CZ297200B6 - Nové inhibitory agregace krevních desticek - Google Patents
Nové inhibitory agregace krevních desticek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297200B6 CZ297200B6 CZ0002598A CZ2598A CZ297200B6 CZ 297200 B6 CZ297200 B6 CZ 297200B6 CZ 0002598 A CZ0002598 A CZ 0002598A CZ 2598 A CZ2598 A CZ 2598A CZ 297200 B6 CZ297200 B6 CZ 297200B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- triazolo
- compound
- pyrimidin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 229
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 118
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 69
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 61
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 19
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTCGLTVNRHPGDH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-one Chemical compound C1C2C(O)C(O)C1C(=O)N2 XTCGLTVNRHPGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NN)C(C(C)C)=C1 UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 3
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSROZCKIMQQMGA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)butan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SSROZCKIMQQMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(OCC)CC=CC2=C1 AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNHLWSCLAUAED-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(propylsulfanyl)pyrimidine-4,5-diamine 1-iodopropane Chemical compound CCCI.CCCSc1nc(N)c(N)c(SCCC)n1 VLNHLWSCLAUAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)CCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMMEAYSMCAJPJ-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-6-one Chemical compound O=C1C=CCC=N1 CSMMEAYSMCAJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC=1NC(SCCC(F)(F)F)=NC(=O)C=1[N+]([O-])=O JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920005985 Elastospray ® Polymers 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000882917 Penaeus paulensis Hemolymph clottable protein Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl acetate hydrochloride Chemical group Cl.CCC(C)OC(C)=O GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- WTVSOESDARPVQO-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=NN=C12 WTVSOESDARPVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDYDXILKHBYHT-UHFFFAOYSA-O tributylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[NH+](CCCC)CCCC VKDYDXILKHBYHT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Triazolopyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde B znací O nebo CH.sub.2.n., X je vybráno z NR.sup.1.n.R.sup.2.n., SR.sup.1.n. a C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkyl, Y je vybráno z NR.sup.1.n.R.sup.2.n.,SR.sup.1.n. a C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkyl A je COOH, C(O)NH(CH.sub.2.n.).sub.p.n.COOH, C(O)N[(CH.sub.2.n.).sub.q.n.COOH].sub.2.n., C(O)NHCH(COOH)(CH.sub.2.n.).sub.r.n.COOH nebo 5-tetrazolyl a jejich pouzití pro výrobu léciva pro lécení poruch agregace krevních desticek, nestabilní angíny, koronárníangioplastiky nebo infarktu myokardu.
Description
Tento vynález se týká nových thiazolopyrimidinových derivátů, jejich použití pro léčení, jakož i k výrobě léčiva, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobu přípravy těchto derivátů. Nové deriváty jsou prospěšné zejména pak v prevenci agregace krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
K agregaci krevních destiček vede velké množství konvergujících metabolických cest. Ať už je iniciální stimulus jakýkoli, je konečným společným výsledkem těchto pochodů sesítění krevních destiček prostřednictvím navázání fibrinogenu k membránovému vazebnému místu, kterým je glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká protidestičková účinnost protilátek proti GPIIb/IIIa nebo GPIIb/IIIa antagonistů je vysvětlována jejich interferencí s tímto konečným společným jevem. Tato účinnost může však také vysvětlit problémy s krvácením které byly pozorovány u činidel této třídy.
Trombin může způsobovat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných cestách, ale není pravděpodobné, že se větší množství trombinu vyskytovalo bez předchozí aktivace krevních destiček jinými mechanismy. Inhibitory trombinu, jakým je například hirudin, jsou vysoce účinné antitrombotické látky. Opět však mohou způsobit nadměrné krvácení, protože fungují jak jako protidestičkové látky, tak jako látky antikoagulační (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624 až 1630; The Globál Use of Stratagies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994), Circulation 90, str. 1631 až 1637; Neuhanus K. L. a kol. (1994), Circulation 90, str. 1638 až 1642).
Aspirin, o kterém je známo, že působí proti agregaci krevních destiček (viz např. Antiplatelet Trialists' Collboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81 až 106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 195 až 168), nemá žádný účinek na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako například poškozenými buňkami nebo uvolněným ADP za podmínek turbulentního krevního toku. Klíčová role ADP pro agregaci krevních destiček je podporována faktem, že jiné látky, jako například adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) působí agregačně pouze za přítomnosti ADP.
Původci tohoto vynálezu vyšli z faktu, že antagonizace účinku ADP na membránovém receptoru destiček, P2T-purinoceptoru, zajistí účinnější antitrombotický účinek než při použití aspirinu, ale s méně závažnými účinky na krvácení než při použití antagonistů receptoru fibrinogenu.
US 4 543 255 popisuje karbocyklická analoga 2-amino-6-substituovaných purin-2'-deoxyribofuranosidů a 2-amino-6-substituovaných 8-azapurin-2'-deoxyribofuranosidů. Sloučeniny podle uvedeného patentu, náležejícího k dosavadnímu stavu techniky, mají inhibiční účinek na herpetické viry.
WO 90/06671 popisuje použití karbocyklických analog různých nukleosidů pro léčbu infekce způsobované virem hepatitidy B.
Zásadním problémem předkládaného vynálezu bylo najít nové sloučeniny mající zlepšenou antagonistickou aktivitu na P2t receptorech a dále také mající významné výhody v porovnání se známými protidestičkovými látkami. Mezi tyto výhody patří například zvýšená účinnost, snížení nežádoucích účinků, netoxicita a lepší selektivita k P2T receptoru.
Výše zmíněný problém byl nyní vyřešen poskytnutím nových sloučenin, kterými jsou 5,7—disubstituované l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylové deriváty, jak bude popsáno dále.
- 1 CZ 297200 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I
kde
B je O nebo CH2;
X je vybráno z NR1 R2, SR1 a C |-C7 alkylu;
Y je vybráno z SR1, NR^2 a Ci-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo C]-C7 alkylu, kde alkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou OH, SH, NH nebo halogenovou skupinou nebo popřípadě methylenová skupina v uvedené alkylové skupině je nahrazena O, S nebo NH;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
A je COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH nebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
stejně jako jeho farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I vymezený svrchu, kde
X je NR*R2;
Y je SR1
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; a
R1 a R2 a r mají význam definovaný výše.
Jeho výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je NR1 R2, kde R1 je vodík a R2 má význam definovaný výše;
Y je SR1, kde R1 je C1-C5 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více halogeny; a
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kterým je sodná sůl 17?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(propylthio)-3F/-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
-2CZ 297200 B6 dvojsodná sůl 17?-(la(E),2p,3p,4a>-Ar-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
sodná sůl 15-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanové kyseliny;
sodná sůl l/ř-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3/f-l,2,3-triazolo[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl 1 R-( 1 α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4—[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-ť/Jpyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl lS'-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3Z/-l,2,3-triazolo[4,5-J]10 pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
sodná sůl ES-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(penty]thio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-<7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
lÁ-(1a,2oc^^)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-č/]pyrimidin-3y 1]—5-(2-( 1 //-tetrazol-5-y l)etyl]-l ,2-cyklopentanodiol;
[l./?-{la^^,4a)]-A-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyl-thio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina;
R-( 1 α(Ε),2β,3 β,4α)]-Λ,-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propy lthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina;
1/?-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4—[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo>.o [4,5-z/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
lA’-(la(E)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxyetylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5<7]pyrÍmidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
[ 1 R-( 1 a^^,4a)]-zV-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3#-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamonná sůl [17Τ-(Ια(Ε),2β,3β,4ο(.)]-7ν-[3-[4—[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-(metyIthio)etylamino]-3/f-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-hydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy^-D-riZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(E)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yI]-l ,5,6trideoxy-fl-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamonná sůl (E)-iV-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-tíQpyrimidin3-yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-r/όo-heptofuranoronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (EJ-N-f 1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazo35 lo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-β-D-rzόo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (£)-zV-[l ,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]^-D-rí/)o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(iVbutyl-iV-metylamino)-L-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-β-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(E)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-(methylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-rz7)o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
(£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy^D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
-3CZ 297200 B6 (E)-l-[7-butyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</|pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-Drzóo-hept-5-enofuranuronová kysel ina;
monoamonná sůl (E)-jV-[l-[5,7-di(butylamino)-37f-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-p-D-r;7)o-heptafuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)”3//~l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rzňo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
/V-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(17Z-tetrazol-5-yl)-fl-D-rzóo-hexofuranasyl]-3771,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-7-amin; nebo sodná sůl l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3-yl]-pD-rzúo-heptofuranuronové kyseliny, přičemž zvláště výhodným provedením je (£)-Ar-[l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo[4,5-ťZ]pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-fl-D-ržáo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina, [ 1 R-( 1 α,2β,3 3,4a)]-zV-[3-[4-[7-(butylamino)-5-{propyhhio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina, [ 1R-(1 a(£j, 2β,3β,4α)]-Λ'-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyI]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina, monoamonná sůl [17?-(1“(£λ2β,3β,4α)]-/ν-[3-[4—[5-((3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-metylthio)etylamino]-377-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2propenoyl]-L-asparagové kyseliny nebo obecně jakýkoli triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, který je ve formě soli.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený triazolopyrimidinový derivát, kterým je sůl alkalického kovu nebo amonná sůl takového triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I vymezeného svrchu kterým je přítomen v kterémkoli z jeho tautomemích, enantiomemích nebo diastereomemích forem.
Předmětem tohoto vynálezu je dále triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I pro použití pro léčení.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I pro použití pro léčení, kde terapeutickou indikací je prevence agregace krevních destiček, nestabilní angína, koronární angiplastika nebo infarkt myokardu.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je obecně trizolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce 1 pro použití pro léčení, kde terapeutická indikace je adjuvantní.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu poruch agregace krevních destiček, nestabilní angíny, koronární angioplastiky nebo infarktu myokardu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce 1 pro výrobu léčiva pro adjuvantní terapii, především použití, při kterém se aplikuje s činidlem vybraným z heparinu a/nebo aspirinu.
