CZ301413B6 - Príprava 4-bromanilinových derivátu - Google Patents
Príprava 4-bromanilinových derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301413B6 CZ301413B6 CZ20024177A CZ20024177A CZ301413B6 CZ 301413 B6 CZ301413 B6 CZ 301413B6 CZ 20024177 A CZ20024177 A CZ 20024177A CZ 20024177 A CZ20024177 A CZ 20024177A CZ 301413 B6 CZ301413 B6 CZ 301413B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridine
- dihydroisoxazol
- hours
- methylaniline
- solution
- Prior art date
Links
- WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 4-bromoaniline Chemical class N[13C]1=[13CH][13CH]=[13C](Br)[13CH]=[13CH]1 WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 4,5-dihydroisoxazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 3-Isoxazolidinone Chemical compound OC1=NOCC1 QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- AQXNGHALTDOVHV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=C(Br)C(N)=C1C1=NOCC1 AQXNGHALTDOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XENJLTGXGVSVRN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(N)=C1C1=NOCC1 XENJLTGXGVSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DUXHISYKBAFUFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC=C1 DUXHISYKBAFUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATANWMLVMVFXRM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethyl-2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC(C)=C1 ATANWMLVMVFXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLNFGRGUBPTLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC=C1 RLLNFGRGUBPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUKUVJCRQGJGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C(=C(Br)C=CC=2N)C)=N1 ZSUKUVJCRQGJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy 4-bromanilinových derivátu obecného vzorce I, ve kterém: R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, R.sup.2.n. je isoxazolový, isoxazolinový nebo isoxazolidinový kruh, s bromacním cinidlem v pyridinu nebo ve smesi rozpouštedel obsahující alespon 55 % hmotn. pyridinu.
Description
Příprava 4-bro manili nových derivátů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy 4-broman i línových derivátů.
Dosavadní stav techniky io
4-broman i línové deriváty jsou užitečné sloučeniny, které jsou používány jako meziprodukty v chemickém průmyslu. Jsou vhodné například pro přípravu účinných sloučenin, používaných v oblasti ochrany užitkových rostlin nebo pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin. WO 99/58509 například popisuje způsoby přípravy isoxazolin-3-ylacylbenzenů, ve kterých jsou
4-bromani línové deriváty používány jako meziprodukty pro přípravu herbicidně účinných sloučenin. WO 98/31681 popisuje tyto účinné sloučeniny (2-alky 1—3—(4,5-dihydroisoxazo 1-3yl)acylbenzeny) jako herbicidně účinné sloučeniny.
Je známo z literatury, že selektivní bromace anilinů v poloze para je nemožná a nebo možná io pouze s potížemi (Houben-Weyl 5/4, 241, 274 ff). Obecně bromace elementárním bromem není selektivní, ale je často spojena s vytvářením značného množství dibromových sloučenin. Podle zkušeností je selektivita monobromových sloučenin vzhledem kdibromovým sloučeninám řádové přibližně 9:1, to znamená, že podíl nežádoucích dibromových sloučenin je přibližně 10%.
Proto se například sloučenina 4-brom-244,5-dihydroisoxazoI-3-yl)-3-methy lani lín získá při 25 30 °C s výtěžkem přibližně 50 % pouze při použití drahých reagentů, jako je bromid tetrabutylamonný (viz WO 99/58509).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se proto týká alternativního způsobu přípravy 4—broman i línových derivátů. Způsob přípravy popsaný ve WO 99/58509 pro 4~brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3methylanilinové deriváty dává neuspokojivé výtěžky a neuspokojivou čistotu produktů. V důsledku toho je způsob popsaný v WO 99/58509 pouze omezeným způsobem použitelný pro prů35 mys lovou přípravu takových sloučenin.
