CZ300855B6 - Zpusob prípravy discodermolidu a jeho analogu a meziprodukty pro tento zpusob - Google Patents
Zpusob prípravy discodermolidu a jeho analogu a meziprodukty pro tento zpusob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300855B6 CZ300855B6 CZ20030330A CZ2003330A CZ300855B6 CZ 300855 B6 CZ300855 B6 CZ 300855B6 CZ 20030330 A CZ20030330 A CZ 20030330A CZ 2003330 A CZ2003330 A CZ 2003330A CZ 300855 B6 CZ300855 B6 CZ 300855B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- -1 ketone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N (2r,3s,4r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n,2,4-trimethyl-5-oxohexanamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C(C)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C QPBAAINZSOWFCC-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 5
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005499 (+)-discodermolide Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001290275 Discodermia dissoluta Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004540 process dynamic Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy discodermolidu a strukturne príbuzných analogu obecného vzorce V v prvním stupni reakcí slouceniny obecného vzorce I s aldehydem slouceniny obecného vzorce II za vzniku .beta.-hydroxyketonu obecného vzorce III, v druhém stupni reakcí slouceniny vzorce III za vzniku 1,3-diolu obecného vzorce IV a ve tretím stupni laktonizací a deprotekcí chránených skupin. Dále jsou popsány meziprodukty obecných vzorcu I, Ia, Ib, Ic, Id, III, IIIa, IV, IVa.
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy discodermolidu a strukturní příbuzných analogů obecného vzorce V v prvním stupni reakcí sloučeniny obecného vzorce I s aldehydem sloučeniny obecného vzorce II za vzniku β-hydroxyketonu obecného vzorce 1Π, v druhém stupni reakcí sloučeniny vzorce III za vzniku 13-diolu obecného vzorce IV a ve třetfm stupni laktonizací a deprotekcí chránéných skupin. Dále jsou popsány meziprodukty obecných vzorců I, la, lb, lc, Id, III, lila, IV, IVa.
A •ΫτίϊΗ-.
_.....
*l*ř- sHr,
CO
N
O
300 855 (13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.:
C07D 309/30 (2006.01)
C07C 271/22 ( 2006.01)
Způsob přípravy discodermolidu a jeho analogů a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy discodermolidu a jeho analogů, nových sloučenin používaných při tomto způsobu a nových sloučenin tímto způsobem připravených.
io Dosavadní stav techniky
(+ý-Discodermolid je nový polykleotidový přírodní produkt, který byl izolován z extraktů mořs15 ké houby Discodermolide dissoluta výzkumnými pracovníky Harbor Branch Oceanographic Institution (HBO1) (Gunasekera S. p., Gunasekera M., Longley R. e., Schulte G. K., Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponde Discodermia dissoluta. [publikované erratum se objevilo v J. Org. Chem. 1991; 56: 1346]. J. Org. Chem. 1990; 55: 4912—15.). Discodermolid nemá zřejmou strukturní podobnost s paclitaxelem, a přesto se s paclitaxelem (účinná látka v léčivu Taxol) podílí na schopnosti stabilizovat mikrotubuly. Při analýzách založených na mechanismu je discodermolid účinnější než paclitaxel. Ve skutečnosti je discodermolid ze skupiny sloučenin, o kterých je známo, že vyvolávají polymerizaci purifikovaného tubulinu, nejsilnější. Mikrotubuly, důležitá složka buněk, však nejsou prostými rovnovážnými polymery tubulinu. Existují jako regulované dynamické skupiny heterodimerů a a β tubulinu poháněné GTP. Ačkoliv je dynamika u buněk v interfázi relativně nízká, po začátku mitózy se rychlost prodlužování a zkracování zvyšuje 20- až 100-násobně - podjednotek každých deset sekund. Tato změna rychlosti umožňuje demontáž cytosketální mikrotubulové sítě a sestavení mikrotubulů do podoby bipolámího vřeténka. Vřeténko se spojí s chromozómy a oddaluje je. Odpovědí na úplnou supresi dynamiky mikrotubulů v buňkách je smrt. Mitotické buňky jsou však citlivější a zdá se, že toleranční práh je specifický dle typu buněk. Molekuly podobné paclitaxelu, které se váží s vysokou afinitou na mikrotubuly, narušují dynamiku procesu u nádorových buněk s letálními následky, i když je poměr navázaného léčiva na tubulin nízký. Discodermolid se váže na tubulin kompetitivně s paclitaxelem. Protože je prokázáno, že je paclitaxel použitelný pri léčení některých karcinomů, mohou být další sloučeniny ze stejné skupiny (dle mechanismu) užitečné proti hyporproliferativním onemocněním.