-4CZ 297200 B6
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I jako aktivní látku, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde všechny substituenty a proměnné mají význam uvedený výše pod obecným vzorcem I, jehož podstata spočívá v tom že zahrnuje následující kroky:
A) (i) výchozí sloučenina 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin se podrobí alkylační reakci následované diazotizací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
(II) /
kde
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(ii) sloučenina obecného vzorce II získaná v kroku (i) se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
| P2°-^ | 1 | ||
| h | (III) ( | ||
| kde | P | 1 1 gO OP 2 | |
| P2 | je chránící skupina; a | ||
| L | je odstupující skupina; |
v inertním rozpouštědle a přítomnosti báze při teplotách od -20 do 50 °C a potom se zavede skupina X značící NR*R', reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR'R2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, přičemž R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce 1 uvedeného výše, a poté se chránící skupiny P2 odstraní zpracováním s nukleofilním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-5CZ 297200 B6 kde
X je NR^2,
Y je SR1; a kde
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce 1 uvedeného výše;
(iii) sloučenina obecného vzorce IV z kroku (ii) se podrobí reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo s orto-esterem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti minerální nebo organické kyseliny jako katalyzátoru při teplot od -15 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
kde
X jeNR'R2,
Y je SR1;
B je O; a
Pi je chránící skupina;
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidin se alkyluje s následnou nitrací a konverzí alkoholů na odstupující skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde R1 má význam definovaný u vzorce i; a
M je odstupující skupina;
kterážto sloučenina se poté podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 10 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-6CZ 297200 B6 (VII)
kde
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
M je odstupující skupina; a
Pi je chránící skupina;
(ii) nitroskupina a laktam ve sloučenině získané v kroku (i) se redukují s následnou cyklizací na triazol;
diaminoalkohol vzniklý redukcí se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 do 100 °C, načež se skupina X značí ΝΡ’Κ2 zavede reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR*R2,
Y je SR1;
B je CH2; a
Pi je chránící skupina;
C) (i) produkt získaný v kroku A) a B), to znamená sloučenina obecného vzorce V, získaná v kroku A) nebo B), se oxiduje a vystaví olefinační reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
kde
B je O nebo CH2;
X, Y a Pi mají význam definovaný u vzorce V z kroků A) a B);
(VIII)
A je COOR11, kde R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu;
(ii) R11 se odstraní deesterifikací za použití kyselých nebo bazických nebo hydrogenolytických podmínek, a nakonec se odstranění chránící skupiny, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2, ίο Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce (I);
B je O nebo CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
D) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NRlR2 nebo Cj-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je COOH;
25· se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
NH2(CH2)PCOOR, NH[(CH2)qCOOR]2 nebo
NH2CH(COOR)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
za použití způsobů používaných v syntéze peptidů, za vzniku trizolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR‘R2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je CÍOjNHÍCH^pCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR]2 nebo C(O)NHCH(COOR) (CH2)rCOOR11,
-8CZ 297200 B6 kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
(ii) sloučenina obecného vzorce I z kroku (i) se deesterifikuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B je O nebo CH2;
X je NR’R2, SR1 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 je každý nezávisle H nebo C|-C7 alkyl popřípadě substituovaný na nebo valkylovém řetězci jedním nebo více atomy zvolenými z O, S, N nebo halogenu;
R3 a R4 jsou oba nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2 nebo
C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
E) (i) sloučenina získaná z kroku C (ii) se redukuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
Β, X, Y, R1 a R2 mají význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
A je COOH;
a R3 a R4 jsou oba vodík;
F) (i) vhodně chráněný 5-amino-l-|3-D-rz7>o-furanosyl-l,2,3-triazoM-karboxamid se podrobí zpracování s bází, následovanému zpracováním s esterem obecného vzorce R’COOR5, kde R1 má význam definovaný u vzorce I a R5 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a potom se zavede chránící skupina, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce IX
kde
Y je C,-C7 alkyl;
Pi je chránící skupina;
-9CZ 297200 B6
P2 je chránící skupina; a
M je OH;
(ii) sloučenina obecného vzorce IX získaná v předcházejícím kroku se halogenuje a skupina X značí NR^2 se začlení zpracováním se sloučeninou obecného vzorce HNR^2, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150°C, načež se odstraní chránící skupina P2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR'R2;
Y je C,-C7 alkyl;
B je O; a
P] je chránící skupina, (iii) sloučenina obecného vzorce V z kroku (ii) se podrobí stejným reakcím jako jsou popsány v krocích C(i) a (ii), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
B je O;
Y je C,-C7 alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 tvoří dohromady vazbu;
G) (i) vhodná chránící skupina P3 se zavede do chráněného 5-amino-l-P-D-riZ>o-furanosyl-l,2,3-triazoW-karboxamidu, výsledný meziprodukt se podrobí zpracování s bází a následně zpracování s činidlem obecného vzorce s A L L kde
L je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X
kde
Pí a P3 jsou každý nezávisle chránící skupina;
- 10CZ 297200 B6 (ii) sloučenina obecného vzorce (X) z kroku (i) se zpracuje s bází v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C, a následnému zpracování s alkylačním činidlem obecného vzorce R^, kde G je odstupující skupina a R1 má význam definovaný u vzorce (I), poté se skupin P3 odstraní a nahradí novou chránící skupinou P2, a nakonec se provede halogenace, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IX), kde
M je odstupující skupina;
P, je chránící skupina;
P2 je chránící skupina;
Y je skupina SR1; a
R1 má význam definovaný u vzorce (I);
(iii) sloučenina obecného vzorce (IX) z kroku (ii) se podrobí reakci s alkylovým nukleofilním činidlem při teplotě mezi -20 a 150 °C, poté se skupina P2 odstraní, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V), kde
X je C]-C7 alkyl;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce (I);
B je O; a
Pi je chránící skupina;
H) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COORh) (CH2)rCOOR11, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 je definován výše;
se zpracuje s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědlem při teplotě mezi -20 a 100 °C a následně se zpracuje se sloučenino obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 150 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR*R2;
Y jeNR'R2BjeO;
R3 a R4jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 má význam definovaný výše;
- 11 CZ 297200 B6
I) sloučenina obecného vzorce II, kde R1 má význam definovaný u vzorce I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
kde
R12 je (ar)alky 1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
P4 je chránící skupina, za společného zahřívání obou sloučenin v přítomnosti kyseliny při sníženém tlaku a při teplotě mezi 50 a 175 °C, poté se chránící skupiny a skupina R12 odstraní hydrolýzou za kyselých nebo ío bazických podmínek, čímž se získá triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je COOH;
sloučenina obecného vzorce XI připravená na počátku z etylesteru (£)-metyl-5,6-dideoxy-2,3— O-(l-metyletyliden)-[3-D-rz7)o-hept-5--enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou svodnou 20 kyselinou a reakcí s acylačním činidlem za přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla, s následující redukcí;
J) sloučenina obecného vzorce V
(V) ve kterém
X, Y, B a Pi mají význam uvedený výše, jako produkt z kroku A(iii) nebo produkt z kroku B(ii) se oxiduje a poté podrobí olefinační reakci s následnou redukcí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
- 12CZ 297200 B6
kde
B je O nebo CH2;
Pi je chránící skupina; a
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
která se posléze podrobí reakci s azidem v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 175 °C, chránící skupiny se poté odstraní zpracováním s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
R’ a R2 mají význam definovaný u vzorce ί;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je 5-tetrazolyl;
K) (i) triazolypyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR'R2 nebo Ci-C7 alkyl;
Y je SR1, NR’R2 nebo ^-C, alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOR1', kde R11 má význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
se redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce VII, kde
R3 a R4 jsou vodík; a
X, Y, B, A a Pi mají význam definovaný výše;
(ii) sloučenina z kroku (i) se podrobí stejným reakčním podmínkám jako jsou popsány v kroku D(ii), za vzniku triazolypyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
- 13CZ 297200 B6
X je SR1, NR'R2 nebo Ci-Cv alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo C.-C, alkyl;
B je CH2 nebo O; a
A je COOH.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
B, X, Y, R1, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a
A je vybrán zCOOR11, C(O)NH(CH2)pCOORn, CÍOjNfCH.úCOOR1^ a C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3 a R11 je ar(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které souvisejí s předmětem vynálezu.
Definice alkylu zahrnuje přímé, větvené a cyklické alkylové řetězce, právě tak jako řetězce nasycené a nenasycené.
Substituenty O, S, a N mohou být substituenty na konci i v průběhu alkylového řetězce. Touto definicí je míněn C1-C7 alkyl, kde jeden metylen v řetězci může být popřípadě nahrazen O, S nebo NH, a v kterém může být alkylový řetězec popřípadě substituován jedním nebo více skupinami OH, SH, NH2 nebo halogenu.
Mezi halogeny se zahrnuje chlor a fluor.
Výraz (ar)alkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou arylovou částí. Ekvivalentním označením pro (ar)alkyl je arylalkyl.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro terapii, obzvláště pro prevenci agregace krevních destiček. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné jako antitrombotické látky a jsou tak vhodné pro léčbu nebo profylaxi nestabilní angíny pectoris, u koronárních angioplastik (PTCA) a infarktu myokardu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také užitečné pro léčbu nebo profylaxi primárních arteriálních trombotických komplikací aterosklerózy, jako například mozkové mrtvice vzniklé v důsledku trombózy, onemocnění periferních cév, infarktu myokardu (tj. bez trombolýzy).
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe arteriálních trombotických komplikací v důsledku intervenčních zákroků u aterosklerotických onemocnění, jako jsou angioplastiky, anderterektomie, umístění stentu, chirurgie koronárních a jiných vaskulámích štěpů.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe trombotických komplikací po chirurgickém nebo mechanické, poškození, jako je například záchrana tkání po chirurgickém traumatu nebo traumatu způsobeném nehodou, rekonstrukční chirurgie včetně kožních štěpů a „redukční“ chirurgie, jako například zmenšování prsů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vivo, jako například u kardiopulmonámího by-passu (prevence mikrotromboembolizace), dále v prevenci mechanice indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vitro, jako je například použití těchto sloučenin pro konzervaci krevních produktů, např. destičkových koncentrátů, dále v prevenci okluze umělých cévek, např. při
- 14CZ 297200 B6 hemodialýze a provádění plazmoferézy, v prevenci sekundární trombózy při poškození/zánětu cév, jako jsou vaskulitidy, arteritidy, glomerulonefritidy a rejekce orgánového štěpu.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, jsou indikace se složkou difusní trombotické konsumpce a úbytek destiček, jako je roztroušená intravaskulámí koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemoliticko-uremický syndrom, trombotické komplikace septikémie, jev respirační úzkosti dospělých, antifosfilipidový syndrom heparinem indukovaná trombocytopenie a preeklampsie/eklampsie.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylace žilní trombózy, jako je například hluboká žilní trombóza, venookluzní nemoci, hematologická onemocnění, jako je trombocytémie a polycytémie, a také migréna.
Zejména preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu jsou sloučeniny pro použití pro léčbu nestabilní angíny pectoris, koronární angioplastiky a infarktu myokardu.
V jiném zvláště preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako adjuvantní léčba pro prevenci trombózy při léčení nestabilní angíny pectoris, koronární angioplastiky a akutního infarktu myokardu, tj. peritrombolýzy. Látky běžně používané pro adjuvantní terapii trombotických onemocněný jsou například heparin a/nebo aspirin, abychom zmínili alespoň některé.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související se způsobem podle tohoto vynálezu, jak je popsán svrchu.
Při způsobu A) v kroku (ii) se používá inertního rozpouštědla a pracuje se v přítomnosti báze (zásadité prostředí). Rozpouštědlem, která je možno použít, je například dimethylformamid (DMF). Báze (zásada), kterou je možno použít, je například amid sodný. Reakce se provádí při teplotách od -20 do 50 °C. Reakce je přednostně prováděna při teplotě místnosti, rozpouštědlem je acetonitril a bázi je hydrid sodný. K vhodným chránícím skupinám patří acylová skupina, jako například benzoyl, k vhodným odstupujícím skupinám patří halogeny, jako například brom.
Sloučenina obecného vzorce III, použitá v tomto kroku, se připravuje halogenací vhodně chráněné ribosy.
Poté může být zavedena skupina X = NR’R2, kde R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I výše, reakcí se sloučeninou definovanou vzorce HNR’R2, kde R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I výše, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C. Přednostně se jako rozpouštědlo použije 1,4-dioxan při teplotě 100 °C.
Chrániči (ochranné) skupiny P2 mohou být odstraněny reakcí s nukleofilním činidlem, například alkoxidem v alkoholu jako rozpouštědle, nejlépe metoxidem sodným v metanolu při 60 °C.
Při způsobu A), krok (iv), Pi/Pi je přednostně etoxymetyliden, který je zaváděn za použití trietylortoformátu v 1,4-dioxanu při 50 °C a v přítomnosti trichloroctové kyseliny.
Při způsobu B), krok (i), příkladem M jako odstupující skupiny, které mohou být použity, jsou halogeny.
Při způsobu B), krok (i), se sloučenina obecného vzorce VI podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.2]heptan-3-onem, výhodně s [3aS-(3aa,4p,7p,7aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metanol-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-onem, za přítomnosti báze, jako je například butyl-lithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotách od 10 do 100 °C.
- 15CZ 297200 B6
Při způsobu B), krok (i), výhodně Pi/Pi dohromady tvoří kruh jako například izopropyliden, a odstupující skupinou je výhodně chlor.
Bází je výhodně hydrid sodný, rozpouštědlem dimethylformamid (DMF) a reakce se provádí při teplotě místnosti.
Při způsobu B), krok (ii), způsoby redukce nitroskupiny, které se mohou zmínit, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 až 0,5 MPa a ve vhodném rozpouštědle, například etanolu. Přednostně je používáno železo v kyselém rozpouštědle, například v octové kyselině při teplotách od 20 do 150 °C, nej výhodněji při teplotě 100 °C.
Při způsobu B), krok (ii), způsoby redukce laktamů, které mohou být zmíněny, zahrnují použití komplexních hydridů kovů, například lithiumaluminiuhydridů, v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotách od 0 do 100 °C. Přednostně je používán borohydrid sodný v metanolu při teplotách od 0 do 30 °C.
Takto vytvořený diaminoalkohol se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle, například v dusitanu sodném, ve zředěné vodné HC1 při teplotách od -20 do 100 °C. Přednostně je používán izoamylnitril v acetonitrilu při teplotě 80 °C.
Skupina X = NR^2 se zavádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách 0 až 150 °C, což vede ke vzniku svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce V.
Jako rozpouštědlo se výhodně používá 1,4-dioxan a reakce se výhodně provádí za teploty 100 °C. Pj/Pi tvoří výhodně kruh, přičemž nejvýhodněji Pi/Pi je izopropyliden.
Při způsobu C), krok (i), se mohou použít způsoby oxidace včetně Swemovy reakce a použití Dess Martinova činidla v příslušném rozpouštědle při teplotách od -78 do 120 °C. Výhodné je použít Pfitzner-Moffatovu oxidaci v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědle za teploty místnosti a chránící skupiny Pi/Pj tvoří kruh, v nej výhodnějším případě skupiny Pi/Pj tvoří izopropyliden. Způsoby olefinace, které mohou být zmíněny, zahrnují Petersonovu a Homer Emmonsovu reakci. Výhodně se používá Wittigova reakce s ylidem fosforu, jako je například (karbalkoxymetylen)trifenylfosforan, obzvláště výhodně (terc-butylkarbonylmetylen)trifenylfosforan.
Při způsobu C), krok (ii), skupiny R11, které mohou být zmíněny, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, íerc-butyl a benzyl. Skupiny R11 mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Bazická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů nebo kvartémích amoniových hydroxidů, jako například hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako vodném etanolu, při teplotě od 10 do 100 °C. Přednost se dává hydroxidu lithnému ve vodném tetrahydrofuranu za teploty místnosti. Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové kyseliny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa, ve vhodném rozpouštědle, například octové kyselině. Přednost se dává R11 = /erc-butyl a hydrolýze za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormetanu.
Chrániči skupiny v případě acylu a benzylu mohou být odstraněny, jako je výše popsáno pro R11, silylové chránící skupiny mohou být odstraněny za použití například fluoridového iontu. Nižší alkylové skupiny mohou být odstraněny za použití například bromidu boritého. Metyliden a etoxymetyliden mohou být odstraněny za použití například minerální nebo organické kyseliny. Všechny tyto způsoby se mohou provádět při teplotách od -80 do 150 °C. R11 je výhodně
- 16CZ 297200 B6 terc-butyl a P,/P| jsou izopropyliden, které jsou oba současně odstraněny za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormetanu za teploty místnosti.
Při způsobu D), krok (i) se používá způsobu využívaného v syntéze peptidů, jako např. se používá kondenzačních látek. Kondenzační látky, které mohou být použity, zahrnují 1,1'-karbonyldiimidazol a N-etoxykarbony 1-2-etoxy-l ,2-dihydrochinolin.
Skupiny R1’, které se mohou zmínit, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, Zerc-butyl a benzyl. Kondenzační reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle při teplotě od -15 do 120 °C. Výhodně se používá dicyklohexylkarbodimid nebo bromtris-pyrolidinfosfonium-hexafluorofosfát v jV.-V-dimetylformamidu (DMF) při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Při způsobu D), krok (ii), skupiny R11, které mohou být zmíněny, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl a benzyl. Skupiny R11 mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Bazická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů, kvartémích amoniových hydroxidů, jako například hydroxidu sodného, v rozpouštědle, například ve vodném etanolu, při teplotě od 10 do 100 °C. Přednost se dává hydroxidu lithnému ve vodném tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například kyselina trifluoroctové, ve vhodném rozpouštědle, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa, ve vhodném rozpouštědle, například octové kyselině. Přednost se dává R11 = terc-butyl a hydrolýze za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.
Při způsobu E), krok (i), způsob redukce, který může být použit, zahrnuje hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa. Výhodně se používá diimid vytvořený z vhodného prekursoru, například 2,4,6-triizopropylbenzensulfonylhydrazidu, při teplotě od 60 do 100 °C, v tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědle.
