CZ299699B6

CZ299699B6 - Zpusob výroby [3S-(3alfa, 4alfabeta, 8alfabeta)]-N-terc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu s vysokým optickým výtežkem

Info

Publication number: CZ299699B6
Application number: CZ20012036A
Authority: CZ
Inventors: Hoon Park@Sang; Sung Kwak@Byoung; Yun Kim@Tae; Woo Lee@In; Hoon Oh@Seung
Original assignee: Sk Corporation
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2008-10-22
Also published as: CZ20012036A3

Abstract

Rešení se týká kontinuálního zpusobu výroby [3S-(3.alfa.,4.alfa..beta.,8.alfa..beta.)]-N-terc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu z N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu svysokým optickým výtežkem, který spocívá v tom, že se kontinuálne redukuje N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamid vodíkem v organickém rozpouštedle na [3S-(3.alfa.,4.alfa..beta.,8.alfa..beta.)]-N-terc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamid v reaktoru s pevným ložem, který se plní katalyzátorem vzácného kovu na nosici z anorganického oxidu s rozmezím obsahu kovu mezi 0,5 a 10 % hmotn., pri teplote v rozmezí 80 až 170 .degree.C, pod tlakem v rozmezí od 2,07 až 17,2 MPa a pri hmotnostní hodinové prostorové rychlosti v rozmezí0,1 až 10 h.sup.-1.n., a pricemž molekulární pomer vodíku k N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu je v rozmezí 4 až 10, obsah N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v organickém rozpouštedle je v rozmezí 2 až 50 % hmotn., a nosic anorganického oxidu má plochu povrchu podle Brunaueurera, Emmetta a Kellera v rozmezí 10 až 1000 m.sup.2.n./g, strední hodnotaprumeru póru pro vetšinu póru je menší než 2.10.sup.-8.n. m a celkový objem póru v rozmezí 0,2 až 1,2 cm.sup.3.n./g.

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká kontinuálního způsobu výroby [3S(3a,4ap,8aP)]-N-terc-butyl-dekahydro-3izochinolinkarboxamidu z N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro, 3(S)dzochinolinkarboxamidu s vysokým optickým výtěžkem, který spočívá v tom, že se kontinuálně redukuje N-terc-butyll,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamid vodíkem v organickém rozpouštědle na [3S-(3a,4aP,8aP)]-N-terc-butyldekahydro-3-ÍzochÍnolinkarboxamid v reaktoru s pevným ložem, který se plní katalyzátorem vzácného kovu na nosiči z anorganického oxidu s rozmezím obsahu kovu mezi 0,5 a 10 % hmotn., při teplotě v rozmezí 80 až 170 °C, pod tlakem v rozmezí od 2,07 až 17,2 MPa a při hmotnostní hodinové prostorové rychlosti v rozmezí 0,1 až 10 h*¹, a přičemž molekulární poměr vodíku kN-terc-butyl-l,2,3,4-tetrahydro3(S)-Ízochinolinkarboxamidu je v rozmezí 4 až 10, obsah Nterc-butyl-1,2,3,4-tctrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v organickém rozpouštědle je v rozmezí 2 až 50 % hmotn., a nosič anorganického oxidu má plochu povrchu podle Brunaueurera, Emmetta a Kellera v rozmezí 10 až 1000 m²/g, střední hodnota průměru pórů pro většinu pórů je menší než 2.10'⁸ ni a celkový objem póru v rozmezí 0,2 až 1,2 cm³/g.

CZ BO

Způsob výroby [3S-(3a,4a/?»8a/J)]-N-Zm?-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxaniidu s vysokým optickým výtěžkem

Oblast techniky ...... - ........

Vynález se týká kontinuálního způsobu výroby [3S-(3a,4a/?,8a/?)]-N-/erc-butyl-dekahydro-3izochinolinkarboxamidu redukcí N-Zerc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolÍnkarboxamidu s katalyzátorem vzácného kovu na nosiči v reakčním systému s pevným ložem.

Dosavadní stav techniky [3S-(3a,4a/?,8a/7)]-N-/crc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu (na nějž se dále odka15 zuje jako na „DHIQ“) je jedním z klíčových intermediátů v syntéze sloučenin užitečných jako antagonisté excitačního aminokyselinového receptorů na inhibitor HIV proteázy pro léčbu syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS).

