CZ299945B6 - Lécivo obsahující 17alfa-fluoralkylsteroid pro lécení karcinomu prsu rezistentního vuci steroidum - Google Patents
Lécivo obsahující 17alfa-fluoralkylsteroid pro lécení karcinomu prsu rezistentního vuci steroidum Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299945B6 CZ299945B6 CZ20031071A CZ20031071A CZ299945B6 CZ 299945 B6 CZ299945 B6 CZ 299945B6 CZ 20031071 A CZ20031071 A CZ 20031071A CZ 20031071 A CZ20031071 A CZ 20031071A CZ 299945 B6 CZ299945 B6 CZ 299945B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cells
- group
- carbon atoms
- steroid
- egf
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 45
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 claims description 28
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 11
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 6
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 5
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 2
- 101000611892 Homo sapiens Platelet-derived growth factor D Proteins 0.000 claims 1
- 102100040682 Platelet-derived growth factor D Human genes 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 claims 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 claims 1
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFAWUPTIRAQRW-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-ol Chemical compound C1CCC2=CC(O)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ORFAWUPTIRAQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Použití 17.alfa.-fluoralkylsteroidu obecného vzorce I, ve kterém mají jednotlivé symboly významy uvedené v patentových nárocích, zejména 11.beta.-(4-acetylfenyl)-17.beta.-hydroxy-17.alfa.-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-onu, k príprave léciva pro lécení karcinomu prsu rezistentního vucisteroidum.
Description
. 5 Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použiti 17a-fluoralkylsteroidu k přípravě léčiva pro léčení karcinomu prsu rezistentního vůči steroidům.
10 . Dosavadní stav techniky
Estradiol a progesteron se účastní na vývoji karcinomu prsu. V době diagnózy však vykazuje pouze 1/3 nádorů závislost na steroidních hormonech. Předpokládá se, že u většiny nádorů rezis15 tentních vůči steroidním hormonům přebírají kontrolu proliferace lokálně působící autokrinní či parakrinní peptidové růstové faktory. V tomto případě jsou výsledkem invazivní nádory s extrémně špatnou prognózou, které jsou pozitivní na receptory pro růstové faktory a rezistentní vůči steroidním hormonům (Elledge a kok, Semin. Onkol, 19 (1992), 244 až 253).
Růstové faktory regulují buněčný růst pomocí aktivace intracelulárních signálních převodních kaskád po navázání na vysoce afinní tyrosinkinázové receptory na buněčném povrchu. Nedávná zjištění vedou k předpokladu, že.buňky karcinomu prsu lze senzibilizovat progestiny vůči mitogenním účinkům EGF (Groshong a kol.. Mol. Endocrinol. 11 (1997), 1593 až 1607). Proto například nebylo pro progesteron možné u buněčné linie lidského karcinomu prsu T47D vyvolat nás25 tup buněk v S fázi doprovázený přechodným zvýšením cyklin 1D á cyklin dependentní kinázy 4. Stimulace růstu je však omezená na jediný cyklus a je následována zástavou růstu v Gl/S přechodu druhého cyklu (Groshong a kol. (1997), výše; Musgrove a kol.. Mol. Cell. Biol. 13 (1993), 3577 až 3587). Ve stavu, který je zastaven pomocí progesteronu, jsou buňky citlivé vůči . proliferativnímu účinku EGF. Navíc se ukázalo, že progesteron zesiluje účinek EGF na buňky
T47D pomocí vzestupu EGFR, Erb2 a Erb3 a zvyšuje tyrosinovou fosforylaci signálních molekul (Lange a kol., J. Biol. Chem. 273 (1998), 31308 až 31316; Richer a kok, J. Biol. Chem. 273 (1998), 31317 až 31326). Naproti tomu nebylo ještě možné prokázat inhibicí účinku EGF na nádorové buňky ovlivněním progesteronového receptorů.
V rámci testů vedoucích k tomuto vynálezu se překvapivě ukázalo, že inhibitory progesteronových receptorů, např. 17a-fluoralkylsteroidy, mohou alespoň částečně inhibovat vazbu růstových faktorů, jako je EGF, na nádorové buňky, zejména nádorové buňky, které vykazují vysokou nebo/a podstatnou expresi progesteronových receptorů.