Při způsobu F), krok (i), se jako vhodně chráněný 5-amino-l-((3-D-rzůo-furanosy 1)-1,2,3-triazol-4—karboxamid výhodně používá 5-amino-l-[2,3-0-(l-metyletyliden)-3-D-rz7)o-furanosyl]-1,2,3-triazol-4-karboxamid.
Chránící skupiny P2, které mohou být zmíněny, zahrnují nižší alkylové nebo acylové skupiny. P2 je výhodně acetyl, začleněny do zpracování s acetylchloridem a trietylaminem ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormetanu za teploty místnosti. Pj/Pi je nejvýhodněji izopropyliden a P2 je acetyl.
Při způsobu F), krok (ii), P] je chránící skupina, a výhodně Pj/P| tvoří kruh. Nejvýhodnější případ je, když P/P] je izopropyliden.
Halogenační látky, které mohou být zmíněny, zahrnují P(III) nebo P(V), nebo S(I1) nebo S(IV) halogenidy, jako například chlorid fosforitý, při teplotách od 0 do 150 °C. Reakce mohou být provedeny v halogenační látce jako rozpouštědle, nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako je například metylenchlorid. Přednost se dává thionylchloridu v dimethylformamidu (DMF)/chloroformu při zpětném toku.
Výhodným rozpouštědlem používaným pro zavedení skupiny X = NR]R2 je 1,4-dioxan při teplotě 100 °C. Chrániči skupina P2 může být odstraněna za těchto podmínek. Alternativně může být také odstraněna za použití způsobů kyselé nebo bazické hydrolýzy.
Přednostně je používáno amoniaku v metanolu při teplotě místnosti.
- 17CZ 297200 B6
Při způsobu G), krok (i), se jako 5-amino-l-(P-D-ríZ>o-furanosyl)-l,2,3-triazol--4-karboxamid výhodně používá 5-amino-l-[2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rřůo-furanosyl]-l,2,3-triazoi-4karboxamid.
Výsledný intermediální produkt se podrobí zpracování s bází, výhodně hydridem sodným.
L jako odstupující skupina je výhodně imidazolyl.
Ve sloučenině obecného vzorce (X) Pi je chránící skupina, výhodně Pi/Pj tvoří kruh; a P3 je chránící skupina, výhodně silylová skupina.
V nej výhodnějším případě P|/Pi je izopropyliden a P3 je terc-butyldimetylsilyl.
Při způsobu G), krok (ii), se jako báze použije například butyllithium. G jako odstupující skupina je například halogen.
Jako báze se výhodně používá hydrid sodný v dimethylformamidu (DMF) za teploty místnosti a Gjejod.
Tím se P3 odstraní ze sloučeniny uvedené výše, a nahradí novou chránící skupinou P2. P2 je výhodně acylová skupina.
P3 je výhodně silylová skupina, která je odstraněna reakcí s fluoridovým iontem a nahrazená acylovou skupinou. Nejvýhodnější je případ, kdy P3 je íerc-butyldimetylsilylová skupina, a je odstraněná reakcí s tetra-n-butylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu (THF) s následným zavedením chránící skupiny P2 reakcí s acetylchloridem v dichlormetanu při teplotě místnosti.
Halogenační látky, které mohou být zmíněny, zahrnují P(III) nebo P(V), nebo S(II) nebo S (IV) halogenidy, jako například chlorid fosforitý, při teplotách od 0 do 150 °C. Reakce mohou být provedeny v halogenační látce jako rozpouštědle, nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako například v metylenchloridu. Výhodně se používá thionylchlorid v dimethylformamidu (DMF)/chloroformu při zpětném toku.
Při způsobu G, krok (iii), se jako alkylové nukleofilní činidlo používá například Grignardovo činidlo v inertním rozpouštědle, například tetrahydrufuranu (THF). Alkylové nukleofilní činidlo je výhodně látka druhu alkylcínanu používaná za přítomnosti Pd(II) katalyzátoru. Ve sloučenině obecného vzorce V P| je chránící skupina, výhodně P|/P| dohromady tvoří kruh, nejvýhodněji izopropyliden.
Chrániči skupina P2 může být odstraněna způsoby kyselé nebo bazické hydrolýzy. P2 je výhodně acetyl, který se odstraňuje reakcí s amoniakem v metanolu za teploty místnosti.
Při způsobu H), krok (i), se jako oxidační činidlo používá například magnesium monoperoxyftalát, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuran (THF).
Jako oxidační činidlo se výhodně používá m-chloroperoxybenzoová kyselina v etanolu jako rozpouštědle při teplotě místnosti a nahrazení se provádí v 1,4-dioxanu při teplotě 100 °C.
Při způsobu I) P4 se chránící skupina, jako například acetylová skupina.
Reakce může být provedena společným zahříváním sloučenin za přítomnosti kyseliny, například kyseliny trichloroctové, za sníženého tlaku a při teplotě od 50 do 175 °C. R12 je výhodně etyl, P4 je acetyl a reakce se provádí při 140 °C za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny za podtlaku vodní vývěvy.
- 18CZ 297200 B6
Chrániči skupiny a skupina R12 může být poté odstraněna hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek.
Za příklady hydrolyzujících látek a podmínek, za kterých mohou být použity, slouží alkoxidy kovů v alkoholu při teplotách od 0 do 100 °C, nebo alternativně kyselina trifluoroctová v dichlormetanu. Výhodně R12 je etyl, P4 je acetyl a hydroxid lithný ve vodném tetrahydrofuranu se používá za teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XI, která je jednou z výchozích látek v tomto reakčním kroku, je připravená na počátku z etylesteru (E)-metyl-5,6-dideoxy-2,3-O-(l-nietyletyliden)-p-D-ribohept-5-enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou, například vodnou kyselinou octovou, a reakcí s acylačním činidlem, jako je například acetychlorid, za přítomnosti báze, například pyridinu, a vhodného rozpouštědla, například metylenchloridu, následovaného redukcí, například hydrogenací za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlík, ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například etanolu, při tlaku mezi 0,1 a 0,3 MPa.
Při způsobu J), způsoby oxidace, které mohou být zmíněny, zahrnují Swemovu reakci a použití Dess Martinova činidla v příslušných rozpouštědlech při teplotách mezi -78 a 120 °C. Výhodně se provádí Pfitzner-Moffattova oxidace v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědle při teplotě místnosti, za použití sloučeniny obecného vzorce (V), kde Pi/Pi je izopropyliden. Způsoby olefmace, které mohou být zmíněny, zahrnují Ptersonovu reakci a Homer Emmonsovu reakci. Dává se přednost Wittigove reakci s fosfor-yliden, (trifenylfosforanyliden)acetonitrilem. Způsoby redukce, které mohou být zmíněny, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, jako například platiny ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při teplotách mezi 0 a 100 °C. Dává se přednost palladiu na aktivním uhlí za tlaku 0,4 MPa v etanolu jako rozpouštědle při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XII se podrobí reakci s azidem, například s azidem sodným, v inertním prostředí, např. dimethylformamidu (DMF), při teplotě mezi 0 a 175 °C. Izorpoyliden je výhodnou chránící skupinou. S výhodou se používá tributylcínazid v toluenu při teplotě 110°C.
Chrániči skupiny jsou poté odstraněny reakcí s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C. Výhodně se používá kyselina trifluoroctová v dichlormetanu při teplotě místnosti.
Při způsobu K), krok (i) způsobu redukce, které mohou být zmíněny, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku 0,1 až 0,5 MPa. Výhodně se diimid tvoří z vhodného prekursoru, jako například 2,4,6-triizopropylbenzensulfonylhydrazidu při teplotě mezi 60 a 100 °C v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Při způsobu K), v kroku (ii) se získaná sloučenina obecného vzorce I, právě tak jako její soli, estery nebo amidy, mohou izolovat ze svých reakčních směsí za použití běžných technických postupů.
Soli sloučenin obecného vzorce i mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné báze nebo její solí nebo jiného jejího derivátu, s jedním nebo několika ekvivalenty příslušné báze nebo kyseliny. Reakce se může provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, v kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, etanolu, tetrahydrofuranu nebo dietyleteru, které mohou být odstraněny ve vakuu, nebo lyofilizací. Reakce může být také výměnným procesem, nebo může být provedena na iontoměničové pryskyřici. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli vhodné mohou být i jiné soli, např. pro izolaci nebo čištění produktu.
- 19CZ 297200 B6
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, např. esterifikací nebo transesterifikací.
Farmaceuticky přijatelné amidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, např. reakcí esteru odpovídající kyseliny s amoniakem nebo příslušným aminem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude detailněji popsán následujícími příklady, které nemají být chápány jako příklady vynález omezující.
Teploty v příkladech jsou udávány ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Sodná sůl [l/?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3yl]2,3-dihydroxycyklopentyl-2-propenové kyseliny]
a) 2-(propylthio)-4,6-(l//,5//)-pyrimidinedion
Propyl jodid (136 ml) byl přidán k suspenzi 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu (200 g) ve vodě (800 ml), obsahujícím hydroxid sodný (55,6 g). Reakční směs byla 2 týdny promíchávána a poté zakoncentrována na poloviční objem. Dále byla přidána 2N kyselina chlorovodíková a produkt byl izolován filtrací (167 g).
MS (El): 186 (M+, 100%).
b) 6-hydroxy-5-nitro-2-(propylthio)-4( 1 ř/)-pyrimidinon
Produkt získaný krokem a) (70 g) byl pomalu přidán do ledem vyhlazené dýmové kyseliny dusičné (323 ml). Reakční směs byla 1 hodinu míchána, poté nalita na led a produkt byl izolován filtrací (65 g).
MS (El): 231 (M),41 (100%).
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin
N,N-dietylanilin (150 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (134 g) v chloridu fosforitém (500 ml), a výsledný roztok byl 1 hodinu zahříván pod zpětným chlazením. Ochlazená reakční směs byla nalita na led a poté extrahována dietyléterem (3 x 500 ml). Sloučené extrakty byly sušeny a koncentrovány. Chromatografíe (SiO2, izohexan : dietyléter, 19:1 jako eluent) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (128 g).
MS (El): 271, 269, 267 (M+), 41 (100%).
d) [3aS-(3aa,4p,7p,7aa]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4yl)-tetrahydro-2,2dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3ař/)-on
Hydrid sodný (60%, 4,00 g) byl po částech přidán k [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)] tetrahydro-2,2-dimetyM,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3a/7)-onu (18,3 g)v THF (500 ml). Tento roztok byl za stálého míchání po kapkách přidán k produktu získanému v kroku c) (54,0 g) v THF (500 ml). Reakční směs byla míchána 45 minut, poté zkoncentrována a purifíkována chromatografií (SiO2, dichlormetan : izohexan, 3 : 2 jako eluent), což umožnilo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (79,2 g).
-20CZ 297200 B6
MS (APCI) 417, 415 (M+H+), 415 (100%).
e) [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)] 5-[5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4yl]-tetrahydro-
2.2- dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3a//)-on
Práškové redukované železo (50 g) bylo přidáno k roztoku produktu získanému v kroku d) (50,0 g) v ledové kyselině octové (1,8 1) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 15 minut. Ochlazená reakční směs byla zkoncentrována a reziduum bylo zachyceno do éteru (2 1) a poté promyto roztokem bikarbonátu sodného (2 x 1 1). Organická fáze byla sušena a zkoncentrována, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (42,6 g).
MS (APCI)387, 385 (M+H+), 385 (100%).
f) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-4-pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-47/-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Borohydrid sodný (8,37 g) byl přidán k ledem vychlazenému roztoku produktu získanému krokem e) (42,6 g) v metanolu (1,3 1). Po míchání po dobu 1 hodinu byl roztok nalit do vody (2 1) a extrahován dietyléterem (2 x 1 1). Sloučené extrakty byly sušeny a koncentrovány. Purifikace (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (36,1 g).
MS (APCI) 419, 417 (M+Pf), 417 (100%).
g) [3a/ř-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylthio-37/-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Izoamyl nitril (24,9 ml) byl přidán k produktu získanému krokem f) (36,Og) v acetonitrilu (80 ml) a roztok byl zahříván při 70° po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakční směs byla zakoncentrována a purifikována (SiO2, dichlormethan : etylacetát, 4 : 1 jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulu (33,6 g).
MS (El) 401, 399 (M+H)+, 43 (100%).
h) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-(7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Produkt získaný krokem g) (16,75 g) a n-butylamin (30 ml) v 1,4-dioxanu (500 ml) byly zahřívány pod zpětným chlazením po dobu 1 hodinu. Reakční směs byla zakontrována a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 4 : 1 jako eluent), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (17,8 g).
MS (APCI) 437 (M+H+, 100%).
i) 1,1-dimetylester [3a/?-(3aa,4a,(A)-6a,6aa)]-3-[6[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,-
2.3- triazolo[4,5-t/]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyM//-cyklopenta-l,3-dioxoMyl]-2-propenové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného krokem h) (0,5 g), pyridin (0,093 ml) a trifluoroctová kyselina (0,048 ml) v DMSO (25 ml) byly vystaveny reakci s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,72 g) a směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě (t-butylkarbonylmetylen) trifenylfosforan (0,69 g) byl přidán k této směsi a ta byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (100 ml) a byla přidána šťavelová kyselina (0,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml), sušen a koncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,55 g).
-21 CZ 297200 B6
MS (FAB): 533 (M+H+, 100%).
j) sodná sůl [17ř-(la(£),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3řf-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
Roztok produktu získaného krokem i) (0,8 g) v 50% trifluoroctové kyselině (100 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a produkt byl rekrystalizován z etylacetátu (30 ml). Vodná kyselina byla přidána do směsi metanol: voda (2:3, 30 ml) a směs byla aplikována na iontově výměnnou pryskyřici Dowex 50x100, za vymývání vodou. Lyofilizací byly získány sůl uvedená v titulku ve formě bezbarvé, pevné látky (0,43 g).
NMR δΗ (dů-DMSO): 6,59 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,5 (1H, t), 4,12 (1H, t), 3,45 (2H, m), 2,83 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,5 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,83 (3H, t), 0,71 (3H, t).
