů). Může se také vyskytovat ve formě vyčištěné formy obou enantiomerů, zejména S(+)-ibuprofenu, o kterém je známo, že je aktivní formou racemického ibuprofenu. Ibuprofen je také dostupný ve formě soli, například sodné nebo lysinové soli ibuprofenu. Ibuprofen je dostupný na lékařský předpis (například Brufen (RTM)), hlavně k léčení bolestivých a zánětlivých onemocnění, včetně revmatické arthritidy, ankylosní spondylitidy, osteoartritidy, pooperační bolesti, poporodní bolesti a poranění měkkých tkání, obecně v dávkách až do 3200 mg za den. Ibuprofen je také dostupný jaké léčivo bez lékařského předpisu (například Nurofen (RTM)), hlavně k léčení symptomů bolesti a horečky, včetně bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie, bolestivé menstruace, bolesti zubů a nachlazení a chřipky, obecně v dávkách až do 1200 mg na den. Komerčně dostupné ibuprofenové tablety obvykle obsahují 200 mg, 400 mg, 600 mg nebo 800 mg racemického ibuprofenu. Používá-li se enantiomer nebo sůl ibuprofenu, může být množství účinné látky takové, aby bylo dosaženo stejného terapeutického účinku jako ze současně dostupných dávek racemického ibuprofenu. Zde se pod pojmem „ibuprofen“ myslí jakýkoliv enantiomer ibuprofenu nebo směsi enantiomerů, včetně racemické směsi.

Domperidone, to je 5-chlor-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl-4piperidinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, je známým léčivem s antiemetickými vlastnostmi. Domperidone je dostupný na lékařský předpis [například Motilium (RTM)] jako tablety k léčení funkční dyspepsie v dávkách až do 80 mg na den nebo jako tablety, suspenze nebo čípky k léčení zvracení (při nausei nebo zvrácení) v orálních dávkách až do 120 mg na den. Místo domperidone samotného lze použít jeho farmaceuticky přijatelné soli, například maleinát. V těchto případech se množství účinné látky upraví tak, aby bylo podáváno ekvivalentní množství báze.

Pacienti trpící migrénou pocítí významné uvolnění symptomů migrény, jestliže se jim podá ibuprofen a domperidone současně podle předloženého vynálezu.

CA-A-2020018 popisuje farmaceutické přípravky k ošetřování migrény, které obsahují tři účinné složky, jmenovitě analgetickou, antiemetickou a alespoň jednu antacidovou složku. Výhodnou analgetickou složkou je acetaminophen, výhodnou antiemetickou složkou je dimenhydrinate a výhodnou antacidovou složkou je směs hydroxidu hořečnatého a hlinitého. Předpokládána jsou další analgetika, včetně ibuprofenu, i když není doložen příklady. Předpokládána jsou další antiemetika, včetně domperidone, i když není doložen příklady.

Bylo navrženo, že antiemetika, jako jsou metaclopramide nebo domperidone, lze podávat pacientům trpícím migrénou a po době 10 až 20 minut by se potom mohla podávat analgetika, jako jsou kyselina acetylsalicylová (aspirin), paracetamol, naproxen, ibuprofen, diclofenac nebo metamizole [viz Oesterreichische Aerztezeitung 49,26 až 30 (1944)].