'40 ·
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tak použití 17a-fluoralkylsteroidu obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
-1 CZ 299945 B6
R2 znamená zbytek obecného vzorce CnFmH0, přičemž n znamená 2, 3,4, 5 nebo 6 m > 1 a m + o = 2n + 1,
R znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,
R4 a R5 znamenají každý atom vodíku, společně další vazbu nebo methylenovou skupinu, St znamená steroidní ABC kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C
ve kterých
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až4 uhlíkové atomy nebo, pokud St znamená steroidní ABC kruhový systém A nebo B, dále R6 a R7 společně znamenají další vazbu,
X znamená atom kyslíku, hydroxyaminoskupinu = N - OH nebo dva atomy vodíku,
R8 znamená zbytek Y nebo arylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou Y na 25 několika místech, přičemž
Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxy-alkanoylovou skupinu obsahující
1 až 10 uhlíkových atomů v alkanoylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, a
R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a jako R9 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující l až 10 uhlíkových atomů, a, pro zbytky -NR9aR9b, také jeho fyziologicky kompatibilních solí s kyselinami a, pro zbytky -CO2R9 s R9 ve významu atomu vodíku, také jeho fyziologicky kompatibilních solí s bázemi, k přípravě léčiva pro léčení karcinomu prsu rezistentního vůči steroidům.
Výše definovaný 17a-fluoralkylsteroid je inhibitor progesteronových receptorů a je popsán v dokumentu WO 98/34 947. Lze ho použít k inhibici vazby růstových faktorů na nádorové buň-2CZ 299945 B6 ky a zejména k inhibici přoliferace nádorových buněk nebo nádorů, které se vytvářejí pomocí růstových faktorů.
Obzvláště výhodným příkladem tohoto inhibitoru progesteron ových receptoru je sloučenina 1IĎ5 (4-acety I feny 1)-17 β-hydroxy-17 α—< 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-<lien-3-on (níže sloučenina A), Dále jsou však také vhodné další antiprogestiny, např. onapriston, (1 lB-[p-(dimethylamino)ťenyl]-l7a-hydroxy-l 7-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra-4,9-dien-3-on.
Účinek inhibitorů progesteronových receptorů se nalézá zejména v případě nádorových buněk, io které vykazují vysokou nebo/a podstatnou expresi progesteronových receptorů, např. buněčné linie T47D karcinomu prsu pozitivní na progesteronové receptory (Sartorius a kol., Cancer Res.
(1994), 3668 až 3877).
Inhibitory progesteronových receptorů inhibují progesteronem vyvolané zvýšení exprese růsto15 vých faktorů, zejména faktorů, které se vážou na růstové faktory rodiny EGF receptorů, jako je například EGF receptor. Tyto inhibitory obzvláště výhodně inhibují vazbu EGF na lidské buňky karcinomu prsu.
V souladu s předkládaným vynálezem lze proto inhibitory progesteronových receptorů použít při léčení karcinomu prsu u savců a výhodně u lidí, konkrétně zejména k blokování progrese nádoru ze steroidne závislého růstu na růst závislý na růstových faktorech. Takto může k efektivnímu léčení nádoru docházet ve stadiu steroidne závislého růstu, např. antiestrogeny, aniž by byl nádor schopen progredovat do stadia růstu závislého na růstových faktorech, spojeného s významným zhoršením prognózy pacienta. Podávání inhibitorů progesteronových receptorů může také vést ke zpomalení nádorového růstu ve stadiu růstu závislého na růstových faktorech.
Pro výše uvedený účel lze použít nesteroidní antiestrogeny, jako jsou např. tamoxifen a nafoxidin, a raloxifen a EM800. Dva posledně jmenované antiestrogeny jsou představiteli takzvaných ŠERM (selektivních modulátorů estrogenových receptorů); také další sloučeniny s profilem půso30 bení ŠERM lze použít v souladu s předkládaným vynálezem, např. sloučeniny, které jsou uvedeny v WO 00/03 979 (PCT/EP99/05093) a z posledně jmenovaných zejména sloučenina 5-(4-(5[(RS)-4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl)pentyloxy}fenyl)-ó”fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklo-hepten-2-ol.
