CZ297321B6 - Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití - Google Patents
Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297321B6 CZ297321B6 CZ20033550A CZ20033550A CZ297321B6 CZ 297321 B6 CZ297321 B6 CZ 297321B6 CZ 20033550 A CZ20033550 A CZ 20033550A CZ 20033550 A CZ20033550 A CZ 20033550A CZ 297321 B6 CZ297321 B6 CZ 297321B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazole
- biphenyl
- carbon atoms
- radical
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 39
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title abstract description 9
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title abstract description 9
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 1-pentylhexyl Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 89
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 37
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 17
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 17
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- DJDWXDSQUIVYCH-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1h-imidazole Chemical compound N1C(CCCCCC)=NC(C=2C=CC(CC(C)C)=CC=2)=C1 DJDWXDSQUIVYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GNEKBQSBRDQKEH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(NC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GNEKBQSBRDQKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XYWGMJFQZHLYDO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-undecan-6-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCCCC)CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XYWGMJFQZHLYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LLLKBKRUIUYVOU-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(CCCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LLLKBKRUIUYVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- PPZOEJFEHZJIHU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylpropyl)-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CNC=1CCCC1CCCCC1 PPZOEJFEHZJIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DBIGQNHMYZOGHI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)-5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(CC2CCCCC2)=N1 DBIGQNHMYZOGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AKWDQJGINZPVTA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 AKWDQJGINZPVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVLUZNRUWAFQDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-heptan-4-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 WVLUZNRUWAFQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LAHDQEJNOQBNSA-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CNC=1CC1CCCCC1 LAHDQEJNOQBNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YYMZWUWSXLFGKS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1 YYMZWUWSXLFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YRTWSYCDABKYJH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-undecan-6-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCCCC)CCCCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YRTWSYCDABKYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- JOALHOSMPOGJKM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 JOALHOSMPOGJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VAJCFLBVVHOAAW-UHFFFAOYSA-N 2-heptan-4-yl-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VAJCFLBVVHOAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 5
- QQYJGTNVPTUIRP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylethyl)-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QQYJGTNVPTUIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDRZEBLJGQDJKH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylethyl)-5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1CCCCC1CCC(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDRZEBLJGQDJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NVKSAJSWRHMINF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-heptan-4-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NVKSAJSWRHMINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAJKZAIMTCYING-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylphenyl)-2-undecan-6-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCCCC)CCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FAJKZAIMTCYING-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLCMZKROMMUOKM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-bromophenyl)phenyl]-2-heptan-4-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 GLCMZKROMMUOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-1-ium;hydrobromide Chemical compound Br.C=C[N+]1=CC=CC=C1 LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQGVMAZXFPKFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(CC(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1 DWQGVMAZXFPKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUBVKCMLJPLLH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JQUBVKCMLJPLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWPFKGGJAECGQ-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(C)CC)=NC=C1C1=CC=CC=C1 YZWPFKGGJAECGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000633401 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930190169 catharsitoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Molds, Cores, And Manufacturing Methods Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Resení se týká sloucenin obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n.=alkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl, poprípade substituovaný arylovou skupinou, R.sup.2.n.= poprípade substituovaná bifenylová skupinaa R.sup.3.n.=H nebo alkyl, a jejich farmaceutickyprijatelných solí. Uvedené slouceniny mohou být pouzity pro prípravu léciva pro modulaci sodíkovýchkanálu a obzvláste pro lécbu bolesti (napríklad neuropatické bolesti), epilepsie, neurodegenerativních stavu a bipolárních stavu.
Description
Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů imidazolu modulujících sodíkové kanály, jejich přípravy a jejich terapeutických použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny modulující sodíkové kanály jsou velmi užitečné pro terapeutická použití jako:
léčba nebo prevence bolesti, a zejména:
- neuropatické bolesti jako je neuralgie trojklaného nervu, bolesti, které jsou vázány na virová nebo retrovirová onemocnění (například bolesti související s herpes jako je postherpetická bolest, bolesti související se syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo bolesti související s infekcí herpes zoster), diabetická neuropatie, glossofarynginální neuralgie, radikulopatie a sekundární neuropatie metastatických infiltrací, adiposis dolorosa a bolesti související s popáleninami,
- migréna,
- pooperační bolesti,
- centrální bolesti, které jsou následkem mozkových cévních příhod, thalamické léze a roztroušené sklerózy,
- chronické bolesti, a
- bolesti související s rakovinou;
- léčba epilepsie;
- léčba poruch srdečního rytmu;
- léčba obtíží souvisejících s neurodegenerací, a obzvláště:
- mozkové cévní příhody,
- mozková traumata, a
- neurodegenerativní nemoci jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a laterální amyotrofická skleróza;
- léčba depresí a bipolámích poruch;
- léčba syndromu dráždivého trakčníku;
- léčba diabetických retinopatií.
Deriváty imidazolu obecného vzorce I, jak jsou definovány dále, jsou modulátoiy sodíkových kanálů a jsou proto použitelné pro léčbu nemocí, poruch a obtíží uvedených výše.