-1 CZ 295374 B6

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu ošetřování migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi potřebujícímu toto ošetření podává farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a terapeuticky účinné množství domperidone nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tento prostředek neobsahuje žádnou antacidní složku. Množství ibuprofenu ve formě jeho racemátu, která se má podávat, je obecně v rozmezí 200 až 3200 mg na den v jedné nebo více dávkách během dne. S výhodou každá dávka obsahuje 50 až 800 (výhodně 50 až 400, ještě výhodněji 200 až 400) mg ibuprofenu. Množství domperidone, která se má podávat, je obecně v rozmezí 10 až 100 (s výhodou 20 až 100) mg na den vjedné nebo více dávkách během dne. S výhodou každá dávka obsahuje 5 až 50 (výhodně 5 až 25, ještě výhodněji 5 až 20) mg domperidone. Použije-li se farmaceuticky přijatelná sůl obou účinných léčiv (například sodná sůl ibuprofenu a/nebo maleinátová sůl domperidone), potom by množství léčiva, která má být podáváno, mělo být takové, aby bylo dosaženo stejného terapeutického účinku jako při použití výše uvedených dávek. Použije-li se enantiomer ibuprofenu (například S(+)-ibuprofen), množství léčiva by mělo být takové, aby bylo dosaženo stejného terapeutického účinku jako při použití výše uvedené dávky racemického ibuprofenu.

Podstatou předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a terapeuticky účinné množství domperidone nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž prostředek neobsahuje žádnou antacidovou složku.

V následujícím popisu vhodných dávkových forem obsahujících obě účinná léčiva se výrazem „účinná kombinace“ míní kombinace ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a domperidone nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Účinná kombinace může obsahovat obě léčiva v dokonalé směsi, ale může také obsahovat kombinaci, ve které jsou obě léčiva udržována odděleně, například povlečením jednoho nebo obou léčiv, nebojsou fysicky obě léčiva oddělena, například použitím dvouvrstvových tablet, ve kterých je v každé vrstvě přítomno jedno léčivo. Účinná kombinace lze připravit vhodným smísením před přidáním dalších složek požadovaných dávkových forem nebo ji lze připravit in šitu během přípravy požadovaných dávkových forem přidáním obou léčiv odděleně k dalším složkám dávkových forem přidáním obou léčiv odděleně k dalším složkám dávkových forem. Množství každého léčiva v účinné kombinaci v každé dávkové formě by mělo být takové, aby při podání prostředku pacientovi byla celková dávka každého léčiva taková, jaká byla nařízena. Vhodně se farmaceutické prostředky podávají v rozdělených dávkách během dne, takže množství ibuprofenu (nebo odpovídající množství jeho soli), které se podává při každé dávce, je v rozmezí 50 až 800 mg (s výhodou 50 až 400, ještě výhodněji 200 až 400 mg) a množství domperidone (nebo odpovídající množství jeho soli), které se podává při každé dávce, je 5 až 50 (s výhodou 5 až 25, ještě výhodněji 5 až 20 mg). Proto, jestliže se mají podávat vždy obě dávkové formy, měly by dávkové formy obsahovat 25 až 400 (s výhodou 25 až 200, ještě výhodněji 100 až 200 mg) ibuprofenu a 2,5 až 25 (s výhodou 2,5 až 12,5, ještě výhodněji 2,5 až 10 mg) domperidone (nebo odpovídající množství jejich solí).

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu lze podávat orálně, rektálně, parenterálně, bukálně nebo topicky s výhodou orálně. Vhodně mohou být farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu ve formě farmaceutických prostředků známých pro orální, rektální, parenterální, bukální nebo topické podávání. Farmaceuticky přijatelná ředidla nebo nosiče pro použití v těchto prostředcích jsou z oboru farmacie dobře známa. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 1 až 99 % hmotnostních účinné kombinace.

Pevné prostředky pro orální podávání jsou výhodnými prostředky podle vynálezu. Tyto pevné prostředky se výhodně připravují v jednotkové dávkové formě a jsou to známé farmaceutické formy pro toto podávání, například tablety a kapsle. Vhodně lze tablety připravit míšením účinné kombinace s inertním ředidlem, jako je fosforečnan vápenatý, v přítomnosti desintegračního či

-2CZ 295374 B6 nidla, například kukuřičného škrobu, a mazacího činidla, například stearátu hořečnatého, a směs se potom tabletuje známými postupy. Tyto tablety mohou být v případě potřeby opatřeny enterosolventními povlaky známými způsoby, například za použití acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou kombinaci, popřípadě ve formě kuliček, s dalšími pomocnými látkami nebo bez nich, lze připravit běžnými způsoby, a popřípadě je opatřit enterosolventními povlaky. Tablety lze formulovat známým způsobem tak, aby se sloučenina podle vynálezu kontrolované uvolňovala. Dalšími prostředky pro orální podávání jsou olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, nebo vodné roztoky nebo suspenze.