Mezi příklady steroidních antiestrogenů patří antiestrogeny popsané v EP 0 348 341 A, zejména Faslodex, a antiestrogeny popsané v dokumentu WO 98/07 740, zejména 1 lB-fluor-7a-{5-[Nmethyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio-propyl-amino]pentyl}estra-l ,3,5(10)trien-3,17Bdiol, nebo antiestrogeny popsané v dokumentu WO 99/33 855, zejména 116-fluor-7a-{5[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-l ,3,5( 10)trien-3,17β—diol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty či analogy. Inhibitory aromatázy s antiestrogenním účinkem, jako jsou například ty, známé ze stran 7 až 8 dokumentu EP 0 495 825 Bl, lze rovněž použít jako antiestrogeny.
Podávání inhibitorů progesteronových receptorů lze provádět běžně používanými způsoby, napří45 klad lokálně, topicky, subkutánně, enterálně nebo parenterálně. Pro enterální podávání jsou vhodné zejména tablety, potažené tablety, kapsle, pilule, suspenze nebo roztoky, které lze připravit obvyklými způsoby s přísadami a pomocnými látkami, které jsou v oboru galenik známé. Pro lokální a topické použití jsou například vhodné vaginální čípky nebo transdermální systémy, jako jsou kožní náplasti. Subkutánní podávání lze provádět pomocí injekce s olejovým roztokem.
Dávkovači jednotka může obsahovat například 0,1 až 100 mg účinné(ých) sloučenin(y), tj. inhibitoru^) progesteronových receptorů, Pro podávání u lidí činí denní dávka účinné(ých) sloučeniny) přibližně 0,1 až 400 mg, výhodně přibližně 10 až 100 mg a zejména přibližně 50 mg.
-3CZ 299945 B6
Dále je předkládaný vynález dokreslen následujícími příklady provedení vynálezu a pomocí následujících vyobrazení.
Přehled obrázků na výkresech . Obr. 1 ukazuje antiproliferativní účinky testovaných sloučenin na buněčnou linii T47D karcinomu prsu.
io Obr. 2 ukazuje množství proteinu progesteronového reeeptoru (PR) a estrogenového reeeptoru (ER) u buněčné linie T47D karcinomu prsu.
Obr. 3 ukazuje transkripění aktivitu progesteronového reeeptoru u buněk T47D.
Obr. 4 ukazuje Scatchard analýzu vazby EGF na buňky T47D jako funkci přítomnosti testovaných sloučenin.
Obr. 5 ukazuje závislost vazby EGF na buňky T47D na přítomnosti testovaných sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
1. Materiály a metody Materiály:
U Amersham Buchler byl získán I-EGF (100 mCi/mmol). Sloučenina A, hydrotamoxifen (4OH-Tam), ZM182780 a estradiol byly syntetizovány v Institutu chemie léčiv (Institute for Pharmaceutical Agent Chemistry) firmy Šchering AG známými způsoby.
Buněčné linie:
Byla použita buněčná linie T47D (Freake a kol., BBRC 101 (1981), 1131 až 1138) lidského karcinomu prsu pozitivního na estrogenové reeeptory (ER) a progesteronové reeeptory (PR).
Růstové studie:
Nádorové buňky byly kultivovány v množství 5000 buněk na jamku na devadesát i šest ijam kove desce po dobu 6 dní v médiu RPMI plus 10 % hovězího séra, 200 nmol insulinu a 0,1 nmol estradiolu v přítomnosti sloučenin, které jsou v každém případě uvedeny, a růst byl stanovován pomocí barvení krystalovou violetí.
Množství PR a ER proteinu:
Množství PR a ER proteinu v buněčných lyzátech bylo stanovováno použitím analýz steroidní vazby s radioznačeným progesteronem nebo estrogenem v souladu se způsoby popsanými Fuhr50 mann a kol. (Contraception 54 (1996), 243 až 251).
Vazba 125Í-EGF na nádorové buňky
R5O2O předem ošetřené T47D buňky byly inkubovány po dobu 2 hodin s 1251-EGF při teplotě
4 °C. Nespecifická vazba činila vždy méně než 10 % celkové vazby.
