CZ299295B6 - Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice - Google Patents

Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ299295B6
CZ299295B6 CZ0307397A CZ307397A CZ299295B6 CZ 299295 B6 CZ299295 B6 CZ 299295B6 CZ 0307397 A CZ0307397 A CZ 0307397A CZ 307397 A CZ307397 A CZ 307397A CZ 299295 B6 CZ299295 B6 CZ 299295B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
formula
pharmaceutical composition
compounds
Prior art date
Application number
CZ0307397A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ307397A3 (cs
Inventor
Bay@Andrea Leone
Ho@Koc-Kan
J. Sarubbi@Donald
J. Milstein@Sam
Bruce Press@Jeffery
Original Assignee
Emisphere Technologies, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/414,654 external-priority patent/US5650386A/en
Application filed by Emisphere Technologies, Inc. filed Critical Emisphere Technologies, Inc.
Publication of CZ307397A3 publication Critical patent/CZ307397A3/cs
Publication of CZ299295B6 publication Critical patent/CZ299295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány slouceniny pro dodávání aktivních cinidel zvolené ze souboru sestávajícího ze sloucenin, jejichž vzorce jsou uvedeny v popise, farmaceutické kompozice, které obsahují úcinnou látku a slouceninu zvolenou ze sloucenin pro dodávání aktivních cinidel, jakož i formy dávkové jednotky obsahující takovou farmaceutickou kompozici a zpusob prípravy farmaceutických kompozic.

Description

Sloučenina pro dodávání aktivních činidel a způsob její přípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin pro dodávání aktivních činidel a obzvláště biologicky nebo chemicky účinných látek, jako jsou například biologicky účinné peptidy a podobně. Vynález se také týká farmaceutických kompozic s jejich obsahem, způsobu jejich přípravy a formy dávkové jednotky s obsahem této kompozice.
Dosavadní stav techniky
Obvyklé prostředky pro dodávání aktivních činidel (nebo účinných látek) jsou často vážně omezeny biologickými, chemickými a fyzikálními bariérami. Obvykle jsou tyto bariéry kladeny okolím, kterým dochází k dodávání, okolím cílové oblasti dodávání nebo samotnou cílovou oblastí.
Biologicky nebo chemicky účinné látky jsou zvláště citlivé na takové bariéry. Například při dodávání farmakologických a terapeutických látek živočichům jsou bariéry kladeny tělem. Například fyzikální bariéry tvoří kůže a různé orgánové membrány, které musí být překonány před dosažením cílové oblasti. Mezi chemické bariéry se zahrnují změny hodnoty pH, lipidové dvojvrstvy a degradující enzymy, na které však výčet není omezen.
Tyto bariéry jsou obzvláště významné při navrhování orálních systémů dodávání. Orální dodávání řady biologicky nebo chemicky aktivních látek by bylo cestou zvolenou pro podání živočichům, pokud by se nevyskytovaly biologické, chemické a fyzikální bariéry, jako je měnící se hodnota pH v gastrointestinálním (GI) traktu, silné digestivní enzymy a účinné látky, které nemohou prostoupit gastrointestinálními membránami. Mezi řadu látek, které obvykle není možné podávat orálně, patří biologicky a chemicky účinné peptidy, jako kalcitonin a inzulín, polysacharidy a zejména mukopolysacharidy včetně heparinu, heparinoidy, antibiotika a jiné organické látky, na které však tento výčet není omezen. Tyto látky se rychle stávají neúčinnými nebo se rozkládají v gastrointestinálním traktu hydrolýzou za kyselých podmínek, enzymy a podobně.
Dřívější metody orálního podávání citlivých farmakologických látek se spoléhají na společné podávání s adjuvants (například resorcinoly a neionovými povrchově aktivními prostředky, jako je polyoxyethylenoleylether a n-hexadecylpolyethylenether), ke zvýšení umělé prostupnosti střevních stěn, stejně jako ne společné podávání inhibitorů enzymu [například inhibitorů pankreatického trypsinu, diizopropylfluorfosfátu (DFF) a trasylolu], k inhibici enzymatické degradace.
Liposomy již byly popsány jako systémy uvolňující léčivo pro inzulín a heparin, viz například US patent 4 239 754, Patel a kol., FEBS Fetters, 62, 60 (1976) a Hashimoto a kol., Endocrinology Japan 26, 337 (1979).
Avšak široké spektrum použití takových systémů uvolňujících léčivo je vyloučeno, protože (1) systémy vyžadují toxická množství adjuvants nebo inhibitorů, (2) vhodné účinné látky (cargo) o nízké molekulové hmotnosti nejsou dostupné, (3) systémy projevují slabou stabilitu a nepřiměřený skladovací čas, (4) systémy se obtížně připravují, (5) v systémech nenastává ochrana účinné látky (cargo),
- 1 CZ 299295 B6 (6) systémy způsobují škodlivé změny účinné látky nebo (7) systémy nedovolují nebo nenapomáhají absorpci účinné látky.
V poslední době se pro dodávání farmaceutických prostředků používají mikrokuličky z uměle 5 připravených polymerů ze směsných aminokyselin (proteinoidů). Například US patent 4 925 673 popisuje nosné látky tvořené protenoidovými mikrokuliěkami obsahujícími léčivo, stejně jako způsoby jejich přípravy a použití. Tyto proteinoidové mikrokuličky jsou vhodné pro dodávání řady účinných látek.
ίο V oboru přetrvává potřeba jednoduchých, nenákladných systémů pro dodávání, které se snadno připravují a které mohou dodávat široký rozsah účinných látek.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje kompozice, které jsou vhodné pro dodáván aktivních činidel.
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorců
(XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX), . 9 CZ 299295 B6 (XX),
Η (ΧΧΠ), (XXIV), (XXVÍII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (CD, (CVI), (XXVI),
(CVII), (CIX) nebo jejich solí.
Podle účelného provedení tohoto vynálezu je sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolena 5 ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce A
Sloučenina n m X
XXXVIII 3 0 H,
XLII 3 0 3-CF3,
XLIV 3 0 3-C1,
XLV 3 0 3-F,
XLVI 3 0 3-CH„
XLVII 0 0 2-CF3,
L 3 0 3,4-OCH2O-,
LI 3 0 2-COOH,
Lili 3 0 2,6-dihydroxy,
LIV 2 0 2-OH
LV 0 0 2,4-difluor,
LVI 2 0 2,6-dihydroxy,
LVIII 3 0 3-NMe2,
LIX 2 0 3-NMe2,
LX 3 0 2,6-dimethyl,
LXI 3 0 2-NO2,
LXII 3 0 2-CF.,,
LXIII 3 0 4-w-Pr,
LXIV 3 0 2-NH2,
-4CZ 299295 B6
LXV 3 0 2-och3,
LXVI 3 0 3-NO2,
LXVII 3 0 3-NH2,
LXVII1 2 0 2-NO2,
LXIX 2 0 2-NH2,
LXX 3 0 2-OCF3,
LXXI 2 0 2-OCH3,
LXX11 2 0 2-OCF3
ιο nebo jejich solí.
Podle jiného účelného provedení tohoto vynálezu je sloučeninou pro dodávání aktivních činidel sloučenina obecného vzorce D
O OH
OH
(D)
Sloučenina
XCIV nebo její sůl.
Podle dalšího účelného provedení tohoto vynálezu je sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolena ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
0 H «Λλ? n {I 0 Ji X (G)
Sloučenina n m X
CXI 6 0 2-OH,
CXII 7 0 2-1,
CXIV 7 0 2-Br,
CXV 7 0 3-NO2,
CXVI 7 0 3-N(CH3)2,
CXVII 7 0 2-NO2,
CXVIII 7 0 4-NO2,
CX1X 9 0 2-OH
nebo jejich solí.
Podle dalšího účelného provedení tohoto vynálezu je sloučeninou pro dodávání aktivních činidel sloučenina obecného vzorce H □
O
- 5 CZ 299295 B6
Sloučenina X
CXXIII 2-hydroxyfenyl nebo její sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorců
(Xi), (XIII),
(XIV), (XVII),
(xviii), (XIX), (XX),
6CZ 299295 B6 (XXII),
OH (XXIV), (XXVI), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI),
-7CZ 299295 B6
(Cl), (CV1), (CVII), (C1X) nebo jejich solí.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že 5 obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce A ío
0 ! n Y O
Sloučenina n m X
XXXVIII 3 0 H,
XLII 3 0 3-CF3,
XLIV 3 0 3-C1,
XLV 3 0 3-F,
XLVI 3 0 3-CH3,
XLVII 0 0 2A2F3,
L 3 0 3,4-OCH2O-,
LI 3 0 2-COOH,
Lili 3 0 2,6-dihydroxy,
LIV 2 0 2-OH,
LV 0 0 2,4-difluor,
LVI 2 0 2,6-dihydroxy,
(A)
8CZ 299295 B6
LVIII 3 0 3-NMe2,
L1X 2 0 3-NMe2,
LX 3 0 2,6-dimethyl,
LXI 3 0 2-NO2,
LXII 3 0 2-CF3,
LXIII 3 0 4-n-Pr,
LXIV 3 0 2-NH2,
LXV 3 0 2-OCH3,
LXVI 3 0 3-NO2,
LXVII 3 0 3-NH2,
LXV1II 2 0 2-NO2,
LXIX 2 0 2-NH2,
LXX 3 0 2-OCF3,
LXXI 2 0 2-OCH3,
LXXII 2 0 2-OCF3
nebo jejich solí.
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce D OH
O OH
Sloučenina m
XCIV 0 nebo její sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
CXIV 7 0 2-Br,
cxv 7 0 3-NO2,
CXVI 7 0 3-N(CH3)2,
CXVII 7 0 2-NO2,
CXVI1I 7 0 4-NO2j
CXIX 9 0 2-OH
nebo jejich solí.
ío Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu vzorce CXXIII
nebo její sůl. S výhodou farmaceutická kompozice obsahuje parathyroidní hormon a sloučeninu vzorce CXXIII nebo její sůl.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve farmaceutické kompozici, jejíž podstata spočívá vtom, že její účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z biologicky účinných látek a chemicky účinných látek. Přitom účelně biologicky účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z peptidů, mukopolysacharidů, cukrů, lipidů, pesticidů nebo libovolné jejich kombinace. Zvláště účelně biologicky účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z lidského růstového hormonu, hovězího růstového hormonu, hormonu souvisejícího s růstovým hormonem, interferonu, interleukinu-II, inzulínu, heparinu, kalcitoninu, erytropoietinu, přirozeně se vyskytujícího faktoru síně, antigenu, monoklonální protilátky, somatostatinu, adrenokortikotropinu, hormonu sestávajícího s gonadotropinem, oxytocinu, vasopressinu, natriumkromolynu, vankomycínu, parathyroidního hormonu, desferrioxaminu (DFO) nebo libovolné jejich kombinace.