Výhodně obsahuje pevný prostředek a) 10 až 99 % účinné kombinace, b) 1 až 90 % ředidla a c) 0,1 až 10 % mazacího činidla, d) 0,1 až 15 % desintegračního činidla a popřípadě e) 0,1 až 15 % pojivá. Popřípadě lze přidat 0,1 až 10 % pomocné látky.

Vhodnými ředidly jsou laktóza, fosforečnan vápenatý, dextrin, mikrokrystalická celulóza, sacharóza, škrob, modifikovaný škrob, síran vápenatý nebo jejich směsi. Vhodnými mazacími činidly jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný (prodávány pod obchodním názvem PRUV), hydrogenovaně rostlinné oleje nebo jejich směsi. Výhodně je mazacím činidlem stearát hořečnatý nebo kyselina stearová. Vhodnými desintegračními činidly jsou kukuřičný škrob, škrobový glykolát sodný, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, kyselina alginová, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl krodcarmelózy nebo jejich směsi. Vhodnými pojivý jsou polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza, škrob nebo jejich směsi. Výhodným pojivém je polyvinylpyrrolidon. Vhodnými pomocnými činidly jsou talek a koloidní oxid křemičitý. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že určité pomocné látky mohou sloužit ve více než jedné funkci, například kukuřičný škrob může působit jako ředidlo, pojivo nebo jako desintegrační činidlo.

Formami farmaceutických prostředků podle vynálezu s kontrolovaným uvolňováním jsou přípravky s rychlým uvolňováním, jako jsou rozpustné granule nebo taveninou plněné rychle se uvolňující kapsle, přípravky se zpožděným uvolňováním, jako jsou tablety opatřené enterosolventními povlaky, například s acetátftalátem celulózy, a zejména přípravky s trvalým uvolňováním. Pracovníkům v oboru jsou známy různé typy přípravků s trvalým uvolňováním. Například účinná kombinace může být enkapsulována do povlaku se zpožďovaným uvolňováním, například kopolymeru etheru celulózy a akrylátu, nebo může být vázána na malé částice, jako jsou například kuličky iontoměničové pryskyřice. Alternativně lze účinnou kombinaci inkorporovat do matrice obsahující činidlo působící zpožděné uvolňování, jako je hydrofilní guma, například xanthanová guma, derivát celulózy, například hydroxypropylmethylcelulóza, nebo polysacharid, vosk nebo plastická látka. Těmito technikami lze dosáhnout trvalé hladiny ibuprofenu a domperidone v krvi kontrolováním například eroze, bobtnání, desintegrace a rozpouštění prostředku v gastrointestinálním traktu.

Účinnou kombinaci lze formulovat do pevné dávkové formy, ve které jsou obě účinná léčiva udržována odděleně. Například dávkovou formou může být dvouvrstvá tableta, ve které jsou účinná léčiva obsažena v různých vrstvách. Různé vrstvy lze formulovat tak, aby se získalo optimální uvolňování každého léčiva.

Pro orální podávání jsou také vhodné kapalné prostředky, například viskosní kapalné prostředky, kapalné pastovité prostředky nebo thixotropní kapalné prostředky. Taveninou plněné prostředky lze získat smísením účinné kombinace s určitými estery mastných kyselin z přírodních rostlinných olejů, například Gelucire (obchodní známka) dostupné od Gattefosse, aby se dosáhlo různých rychlostí uvolňování. Vhodně obsahují taveninou plněné kapsle a) 10 až 80% účinné kombinace a b) 20 až 90 % plniva z esteru mastné kyseliny, které obsahuje jeden nebo více esterů polyolů a triglyceridy mastných kyselin z přírodních rostlinných olejů.