Postup pro syntézu N-Zerc-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinoIinkarboxamidu (na nějž se. 20 dále odkazuje jako na „TICC“) fosgenací aminací fenylalaninového derivátu je popsán v

US 5 587 481, David R. Allen etal. US 5 587 481 rovněž popisuje způsob produkce DHÍQ hydrogenací TICC s použitím 5% (hmotn.) katalyzátorů Rh/C nebo Rh/alumina buď ve.vodných ' nebo v organických médiích při 100 °C a 2,41 MPa. Po reakci musí být roztok zfiltrován k odstranění katalyzátoru, s následujícím odstraněním rozpouštědla a krystalizací k získání

DHIQ. Za těchto reakčních podmínek je však výtěžek DHIQ je 62 až 67 %, vztaženo na TICC, pro nízkou chiroselektivitu rhodiového katalyzátoru.

Hoffmann, Evropská přihláška EP 0 432 695 A2, zveřejňuje použití 5% (hmotn.) katalyzátoru Rh/C při redukci kyseliny tetrahydroizochinolin-3-karboxylové na kyselinu [3S~(4aS,8aS)]30 dekahydroizochinolin-3-karboxylovou v kyselině octové při 80 °C a 14,2 MPa:

Tato reakce se prováděla po 24 hodin. Nastávala racemizace a výtěžek žádoucího enantiomeru byl kolem 65 %.

Sáto etal., Evropská přihláška EP0 751 128 Al, popisuje způsob produkce DHIQ z redukce TICC s použitím Rh, Pt a Ru. V příkladu 3 syntézy byl TICC redukován s 5% (hmotn.) Rh/C katalyzátorem při 3,04 MPa a 100 °C po 20 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru a dalším zpracování byly výtěžky DHIQ primárních a sekundárních krystalů 52,1 % resp. 20,7 %.

Obecně sestávají vsádkové postupy přípravy DHIQ z TICC podle dosavadních znalostí v oboru z: 1) práškový katalyzátor se vloží do vsádkového reaktoru vybaveného systémy míchání a zahřívání/chlazení; 2) do reaktoru se injektuje reaktant v rozpouštědle; 3) reaktor se uzavře a propláchne inertním plynem; 4) zavede se tlakový vodík při zahřívání celého obsahu na žádoucí teplotu; 5) přívod vodíku se uzavře a reakce se provádí, dokud se nezastaví poklesem tlaku způsobeným redukcí reaktantu; 6) po ochlazení na teplotu místnosti se vyjme produkt v rozpouštědle,

Jak je zřejmé odborníkům, nevýhody vsádkového postupu uváděného shora jsou: 1) postup je inherentně neproduktivní a je komplikovaný použitím vsádkových reaktorů; 2) je obtížné řídit reakční podmínky, například parciální tlak vodíku, protože proces je dynamický; 3) znovuzískání a nové použití katalyzátoru po reakci vyžaduje celou sérii postupů; 4) existuje nebezpečí ohně a výbuchu, protože se používá j iž redukovaný katalyzátor; 5) výtěžek DHIQ není dobrý.

Podstata vynálezu ío Intenzivní a důkladný vývoj předkládajících vynálezců k vyřešení problémů, na něž se naráželo v dosavadním stavu v oboru, vedl k vývoji nového způsobu, lepšího co do optických výtěžků.

Předmětem tohoto vynálezu je tudíž poskytnout způsob výroby opticky aktivního [3S-(3a,4a/?_;8a/?|]-N-férc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu, intermediátu užitečného v syntéze sloučenin pro léčbu virových onemocnění, kontinuální redukcí N-/erc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro3(S)-ízochinoIinkarboxamidu s katalyzátorem vzácného kovu na nosiči v reakčním systému s pevným ložem s vysokým optickým výtěžkem.