Přihlašovatelé zjistili, že uvedeného cíle je možno dosáhnout způsobem přípravy 4-broman i lino-
| vých derivátů obecného vzorce I | |||
| Br\ | Áf | (O, | |
| 40 | |||
| ve kterém: | |||
| R1 je C|-C6-alkyl, |
R2 je isoxazolový, isoxazolinový nebo isoxazolidinový kruh, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 11
-1CZ 301413 B6
ve kterém R1 a R2 jsou jako bylo uvedeno výše, s bromačním činidlem v pyridinu jako rozpouštědlu nebo ve směsi rozpouštědel obsahující alespoň 55 % hmotn. pyridinu. Použitím způsobu podle předloženého vynálezu je možné získat anilinové deriváty obecného vzorce I s vyššími výtěžky než způsoby přípravy podle stavu techniky. Tak například sloučenina 4-brom-2-(4,5 · dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin může být získána způsobem popsaným ve WO 99/58509 (viz Příklad 10 tam uvedený) s výtěžkem pouze 47 %, zatímco výtěžek ve způsobu podle předloženého vynálezu je alespoň 60 %, výhodně alespoň 70 % nebo 80 % a obzvláště alespoň 90 %.
io
Navíc se sloučeniny obecného vzorce I získají s vyšší čistotou. Dochází zde k bromaci s vysokou selektivitou v poloze 4 fenylového kruhu. Selektivita (poměr monobromových sloučenin k dibromovým sloučeninám) je alespoň 92:8, obzvláště alespoň 95:5. Překvapivě je podíl nečistot jako jsou například dibromidy (tyto dibromidy jsou deriváty obecného vzorce I, které jsou substituo15 vány v poloze 5 nebo 6 dalším atomem bromu), které je obtížné odstranit z výsledné reakční směsi nebo jejichž odstraňování vyžaduje relativně vysoké technické úsilí, menší než 5 %.
V důsledku toho počet dalších dodatečných purifikačních kroků pro izolaci a závěrečné zpracování sloučenin I, připravených způsobem podle předloženého vynálezu, může být snížen. To je obzvláště výhodné pří průmyslové výrobě sloučenin I, neboť lze dosáhnout účinného a cenově efektivního způsobu výroby.
V důsledku vysoké selektivity a malého podílu díbromových sloučenin je možné, je-li to vhodné, použít reakční produkt dokonce bez dodatečného čištění v následujících krocích způsobu výroby pro další přeměnu na vhodné koncové produkty.
V dalším textu výraz Ci-C6-alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, ísobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl; výhodný je C|—C4—alkyl jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ísobutyl nebo terc-butyl.
Způsob podle předloženého vynálezu je vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jsou substituenty definovány tak, jak je uvedeno v následujícím:
R1 je Cj—Cd—alkyl,
R2 je isoxazolový, isoxazolinový nebo isoxazolidinový kruh.
Způsob podle předloženého vynálezu je kromě toho vhodný pro přípravu následujících sloučenin obecného vzorce I:
4-brom2 --{4,5-d ihydroisoxazol-3-y l)~3-methy lani lin, 4-brom~2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-ethylanilin, 4-brom~2-(3-methyM,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-methylanilin, 4-brom-2-(3-methyM,5-dihydroisoxazol-5-yl)-3-ethylaniÍin,
4-brom-2-(isoxazol-3yl>-3methylanilin,
4-brom-2-(isoxazol-3-yl)“3“-ethylanilin,
4-brom-2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-methylani1in,
-2CZ 301413 B6
4-brom-2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-ethylanilin.
4-brom-2-kyano-3-iriethylanilín.
Reakce sloučenin II s bromačním činidlem se výhodně provádí v následujících krocích:
Podle předloženého vynálezu se reakce provádí v pyridinu jako rozpouštědlu nebo ve směsi rozpouštědel obsahující alespoň 55 % hmotn., výhodně 80 % hmotn., pyridinu. V případě směsi rozpouštědel jsou vhodná další rozpouštědla ve směsi s pyridinem například alkoholy jako je methanol nebo ethanol, obzvláště methanol; estery jako je ethylacetát nebo butylacetát, obzvláště io ethylacetát nebo butylacetát; amidy jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,Ndimethylacetamid; nebo voda.
Na počátku se sloučenina II vloží do pyridinu nebo do směsi rozpouštědel obsahující pyridin a to ve formě roztoku nebo suspenze. Bromační činidlo se potom přidá v průběhu 5 minut až 5 hodin.