-3CZ 295374 B6

Vhodnými pro orální podávání jsou také pevné prostředky určené k vyšumění po přidání do vody, čímž se získá šumivý roztok nebo suspenze. Vhodné šumivé prostředky obsahují a) 1 až 50 % účinné kombinace a b) farmaceuticky přijatelnou šumivou látku. Tyto prostředky mohou být ve formě tablet nebo granulí. Výhodně obsahují šumivé prostředky navíc složku maskující chuť, například sladidlo, aromatizační prostředek, arginin, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou pevné nešumivé prostředky.

Výhodné orální kapalné prostředky obsahují a) 0,1 až 10% účinné kombinace, možno jako povlečené částice, b) 1 až 50 % ředidla a c) vodu do 100 %. Popřípadě mohou prostředky obsahovat suspendační činidla, zahušťovadla, korozpouštědla, jako je alkohol a/nebo konzervační prostředky. Vhodnými ředidly jsou sladidla, například sorbitol, xylitol, sacharóza nebo LYCASI (chráněná obchodní známka Roquette). Vhodnými suspendačními činidly nebo zahušťovadly jsou celulózové gumy, agar nebo přírodní gumy, například xanthanová guma. Příchutěmi nebo jinými činidly maskujícími chuť, které lze přidávat, jsou odborníkům známy sacharin, sodná sůl sacharinu, acesulpham K nebo aspartam.

Prostředky pro topickou aplikaci lze připravit dispergováním účinné kombinace do farmaceuticky přijatelného krému, masti nebo gelu. Vhodný krém lze připravit inkorporováním účinné kombinace do topického nosiče, jako jsou technická vaselina a/nebo lehký kapalný parafín, dispergované ve vodném prostředí za použití povrchově aktivních látek. Vhodný krém obsahuje a) 1 až 15 % účinné kombinace, b) 5 až 40 % olejové fáze, c) 5 až 15 % emulgátoru, d) 30 až 85 % vody. Vhodné olejové fáze obsahují technickou vaselinu a/nebo lehký kapalný parafín. Alternativně lze účinnou kombinaci vnést do základu sestávající za) 10 až 40 % samoemulgujícího se základu, b) 60 až 90 % vody za vzniku krému. Jako příklady těchto samoemulgujících se základů lze uvést LABRAFILL a GELOT (obě obchodní známky Gattefosse). Mast lze připravit smísením účinné kombinace s topickým nosičem, jako je minerální olej, technická vaselina a/nebo vosk, například parafín nebo včelí vosk. Vhodná mast obsahuj a) 1 až 15 % účinné kombinace a b) topický nosič do 100 %. Gel lze připravit smísením účinné kombinace s topickým nosičem obsahujícím gelovací činidlo, například zásaditý Carbomer BP, v přítomnosti vody. Vhodné gely obsahují a) 1 až 15 % účinné kombinace, b) 1 až 20 % gelovacího činidla, c) 0,01 až 10 % konzervačního činidla a d) vody do 100 %. Výhodně obsahuje gelovací činidlo 0,1 až 10 % carbomeru a neutralizační činidlo.

Topicky aplikovatelné prostředky také vhodně obsahují matrici, ve které je účinná kombinace dispergována tak, že se sloučeniny udržují v kontaktu s kůží, čímž se sloučeniny podávají transdermálně, například ve formě náplasti nebo obkladu. Vhodný transdermální prostředek lze připravit smísením účinné kombinace s topickým nosičem, jak je popsán výše, spolu s možným transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid, propylenglykol nebo peprmintový olej.