V souladu s aspektem vynálezu je poskytován způsob výroby [3S-(3a,4a/?,8a/?)]-N--terc-butyl20 dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu s N-Zcrc-biityl-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu s vysokým optickým výtěžkem, který spočívá v tom, že se kontinuálně redukuje Nfór<?-butyí-1,2,3,4-tetrahydro-3(S}-izochinolinkarboxamid vodíkem v organickém rozpouštědle na [3S43a.4a/?,8a/?)]-N~/m?-butyl’dekahydro-3-izochinolinkarboxarnid v reaktoru s pevným ložem, který se plní katalyzátorem vzácného kovu na nosiči z anorganického oxidu s rozmezím obsahu kovu mezi 0,5 a 10 % hmotn., při teplotě v rozmezí 80 až 170 °C, pod tlakem v rozmezí od 2,07 až 17,2 MPa, a při hmotnostní hodinové prostorové rychlosti v rozmezí 0,1 až 10 h~^l, a přičemž molekulární poměr vodíku kN-/erc-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-ižochinolÍňkarboxamidu je v rozmezí 4 až 10, obsah N-/erc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v organickém rozpouštědle je v rozmezí 2 až 50 % hmotn., a nosič z anorganického oxidu má plochu povrchu podle Brunaueurera, Emmetta & Kellera (BET plocha povrchu) v rozmezí 10 až 1000 m^{* 2}/g, střední hodnota (medián) průměru pórLLpro_většinu-pórů-je-menšúnež

2. i 0 * m a celkový objem pórů v rozmezí 0,2 až 1,2 cm³/g.

Výchozím materiálem v tomto vynálezu je karboxamid izochinolinu, N-terc-butyl-l,2,3,4-tetra35 hydro-3($)-izochinolinkarboxamid (TICC), jenž může být připraven buď vícestupňovým syntetickým postupem zahrnujícím fosfogenaci a amidaci určeného fenylalaninového derivátu (Allen, D. R., etal., US 5 587 481) nebo kterýmkoli podobným způsobem (SatoT., etal., Evropská přihláška EP 0 751 128 Al). Pro získání DHIQ s vysokým optickým výtěžkem je výhodný TICC s následujícími specifikacemi: 1) chromatografická čistota podle plynové chromatografie ne menší než 99,2 %; 2) R(+) enantiomer podle chiráiní HPLC ne více než 1 %; 3) rozmezí teploty tání 92- 100 °C.

_r ť rr «v-1.^·

K dosažení vyššího prostorového časového výtěžku, k znovupoužití katalyzátoru opakovaně bez kroků následného zpracování a je snížení počtu kroků zpracování je daná reakce prováděna

-2CZ 299699 B6 v reaktoru s pevným ložem podle vynálezu. Neexistují žádná omezení v typu reaktoru a směru proudění reaktantu. Reakce je však k umožnění kontaktu mezi reaktanty s výhodou prováděna v typu reaktoru se skrápěcí vrstvou s režimem přepadu jak uhlovodíku(ů), tak vodíku pro usnadnění kontaktu mezí reaktanty. Reaktor musí být vybaven vhodnými zařízeními pro rovnoměrnou distribucí všech reaktantu.

Reakce se musí provádět v médiu rozpouštědla ke snadnému vhánění TICC do reaktoru a ke snadnému odvádění reakčního tepla, když je redukce vysoce exotermní. Jako rozpouštědla mohou být použity uhlovodíky, které nereagují s vodíkem a TICC a které mohou podstatně rozío pouštět TICC. Jako rozpouštědlo se podle vynálezu používá jakýkoli typ jednotlivého uhlovodíku nebo jeho směsi, např. kyselina octová, propionová, mléčná nebo izomléčná, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izo-propylalkohol, n-butylalkohol, sefc-butylalkohol, fcrc-propylalkohol, methylacetát, ethylacetát, n-propylacetát, izo-propylacetát, n-butylacetát, n-hexan, izo-hexan, n-heptan, ízo-heptan, n-oktan nebo izo-oktan. Koncentrace TICC v organickém roztoku je 2 až 50 % hmotn.. S výhodou je koncentrace 5 až 30 % hmotn.. V závislosti na koncentraci TICC může být rozpouštědlo zahřáto pro rozpuštění všech tuhých částic. V průběhu rozpouštění TICC nesmí být roztok TICC injikován do reaktoru. Mohou tedy být připraveny a alternativně provozovány dva nebo více rozpoúštěcí reaktory pro poskytování plně rozpuštěného TICC danému reaktoru,