-4CZ 299945 B6
Transaktivační analýza:
Buňky T47D byly přechodně transfíxovány pomocí MTV-LUC (Cato a kol., EMBO J., 9: 2237—
40) a kultivovány za absence či za přítomnosti 1 nmol R.5020. Při testu na antagonismus zprostředkovaný PR byly přechodně transfixované buňky T47D byly ošetřeny R5020 a dále zvyšujícími se koncentracemi sloučeniny A nebo RU486. Po 24 hodinách byl proveden luciferázový test.
io 2. Výsledky
Obr. 1 ukazuje antiproliferativní účinky různých testovaných látek. Buňky T47D byly kultivovány v přítomnosti (horní šrafování) či za absence (spodní šrafování) 0,1 nmol E2 plus zvyšujících se koncentrací sloučeniny A (A), onapristonu (), ZK191703 (·) nebo 4-OH-Tam (♦). V přípa15 dě buněk T47D vykazuje sloučenina A také významné antiproliferativní účinky při extrémně nízkých koncentracích.
Obr. 2 ukazuje množství PR a ER proteinu u buněk T47D.
Obr. 3 ukazuje transkripční aktivitu PR u buněk T47D, přičemž dotyčné buňky byly přechodně transfíxovány pomocí MTV-LUC a kultivovány (a) za absence (Co) nebo přítomnosti 1 nmol R5020. Při testu na antagonismus zprostředkovaný PR byly přechodně transfixované buňky T47D ošetřeny 0,1 nmol R5020 a zvyšujícími se koncentracemi sloučeniny A nebo RU468 (b).
Obr. 4 ukazuje Scatchard analýzu vazby I2SI-EGF na buňky T47D. Buňky byly kultivovány po dobu 48 hodin v přítomnosti 20 nmol R5020 s či bez 20 nmol sloučeniny A a poté byly promyty. Poté byla stanovována vazba EGF v koncentračním rozmezí 0,25 až 150 ng/ml EGF pomocí inkubace po dobu 2 hodin při 4 °C. Inzerce ukazují množství navázaných ligandů v poměru k logaritmu koncentrace volných ligandů. Je.zřejmé, že bylo možné blokovat vzestup vazby EGF, která je způsobena R5020 (střední obrázek) relativně ku kontrole (horní obrázek), a pokud byly přidána sloučenina A (spodní obrázek). .
Obr. 5 ukazuje vazbu 125I-EGF na intaktní buňky T47D. Pro tyto účely byly buňky ošetřovány po . dobu 48 hodin 2 nebo 20 nmol R5020 plus sloučeninou A nebo onapristonem nebo sloučeninou
A samotnou. Také zde bylo možné vidět, že sloučenina A blokuje vzestup vazby EGF na buňky T47D způsobený R5020. Podobný, ačkoliv podstatně slabší, účinek bylo možné pozorovat u onapristonu.
3. Diskuze 40
Výše uvedené výsledky ukazují, že estradiolem stimulovaný růst buněk T47D s vysokým a podstatným kontaktem PR byl účinně blokován sloučeninou A.
Při transaktivační analýze bylo možné ukázat, že PR byl u buněk T47D transkripčně aktivní a mohl být blokován sloučeninou 1.
Výsledkem stimulace buněk T47D R5020 bylo dvojnásobné až trojnásobné zvýšení exprese EGF receptorů, které bylo blokováno sloučeninou A. Současně byla dvojnásobně až trojnásobně zvý sena vazba EGF na buňky a bylo možněji předcházet sloučeninou A a méně účinně onapristo50 nem. Ke zvýšené vazbě EGF na buňky ošetřené R5020 může docházet při zvýšené expresi EGF receptorů nebo zvýšené tvorbě heterodimeru mezi EGF receptorem a erbB2.