Předmětem tohoto vynálezu je také forma dávkové jednotky, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (A) farmaceutickou kompozici vymezenou svrchu a (B) a) vehikulum,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazadlo,
e) plastifikátor,
f) barvivo,
g) pomocnou látku pro dávkování nebo
h) jakoukoli jejich kombinaci.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve formě dávkové jednotky, která sestává z tablety, kapsle nebo kapaliny.
- 10CZ 299295 B6
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy sloučeniny pro dodávání aktivních činidel vzorců
O SO3H (IV), (XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII),
(XIX),
(XX),
HO. (XXII),
HO'
IvV
(xxiv), (xxvi).
(XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (CI), (CVI)
- 12CZ 299295 B6
(CIX), jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze sloučenina obecného vzorce CXXV (J
N-R1 (CXXV) se sloučeninou obecného vzorce
R3-Y-X, io ve kterýchžto vzorcích
Y představuje skupinu vzorce C=O nebo SO2,
R1 znamená alkenylovou skupinu se 3, 6 až 8, 9 nebo 11 atomy uhlíku s přímým řetězcem, 15 p-fenylalkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku v alkylenové části nebo p-fenyl-l-karboxyethylenovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R3 znamená 2-hydroxyfenylovou, 2-chlorfenylovou, 2,6-difluorfenylovou, pyridylovou, 2karboxyfenylovou, 2-sulfofenylovou, 2-fluorfenylovou, 2,6-dihydroxyfenylovou, 2methylfenylovou, 1,3,4,5-tetrahydroxyfenylovou skupinu nebo skupinu vzorce
a
X je odštěpitelná skupina.
Předmětem tohoto vynálezu je výhodné farmaceutická kompozice, která obsahuje
A) alespoň jednu biologicky účinnou látku, a
- 13 CZ 299295 B6
B) alespoň jednu nosnou látku tvořenou sloučeninou vymezenou výše, obecných vzorců XIX, ΧΧΠ, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, Lili, LIV a LVI.
Předmětem tohoto vynálezu je také výhodně farmaceutická kompozice, ve které alespoň jednu 5 nosnou látkou je sloučenina vzorce
2-HO-Ar-CONR8R7-COOH, ve kterém 10
Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu,
R7 znamená skupinu vybranou z souboru sestávajícího z alkylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, fenylu, naftylu, alkylenfenylové skupili ny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, alkylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, naftylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a naftylalkenylové sku20 piny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části a
R8 představuje atom vodíku, přičemž libovolná skupina ve významu substituentu
R7 je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou vzorce -SH nebo -CO2R9 nebo jakoukoli jejich kombinací, kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že sloučeniny nejsou substituovány aminoskupinou v poloze α ke kyselé skupině, 35 nebo její soli.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina pro dodávání aktivních činidel, která je zvolena ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorce
(XIX), (XXXI)
14CZ 299295 B6
Konečně výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje
A) účinnou látku a
B) sloučeninu vybranou ze souboru sestávajícího ze sloučenin vymezených svrchu, obecných vzorců XIX a XXXI
(XIX), (XXXI)
Výrazy „aktivní činidlo“, „účinná látka“ a „biologicky účinná látka“ označují shodně takové sloučeniny, které mají biologické účinky na organizmus. Tyto výrazy jsou proto navzájem zaměnitelné.
Dále jsou uvedeny podrobnější údaje vztahující se k tomuto vynálezu. Vynález je objasněn v širších souvislostech.
Bylo zjištěno, že organické kyseliny a jejich soli, které obsahují aromatickou amidovou skupinu, jsou substituovány hydroxyskupinou v ortho poloze na aromatickém kruhu a mají lipofilní řetězec obsahující od přibližně 4 do zhruba 20 atomů uhlíku v řetězci, jsou vhodné jako nosné látky pro dodávání účinných látek. Při výhodné formě lipofilní řetězec může obsahovat od 5 do 20 atomů uhlíku.
Farmaceutické kompozice obsahující některou nosnou látku diskutovanou výše a účinnou látku projevují účinnost při dodávání účinných látek pro vybrané biologické systémy. Tyto kompozice zahrnují přinejmenším jednu účinnou látku, kterou je s výhodou biologicky nebo chemicky účinná látka, a alespoň jednu nosnou látku, která odpovídá obecnému vzorci
2-HO-Ar-CON R8R7-COOH, ve kterém substituenty mají význam uvedený výše.
Výhodnou nosnou látkou je sloučenina obecného vzorce
- 15 CZ 299295 B6
ve kterém
R7 má význam uvedený výše.
Způsob přípravy těchto farmaceutických kompozic spočívá v tom, že se smíchá alespoň jedna účinná látka s alespoň jednou sloučeninou popsanou výše a popřípadě pomocnou látkou pro dávkování.
Při alternativním ztělesnění popsaného řešení se tyto netoxické sloučeniny orálně podávají zvířatům jako část dodávacího systému, při smísení nebo zamíchání uvedené sloučeniny s účinnou látkou před podáním.
Nárokovaný způsob přípravy sloučenin není jedinou možností pro jejich přípravu. Další možný způsob přípravy je ilustrován na sloučenině obecného vzorce CXXIV O
HO—C—R1—N—Υ—R3 (CXXIV),
I
R2 ve kterém
Y představuje skupinu vzorce C=O nebo SO2,
R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 24 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolovou skupinu nebo pyridylovou skupi30 nu, kde R3 je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, skupinou vzorce SO2, COOH nebo SO3H, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze sloučenina obecného vzorce CXXV
O
R2 (CXXV) se sloučeninou obecného vzorce r3-y-x,
- 16CZ 299295 Β6 ve kterýchžto vzorcích
Y, R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X je odštěpitelná skupina.
Přehled výkresů na obrázcích
Obr. 1 je grafickou ilustrací výsledků subkutánní injekce kompozice s obsahem rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) krysám.
Obr. 2 je grafickou ilustrací výsledků sublinguálního (SL), intranazálního (IN) a intratračníkového (IC) dávkování rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) krysám.
Obr. 3 je grafickou ilustrací výsledků intratračníkového dávkování dodávaného heparinu se sloučeninou obecného vzorce XXXI jako nosnou látkou.
Zvláštní kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují aktivní látku a modifikovanou aminokyselinu. Tyto kompozice se mohou používat k dodávání různých účinných látek přes různé biologické, chemické a fyzikální bariéry a obzvláště jsou vhodné k dodávání účinných látek, které podléhají vnější degradaci. Kompozice podle předmětného vynález jsou obzvláště výhodné pro dodávání nebo podávání biologicky nebo chemicky účinných látek libovolným živočichům, jakými jsou ptáci, savci, jako jsou primáti a obzvláště lidé, a hmyzu.
Mezi jiné výhody tohoto vynálezu se zahrnuje snadné použití pro přípravu nenákladných surovin. Kompozice a způsoby formulace podle tohoto vynálezu jsou účinné z cenového hlediska, jednoduché při provedení a umožňují průmyslové měřítko pro komerční produkci.
Subkutánní, sublinguální a intranazální spolupodávání účinné látky, jako rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH) a dodávacích látek, a obzvláště proteinů zde popsaných, způsobuje zvýšenou biologickou dostupnost účinné látky, v porovnání k podávání samotné účinné látky. Podobné výsledky se dosahují společným podáváním lososího kalcitoninu s dodávacími látkami u krys. Údaje podporující tato zjištění jsou uvedeny v příkladech.
Aktivní látky
Aktivní látky vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují biologicky nebo chemicky účinné látky, chemicky účinné látky včetně vůní, na které však výčet není omezen, stejně jako jiné účinné látky, jako například kosmetické přípravky.
Mezi biologicky nebo chemicky účinné látky se zahrnují pesticidy, farmakologické prostředky a terapeutické látky, na které však výčet není omezen. Například mezi biologicky nebo chemicky účinné látky vhodné k použití podle tohoto vynálezu se zahrnují peptidy, obzvláště malé peptidy, hormony a zejména hormony, které samy nepůsobí nebo u kterých pouze část podávané dávky prochází gastrointestinální sliznicí a/nebo jsou náchylné k chemickému štěpení kyselinami nebo enzymy v gastrointestinálním traktu, polysacharidy a zejména směsi mukopolysacharidů, cukry, lipidy nebo jakékoli kombinace takových sloučenin. Mezi takové látky se dále zahrnují, bez nároku na úplný výčet, lidské růstové hormony, hovězí růstové hormony, hormony související s růstem, interferony, interleukin-1, inzulín, heparin a zejména heparin o nízké molekulové hmotnosti, kalcitonin, erytropoietin, přirozeně se vyskytující faktor síně, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, adrenokortikotropin, hormon související s gonadotropinem, oxytocin, vasopressin, natriumkromolyn (mononatrium- nebo dinatriumchromoglykát), vankomycin, desfer- 17CZ 299295 B6 rioxamin (DFO), parathyroidní hormony, bakteriostatika včetně antifungálních látek, na něž však výčet není omezen, nebo libovolné jejich kombinace.
Modifikované aminokyseliny
Výrazy modifikovaná aminokyselina, modifikovaná polyaminokyselina a modifikovaný peptid zamýšlí zahrnout aminokyseliny, které byly modifikovány nebo polyaminokyseliny a peptidy, ve kterých alespoň jedna aminokyselina je modifikována, acylací nebo sulfonací na alespoň jedné volné aminoskupině acylačním nebo sulfonačním činidlem, které reaguje s alespoň jednou přítomnou volnou aminoskupinou.
Aminokyseliny, polyaminokyseliny a peptidy v modifikované formě se mohou používat k dodávání účinných látek, včetně biologicky nebo chemicky účinných látek, jako jsou farmakologické prostředky a terapeutické látky, na které však výčet není omezen.
Aminokyselinou je libovolná karboxylová kyselina, která obsahuje alespoň jednu volnou aminoskupinu, včetně v přírodě se vyskytujících a syntetických aminokyselin.
Polyaminokyseliny jsou buď peptidy nebo dvě nebo více aminokyselin vázaných vazbou vytvořenou jinými skupinami, které se mohou vázat, například esterem, anhydridem nebo anhydridovou vazbou.