GB 2 280 677 popisuje syntézu discodermolidu a nové meziprodukty pro tuto syntézu. WO 98/24429 a WO 00/04865 popisují sloučeniny obsahující lakton, jako je discodermolid, sloučeniny které napodobují jejich účinky a způsoby jejich přípravy včetně meziproduktů.
Dalšími vývoji discodermolidu nebo strukturně příbuzných analogů brání nedostatek spolehlivých přírodních zdrojů sloučeniny či uskutečnitelných způsobů syntézy. Přirozeně se vyskytující discodermolid je vzácný a pěstování organismů ho produkujících představuje logický problém. Proto existuje státe rostoucí potřeba lepších způsobů syntézy, které by umožňovaly přípravu komerčně přijatelných množství discodermolidu a strukturně příbuzných analog.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká praktičtějšího způsobu syntézy discodermolidu a jeho analogů. 5 Podle jiného provedení se předkládaný vynález týká nových sloučenin použitelných při přípravě discodermolidu a jeho analogů. Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká nových sloučenin, které se připraví způsobem podle předkládaného vynálezu.
Podstatou předkládaného vynálezu je odhalení praktičtějšího způsobu syntézy discodermolidu a 10 jeho analogů. Bylo zejména zjištěno, že lze discodermoíid ajeho analogy připravit pomocí třístupňové reakce, jak je popsáno následovně:
Stupeň 1
(IV)
Stupeň 3 kyselinou podporovaná laktonizace a deprotekce (IV)-►
(V), kde
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránicí skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
io R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)-fenylovou skupinu, C(O)O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)O-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránicí skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R3 znamená chránicí skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená skupinu O, NH, NCH3, S nebo CH2, s tou výhradou, že, pokud ve sloučenině obecného vzorce I znamená X skupinu O a R3 je chránicí skupina hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí, znamená skupina ,,-X-R3“ ve sloučenině obecného vzorce V skupinu-OH.
Pokud jde o jednotlivé stupně, zahrnuje stupeň 1 spojení ketonové sloučeniny obecného vzorce I s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce III pomocí aldolové reakce za vzniku β-hydroxyketonové sloučeniny obecného vzorce IH. Reakce se obvykle provádí pomocí 1 až 20, výhodně mezi 5 a 15, ekvivalentů ketonové sloučeniny obecného vzorce I, v poměru k aldehydové sloučenině obecného vzorce II. Reakce probíhá za přítomnosti: 1) dialkylbor-halogenidu či triflátu, výhodně chirálního borchloridu či triflátu, výhodněji β-chlordiisopinocamfenylboranu; 2) báze, výhodně aminu, výhodněji triethylaminu; a 3) diethyletheru, při teplotě mezi -100 a 20 °C, výhodně mezi -78 a -20 °C, po dobu mezí 2 a 72 hodinami, výhodně po dobu 16 hodin.
Stupeň 2 se týká redukce β-hydroxyketonové sloučeniny obecného vzorce III, a zejména, ketonové skupiny společné těmto sloučeninám, za vzniku 1,3-díolové sloučeniny obecného vzorce
IV. Redukce se provádí v přítomnosti: 1) keton-redukujícího činidla, výhodně borohydridu, jako je tetramethylammonium-triacetoxyborohydridu; 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně acetonitrilu; a 3) protického rozpouštědla, výhodně karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, při teplotě mezi -78 a 20 °C, výhodně mezi -40 a -10 °C, po dobu pohybující se mezi 2 a 72 hodinami, výhodně po dobu 16 hodin.
. j .
Pokud jde o stupeň 3, ten zahrnuje laktonízaci a deprotekci chránících skupin hydroxyíových skupin labilních v kyselém prostředí sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Kaktonizační a deprotekční reakce se provádí v přítomnosti: 1) protické kyseliny, s výhodně vodného roztoku protické kyseliny, výhodně vodného roztoku hydrogen-halogenidu, jako je vodný chlorovodík; a 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně směsi polárních organických rozpouštědel, výhodněji směsi alifatického alkoholu a etheru, jako je methanol a tetrahydrofuran, při teplotě mezi -20 a 40 °C, výhodně mezi 20 a 25 °C, po dobu pohybující se mezi 8 hodinami a 7 dny, výhodně mezi 16 a 72 hodinami, výhodněji mezi 24 a 48 hodinami, io
Podle jiného provedení se předkládaný vynález týká nových ketonových sloučenin obecného vzorce I
Λ
«4 (l), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující I až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(O)-alkyIovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části,
C(Ó)-fenyIovou skupinu, C(O)O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové částí, C(O)O-fenylovou skupinu, C(O)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a X znamená skupinu O, NH, NCH3, S nebo CH2.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce la
Λ
*4 (la), ve kterém každý ze symbolů R/ a R2' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; X znamená skupinu O nebo CH2; a
R3 a R4 mají významy definované výše.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce lb
(lb), ve kterém io R3' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů valkylové části, benzylovou skupinu, C(0)0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí; a symboly Rf a R2' nabývají významů definovaných výše.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ic
A
ve kterém
R3 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
Ve výše uvedených definicích znamená termín „alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“, jak je zde použit, skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem tvořenou pouze atomy uhlíku a vodíku, obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů, zatímco termín „alkylová skupina obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů“, jak je zde použito, označuje skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem tvořenou pouze atomy uhlíku a vodíku, obsahující od 1 do 12 uhlíkových atomů. Mezi příklady „alkylových skupin“ patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, atd.