Příklad 2 dvoj sodná sůl [17?-( 1 α(Ε),2β,3 P,4a)]-2V-[3-[4-[7-(buty lamino)-5-(propylthio)-3/f-1,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
a) bis( 1 ,l-dimetyletyl)ester [lR-(la(E),2p,3p,4a)a-A-[3-[4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propanoyl]-Laspartové kyseliny
L-aspartová kyselina a di-terciámí butyl ester hydrochlorid (0,46 g) a trietylamin (0,23 ml) byly přidány k roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu 1 (0,6 g) v DMF (25 ml). Dále byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,22 g) a roztok byl ochlazen v ledové lázni před přidáním 1,3—dicyklohexylkarbodiimidu (0,34 g). Reakční směs byla míchána při teplotě 0° po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Po odstranění rozpouštědla byla chromatografií (SiO2, chloroform : metanol, 40 : 1 jako eluent) získána sloučenina uvedené v podstitulku (0,63 g).
MS (FAB): 664 (M+H+), 57 (100%).
b) dvojsodná sůl [17?-(lct (Ε),2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,-
2,3-triazolo[4,5-J]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Roztok získaný krokem a) (0,60 g) v dichlormetanu (30 ml) obsahující kyselinu trifluoroctovou (30 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum purifikováno (HPLC Nova-Pak(R) kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát: metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minut jako eluant), což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku ve formě bezbarvé a pevné látky (0,19 g).
NMR δΗ (d6-DMSO): 6,74 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,07 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,95 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,85 (1H m), 2,49 (1H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,0 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,0 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Příklad 3 sodná sůl [15-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
a) etylester [1 S-( 1 α,2β,3β,4α)-3-[4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l ,2,3-triazolo[4,5í7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
-22CZ 297200 B6
Promíchaný roztok produktu definovaného v Příkladu 1 h) (0,6 g), pyridin (0,112 ml) a kyselina trifluoroctová (0,058 ml) v DMSO (25ml) byly podrobeny reakci s 1,3-dicyklohexylkarboimidem (0,87 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Ke směsi byl přidán (karboxymetylen) trifenylfosforan (0,90 g) a míchání pokračovalo dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (100 ml) a přidána byla kyselina šťavelová (0,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt roztokem saturovaného bikarbonátu sodného (100 ml), dále byl sušen a zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do směsi dichlormetanu (50 ml)/kyseliny trifluoroctové (50 ml) a tato směs byla přes noc míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, dichlormetan : etylacetát, l : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,36 g).
MS (FAB): 465 (M+H+, 100%).
b) etylester [ 15,(1 α,2β,3β,4α)]-4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydro-cyklopentanpropenové kyseliny
2,4,6-triizopropylbenzensulfonohydrazid (0,50 g) byl přidán k roztoku produktu získaného krokem a) (0,35 g) v suchém THF (175 ml) a výsledný roztok byl zahříván při 70 °C po dobu 3 hodin. Ochlazená reakční směs byla purifikována chromatografií (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,16 g).
MS (El): 466 (M+), 43 (100%).
c) sodná sůl [15-(la^^,4a)]^l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3.í/-l,2,3-triazolo[4,5-
d) pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanepropanové kyseliny
Monohydrát hydroxidu lithného (14 mg) byl přidán k roztoku produktu získaného krokem b) (0,16 g) v THF (10 ml)/voda (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Purifíkace (HPLC Nova-Pak® kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát : metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minut jako eluant), vedla k izolaci kyseliny uvedené v titulku. Ta byla rozpuštěna v metanolu (2 ml) a dále byl přidán roztok IN hydroxidu sodného (0,28 ml). Roztok byl zkoncentrován, což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku (0,13 g).
MS (ESI): 439 (M-Na+Ff, 100%).
NMR δΗ (D2O) 5,07 (1H, m), 4,65 (1H, t), 4,08 (1H, t), 3,49 (2H, t), 3,05 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,00 (3H,t), 0,97 (3H,t).
Příklad 4 sodná sůl [17?-(lα(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
a) 2-(pentylthio)-4,6(l//,5//)-pyrimidindion
Pentyl jodid (15,6 ml) v etanolu (25 ml) byl přidán k roztoku 4,6 dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu (14,4g) v 2N hydroxidu sodného (100 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Etanol byl odstraněn při redukovaném tlaku, a ke směsi byly přidány Λ/yV-dimetylformamid (80 ml) a pentyl jodid (1,56 ml). Reakční směs byla poté míchána dalších 16 hodin. Roztok byl okyselen přidáním roztoku 2N HC1 a vodná fáze byla stočena. Zbývající pryskyřice byla rozpuštěna v metanolu, odpařena do sucha a azeotropována toluenem (2x). Tato pevná látka byla rozetřena s éterem, zfiltrována a vysušena, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku a) ve formě bílé pevné látky (11,9 g).
MS (El) 214 (M+), 144 (100%).
-23CZ 297200 B6
b) 6-hydroxy-5-nitro-2-(pentylthio)-4(l Z7)-pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu lb) za použití produktu získaného krokem a).
MS (El): 259 (M+), 43 (100%).
c) 4,6-dichloro-5-niro-2-(pentylthio)-pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu lc) za použití produktu získaného krokem b).
MS (FAB): 295, 297, 299 (M+H+), 41 (100%).
d) [3a5-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(pentylthio)pyrimidin-4-yl]-tetrahydro2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Připraveno podle metody v Příkladu ld) za použití produktu získaného krokem c).
MS (FAB): 445, 443 (M+H), 443 (100%).
e) [3aS'-(3aa,4p,7p,7aa)5-[5-amÍno-6-chloro-2-(pentylthio)pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-
2.2- dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Připraveno podle metody v Příkladu le) za použití produktu získaného krokem d).
MS (El): 414, 412, (M+), 412 (100%).
f) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[5-amino-6-€hloro-2-(pentylthio)-4—pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl^lH-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lf) za použití produktu získaného krokem e).
MS (El): 418, 416 (M+), 327 (100%).
g) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[7-chloro-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-
3-y l]-tetrahydro-2,2-dimety l-4//-cyklopenta-1,3-dioxol^l-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu 1 g) za použití produktu získaného krokem f).
MS (APCI): 430, 428 (M+H+), 338 (100%).
h) [3a/ř-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[7-(butylamino)-5-(pentylthio-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl^l//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lh) za použití produktu získaného krokem g).
MS (FAB): 465, (M+H+, 100%).
i) 1,1-dimetylester [3aJř-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(pentyIthio)-3//-l ,-
2.3- triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/f-eyklopenta-l,3-dioxoMyl-2-propenové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného krokem h).
MS (FAB): 561 (M+H)+, 505 (100%).
j) sodná sůl [17?-(la(£),2P,33,4a)]-3-[4-[7-(butyIamino)-5-pentylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-č/]pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
-24CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného krokem i).
MS (FAB): 487 (M+Na+H+), 465 (100%).
NMR δΗ (d5-DMSO) 9,00 (1H, t), 6,43 (1H, dd), 5,70 (1H, d), 4,97 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,87 (1H, t), 3,50-3,47 (2H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,38-2,34 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,37-1,30 (6H, m), 0,91 (3H, t), 0,87 (3H, t).
Příklad 5
Následující sloučenina byla připravena podle metody uvedených v Příkladu 4:
sodná sůl [l/?-(la(E),23,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
a) [3a/?-[3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3Fř-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-477-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
MS (FAB): 437 (M+Ff, 100%).
b) 1,1-dimetylester [3a7?-(3aa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]2-propenové kyseliny
MS (FAB): 533 (M+H+), 477 (100%).
c) sodná sůl [17?-(la(E),2a,3p,4a)]-3-[4-[7-(etylaminoý-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
MS (FAB): 459 (M+Na+H+), 437 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,99 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 5,76 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,90 (1H, t), 3,81-3,50 (2H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,74-2,70 (1H, m), 2,46-2,37 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,37-1,24 (4H, m), 1,19 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Příklad 6 sodná sůl [ 1>S'-( 1 α,2a,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3ž/-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu získaného podle příkladu 4
MS (APCI): 467 (M+H+), 295 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,97 (1H, t), 4,93-1,86 (1H, m), 4,32 (1H, t), 3,88 (1H, t), 3,49-3,45 (2H, m), 3,07-3,05 (2H, m), 2,28-2,08 (1H, m), 2,01-1,92 (3H, m), 1,74-1,55 (7H, m), 1,37-1,33 (6H, m), 0,90 (3H, t), 0,86 (3H, t).
Příklad 7 sodná sůl [ES'-(la,23,33,4a)]-4-[7-(etylarnino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 3 b) za použití produktu získaného podle příkladu 5.
MS (FAB): 461 (M+Na+H+), 154(100%).
-25CZ 297200 B6
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,96 (1H, t), 4,91 (1H, q), 4,33 (1H, t), 3,75 (1H, t), 3,51 (2H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,75-1,55 (5H, m), 1,37-1,09 (4H, m), 1,15 (3H, t), 0,87 (3H, t).
Příklad 8 [17?-(la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-5-[2-(l#-tetrazol-5-yl]etyl]-l,2-cyklopentanodiol
a) 3a7?-(laa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5</]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydro-4ř/-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2-propenonitril
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného podle příkladu lh) a (trifenylfosforanyliden) acetonitrilu.
MS (El): 457 (M+), 414 (100%).
b) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3íf-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl-2,2-dimetyl-tetrahydro-4.ř/-cyklopenta-l,3-dioxoW-yl]-propanonitril
Produkt získaný v kroku a) (0,75 g) v etanolu (300 ml) obsahující 10% paladium na aktivním uhlí (0,37 g) bylo mícháno pod 4 atmosférami vodíku po dobu 48 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrován, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,34 g).
MS (FAB): 460 (M+H+), (100%).
c) [3aS’-(3aa,4a,6a,6aa)]-Aí-butyl-5-(propylthio)-3 [6—[2—(1 /f-tetrazol-5-yl)etyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-3/ř-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7amin
Produkt získaný v kroku b) (0,40 g) a tributylamin azid (0,70 g) v toluenu byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 48 hodin a poté zkoncentrován. Purifikace chromatografií (SiO2, dichlormetan : metanol, 95 : 5 jako eluent) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,19 g).
MS (FAB): 503 (M+H+, 100%).
d) [ 1 R-{ 1 α,2a,3 3,53)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-y 1]—5—[2—(1 H-tetrazol-5-y ljety 1J-1,2-cyklopentanodiol
Připraveno podle metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 463 (M+H+, 100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,64 (1H, t), 5,11 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,97 (3H, m), 0,91 (3H, t).
Příklad 9 [17?-(la,2p,33,4a)]-Ar-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyIthio)-37ř-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-aspartová kyselina
a) bis( 1,1 -dimetyletyl)ester [ 1 R-( 1 α,2β,33,4a)]-A-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)—377—
1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-y l]-2,3-dihydroxycyklopenty l]-propanoy l]-L-aspartové kysel iny
-26CZ 297200 B6 .W-diizopropyletylamin (0,35 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu di-terciámího butylesteru L-aspartové kyseliny (0,28 g), bromo-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluorofosfátu (0,44 g) a produktu získaného podle Příkladu 3 (0,44 g) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté zkoncentrována. Chromatografie (SiO2, etylacetát jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,49 g).
MS (APC1) 666 (M+H+, 100%).
b) [l/?-(la,2p,3[3,4a)]-zV-[3-[4-[7-(butylamino)~5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo--[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,03 (1H, brs), 7,79 (1H, d), 4,92 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,19 (1H, t), 3,75 (2H, m), 3,49 (2H, t), 3,08 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Příklad 10 [17?-(la(£),2p,3p,4a)]-AL-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ó/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina
a) [3a7ř-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-317-l,2,3-triazolo-[4,5-<7]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-477-cykIopenta-l,3-dioxoM-metanol
Borohydrid sodný (1,16 g byl přidán k ledem vychlazenému roztoku produktu získaného v kroku le) (5,90 g) v metanolu (200 ml). Po 1 hodinovém míchání byl roztok zkoncentrován a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, dietyléter jako eluant). Výsledný intermediální produkt byl přidán do acetonitrilu (300 ml) a dále byl přidán izoamylnitrit (2,8 ml). Reakční směs byla míchána při 60° po dobu 30 minut, poté zkoncentrována a reziduum přidáno do 1,4-dioxanu (300 ml). Dále byl přidán hexylamin (20 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována a reziduum purifikováno (SiO2, dietyléter jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (4,69 g).
MS (APCI) 465 (Μ+Ηζ 100%).
b) [17?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) a následně metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (D2O) 9,03 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 5,31 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,29 (1H, t), 4,02 (1H, t), 3,49 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,83 (2H, m), 2,49 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,65 (2H, t), 1,29 (6H, m), 0,98 (3H, t), 0,86 (3H, t).
c) bis(l,l-dimetyletyl)ester [17?-(la(£),2p,3P,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)—377-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-Laspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (APCI) 692 (M+H+, 100%).
d) [ 1 R-( 1 a(E),23,3p,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5<7|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina
-27CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR 8H (d6-DMSO) 7,94 (1H, d), 7,23-7,11 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,17 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,49-2,31 (3H, m), 2,01 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,31 (6H, m), 0,96 (3H, t), 0,85 (3H, t).
Příklad 11
Následující sloučeniny byly připraveny podle metody uvedené v Příkladu 1.
a) [ 1R-(1 α(Ε),2β,3 P,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propanová kyselina
i) [3a/Í-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)-37f-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//~cyklopenta-l,3-dioxol^l-metanol
MS (APCI) 465 (M+H+, 100%).
ii) 1,1-dimetylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[6-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)—3 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-3-y l]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/Z-cyklopenta-1,3dioxolM—yl]-2-propenové kyseliny
MS (APCI) 561 (M+FT, 100%).
iii) [12ř-(la(E),23,3p,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
NMR δΗ (db-DMSO) 8,59 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 5,84 (1H, d), 5,03-4,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,43 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,99 (3H,t), 0,95 (9H, s).
b) [1 R-( 1 α(£),2β,3 β,4α)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydrocyklopentyl-2-propenová kyselina
i) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo- [4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolM—metanol
MS (FAB) 439 (M+H+, 100%).
ii) 1,1-dimetylester [3a/?-(3aa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-37Z-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2-propenová kyselina
MS (FAB) 535 (M+H+, 100%).
iii) [l/?-(la(£)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
MS (FAB) 439 (M+H+, 100%).