Prostředky podle vynálezu vhodné pro rektální podávání jsou známé farmaceutické formy, například čípky se základem polyethylenglykolu nebo polosyntetických glyceridů. Výhodně prostředek ve formě čípku obsahuje 10 až 30 % účinné kombinace a 70 až 90 % nosiče, přičemž nosičem je základ obsahující polyethylenglykol nebo polosyntetický glycerid.

Prostředky podle vynálezu vhodné pro parenterální podávání jsou známé farmaceutické formy, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky účinné kombinace ve vhodném rozpouštědle.

Postřikové přípravky lze připravit rozpuštěním nebo suspendováním účinné kombinace v kapalném prostředí, které může také obsahovat další složky, jako jsou stabilisátory, pufrovací činidla, příchutě, sladidla, barviva a konzervační prostředky. Například sprej lze připravit rozpuštěním ve vodě rozpustných složek ve vodě a ve vodě nerozpustných složek v korozpouštědle (například v alkoholu). Tyto dvě fáze se potom smísí a vzniklá směs se přefiltruje a umístí se do lékových obalů. Tyto lékové obaly mohou být opatřeny měřicím manuálně operujícím sprejovým mecha

-4CZ 295374 B6 nismem nebo může obal obsahovat stlačený hnací plyn a být opatřen vhodným dispergačním ventilem. Spreje a lékové obaly mohou být upraveny pro nasální aplikaci spreje.

V některých přípravcích může být výhodné použít účinnou kombinaci ve formě částeček velmi malé velikosti, například jak se získají fluidním mletím.

V prostředcích podle předloženého vynálezu mohou být popřípadě složky účinné kombinace spojeny s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými složkami a/nebo činidly zvyšujícími účinnost.

Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které jej neomezují.

V těchto příkladech se složky získají z níže uvedených zdrojů:

Mikrokrystalická celulóza je dostupná do FMC Corporation pod obchodním názvem Avicel P.H. 101, polyvinylpyrrolidon je dostupný od GAF (GB) Limited pod obchodním názvem Plasdone K2932, sodná sůl kroskarmelózy je dostupná od FMC Corporation pod obchodním názvem Ac-Di-Sol, koloidní oxid křemičitý je dostupný od Degussa pod obchodním názvem Aerosil 200 a vápenatá sůl karboxymethylcelulózy je dostupná od Camation Gums, London pod obchodním názvem ECG 505.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Prostředek obsahující následující složky:

% hmotn./hmotn. ibuprofen57 domperidone2,85 fosforečnan vápenatý20,15 mikrokrystalická celulóza6 polyvinylpyrrolidon (Plasdone)3 sodná sůl kroskarmelózy10 kyselina stearová1

Prostředek se připraví v následujících stupních:

a) ibuprofen, domperidone, fosforečnan vápenatý, sodná sůl kroskarmelózy a mikrokrystalická celulóza se prosejí a smísí se za vzniku homogenní směsi,

b) směs se granuluje s polyvinylpyrrolidonem a potom se vysuší,

c) suché granule se smísí s kyselinou stearovou,

d) pomazané granule se vylisují do formy jader tablet, přičemž každá obsahuje 200 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone nebo každá obsahuje 400 mg ibuprofenu a 20 mg domperidone, a

-5CZ 295374 B6

e) jádra tablet se povleču filmovým povlakem obsahujícím následující složky:

hydroxypropylmethylcelulóza oxid titaničitý talek % hmotn./hmotn.

Příklad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se připraví prostředek podle příkladu 2 obsahující následující složky ve formě tablet, přičemž každá tableta obsahuje 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá tableta obsahuje 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone.

