CZ298330B6 - Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití - Google Patents
Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298330B6 CZ298330B6 CZ20040821A CZ2004821A CZ298330B6 CZ 298330 B6 CZ298330 B6 CZ 298330B6 CZ 20040821 A CZ20040821 A CZ 20040821A CZ 2004821 A CZ2004821 A CZ 2004821A CZ 298330 B6 CZ298330 B6 CZ 298330B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- fluorophenyl
- methyl
- isopropyl
- oxyl
- Prior art date
Links
- WOCOTUDOVSLFOB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=O WOCOTUDOVSLFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YLFIGGHWWPSIEG-UHFFFAOYSA-N aminoxyl Chemical compound [O]N YLFIGGHWWPSIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- UXBLSWOMIHTQPH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-TEMPO Chemical group CC(=O)NC1CC(C)(C)N([O])C(C)(C)C1 UXBLSWOMIHTQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 13
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 N-methyl-N-methylsulfonyl-amino Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical class BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu vzorce (I) spocívající v tom, že [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-yl]methanol vzorce (III) se oxidujeza prítomnosti katalytického množství cinidla obsahujícího nitroxylové radikály s výhodou 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxylu nebo 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxylu. Takto pripravená sloucenina se použije pro prípravu rosuvastatinu.
Description
Způsob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(7V-methyl-7V-methyIsulfonylamino)-5pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(jV-methyl-jVmethylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu vzorce I.
Uvedená látka je klíčovým intermediátem syntézy hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(37?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny známé pod nechráněným názvem rosuvastatin vzorce (II). Tato látka je významným hypolipidemikem ze skupiny statinů.
Dosavadní stav techniky
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(.V-methyl-V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehyd je možno připravit z komerčně dostupného [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropy 1-2-( TV-methyl-jVmethylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-yl]methanolu vzorce III, který se oxiduje podle patentu (EP 0 521 471) firmy Shionogi katalytickým množství tetrapropylammonium-perruthenatu s 4-methylmorfolin-N-oxidem jako kooxidantem za přítomnosti aktivovaných molekulových sít (schéma 1).
| Schéma 1: | FV?7xji ch2oh | FVí7Xjl CHO ! |
| JL ^4 | ||
| ΝγΝ | ΝγΝ | |
| ^n-so2ch3 | -^N-SO2CH3 | |
| (lil) | (l) |
Výtěžek oxidace je podle patentu 71 %. Značnou nevýhodou uvedeného postupu je použití drahého katalyzátoru, který prakticky nelze recyklovat a použití sloupcové chromatografie k izolaci produktu. Takový postup je poté z průmyslového hlediska neefektivní.
-1 CZ 298330 B6
Jiný postup použila firma Ranbaxy (WO 03/097614), která použila k oxidaci aktivovaný oxid manganičitý s výtěžkem 80 %. Postup je zjevně levnější než řešení firmy Shionogi, ale značnou nevýhodou je odpad oxidů manganu, neboť je třeba použít na 1 g výchozí látky 6 g aktivovaného oxidu manganičitého. Takový postup je z ekologického hlediska těžko použitelný a likvidace vzniklého odpadu obsahujícího mangan je značně nákladná. Z procesního hlediska je filtrace oxidů manganu po reakci nesmírně zdlouhavá, pracuje-li se v průmyslovém měřítku.
Z uvedeného vyplývá, že je potřeba hledat technologie, které přinesou efektivnější postup i s ohledem na ekologická hlediska.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Y-methyljV-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu (I). Podstata spočívá na překvapivém zjištění, že oxidace probíhá mnohem snadněji za přítomnosti katalytického množství činidla obsahující nitroxylové radikály. Vhodným příkladem takové činidla je 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-loxylu (TEMPO) nebo jeho deriváty. Při provedení oxidace podle vynálezu je jako oxidační činidla možno použít jakékoli látky schopné převést nitroxylový radikál na příslušnou oxoamonivou sůl. Reakci lze provádět v řadě rozpouštědel, výhodné jsou například v dichlormethanu nebo acetonitrilu.
Zvláště vhodnými oxidačními činidly jsou chlornany alkalických kovů nebo chlornan vápenatý, zvláště vhodné je použití chlornanu sodného. Preferovaným oxidovadlem je chlornan sodný, který je velmi levným, průmyslově vyráběným oxidovadlem. Obdobně je možné použít příslušných bromnanů, například bromnanu sodného, který může být použit přímo, nebo může být generován in šitu reakcí vhodných oxidačních činidel s vhodnými bromidy. Jako oxidovadla použitá k tvorbě bromnanů lze například použít chlornany alkalických kovů nebo chlornan vápenatý, s výhodou chlornan sodný, ale i peroxid vodíku v kombinaci s katalyzátory obsahujícími přechodové kovy. Jako zdroj bromidových iontů lze použít anorganické bromidy kovů, s výhodou pak bromid sodný nebo draselný.