Bromační činidlo se přidá buď přímo, to znamená bez rozpouštědla, nebo spolu s vhodným rozpouštědlem.
Výhodná bromační činidla jsou elementární brom nebo směs HBr a peroxidu vodíku. V případě bromu se brom výhodně přidává společně s vhodným rozpouštědlem, jako je například pyridin, s vytvářením pyridinium perbromidu. V tomto případě se dosáhne obzvláště vysoká selektivita poměru monobromových sloučenin k dibromovým sloučeninám.
Ve výhodném provedení způsobu se bromační činidlo a sloučenina II používají v molámím poměru od 1:1 do 2:1. Bromační činidlo se výhodně používá vekvimolámím množství nebo v mírném přebytku.
Reakce se provádí za teplot od 20 ŮC do teploty varu rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 60 °C do 85 °C. V dalším výhodném provedení se reakce provádí za teplot od 50 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 80 °C do 100 °C, obzvláště výhodná teplota je přibližně 100 °C.
Reakční doba je 1 až 24 hodin, výhodně 2 až 12 hodin, obzvláště 5 až 8 hodin. V dalším výhodném provedení je reakční doba 30 minut až 10 hodin, výhodně 30 minut až 5 hodin.
Jestliže používané bromační činidlo je směs HBr a peroxidu vodíku, bromační činidlo se přidává 35 do roztoku sloučeniny II v průběhu výhodně od 10 minut do 3 hodin. Molámí poměr HBr ke sloučenině II je výhodně v rozmezí od 1:1 do 1,5:1. Adice se provádí za teplot od 0 do 50 °C, výhodně od 20 do 40 °C. Potom se přidává peroxid vodíku. Molámí poměr H2O2 k HBr je od 1:1 do 1,5:1. Adice se provádí za teplot od 10 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 50 °C do
120 °C, výhodněji od 80 °C do 100 °C, mimořádně výhodně za teploty přibližně 100 °C; v dal40 ším výhodném provedení se adice výhodně provádí za teplot od 60 °C do 85 °C. Roztok se potom míchá po 10 minut až 36 hodin, výhodně 10 minut až 8 hodin. V dalším provedení se roztok míchá po dobu od 1 do 36 hodin, výhodně 2 až 8 hodin. V dalším provedení se roztok míchá po dobu od 10 minut do 3 hodin, výhodně od 10 minut do 2 hodin. Následně se produkt zpracovává a čistí. K tomuto účelu se roztok koncentruje. Surový produkt se rozpustí ve vhod45 ném rozpouštědle, výhodně pyridinu nebo ve směsi rozpouštědel, obsahující alespoň 50 % pyridinu, a přidá se voda. Filtrace a promývání rezidua nebo krystalizace s použitím vhodného rozpouštědla (například voda) dává produkt s dobiým výtěžkem a vysokou čistotou.
Nicméně je také možné vyjmout surový produkt v dimethyldisulfidu a promývat produkt vodou a/nebo vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok potom může být používán pro následné kroky.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II na počátku vloží do pyridinu nebo směsi pyridinu a vody. V druhém případě je poměr pyridinu k vodě v rozmezí 80 až 98 % hmotn.
k 20 až 5 % hmotn., výhodně v rozmezí 90 až 95 % hmotn. k 10 až 5 % hmotn.
-3Cl 301413 B6
Poměr sloučeniny obecného vzorce II k pyridinu nebo směsi pyridin/voda je zvolen tak, aby se vytvořil 5 až 25% roztok, výhodně 10 až 15% roztok. Potom se do výsledného roztoku přidá od
0,8 do 1,1 molámích ekvivalentů, výhodně od 0,9 do l,0mo!ámích ekvivalentů HBr. Voda se odstraní azeotropní destilací a do roztoku se přidá peroxid vodíku, který zůstává po 1 až 3 hodiny, výhodně 1,5 až 2,5 hodiny, za teploty 50 až 120 °C, výhodně 80 až 110 °C, obzvláště za teploty přibližně 100 °C. Peroxid vodíku se obvykle používá ve vodném roztoku o koncentraci 20% až 50%, výhodně 30 až 50%.