% hmotn./hmotn. ibuprofen60 domperidone1,5 fosforečnan vápenatý18,5 mikrokrystalická celulóza5,9 polyvinylpyrrolidon (Plasdone)3,9 sodná sůl kroskarmelózy9,6 kyselina stearová0,6

Příklad 3

Tento prostředek obsahuje následující složky:

% hmotn./hmotn. ibuprofen60,4 domperidone báze (ve formě maleinátové soli)1,51 fosforečnan vápenatý18,2 mikrokrystalická celulóza6 polyvinylpyrrolidon (Plasdone)3,6 sodná sůl kroskarmelózy9,7 kyselina stearová0,6

Prostředek se připraví v následujících stupních:

(a) maleinát domperidone a mikrokrystalická celulóza se rozmělní, (b) ibuprofen, fosforečnan vápenatý, sodná sůl kroskarmelózy a rozmělněná směs z odstavce (a) se prosejí a smísí se za vzniku homogenní směsi, (c) směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v propan-2-olu a potom se vysuší, (d) vysušené granule se smísí se stearátem hořečnatým, (e) pomazané granule se vylisují do formy jader tablet, přičemž každá obsahuje 200 mg ibuprofenu a 5 mg báze domperidone ve formě maleinátové soli nebo každá obsahuje 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone ve formě maleinátové soli, a

-6CZ 295374 B6 (f) jádra tablet se povlečou filmovým povlakem obsahujícím následující složky:

hydroxypropylmethylcelulóza oxid titaničitý talek % hmotn./hmotn.

Příklad 4

Podobným způsobem jako v příkladu 3 se připraví prostředek obsahující 200 mg ibuprofenu a 2,5 mg báze domperidone (ve formě maleinátové soli) nebo 400 mg ibuprofenu a 5 mg báze domperidone (ve formě maleinátové soli) z následujících složek:

ibuprofen báze domperidone (ve formě maleinátové soli) mikrokrystalická celulóza fosforečnan vápenatý sodná sůl kroskarmelózy polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý % hmotn./hmotn.

60,8

0,76

6,1

18,2

9,7

3,6

0,6

Příklad 5

Podobným způsobem jako v příkladu 3 se připraví prostředky obsahující 200 mg ibuprofenu a 10 mg báze domperidone (ve formě maleinátové soli) nebo 400 mg ibuprofenu a 20 mg báze domperidone (ve formě maleinátové soli) z následujících složek:

59.5

2,97

5,95

17,9

9.5

3.6

0,6

Příklad 6

Prostředek podle příkladu 6 obsahuje následující složky:

ibuprofen domperidone kukuřičný škrob sušený kukuřičný škrob kyselina stearová % hmotn ./hmotn.

2,8

37.2

3.2

0,3

Prostředek se připraví podle následujících stupňů:

(a) ibuprofen, domperidone a kukuřičný škrob se prosejí a smísí se za vzniku homogenní směsi, (b) směs se granuluje s vodou a nechá se uschnout, (c) vysušené granule se smísí se sušeným kukuřičným škrobem a kyselinou stearovou, (d) pomazané granule se vylisují do formy jader tablet, přičemž každá obsahuje 200 mg ibuprofen a 10 mg domperidone nebo každá obsahuje 400 mg ibuprofenu a 20 mg domperidone, a

e) jádra tablet se povlečou cukrovým povlakem obsahujícím následující složky:

10	% hmotn./hmotn.
Opalgos regular	1
akaciová guma	1
rafinovaný cukr	73,5
síran vápenatý	23,5
15 sodná sůl karboxymethylcelulózy	1

Příklad 7

Stejným způsobem jako v příkladu 3 se připraví prostředek podle příkladu 7 obsahující následující složky ve formě tablet, přičemž každá tableta obsahuje 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá tableta obsahuje 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone:

% hmotn./hmotn.

ibuprofen59 domperidone2 kukuřičný škrob35 sušený kukuřičný škrob3,5 kyselina stearová0,5

Příklad 8

Prostředek podle příkladu 8 obsahuje následující složky:

% hmotn./hmotn. ibuprofen70 domperidone3,5 laurylsulfát sodný0,3 kukuřičný škrob19,3 předgelovaný škrob5,6 koloidní oxid křemičitý0,4 stearát hořečnatý0,9

Prostředek se připraví podle následujících stupňů:

a) ibuprofen, domperidone, laurylsulfát sodný, kukuřičný škrob, předgelovaný škrob, oxid křemičitý a stearát hořečnatý se smísí za vzniku homogenní směsi, a

b) směs se plní do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá obsahuje 200 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone nebo každá obsahuje 400 mg ibuprofenu a 20 mg domperidone.