TICC může být redukován na DHIQ s použitím molekulárního vodíku a katalyzátoru vzácného kovu na nosiči. Jako nosič je vhodný kterýkoli anorganický oxid, např. alumina, oxid křemičitý,, oxid křerničitý-alumina, oxid zirkonu, titanu nebo molekulární síta. Z těchto anorganických materiálů jsou výhodné alumina a oxid křemičitý. Nosič může mít plochu BET povrchu mezi

10 a 1000 m²/g. S výhodou je BET ploch nosiče mezi 20 až 500 m³/g a nejvýhodněji 50 až

300m²/g. Objem pórů nosiče je s výhodou 0,2 až l,2cm²/g, výhodněji 0,3 až l,0cm²/g. Neexistují omezení distribuce velikosti pórů nosiče, ale výhodný je nosič se střední hodnotou průměru pórů pro většinu pórů meriší než 2.10^-8 m, měřeným adsorpcí/desorpcí dusíku. Výhodněji je střední hodnota průměru pórů nosiče menší než 1,5,10^-8 m. Tvar částic nosiče může být kruhový, válcový, granulami, nebo mohou mít jakoukoli jinou formu K získání vhodných mechanických vlastností jsou však výhodné pelety buď kruhové nebo válcového typu.

Jako vzácný kov je vhodný Pd, Pt, Ru, Os nebo jejich směs. S výhodou se použije Ru nebo Os. Koncentrace vzácného kovu(ů) je s výhodou mezi '0,5 a 10% hmotn., výhodněji mezi 1 a

6 % hmotn. Když je obsah kovu nižší než 0,5 % hmotn., aktivita a selektivita k DHIQ jsou nízké.

Když je obsah kovu vyšší než 10 % hmotn., cena kovu činí způsob neekonomickým. Kov je nanesen na nosič jakýmkoli vhodným způsobem, např. počáteční impregnací vlhkostí, impregnací s přebytkem vody, sprej ováním-, nebo mechanickým mícháním. Poté, co je kov naložen, je katalyzátor kalcinován na vzduchu nebo v atmosféře inertního plynu při teplotě mezi 300 a

7 00 °C po déle než dvě hodiny. S výhodou je teplota kalcinace 350 až 600 °C. Když je teplota pod 300 °C, kalcinace je neúplná a prekurzorová sloučenina nemusí podléhat dekompozici. Když je teplota vyšší než 700 °C, disperze kovu je příliš nízká_na to^abALiněl-podstatnou-katal-ytickouaktivitu. Po naložení katalyzátoru musí být katalyzátor redukován proudícím vodíkem za teploty mezi 50 a 400 °C po alespoň jednu hodinu, v závislosti na kovu použitém v katalyzátoru.

Redukce TICC na DHIQ se provádí při 2,07 až 17,2 MPa, 50 až 200 °C, a hmotnostní hodinové prostorové rychlosti (WHSV) o hodnotě 0,1 až 10 h^-1. S výhodou se DHIQ připravuje pří 3,45 až 13,8 MPa a WHSV o hodnotě 0,2 až 6 h^-1. Výhodněji se reakce provádí při 5,52 až 11 MPa, 100 až 160 °C a WHSV o hodnotě 0,5 až 4h^_1. Když se reakce provádí za podmínek mimo rozsah uváděný shora, výtěžek je malý a katalyzátor je dezaktivován dosti rychle, a tudíž výhoda kontinuální redukce mizí.

Neexistují omezení molekulárního poměru vodíku kTICC, jedině když,přesahuje tři, pro zajištění 100% konverze TICC. Pří uvážení ekonomie je však tento poměr mezi 4 a 10. Vodík

-3CZ 299699 B6 v přebytku reakční stechiometrie může být uvolněn a znovu stlačen recyklačním kompresorem a recyklován do reaktoru.

Reakční produkty vycházející z reaktoru jsou zaváděny do zařízení pro znovuzískání rozpouš5 tědta, kde alespoň část rozpouštědla je oddělena od zbytku produktu. Zařízení může být jakéhokoli typu, např. destiiaění věž nebo rychlý oapařovač. DHÍQ produkt ze dna, nebo koncentrát, je dán do krystalizátoru. V průběhu kiystalizace se používá uhlovodíkové rozpouštědlo, např, hexan nebo heptan.