Směs se potom míchá po dobu přibližně 10 minut až 2 hodiny, výhodně 30 minut až 1 hodina.
Poté následuje závěrečné zpracování produktu. Ktomu se reakční roztok ochladí na přibližně teplotu okolí a, je-li to požadováno, promývá vodným roztokem siřičitanu sodného a organická fáze se koncentruje. Výsledný produkt může být používán bez dalšího čištění pro následné reak15 ce. Je však také možné vyjmout reziduum v dimethyldisulfidu, promývat výsledný roztok vodou nebo vodným roztokem hydroxidu sodného a použít výslednou organickou fázi pro následné reakce.
V dalším provedení je možné přidat HBr k pyridinu, který, pokud je to vhodné, obsahuje až do
10 % vody a potom odstraňovat vodu azeotropně. Sloučenina obecného vzorce II se potom rozpustí v reakční směsi a po kapkách se přidá peroxid vodíku. Jak kvantitativní poměry používaných látek, tak i doba a teplota odpovídají výše uvedeným podmínkám.
V dalším provedení je také možno použít pyridinium hydrobromid namísto pyridinu a HBr.
Jestliže použité bromační činidlo je elementární brom, bromační činidlo se výhodně přidává do roztoku sloučeniny H po částech nebo kontinuálně v průběhu od přibližně 30 minut do 6 hodin. Molámí poměr bromu k sloučenině II je výhodně v rozmezí od 1:1 do 1,5:1. Adice se provádí za teploty od 0 do 50 °C, výhodně za teploty okolí. Roztok se potom míchá po dobu 1 až 24 hodin, výhodně 2 až 8 hodin. Následně se produkt zpracovává a čistí. K tomu se roztok koncentruje a surový produkt se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, výhodně pyridinu nebo směsi rozpouštědel, obsahující alespoň 50 % pyridinu a smíchá se s vodou. Filtrace a promývání rezidua nebo krystalizace použitím vhodného rozpouštědla (například vody) dává produkt s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou,
Kromě toho může být produkt také získán z reakčního roztoku extrakcí. K tomu se reakční roztok nejdříve koncentruje a reziduum se vyjme ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jejíž složky jsou zvoleny například ze souboru, zahrnujícího vodu, ethylacetát a dimethyldisulfid (DMDS), jako je obzvláště voda, ethylacetát, směs voda/ethylacetát nebo směs voda/DMDS.
Vhodná pro extrakci jsou rozpouštědla, která se nemísí s vodou nebo směs odpovídajících rozpouštědel, jako je například ethylacetát, butylacetát, toluen nebo methyl-terc-butylether (MTBE). Koncentrace roztoku dává produkt s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou.
Surový produkt se čistí buď promýváním získaného rezidua nebo krystalizací. Vhodné pro pro45 mývání jsou například voda a vodná rozpouštědla. Vhodné pro rekrystalizací jsou například toluen a benzen.
V principu lze v kontextu dalších reakcí pro přípravu účinných sloučenin používat získaný surový produkt v následujícím reakčním kroku také bez dalšího čištění reakčního roztoku. K tomu může být reakční roztok, který obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1, zředěn dalšími rozpouštědly a tak být používán jako surový roztok v dalším kroku způsobu výroby. Alternativně je také možné koncentrovat reakční roztok a přenést výsledné reziduum přímo nebo ve formě taveniny do dalšího kroku způsobu výroby.
-4CZ 301413 B6
Sloučeniny obecného vzorce II pro použitíjako výchozí materiály jsou známy z literatury a/nebo komerčně dostupné. Mohou být připraveny způsoby, které jsou samy o sobě známy, jako jsou například způsoby popsané detailně ve WO 98/31681 nebo WO 99/58509.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále detailněji ilustrován na následujících příkladech, io
Příklad 1
4-Brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-3_methylanilin
Bromační činidlo: HBr/H2O2
100,5 g 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu se na počátku vloží do 2000 g pyridinu a po kapkách se přidá 98,2 g HBr za teploty 20 až 35 °C. Potom se za teploty 78 až 84 °C přidává po kapkách 64,6 g peroxidu vodíku v průběhu 0,5 hodiny. Směs se míchá za teploty 25 °C po dalších 12 hodin a potom se koncentruje, dokud nezůstane olejovité reziduum. Surový produkt se za teploty 50 °C rozpustí v 100 ml pyridinu a smíchá s 1000 ml vody. Směs se míchá za teploty 0 °C po 1 hodinu a potom odfiltruje a filtrační reziduum se promývá dvakrát 200 ml vody a suší.