-1 CZ 297321 B6
Přihláška vynálezu PCT WO 95/00493 popisuje meziprodukty syntézy obecného vzorce Al
(Al) i ve kterém:
R8 představuje zejména zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo zbytek fenylalkyl popřípadě substituovaný;
a R9 a R10 představují nezávisle zejména atom vodíku, zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými zejména ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
Nicméně pro tyto sloučeniny nebyly popsány žádné farmakologické vlastnosti.
Dokument US 5 840 721 popisuje činidla užitečná pro znovuobnovení citlivosti rakovinových buněk, rezistentních na léčbu chemoterapeutickými činidly, přičemž tato činidla mají obecný vzorec A2
ve kterém:
R1 představuje zejména zbytek aralkyl popřípadě substituovaný;
R2 a R3 představují zejména nezávisle atom vodíku, zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými zejména ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy; a
R4 představuje zejména atom vodíku.
-2CZ 297321 B6
Přihláška vynálezu PCT WO 00/57877 popisuje činidla blokující sodíkové kanály, a zejména činidla obecného vzorce A3
ve kterém:
Rl představuje zejména atom vodíku;
R2 a R3 představují zejména nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, který má od 1 do 10 atomů uhlíku, zbytek cykloalkyl nebo zbytek aryl,
X představuje O, S nebo zbytek NR15; ve kterém R15 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykloalkyl, a
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 představují (zejména) nezávisle atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy.
Přihláška vynálezu PCT WO 01/26656 popisuje činidla modulující sodíkové kanály, a zejména činidla obecného vzorce A4
ve kterém
A představuje (zejména) popřípadě substituovaný zbytek fenyl nebo bifenyl;
B představuje (zejména) atom vodíku nebo zbytek alkyl;
X představuje (zejména) NR38, R38 představuje zejména atom vodíku nebo zbytek alkyl;
n je celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých R46 a R47 představují (zejména) nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl.
Nicméně se jako v řadě předcházejících dokumentů uvedených v přihlášce vynálezu PCT WO
00/57877 zdá motiv fenoxyfenyl (X představuje O) nebo fenylthiofenyl (X představuje S) nebo anilinofenyl (X představuje NR15) jako jeden z podstatných znaků pro získání aktivity modulace sodíkových kanálů.
Mimo jiné přihláška vynálezu PCT WO 00/71120, popisuje činidla, která mají antibakteriální aktivitu, a mají zejména obecný vzorec A5
(CH2)n-R2 (A5) /
ve kterém
R1 představuje zbytek C3-C4 alkyl, Ar, 2-thienyl nebo 3-thienyl;
R2 představuje zbytek Cj-C4 alkyl, Ar;
n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3; a
Ar představuje fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty jako je Ci~C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, CF3, F, Cl, Br, 1, fenyl nebo methylendioxy, přičemž uvedené substituenty mohou být získány chemickou syntézou a jsou stabilní.
Přihláška vynálezu PCT WO 01/44201 popisuje antagonisty receptoru Y5 neuropeptidu Y, které mají zejména obecný vzorec A6
ve kterém
R představuje (zejména) zbytek Cj-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl(C]-C6)alkyl, nebo heteroaiyl(C]-C6)alkyl nebo také zbytek
R9 představuje jeden až tři substituenty, zvolené nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek C]-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxy, a R10 a R11 jsou (zejména) zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek Ci-C6 alkyl;
-4CZ 297321 B6
X představuje =CH- nebo N-; a
Y představuje jeden až tri substituenty, zvolené nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek trihalogenalkyl, Ci-Có alkyl, Ci-C6 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, Ci-C6 alkyl substituovaný C3-C7 cykloalkylem, -OH, -O(C]-C6)alkyl, -SH, -S(Ci~C6)alkyl, nebo -CN.
Nakonec článek Suenaga a kol. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81) popisuje katharsitoxiny D a E, to znamená 2-(2-methylpropyl)-5-fenylimidazol a 2-(l-methylpropyl)-5-fenylimidazol. Biologické vlastnosti těchto toxinů však budou ještě muset být prostudovány.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu mohou být deriváty imidazolu obecného vzorec I
ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku (a výhodně od 4 do 16 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 6 do 12 atomů uhlíku) nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
mohou být použity pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
-5CZ 297321 B6
Výrazem alkyl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, a výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí uhlíkatý monocyklický systém obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku. Výrazem aryl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí zbytek karbocyklický aryl. Výrazem karbocyklický aiyl se rozumí karbocyklický systém, obsahující alespoň jeden aromatický cyklus (a obzvláště fenylový zbytek, který může být označován zkratkou Ph, nebo zbytek naftyl).
Zbytek alkoxy, aralkyl a cykloalkylalkyl se rozumí zbytky alkoxy, aralkyl a cykloalkylalkyl, jejichž zbytek alkyl má význam uvedený výše. Výrazem alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, a má od 1 do 6 atomů uhlíku, se rozumí obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl. Konečně výrazem atom halogenu se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční soli anorganických kyselin takové jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin takové jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoan a stearan. Do rozsahu předmětu předloženého vynálezu také spadají, pokud jsou použitelné, soli vycházející z bází jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno odkázat na referenci „Salt selection for basic drugs“, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Výhodně deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkyl, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl;
- R3 představuje atom vodíku.