-8CZ 295374 B6

Příklad 9

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se připraví prostředek podle příkladu 9 obsahující následující složky, čímž se získají kapsle, přičemž každá obsahuje 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá obsahuje 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone.

ibuprofen domperidone laurylsufát sodný kukuřičný škrob předgelovaný škrob koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý % hmotn./hmotn.

75,5

1,89

0,3

15,41

0,4

0,5

Příklad 10

Prostředek podle příkladu 10 se připraví z následujících složek:

ibuprofen domperidone mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy kyselina stearová předgelovaný škrob

Prostředek se připraví následovně:

% hmotn./hmotn.

61,54

3,08

10,22

14,62

0,54

1) ibuprofen, mikrokrystalická celulóza, 5 % sodné soli kroskarmelózy a předgelovaný škrob se granulují s vodou,

2) granule se vysuší a roztřídí se podle velikosti, smísí se s dalšími složkami a vylisují se do tablet, které se potom povlečou filmem.

Příklad 11

Podobným způsobem, jako v příkladu 10 se připraví prostředek podle příkladu 11 z následujících složek, čímž se získají tablety každá obsahující 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá obsahující 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone.

ibuprofen domperidone mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy kyselina stearová předgelovaný škrob % hmotn./hmotn.

61.54

1.54

10,89

15,49

0,54

-9CZ 295374 B6

Příklad 12

Prostředek podle příkladu 12 se připraví z následujících složek, přičemž se získají tablety každá obsahující 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá obsahující 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone % hmotn./hmotn. ibuprofen57,14 domperidone1,43 mikrokrystalická celulóza29,72 polyvinylpyrrolidon0,71 kyselina stearová0,5 koloidní oxid křemičitý0,5 vápenatá sůl karboxymethylcelulózy10

Prostředek se připraví následovně:

1) ibuprofen, mikrokrystalická celulóza, část (21 %) vápenaté soli karboxymethylcelulózy a část (50 %) koloidního oxidu křemičitého se granulují za použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v propan-2-olu,

2) granule se roztřídí podle velikosti a vysuší se, čímž se odstraní propan-2-ol,

3) vysušené granule se smísí se zbylými složkami a vylisují se do tablet, které se v případě potřeby povlečou.

Příklad 13

Podobným způsobem jako v příkladu 12 se z následujících složek připraví tablety obsahující 200 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone.

% hmotn./hmotn. ibuprofen57,14 domperidone2,86 mikrokrystalická celulóza28,29 polyvinylpyrrolidon0,71 kyselina stearová0,5 koloidní oxid křemičitý0,5 vápenatá sůl karboxymethylcelulózy10

Příklad 14

Dvouvrstvová tableta, která obsahuje 200 mg ibuprofenu v trvale se uvolňující vrstvě a 10 mg domperidone v druhé vrstvě, která se uvolňuje brzy po požití, se připraví z následuj ících složek.

% hmotn./hmotn.

vrstva obsahující ibuprofen ibuprofen77,22 polyvinylpyrrolidon2,51 kyselina stearová1 xanthanová guma19 koloidní oxid křemičitý0,27

-10CZ 295374 B6 vrstva obsahující domperidone domperidone fosforečnan vápenatý mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon sodná sůl kroskarmelózy stearát hořečnatý

4,12

56,78

18,52

4,12

15,64

0,82

Tablety se připraví následovně:

A) Vrstva obsahující ibuprofen

Ibuprofen, 3 % xanthanové gumy se smísí a granulují se za použití polyvinylpyrrolidonu v propan-2-olu. Granule se vysuší, roztřídí se podle velikosti a potom se smísí se zbylými složkami.