Tyto výsledky ukazují interakci mezi signálními systémy PR a růstových faktorů u buněk lidského karcinomu prsu. Při použití antiprogestinů je progrese nádorových buněk ze steroidně závislé55 ho růstu na růst závislý na růstových faktorech inhibována nebo je jí zabráněno.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití 17a-fluoralkylsteroidu obecného vzorce I (I), ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená zbytek obecného vzorce CnFmH0, přičemž n znamená 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m + o = 2n + 1,R znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifí kovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku, společně další vazbu nebo methylenovou skupinu, St znamená steroidní ABC kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C (A),CB' nebo ve kterýchR6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové 25 atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu,R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo, pokud30 St znamená steroidní ABC kruhový systém A nebo B, dále R6 a R7 společně znamenají další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyaminoskupinu = N - OH nebo dva atomy vodíku, _ fi.ηR znamená zbytek Y nebo arylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou Y na několika místech, přičemžY znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, 5 -NHSO2R9, -CO2R9, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxy-alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkanoylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, a10 R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a jako R9 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a, pro zbytky -NR9aR9b, také jeho fyziologicky kompatibilních solí s kyselinami a, pro zbytky -CO2R9 s R9 ve významu atomu vodíku, také jeho fyziologicky kompatibilních solí s bázemi,15 k přípravě léčiva pro léčení karcinomu prsu rezistentního vůči steroidům.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž je 17a-fluoralkylsteroidem 116—(4-acetyIfeny 1)-17Bhydroxy-17 α—(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on.20 3. Použití podle nároků 1 a 2, při němž je v nádorových buňkách inhibována vazba růstového faktoru EGF na buňky karcinomu prsu.5 výkresů- 7 CZ 299945 B6An;típroliferativní účinky. Buňky T4.7D’ byly kultivovány v přítomnosti (horní šrafování) čí. za absence- (spodní šrafování) 0,1 nmoí Εξ plus; zvyšujících se koncentrací, sloučeniny A (=*), onapristonu () , .ZK19L7Ó3 (·) nebo. 4-0'H-Tam (♦) .-8CZ 299945 B6400 buňky T47DObr* 2Množství proteinu progesteronového reeeptoru (PR) a estrogeňového reeeptoru (ER)· u buněk T47Ď. Množství PR a ER byla stanovena v buněčných lyzátech pomocí analýz steroidní vazby s radioznačeným progesteronem nebo. estradiolem.- 9 CZ 299945 B6 gaa - buňky T47DObr, 3Transkripční- aktivita -'PR ' u! buněk- -T47-D, A: buňky ·:Τ47Ο byly přechodně trans fixovány pomocí MTV-LUC.' a kultivovány za absence nebo přítomnosti 1· nmoi R5.020. B; Při testu na antagonismus zprostředkovaný PR byly přechodně transfixované buňky T47D ošetřeny 0,1 nmol R502.Ó a zvyšujícími se koncentracemi, sloučeniny A nebo RU468 ,- 10CZ 299945 B6Obr. 4S.caťchard analýza vazby L25I-EGF'. Buňky T47’Ď byly kultivovány po dobu 48 hodin v přítomnosti 20 nmol R5O20 s či bez 50 nmol sloučeniny A, potě byly promyty a poté' byla stanovována vazba 125I_EGF v rozmezí 0>25 až 150 ng/ml EGF pomocí inkubace po dóbu 2 hodin při 4 °C. Inzerce ukazuj i množství 'navázaných ligandu v porovnáni s logaritmem koncentrace volných ligandu·.CZ 299945 Bó .Qbr.. 5 . . .Vazba '12SI-EGF na intaktní' buňky T47D.. Buňky byly předem ošetřovány po dobu 48' hodin 2 nebo 20 nmol R5Ó20 plus sloučeninou Á nebo onapristonem nebo sloučeninou A samotnou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24101000P | 2000-10-18 | 2000-10-18 | |
| DE10051609A DE10051609A1 (de) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299945B6 true CZ299945B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=26007397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031071A CZ299945B6 (cs) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Lécivo obsahující 17alfa-fluoralkylsteroid pro lécení karcinomu prsu rezistentního vuci steroidum |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1414465B1 (cs) |
| JP (1) | JP4335525B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030044006A (cs) |
| CN (1) | CN1311833C (cs) |
| AT (1) | ATE339208T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002215958B2 (cs) |
| BG (1) | BG107745A (cs) |
| BR (1) | BR0114677A (cs) |
| CA (1) | CA2423013A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106289T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299945B6 (cs) |
| DE (1) | DE60123138T2 (cs) |
| DK (1) | DK1414465T3 (cs) |
| EA (1) | EA005945B1 (cs) |
| EE (1) | EE200300156A (cs) |
| ES (1) | ES2272561T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030386A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301461A3 (cs) |