Peptidy tvoří dvě nebo více aminokyselin, které jsou spojeny peptidovou vazbou. Peptidy se mohou měnit svou délkou od dipeptidú, se dvěma aminokyselinami, až k polypeptidům, s několika sty aminokyselin, viz Chambers Biological Dictionary, vyd. Peter Μ. B. Walker, Cambridge (Velká Británie): Chambers Cambridge, 1989, str. 215. Zvláště se zmiňuje o dipeptidech, tripeptidech, tetrapeptidech a pentapeptidech.
Třebaže u sloučenin obecného vzorce I až CXXI1I uvedených výše bylo zjištěno, že působí jako nosné látky pro orální dodávání biologicky nebo chemicky účinných látek, zvláštní zmínku si zaslouží sloučeniny obecného vzorce I až XXXI, které jsou popsány výše.
Modifikované aminokyseliny se obvykle připravují modifikací aminokyseliny nebo jejího esteru. Rada z těchto sloučenin se připravuje acylací nebo sulfonací činidly, které mají obecný vzorec
X - Y - R4, ve kterém
R4 znamená vhodnou skupinu, která poskytuje zamýšlenou udanou modifikaci konečné sloučeniny,
Y znamená skupinu vzorce C=O nebo SO2 a
X představuje odštěpitelnou skupinu.
Mezi obvyklé odštěpitelné skupiny se zahrnují atomy halogenu, jako například atom chloru, bromu a jodu, na které však výčet není omezen. Kromě toho modifikujícími činidly jsou odpovídající anhydridy.
Mnohé sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou snadno připravit z aminokyselin způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru a jsou založeny na předloženém popisu vynálezu. Například některé sloučeniny jsou odvozeny od kyseliny aminomáselné, odvozeny od kyseliny aminokapronové a od kyseliny aminokarpylové. Například modifikované aminokyseliny uvedené výše se mohou připravit reakcí jediné aminokyseliny s příslušným modifíkačním činidlem, které
- 18CZ 299295 B6 reaguje s volnou aminovou částí přítomnou v aminokyselině za vzniku amidů. Chránící skupiny se mohou používat k tomu, aby se vyhnulo nežádoucím bočním reakcím, jaké jsou známy odborníkovi v oboru.
Aminokyselina se může rozpustit ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, a zahřívat na teplotu v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodně od přibližně 10 do zhruba 40 °C, po dobu v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 4 hodin, výhodné po dobu okolo 2,5 hodiny. Množství alkalického kovu použitého na ekvivalent aminoskupin v aminokyselině je obecně v rozmezí od přibližně 1,25 do zhruba 3 mmol, výhodně od přibližně 1,5 do zhruba 2,5 mmol na ekvivalent aminokyseliny. Hodnota pH roztoku je obecně v rozmezí od přibližně 8 do zhruba 13 a výhodně v rozmezí od přibližně 10 do zhruba 12.
Příslušné činidlo modifikující aminoskupinu se přidává k roztoku aminokyseliny za míchání. Teplota směsi se udržuje obecně v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, s výhodou od přibližně 10 do zhruba 40 °C, po dobu od přibližně 1 do zhruba 4 hodin. Množství činidla modifikujícího aminoskupinu, použité ve vztahu k množství aminokyseliny, je založeno na počtu mol celkových volných aminoskupin v aminokyselině. Obecně činidlo modifikující aminoskupinu se používá v množství, které je v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 2,5 molámích ekvivalentů, výhodně od přibližně 0,75 do zhruba 1,25 ekvivalentu na molámí ekvivalent celkových aminoskupin v aminokyselině.
Reakce se přeruší úpravou hodnoty pH směsi vhodnou kyselinou, například koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, až hodnota pH vystoupí na úroveň od přibližně 2 do zhruba 3. Směs se dělí stáním za teploty místnosti, aby se vytvořila transparentní vrchní vrstva a bílá nebo bělavá sraženina. Vrchní vrstva se odloží a modifikovaná aminokyselina se zachytí ze spodní vrstvy filtrací nebo dekantaci. Surová modifikovaná aminokyselina se potom rozpustí ve vodě při hodnotě pH od přibližně 9 do zhruba 13, výhodně od asi 11 do přibližně 13. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek modifikované aminokyseliny je obecně v rozmezí od přibližně 30 do zhruba 60 %, a obvykle okolo 45 %.
Pokud jsou žádoucí estery aminokyseliny, jako například benzylester, methylester nebo ethylester aminokyseliny, mohou být použity k přípravě modifikovaných aminokyselin podle tohoto vynálezu. Ester aminokyseliny, rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, pyridin nebo tetrahydrofuran, se nechá reagovat s vhodným činidlem modifikujícím aminoskupinu za teploty v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodně za teploty okolo 25 °C, po dobu v rozmezí od přibližně 7 do zhruba 24 hodin. Množství činidla modifikujícího aminoskupinu, použitého vzhledem k esteru aminokyseliny, je stejné jako je popsáno výše pro aminokyseliny. Tato reakce se může provádět s bází, jako například s triethylaminem nebo diizopropylethylaminem, nebo bez báze.
Potom se reakční rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a esterová funkční skupina se odstraní hydrolýzou modifikovaného esteru aminokyseliny, s vhodným alkalickým roztokem, například 1 normálním roztokem hydroxidu sodného, za teploty v rozmezí od přibližně 50 do zhruba 80 °C, výhodně za teploty okolo 70 °C, během doby dostatečné pro hydrolytické odstranění esterové skupiny a vznik modifikované aminokyseliny, která má volnou karboxylovou skupinu. Směs z hydrolýzy se potom ochladí na teplotu místnosti a okyselí, například 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu pH v rozmezí od přibližně 2 do zhruba 2,5. Modifikovaná aminokyselina se vysráží z roztoku a dostane obvyklým způsobem, jako filtrací nebo dekantaci. Benzylestery se mohou odstranit hydrogenací v organickém rozpouštědle, za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu.
Modifikovaná aminokyselina se může čistit rekrystalizací nebo frakcionací na koloně naplněné tuhým nosičem. Vhodné rekrystalizační rozpouštědlové systémy zahrnují acetonitril, methanol a tetrahydrofuran. Frakcionace se může provádět na vhodné koloně naplněné tuhým nosičem, jako oxidem hlinitým (aluminou) za použití směsi methanolu a n-propanolu jako mobilní fáze,
- 19CZ 299295 B6 koloně s reverzní fází jako nosičem, za použití směsí kyseliny trifluoroctové a acetonitrilu jako mobilní fáze, a ionoměničové chromatografie, za použití vody jako mobilní fáze. Pokud se provádí anionová chromatografie, s výhodou se používá sekvenčního gradientu 0 až 500 mmol chloridu sodného.
Při alternativním způsobu se modifikované aminokyseliny obecného vzorce CXXIV O
HO—C—R—N—Y—R3 (CXXIV),
I
R2 ve kterém ίο Y představuje skupinu vzorce C=O nebo SO2,
R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 24 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo aromatickou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy 20 uhlíku, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde R3 je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo sulfoskupinou, mohou připravit tím, že se
a) nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze, sloučenina obecného vzorce CXXV O
N-2r1
R2 (CXXV) se sloučeninou obecného vzorce r3-y-x, ve kterýchžto vzorcích
Y, R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X je odštěpítelná skupina.
Sloučenina obecného vzorce CXXV se může připravit například způsobem, který popsal Olah 40 a kol., Synthesis, 537-538 (1979).
Sloučenina vzorce XXXI se připravuje, jak je uvedeno ve schématu 1, z 10-undecen-l-olu vzorce 1 způsobem prováděným ve 3 stupních, s celkovým výtěžkem 31 %. Alkylace ftalimidu alkanolem vzorce 1 se provádí za podmínek Mitsunobuovy reakce, s následující reakcí s hydrazi-20CZ 299295 B6 nem. Tak se dostane l-aminoundec-10-en vzorce 2, ve výtěžku 66 %. Amin se derivatizuje Oacetylsalicyloylchloridem a výsledný alken obecného vzorce 3 se oxiduje na kyselinu za použití manganistanu draselného. Odstranění acetátu a potom kyselé srážení poskytne sloučeninu obecného vzorce XXXI ve výtěžku 47 %, vztaženo na amin vzorce 2.
Schéma I
HO' (I) PPhj. dead. ftalimid, THF
0-ace tylsalicyloylchlorid
THF, NEtj (1) KM11O4, Adogen464 CH2C1i, tqH* u
COOH
OH
O
OAc O (2) 2MNaOH (3) H’ (XXXI)
Dodávací systém
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat alespoň jednu účinnou látku.
Při jednom ztělesnění se sloučeniny obecného vzorce I až CXXIII, polyaminokyseliny nebo peptidy, které obsahují alespoň jednu z těchto sloučenin, mohou použít přímo jako dodávací systém jednoduchým smícháním jedné nebo několika sloučenin, polyaminokyselin nebo peptidů s účinnou látkou před podáním.
Při alternativním provedení sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy se mohou použít pro přípravu mikrokuliček, které obsahují účinnou látku. Tyto sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy jsou zvláště vhodné k orálnímu podání určitých biologicky účinných látek, například malých peptidových hormonů, které by samy neprošly nebo pouze část z podané dávky by prošla gastrointestinální sliznici a/nebo jsou náchylné k chemickému štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu.
Jestliže modifikované aminokyseliny, polyaminokyseliny nebo peptidy se mají převést na mikrokuličky, směs se popřípadě zahřívá na teplotu v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 50 °C, výhodně na teplotu okolo 40 °C, až se modifikovaná aminokyselina nebo modifikované aminokyseliny rozpustí. Konečný roztok obsahuje od přibližně 1 do zhruba 2000 mg sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu na mililitr roztoku, výhodně od přibližně 1 do zhruba 500 mg na mililitr.
Koncentrace účinné látky v konečném roztoku se mění a závisí na požadované dávce pro ošetření. Pokud je to nutné, přesná koncentrace se může stanovit například vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzní fází, jako zvolenou analýzou.
Pokud se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy mají použít pro přípravu mikrokuliček, jiný vhodný způsob spočívá v tom, že se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy rozpustí v deionizované vodě na koncentraci v rozmezí od přibližně 75 do zhruba 200 mg/ml, výhodně okolo 100 mg/ml, při teplotě v rozmezí od přibližně 25 do zhruba 60 °C, výhodně okolo 40 °C. Látka ve formě částic, která zbývá v roztoku, se může odstranit obvyklým, způsobem, jako filtrací.
Potom se roztok sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu, udržovaný za teploty okolo 40 °C, smíchá v objemovém poměru 1:1 s vodným roztokem kyseliny (také o teplotě asi 40 °C), který má koncentraci kyseliny v rozmezí od přibližně 0,05 do zhruba 2 N, výhodně asi 1,7 N. Výsledná
-21 CZ 299295 B6 směs se dále inkubuje za teploty 40 °C po časové období účinné k vytvoření mikrokuliček, jak se pozoruje světelnou mikroskopií. Při provádění tohoto vynálezu výhodné pořadí spočívá v přidání roztoku sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu do vodného roztoku kyseliny.