Příklad 12 [lJ?-(la^^,4a)]-Ar-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3.řf-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina
-28CZ 297200 B6
a) [ 12?-( Ια, 2β,3β, 4a)]-4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3 //-1,2,3-triazolo-[4,5-d\pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanopropanová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu získaného v kroku 10b)
MS (APCI) 467 (M+H+, 100%).
b) bis( 1, l-dimetyletyl)ester [ 1 /?—(1 a^^,4a)]-/V-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)3//-1,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI) 694 (M+H+, 100%).
c) [ 1 /?-(1 a,2 β,3 β,4α)]-Α-[3-[4—[7-(hexy lamino)-5-(propy lthio)-3/f-1,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,90 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 4,97 (1H, m), 4,36 (1H, t), 4,21 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,77 (1H, m)m, 3,07 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,93 (1H, m),
1,77 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,59 (3H, m), 1,33 (6H, m), 1,00 (3H, t), 0,88 (3H, t).
Příklad 13 monoamoniová sůl [ 1 R-( 1 a(E)^^,4a)]-A-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-7-[2(methylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
a) 2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]^l,6-(l//,5//)pyrimidindion
Připraveno podle metody v Příkladu la).
MS (APCI, negativní ionizace) 239 (M-H+), 143 (100%).
b) 2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-6-hydroxy-5-nitro-4(l//)-pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu 1 b) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI, negativní ionizace) 284 (M-H+, 100%).
c) 4,6-dichloro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5-nitripyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 1 c) za použití produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (CDC13) 3,30 (2H, m), 2,20 (2H, m).
d) [3aS-( 1 aa^^,7aa)]-5-[6-chloro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5-nitro-pyrimidin-4yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrimidin-6-(3a//)-on
Připraveno podle metody v Příkladu 1 d) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (CDCL3) 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 3,33 (2H, m), 3,05 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,33 (1H, d), 2,20 (1H, t), 1,53 (3H, s), 1,36 (3H, s).
-29CZ 297200 B6
e) [3a5-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]pyrimidin^lyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrimidin-6(3a//)-on
Připraveno podle metody v Příklad 1 e) za použit produktu získaného v kroku d).
MS (APCI) 439 (M+H+, 100%).
f) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifloropropyl)thio]-4pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 f) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (APCI) 443 (M+Pf, 100%).
g) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-[(3,3,3-trifluorpropyi)thio]-7-[2-(metylthio)etylamino]-3//- l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl^Lř/-cyklopenta-l,3-dioxoMmetanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 g) a následně podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (APCI) 509 (M+H+, 100%).
h) 1,1-dimetyletylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[5-[(3,3,3-triflorpropyl)thio-7-[2(metylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyM//cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-2-propenové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (APCI) 605 (M+II), 549 (100%).
i) 17?-(la(£),2p,3p,4a)]-3-[4-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-(metylthio)etylamino]3/f-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku h).
MS (APCI) 509 (M+H+, 100%).
j) bis (l,l-dimetyletyl)ester [l/?--(la(E),2,3p,4a)]-íV-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]7-[2-(metylthio)etylamino]-37/-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku i).
MS (APCI) 736 (M+H+), 624 (100%).
k) monoamoniová sůl [l/?-(la(E),2p,3p,4a)]-íV-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2(metylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo[4,5-rZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v krokuj).
NMR δΗ (d6-DMSO) 7,90 (1H, d), 6,76-6,68 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,71 (2H, t), 3,30 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,50 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,98 (1H, m).
-30CZ 297200 B6
Příklad 14 (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-t7]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 2,6-bis(propylthio)-4,5-pyrimidindiamin n-propyl jodid (2,52 ml byl přidán k promíchanému roztoku 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidinu (2,0 g) v roztoku IN hydroxidu draselného (26,4 ml). Za stálého míchání po dobu 24 hodin byla pevná látka sbírána filtrací, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě pevné látky růžové barvy (2,2 g).
MS (El): 258 (M+, 100%).
b) 5,7-bis(propylthio)-177-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Roztok dusitanu sodného (0,6 g) ve vodě (7 ml) byl přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem a) (2,0 g) ve směsi kyselina octová : voda (1:1, 90 ml) při teplotě 50°. Reakční směs byla promíchávána při 50° po dobu 1 hodiny a pevná látka byla sbírána filtraci, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,71 g).
MS (El): 269 (M+), 43 (100%).
c) 5,7-bis(propylthio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ržZ>o-furanosyl)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-
d) pyrimidin
Hydrogen bromid byl probubláván ledem vychlazeným roztokem l-O-acetyl-2,3,5-tri-Obenzoyl-|3-D-ribofuranosy (2,20 g) v dichlormetanu (15 ml po dobu 15 minut. Směs byla promíchávána při 0° po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Roztok byl zkoncentrován a reziduum azeotropováno dichlormetanem (3x50 ml). Hydroxid sodný (60%, 0,19 g) byl přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (1,08 g) v acetonitrilu (29 ml). Po promíchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl přidán bromo-cukr popsaný výše, v acetonitrilu (10 ml) a míchání pokračovalo dalších 24 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi etylacetát a vodu, organická vrstva byla sušena a zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : dietyléter, 39 : 1, jako eluant) vedla k izolaci směsi 5,7-bis(propylthio)-3(2,3,5-tri-(9-benzoyl-[3-D-rz7>o-furanosyl)-3/7-l,2,3-triazo!o[4,5-d]pyrimidin [MS(FAB): 714 (Μ+1Γ), 105 (100%)] a5,7-bis(propylthio)-2-(2,3,5-tri-(9-benzoyl-p-D-rz7)o-furanosyl)-2//- l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin [MS(FAB): 714 (M+Ff), 105 (100%)] (1,9 g). Další eluce vedla k získání 5,7-bis(propylthio)-l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-(3-D-rz7)o-furanosyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinu ve formě bezbarvé pěny (0,46 g).
MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%).
d) jV-butyl-5-(propylthio)-3-([3-D-rzZ>o-furanosyl)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin n-butylamin (7,37 g) byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku c) (9,0 g) v 1,4—dioxanu (100 ml) a vodě (30 ml). Roztok byl zahříván při 100° po dobu 40 hodin a poté zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do roztoku 0,1 M metoxidu sodného v metanolu (250 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Při ochlazování na teplotu místnosti bylo upraveno pH kyselinou octovou na hodnotu 7 a roztok byl zkoncentrován. Chromatografie (SiO2, chloroform : izopropyl alkohol, 85 : 15 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé skloviny (2,00 g).
MS (Electrospray): 399 (M+H+, 100%).
-31 CZ 297200 B6
e) A-butyl-5-(propylthio)-3-[2,3-O-(etoxymetylen)-p-E)-z-zůo-furanosyl]-3/Z-l,2,3-triazol[4,5d]pyrimidin-7-amin
Roztok produktu získaného v kroku d) (0,40 g) v 1,4 dioxanu (5 ml) byl podroben reakci s kyselinou trichloroctovou (0,44 g) a trietylortoformátem (0,44 g). Výsledný roztok byl zahříván při 50° po dobu 90 minut. Ochlazený roztok byl naředěn dichlormetanem (100 ml), promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (50 ml) a vodou (50 ml), a poté vysušen a zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (0,32 g).
MS (FAB): 455 (M+fT), 267 (100%).
f) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-
1.5.6- trideoxy-p-D-nZ>o-hept-5-enofuranorunové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného v kroku e) (3,25 g) pyridinu (0,57 g) a trifluoroctové kyseliny (0,41 g) v DMSO (30 ml) byl podroben reakci s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (4,42 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Dále byl přidán karboetoxymetylentrifenylfosforan (3,98 g) a směs byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (400 ml) a byla přidána kyselina šťavelová (3,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (200 ml), vysušen a zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan: etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci meziproduktu, který byl přidán do 80% kyseliny octové (vodný roztok) (25 ml) a zahříván při 36° po dobu 2 dnů. Roztok byl zkoncentrován a reziduum purifíkováno chromatografií (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant), která vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (1,84 g).
MS (FAB): 467 (M+fT), 267 (100%).
g) (£)-l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-5-propylthio)-3Hr-1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-
3—y I]—1,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku f).
NMR ÓH (d6-DMSO) 9,10 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 5,89 (1H, d), 4,76 (1H, t), 4,60 (1H, t), 4,39 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,98 (3H,t), 0,91 (3H,t).
MS (FAB): 439 (M+FT), 267 (100%).
Příklad 15 (£)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-(3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) bis( 1 ,l-dimetyletylester (£)-(jV)-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v Příkladu 14). MS (Elastospray): 666 (M+H+, 100%).
b) (E)-(N)-[ 1 -[7-(butylamino)-5-propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo-[4,5-z/]pyrimidin-3-y 1]-1,-
5.6- trideoxy-3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a).
-32CZ 297200 B6
NMR 8H (d6-DMSO) 12,57 (2H, brs), 9,09 (1H, t), 8,42 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 6,13 (2H, m),
5.78 (1H, d), 5,60 (1H, d), 4,71 (1H, m), 4,56 (2H, m), 4,40 (1H, q), 3,50 (2H, q), 3,07 (2H, m), 2,63 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 16
Následující sloučeniny byly připraveny podle metod uvedených v Příkladech 14 a 15:
monoamoniová sůl (E)-/V-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-r7]pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) 5-(propylthio)-3-(p-D-rzůo-furanosyl)-3Z7-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-7-amin
Roztok směsi izomerů z Příkladu 14c) (12,0 g) v metanolu (II) byl ochlazen na 0° a saturován plynem amónia. Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 72 hodin a poté zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, dichlormethan : metanol, 14 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (4,94 g).
MS (Electrospray): 343 (M+H*, 100%).
b) 5-(propylthio)-3-[2,3-O-(etoxymetylén)-|3-E)-nĎo-furanosyl]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5rZ]pyrimidin-7-amin
MS (Electrospray): 399 (M+H*, 100%).
c) etylester (E)-l-[7-amino-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,-
5,6—trideoxy-β—D—rzůo-hept-5—enofuranurové kysel iny
MS (Electrospray): 411 (M+H*, 100%).
d) <£')-l-[7-amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-í7]-pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-P-D-r/ůo-hept-5-enofuranuronová kyselina
MS (Electrospray): 383 (M+H*, 100%).
e) b i s( 1,1 -dimetyletylester) (E}-N-[ 1 -[7-amino-5-(propy lthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny MS (Electrospray): 610 (M+H*, 100%).
f) monoamoniová sůl (£)-N-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3Z/-l ,2,3-triazolo-[4,5-íZJpyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,53 (1H, brs), 8,18 (1H, brs), 6,66 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 6,15 (1H, d),
4.78 (1H, t), 4,54 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,53-2,25 (2H, m), 1,68 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Příklad 17 monoamoniová sůl (E)-A/'-[l-[7-(butylamino-5-(propylthio)-3Eř-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3y 1]—1,5,6-trideoxy-|3-D-rzZ>o-heptafuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3b) za použití produktu získaného v kroku 14f).
-33CZ 297200 B6
MS (Electrospray): 469 (M+Ht, 100%).
b) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l ,5,6trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranuronové kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (Electrospray): 439 (M-H+, 100%).
c) bis( 1,1 -dimetylety l)ester (E)-N-[ l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (Electrospray): 668 (M+H+, 100%).
d) monoamoniová sůl (E)-N-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-377-1,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranoronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (d6-DMSO): 9,07 (1H, t), 7,69 (1H, d) 6,04 (1H, d), 5,50 (2H, brs), 4,76 (1H, t), 4,18 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,08 (2H, t), 2,46-2,23 (2H, m), 2,18 (2H, t), 1,93 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,60 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 18 monoamoniová sůl (E)-N-[ 1,5,6-trideoxy-1 -[7-(hexy lamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoy]-L-aspartové kyseliny
a) 3-(5-<9-benzoyl-p-D-r/ůo-furannosyl)-/V-hexyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-
d]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití n-hexylaminu.
MS (FAB): 531 (M+FT), 295 (100%).
b) 3-[5-O-benzoyl-2,3-<9-(l-inetyletyliden)-p-D-rzůo-furanosyl]-Ař-hexyl-5-(propylthio)3 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d] pyrimidin-7-am in
Produkt získaný v kroku a) (4,93 g) v acetonu (120 ml), obsahující 2,2-dimetoxypropan (11,4 ml) byl podroben reakci s kyselinou p-toluensulfonovou (4,4 g). Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pH bylo zvýšeno trietylaminem (3,25 ml a roztok byl zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, cyklohexan : etanol, 95 : 5, jako eluent) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podstitulku (5,03 g).
MS (Electrospray): 571 (Μ+Ηζ 100%).
c) A-hexyl-3-[2,3-0-( 1 -metyletyliden)-|3-D-rzZ>o-furanosyl]-5-(propylthio)-37/-l ,2,3-triazolo-[4,5-<7]pyrimidin-7-amin
Roztok produktu získaného v kroku b) (5,02 g) v 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanolu (88 ml) byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Poté byla přidána kyselina octová (1 ml) a směs byla zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : acetonitril, 95 : 5, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (3,63 g).
MS (Electrospray): 467 (M+H+, 100%).
-34CZ 297200 B6
d) 1,1-dimetyletylester (Έ)-1,5,6-trideoxy-l-[7-hexylamino)-5-(propylthio)-3ř/-l ,2,3-triazolo-[4,5-e/]pyrimidin-3-yl]-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rzZ>o-hept-5-enofuranoronové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 563 (M+H+, 100%).
e) (£)-l ,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3A-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 467 (M+H+), 295 (100%).
f) bis( 1, l-dimetyletylester)(£)-A-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/í-
1.2.3- triazolo-[4,5-J]-pyrimidin-3-yl]-|3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 694 (M+H+), 295 (100%)
g) monoamoniová sůl (F)-A-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (FAB): 582 (M+H+), 295 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,74 (1H, t), 8,00 (1H, m), 6,66 (1H, dd), 6,23 (1H, d), 6,15 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,55 (1H, t), 4,40 (1H, t), 4,27 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,30 (6H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, m).