Tím se získá 141 g (výtěžek: 92%) žluté pevné látky (HPLC: 94,6 % 4-brom-2-(4,5-dihydro25 isoxazol-3-yl)-3-methylanilinu, 1,8 % 6-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu, 3,4 % 4,6-dibrom-2-(4,5-dÍhydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu).
Příklad 2
4-Brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin
Bromační činidlo: brom
1 00 g 2-(4,5-dihydroÍsoxazol-3-yl)-3-methylanÍlinu se na počátku vloží do 1000 g pyridinu a přidá se po kapkách roztok celkově 96,19 g bromu v 1000 g pyridinu za teploty 20 °C v pěti čerstvě připravených dávkách a během 3 hodin. Směs se míchá po dalších 12 hodin. Pyridin se oddestiluje za tlaku 150 mbar a teplotě lázně 75 °C. Reziduum se rozpustí v 2 1 vody a extrahuje opakovaně pokaždé 250 ml ethylacetátu. Koncentrace dává 122,1 g produktu (výtěžek 81,6%;
GC: 93,2 % 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu, 2,7 % 6-brom-2-(4,5dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu, 4,1 % 4,6-dibrom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3methylanilinu).
Příklad 3
4-Brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin
Bromační činidlo: brom g sloučeniny 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu se na počátku vloží do 50 g pyridinu a po kapkách se přidá za teploty 20 °C a v průběhu 5 hodin roztok celkově 4,89 g bromu v 50 g pyridinu (směs se připravuje za teploty 0 °C). Směs se míchá za teploty 25 °C po dalších 12 hodiny. Dávka se vlije do 250 ml vody a extrahuje se třikrát pokaždé 100 ml MTBE. Zkombi55 nované organické fáze se promývají dvakrát pokaždé 100 ml vody, suší nad síranem sodným a
-5CZ 301413 B6 koncentrují. Takto se získá 6,0 g produktu (výtěžek 79,8%; 94,3 % 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu, 1,8 % 6-brom-2--(4,5-dihydroisoxazol-3 yl)-3-melhylanilinu,
3,5 % 4,6-dibrom-244,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu).
Příklad 4
4-Brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin ío Bromační činidlo: HBr, H2O2
500,0 g 2-{4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methy lani linu se na počátku vloží do 4500 g pyridinu a za teploty 25 až 35 °C se po kapkách přidá 467,4 g 47% HBr. Za teploty zpětného toku se voda azeotropně oddestiluje za atmosférického tlaku. Za teploty 100 °C se po kapkách přidá v průběhu
2 hodin 199,2 g 50% H2O2. Reakční směs se míchá po další hodinu a potom se ochladí na teplotu okolí a promývá roztokem siřičitanu sodného a rozpouštědlo se potom oddestiluje (T<100 °C). Reziduum se vyjme v 3220 g dimethyldisulfidu a za teploty 60 °C se promývá 1500 g vody. Výsledný roztok se používá pro následné reakce.