Vhodné kyseliny pro tvorbu mikrokuliček zahrnují libovolnou kyselinu, která
a) nepůsobí nepříznivě na modifikované aminokyseliny, polyaminokyseliny nebo peptidy, například počátečním nebo šířicím se chemickým rozkladem, ío b) neruší tvorbu mikrokuliček,
c) neruší inkorporací účinné látky do mikrokuliček a
d) nepůsobí vzájemně nepříznivě s účinnou látkou.
Výhodné kyseliny pro použití při tomto aspektu vynálezu zahrnují kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu jablečnou a kyselinu maleinovou.
Přísada stabilizující mikrokuličky se může inkorporovat do vodného roztoku kyseliny nebo do roztoku sloučeniny nebo účinné látky před procesem tvorby mikrokuliček. S určitými účinnými látkami přítomnost přísady napomáhá stabilitě a/nebo dispergování mikrokuliček v roztoku.
Stabilizující přísady se mohou používat v koncentračním rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 5 % (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 % (hmotnost/objem). Mezi vhodné, avšak nikoli omezující příklady přísad stabilizujících mikrokuličky se zahrnuje arabská guma, methylcelulóza, polyethylenglykol, polypropylenglykol, karboxylové kyseliny a jejich soli a polylysiny. Výhodné stabilizující přísady jsou arabská guma, želatina a methylcelulóza.
Za výše uvedených podmínek molekuly sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy tvoří mikrokuličky dutého typu nebo typu tuhé základní hmoty, ve kterých účinná látka je rozdělena v základní hmotě nosné látky nebo mikrokuličkách typu kapsle, které enkapsulují kapalnou nebo tuhou účinnou látku. Pokud mikrokuličky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu se tvoří v přítomnosti rozpustného materiálu, například farmakologického prostředku ve výše uvedeném vodném roztoku kyseliny, tento materiál se bude enkapsulovat do mikrokuliček. Tímto způsobem se mohou enkapsulovat farmakologicky účinné látky, jako jsou peptidy, proteiny a polysacharidy, stejně jako nabité organické molekuly, například bakteriostatické látky, které obvykle mají malou biologickou dostupnost orální cestou. Množství farmakologické látky, které se může inkorporovat mikrokuličkami, je závislé na řadě okolností, mezi které se zahrnuje koncentrace látek v roz40 toku, stejně jako afinita účinné látky k nosné látce. Mikrokuličky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu nemění fyziologické a biologické vlastnosti účinné látky. Kromě toho proces enkapsulace nemění farmakologické vlastnosti účinné látky. Jakákoli farmaceutická látka se může inkorporovat do mikrokuliček. Systém je obzvláště výhodný pro dodávání chemických nebo biologických látek, které by se jinak rozkládaly nebo se staly méně účinné za podmínek, se kterými se lze setkat v těle živočicha, kterému se podávají, před tím, než mikrokuličky dosáhnou cílové zóny (to znamená oblasti, ve které obsah mikrokuliček se má uvolnit) a pro dodávání farmakologických látek, které se slabě absorbují v gastrointestinálním traktu. Cílové zóny se mohou měnit v závislosti na použité léčivé látce.
Velikost částic mikrokuliček hraje důležitou úlohu při určení uvolňování účinné látky v cílové oblasti gastrointestinálního traktu. Výhodné mikrokuličky mají průměr od přibližně menší nebo roven 0,1 pm do zhruba 10 pm, výhodně od přibližně 0,5 do zhruba 5 pm. Mikrokuličky jsou dostatečně malé k účinnému uvolnění účinné látky v cílové oblasti gastrointestinálního traktu, například mezi žaludkem a lačníkem. Malé mikrokuličky se mohou také podávat parenterálně, pokud jsou suspendovány ve vhodné kapalné nosné látce (například isotonickém fyziologickém roztoku) a přímo zavádět injekcí do cirkulačního systému, intramuskulámě nebo subkutánně. Způsob vybraného podání se bude samozřejmě měnit v závislosti na požadavku na účinnou látku, která se má podat. Velké mikrokuličky aminokyseliny (větší než 50 pm) mají sklon být méně účinné jako orální dodávací systémy.
Velikost mikrokuliček vzniklých stykem sloučenin, polyaminokyselin nebo peptidů s vodou nebo vodným roztokem obsahujícím účinné látky se může řídit úpravou fyzikálních nebo chemických parametrů, jako hodnoty pH, osmolarity nebo ionové síly enkapsulovaného roztoku, velikosti ionú v roztoku a volbou kyseliny použité při enkapsulačním procesu.
Směsi k podání se připravují smícháním vodného roztoku nosné látky s vodným roztokem účinné látky právě před podáním. Při jiném provedení se nosná látka a biologicky nebo chemicky účinná látka mohou smíchat při procesu přípravy. Roztoky mohou popřípadě obsahovat přísady, jako fosfátové pufry, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a arabskou gumu.
Stabilizující přísady se mohou inkorporovat do roztoku nosné látky. S určitými léčivy přítomnost takových přísad napomáhá stabilitě a dispergovatelnosti látky v roztoku.
Stabilizující přísady se mohou používat při koncentraci v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 5 % (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 % (hmotnost/objem). Mezi vhodné příklady stabilizujících přísad, které rozsah nikterak neomezují, se zahrnuje arabská guma, želatina, methylcelulóza, polyethylenglykol, karboxylové kyseliny a jejich soli a polylysin. Výhodnými stabilizujícími přísadami je arabská guma, želatina a methylcelulóza.
Množství účinné látky je množství účinné k dosažení účelu zvláštní účinné látky. Množství v kompozici obvykle odpovídá farmako logicky nebo biologicky účinnému množství. Množství však může být menší, než je farmakologicky nebo biologicky účinné množství, pokud se kompozice používá ve formě dávkové jednotky, jako kapsle, tableta nebo kapalina, protože forma dávkové jednotky může obsahovat násobek nosné látky/biologicky nebo chemicky aktivní látky v kompozicích nebo může obsahovat rozdělené farmakologicky nebo biologicky účinné množství. Celková účinná množství se mohou proto podávat v kumulativních jednotkách, které celkově obsahují farmakologicky, biologicky nebo chemicky účinná množství biologicky nebo farmakologicky aktivní látky.
Celkové množství účinné látky a zvláště biologicky nebo chemicky aktivní látky určené k použití může stanovit odborník v oboru. S překvapením však bylo zjištěno, že určité biologicky nebo chemicky účinné látky a použití nyní uváděných nosných látek poskytuje mimořádně účinné uvolňování, obzvláště v orálních, intranazálních, sublinguálních, intraduodenálních nebo subkutánních systémech. Proto nižší množství biologicky nebo chemicky účinných látek, než která se používala v předchozích formách dávkových jednotek, se mohou podávat subjektu, zatímco se stále dosahuje stejné hladiny v krvi a stejných terapeutických účinků.
Množství nosné látky v kompozici podle tohoto vynálezu je množství, které účinně dodává, a může se stanovit pro libovolnou zvláštní nosnou látku nebo biologicky nebo chemicky účinnou látku způsoby známými odborníkovi v oboru.
Formy dávkové jednotky mohou také zahrnovat libovolné zvehikulí, ředidel, látek napomáhajících rozpadu, mazadel, plastikátorú, barviv a pomocných látek pro dávkování včetně vody, 1,2propandiolu, ethanolu, olivového oleje nebo jejich jakékoli kombinace, na které však výčet není omezen.
Podávání kompozic nebo forem dávkové jednotky podle tohoto vynálezu se výhodně provádí orálně nebo intraduodenální injekcí.
Kompozice pro dodávání podle tohoto vynálezu mohou také zahrnovat alespoň jeden inhibitor enzymu. Mezi takové inhibitory enzymu se zahrnují sloučeniny, jako je aktinonin nebo epiaktinonin ajejich deriváty, přičemž výčet na tyto látky není omezen. Zmíněné sloučeniny mají obecné vzorce CXXVI a CXXVII
aktinonin (CXXVI),
(CXXVIÍ).
Deriváty těchto sloučenin jsou popsány v US patentu 5 206 384. Deriváty aktinoninu mají obecný vzorec CXXVIII
(CXXVIII),
R5 znamená sulfonylmethylovou, karboxylovou nebo substituovanou karboxylovou skupinu, zvolenou z karboxamidové, hydroxyaminokarbonylové a alkoxykarbonylové skupiny a
R6 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu a sulfoxyaminoskupinu.
Mezi jiné inhibitory enzymu se zahrnuje aprotinin (Trasylol) a Bowman-Birkův inhibitor, na které však výčet není omezen.
Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro podávání biologicky nebo 20 chemicky účinných látek libovolným živočichům, jako jsou ptáci, savci, jako například primáti a obzvláště lidé, a hmyz. Systém je zvláště výhodný pro dodávání chemicky nebo biologicky nebo chemicky účinných látek, které by se jinak rozkládaly nebo stávaly méně účinnými za podmínek, s kterými se lze setkat před tím, než účinná látka dosáhne cílové zóny (to znamená oblasti, ve které se má uvolnit účinná látka z kompozice pro dodávání) a v těle živočicha, kterému se
-24CZ 299295 B6 má podávat. Sloučeniny a kompozice podle tohoto vynálezu jsou obzvláště vhodné pro orální podávání účinných látek, obzvláště látek, které se běžně nemohou dodávat orální cestou.
Příklady provedení vynálezu
Dále se popisují výhodná ztělesnění tohoto vynálezu.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by představovaly jeho omezení. Všechny díly jsou uváděny v dílech hmotnostních, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Sloučenina vzorce XIX se připravuje takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 3 litry se vybaví svrchu mechanickým míchadlem a teploměrem a baňka se potom ochladí na ledové lázni. Do této baňky s kulatým dnem se potom vnese roztok kyseliny 8-aminokaprylové (100,0 g, 0,65 mol) ve 2-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (1,4 litru) a teplota se udržuje přibližně na 5 °C. K. reakční směsi se po částech přidá O-acetylsalicyloylchlorid (198,6 g, 0,76 mol, 1,2 ekvivalentu) během 7 hodin. Směs se míchá za teploty 5 °C po dobu 12 hodin a dostane se žlutý homogenní roztok. Tento roztok se okyselí 1-molámí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,8 a extrahuje ethylacetátem (2 x 600 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se znovu upraví na 6,3 a dále extrahuje ethylacetátem (2 x 600 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v minimálním objemu 2-molámího vodného roztoku hydroxidu sodného, hodnota pH roztoku činí mezi 9,5 a 10. Směs se okyselí 1-molámí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH okolo 6,2 za míchání a vznikne tuhá látka. Tato tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou (3 x 300 ml) a rekrystaluje z 55% (objem/objem) methanolu ve vodě. Tak se dostane sloučenina vzorce XVIII (99,7 g), jako bělavá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 57 %. Sloučenina má tyto vlastnosti:
teplota tání: 116 až 117 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 12,70 (1H, široký s), 11,95 (1H, široký s), 8,81 (1H, t), 7,82 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,84 (2H, m), 2,36 (2H, q), 2,18 (2H, t), 1,50 (4H, široký m), 1,28 (6H, m), analýza (%):
vypočteno pro C15H21NO4: C, 64,50, H, 7,58, N, 5,02, nalezeno: C, 64,26, H, 7,81, N, 4,93.