Výhodněji deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 4 a 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát atomy halogenů;
- R3 představuje atom vodíku.
Ještě výhodněji, deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
-6CZ 297321 B6
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 6 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek případně substituovaný atomem halogenu;
- R3 představuje atom vodíku.
Obzvláště výhodně deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, že R1 představuje rozvětvený alkylový zbytek, obsahující od 6 do 16 atomů uhlíku, a mimořádně výhodně od 7 do 16 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 8 do 16 atomů uhlíku (a zejména od 8 do 12 atomů uhlíku). Obzvláště je výhodný případ, kdy R1 bude představovat zbytek -CHR4R5 ve kterém R4 bude představovat zbytek -(ΟΗ2)Ρ-€Η3 a R5 bude představovat zbytek -(CH2)p-CH3, kde p a q jsou celá čísla taková, že jejich součet p + q je větší nebo roven 7 a nižší nebo roven 16 a výhodně je větší nebo roven 8 nebo 10 a nižší nebo roven 12 nebo 16.
Obzvláště výhodně budou deriváty imidazolu obecného vzorce I takové, že R1 představuje zbytek cykloalkylalkyl, ve kterém zbytek alkyl obsahuje výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (zbytek cykloalkyl je výhodně zbytek cyklohexyl).
Obzvláště výhodně, deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, že R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek alkyl (a výhodně bifenylový zbytek substituovaný atomem halogenu nebo zbytek alkyl, obzvláště bifenylový zbytek substituovaný atomem halogenu).
Podle předloženého vynálezu deriváty imidazolu obecného vzorce I mohou být obzvláště použity pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu nebo prevence epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií. Výhodně bude připravené léčivo určeno pro léčbu nebo prevenci bolesti nebo epilepsie (a výhodněji pro léčbu nebo prevenci bolesti).
Předložený vynález se obzvláště týká výše uvedeného použití následujících derivátů imidazolu obecného vzorce I (popsaných v příkladech):
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexyl^l-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-1 H-imidazol;
- 2-( l-pentylhexyl)-4-feny 1-1 H-imidazol;
4-(4-fluorfeny 1)-2-( 1-pentylhexyl)-l H-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol;
-7CZ 297321 B6
- 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-(4'-brom-l,l'-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;
- 4-(l ,l'-bifenyl-4-yl)-2-íiexyl-l H-imidazol;
- 4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyI]-lH-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;
- 4-(l ,Γ-bifeny l-4-y 1)-2-( 1-propyl butyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenylX-yl)-2-(3-cyklohexylpropy l)-l H-imidazol;
stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro uvedené použití budou výhodné následující sloučeniny:
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexy 1—4-(4-izobuty 1 feny 1)-1 H-imidazol;
- 2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexyl)-1 H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
4-(4-terc-butylfenyl)-2-( 1-propylbutyl)-1 H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-1 H-imidazol;
- 4-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
- 4-( 1,1 '—b i feny I—4 y 1)—2—( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol; stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-8CZ 297321 B6
Předložený vynález se také týká jako léčiva derivátů imidazolu obecného vzorce II
R2
H (W / ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
přičemž však
- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek
ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substi
-9CZ 297321 B6 tuenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště se předložený vynález týká jako léčiv následujících derivátů imidazolu obecného vzorce II
- 2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fIuorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l -pentylhexyl)-1 H-imidazol;
- 4-(4-terc-butylfeny 1)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -propy lbuty 1)-1 H-imidazol;
- 4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyM-yl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifeny 1-4-y 1)-2-( 1 -feny lethy 1)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifeny l-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Preference uvedené pro deriváty imidazolu obecného vzorce I platí mutatis mutandis také na deriváty imidazolu obecného vzorce II.
Předložený vynález se také týká jako léčiv derivátů imidazolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, zvolených ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
- 4-( 1,1 '-bifenyM-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
2-hexyM-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
4-(4-fluorfeny 1)—2—[ l-(4-izobuty lfenyl)ethyl]-1 H-imidazol;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-10CZ 297321 B6
Předložený vynález se mimo to také týká derivátů imidazolu obecného vzorce III ·>
H (ΙΠ) / ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kteiý je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
přičemž však:
- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek
ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CFljn-Z, ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substi
-11 CZ 297321 B6 tuenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
nebo jejich solí.
Obzvláště se předložený vynález týká jako nových průmyslových produktů následujících derivátů imidazolu obecného vzorce III
- 2-( 1 -pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1-pentylhexylý-l H-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
- 4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-(4-fluorfeny 1)-2-( 1 -propy lbuty 1)— 1 H-imidazol;
- 4-(4'-brom-l,l'-bifenyl^4-yl)-2-(í-propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-b i feny 1-4-y 1 )-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethyl]-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4—yl)-2-( 1-propy lbuty 1)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl^l-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
nebo jejich solí.