Termín „chránící skupina(y) hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí“, jak je zde použit označuje jakoukoliv skupinu vázající se na atom kyslíku, kterou lze odstranit vystavením půso35 bení kyseliny, Mnohé příklady těchto skupin jsou odborníkovi v oboru známé a lze je nalézt v Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991. Mezi konkrétní příklady patří bez jakéhokoliv omezení, terč -butyldimethylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, methoxymethylová skupina a tetrahydropyranylová skupina.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká způsobu přípravy nových sloučenin obec ného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 lze zejména připravit způsobem znázorněným níže:
Stupeň A
(VI) (VH)
Stupeň B
kde symboly R;, R2, R3, R4 nabývají významů uvedených výše.
Pokud jde o jednotlivé stupně, zahrnuje stupeň A adici methylové či ethylové skupiny 15 k aldehydové sloučenině obecného vzorce VI za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce
VIL Adice se provádí v přítomnosti: I) organokovového činidla, výhodně alkyllithium- či alkylmagnesiumhalogenidu, jako je methylmagnesiumbromid; a 2) polárního organického rozpouštědla, výhodně etheru, jako je diethylether, či teplotně pohybující se mezi -78 a 40 °C, výhodně při -78 a 0 °C, výhodněji přibližně při -40 °C, po dobu pohybující se mezi 5 minutami a 24 hodinami, výhodně mezi 30 minutami a 2 hodinami, výhodněji přibližně po dobu I hodiny.
Stupeň B zahrnuje oxidaci alkoholové sloučeniny obecného vzorce VII za vzniku požadované ketonové sloučeniny obecného vzorce I. Oxidace se provádí v přítomnosti: 1) oxidačního činidla, výhodně směs dimethylsulfoxidu a aktivačního činidla, výhodněji směs dimethylsulfoxidu a komplexu oxidu sírového s pyridinem; 2) báze, výhodně organické báze, výhodněji trialkylaminu, jako je triethylamin; a 3) polárního organického rozpouštědla, výhodně chlorovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan. Oxidaci je vhodné provádět při teplotě pohybující se mezi -78 a 40 °C, výhodně mezi 5 a 20 °C, po dobu pohybující se mezi 5 minutami a 24 hodinami, výhodně mezi 1 hodinou a 12 hodinami, výhodněji mezi 4 a 6 hodinami.
Aldehydové sloučeniny obecného vzorce II a VI jsou buď známé neboje lze připravit analogicky k procesům uvedeným v literatuře pro jiné, strukturně podobné aldehydy.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká nových β-hydroxyketonových sloučenin 35 obecného vzorce III a nových 1,3-diolových sloučenin obecného vzorce IV.
Ačkoliv lze produkt každé z reakcí uvedených výše, pokud je to žádoucí, purifíkovat běžnými způsoby, jako je chromatografie či rekrystalizace (pokud jde o pevnou látku), výhodně se použije surový produkt z jemné reakce v reakci následující bez purifikace.
Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, obsahují sloučeniny obecných vzorců I a IH až V asymetrické uhlíkové atomy, a proto se rozumí, že se jednotlivé stereoizomery považují za součást předkládaného vynálezu.
Následující příklady provedení vynálezu slouží pouze pro ilustraci a v žádném případě nemají i o nikterak omezovat rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2Λ, 3 S, 4Λ)-3 - [ [(1,1 -dimethy lethyl)dimethyls ilyl]oxy]-V-methoxy-V,2,4-trimethy 1-5-oxohexanamid
K roztoku 13,1 g (39,5 mmol) směsi diastereomerů připravené ve stupni 1.1 ve směsi obsahující 150 ml methylenchloridu, 50 ml dimethylsulfoxidu a 25 ml triethylaminu se při 0 °C přidá, po kapkách nálevkou, 19,0 g (120 mmol) komplexu oxidu sírového s pyridinem ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se poté míchá po dobu 11/2 hodiny při 0 °C, po kteréžto době se reakční směs koncentruje pomocí rotační odparky v ochlazovací lázni při < 10 °C. Roztok se poté zředí 200 ml etheru a poté se postupně extrahuje 200 ml 1M roztoku hydrogensíranu sodného a 200 ml solanky. Organická vrstva se poté suší pomocí síranu sodného a směs surového produktu se purifikuje bleskovou chromatografií za použití hexanu jako počátečního eluentu a poté eluční směsi 5% ethylacetátu v hexanu za zisku požadované sloučeniny v podobě čirého oleje.