Podobné postupy se použijí pro přípravu sloučenin vzorců I, II, III, IV, VI, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XX, XXI, XXIII, XXVII, XXVÍII, XXXIII a XXXIV.
Vlastnosti sloučenin jsou uvedeny dále.
Sloučenina vzorce I:
'HNMR (300 MHz, D2O): δ 1,5 (2H, m), 2,0 (2H, t), 2,3 (2H, t), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, m), 7,3 (2H, m).
-25 CZ 299295 B6
Sloučenina vzorce II:
'HNMR(300 MHz, D2O): δ 1,4(8H, m), 1,7 (6H, m), 2,1 (2H, t), 1,25 (1H, m), 3,05 (2H, t).
Sloučenina vzorce III:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,7 (3H, m), 0,9 (2H, m), 1,1 (3H, q), 1,6 (5H, m), 1,75 (2H, q), 2,1 (2H, t), 3,0 (2H, q), 7,9 (1H, m).
Sloučenina vzorce IV:
analýza (%):
vypočteno pro C11H13NO4: C, 59,9, H, 5,87, N, 6,27, nalezeno: C, 58,89, H, 5,85, N, 6,07, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (2H, m), 2,3 (2H, t), 3,1 (2H, q), 6,9 (2H, t), 7,4 (1H, t), 7,8 (1H, d), 8,85 (1H, t), 12,0 (1H, s), 12,15 (1H, s).
Sloučenina vzorce VI:
'HNMR(300 MHz, D,O): δ 0,8 (2H, m), 1,1 (4H, m), 1,4 (2H, q), 1,6 (7H, m), 2,15 (4H, m),3,l (2H, t).
Sloučenina vzorce IX:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (q, 3H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (q, 2H), 1,5 (q, 3H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (d, 1H), 2,2 (t, 2H), 3,0 (q, 3H), 7,7 (s, 1H).
JO
Sloučenina vzorce X:
'HNMR (300 MHz, DMSO-dQ: δ 0,7 (d, 2H), 0,9 (dd, 1H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 3H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,15 (t, 2H), 3,0 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
Sloučenina vzorce XI:
analýza (%):
vypočteno pro C15H20NO3CI: C, 60,48, H, 6,78, N, 4,70, nalezeno: C, 60,4, H, 6,68, N, 4,53, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 6H), 1,48 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,19 (qt, 2H), 7,323-7,48 (m, 4H), 8,39 (t, 1H), 12,09 (s, 1H).
Sloučenina vzorce XII:
analýza (%):
vypočteno pro C|7H22NO3: C, 66,42, H, 7,23, N, 4,56, nalezeno: C, 65,80, H, 7,17, N, 4,14, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (m, 6H), 1,43-1,49 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,15 (qt, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,21 (t, 1H).
-26CZ 299295 B6
Sloučenina vzorce XIII:
analýza (%):
vypočteno pro C15H19NO3: C, 60,18, H, 6,41, N, 4,67, nalezeno: C, 60,26, H, 6,53, N, 4,61, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 6H), 1,45-1,52 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 2,22 (qt, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 1H), 8,67 (t, 1H), 12,03 (s, 1H).
Sloučenina vzorce XIV:
analýza (%):
vypočteno pro C|4H29N2O3.0,66 H2O: C, 63,04, H, 7,91, N, 10,34, nalezeno: C, 63,21, H, 7,59, N, 10,53, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22-1,28 (m, 6H), 1,48-1,50 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,24 (qt, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,63-8,69 (m, 2H), 8,97 (d, 1H).
Sloučenina vzorce XX:
analýza (%):
vypočteno pro Ci5H20NO3F: C, 60,09, H, 7,19, N, 4,98, nalezeno: C, 63,82, H, 7,23, N, 4,94, ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 6H), 1,49 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,23 (qt, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 2H), 11,99 (s, 1H).
Sloučenina vzorce XXI:
analýza (%):
vypočteno pro C|7H23NO4: C, 66,85, H, 7,61, N, 4,58, nalezeno: C, 66,81, H, 7,69, N, 4,37, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (m, 6H), 1,42-1,50 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,13 (qt, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,12(s, 1H).
Sloučenina vzorce XXIII:
analýza (%):
vypočteno pro CjsH^NCý: C, 66,86, H, 10,22, N, 5,19, nalezeno: C, 66,92, H, 10,72, N, 5,14, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,56-1,34 (m, 13H), 1,46 (t, 2H), 1,60-1,68 (m, 5H), 2,04 (t, 1H), 2,17 (t, 2H), 2,97 (qt, 2H), 7,62 (t, 1 Η), 11,98 (s, 1H).
-27CZ 299295 B6
Sloučenina vzorce XXVII:
analýza (%):
vypočteno pro C18H27NO4: C, 67,25, H, 8,48, N, 4,36, nalezeno: C, 67,23, H, 8,57, N, 4,20, 'HNMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 1,22-1,26 (m, 12H), 1,45-1,51 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 3,25 (qt, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,37 (t, ÍH), 7,81 (d, IH), 8,79 (t, ÍH), 11,95 (s, ÍH), 12,72 (s, ÍH).
Sloučenina vzorce XXVIII:
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (8H, široký m), 1,49 (4H, m), 2,17 (2H, t), 3,26 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,37 (ÍH, m), 7,83 (ÍH, m), 8,80 (ÍH, t), 11,95 (ÍH, s), 12,73 (ÍH, s).
Sloučenina vzorce XXXIII:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (s, 2H), 1,3 (q, 2H), 1,3 (q, 2H), 1,5 (q, 2H), 2,2 (t, 2H), 3,0 (q, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,0 (s, ÍH).
Sloučenina vzorce XXXIV:
analýza (%):
vypočteno pro C12H17NO4: C, 62,23, H, 6,83, N, 5,57, nalezeno: C, 61,93, H, 6,80, N, 5,56, 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,24-1,34 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,26 (qt, 2H), 6,68 (t, 2H), 7,37 (s, ÍH), 7,83 (d, ÍH), 8,81 (t, ÍH), 12,08 (s, ÍH), 12,72 (s, ÍH).
Příklad 1A
Alternativní syntéza sloučeniny vzorce XIX se provádějí takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů se vybaví topným pláštěm, vrchním mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a teploměrem. Reakce se provádí pod argonovou atmosférou. Do této baňky s kulatým dnem se nadávkuje kyselina hydroxyamin-O-sulfonová (196,7 g, 1,74 mol, 1,10 ekvivalentu) a kyselina mravenčí (1 litr) a vše se míchá za vzniku bílé suspenze.
Do bílé suspenze se přikape roztok cyklooktanonu (200,0 g, 1,58 mol, 1,0 ekvivalent) v kyselině mravenčí (600 ml) z přikapávací nálevky. Po přidání se přikapávací nálevka nahradí zpětným chladičem a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem (vnitřní teplota činí přibližně 105 °C) po dobu 1 hodiny, aby se dostal hnědý roztok. Poté co se roztok ochladí na teplotu místnosti, vylije se do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (1,5 litru) a vody (1,5 litru).
Vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x 1200 ml). Spojené chloroformové vrstvy se přenesou do kádinky a pomalu se přidá hydrogenuhličitan sodný (2 litry). Chloroformová vrstva se potom oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal hnědý olej. Olej se vnese do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené magnetickým míchadlem. Baňka s kulatým dnem se umístí na lázni silikonového oleje a vybaví krátkou vakuovou destilační hlavou, opatřenou teploměrem. Jímka Cow-typu se připojí ke třem baňkám o objemu 250 ml. 2-Azacyklononanon (145 g, teplota tání: 64 až 69 °C) se dostane destilací za sníženého tlaku (frakce s hlavním teplotním rozmezím od 80 do 120 °C za tlaku od 399 do 452 Pa). Výtěžek odpovídá 65 %.
-28CZ 299295 B6
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů se vybaví topným pláštěm, vrchním mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Do této baňky s kulatým dnem se vnese suspenze 2-azacyklononanonu (83 g, 0,59 mol, 1,0 ekvivalent) v 5-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (650 ml, 3,23 mol, 5,5 ekvivalentů). Směs se vaří pod zpětným chladičem (vnitřní teplota je přibližně 110°C) po dobu 4 hodin a dostane se čirý žlutý roztok. Poté se odstraní topný plášť a zpětný chladič. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (650 ml) a chladí dále na ledové lázni. K roztoku se za míchání přidá po částech jemně rozmělněný O-acetylsalicyloylchlorid (114,7 g, 0,59 mol, 1,0 ekvivalent) a pokračuje se v chlazení během 1 hodiny. Po dalších 30 minutách se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje po dobu 21 hodiny, aby se dostal žlutý roztok s odstínem dohněda. Míchaná směs se okyselí 2-molámí kyselinou sírovou (přibližně 850 ml) zhruba na hodnotu pH 1 a přitom vznikne žlutá tuhá látka. Tuhá látka se zachytí filtrací a rozpustí v horkém methanolu (1,7 litru). K methanolovému roztoku se přidá aktivní uhlí (asi 5 g) a roztok se míchá po dobu 10 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje a zachycené aktivní uhlí se promyje dalším methanolem (300 ml). Ke spojeným filtrátům (to znamená k 2 litrům methanolu) se přidá voda (2 litry) a bělavá tuhá látka se vysráží stáním za teploty 4 °C přes noc. Surová látka se filtruje a rekrystaluje z 65% (objem/objem) methanolu ve vodě. Tak se dostane sloučenina vzorce XIX (69,1 g) jako bělavá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 42 %. Sloučenina má tyto vlastnosti:
teplota tání: 116 až 117 °C, HPLC, *H NMR a analýza (%):
vypočteno pro C15H21NO4: C, 64,50, H, 7,58, N, 5,02, nalezeno: C, 64,26, H, 7,81, N, 4,93.