Preference uvedené pro deriváty imidazolu obecného vzorce I platí mutatis mutandis také na deriváty imidazolu obecného vzorce III, nicméně s tou výjimkou, že jejich soli nemusí být nutně farmaceuticky přijatelné.
Předložený vynález se také týká jako nových průmyslových produktů derivátů imidazolu obecného vzorce I nebo jejich solí, zvolených ze souboru zahrnujícího
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-1 H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexy 1-1 H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
a jejich soli.
-12CZ 297321 B6
Předložený vynález se také navíc týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden derivát imidazolu obecného vzorce II nebo III, jak byl definován výše a nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu popsanou v příkladech 1 až 18 (někdy ve formě solí) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.
Předložený vynález se také zejména týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde derivát je zvolen ze souboru, zahrnujícího:
- 4—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexy 1-4-( 4-izobutylfeny l)~ I H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobu1ylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
a jejich soli.
Předložený vynález se navíc týká použití derivátů imidazolu obecného vzorce II nebo III jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
Preference popsané pro deriváty imidazolu obecného vzorce I se aplikují mutatis mutandis na deriváty imidazolu obecného vzorce II a III a jejich použití jako léčiv, složek farmaceutických kompozic a dalších výše uvedených použití.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být ve formě pevné látky, například prášků, granulí, tablet, želé, liposomů nebo čípků. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující produkt podle předloženého vynálezu mohou také být vytvořeny v kapalné formě, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděnou cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulámí injekcí a podobně.
Dávkování produktu podle předloženého vynálezu, které je uvažováno pro léčení výše uvedených nemocí nebo poruch, závisí na způsobu podávání, věku a tělesné hmotnosti léčeného subjektu stejně tak jako na jeho stavu a bude definitivně určeno ošetřujícím lékařem nebo veterinářem. Takové množství, které bude určeno ošetřujícím lékařem nebo veterinářem se bude označovat jako „terapeuticky účinné množství“.
Pro orientační určení lze uvést jako výši podávaných dávek pro léčivo podle předloženého vynálezu rozmezí od 0,1 mg do 10 g v závislosti na typu použité účinné sloučeniny.
-13 CZ 297321 B6
V souladu s předloženým vynálezem je možno připravit deriváty imidazolu obecného vzorce I způsoby uvedenými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu:
Deriváty imidazolu obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby analogickými způsobům popsaným v přihlášce WO 01/26656 a/nebo způsoby popsanými dále. Soubor derivátů imidazolu obecného vzorce II nebo III může být pochopitelně připraven stejným způsobem jako deriváty imidazolu obecného vzorce I.
Podle předloženého vynálezu mohou být deriváty imidazolu obecného vzorce I získány způsobem syntézy, uvedeným v následujícím schématu 1.
Schéma 1
Podle tohoto způsobu přípravy, mohou být kyseliny obecného vzorce IV cyklizovány ve formě derivátů imidazolů obecného vzorce I, schéma 1, přidáním uhličitanu česného následovaným kondenzací s α-halogenketonem obecného vzorce V následovanou přidáním velkého přebytek octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů najeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí výhodně ve směsi xylenu a za zahřívání (je také možno v případě potřeby současně odstraňovat vodu, která se vytváří v průběhu reakce).
Příprava jistých kyselin obecného vzorce IV
Kyseliny obecného vzorce IVj
(IV), ve kterém R4, R5 a R6 představují nezávisle atomy vodíku nebo zbytek alkyl a n představuje výhodně celé číslo v rozmezí od 1 do 6, mohou být připraveny Willgerodt-Kindlerovou reakcí, jak ilustruje následující schéma 2.
- 14CZ 297321 B6
2) HBrvAcOH (VI) síra
1) primární nebo sekundární itmin p4 zahřívání
OH
R6 (IV), f
Schéma 2
Arylketony obecného vzorce VI, ve kterých R4, R5 a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno pro obecný vzorec (IV)i, se zpracovávají sírou v přítomnosti přebytku primárního nebo sekundárního aminu (například morfolinu) za zahřívání. Po ochlazení na teplotu okolí a koncentraci do sucha se přidá roztok kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a získá se požadovaná kyselina.
Příprava α-halogenketonů obecného vzorce V a-halogenketony obecného vzorce V, pokud nejsou komerčně dostupné, mohou být připraveny vycházejíce zodpovídajících keton používajíce způsoby halogenace, které jsou známy odborníkovi v oboru. Například v případě α-bromketonu je možno použít reakci s bromačním činidlem jako je CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromem (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), Nbromsukcinimidem (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838), v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br2 v etheru, ethanol nebo kyselina octová (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918, J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) nebo také je možno použít bromační pryskyřici jako je pryskyřice PVPHP (Póly (VinylPyridinium Hydrobromid Perbromid) nebo poly(perbromid hydrobromidu vinylpyridinia)) v rozpouštědle jako je methanol, dichlormethan nebo toluen (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), Al 1, (3) 507-514).