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,23 (dd, J = 7,45,4,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H),
0,00 (s, 6H),
Stupeň 1.1:
(2A,35,45)-3-((( 1,1 -dimethy lethy l)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-V,2,4-trimethylhexanamid
Kroztoku 6,9 g (21,8 mmol) (2/ř,35,4R)-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-A-methoxy-Y2,4—trimethyl-5-oxopentanamidu v 50 ml etheru se po kapkách při -40 °C přidá 10,2 ml (30,5 mmol) 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru, načež se směs míchá při -20 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté zředí 200 ml etheru a reakce se ukončí přidáním reakční směsi k 20 g drceného ledu o teplotě 0 °C. Směs se poté promyje 100 ml 1M roztoku hydrogensíranu sodného a rozdělí dvěma 150 ml porcemi etheru. Organické vrstvy se poté smíchají a suší pomocí síranu sodného. Směs surového produktu se poté podrobí chromatografií za použití eluční směsi 20% ethylacetátu v hexanu na počátku a poté eluční směsi (40% ethylacetátu v hexanu za zisku dvou diastereomerů v podobě žlutých olejů, které se v následujícím stupni použijí bez další purifíkace.
Diastereomer 1: 'H NMR (300 mHz, CDCh): δ 4,08 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (d, J - 2,6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 3,8 Hz, 6H).
Diastereomer 2: lH NMR (300 MHz, CDCh): δ 4,19 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 9,0, 1,51 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (d, J - 6,8 Hz, 3H), ío 0,94 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, 7,2 Hz, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,01 (d, 1,3Hz, 6H).
Příklad 2 (2R,35,47ř,75,8Z,l OS, 115,lS,13Z,165,17/ř,18R,195,205,2l£)-19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11,17-Zr;.v[[( 1,1-dimethy lethv lidimethy lsilyl]oxy]-7-hydroxy-V-methoxy-V,2.4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid
K míchanému roztoku 2,18 g (6,79 mmol, 10 ekv.) (+)-[3-chlordiisopinocamfenylboranu ve 4 ml diethyletheru se při 0 °C přidá 1,04 ml (11 ekv., destilovaný přes kalciumhydrid) triethylaminu a poté roztok 2,25 g (6,79 mmol, 10 ekv.) sloučeniny z příkladu 1 ve 3 ml diethyletheru. Po míchání po dobu 2 hodin při 0 °C se směs zchladí na-78 °C, načež se kanylou přidá předchlazený (78 °C) roztok 450 mg (0,679 mmol) (2Z,45,5S,65,7Z,105,l 17ř,127ř, 135,145,15£)-13-[(aminokarbonyl)oxy]-5,11 -bis [[(1,1 -dimethylethy l)dimethy Isily l]oxy]-4,6,8,10,12,14-hexamethy 12,7,15,17-oktadekatetraenalu ve 4 ml diethyletheru. Poté, co se výsledná směs po dobu 3 hodin udržuje na teplotě -78 °C, přenese se do mrazničky, (-27 °C) na 16 hodin. Reakce se poté ukončí 8 ml methanolu (jehož pH se upraví na 7 pomocí 12 ml pufrovaného roztoku) a 4 ml 50% roztoku peroxidu vodíku při 0 °C, Po míchání po dobu 2 hodin při 25 °C se separují organické vrstvy. Vodná vrstva se poté extrahuje pětkrát 25 ml porcemi dichlormethanu. Smíchané organické vrstvy se poté suší pomocí síranu hořečnatého, koncentrují pomocí rotační odparky a podrobí chromatografii (Biotage, silikagel, gradient 10- až 30% ethylacetát/hexan) za zisku požadované sloučeniny v podobě bezbarvého, vysoce viskózního oleje.