Vzhledem k nízké ceně použitých katalyzátorů i oxidantů je postup efektivnější než výše popsané postupy. Z ekologického hlediska vzniká malé množství odpadů, které jsou mnohem přijatelnější než u výše popsaných postupů. V případě použití nejvýhodnější kombinace, tj. 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxilu (TEMPO), chlornanu sodného a bromidu draselného se jedná o chlorid sodný a nepatrná množství bromidu draselného a katalyzátoru. Takové technologie je poté snadněji použitelná v průmyslovém měřítku. Dalšího vylepšení lze dosáhnout použitím 2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxylu vázaného na polymemím nosiči, příkladem je makroporézní polystyren-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxoammonium-p-toluensulfonát (MP-TsO-TEMPO) nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl vázaný na polyaminu (PÍPO). Práce s takovými katalyzátory je možná v homogenní i heterogenní fázi podle povahy rozpouštědla. V případě práce v heterogenním systému je poté možno katalyzátor po filtraci recyklovat. Dalším případem je imobilizace 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylu na silikagelu, kdy lze s takto připraveným katalyzátorem pracovat v heterogenní fázi.
Podrobný popis vynálezu
Oxidaci [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(V-methyl-V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5yljmethylu (III) lze provádět nejlépe v inertních rozpouštědlech s výhodou v dichlormethanu nebo acetonitrilu za katalýzy 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylem nebo některým z jeho derivátů, například 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylu, v množství 0,5 až 5 molámích % vzhledem k výchozí látce. To je významný rozdíl ve srovnání s tetrapropylammoniumperruthenatem, který je třeba používat v množství 10 molámím % vzhledem k výchozí látce. Jako oxidovadlo lze použít buď komerční chlornan sodný, nebo lze použít čerstvě připravený roztok
-2CZ 298330 B6 chlornanu sodného, draselného (Organic Synthesis, Coli, Vol. 2, str. 428), nebo bromnanu sodného (Organic Synthesis, Coli, Vol. 6, str. 803). Také lze použít směs výše uvedených alkalických chlornanů s alkalickými bromidy. Tato oxidační činidla je možno použít v koncentracích 0,3 M až 2 M, obvykle je třeba upravit pH tak, aby pH směsi bylo mezi 8,6 až 9,7 s výhodou 9,5. Tuto úpravu pH je možné provádět principiálně jakoukoli bázi, nejlépe se osvědčilo použití hydrogenuhličitanu sodného. Vzhledem k mírné nestabilitě zmíněných oxidačních činidel je třeba obvykle konec reakce kontrolovat pomocí TLC nebo HPLC. 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-l-oxyl je možno použít jako čistou látku nebo vázaný na polymemích nosičích nebo na silikagelu. Po skončení reakce se reakční směs protřepe vodou popřípadě zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem thiosíranu sodného a po vysušení organické fáze se rozpouštědlo odpaří za vzniku bílé krystalické látky. Látka se poté může překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Jako výhodné provedení reakce se ukázalo použití 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylu (TEMPO), jako oxidovadla komerčního chlornanu sodného spolu s katalytickým množstvím bromidu draselného, nej výhodnějším se ukázalo použít této látky v množství 5 až 20 mol % vzhledem k výchozí látce. Nejvýhodnější je provedení reakce při teplotách v rozmezí 10 až 15 °C a jako rozpouštědla použít dichlormethanu.
Látka vzorce 1 vyrobená výše uvedeným postupem se dále použije pro výrobu rosuvastatinu vzorce II. Pro výrobu finálního produktu II lze použít libovolného známého nebo nově vyvinutého postupu.
Příkladem vhodného postupu zpracování meziproduktu vyrobeného podle vynálezu na finální produkt je způsob podle patentu EP 0 521 471 naznačeném ve schématu 2.