Pokud nejsou definovány nebo vymezeny jiným způsobem, všechny technické a vědecké výrazy zde použité mají stejný význam jako je běžně používaný význam, který je dobře znám běžnému specialistovi v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Stejně tak všechny uvedené publikace, přihlášky vynálezů, všechny patenty a všechny další zde uvedené odkazy jsou zde zahrnuty jako reference.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů přípravy a v žádném případě nemohou být chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklad 1: 4-(l,l'-bifenyl^l-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-lH-imidazol:
1.1) Kyselina (4-izobutylfenyl)octová:
Směs obsahující para-izobutylacetofenon (7 g; 40 mmol), 10 ml morfolinu a síru (2,45 g; 78 mmol) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodiny. Směs se potom koncentruje do sucha a přidá se 50 ml roztoku 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se teplota ponechá poklesnout na 23 °C. Reakční směs, do které jsou přidána malá množství toluenu, se znovu koncentruje do
- 15CZ 297321 B6 sucha. Residuum se vyjme v acetonu a soli se filtrují na fritě. Živočišné uhlí se přidá do suspenze zahřívané na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje do sucha před provedením destilace za vakua (93,3 Pa (0,7 torr) teplota 125-130 °C). Za teploty okolí se získá pevná látka žluté barvy (výtěžek 33 %).
Teplota tání: 78 až 80 °C.
1.2) 4—(l,r-bifenyl-4-yl)—2—(4-izobutylbenzyl)-lH-imidazol:
Směs obsahující meziprodukt 1.1 připravený výše (1,2 g; 6,76 mmol) s uhličitanem česným (1,1 g; 3,38 mmol) v 30 ml methanolu se míchá za teploty okolí po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a potom se residuum vyjme v 30 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 2-brom4'-fenylacetofenon (1,85 g; 6,76 mmol) směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje do sucha a residuum se vyjme do 80 ml xylenu. Po filtraci na fritě se do filtrátu přidá octan amonný (10,4 g; 135 mmol). Získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a voda se odstraňuje Dean Stárkovým přístrojem.
Jakmile reakční směs ochladne na teplotu okolí, vleje se do ledové vody. Octan amonný se neutralizuje nasyceným roztokem NaHCSO3 před rozdělením fází usazováním a extrakcí za pomocí ethylacetátu. Organická fáze se potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan: 2 / 8 až 6 / 4) se získá prášek žluté barvy (výtěžek 52 %). Teplota tání: 160 až 161 °C.
MH+ = 367,3.
Příklad 2: 2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
2.1) 2-brom-1 -(4-izobutylfenyl)ethanon:
Brom (1,25 ml; 25 mmol) se přidává po kapkách do roztoku 4'-izobutylacetofenonu (3,52 g; 20 mmol) v 60 ml ethanolu ochlazeného na teplotu zhruba 5 °C. Po 30 minutách míchání reakční směs za této teploty míchání pokračuje za teploty okolí. Reakční směs, do které se přidají malá množství toluenu, se koncentruje do sucha. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan: 5 / 95) se získá bezbarvý olej s výtěžkem 57 %.
Ή NMR (400 MHz): 0,85 (d, 6H); 1,84 - 1,92 (s, 1H); 2,53 (d, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,83 (d, 2H).
2.2) 2-hexyl^í-(4-izobutylfenyI)-1 H-imidazol:
Tato sloučenina se získá používajíce způsob přípravy analogický způsobu popsanému v kroku 1.2 z příkladu 1. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 38 %.
Teplota tání: 89 až 90 °C.
MH+ = 285,2.
Sloučeniny z příkladů 3 až 18 se připraví vycházejíce z produktů komerčně dostupných způsoby, které jsou analogické příkladům 1 a 2, popřípadě doplněné obecnými způsoby přípravy které byly popsány v partii „Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu“ (zejména pokud se týká bromace v poloze a ketonů).
-16CZ 297321 B6
Příklad 3: 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 106 až 108 °C.
Příklad 4: 2-( 1 -pentyI hexyI )-4-feny 1-1 H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 111,2 °C.
Příklad 5: 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 134,6 °C.
Příklad 6: 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol:
Jasně žlutá pěna.
Teplota tání: 68 až 70 °C.
Příklad 7: 4-(l,l'-bifenyM-yl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol.
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 173,6 °C.
Příklad 8: 4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 9: 4-ý4-fluorfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 217,5 °C.
Příklad 10: 4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 182,8 °C.
- 17CZ 297321 B6
| Příklad 11: | 4-( 1,1 '-bifeny l-4-ylý-2-(2-cyklohexy lethy lý-1 H-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104,9 °C.
| Příklad 12: | 4-( 1,1 '-bifenyl-4-y l)-2-hexyl-l H-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104,8 °C.
| Příklad 13: | 4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 172,7 °C.
| Příklad 14: | 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 116 °C.
| Příklad 15: | 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol: |
Jasně žlutý prášek.
Teplota tání: 165 až 166 °C.
| Příklad 16: | 4-( 1,1 '-bifenyl-4-y 1)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol: |
Jasně žlutý prášek.
Teplota tání: 197 až 198 °C.
| Příklad 17: | 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104 až 105 °C.
| Příklad 18: | 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol: |
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 118 až 119 °C.