[a]D+12,56° (c = 1,0, CH2C12); IR (CH2C12), 3547 (m, OH), 3359 (m, CONH2), 2958 (vs), 2990 (vs), 1729 (vs, C=O), 1664 (m), 1462 (s), 1385 (s), 1254 (s), 1037 (s), 1037 (s), 1004 (s), 835 (vs); 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6,61 (IH, ddd, 7= 17,.1, 10,5, 10,5 Hz, H23), 6,03 (IH, dd,7 = 11,0, 11,0 Hz, H22), 5,50 (IH, dd, 7= 10,6, 10,6 Hz, H,), 5,37 (IH, dd,7= 10,6, 10,5 Hz, H21), 5,35 (IH, dd, 7- 10,8, 8,5 Hz, Hs). 5,23 (IH, dd, 7= 15,3, 2,1 Hz, H24A), 5,13 (IH, d,7= 10,2 Hz, H24B), 5,05 (IH, d, 7 = 10,0 Hz, H,3), 4,79 (IH, t, 7= 8,0 Hz, H7), 4,72 (IH, t, 7= 5,9 Hz, H„), 4,60 až 4,50 (2H, br, CONH,), 4,30 (IH, dd, 7 = 6,9, 4,3 Hz, H3), 4,60 až 4,50 (2H, br, CONH,), 4,33 (IH, dd, 7 = 6,9, 4,3 Hz, H3), 3,74 (3H, s, NOCH,), 3,43 (IH, dd, 7= 5,0, 4,1 Hz, Hi?), 3,31 (IH, dd, 7= 5,2, 5,1 Hz, H„), 3,13 (3H, s, NCH3), 3,08 (IH, br, OH), 3,00 (IH, m, H20) 2,66 až 2,54 (2H, m), H2 + H60), 2,49 až 2,45 (IH, m, H12), 2,12 (IH, dd, 7= 12,4,12,3 Hz, Hi5a), 1,93 až 1,86(2H, m, H|6 + H1g), 1,76až 1,65 (IH, m, H15B), 1,62(3H, s, Μβ|4), 1,14 (3H,
O d, 7 = 7,0 Hz, Me2), 1,11 (3H, d, J= 7,0 Hz, Me4), 1,00 (3H, d, J= 3,1 Hz, Me20), 0,99 (3H, d, J = 3,3 Hz, Mel0), 0,96 až 0,90 (21H, m, Me», + 2xSiC(CH3)3), 0,88 (3H, d, 7= 6,6 Hz, Me12), 0,86 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,73 (3H, d, 7= 6,7 Hz, Me16), 0,10 & 0,08 & 0,04& 0,03 & 0,01 (6x3H, 3xSi(CH3)2);
l3C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 212,9, 175,9, 156,9, 136,0, 133,7, 132,1, 131,9, 131,3, 129,8, 129,6, 117,9, 80,6, 78,7, 76,8, 73,6, 64,9, 62, 1, 61,3, 54,7, 53,1, 51,7, 49,0, 45,1, 44,9, 37,9, 37,1, 36,2, 35,9, 35,0, 34,0, 30,0, 29,1, 26,26, 26,24, 25,97, 23,0, 18,51, 18,5, 18,43, 18,14, 17,43, 16,44, 13,5, 10,99, 10,1, -3,29, -3,4, -3,5, -3,9, -4,1, -4,4; m/z (ESI+) 10,17 (100 (MNa+)).
Příklad 3 (2Λ,35,4Λ,75,8Ζ, 105,115,125,13Z, 165,1 IR, 18Λ, 195,205,2 l£)-19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11 i s 17-tris [ [(1,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-/V-methoxy-JV,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethy 1-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid
K roztoku 1,02 g (3,90 mmol) tetramethylammoniumtriacetoxyborohydridu v 2,2 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 2,2 ml bezvodé kyseliny octové a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 min. Směs se poté ochladí na -29 °C a k ochlazené směsi se přidá roztok 450 mg (0,453 mmol) sloučeniny z příkladu 2 v 1 ml bezvodého acetonitrilu. Výsledná směs se poté míchá při -29 °C po dobu 18 hodin, načež se reakce ukončí 2 ml 0,5N vodného vínanu sodnodra25 selného. Směs se poté ponechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu, načež se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se poté čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Smíchané organické vrstvy se poté promyji solankou, suší pomocí síranu sodného a koncentrují ve vakuu. Výsledný odparek se poté purifikuje bleskovou chromatografií (Biotage, silikagel, gradient 10 až 30% ethylacetát/hexan) za zisku požadované sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
[a]+29,75 stupňů (c = 0,87, CH2C12); 'H NMR (499,87MHz, CDC13) δ 6,60 (IH, ddd, 7= 16,8, 10,5, 10,5 Hz, H23), 6,02 (IH, t, 7= 11,0, H22), 5,48 (IH, dd, 7= 10,0, 9,8 Hz, H9), 5,37 (IH, dd, 7= 10,6, 11,2 Hz, H2i), 5,35 (IH, dd, 7= 10,8, 8,5 Hz, H„), 5,22 (IH, d, 7= 15,8 Hz, H24A), 5,12 (IH, d, 7= 10,2 Hz, H24B), 4,98 (IH, d,7= 10,1 Hz, Ht3), 4,79 (IH, t,7= 6,3 Hz, H7), 4,65 (IH, t,7= 5,9 Hz, H19), 4,60 až4,50 (2H, br, CONH2), 4,20 (IH, dd, 7= 7,7,2,3 Hz, H3), 3,92 (IH, m, H5), 3,73 (3H, s, NOCÍL), 3,45 (IH, br, OH-5), 3,41 (IH, dd, 7= 10,9,4,7 Hz, H17), 3,31 (IH, dd, 7= 5,2, 5,1 Hz, H„), 3,18 (3H, s, NCH3), 3,08 (IH, br, OH), 2,99 (IH, m, H20), 2,67 (IH, m, H,o), 2,43 až 2,41 (2H, m), 2,11 (IH, t, 7= 12,3 Hz), 1,90 až 1,87 (2H, m), 1,76 až 1,58 (10H,