Přehled obrázku na výkrese

Obr. 1 je graf ilustrující vztah mezi výtěžkem a časem v proudu při použití postupu a katalyzátoru podle vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady popisují podrobně vynález za účelem vysvětlení.

i

Preparacní příklad 1

Příprava katalyzátorů

6,35 g ruthenium chloridu (Aldrich, RuCl₃)bylo rozpuštěno s 40 ml redestilované vody v 100 ml odměrce. Na 100 g alumíny Norton SA 3177 (plocha povrchu 100 m²/g; objem pórů 0,49 cm³/g, střední hodnota průměru pórů 1.10⁸m), jež byla v malém kalíšku spojeném s motorem s variabilními obrátkami, byl rovnoměrně sprej ován roztok obsahující Ru za rotace kalíšku rychlostí 50 obrátek/min. Po nanesení kovu byl katalyzátor kalcinován v muflové pícce při 550 °C po 6 hodin. Analýza s rentgenovou fluorescencí ukázala obsah Ru o hodnotě 3,0 % hmotn.

Preparacní příklady 2-4 Příprava katalyzátorů

Všechny postupy byly podobné jako v preparačním příkladu 1 s výjimkou použití 100 g různých . nosičových materiálů (tabulka I)

Tabulka I

Prep. .příklad čís. Nosič Plocha povrchu	Objem, .pórů medián průměru, pórů •cm7g 10 ¹⁰'m
	m7g
Prep:. .přiklaď 2	alumina
	Norton 6173 220	0,62: 70
Prep.· příklad 3	alumina
	Norton 6173' 255	1,14 70/5000·
Prep: příklad 4	oxid. křemičitý
	Norton 144	0,78 80/400

-4CZ 299699 B6

Preparační příklady 5-6 Příprava katalyzátorů

Všechny postupy byly podobnéjako v preparačním příkladu 1 s výjimkou použití odpovídajících množství ruthemum-nitrosyinitrátu (Aídrich, 1,5 %Ru), Jako nosič byly použity Norton 3177 (preparační příklad 5), resp. 6173 (preparační příklad 6). V těchto případech byly kroky sprejování/sušení opakovány několikrát k obdržení žádaného obsahu kovu 3 % hmotn.

Příklad 1

Do reaktoru z nerezové oceli 316 (vnitřní průměr 2,54 cm x délka 60 cm) na plně automatickém tlakovém reakčním systému bylo vloženo 50 g katalyzátoru (válcové pelety 1/8) připraveného v preparačním příkladu 1. Po testu na netěsnosti a propláchnutí dusíkem byl do reaktoru zaveden proud vodíku o průtoku 1,6.10^-3 m³.s’, přičemž teplota byla zvyšována od teploty místnosti k 300 °C rychlostí 1 °C/min. Po udržování teploty na 300 °C po 2 hodiny byl.reaktor ochlazen na 150 °C. Pak bylo do reaktoru vháněno 10 % hmotn. TICC v rozpouštědle při WHSV a tlaku specifikovaných v tabulce II s dvojnásobným přebytkem vodíku. Vzorky byly odebírány každé

4 hodiny v proudění a analyzovány FID GC (60 m x 0,25 mm x 0,25 /zrn /3-DEX 120 kolona).

Všechna data v tabulce Jí byla brána při 100 hodinách v proudění.