- 18CZ 297321 B6
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Test vazba na sodíkové kanály kůry mozkové krys
Test spočívá v měření interakce sloučenin s vazbou tritiovaného batrachotoxinu na sodíkové kanály v závislosti na napětí podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 20642070).
Příprava homogenátů mozkové kůry krys
Mozková kůra krys Sprague-Dawley o hmotnosti 230-250 g (Charles River, Francie) se odebere, zváží a homogenizuje za pomoci drtiče Potter, vybaveného teflonovým pístem (10 pohybů tam a zpět) v 10 objemech izolačního pufru o následujícím složení (sacharóza 0,32 Μ, K2HPO4 5 mM, pH 7,4). Homogenát se podrobí první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supematant se odebere a centrifuguje při 20 000 g po dobu 15 minut. Usazenina se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20 000 g po dobu 15 minut. Získaná usazenina se suspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM, KC1 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, glukóza 5,5 mM, cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom alikvotuje a konzervuje za teploty -80 °C až do dne dávkování. Konečná koncentrace proteinů je v rozmezí od 4 do 8 mg/ml. Dávkování proteinů se provádí komerční soupravou BioRad (Francie).
Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu
Reakce vazby se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut za teploty 25 °C 100 μΐ homogenátu mozkové kůry krys, obsahujícího 75 μg proteinů s 100 μΐ [3H]betrachotoxinu-A 20-alfa benzoátu (37,5 Ci/mmol, NEN) s koncentrací 5 nM (konečná koncentrace), 200 μΐ tetrodotoxinu s koncentrací 1 μΜ (konečná koncentrace) a jed štíra o koncentraci 40 μg/ml (konečná koncentrace) a 100 μΐ inkubačního pufru samotného nebo v přítomnosti testovaných produktů s různými koncentracemi. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 μΜ veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečítá od všech dalších hodnot. Vzorky se potom filtrují pomocí přístroje Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používajíce destiček Unifilter GF/C předem inkubovaných 0,1 % polyethylen iminu (20 μΐ na jamku) a proplachují se 2 krát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM, CaCl2, 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, cholinchlorid 130 mM, pH 7,4). Po přidání 20 μΐ Microscint®, se radioaktivita určuje kapalinovým scintilačním počítačem (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky se vyjadřují v % specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu vzhledem ke kontrolnímu vzorku.
Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1 až 8 a 10 až 18 popsaných výše všechny vykazují CI50 nižší nebo rovné 1 μΜ.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátu imidazolu obecného vzorce I ve kterémR1 představuje zbytek alkyl, kterýje přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
- 2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci bolesti nebo epilepsie.
- 3. Použití podle jednoho z nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou je:
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazol;2-( 1 -penty lhexy l)-4-feny 1-1 H-imidazol;-20CZ 297321 B64-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol;4-( 1,1 bifeny 14—y 1)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;4-(4-terc-butylfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-(l_propylbutyl)-lH-imidazol;4-(4'-brom-1,1 '-bifenyl-4-yI)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexy lethy 1)— 1 H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethy 1J-1 H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -fenylethyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyI-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;4-(l, 1 ’-bifenyM-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou je:4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;2-( 1 -pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;4-(4-fIuorfenyl)-2-( l-pentylhexyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-( l-pentylhexyl)-l H-imidazol;4-(4-terc-buty I feny 1)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-y l)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;4-(1,1 '-bifenyM-y l)-2-hexyl-1 H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l -propylbutyl)-l H-imidazol;4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-1 H-imidazol;-21 CZ 297321 B64-( 1,1 '-bifenyl—4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-1 H-imidazol; nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
- 5. Derivát imidazolu obecného vzorce II ve kterémR1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;přičemž však- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující-22CZ 297321 B6 od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R1! jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;nebo farmaceuticky přijatelná sůl derivátu obecného vzorce II, jako léčivo.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5 ze souboru:2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-( l-penty lhexyl)-l H-imidazol;2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol;4—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l-pentylhexyl)-l H-imidazol;4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;4-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;4-( 1,1 '-bifeny 1-4-yl )-2-( 1 -fenylethylj-l H-imidazol;4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol;4-(1,1 '-bifeny l-4-yl )-2-(cyklohexy Imethyl)-1 H-imidazol;4-(1,1 '-bifenyM-yI)-2-(3-cyklohexylpropyl)-lH-imidazol;nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z těchto sloučenin.-23 CZ 297321 B6
- 7. Derivát imidazolu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího4-( 1,1 '-bifeny 1-4-y 1)-2-( 4-izobutylbenzy l)-l H-imidazol;2-hexy l-4-(4-izobuty lfeny lý-1 H-imidazol;4-feny l-2-(3-feny lpropyl)-1 H-imidazol;4-(l, 1 '-bifenyM-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethy]]-lH-imidazol;a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako léčivo.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce II, jak je definován v nároku 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;2-hexy 1-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyI)ethyl]-l H-imidazol;a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. Derivát imidazolu obecného vzorce 1ΠOH (ΙΠ) / ve kterémR1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku,-24CZ 297321 B6 nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;přičemž však:- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;nebo jeho sůl.