m), 1,25 (3H, t, Me), 1,17 (3H, d, 7= 7,1 Hz, Me), 0,99 (3H, d,7= 6,4 Hz, Me), 0,97 (3H, d,7=
6,5 Hz, Me), 0,93 až 0,83 (30H, m, Me + 3xSiC(CLh)3), 0,71 (3H, d, J= 6,8 Hz, Me), 0,10 & 0,08 & 0,04 & 0,03 & 0,03 & 0,01 (6x3H, SxSKCH^). I3C NMR (100,6 Hz, CDC13) δ 156,88, 140,02,134,19, 133,66, 132,10, 131,88, 131,40,131,30, 131,11,130,06, 129,79,117,91,115,44, 80,79, 80,69, 78,61, 78,32, 74,31, 70,68, 65,55, 61,66, 45,69, 40,38, 38,36, 37,92, 37,83, 37,29,
36,29, 35,07, 34,91, 34,45, 32,36, 29,68, 26,21, 26,12, 26,03, 25,95, 22,95, 18,52, 18,43, 18,12,
-QCZ 300855 B6
17,41, 17,07, 16,57, 1019 (100 (MNa*)).
13,44, 12,29, 10,32, 10,14, -3,20, -3,43, -3,96, -4,16, —4,48. m/z (ESI+)
Příklad 4
Příprava (+)-discodermolidu
K roztoku 450 mg (0,452 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 56 ml tetrahydrofuranu se přidá 56 ml ío vodného roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se poté míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, přidá se 10 mi methanolu a tento roztok se míchá po dobu dalších 24 hodin při pokojové teplotě. K roztoku se poté přidá 50 ml ethylacetátu, což následuje přidání hydrogenuhličitanu sodného při 0 °C na pH ve výši 8. Organický roztok se poté promyje solankou. Vodná vrstva se poté třikrát extrahuje 3 ml porcemi ethylacetátu a smíchané extrakty se suší is pomocí síranu sodného. Filtrací a koncentrací následovanou bleskovou chromatografií za použití eluční směsi 50% methylenchlorid v ethylacetátu zpočátku a poté 100% ethylacetátu se získá (+)-discodermolíd.
[a]+22,0°(c = 1,41, MeOH); teplota tání 122 až 124 °C; l3C NMR(100,6 MHz, CDClj) δ 176,8, 20 160,33, 134,17, 133,92, 133,88, 133,59, 133,28, 131,00, 118,80, 80,66, 80,22, 78,48, 76,48,
73,66, 63,70, 44,56, 42,60, 38,79, 37,71, 36,92, 36,77, 36,69, 34,97, 34,62, 23,45, 19,73, 18,25, 18,11,16,05, 15,84, 13,27,9,44. m/z(ESI+) 594 (100 (Μ+Γ)).
Claims (16)
1 e každý ze symbolů R3“ znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
1 1 .
ve kterém
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se spojovací stupeň provádí v pří15 tomnosti (T-chlordiisopinocamfenylboranu, triethylaminu a diethyíetheru, při teplotě pohybující se mezi -78 a-20 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukční stupeň provádí v přítomnosti tetramethylammonium-triacetoxyborohydridu, acetonitrilu a kyseliny octové, při
20 teplotě pohybuj ící se mezi -40 a -10 °C.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se stupeň laktonizace a deprotekce chránících skupin hydroxyíových skupin labilních v kyselém prostředí provádí v přítomnosti vodného chlorovodíku, methanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se mezi -20 a 40 °C.
5 a v druhém stupni se alkoholová sloučenina připravená ve stupni prvním oxiduje podrobením působení oxidačního činidla a báze v polárním organickém rozpouštědle za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1.
5 R3“ znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
5 R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a X znamená skupinu O, NH, NCH3, S nebo CH2.
5. Sloučenina obecného vzorce I
Λ
30 ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
35 R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O>-fenylovou skupinu, C(O)O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)O-fenylovou skupinu, C(0)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylová skupiny labilní v kyselém prostředí;
6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce la ve kterém
7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce Ib
Λ (Ib),
25 ve kterém
R3' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, benzylovou skupinu, C(O)O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části nebo chránící skupinu
30 hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí; a symboly R/ a R2' nabývají významů definovaných v nároku 6.