B) Vrstva obsahující domperidone

Domperidone, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza a sodná sůl kroskarmelózy se smísí a granulují se za použití polyvinylpyrrolidonu ve vodném propan-2-olu. Granule se vysuší, roztřídí se podle velikosti a potom se smísí se zbylými složkami.

C) Výroba tablet

Za použití dvouvrstvého tabletovacího lisu se domperidone obsahující vrstva vylisuje a potom se přilisuje ibuprofen obsahující vrstva, čímž se získají dvouvrstvé tablety, které se v případě potřeby mohou povléci.

Příklad 15

Prostředek podle příkladu 15 se připraví smísením složek uvedených níže a připraví se tablety každá obsahující 200 mg ibuprofenu a 5 mg domperidone nebo každá obsahující 400 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone přímým vylisováním.

% hmotn ./hmotn.

ibuprofen domperidone mikrokrystalická celulóza kyselina stearová laktóza laurylsulfát sodný koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý

78,03

1,95

10,92

1,95

5,19

1,05

0,12

0,78

-11 CZ 295374 B6

Příklad 16

Podobným způsobem jako v příkladu 15 se přímo vylisují tablety každá obsahující 200 mg ibuprofenu a 10 mg domperidone z následujících složek:

ibuprofen domperidone mikrokrystalická celulóza kyselina stearová laktóza laurylsulfát sodný koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý % hmotn./hmotn.

78,93

3,90

8,97

1,95

5,19

1,05

0,12

0,78

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu lze také připravit nahrazením ibuprofenu v kterémkoliv z příkladů 1 až 16 za ekvivalentní množství soli ibuprofenu (například sodné soli) nebo jedno účinného S(+)-enantiomeru a/nebo nahrazením domperidone ekvivalentním množstvím soli domperidone (například maleinátové soli).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinace terapeuticky účinného množství ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a terapeuticky účinného množství domperidonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro ošetřování migrény, které neobsahuje žádnou antacidovou složku.
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro podávání 200 až 3200 mg ibuprofenu nebo odpovídajícího množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 10 až 100 mg domperidonu nebo odpovídajícího množství jeho farmaceuticky přijatelné soli za den.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro podávání 200 až 3200 mg ibuprofenu nebo odpovídajícího množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 20 až 100 mg domperidonu nebo odpovídajícího množství jeho farmaceuticky přijatelné soli za den.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva pro podávání více než jedné dávky během dne, přičemž každá dávka obsahuje 50 až 800 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 5 až 50 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro podávání více než jedné dávky během dne, přičemž každá dávka obsahuje 50 až 400 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 5 až 25 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro podávání více než jedné dávky během dne, přičemž každá dávka obsahuje 200 až 400 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 5 až 20 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-12CZ 295374 B6
7. Použití podle nároku 1, při němž každá jednotková dávka léčiva obsahuje 25 až 400 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 25 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
8. Použití podle nároků 1 až 7, při němž každá jednotková dávka léčiva obsahuje 25 až 200 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 12,5 mg domperidone nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1, 7 a 8, při němž každá jednotková dávka léčiva obsahuje 100 až 200 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 10 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
10. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva vhodného pro orální, rektální, parenterální, bukální nebo místní podávání.
11. Použití podle nároku 10 pro přípravu léčiva ve formě tablety, kapsle nebo čípku.
12. Farmaceutický prostředek pro ošetřování migrény, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a terapeuticky účinné množství domperidonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, ale neobsahuje žádnou antacidovou složku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 400 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 25 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 200 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 12,5 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 200 mg ibuprofenu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomeru a 2,5 až 10 mg domperidonu nebo odpovídající množství jeho farmaceuticky přijatelné soli.
16. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že je vhodný pro orální, rektální, parenterální, bukální nebo místní podávání.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, kapsle nebo čípku.