| IL (2) | IL154974A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002953A (cs) |
| NO (1) | NO20031745L (cs) |
| NZ (1) | NZ545965A (cs) |
| PL (1) | PL366415A1 (cs) |
| SK (1) | SK4752003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002032429A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034947A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Aktiengesellschaft | ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE |
| WO2000046234A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Derives de 11.beta.[p-(n-dimethylamino)-phenyl]-estra-4,9-dien-3-on, avec une substitution spiro-lactol en position 17 comme agents antiprogestomimetiques |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0466315A3 (en) * | 1990-05-30 | 1992-07-01 | Larrian Gillespie | Compositions containing xylan sulphates for affecting growth factor function and for inhibiting fibroblast proliferation |
| US5238950A (en) * | 1991-12-17 | 1993-08-24 | Schering Corporation | Inhibitors of platelet-derived growth factor |
| AR015500A1 (es) * | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
-
2001
- 2001-10-17 HR HR20030386A patent/HRP20030386A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 DE DE60123138T patent/DE60123138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 PL PL01366415A patent/PL366415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 EA EA200300468A patent/EA005945B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 BR BR0114677-7A patent/BR0114677A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 WO PCT/EP2001/012004 patent/WO2002032429A2/en not_active Ceased
- 2001-10-17 EE EEP200300156A patent/EE200300156A/xx unknown
- 2001-10-17 EP EP01987667A patent/EP1414465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 DK DK01987667T patent/DK1414465T3/da active
- 2001-10-17 AU AU2002215958A patent/AU2002215958B2/en not_active Ceased
- 2001-10-17 AU AU1595802A patent/AU1595802A/xx active Pending
- 2001-10-17 AT AT01987667T patent/ATE339208T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 JP JP2002535667A patent/JP4335525B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 SK SK475-2003A patent/SK4752003A3/sk unknown
- 2001-10-17 CZ CZ20031071A patent/CZ299945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 IL IL15497401A patent/IL154974A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-17 MX MXPA03002953A patent/MXPA03002953A/es active IP Right Grant
- 2001-10-17 HU HU0301461A patent/HUP0301461A3/hu unknown
- 2001-10-17 NZ NZ545965A patent/NZ545965A/en unknown
- 2001-10-17 CN CNB018173853A patent/CN1311833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 KR KR10-2003-7005358A patent/KR20030044006A/ko not_active Ceased
- 2001-10-17 CA CA002423013A patent/CA2423013A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-17 ES ES01987667T patent/ES2272561T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-18 IL IL154974A patent/IL154974A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 NO NO20031745A patent/NO20031745L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-18 BG BG107745A patent/BG107745A/bg unknown
-
2006
- 2006-12-12 CY CY20061101786T patent/CY1106289T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034947A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Aktiengesellschaft | ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE |
| WO2000046234A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Derives de 11.beta.[p-(n-dimethylamino)-phenyl]-estra-4,9-dien-3-on, avec une substitution spiro-lactol en position 17 comme agents antiprogestomimetiques |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9561238B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy | |
| US10201611B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy | |
| CZ299945B6 (cs) | Lécivo obsahující 17alfa-fluoralkylsteroid pro lécení karcinomu prsu rezistentního vuci steroidum | |
| US20040157811A1 (en) | Inhibition of the growth factor dependency of tumor cells | |
| AU2002215958A1 (en) | Use of inhibitors of progesterone receptor for treating cancer | |
| HK1071697B (en) | Inhibition of the growth factor dependency of tumor cells | |
| UA76128C2 (en) | Use of progesterone receptor inhibitors for treating steroid-resistant breast cancer | |
| PT94051B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas compreendendo 17alfa-etinil-17beta-hidroxi-18-metil-4,15-estradieno-3-ona-(gestoden) | |
| Clarke et al. | 1986) and calmodulin (Lam, 1984) is inhibited by Tamoxifen as a result of direct interactions. Structural parameters of the plasma | |
| Clarke et al. | influence its biological activity and that, when significantly altered, could contribute to the emergence of an antiestrogen resistant phenotype. These | |
| Guerrero-Zotano et al. | Endocrine therapy for advanced breast cancer: beyond tamoxifen and aromatase inhibitors | |
| Chabner et al. | National Cancer Institute, Frank J. Rauscher, Jr., Director Division of Cancer Treatment, Vincent T. DeVita, Jr., Director |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091017 |