- 11. Derivát imidazolu podle nároku 10, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:2-(l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexy 1)-1 H-imidazol;2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-! H-imidazol;-25CZ 297321 B64-(4-terc-butylfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;4-( 1,1bifeny 1—4—yl)—2—[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;ajejich soli.
- 12. Derivát imidazolu obecného vzorce I, jakje definován v nároku 1, nebo jeho sůl, kde derivát je zvolen ze souboru, zahrnujícího:4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;4-(4-fluorfenyl)-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;ajejich soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0107820A FR2825926A1 (fr) | 2001-06-14 | 2001-06-14 | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033550A3 CZ20033550A3 (cs) | 2005-05-18 |
| CZ297321B6 true CZ297321B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=8864329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033550A CZ297321B6 (cs) | 2001-06-14 | 2002-06-14 | Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7157483B2 (cs) |
| EP (1) | EP1401432B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005500297A (cs) |
| KR (1) | KR20040030672A (cs) |
| CN (1) | CN1535148A (cs) |
| AT (1) | ATE304354T1 (cs) |
| BR (1) | BR0210285A (cs) |
| CA (1) | CA2449916A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297321B6 (cs) |
| DE (1) | DE60206171T2 (cs) |
| DK (1) | DK1401432T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249595T3 (cs) |
| FR (1) | FR2825926A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400195A3 (cs) |
| IS (1) | IS2367B (cs) |
| MX (1) | MXPA03011508A (cs) |
| NO (1) | NO20035553D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ529741A (cs) |
| PL (1) | PL366722A1 (cs) |
| RU (1) | RU2296565C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002102375A2 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004210711B2 (en) * | 2003-02-12 | 2010-07-08 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted azole derivatives as therapeutic agents |
| ZA200507752B (en) * | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
| EP2428516A1 (en) * | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| US20090232879A1 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases |
| ZA200800314B (en) | 2005-06-29 | 2009-09-30 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Phosphoramidate alkylator prodrugs |
| US9284274B2 (en) | 2005-12-07 | 2016-03-15 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| US20090291904A1 (en) * | 2005-12-07 | 2009-11-26 | Yoel Kashman | Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| AU2006322845A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Sepal Pharma Ltd. | Jasmonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| US8552048B2 (en) | 2006-12-26 | 2013-10-08 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer |
| US7883898B2 (en) * | 2007-05-07 | 2011-02-08 | General Electric Company | Method and apparatus for measuring pH of low alkalinity solutions |
| US8188080B2 (en) * | 2007-10-17 | 2012-05-29 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use |
| US8815892B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-08-26 | Affectis Pharmaceuticals Ag | P2X7R antagonists and their use |
| AU2009228649B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-05-22 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel P2X7R antagonists and their use |
| CN102171382B (zh) * | 2008-10-06 | 2013-08-14 | 四国化成工业株式会社 | 2-苄基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基咪唑化合物 |
| US9284252B2 (en) | 2009-06-09 | 2016-03-15 | Sepal Pharma Ltd. | Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders |
| JP5368244B2 (ja) * | 2009-10-14 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アリール−５−メチルイミダゾール化合物 |
| JP5368263B2 (ja) * | 2009-11-04 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール化合物 |
| JP5368271B2 (ja) * | 2009-11-20 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ４−（４−ビフェニリル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾールおよび表面処理液 |
| WO2018094265A2 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Viking Therapeutics, Inc. | Method of treating glycogen storage disease |
| AU2018280118B2 (en) | 2017-06-05 | 2021-07-15 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
| EA202091979A1 (ru) | 2018-03-22 | 2021-06-22 | Вайкинг Терапьютикс, Инк. | Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения |
| EP4775207A2 (en) | 2018-12-05 | 2026-07-15 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
| EP4161925A4 (en) | 2020-06-09 | 2024-09-04 | Viking Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES |
| IL320539A (en) * | 2022-10-31 | 2025-06-01 | Genep Inc | Imidazole compounds and their uses as sodium channel inhibitors |
| WO2025231324A1 (en) * | 2024-05-02 | 2025-11-06 | Genep Inc. | Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071120A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Antibacterial compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1046248A (en) * | 1962-08-02 | 1966-10-19 | Benger Lab Ltd | Substituted imidazoles |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| BR9509024A (pt) * | 1994-09-26 | 1997-09-30 | Shionogi & Co | Derivados de imidazol |
| PT1036065E (pt) * | 1997-12-04 | 2004-09-30 | Allergan Inc | Derivados de imidazol substituidos com actividade do tipo agonista nos receptores alfa 2b ou 2b/2c adrenergicos |