Tabulka 11

Katalyzátor'	T	Tlak MPa	WHSV Rozpouštědlo ív¹	Konverze	Selek, k DHIQ Λ
Prép-. příklad 1	iio	9', 31	'0,5	butylacetát	ioo	96,5
:Pr.ep. přiklaď 1	120	10,3	2,0	butylacetát	99, 0	όι,'0
Prep-. příklad. ·1	133	10., 3:	3,0	butylacetát	100	92,5
Prep. příklad 1	Í4'5	5, 31	1,.5	butylacetát	10.0	95,4
Prep. příklad 1	150	6/07'	0/,-5-	butylacetát	:9Q,-.i	91,-.0
Přep. příklad .1	150	6,87	0>5	héptan	9.0;⁰	89,7
Prep. -pří klád:'T	•150 '	9,31	Q/5	bú ty Táce tat	' 96,-7	91,5
Přep, příklad 1	150	9,-31	l₇0	butylacetát:	100	93,3
Prep,. .příklad. 1	150	9,31	1,S	butylacetát	Ioo	94,4
Prep. příklad 1	16Ó	10,3	3,0	butylacetát.	ÍOO	90-, 0
Prep. příklad 2	150	6,87	0,5	butylacetát	'95,3	86,4
Prep. přiklaď 3	15Ó	6,87	0,5	butylacetát	98,0	86,1
Prep. příklad: 4	140	9,31	1,5	butylacetát	100	92,6
Přep. příklad 4	150	6,87	0,5	butylacetát	96,3	90, 0
Prep. přiklad 4	150	6; 37	0,5	ethýlačetát	95,7	90,5
Prep,. příklad 4·	450	9,31	04 5	butylacetát	97,6’	87, 1
Prep. příklad 4	150	9,31	li 5	butylacetát	'IOO	6.9,3;
Prép. příklad 5	150	6, 87:	0,5¹	butylacetát	8'0,,.0:	87,5 '
Prep. příklad .6.	150	6,87	Ó.’, 5	ethylacetát	94,_; 7	86,4
Prep. příklad. '6	150	.6.·, 8 .7	0,5	iz-.o-propanol	95,:6	84,5

-5CZ 299699 B6

Srovnávací příklady 1 - 4 (bez kontrol)

Reakční testy byly prováděny v butylacetátu při 150 °C. 6,87 MPa, a WHSV o hodnotě 0,5 h^_15 stejným způsobem jako v příkladu 1 s výjimkou použitých katalyzátorů. Katalyzátorem byl konvenční komerční katalyzátor (tabulka III),

Tabulka III

Srov. příklad	Katalyzátor	Konverze	Selek, k DHIQ
Čís..·		v

Srov. příklad 1.	Johnson· .Maéťhey ’2 % Řu/c	93,0	6 7 i 5
Srov. přiklad 2_:	Ďegussa/H2^r5'7 2 % Ru/alumina,.	'94 ,.9	83,0
Srov·. příklad '3	šarže. CC4^;-243 Chemicat 2 Ru/alundna·,	77,5:	82,5
Srov. přiklaď 4	šarže. 456-67020 Johnson. Matthey 2 '% Ru/'QXÍ<d křemičitý	82,8	74,2

Příklad 2

Reakce byla prováděna v podobném reakčním systému jako v příkladu 1 s použitím 150 g katalyzátoru připraveného podle způsobu popsaného v preparaěním příkladu 1. 150 g 3% Ru na alumině Norton 3177 bylo vloženo do reaktoru s pevným ložem. Po propláchnutí dusíkem a redukci katalyzátoru při 300 °C byl do reaktoru pumpován roztok 10 % hmotn. TICC v butylaceátu při 150 °C, 9,31 MPa, a WHSV hodnotě 1,0 h^_1. V průběhů reakce byl tlak udržován na

9,31 MPa, zatímco teplota a WHSV byly obměňovány jak je ukázáno v obr. 1. Tento obr. I je graf ilustrující vztah mezi výtěžkem a časem v proudění s použitím způsobu a katalyzátoru v souladu s příkladem 2. Jak ukazuje obr. 1, žádná dezaktivace nebyla pozorována u více než 10 dnů. ......

Po reakci po 200 hodin bylo sebráno 41 litrů butylacetátového roztoku obsahujícího DHIQ (čistota 92,2 %) a dáno do 50litrového skleněného reaktoru vybarveného chladicím systémem k získání krystalů DHIQ. Po odpaření přidáno 15 litrů n-heptanu. Pak byl reaktor pomalu ochlazen z 60 °C na -10 °C rychlostí 0,5 °C/min. Výtěžek primárních krystalů byl 73 %. Postup byl opakován k získání sekundárních krystalů s výtěžkem 19 %. Optická čistota krystalů byla 99,5 %,

Optická rotace [a]°20 = -72,6 teplota tání 114,3 °C (nátěr 112-115 °C).

Výtěžek tohoto kontinuálního hydrogenačního postupu je vyšší než u dřívějšího vsádkového postupu, jako u US 5 587 481 (výtěžek 62 - 67 %) a Evropské přihlášky EP 0 751 128 (primární krystaly 52,1 % hmotn., sekundární krystaly 20,7 % hmotn.).