Příklad 2
Sloučenina vzorce XXXI se připraví takto:
Způsob přípravy l-aminoundec-10-enu
Směs 10-undecen-l-olu (5,00 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent), trifenylfosfinu (7,70 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent) a ftalimidu (4,32 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent) v suchém tetrahydrofuranu (THL, 30 ml) se intenzivně míchá pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přikape injekční stříkačkou diethylazodikarboxylát (DEAD, 5,11 g, 29,36 mol, 1 ekvivalent) zředěný tetrahydrofuranem (12 ml). Po přidání se reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá ether (30 ml), k vysrážení trifenylfosfinoxidu a hydrazindikarboxylátu, které se odfiltrují. Sraženina se promyje etherem (2 x 30 ml) a spojené filtráty se odpaří, aby se dostala žlutá tuhá látka. Tato žlutá tuhá látka se trituruje horkými hexany (3 x 50 ml) a odfiltruje. Spojené hexanové podíly se odpaří a dostane se 1ftalimidylundec-10-en, který tvoří žlutý vosk.
Žlutý vosk se rozpustí v ethanolickém roztoku (38 ml) hydrazinhydrátu (1,47 g, 29,36 mmol, 1 ekvivalent). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (30 ml) a tuhá látka se odfiltruje přes slinutý skleněný filtr. Zbytek se promyje vodou (50 ml) a spojené filtráty se odpaří, aby se dostala žlutá tuhá látka. Tato žlutá tuhá látka se znovu rozpustí v 1-molámím roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a extrahuje etherem (2 x 50 ml). Etherový extrakt se vysuší a odpaří, aby se získal žlutý olej. Tento olej se čistí destilací z límcové baňky (za teploty 100 °C a tlaku přibližně 13 Pa). Tak se dostane l-aminoundec-10-en (2), jako světle žlutý olej (3,29 g). Výtěžek odpovídá 66 %.
-29CZ 299295 B6
Sloučenina má tyto vlastnosti:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (14H, široký m), 1,99 (2H, m), 2,48 (2H, m), 4,94 (2H, m), 5,77 (1H, m).
Způsob přípravy l-(O-acetylsalicyloylamino)undec-10-enu
O-Acetylsalicyloylchlorid (3,82 g, 19,25 mol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochlaio dí na ledové lázni. K. reakční směsi se přidá injekční stříkačkou triethylamin (1,95 g, 19,25 mmol, ekvivalent) a poté l-aminoundec-10-en (3,26 g, 19,25 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje vodou (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší a odpaří. Tak se v kvantitativním výtěžku (6,59 g) dostane 115 (O-acety Isalicy loylamino)undec-10-en, který tvoří bezbarvý olej.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (12H, široký s), 1,47 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,19 (3H, s),
3,15 (2H, q), 4,95 (2H, m), 5,78 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, m), 8,24 (1H, t).
Sloučenina vzorce XXXI
1-(O-AcetyIsalicyloylamino)undec-10-en (6,59 g, 19,25 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (108 ml) se přidá ke směsi vody (108 ml), kyseliny sírové (13 ml, 9-molámí), ledové kyseliny octové (2,16 ml) a methyltrialkyl(Cs-Cio)ammoniumchloridu (0,32 g) (AdogenlR) 464, dostupný u firmy Aldrich Chemical Co.). Směs se intenzivně míchá na ledové lázni a během 90 minut se po částech do této směsi přidá manganistan draselný (9,13 g, 57,75 mmol, 3 ekvivalenty). Po přidání se ledová lázeň odstraní a výsledný purpurově zbarvený roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí na ledové lázni a k roztoku se přidá hydrogensiřičitan sodný (6,8 g), k odstranění přebytku manganistanu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší a odpaří. K. odparku se přidá 2-molámí roztok hydroxidu sodného (50 ml) a vše se míchá po dobu 30 minut. Roztok se zředí vodou (50 ml), promyje etherem (50 ml) a okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 2-molámí kyseliny chlorovodíkové. Vznikne tuhá látka, která se odfiltruje. Rekrystalizací této tuhé látky z 65% vodného methanolu se dostane sloučenina vzorce XXXI, kterou tvoří hnědá tuhá látka (2,78 g). Výtěžek odpovídá 47 %, vztaženo na amin.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (10H, široký m), 1,51 (4H, m), 2,17 (2H, t), 3,27 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,80 (1H, t), 11,95 (1H, s), 12,72 (1H, s).
Příklad 3
Sloučenina vzorce LXXXVI se připraví takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litru se vybaví magnetickým míchadlem a chladi50 čem. Do baňky se vnese kyselina 3-(4-aminofenyl)propionová v methylenchloridu (300 ml) a poté se přidá v jedné dávce trimethylsilylchlorid (46,2 ml, 0,364 mol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a poté se baňka vnoří do ledové lázně. K reakční směsi se přidá triethylamin (76,2 ml, 0,546 mol) a potom 2-methylcinnamoylchlorid (35,8 g, 0,182 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom míchá po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce
-30CZ 299295 B6 a k odparku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se okyselí 2-normální vodnou kyselinou sírovou na hodnotu pH 2 a extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rekrystaluje z 50% (objem/objem) vodného methanolu. Tak se dostane připravovaná sloučenina, jako hnědá tuhá látka (48,57 g). Výtěžek odpovídá 82 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,1 (1H, široký signál), 7,8 (1H, dd), 7,6 (3H,m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, t), 6,9 (1H, d), 3,9 (3H, s), 2,8 (2H, t), 2,5 (4H, m), analýza (%):
vypočteno pro C19H19NO4: C, 70,14, H, 5,88, N, 4,31, nalezeno: C, 69,76, H, 5,91, N, 4,21.
Příklad 4
Sloučenina vzorce CXVII se připraví takto:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 3 litry se vybaví vrchním mechanickým míchadlem a teploměrem. Do této baňky s kulatým dnem se vnese roztok 8-aminokaprylové (10,0 g, 0,054 mol) v 2-molámím vodném roztoku hydroxidu sodného (1,4 litru) a během 7 hodin se po částech přidá O-nitrobenzoylchlorid (12,0 g, 0,065 mol, 1,2 ekvivalentu). Směs se míchá za teploty 25 °C po dobu 12 hodin a dostane se žlutý homogenní roztok. Tento roztok se okyselí 1molámí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH přibližně 2 a olejovitý zbytek se oddělí a dekantuje. Olej se rozpustí v míchané vodě (300 ml) a ochladí na ledové lázni. Připravovaná sloučenina se vysráží jako bílá tuhá látka. Tato tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou (3 x 300 ml) a rekrystaluje z 55% (objem/objem) vodného acetonitrilu. Tak se dostane sloučenina vzorce CXVII jako bělavá tuhá látka (7,4 g). Výtěžek odpovídá 47 %.
Sloučenina má tyto vlastnosti:
teplota tání: 89 až 92 °C, 'HNMR (300 MHz, DMSO-ď6): δ 12,0 (1H, s), 8,65 (1H, t), 8,0 (1H, dd), 7,8 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,5 (1H, m), 3,2 (2H, q), 2,2 (2H, t), 1,5 (4H, široký m), 1,3 (6H, široký m), analýza:
vypočteno pro C15H20N2O5: C, 58,41, H, 6,54, N, 9,09, nalezeno: C, 58,50, H, 6,71, N, 9,14.
Jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou snadno připravit způsoby, které jsou popsány v příkladech 1 až 4.
Příklady 5 až 15
Hodnocení in vivo rekombinantního růstového hormonu u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGH), jak jsou shrnuty v tabulce 1 dále, ve fosfátem pufrovaném roztoku při hodnotě pH přibližně 7 až 8.
-31 CL 299295 B6
Krysám se podává dávkovači kompozice sublinguálně, orální sondou, intraduodenálním podáním nebo podáním tračníkem. Dodávání se hodnotí za použití testu ELISA pro rekombinantní růstový hormon člověka, od společnosti Medix Biotech, Inc. Pro intratračníkové podání se připraví vzo5 rek a dávkuje se hladovějícím krysám v množství 25 mg/kg nosné látky v pufrovaném roztoku obsahujícím propylenglykol (0 až 50 %) a 1 mg/kg rekombinantního růstového hormonu člověka. Výsledky ilustruje tabulka 1 zařazená dále.
o
Srovnávací příklad 5A
Rekombinantní růstový hormon člověka (6 mg/ml) se podává orální sondou kryse a dodávání se ohodnotí způsobem, který je popsán v příkladu 5.
Výsledky ilustruje tabulka 1 zařazená dále.
Tabulka 1 !0
Dodávání rhGH in vivo
Příklad Nosná Dávka nos- Dávka léčiva (mg/kg; Způsob podání 1 Střední vrchol hla· diny rhGH v seru (ng/ml)
látka né látky (mg/kg)
5 I 500 6 orální 26,6+/-43,83
5A žádná 0 6 orální C10+/-10
6 V 500 6 orální 3,22+/-7,2
7 VI 500 6 orální 19,34+/-18,73
8 VIII 500 6 orální 73,41+/-70,3
9 IX 500 6 orální 28,70+/-41,7
10 XIII 25 1 tračníkem 109,52+/-36,1
11 XIX 200 3 orální 60,92+/-26,3
12 XIX 25 1 tračníkem 111,52+/-16,4
13 XIX 100 3 sublingualní 119,14+/-65,6
14 XIX 25 1 intranasalní 92,7+/-73,2
15 XXVII 25 1 tračníkem 73,72+/-4,9
Příklady 16 až 27
Hodnocení in vivo rekombinantního růstového hormonu člověka u krys Příprava dávkovačích roztoků
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a upraví na hodnotu pH 7,2 až 8,0 buď vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok
-32CZ 299295 B6 rekombinantního růstového hormonu člověka se připraví smícháním rekombinantního růstového hormonu člověka, D-mannitolu a glycinu a vzniklá směs se rozpustí v 2% vodném glycerolu. Zásobní roztok se potom přidá k roztoku dodávací látky. Studuje se několik poměrů dodávací látky k účinné látce.
Experimenty in vivo
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) nebo chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podá jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše subkutánní injekcí nebo intranazální nebo sublinguální instilací. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace vápníku v séru nebo koncentrací rekombinantního růstového hormonu člověka v séru. Dávka podaného rekombinantního růstového hormonu člověka při těchto experimentech činí 0,1 mg/kg.
Kvantitativní stanovení koncentrací rekombinantního růstového hormonu člověka v séru se provede testovací soupravou pro imunologické testování rekombinantního růstového hormonu člověka enzymem.