8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce Ic
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je (2/ř,35,4Jř)-3-[[(l,l-dimethylethyl)dÍmethylsilyl]oxy]-V-metho.\y-iV,2,4-trimethyl-5^oxo-hexanamid vzorce Id ve kterém t-Bu znamená /erc-butylovou skupinu.
10 v přítomnosti methylmagnesíumbromidu a diethyletheru, při teplotě pohybující se mezi -78 a
40 °C.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, vyznačující se 15 t í m, že se v prvním stupni přidá methyl- či ethylorganokovové činidlo k aldehydu obecného vzorce VI
A (vi), kdy symboly R|, R2, R3, R4 a X nabývají významů definovaných v nároku 5, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla za vzniku alkoholu obecného vzorce VII kde symboly Rb R2, R3, R4 a X nabývají významů definovaných v nároku 5,
10 a ve třetím stupni se 1,3-diol získaný ve stupni druhém podrobí laktonízaci a deprotekci chránících skupin hydroxyíových skupin labilních v kyselém prostředí podrobením působení hydrogenhalogenidu rozpuštěného v polárním rozpouštědle či směsi rozpouštědel.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se adiční stupeň provádí
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se oxidační stupeň provádí v přítomnosti komplexu oxidu sírového s pyridinem, triethylaminu a dichlormethanu, při teplotě
13. Sloučenina obecného vzorce III /R, ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů valkylové části,
30 C(O)-fenylovou skupinu, C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alky love části, C(O)O-feny lovou skupinu, C(O)NH-alky lovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové Částí, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
35 R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a X znamená skupinu O, NH, NCH3, S nebo CH2, a
14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je (2R,3S,4R,7S,8Z, 105,115,12S, 13Z, 165,1 IR, 18/ř, 195,5 205,21 £)-l 9-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11,17—trisf [(1, 1-dimethy lethy l)-dimethylsilyl]oxy]-7hydroxy-.'V-methoxy-A-2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-5-oxo-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid vzorce lila kde TBS znamená terč-butyIdímethyIsily 1.
15. Sloučenina obecného vzorce IV
Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo 20 chránící skupiny hydroxylové skupiny labilní γ kyselém prostředí;
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou 25 skupinu, C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů valkylové části,
C(0)-fenylovou skupinu, C(O)O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)O-fenylovou skupinu, C(O)NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů v alkylové části, C(O)NH-fenylovou skupinu nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí;
Rt znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená skupinu O, NH, NCH3, S nebo CH2, a
35 každý ze symbolů R3“ znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny labilní v kyselém prostředí.
CZ 300855 Bó
15 pohybující se mezi -78 a 40 °C.
15 každý ze symbolů R/ a RV znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; X znamená skupinu O nebo CH2; a
R3 a R4 mají významy definované v nároku 5.
16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je (2Á,35,45,55,75,8Z,105,l15, 125,13Z, 165,175,185, 195,205,21 £)-19-[(aminokarbonyl)oxy]-3,11,17-/rá[[( 1 ,l-dimethylethyl)dímethylsilyl]oxy]5,7-dihydroxy-A-niethoxy-y,2,4,10,12,14,16,18,20-nonamethyl-8,13,21,23-tetrakosatetraenamid vzorce IVa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63375300A | 2000-08-07 | 2000-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003330A3 CZ2003330A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ300855B6 true CZ300855B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=24540984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030330A CZ300855B6 (cs) | 2000-08-07 | 2001-08-06 | Zpusob prípravy discodermolidu a jeho analogu a meziprodukty pro tento zpusob |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1309583B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505963A (cs) |
| KR (1) | KR100796396B1 (cs) |
| CN (1) | CN1293067C (cs) |
| AR (1) | AR032761A1 (cs) |
| AT (1) | ATE330948T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001293726B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112876A (cs) |
| CA (1) | CA2416769C (cs) |
| CY (1) | CY1105338T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300855B6 (cs) |
| DE (1) | DE60120991T2 (cs) |
| DK (1) | DK1309583T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034459A (cs) |
| ES (1) | ES2266266T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300742A3 (cs) |
| IL (2) | IL154109A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001192A (cs) |
| MY (1) | MY127609A (cs) |
| NO (1) | NO328365B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523999A (cs) |
| PE (1) | PE20020263A1 (cs) |
| PL (1) | PL358839A1 (cs) |
| PT (1) | PT1309583E (cs) |
| RU (1) | RU2283309C2 (cs) |
| SK (1) | SK1562003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI251591B (cs) |
| WO (1) | WO2002012220A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300590B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004009574A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Synthesis of discodermolide |
| AU2003263090A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-29 | University Of Pittsburgh | Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7321046B2 (en) | 2002-09-06 | 2008-01-22 | University Of Pittsburgh | Analogs of dictyostatin, intermediates therefor and methods of synthesis thereof |