Schéma 2:
—Si— + OO Ph3p^A^^C00Me (IV)
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy přípravy 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(.V-methyl-V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu I podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(ÝV-methyl-7V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehyd (I) [4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(V-methyl-jV-methylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-yl]methanol (III) (0,5 g) byl rozpouštěn v dichlormethanu (20 ml), do roztoku byl přidán 2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxyl (2 mg) a roztok bromidu draselného (20 mg) ve vodě (1 ml). Do reakční směsi byl poté během jedné hodiny přidáván roztok chlornanu sodného (cca 1 M) při pH
9,2 a teplotě 5 až 10 °C do vymizení výchozí látky, což bylo kontrolováno pomocí TLC. Reakční směs byla poté promyta vodou (5 ml) a 8% roztokem thiosíranu sodného ve vodě (5 ml). Po vysušení organické fáze a odpaření rozpouštědla byl produkt získán ve formě bílé krystalické látky (0,45 g, 91 %). ]H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,33 (d, 6H, J = 6,4); 3,55 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 7,23 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 9,98 (s, IH).
MS pro Ci6H18FN3O3S [M]+ vypočteno 351,1; nalezeno 351,8.
Příklad 2
4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(jV-methyl-V-methylsulfonylanmino)-5-pyrimidinkarbaldehyd (I) [4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(V-methyl-V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-yl]methanol (III) (0,5 g) byl rozpouštěn v dichlormethanu (20 ml), do roztoku byl přidán 2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxyl (1 mg) a roztok bromidu draselného (20 mg) ve vodě (1 ml). Do reakční směsi byl poté při teplotě 5 až 10 °C během jedné hodiny přidáván čerstvě připravený roztok chlornanu draselného (Organic Synthesis, Coll. Vol. 2, str. 428) (cca 1 M) do vymizení výchozí látky, což bylo kontrolováno pomocí TLC. Během přidávání bylo pH roztoku udržováno v rozmezí 9,2 až 9,4. Reakční směs byla poté promyta 2,5 % HC1 (5 ml) obsahující 20 mg jodidu draselného, vodou (5 ml), 8% roztokem thiosíranu sodného ve vodě (5 ml) a opět vodou (4x5 ml). Po vysušení organické fáze o odpaření rozpouštědla byl produkt získán ve formě bílé krystalické látky (0,40 g, 80 %).
Příklad 3
4—(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(V-methyl-jV—methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehyd (I) [4—(4-Fluorfenyl)—6-isopropyl-2-(A-methylW-methylsulfonylamino)—5—pyrimidin-5-yl]methanol (III) (0,5 g) byl rozpouštěn v dichlormethanu (20 ml), do roztoku byl přidán 2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxyl (1 mg) a roztok bromidu draselného (20 mg) ve vodě (1 ml). Do reakční směsi byl poté během jedné hodiny přidáván roztok chlornanu sodného (cca 1 M) při pH 9,47 a teplotě 5 až 10 °C do vymizení výchozí látky, což bylo kontrolováno pomocí TLC. Reakční směs byla poté promyta 2,5 % HC1 (5 ml) obsahující 20 mg jodidu draselného, vodou (5 ml), 8% roztokem thiosíranu sodného ve vodě (5 ml) a opět vodou (4x5 ml). Po vysušení organické fáze o odpaření rozpouštědla byl produkt získán ve formě bílé krystalické látky (0,43 g, 86%).
-4CZ 298330 B6
Příklad 4
4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A-methyl-A-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehyd (I)
Postupem uvedeným v Příkladu 3 za použití 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-loxylu bylo získáno 89 % produktu.
Příklad 5
4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(JV-methyl-jV-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehyd (I) [4-(4-Fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(W-methyl-2V-methylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-yl]methanol (lil) 0,5 g) byl rozpouštěn v dichlormethanu (20 ml), do roztoku byl přidán 2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxyl vázaný na polymeru (30 mg, Aldrich, kat. 4. 56-609-8) a roztok bromidu draselného (20 mg) ve vodě (1 ml). Do reakční směsi byl poté během jedné hodiny přidáván roztok chlornanu sodného (cca 1 M) při pH 9,47 a teplotě 5 až 10°C do vymizení výchozí látky, což bylo kontrolováno pomocí TLC. Reakční směs byla poté zfíltrována, promyta vodou (5 ml) a 10% roztokem thiosíranu sodného ve vodě (5 ml). Po vysušení organické fáze a odpaření rozpouštědla byl produkt získán ve formě bílé krystalické látky (0,45 g, 91 %).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(JV-mcthyl-JV-methylsulfonyl-amino)-5pyrimidinkarbaldehydu vzorce (I) vyznačující se tím, že [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(jV-methyl-A-methylsulfonyl-amino)-5-pyrimidin-5-yl]methanol vzorce (III) (III) se oxiduje za přítomnosti katalytického množství činidla obsahujícího nitroxylové radikály, kterým je 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl nebo 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin1-oxyl nebo 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl se použije v množství 0,5 až 5 % molámích vzhledem k množství výchozí látky.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlo obsahující nitroxylové radikály je navázáno na polymemím nosiči.-5CZ 298330 B6
- 4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že činidlo obsahující nitroxylové radikály je navázáno na povrchu silikagelu.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, reakce provádí při teplotě -20 až 30 °C. vyznačující s e tím, že se 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, reakce provádí při pH 8,6 až 9,6. vyznačující s e tí m, že se 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, reakce provádí v dichlormethanu. vyznačující s e tím, že se 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, reakce provádí v acetonitrilu. vyznačující s e tím, že se - 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije látka schopná převést nitroxylový radikál na příslušnou oxoamoniovou sůl.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se oxidační činidlo použije v množství 1 ekvivalent až 1,2 ekvivalentu vzhledem k množství výchozí látky.