Na obr. 2 kroužky představují odezvu po sublinguálním dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXX1II a rekombinantního růstového hormonu člověka. Čtverečky představují odezvu po intranazálním dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXXIII a rekombinantního růstového hormonu člověka. Trojúhelníčky představují odezvu po intratračníkovém dávkování vodného roztoku sloučeniny vzorce CXXIII a rekombinantního růstového hormonu člověka. Dávka sloučeniny vzorce CXXIII činí 25 mg/kg a dávka rekombinantního růstového hormonu člověka obnáší 1 mg/kg.
Srovnávací příklad 16A
Rekombinantní růstový hormon člověka (1 mg/kg) se podává orální sondou kryse a dodávání se hodnotí postupem, který je popsán v příkladu 16.
Výsledky ilustruje tabulka 2 zařazená dále.
- 33 CZ 299295 B6
Tabulka 2
Zvýšení biologické dostupnosti rhGH podávaného subkutánně pomocí dodávací látky
Příklad Dodávací Dávka dodá- Vrcholná hladina látka vací látky rhGH v seru (mg/kg) (ng/ml)
16 CXXIII 1,0 22±3
16A žádná 0,0 4±2
17 CXXIII 2,5 25+5
18 CXXIII 25 30±6
19 CXI 2,5 16 + 2
20 LVI II 1,0 29±10
21 LXXXVI 1,0 22±7
22 LXXXVT 2,5 23±5
23 LXI 2,5 26±5
24 CX 1,0 15±3
25 CXV 1,0 25±3
26 LXVI 1,0 33±5
27 CIX 1,0 16+3
Příklady 28 až 33
Hodnocení interferonu in vivo u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a interferonu a2b, jak je uvedeno v tabulce 3 zařazené dále, v pufrovaném roztoku Trizma(R) hydrochloridu (TrisHCl), při hodnotě pH přibližně 7 až 8. Pokud je to zapotřebí, jako solubilizační látka se přidává propylenglykol (0 až 25 %).
Krysám se podává dávkovači kompozice orální sondou, intraduodenálním podáním nebo intratračníkovým podáním. Dodávání se hodnotí za použití testu ELISA pro lidský interferon a od společnosti Biosource, Inc.
Výsledky intratračníkového podávání ilustruje tabulka 3 zařazená dále.
Srovnávací příklad 28A
Interferon a2b (250 pg/kg) se podává intratračníkovým podáním krysám a dodávání se hodnotí postupem z příkladu 14.
Výsledky ilustruje tabulka 3 zařazená dále.
-34CZ 299295 B6
Tabulka 3
Dodávání interferonu intratračníkovým podáním in vivo
Příklad Nosná látka Dávka nosné látky (mg/kg) Dávka interferonu (pg/kg) Střední vrchol hladin interferonu v séru (pg/ml)
28 VII 100 250 5241+/—2205
28A žádná 0 250 0
29 XI 100 250 1189+/-1373
30 XII 100 250 6955+/-2163
31 XIX 100 250 11193+/-8559
32 XXI 100 250 4238+/-2789
33 XXXIV 100 250 4853+/-5231
Další výsledky jsou ilustrovány v tabulce 4 zařazené dále.
Příklady 34 až 37
Hodnocení in vivo lososího kalcitoninu u krys
Dávkovači kompozice se připraví smícháním modifikovaných aminokyselin a lososího kalcitoninu, jak je uvedeno v tabulce 4 zařazení dále. 400 mg nosné látky se přidá do 2,9 ml 25% vodného propylenglykolu. Výsledný roztok se míchá a hodnota pH se upraví na 7,2 roztokem hydroxidu sodného (1-normální). K. roztoku se přidá voda, aby se dosáhlo celkového objemu 2,0 ml. Ve vzorkuje nosná látka obsažena v konečné koncentraci 200 mg/ml. K roztoku se přidá kalcitonin (10 pg). Celková koncentrace kalcitoninu činí 2,5 pg/ml.
Pro každý vzorek se anestetizuje skupina hladovějících krys. Dávkovači kompozice se podává krysám orální sondou, intratračníkovým a intraduodenálním podáním. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny. Obsah vápníku v séru se stanovuje testováním za pomocí testovací soupravy pro vápník od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA.
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 4 zařazené dále.
-35 CZ 299295 B6
Tabulka 4
Dodávání kalcitoninu in vivo
Příklad Nosná Dávka nos- Dávka Způsob Maximální pokles
látka né látky léčiva podání vápníku v seru
(mg/kg) (μ-g/kg) (% pod základní linii)
34 I 400 10 oral
35 V 400 10 oral 18,35+/-2,87
36 XIX 10 3 intra- 26,49 +/-12,3
tračníkové
37 XIX 200 7,5 oral 25,48+/-4,7
Příklady 38 až 43
Hodnocení lososího kalcitoninu in vivo na krysách
Příprava dávkovacího roztoku
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a upraví na hodnotu pH 7,2 až 8,0 buď vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodným roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok lososího kalcitoninu se připraví rozpuštěním lososího kalcitoninu v kyselině citrónové (0,085normální). Zásobní roztok se potom přidá k roztoku dodávací látky. Studuje se několik rozdílných poměrů dodávacích látek k účinné látce.
Experimenty in vivo
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) nebo chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podává jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše subkutánní injekcí. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace vápníku v séru.
Kvantitativní stanovení koncentrací vápníku v séru se provede způsobem založeným na o-kresolftaleinovém komplexonu, za použití UV/VIS spektrofotometru (Perkin Elmer).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Příklad 38A
Lososí kalcitonin se podává orální sondou krysám a dodávání se ohodnotí způsobem, který je popsán v příkladu 38.
Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 5.
-36CZ 299295 B6
Tabulka 5
Zvýšení biologické dostupnosti lososího kalcitoninu (sCT, dávkování 0,2 pg/kg) podávaného subkutánně pomocí dodávací látky
Příklad
Dodávací látka
Dávka dodá vací látky (pg/kg)
Procento poklesu vápníku v seru
38 CXXIII 2 17±3
38A žádná 0 17±2
39 CXXIII 20 25±4
40 CXXIII 200 25±5
41 CXXIII 2000 26±5
42 CXI 20 21±4
43 CXIV 20 20±3
Příklady 44 až 50
Hodnocení heparinu in vivo u krys
Dávkovači kompozice se připravují smícháním modifikovaných aminokyselin a heparinu, jak je uvedeno v tabulce 4. Ve zkušební zkumavce se rozpustí 900 mg nosné látky ve 3 ml propylenglykolu a dále se rozpustí 0,299 g sodné soli heparinu ve 3 ml vody. Roztoky se smíchají rozvířením. K. výsledné směsi se přidává vodný roztok hydroxidu sodného (10-molámí), až vše přejde do roztoku. Hodnota pH roztoku se potom upraví na 7,4±0,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a na konečný roztok se působí ultrazvukem za teploty 40 °C po dobu 30 minut.
Skupině hladovějících krys, udržovaných při vědomí, se podává dávkovači kompozice orální sondou. Po podání ketaminu (44 mg/kg) se kardiatickou punkcí zachycují vzorky krve. Heparinová aktivita se stanoví za použití doby parciálně aktivovaného tromboplastimu (APTT) způsobem, který popsal J. B. Henry, Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, WB Saunders (1979).
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 6 zařazené dále.
Srovnávací příklad 44A
Heparin (100 mg/kg) se podává orální sondou krysám a heparinová aktivita se stanoví postupem z příkladu 44.
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 6 zařazené dále.
-37CZ 299295 B6
Tabulka 6
Dodávání heparinu orálním podáním in vivo
Příklad Nosná látka Dávka nosné látky (mg/kg) Dávka léčiva (mg/kg) Střední vrchol APTT (sekunda)
44 II 300 100 25,45+/-2,8
44A žádná žádná 100 20,7+/-0,17
45 III 300 100 38,64+/-17
46 v 300 100 87,4+/-34,1
47 XII 300 100 49,53+/-17,1
48 XIX 300 100 119,99+/-56,3
49 XXXI 50 25 127,56+/-22,97
50 XXXI 50 10 50,85+/-9,1
Příklad 51
Postupuje se způsobem z příkladu 44 s tím rozdílem, že se nahradí heparin heparinem o nízké ío molekulové hmotnosti a podle potřeby se mění množství propylenglykolu a vody pro solubilizaci.
Příklady 50 až 58
Hodnocení parathyroidního hormonu in vivo u krys Příprava dávkovačích roztoků
Dodávací látky se rekonstituují s destilovanou vodou a/nebo propylenglykolem a upraví na zřejmou hodnotu pH 7,2 až 8,0 buď vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo vodný roztokem hydroxidu sodného. Zásobní roztok parathyroidního hormonu se připraví tím, že se parathyroidní hormon rozpustí ve vodě. Roztok parathyroidního hormonu se potom přidá k roztoku dodávací látky. Studuje se několik rozdílných poměrů dodávací látky k účinné látce.
Experimenty in vivo
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se ponechají bez potravy po dobu 24 hodin a 15 minut před zavedením dávky se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podává jeden z dávkovačích roztoků popsaných výše orální sondou neb intratračníkovou instilací. Vzorky krve se zachycují sériově z ocasní tepny, ke stanovení koncentrace parathyroidního hormonu. Koncentrace parathyroidního hormonu v séru se kvantitativně stanoví pomocí testovací soupravy pro radioimunologické stanovení parathyroidního hormonu.
-38CZ 299295 B6
Orální podávání in vivo
Orální podávání roztoků obsahujících parathyroidní hormon (PTH) a dodávacích látek, které 5 nejsou na bázi kyseliny α-aminokarboxylové, se testuje in vivo na krysách. Výsledky ukazují signifikantní vzrůst orální biologické dostupnosti parathyroidního hormonu, ve srovnání s podobným podáním samotné účinné látky.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
Zvýšení biologické dostupnosti parathyroidního hormonu (PTH) podávaného orálně pomocí 15 dodávací látky
Příklad Nosná Dávka nos- Způsob Dávka účin- Vrchol PTH
látka né látky (mg/kg) podání né (pg/kg) látky v seru (pg/ml)
51 CXXIII 100 intra- tračníkově 25 130+20
52 CXXIII 250 orálně 100 75+25
53 CXXIII 250 orálně 25 20+6
54 CVIII 100 intra- tračníkově 25 115+20
55 LXXXVI 100 intra- tračníkově 25 40±12
56 LVIII 100 intra- tračníkově 25 145±25
57 CXIV 100 intra- tračníkově 25 65±15
58 LXXXIX 100 intra- 25 70±15
tračníkové

Claims (21)

1. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorců (XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX),
40CZ 299295 B6 (XX),
KA/ (XXII),
HO
O OH
H (XXIV), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (Cl), (CVI), (XXVI), (CVII), (CIX) nebo jejich solí.
2. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin 5 obecného vzorce A
Sloučenina n m X XXXVIII 3 0 H, XLII 3 0 3-CF.3, XLIV 3 0 3-C1, XLV 3 0 3-F, XLVI 3 0 3-CH3, XLVII 0 0 2-CF3, L 3 0 3,4-OCH2O-, LI 3 0 2-COOH, Lili 3 0 2,6-dihydroxy, LIV 3 0 2-OH, LV 0 0 2,4-difluor, LVI 2 0 2,6-dihydroxy, LVIII 3 0 3-NMe2, LIX 2 0 3-NMe2, LX 3 0 2,6-dimethyl, LXI 3 0 2-NO2, LXII 3 0 2-CF3, LXIII 3 0 4-n-Pr, LXIV 3 0 2-NH2,
-42CZ 299295 B6
LXV 3 0 2-OCH3 LXVI 3 0 3-NO2, LXVII 3 0 3-NH2, LXVIII 2 0 2-NO2, LXIX 2 0 2-NH2, LXX 3 0 2-OCF3, LXXI 2 0 2-OCH3 LXXII 2 0 2-OCF3
nebo jejich solí.
3. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel, kterou je sloučenina obecného vzorce D
OH nebo její sůl.
4. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
0 Sloučenina η j) X m X CXI 6 0 2-OH, CXI1 7 0 2-1, CXIV 7 0 2-Br, CXV 7 0 3-NO2, CXVI Ί 0 3-N(CH3)2, CXVII 7 0 2-NO2, CXVII1 7 0 4-NO2, CXIX 9 0 2-OH
nebo jejich solí.
5. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel, kterou je sloučenina obecného vzorce H
O
O
-43 CZ 299295 B6
Sloučenina X
CXXIII 2-hydroxyfenyl
5 nebo její sůl.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a o
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorců o
(Xi), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),
-44CZ 299295 B6 (XXII), (XXIV), (XXVI), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI),
-45CZ 299295 B6 (Cl), (CVI), (CVII), (CIX) nebo jejich solí.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce A
0 n Γ”' o Λ 10 Sloučenina n m X XXXVIII 3 0 H XLII 3 0 3-CF3, XLIV 3 0 3-C1, 15 XLV 3 0 3-F, XLVI 3 0 3-CH3, XLVII 0 0 2-CF3, L 3 0 3,4-OCH2O-, LI 3 0 2-COOH, 20 LIH 3 0 2,6-dihydroxy, LIV 2 0 2-OH, LV 0 0 2,4-difluor, LVI 2 0 2,6-dihydroxy,
LVIII 3 0 3-NMe2, LIX 2 0 3-NMe2, LX 3 0 2,6-dimethyl, LXI 3 0 2-NO?, LXII 3 0 2-CF3, LXIII 3 0 4-w-Pr, LXIV 3 0 2-NH2, LXV 3 0 2-OCH3, LXVI Λ J 0 3-NO2, LXV1I 3 0 3-NH2, LXVIII 2 0 2-NO2, LXIX 2 0 2-NH2, LXX 3 0 2-OCF3, LXXi 2 0 2-OCH3, LXX1I 2 0 2-OCF3
nebo jejich solí.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce D
OK
25 Sloučenina m
XCIV 0 nebo její sůl.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
a) účinnou látku a
b) sloučeninu zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce G
0 NJ Jj V A. Sloučenina n m X CXI 6 0 2-OH, CX1I 7 0 2-1, CX1V 7 0 2-Br, CXV 7 0 3-NO2
(G)
-47CZ 299295 B6
CXVI
CXVII
CXV1II
CXIX nebo jejich solí.
7 0 3-N(CH3)2,
7 0 2-NO2,
7 0 4-NO?,
9 0 2-OH
10. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje ío a) účinnou látku a
b) sloučeninu vzorce CXXIII (CXXIII) nebo její sůl.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že její účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z biologicky účinných látek a chemicky účinných látek.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že biologicky 20 účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z peptidů, mukopolysacharidů, cukrů, lipidů, pesticidů nebo libovolné jejich kombinace.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že biologicky účinná látka je zvolena ze souboru sestávajícího z lidského růstového hormonu, hovězího růsto25 vého hormonu, hormonu souvisejícího s růstovým hormonem, interferonu, interleukinu-II, inzulínu, heparinu, kalcitoninu, erytropoietinu, přirozeně se vyskytujícího faktoru síně, antigenu, monoklonální protilátky, somatostatinu, adrenokortikotropinu, hormonu souvisejícího s gonadotropinem, oxytocinu, vasopressinu, natriumkromolynu, vankomycinu, parathyroidního hormonu, desferrioxaminu (DFO) nebo libovolné jejich kombinace.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje parathyroidní hormon a sloučeninu vzorce CXXIII nebo její sůl.
15. Forma dávkové jednotky, vyznačující se tím, že obsahuje (A) farmaceutickou kompozici vymezenou v nároku 6 a (B) a) vehikulum,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazadlo,
e) plastifikátor,
f) barvivo,
g) pomocnou látku pro dávkování nebo
h) jakoukoli jejich kombinaci.
-48CZ 299295 B6
16. Forma dávkové jednotky podle nároku 15, vyznačující se tím, že sestává z tablety, kapsle nebo kapaliny.
17. Způsob přípravy sloučeniny pro dodávání aktivních činidel podle nároku 1, vzorců (IV), (XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),
49CZ 299295 B6
HO (xxH),
HO· (xxiv), (XXVI), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (Cl), (CVI)
-50CZ 299295 B6
HO (CIX), o co2h vyznačující se t í m , že se nechá reagovat ve vodě a v přítomnosti báze sloučenina obecného vzorce CXXV O (CXXV) se sloučeninou obecného vzorce
R3-Y-X, ve kterýchžto vzorcích
Y představuje skupinu vzorce C=O nebo SO2,
R1 znamená alkenylovou skupinu se 3, 6 až 8, 9 nebo 11 atomy uhlíku s přímým řetězcem, p-fenylalkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku v alkylenové části nebo p-fenyl-l-karboxyethylenovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R3 znamená 2-hydroxyfenylovou, 2-chlorfenylovou, 2,6-difluorfenylovou, pyridylovou, 2karboxyfenylovou, 2-sulfofenylovou, 2-fluorfenylovou, 2,6-dihydroxyfenylovou, 2methylfenylovou, 1,3,4,5-tetrahydroxyfenylovou skupinu nebo skupinu vzorce
OH
X je odštěpitelná skupina.
-51 CZ 299295 B6
18. Farmaceutická kompozice podle nároků 6 a 11, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje A) alespoň jednu biologicky účinnou látku, a
5 B) alespoň jednu nosnou látku tvořenou sloučeninou podle nároku 1, obecných vzorců XIX,
XXII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, nebo sloučeninou podle nároku 2 obecných vzorců Lili, LIV a LVI.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje
A) alespoň jednu účinnou látku, a
B) alespoň jednu nosnou látku,
15 přičemž nosnou látkou je sloučenina vzorce
2-HO-Ar-CON R8R7-COOH, ve kterém
Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu,
R7 znamená skupinu vybranou ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku, fenylu, naftylu, alkylenfenylové skupi25 ny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, alkylnafitylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylnaftylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, naftylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a nafty lalkenylové
30 skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části a
R8 představuje atom vodíku, přičemž libovolná skupina ve významu substituentu
R7 je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou vzorce -SH nebo -CO?R9 nebo jakoukoli jejich kombinací,
40 kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že sloučeniny nejsou substituovány aminoskupinou v poloze a ke kyselé skupině, a 45 nebo její soli.
-52CZ 299295 B6
20. Sloučenina pro dodávání aktivních činidel podle nároku 1, zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorců (XIX), (XXXI)
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje
A) účinnou látku a
B) sloučeninu vybranou ze souboru sestávajícího ze sloučenin podle nároku 1, obecných vzorců XIX a XXXI (XIX), (XXXI)
CZ0307397A 1995-03-31 1996-04-01 Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice CZ299295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/414,654 US5650386A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Compositions for oral delivery of active agents
US311195P 1995-09-01 1995-09-01
US1790296P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ307397A3 CZ307397A3 (cs) 1998-03-18
CZ299295B6 true CZ299295B6 (cs) 2008-06-11

Family

ID=27357315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0307397A CZ299295B6 (cs) 1995-03-31 1996-04-01 Sloucenina pro dodávání aktivních cinidel a zpusob její prípravy, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a forma dávkové jednotky s obsahem této kompozice

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0817643B1 (cs)
AT (1) ATE357243T1 (cs)
AU (1) AU712222B2 (cs)
CZ (1) CZ299295B6 (cs)
DE (1) DE69636983T2 (cs)
DK (1) DK0817643T3 (cs)
ES (1) ES2284168T3 (cs)
HU (2) HU229049B1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5740689B2 (ja) 2008-08-18 2015-06-24 エンテラ バイオ エルティーディー． タンパク質の経口投与用の方法および組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
WO1994023767A1 (en) * 1993-04-22 1994-10-27 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489793A (en) * 1966-05-16 1970-01-13 Francia Formaceutici S R L New benzamido butyric acid derivatives
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3266360D1 (en) * 1981-06-16 1985-10-24 Choay Sa Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
WO1994023767A1 (en) * 1993-04-22 1994-10-27 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
ATE357243T1 (de) 2007-04-15
EP0817643A4 (en) 2004-10-06
HUP9901162A3 (en) 2000-07-28
EP0817643B1 (en) 2007-03-21
HU227385B1 (en) 2011-05-30
HU229049B1 (en) 2013-07-29
DK0817643T3 (da) 2007-07-30
AU5662996A (en) 1996-10-16
EP0817643A1 (en) 1998-01-14
CZ307397A3 (cs) 1998-03-18
HUP9901162A2 (hu) 1999-08-30
DE69636983D1 (de) 2007-05-03
ES2284168T3 (es) 2007-11-01
AU712222B2 (en) 1999-11-04
DE69636983T2 (de) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6344213B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6699467B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CA2214323C (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6071510A (en) Modified amino acids and compositions comprising the same for delivering active agents
EP1093819B1 (en) Compound and composition for delivering active agents
US7125910B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CZ307397A3 (cs) Sloučeniny a prostředky pro uvolňování účinných činidel
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
MXPA97007088A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
EP1792624A1 (en) Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents
JP5215977B2 (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物
HK1037132B (en) Compound and composition for delivering active agents
HK1037132A1 (en) Compound and composition for delivering active agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160401