| US7214708B2 (en) | 2004-11-18 | 2007-05-08 | Kosan Biosciences Incorporated | Synthetic discodermolide analogs |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991001982A1 (en) * | 1989-08-11 | 1991-02-21 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use |
| GB2280677A (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-08 | Roussel Lab Ltd | Total synthesis of discodermolide |
| WO1998024429A1 (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyllactones and mimics thereof |
| WO2000004865A2 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL108432A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Sankyo Co | DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| AU7267298A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Regents Of The University Of California, The | Synthesis of discodermolide and analogs |
| GB0101599D0 (en) * | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-08-02 TW TW090118912A patent/TWI251591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 MY MYPI20013637A patent/MY127609A/en unknown
- 2001-08-03 PE PE2001000777A patent/PE20020263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 AR ARP010103736A patent/AR032761A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 AT AT01974118T patent/ATE330948T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 AU AU2001293726A patent/AU2001293726B2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 RU RU2003105816/04A patent/RU2283309C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 ES ES01974118T patent/ES2266266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 NZ NZ523999A patent/NZ523999A/en unknown
- 2001-08-06 PL PL01358839A patent/PL358839A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 WO PCT/EP2001/009068 patent/WO2002012220A2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 PT PT01974118T patent/PT1309583E/pt unknown
- 2001-08-06 CZ CZ20030330A patent/CZ300855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 MX MXPA03001192A patent/MXPA03001192A/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 CA CA002416769A patent/CA2416769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 AU AU9372601A patent/AU9372601A/xx active Pending
- 2001-08-06 SK SK156-2003A patent/SK1562003A3/sk unknown
- 2001-08-06 CN CNB018137679A patent/CN1293067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 BR BR0112876-0A patent/BR0112876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 KR KR1020037001704A patent/KR100796396B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 EP EP01974118A patent/EP1309583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 IL IL15410901A patent/IL154109A0/xx unknown
- 2001-08-06 DE DE60120991T patent/DE60120991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 HU HU0300742A patent/HUP0300742A3/hu unknown
- 2001-08-06 JP JP2002518197A patent/JP2004505963A/ja active Pending
- 2001-08-06 DK DK01974118T patent/DK1309583T3/da active
-
2003
- 2003-01-22 ZA ZA200300590A patent/ZA200300590B/en unknown
- 2003-01-23 IL IL154109A patent/IL154109A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 EC EC2003004459A patent/ECSP034459A/es unknown
- 2003-02-06 NO NO20030587A patent/NO328365B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 CY CY20061101284T patent/CY1105338T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991001982A1 (en) * | 1989-08-11 | 1991-02-21 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use |
| GB2280677A (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-08 | Roussel Lab Ltd | Total synthesis of discodermolide |
| WO1998024429A1 (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyllactones and mimics thereof |
| WO2000004865A2 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1368334B1 (en) | Process for preparing intermediates for the manufacture of discodermolide and discodermolide analogues | |
| EP1309583B1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| US6506910B1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| AU2001293726A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| US4940797A (en) | Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates | |
| CN103906747A (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 | |
| US20040186165A1 (en) | Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof | |
| HK1055962B (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| JPH04230360A (ja) | 複素環誘導体 | |
| US5155228A (en) | FK-506 C10-C18 process intermediates | |
| WO2003080567A2 (en) | Intermediates for the synthesis of discodermolide and related analogues and methods for their preparation | |
| Cinti | Synthesis and Conformational Analysis of Model Systems of the Spirocyclic Moiety of Neaumycin B | |
| KR100250241B1 (ko) | 파클리탁셀의제조방법 | |
| Noheda Marín et al. | Synthesis of ttx intermediates | |
| JPH0948773A (ja) | プロスタグランジンの中間体及びその製造方法 | |
| TTX | The present invention refers to a process for rearranging a spirolactam to 5 yield an oxabicyclo [4.3. 0] none or a l-aza-2-oxaspiro derivative. The present invention also refers said oxabicyclo [4.3. 0] none and 1-aza-2-oxaspiro derivatives. | |
| EP0398474A3 (en) | Oxazole derivatives and intermediates for their preparation | |
| JP2004035497A (ja) | デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオール誘導体およびその製造中間体 | |
| HK1060882B (en) | Process for preparing intermediates for the manufacture of discodermolide and discodermolide analogues | |
| JPS60197662A (ja) | カ−バメ−ト及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100806 |