Odborníkům budou zřejmá mnohá alternativní provedení a variace.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 1

I. Způsob výroby [3S-(3a,4a/?,8a/>)]-N-fmMutyÍ-dekahydro-3-izoehiri0linkarbúxamidu zN-/erc-butyl-l,
2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamÍdu s vysokým optickým výtěžkem, vyznačující se tím, že se kontinuálně redukuje N-/erc-butyl-l,2,3,4-tetrahydro3(S)-izochinolinkarboxamid vodíkem v organickém rozpouštědle na [3S-(3a,4a/?,8a/?)]-N10 /m?-butytdekahydro-3-izoehinolinkarboxamid v reaktoru s pevným ložem, který se plní katalyzátorem vzácného kovu na nosiči z anorganického oxidu s rozmezím obsahu kovu mezi 0,5 a 10 % hmotn., při teplotě v rozmezí 80 až 170 °C, pod tlakem v rozmezí od 2,07 až 17,2 MPa a při hmotnostní hodinové prostorové rychlosti v rozmezí 0,1 až 10 h^-1, a přičemž molekulární poměr vodíku kN-/erc-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxámidu je v rozmezí 4 až 10,

15 obsah N-/erc-butyl-l,2,3,4-tetráhydro-3(S)-izochínolinkarboxamidu v organickém rozpouštědle je v rozmezí 2 až 50 % hmotn., a nosič anorganického oxidu má plochu povrchu podle Brunaueurera, Emmetta & Kellera v rozmezí 10 až 1000 m²/g, střední hodnota průměru pórů pro většinu pórů je menší než 2.10“⁸ m a celkový objem pórů v rozmezí 0,2 až 1,2 cm³/g.

20 2. Způsob podle nároku 1, vy z n ač uj íc í se tím, že tlak je v rozmezí 3,45 až 13,8 MPa a střední hmotnostní hodinová prostorová tychlost je v rozmezí 0,2 až 6 h '.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a Č u j í c í se t í m, že teplotaje v rozmezí 100 až 160 °C, tlak jev rozmezí 5,52 MPa až 11 MPa a střední hmotnostní hodinová prostorová rychlost je

25 v rozmezí 0,5 až 4 h^-1.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že obsah N-terc-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolinkarboxamÍdu v organickém rozpouštědle je v rozmezí 5 až 30 % hmotn..

30 5. Způsob podle nároku 1, vyznač uj ící se t í m , že organickým rozpouštědlem je alespoň jedno vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny octové, propionové, mléčné nebo izomléčné, methylalkoholu, ethylalkoholu; n-propylalkoholu, izo-propylalkoholu, n-butylalkoholu, íe£-butylalkoholu, fórc-butylalkoholu, methylacetátu, ethylacetátu, n-propylacetátu, ízopropylacetátu, n-butylacetátu, n-hexanu, ízohexanu, n-heptanu, izo-heptanu, n-oktanu a izo-oktanu.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je alespoň jedno vybrané zé skupiny izo-propylalkoholu, Zerc-butylalkoholu, ethylacetátu, n-butylacetátu, n-héxanu a n-heptaňu, '

40 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že organickým rozpouštědlem je alespoň jedno vybrané ze skupiny ethylacetátu, n-butylacetátu, n-hexanu a n-heptanu.

8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že vzácným kovem je ruthenium nebo osmium.

45' ’

9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsah kovu je v rozmezí od 1 až 6 % hmotn.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že nosič z anorganického oxidu je

50 vybrán ze skupiny sestávající zaluminy, oxidu křemičitého oxidu křemičitého aluminy, oxidu . zirkonia, oxidu titanu a molekulárních sít.

II. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m , že nosičem z anorganického oxidu je alumina nebo oxid křemičitý.

r ··:

-7CZ 299699 B6

12* Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že plocha povrchu podle Brunaueurera, Emmetta & Kellera nosiče z anorganického oxiduje v rozmezí 20 a 500 m²/g.
5 13. Způsob podle nároku - 1-2, vyznačující se tím, že plocha povrchu podle

Brunaueurera, Emnieíía & Kellera nosiče z anorganického oxiduje v rozmezí 50 a 300 m²/g.

14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že celkový objem pórů nosiče z anorganického oxiduje v rozmezí 0,3 a 1,0 cm³/g.

o ,

15, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reaktorem spevným ložem je reaktor se skrápěcí vrstvou.