| US6003118A (en) * | 1997-12-16 | 1999-12-14 | Acer Laboratories Inc. | Method and apparatus for synchronizing clock distribution of a data processing system |
| IL145508A0 (en) * | 1999-03-26 | 2002-06-30 | Euro Celtique Sa | Aryl substituted pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole and pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| DE60022386T2 (de) * | 1999-12-16 | 2006-06-22 | Schering Corp. | Substituierte imidazole als neuropeptide y y5 rezeptor antagonisten |
-
2001
- 2001-06-14 FR FR0107820A patent/FR2825926A1/fr not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-14 KR KR10-2003-7016257A patent/KR20040030672A/ko not_active Abandoned
- 2002-06-14 DE DE60206171T patent/DE60206171T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 MX MXPA03011508A patent/MXPA03011508A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 CN CNA028111842A patent/CN1535148A/zh active Pending
- 2002-06-14 EP EP02745529A patent/EP1401432B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DK DK02745529T patent/DK1401432T3/da active
- 2002-06-14 AT AT02745529T patent/ATE304354T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 JP JP2003504962A patent/JP2005500297A/ja active Pending
- 2002-06-14 US US10/480,977 patent/US7157483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 CA CA002449916A patent/CA2449916A1/fr not_active Abandoned
- 2002-06-14 CZ CZ20033550A patent/CZ297321B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 ES ES02745529T patent/ES2249595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 HU HU0400195A patent/HUP0400195A3/hu unknown
- 2002-06-14 BR BR0210285-4A patent/BR0210285A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/FR2002/002039 patent/WO2002102375A2/fr not_active Ceased
- 2002-06-14 NZ NZ529741A patent/NZ529741A/en unknown
- 2002-06-14 PL PL02366722A patent/PL366722A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 RU RU2004100843/15A patent/RU2296565C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7067A patent/IS2367B/is unknown
- 2003-12-12 NO NO20035553A patent/NO20035553D0/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-17 US US11/281,864 patent/US7402602B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-27 US US11/604,522 patent/US20070099975A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071120A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Antibacterial compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040030672A (ko) | 2004-04-09 |
| RU2296565C2 (ru) | 2007-04-10 |
| DE60206171T2 (de) | 2006-06-22 |
| US20070099975A1 (en) | 2007-05-03 |
| EP1401432B1 (fr) | 2005-09-14 |
| CZ20033550A3 (cs) | 2005-05-18 |
| FR2825926A1 (fr) | 2002-12-20 |
| NO20035553D0 (no) | 2003-12-12 |
| ES2249595T3 (es) | 2006-04-01 |
| ATE304354T1 (de) | 2005-09-15 |
| IS7067A (is) | 2003-12-08 |
| US7402602B2 (en) | 2008-07-22 |
| CA2449916A1 (fr) | 2002-12-27 |
| WO2002102375A2 (fr) | 2002-12-27 |
| WO2002102375A3 (fr) | 2003-09-25 |
| JP2005500297A (ja) | 2005-01-06 |
| HUP0400195A2 (hu) | 2004-07-28 |
| NZ529741A (en) | 2006-10-27 |
| US20060069146A1 (en) | 2006-03-30 |
| MXPA03011508A (es) | 2004-03-18 |
| IS2367B (is) | 2008-06-15 |
| PL366722A1 (en) | 2005-02-07 |
| DE60206171D1 (de) | 2005-10-20 |
| HUP0400195A3 (en) | 2004-10-28 |
| EP1401432A2 (fr) | 2004-03-31 |
| CN1535148A (zh) | 2004-10-06 |
| US7157483B2 (en) | 2007-01-02 |
| BR0210285A (pt) | 2004-06-29 |
| DK1401432T3 (da) | 2006-02-06 |
| US20040198792A1 (en) | 2004-10-07 |
| RU2004100843A (ru) | 2005-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033550A3 (cs) | Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich použití | |
| EP1194144B1 (en) | Antibacterial compounds | |
| EP1484327B1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound and medicine thereof | |
| KR100868840B1 (ko) | 신경퇴행성 장애를 위한 치환된2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 및7-피리미디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-ａ]피리미딘-5(1ｈ)온 유도체 | |
| EP3148539B1 (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
| EA001430B1 (ru) | Новые замещенные производные имидазола | |
| PL215580B1 (pl) | 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku | |
| CZ20014171A3 (cs) | Thiazolové deriváty a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| EP2834233B1 (en) | New alpha2 adrenoceptor agonists | |
| EP3750886A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof | |
| EP1641453B1 (fr) | Produit comprenant au moins un inhibiteur de phosphates cdc25 en association avec au moins un autre agent anti-cancereux | |
| CA2953004A1 (en) | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof | |
| EP0270091B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
| EP3994138B1 (en) | Estrogen-related receptor alpha (erralpha) modulators | |
| KR101676889B1 (ko) | 페닐이미다졸 화합물 | |
| JP2009521464A (ja) | ニトロイミダゾール化合物 | |
| CZ304550B6 (cs) | Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv | |
| SK127196A3 (en) | Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition | |
| KR20260030889A (ko) | 거대고리 화합물 및 tyk2 억제제로서의 용도 | |
| KR100892656B1 (ko) | 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 조절인자 | |
| US3649640A (en) | Alpha-aryl-3-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalenemethanols | |
| JPS6036484A (ja) | 新規な２−置換ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
| EP1184383A1 (en) | 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives | |
| CS195689B2 (en) | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole | |
| HK1236105B (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100614 |