Příklad 19 (£)-l-[7-(A-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3yl]-l ,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) A-butyl-A-metyl-5-(propylthio)-3-(P-I)-rzZ>o-furanosyl)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití A-metylbutylaminu.
MS(FAB): 413 (M+H+), 281 (100%).
b) A-butyl-A-metyl-5-(propylthio)-3-[2,3-0-( 1 -metyletyliden)-|3-D-rzůo-furanosy 1J-3/7-
1.2.3- triazolo-[4,5-<Z]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 18d) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB): 453 (M+H+), 281 (100%).
c) 1,1-dimetyletyl ester (£)-l-[7-(A-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3~triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-O-[2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rzůohept-5-enofuranuronové kyseliny
-35CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (FAB): 549 (M+H+), 281 (100%).
d) (E)-[l-[7-(/V-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio-377-l,2,3-triazolo-[4,5-(/|pyrimidin3-yl]-l ,5,6-trideoxy-P_D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody v příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 453 (M+Hj 100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 6,51 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,83 (1H, d), 4,71 (1H, t), 4,51 (1H, t), 4,31 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,08 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,94 (6H, m).
Příklad 20 (E)-W-[l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy]-|3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) 3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-rz7>o-furanosyl)-5,7-bis(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5ďjpyrimidin a 2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-rz7>o-furanosyl)-5,7-bis(metylthio)-2J/-l,2,3—triazolo-[4,5-J]pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 14c) za použití 5,7-bis(metylthio)-l/ř-triazolo[4,5-í7]pyrimidin (připraven podle metody popsané autory J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy, G. Amett, W.H. Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401). Chromatografie (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 99 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (13,3 g).
MS (Electrospray): 658 (M+H+, 100%).
b) A-butyl-3-[2,3-CM-(metyletyliden)-[3-D-rzZ>o-furanosyl]-5-(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-7-amin n-Butylamin (13,5 ml byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku a) (22,5 g) v dioxanu (175 ml)/vodě (25 ml). Roztok byl míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté byl zkoncentrován. Reziduum bylo přidáno do 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanolu (500 ml) a zahříváno při zpětném chlazení po dobu 30 minut. Při zchlazení na teplotu místnosti byl roztok zkoncentrován a reziduum bylo přidáno do DMF (80 ml). K reakční směsi byly poté přidány kyselina p-toluensulfonová (5,91 g) a 2,2-dimetoxypropan (50 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum rozděleno mezi etylacetát a (500 ml) a saturovaný roztok bikarbonátu sodného (500 ml). Organická fáze byla sušena a zkoncentrována. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (3,67 g).
MS (Electroxpray): 411 (M+H+, 100%).
c) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3f/-l ,2,3-triazolo-[4,5-í7]-pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-G-(l-(metyletyliden)-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku b) a (karbetoxymetylen)trifenylfosforanu.
MS (FAB): 479 (M+Ff, 100%).
-36CZ 297200 B6
d) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3/f-l ,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-
1.5.6- trideoxy-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v kroku c) (1,4 g) byl přidán do 2M roztoku HC1 v metanolu (75 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 15 minut a poté zkoncentrována. Reziduum bylo přidáno do etylacetátu (300 ml), promyto saturovaným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 100 ml), vysušeno a zkoncentrováno. Chromatografíe (SiO2, dichlormetan : metanol, 97 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (1,10 g).
MS (FAB): 439 (M+H+), 239 (100%).
e) (E)-l-[7-(butylamino}-5-(metylthio)-3J7-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-p-D-rzáo-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 411 (M+H+, 154 (100%).
f) bis( 1,1 -dimetyletylester (E)-zV-[ l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3/7-1,2,3-triazolo-[4,5ú(]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyI]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2a) za použitá produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 638 (M+H+), 239 (100%).
g) (£)-N-[l-[7-(butylamino}-5-(metylthio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,-
5.6- trideoxy-3-D-rz7»o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (FAB): 526 (M+Ff), 239 (100%).
Příklad 21 (£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3/7-l,2,3-triazolo-[4,5-i7]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3D-rzóo-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[2,3-č)-(l-metyletyliden)-P-D-z-zóo-furanosyl]-7//-l,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-7-on
Sodík (4,6 g) byl rozpuštěn v etanolu (200 ml), poté byl přidán 5-amino-l-[2,3-O-(l-metyletyliden)-3-D-rzZ>o-furanosyl]-177-l,2,3-triazolo-4-karboxamid (připraven podle popisuje G. Biagiho et al., Farmaco, 1992, 47, 525), (6,0 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením. Dále byl přidán metyl valerát (10,5 ml) a zpětné chlazení udržováno po dobu 17 hodin. Směs byla neutralizována za použití Dowex 50 x 8-200 (H+ forma), zfiltrována a filtrát zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvého oleje (3,08 g).
MS (FAB): 366 (M+H+).
b) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[5-O-acetyl-2,3-O-(l-metyletyliden)-[3-D-rz7>o-furanosyl]-777-
1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-7-on
Trietylamin (0,42 g) a acetylchlorid (0,3 g) byly postupně přidány k ledem vychlazenému roztoku produktu získaného v kroku a) (1,41 g) v dichlormetanu (50 ml). Směs byla míchána při 5 °C po dobu 30 minut a poté promyta solným roztokem, vysušena a zkoncentrována.
-37CZ 297200 B6
Chromatografíe (SiO2, dichlormetan : metanol, 95 : 5 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,2 g).
MS (El): 408 (M+H+).
c) 5-butyl-7-chloro-3-[5-(9-acetyI-2,3-(9-( l-metyletyliden)~P-D-rz7>o-furanosyl]-3/7-
1,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin
Produkt získaný v kroku b) (1,19 g) a DMF (299 mg) v chloroformu (30 ml byl zahříván pod zpětným chlazením, poté byl přidám thionyl chlorid (3,47 g) a zpětné chlazení udržováno po dobu 45 minut. Po ochlazení v ledové lázni byla směs pomalu přidána k promíchanému saturovanému roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x200 ml) a smísené organické látky byly vysušeny, zfiltrovány a zkoncentrovány. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,14 g).
MS (El): 427, 425 (M+H+).
d) /V,5-di(butyl)-3-[2,3-(9-( l-metyletyliden)-|3-D-rzZ>o-furanosyl]-3I/-l ,2,3-triazolo-[4,5ď]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 h) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (El): 420 (M+).
e) 1,1-dimetyletylester (E)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-(9-( 1 -metyletyl iden)-3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metod uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 517 (M+H+, 100%).
f) (E)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rz7>ť>-hept-5-enofuranuronová kyselina
NMR 8H (d6-DMSO): 8,87 (1H, t), 6,71 (1H, dd), 6,20 (1H, m), 5,89 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,37 (1H, t), 3,54 (2H, q), 2,73 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (6H, t).
Příklad 22 (£)-l-[7-butyl-5-(propylthio)-3/F-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 5-amino-l-[5-(9-[(l, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3-(9-( l-metyletyliden)-3-D-ribofuranosyl]-l//-l,2,3-triazolo-4-karboxamid
Roztok 5-amino-l-[2,3-(9-(l-metyletyliden)-|3-D-ribofuranosyl]-l//-l,2,3-triazol—4-karboxamidu (připraven podle popisu G. Biagiho et al, Falmaco, 1992, 47, 525), (10,0 g), imidazolu (2,20 g) a tórř-butyldimetylsilyl chloridu (4,98 g v DMF (200 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (12,0 g).
MS (El): 398 (M-CH3 +), 73 (100%).
b) 3,6-dihydro-3-[5-(9-[( 1,1 -dimetyletyl)dimety Isily 1J-2,3-(9-( 1 -metyl-etyliden)-|3-Dn7>o-furanosyl]-5-merkapto-7ff-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
-38CZ 297200 B6
Produkt získaný v kroku a) (26,0 g) v DMF (100 ml) byl přidán v průběhu 1 hodiny k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 2,52 g) v DMF (200 ml). Poté byl přidán 1,1-thiokarbonyldiimidazol (11,2 g) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté byla zkoncentrována. Reziduum bylo přidáno do vody (1 1), acidifikováno ledovou kyselinou octovou a sloučeninou uvedená v podtitulku byla izolována filtrací (14,1 g).
MS (El): 456 (M+H+), 69 (100%).
c) 3-[5-O-[(l, l-dimetyletyl)dimetsily]-2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-3,4— dihydro-5-(propylthio)-7E/-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Produkt získaný v kroku b) (19,3 g) byl přidán k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 1,41 g) v DMF (200 ml). Po 15 minutách byl přidán jodopropan (3,55 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny a poté zkoncentrována. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 1) a dichlormetan (1 1). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (18 g).
MS (FAB): 498 (M+H+), 73 (100%).
d) 3-[2,3-O-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanosyl]-3,4-dihydro-5-(propylthio)-7//-l ,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Tetrabutylamonium fluorid (1 M v THF, 40,6 ml) byl přidán k promíchanému roztoku produktu získaného v kroku c) (20,2 g) v THF (300 ml) a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 I) a etylacetát (1 1). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (14,1 g).
MS (Electrospray)): 382 (M-H+, 100%).
e) 3-[5-O-acetyl-2,3-0-( 1 -metyletyliden)-P-D-rzůo-furanosyl]-3,4-dihydro-5-(propylthio)-7H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-on
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 21 b) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (Electrospray): 443 (M+H+, 100%).
f) 3-[5-O-acetyl-2,3-O-( 1 -mety lety liden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-7-chloro-5-(propylthio)377—1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 21c) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 444, 446 (M+H+).
g) 3-[5-0-acetyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-7-butyl-5-(propylthio)377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin
Bis (trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (40 mg) a tetrabutylin (0,81 ml) byly přidány k roztoku produktu získaného v kroku f) (500 mg) v l-metyl-2-pyrolidinonu (5 ml) a směs byla promíchávána při 100° po dobu 2 hodin a poté při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a etylacetát (200 ml), organická vrstva byla promyta solným roztokem (50 ml), vysušena a poté zakoncentrována. Chromatografie (S1O2, hexan:etylacetát, 85:15 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (230 mg).
MS (FAB): 466 (M+H+).
-39CZ 297200 B6
h) 7-Butyl-3-[2,3-O-( l-metyletyliden)-|3-D-rz7>o-furanosyl]-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 16a) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (FAB): 424 (M+H+).
i) 1,1-dimetyletyl ester (£)-l-[7-Butyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3—yl— 1,5,6-trideoxy-[3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku h).
MS (FAB): 520 (M+H+)
j) (£)-1 - [7-buty 1-5-(propy lthio)—3//-1,2,3-triazolo-[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-[3-D-ržho-hept-5-enofuranuronová kysel ina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku i).
NMR δΗ (CDCh): 7,00 (1H, d), 6,52 (1H, s), 6,01 (1H, d), 5,30 (2H, br s), 4,94 (1H, s), 4,56 (1H, t), 4,76-4,81 (2H, d), 3,12 (4H, brs), 1,80 (2H, q), 1,70 (2H, q), 1,37 (2H, q), 1,37 (2H, q), 0,99 (3H, t), 0,89 (3H, t).
Příklad 23 monoamoniová sůl (E)-N-[ 1 -[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-
1,5,6-trideoxy-[3-D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) bis( 1, l-dimetyletyl)ester (£)-A-[ 1 -[7-butylamino-5-(metylsulfony 1)-3//-1,2,3-triazolo[4,5-r/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzůo-heptfuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
K promíchanému roztoku produktu získaného v Příkladu 17c) (0,1 g) v etanolu (2 ml) byla přidána po dobu 1 hodiny kyselina 3-chloroperoxybenzoová (50%, 0,12 g) v etanolu. Po promíchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin byl roztok naředěn dichlormetanem (50 ml), poté promyt vodným roztokem metabosulfitu sodného (30 ml) a vodným roztokem karbonátu sodného (2x20 ml). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (90 mg).
MS (FAB): 700 (M+H+), 299 (100%).
b) bis(l,l-dimetyletyl)ester (E)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzůo-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB): 665 (M+H+, 100%).
c) monoamoniová sůl (£)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-3~D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (Electrospray): 553 (M+H+, 100%).
-40CZ 297200 B6
Příklad 24 (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-íZJpyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) (N)-butyl-5-(propylthio)-3-[2,3-0-(l_nietyletyliden)-P-I>-ržŽ>í>-furanosyl]-327-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 18b) za použití produktu získaného v Příkladu 14e).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
b) 1,1-dimetyletyl ester (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rzáo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku a), sloučenina uvedená v podtitulku byla izolována jako méně významný produkt.
MS (FAB): 535 (M+H\ 100%).
c) (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (FAB): 439 (M+H)\ 267 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,76 (1H, t), 6,22 (1H, m), 6,14 (1H, m), 5,85 (1H, d), 5,48 (1H, m), 4,84 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,09 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 25
2V-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(17/-tetrazol-5-yl)-|3-D-rzóo-hexofuranosyl]-377- l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-7-amin
a) (£ý-l-[7-(butylamino)5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-rzZ>o-hept-5-enofuranurononitril
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku 24a) a (trifenylfosforanylidin) acetonitrilu.
MS (FAB): 460 (M+H+, 100%).
b) (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3 77-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l, 5,6trideoxy-2,3-O-(l-metyletyIiden)-|3-D-z-z7>o-heptofuranurononitril
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a)
MS (APCI): 462 (M+H\ 100%).
c) /Vbutyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-2,3-(9-(l-metyletyliden)-6-(lř7-tetrazol-5-y])P-D-rzáo-hetofuranosyl]-3/Z-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Azidotrimetylsilan (0,30 g) a dibutyltin oxid (32 mg) byly přidány k roztoku produktu získaného v kroku b) (0,60g) v toluenu (6 ml) a výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chlazením po
-41 CZ 297200 B6 dobu 72 hodin. Při ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odstraněno a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, etylacetát : izohexan : kyselina octová, 100: 100 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,26 g).