- 11. Způsob podle nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije chlornan sodný.
- 12. Způsob podle nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije chlornan draselný.
- 13. Způsob podle nároků 9al0, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo používá chlornan sodný s přídavkem bromidu draselného.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se bromid draselný používá v množství 5 až 20 % molámích vzhledem k výchozí látce.
- 15. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako oxidační činidlo používá bromnan draselný.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040821A CZ298330B6 (cs) | 2004-07-19 | 2004-07-19 | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
| SK5033-2005A SK287854B6 (sk) | 2004-07-19 | 2005-04-15 | Method for preparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N- methyl-N-methylsulfonyl-amino)-5-pyrimidincarbaldehyde and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040821A CZ298330B6 (cs) | 2004-07-19 | 2004-07-19 | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004821A3 CZ2004821A3 (cs) | 2006-03-15 |
| CZ298330B6 true CZ298330B6 (cs) | 2007-08-29 |
Family
ID=35734973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040821A CZ298330B6 (cs) | 2004-07-19 | 2004-07-19 | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298330B6 (cs) |
| SK (1) | SK287854B6 (cs) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7687660B2 (en) | 2007-04-18 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing intermediates of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US7884226B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method |
| US8212034B2 (en) | 2006-12-13 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing rosuvastatin calcium |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2003097614A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
-
2004
- 2004-07-19 CZ CZ20040821A patent/CZ298330B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-15 SK SK5033-2005A patent/SK287854B6/sk not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2003097614A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US8212034B2 (en) | 2006-12-13 | 2012-07-03 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing rosuvastatin calcium |
| US7687660B2 (en) | 2007-04-18 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing intermediates of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US7964748B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing intermediates of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US7884226B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004821A3 (cs) | 2006-03-15 |
| SK287854B6 (sk) | 2012-01-04 |
| SK50332005A3 (sk) | 2006-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3472169B1 (en) | METHOD OF MANUFACTURING 4-CHLORO-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE | |
| EP1060165B1 (en) | Method for preparing an n-substituted heterocyclic derivative using a phase-transfer catalyst | |
| CN114315738B (zh) | 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 | |
| CZ2004821A3 (cs) | Zpusob výroby 4-(4--fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl-amino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho pouzití | |
| RU2674027C2 (ru) | Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение | |
| CN104628653B (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
| WO2007117027A1 (ja) | 有機酸化物の製造方法 | |
| DK141064B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinonderivater. | |
| CN102083823A (zh) | 1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法 | |
| US6211379B1 (en) | Process for preparing heterocyclic compounds | |
| KR102246226B1 (ko) | 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법 | |
| AP1155A (en) | Process for preparing phenoxphenysulfonyl halides. | |
| RU2269526C2 (ru) | Способ получения гетероциклических соединений | |
| JPH08311025A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| CS230589B2 (en) | Production method of 3-picoline | |
| CZ2000452A3 (cs) | Způsob výroby esterů kyseliny kyanoctové | |
| KR100359256B1 (ko) | 란소프라졸의 개선된 제조방법 | |
| KR100618947B1 (ko) | 뷰렛을 이용한 하이드라조디카본아미드의 제조 방법 | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| JP2001081074A (ja) | アリールピリジン誘導体の製造法 | |
| RU2239637C1 (ru) | Улучшенный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1 метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7h-пиразол [4,3-d] пиримидин-7-она | |
| EP1268401A1 (en) | Process for the selective n-formylation of n-hydroxylamines | |
| EP4717696A1 (en) | Method for preparing remimazolam besylate with high efficiency | |
| JPH0681734B2 (ja) | ビシクロヒユムレノンの製造方法 | |
| EA048686B1 (ru) | Способы, связанные с образованием n-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1h-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)пропанамида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120719 |