MS (FAB): 505 (M+H+), 267 (100%).
d) zV-buty l-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-( 17f-tetrazol-5-yl)-[3-D-n7>o-hexafuranosyl]3Z7-l,2,3-triazolo-[4,5-í/Jpyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c). Nezpracovaný, hrubý produkt byl rozmělněn s etylacetátem, což vedlo ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,13 g)
MS (FAB): 465 (M+H+), 267 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,08 (1H, t), 6,08 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,35 (1H, m), 4,76 (1H, t), 4,30 (1H, t), 3,98 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 26 sodná sůl 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3/7-l ,2,3-triazolo-[4,5-WJpyrimidin-3-yl]-[3D-rzúo-heptafuranuronové kyseliny
a) etyl ester l,2,3-tri-0-acetyl-5,6-dideoxy-P-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Etyl ester (£)-metyl 5,6-dideoxy-2,3-O~0_metyletyl'den)-p-D-n7>o-hept-5-enofuranosiduronové kyseliny (připraven podle popisu autorů A.J. Cooper, R.G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813) (8,0 g) byl zahříván při teplotě 80° ve směsi kyseliny octové (256 ml) a vody (64 ml) po dobu 16 hodin a poté ponechán při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Odpařením bylo získáno reziduum, které bylo přidáno do pyridinu (160 ml) a podrobeno reakci s anhydridem octovým (19,8 ml). Po 24 hodinách byla reakční směs naředěna etylacetátem (500 ml) a promyta ředěnou HC1. Vysušením a odpařením vznikl olej, který byl purifíkován chromatografií (SiO2, izohexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (5,34 g).
MS (FAB + Rbl): 431, 429 (M+Rb+), 285 (100%).
b) etyl ester l,2,3-tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-(3-D-roóž-heptofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb+), 185 (100%).
c) etyl ester 2,3-di-C)-acetyl-l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-[3-D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny a etyl ester 2,3-di-O-acetyl-l,5,6trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-2/í-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-2-yl]-p-D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v kroku b) (1,00 g) a produkt získaný v kroku 14b) (0,78 g) byly smíseny s p-toluensulfonovou kyselinou (12 mg) a důkladně promíchány pod vodní vakuovou pumpou. Směs byla ponořena do olejové lázně o teplotě 140 °C. V zahřívání bylo pokračováno 10 minut, poté byla nádoba ochlazena a reakční směs přidána do chloroformu. Promytí saturovaným roztokem bikarbonátu sodného, vysušení, odpaření a chromatografie (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 15:1 jako eluant), vedly k izolaci sloučenin uvedených v podtitulku (5,34 g) ve formě neoddělitelné směsi.
-42CZ 297200 B6
d) sodná sůl l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-[3-D-rzúo-heptofuran uronové kysel iny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB + Rbl): 433,431 (M+Rb).
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické složení
Nové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány parenterálně, intravenózně, inhalačně nebo perorálně. Intravenózní infůze je preferovaným způsobem podání.
Dávkování závisí na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a váze nemocného, právě tak jako na dalších faktorech, které jsou brány do úvahu lékařem při určování nejvhodnějšího individuálního dávkovacího schématu pro konkrétního pacienta.
Příklady farmaceutického složení, vhodných adjuvans, diluentů nebo nosičů, které mohou být použity, jsou následující:
pro intravenózní injekci nebo infuzi - purifikovaná voda nebo fyziologický roztok;
složení pro inhalační podání - obyčejná laktóza;
pro tablety, kapsle a dražé - mikrokrystalická celulóza, kalcium fosfát, křemelina, cukr, jako například laktóza, dextróza nebo mannitol, talek, kyselina stearová, škrob, bikarbonát sodný, a/nebo želatina;
pro čípky - přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky.
Má-li být sloučenina předkládaného vynálezu použita ve vodném roztoku, např. pro infůze, může se stát nezbytným použitím jiná vehikula. Zejména se může jednat o chelatační nebo sekvestrující látky, antioxidancia, látky upravující tonicitu, upravující pH a pufrující látky. Roztok obsahující sloučeninu definovanou vzorcem I mohou být v případě potřeby odpařeny, např. lyofilizací, sušeny rozprašováním, aby vznikla pevná látka, která může být před použitím rekonstituována. Ve složení mohou být také obsaženy vhodné konzervační, stabilizující a smáčecí prostředky, solubilizéry, např. ve vodě rozpustný polymer celulózy, jako například hydroxypropyl metylcelulóza, nebo ve vodě rozpustný glykol, jako například propyl glykol, sladidla, barviva a látky dodávající příchuť. V případě potřeby mohou být sloučeniny navrženy ve formě s jejich postupným uvolňováním.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučeniny definované vzorcem I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, k výrobě léku pro léčbu poruch agregace krevních destiček.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby onemocnění, kde agregace krevních destiček hraje roli, a kde je podáváno účinné množství sloučeniny definované vzorcem I pacientům trpícím těmito onemocněními.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem 1 zahrnují soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli; soli alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli; soli prvků ze skupiny III, např. soli hliníku; a amoniové soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, např. soli s hydroxylaminem; nižší alkylaminy, např. metylamin nebo etylamin; soli se substituovanými nižšími alkylaminy, např. hydroxysubstituované alkylaminy, nebo soli s monocyklickými dusík-heterocyklickými sloučeninami, jako je např. piperidin nebo morfolin; a soli s aminokyselinami, jako je např. arginin, lysin atd., nebo jejich A-alkylderiváty; nebo soli s aminocukrem,
-43CZ 297200 B6 jako je např. /V-metyl-D-glukamin nebo glukosamin. Tyto zmíněné soli jsou pouze příkladem solí, které mohou být použity v souladu s předkládaným vynálezem, a jejich výčet by neměl být v žádném případě chápán jako vyčerpávající.
Preferovány jsou jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem I soli alkalických kovů a soli amonia, zcela nejlépe soli sodné a monoamoniové.
Biologické hodnocení
Účinnost sloučenin předkládaného vynálezu ve funkci inhibitorů agregace krevních destiček byla určena z jejich schopnosti antagonizace receptoru P2T, jak je ilustrováno na následujících řádcích:
Kvantifikace agonistické/antagonistické aktivity na P2i receptor na promytých lidských krevních destičkách
Příprava
Lidská venózní krev (100 ml) byla rozdělena stejným dílem mezi 3 zkumavky, obsahující každá 3,2 % trojsodný citrát (4 ml) jako antikoagulans. Zkumavky byly zcentrifugovány při 240g po dobu 15 minut tak, aby se získala plazma bohatá na krevní destičky (PRP). K této plazmě bylo přidáno v průběhu promývání 300 ng/ml prostacyklinu ke stabilizaci krevních destiček. PRP zbavená erytrocytů byla získána centrifugací při 125 g po dobu 10 minut následovanou další centrifugám' při 640 g po dobu 15 minut. Supematant byl odstraněn a destičková peleta byla resuspendována v modifikovaném, kalcia zbaveném, Tyrodově roztoku (10 ml) CFT, sloučení: NaCl 137 mM, NaHCO3, 11,9 mM NaH2PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, mgCl2, 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, nasyceném 95% O2/5% CO2 a udržovaném při 37°. Po přidání dalších 300 ng/nl PGI2 byla nashromážděná suspenze znovu centrifúgována při 640 G po dobu 15 minut. Supematant byl odstraněn a krevní destičky resuspendovány nejprve 10 ml CFT s následným přidáním CFT, tak byl výsledný počet krevních destiček dosáhl 2xl05/ml. Tato finální suspenze byla uskladněna v 60ml injekční stříkačce při teplotě 3° za nepřítomnosti vzduchu. K zotavení krevních destiček z inhibice normální funkce způsobené PGI2 nebyly destičky použity v agregačních studiích dříve než po 2 hodinách po finální resuspenzaci.
Ve všech studiích byly přidány 3 ml alikvóty destičkové suspenze do zkumavek obsahujících roztok CaCl2 (60 μΐ 50 mM roztoku, finální koncentrace 1 mM). Lidský fibrinogen (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylin (8-SPT, k zablokování jakékoli Pi agonistické aktivity sloučenin) byly přidány tak, aby finální koncentrace byla 0,2 mg/ml (60 μΐ roztoku srážlivé bílkoviny ve fyziologickém roztoku o koncentraci 10 mg/ml) a 300 nM (10 μΐ 15 mM roztoku v 6% glukóze), respektive. Krevní destičky nebo příslušný pufr byly přidány v objemu 150 μΐ do jednotlivých jamek na 96 jamkové desce. Všechna měření destiček od každého dárce byla provedena v tripletu.
Protokol
a) Zhodnocení agonistické/antagonistické účinnosti
Stupeň agregace na 96 jamkové desce byl měřen změnou absorbance při 660 nm.
Absorbance každé jamky na desce byla odečítána při 660 nm k ustanovení základní hodnoty. Fyziologický roztok nebo příslušný roztok testované sloučeniny byl přidán ke každé jamce v objemu 10 μΐ tak, aby výsledná koncentrace byl 0, 0,01, 1, 10, nebo 100 mM. Deska byla poté třepána po dobu 5 minut na orbitální třepačce při nastavení 10, a absorbance byla odečítána při 660 nm. Agregace v tomto bodu indikovala agonistickou aktivitu testované sloučeniny. Fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ 450 mM) byl poté přidán do každé jamky a deska byla třepána dalších 5 minut před odečítáním absorbance opět při 660 nm.
-44CZ 297200 B6
Antagonistická účinnost byla odhadnuta jako % inhibice odpovědi na kontrolní ADP. U sloučenin předkládaného vynálezu, když byly testovány podle postupu uvedeného výše, byla prokázána antiagregační aktivita.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I kde
B je O nebo CH2;
X je vybráno z NR*R2, SR1 a C|-C7 alkylu;
Y je vybráno z SR1, NR^2 a C|-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo Ci-C7 alkylu, kde alkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou OH, SH, NH nebo halogenovou skupinou nebo popřípadě methylenová skupina v uvedené alkylové skupině je nahrazena O, S nebo NH;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
A je COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH nebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
stejně jako jeho farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.
2. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; a
R1 a R2 a r mají význam definovaný výše.
3. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 2, kde
X je NR^2, kde R1 je vodík a R2 má význam definovaný v nároku 1;
Y je SR1, kde R1 je C i-C5 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více halogeny; a
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH.
-45 CZ 297200 B6
4. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 1, kterým je sodná sůl 1 R-( 1 α(£),2β,3P,4a)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
dvojsodná sůl 1 /?—( 1α(Ε),2β, 3 P,4a)-7V-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
sodná sůl lS-( 1 α,2β,3 β,4α)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-€7Jpyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanové kyseliny;
sodná sůl 17ř-(la(.E)^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino}-5-(pentylthio)-3Z/-l,2,3-triazolo[4,5<7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl 17?-(laC£),23,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl lS'-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-cZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
sodná sůl lS-(la^,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-37/-l,2,3-triazolo[4,5-ť7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
lJř-(la,2a^^)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-ť7|pyrimidin-3y 1J—5—[2—( 1 //-tetrazol-5-y l)ety 1]— 1,2-cyklopentanodiol;
[ 1 R-( 1 α,2β,3 β,4α)]-ΛL[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyl-thio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina;
l/ř-(la(E)^^,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-c7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina;
17?—(1α(Ε),2β,3β, 4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
l/?-(la(E)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxyetylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5z/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
1 /?—( 1 α,2β,3 3,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino}-5-(propylthio)-3ř7-l ,2,3-triazolo[4,5-íZJpyrimidin-3-y]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamoniová sůl [17?-(la(E)^^,4a)]-7V-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2(methylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-di-hydroxycykIopentyl]-
2- propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l,2,3-triazolo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-triodexy-β-D-rz/o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(£)-jV-[ 1 -[7-(butylamino)-5-propylthio)-3J7-l ,2,3-triazolo[4,5-JJpyrimidin-3-yl]-l ,5,6-triodexy-β-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kysel ina;
monoamoniová sůl (E)-N-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3/f-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-l,5,6-triodexy-β-D-r/7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (E)-AL-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-
3- yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-z·z7x>-heptofuranoronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamoniová sůl (27)—TV—[ 1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/7-l ,2,3-triazololÁ^-Jlpyrimidinm-yll^i-D-rzóo-hept-S-enofuranuronoylJ-L-asparagové kyseliny;
(2)-l-[7-(Ar-butyl-zV-metylamino)-L-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy^-D-rzóo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
-46CZ 297200 B6 (E)-A-[l-[7-(butylamino)-5-(methylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
(£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-t/]-pyriniidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(£)-l-[7-butyl-5-{propylthio)-3ZZ-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrirnidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-Drzúo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
monoamoniová sůl (£)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-rZ]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-heptafuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3.ří-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7»o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
A-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(l.ř/-tetrazol-5-yl)-f3-D-náo-hexofuranasyl]-3/f-
I, 2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-7-amin; nebo sodná sůl 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-32Z-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-[3D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny,
5. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je (E)-/V-[l-[7-(butylamino)-5(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina,
6. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je [1Κ-(1α,2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[7(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-<Z]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina.
7. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je [17?-(1α(£), 2β,3β,4α)]-Α-[3-[4[7-{hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/|pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina.
8. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je monoamoniová sůl [17ř-(la(E),2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[5-[(3,3,3-ίΓΪΑυθΓρκ^1)Λϊο]-7-[2-ιη6ΐγ1ίΙιίο)6ΐγΗιηϊηο]-3Η-1,2,3triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny.
9. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě soli.
10. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 9, kterým je sůl alkalického kovu nebo amoniová sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I z nároku 1.
II. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 10, kterým je sodná sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I z nároku 1.
12. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 10, kterým je monoamoniová sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce 1 z nároku 1.
13. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1, který je přítomen v kterékoli z jeho tautomemích, enantiomemích nebo diastereomerních forem.
14. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení.
15. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je prevence agregace krevních destiček.
-47CZ 297200 B6
16. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je nestabilní angína.
17. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je koronární angioplastika.
18. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je infarkt myokardu.
19. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě poruch agregace krevních destiček.
20. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě nestabilní angíny.
21. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě po koronární angioplastice.
22. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě infarktu myokardu.
23. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle s činidlem vybraným z heparinu a/nebo aspirinu.
nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 20 až 22, při kterém se aplikuje
24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 jako aktivní látku, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
25. Způsob přípravy triazolopyrimidinového derivátu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde všechny substituenty a proměnné mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
A) (i) výchozí sloučenina 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin se podrobí alkylační reakci následované diazotinizací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
kde
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(ii) sloučenina obecného vzorce 11 získaná v kroku (i) se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
-48CZ 297200 B6 (III) i
kde
P2 je chránící skupina; a
L je odstupující skupina;
v inertním rozpouštědle a přítomnosti báze při teplotách od -20 do 50 °C, a potom se zavede skupina X značící NR1^ reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, přičemž R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I uvedeného výše, a poté se chránící skupiny P2 odstraní zpracováním s nukleofilním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde
X jeNR'R2,
Y je SR1; a kde
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I uvedeného výše;
(iii) sloučenina obecného vzorce IV z kroku (ii) se podrobí reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo s orto-esterem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti minerální nebo organické kyseliny jako katalyzátoru při teplotě od -15 do 100°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde
X jeNR'R2,
-49CZ 297200 B6
Y je SR1;
B je O; a
Pj je chránící skupina;
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidin se alkyluje s následnou nitrací a konverzí alkoholů na odstupující skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R1 má význam definovaný u vzorce I; a
M je odstupující skupina;
kterážto sloučenina se poté podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 10 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII kde
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
M je odstupující skupina; a
Pi je chránící skupina;
(ii) nitroskupina a laktam ve sloučenině získané v kroku (i) se redukují s následnou cyklizací na triazol;
diaminoalkohol vzniklý redukcí se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 do 100 °C, načež se skupina X značí NR^2 zavede reakcí se sloučeninou obecného vzorce ΗΝΚ’Κ2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR’R2,
Y je SR';
B je CH2; a
-50CZ 297200 Β6
Pí je chránící skupina;
C) (i) produkt získaný v kroku A) a B), to znamená sloučenina obecného vzorce V, získaná v kroku A) nebo B), se oxiduje a vystaví olefinační reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII kde
B je O nebo CH2;
X, Y a P] mají význam definovaný u vzorce V z kroků A) a B);
A jeCOOR, kde R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu;
(ii) R11 se odstraní deesterifikací za použití kyselých nebo bazických nebo hydrogenolytických podmínek, a nakonec se odstranění chránící skupiny, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2,
Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
D) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo Q-Cy alkyl;
Y je SR1, NR^2 nebo Ci-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B jeOneboCH2;
R3 a R4 jsou oba H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je COOH;
-51 CZ 297200 B6 se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
NH2(CH2)pCOOR, NH[(CH2)qCOOR]2 nebo
NH2CH (COOR)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou 1,2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
za použití způsobů používaných v syntéze peptidů, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR‘R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR‘R2 nebo Ct-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOORn, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2 nebo
C(O)NHCH(COORh) (CH2)rCOORH, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
(ii) sloučenina obecného vzorce I z kroku (i) se deesterifikuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B je O nebo CH2;
X je NR‘R2, SR1 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo Cr-C7 alkyl;
R1 a R2 je každý nezávisle H nebo C]-C7 alkyl popřípadě substituovaný na nebo v alkylovém řetězci jedním nebo více atomy zvolenými z O, S, N nebo halogenu;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)PCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2 nebo C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
E) (i) sloučenina získaná z kroku C (ii) se redukuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B, X, Y, R1 a R2 mají význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
A je COOH;
a R3 a R4 jsou oba vodík;
-52CZ 297200 B6
F) (i) vhodně chráněný 5-amino-l-[3-D-n/>o-furanosyl-l,2,3-triazoI-4-karboxamid se podrobí zpracování s bází, následovanému zpracováním s esterem obecného vzorce R'COOR5, kde R1 má význam definovaný u vzorce I a R5 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a potom se zavede chránící skupina, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce IX kde
Y je Cj—C7 alkyl;
Pi je chránící skupina;
P2 je chránící skupina; a
M je OH;
(ii) sloučenina obecného vzorce IX získaná v předcházejícím kroku se halogenuje a skupina X značící NR^2 se začlení zpracováním se sloučeninou obecného vzorce HNR’R2, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, načež se odstraní chránící skupina P2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR'R2;
Y je Ct-C; alkyl;
B je O; a
Pi je chránící skupina, (iii) sloučenina obecného vzorce V z kroku (ii) se podrobí stejným reakcím jako jsou popsány v krocích C(i) a (ii), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
B je O;
Y je C,-C7 alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 tvoří dohromady vazbu;
G) (i) vhodná chránící skupina P3 se zavede do chráněného 5-amino-l-P-D-ríúo-furanosyll,2,3-triazol-4-karboxamidu, výsledný meziprodukt se podrobí zpracování s bází a následně zpracování s činidlem obecného vzorce
-53CZ 297200 B6
S kde
L je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X kde
Pí a P3 jsou každý nezávisle chránící skupina;
(ii) sloučenina obecného vzorce X z kroku (i) se zpracuje s bází v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C, a následnému zpracování s alkylačním činidlem obecného vzorce R^, kde G je odstupující skupina a R1 má význam definovaný u vzorce I, poté se skupina P3 odstraní a nahradí novou chránící skupinou P2, a nakonec se provede halogenace, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, kde
M je odstupující skupina;
Pí je chránící skupina;
P2 je chránící skupina;
Y je skupina SR1; a
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(iii) sloučenina obecného vzorce IX z kroku (ii) se podrobí reakci s alkylovým nukleofilním činidlem při teplotě mezi -20 a 150 °C, poté se skupina P2 odstraní, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X je C]~C7 alkyl;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
Pi je chránící skupina;
H) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
-54CZ 297200 B6
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COOR) (CH2)rCOOR, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 je definován výše;
se zpracuje s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědlem při teplotě mezi -20 a 100 °C a následně se zpracuje se sloučenino obecného vzorce HNR’R2 v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 150 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR*R2;
Y jeNR*R2;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COOR' 'XCHzXCOOR1', kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 má význam definovaný výše;
I) sloučenina obecného vzorce II, kde R1 má význam definovaný u vzorce I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI kde
R12 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
P4 je chránící skupina, za společného zahřívání obou sloučenin v přítomnosti kyseliny při sníženém tlaku a při teplotě mezi 50 a 175 °C, poté se chránící skupiny a skupina R12 odstraní hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek, čímž se získá triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je COOH;
sloučenina obecného vzorce XI připravená na počátku z etylesteru (£)-metyl-5,6-dideoxy-2,3č)-(l-metyletyliden)-3-D-rřóo-hept-5-enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou svodnou
-55CZ 297200 B6 kyselinou a reakcí s acylačním činidlem za přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla, s následující redukcí;
J) sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém
X, Y, B a Pi mají význam uvedený výše, jako produkt z kroku A(iii) nebo produkt z kroku B(ii) se oxiduje a poté podrobí olefinační reakci s následnou redukcí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII (XII) kde
B je O nebo CH2;
Pt je chránící skupina; a
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
která se posléze podrobí reakci s azidem v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 175 °C, chránící skupiny se poté odstraní zpracováním s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2;
Y je SR1;
R1 je R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je 5-tetrazoIyl;
-56CZ 297200 B6
K) (i) triazolypyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR'R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR^2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B jeCH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOR1', kde R11 má význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
se redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce VIII, kde
R3 a R4 jsou vodík; a
X, Y, B, A a P| mají význam definovaný výše;
(ii) sloučenina z kroku (i) se podrobí stejným reakčním podmínkám jako jsou popsány v kroku D(ii), za vzniku triazolypyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR^NR^2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR*R2 nebo Ci-C7 alkyl;
B je CH2 nebo O; a
A je COOH.
26. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
B, X, Y, R1, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a
A je vybrán z COOR11, C(O)NH(CH2)pCOOR, C(O)N[CH2)qCOORH]2 a C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3 a R11 je ar(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Compounds |
| GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) | 1995-10-05 | 1995-10-05 | Compounds |
| GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2598A3 CZ2598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ297200B6 true CZ297200B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=27267806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0002598A CZ297200B6 (cs) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | Nové inhibitory agregace krevních desticek |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747496A (cs) |
| EP (1) | EP0840740B1 (cs) |
| JP (1) | JP4084415B2 (cs) |
| KR (1) | KR100444123B1 (cs) |
| CN (1) | CN1069321C (cs) |
| AR (1) | AR003453A1 (cs) |
| AT (1) | ATE217010T1 (cs) |
| AU (1) | AU699034B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609467A (cs) |
| CA (1) | CA2226758A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297200B6 (cs) |
| DE (1) | DE69621021T2 (cs) |
| EE (1) | EE03616B1 (cs) |
| HU (1) | HU221880B1 (cs) |
| IL (1) | IL122814A (cs) |
| IS (1) | IS1790B (cs) |
| MY (1) | MY116542A (cs) |
| NO (1) | NO310624B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312258A (cs) |
| PL (1) | PL182680B1 (cs) |
| SA (1) | SA96170272B1 (cs) |
| SK (1) | SK283206B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800019T1 (cs) |
| TW (1) | TW427996B (cs) |
| WO (1) | WO1997003084A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6297232B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-10-02 | Astrazeneca Ab | Triazolo[4,5-D]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| SE9702772D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702774D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702773D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TR200002380T2 (tr) | 1998-02-17 | 2001-03-21 | Astrazeneca Uk Limited | Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri |
| SE9802574D0 (sv) * | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904128D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US7115585B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US6897201B2 (en) * | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| GB0100624D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US20020169730A1 (en) * | 2001-08-29 | 2002-11-14 | Emmanuel Lazaridis | Methods for classifying objects and identifying latent classes |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| US20080070932A1 (en) * | 2003-04-09 | 2008-03-20 | Chi Vu | Triazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Pyrazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Methods Of Making And Using The Same |
| WO2004092172A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists |
| WO2004092173A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092170A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| WO2004092177A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| JP2007509180A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| JP2007514647A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-06-07 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ジオキソール化合物並びに血小板凝集を阻害する組成物及び方法 |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| JP2010508350A (ja) | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| US8470834B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| US20150329546A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-11-19 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| JP6145574B2 (ja) * | 2013-06-27 | 2017-06-14 | スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | チカグレロールの調製方法 |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| CN112915063B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-12-20 | 刘红枚 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| RU2770405C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-04-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0215759A1 (en) * | 1985-09-10 | 1987-03-25 | The Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| DE4004558A1 (de) * | 1989-02-27 | 1990-09-27 | Sanyo Kokusaku Pulp Co | 2',3'-didesoxypurinnucleoside und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| IL108523A0 (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
| WO1994018215A1 (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
-
1996
- 1996-07-04 TW TW085108062A patent/TW427996B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 JP JP50574897A patent/JP4084415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 CN CN96196720A patent/CN1069321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 CZ CZ0002598A patent/CZ297200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 HU HU9802448A patent/HU221880B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-04 TR TR1998/00019T patent/TR199800019T1/xx unknown
- 1996-07-04 BR BR9609467A patent/BR9609467A/pt active Search and Examination
- 1996-07-04 DE DE69621021T patent/DE69621021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 NZ NZ312258A patent/NZ312258A/xx unknown
- 1996-07-04 AT AT96923160T patent/ATE217010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 EP EP96923160A patent/EP0840740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 IL IL12281496A patent/IL122814A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 PL PL96324396A patent/PL182680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 US US08/737,005 patent/US5747496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 CA CA002226758A patent/CA2226758A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-04 WO PCT/SE1996/000911 patent/WO1997003084A1/en not_active Ceased
- 1996-07-04 EE EE9800026A patent/EE03616B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 AU AU63751/96A patent/AU699034B2/en not_active Ceased
- 1996-07-04 KR KR10-1998-0700187A patent/KR100444123B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 SK SK23-98A patent/SK283206B6/sk unknown
- 1996-07-11 MY MYPI96002866A patent/MY116542A/en unknown
- 1996-07-11 AR ARP960103538A patent/AR003453A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-28 SA SA96170272A patent/SA96170272B1/ar unknown
-
1998
- 1998-01-08 NO NO19980080A patent/NO310624B1/no unknown
- 1998-01-08 IS IS4647A patent/IS1790B/is unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0215759A1 (en) * | 1985-09-10 | 1987-03-25 | The Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| DE4004558A1 (de) * | 1989-02-27 | 1990-09-27 | Sanyo Kokusaku Pulp Co | 2',3'-didesoxypurinnucleoside und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297200B6 (cs) | Nové inhibitory agregace krevních desticek | |
| AU2010257449B2 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| KR101478368B1 (ko) | 유기 화합물 | |
| JP4937172B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| FI101793B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6297232B1 (en) | Triazolo[4,5-D]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments | |
| CZ295234B6 (cs) | Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty | |
| JPH01500996A (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| HUT64769A (en) | Antiviral and antitumoric 2'-desoxi-2',2'-difluorine (4-substituted)-pyrimidine-nucleosides and medical preparatives containing it | |
| SK188299A3 (en) | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| EP1232156A1 (en) | Novel 1,2,3]-triazolo 4,5-d]pyrimidine compounds | |
| RU2174518C2 (ru) | Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| US20230382909A1 (en) | Bicyclic compounds | |
| UA64697C2 (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| MXPA98000308A (en) | New plaque aggregation inhibitors | |
| Berry et al. | Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one | |
| Wang et al. | Acyclic nucleosides: synthesis of 1-[(1-hydroxy-2-propoxy) methyl] thymine, 6-azathymine, uracil, and 6-azauracil as potential antiviral agents | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| Bhat et al. | Synthesis of certain fluorescent tricyclic nucleosides derived from pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine nucleosides | |
| PL148969B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080704 |