Takto se získá přibližně 83 % požadovaného produktu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKYl. Způsob přípravy 4-bromanilinových derivátů obecného vzorce IRi ve kterém:R je Cj—Có—alkyl,BrR2NHR je isoxazolový, isoxazolinový nebo isoxazolidínový kruh, vyznačující se tím, že zahrnuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IIM-nh ve kterém R1 a R2 jsou jako bylo uvedeno výše, s bromačním činidlem v pyridinu nebo v směsi rozpouštědel, obsahující alespoň 55 % hmotn. pyridinu.-6CZ 301413 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použité bromační Činidlo je brom.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použité bromační činidlo je 5 bromovodík a peroxid vodíku.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo je pyridin.io
- 5. Způsob podle nároku 1, vy z nač uj íc í se t í m , že Rl je methyl nebo ethyl.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 je 4,5-dihydroisoxazol-3-y 1 nebo 4,5-dihydroisoxazol-5-yL15 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že připravovanou sloučeninou je 4-brom-2-(4,5-dÍhydroÍsoxazol-3-yl)-3-methylanilin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10030975 | 2000-06-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024177A3 CZ20024177A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ301413B6 true CZ301413B6 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=7646770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024177A CZ301413B6 (cs) | 2000-06-30 | 2001-06-29 | Príprava 4-bromanilinových derivátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1296965B1 (cs) |
| JP (1) | JP4937485B2 (cs) |
| KR (1) | KR100779315B1 (cs) |
| CN (1) | CN1182124C (cs) |
| AT (1) | ATE305928T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001269111B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0112121B1 (cs) |
| CA (1) | CA2413723C (cs) |
| CZ (1) | CZ301413B6 (cs) |
| DE (1) | DE50107619D1 (cs) |
| DK (1) | DK1296965T3 (cs) |
| EA (1) | EA006293B1 (cs) |
| ES (1) | ES2250425T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301741A3 (cs) |
| IL (2) | IL153412A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012483A (cs) |
| NO (1) | NO324408B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523825A (cs) |
| PL (1) | PL206026B1 (cs) |
| SK (1) | SK285627B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002002537A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300816B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102958913B (zh) * | 2010-05-19 | 2015-11-25 | 罗地亚（中国）投资有限公司 | 制备邻位取代的5-卤代酚及其合成中间体的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6377844A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-04-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | ｐ−ブロモアニリン類の製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0816085B2 (ja) * | 1988-06-07 | 1996-02-21 | 日本化薬株式会社 | ２−ブロモ−４−フルオロアニリン類の製法 |
| IL108630A0 (en) * | 1993-02-18 | 1994-05-30 | Fmc Corp | Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines |
| EP0923509A1 (de) * | 1996-08-30 | 1999-06-23 | Aventis Research & Technologies GmbH & Co. KG | Bromierung von aromatischen verbindungen mit ozon |
| NZ508648A (en) * | 1998-05-11 | 2003-09-26 | Basf Ag | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene |
-
2001
- 2001-06-29 HU HU0301741A patent/HUP0301741A3/hu unknown
- 2001-06-29 WO PCT/EP2001/007482 patent/WO2002002537A1/de not_active Ceased
- 2001-06-29 IL IL15341201A patent/IL153412A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-29 KR KR1020027017711A patent/KR100779315B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 CN CNB018119417A patent/CN1182124C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AU AU2001269111A patent/AU2001269111B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 ES ES01947430T patent/ES2250425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 CZ CZ20024177A patent/CZ301413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 MX MXPA02012483A patent/MXPA02012483A/es active IP Right Grant
- 2001-06-29 AU AU6911101A patent/AU6911101A/xx active Pending
- 2001-06-29 PL PL359155A patent/PL206026B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AT AT01947430T patent/ATE305928T1/de active
- 2001-06-29 NZ NZ523825A patent/NZ523825A/en unknown
- 2001-06-29 SK SK1797-2002A patent/SK285627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 BR BRPI0112121-9A patent/BRPI0112121B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 JP JP2002507793A patent/JP4937485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 DK DK01947430T patent/DK1296965T3/da active
- 2001-06-29 EP EP01947430A patent/EP1296965B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 DE DE50107619T patent/DE50107619D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 EA EA200300012A patent/EA006293B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 CA CA002413723A patent/CA2413723C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-12 IL IL153412A patent/IL153412A/en unknown
- 2002-12-23 NO NO20026201A patent/NO324408B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300816A patent/ZA200300816B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6377844A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-04-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | ｐ−ブロモアニリン類の製造法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA010633B1 (ru) | Новые бензальдоксимы, способ получения бензальдоксимов и его применение | |
| KR20000064399A (ko) | 벤즈이미다졸화합물의합성방법 | |
| US5925789A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| FR2460299A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique | |
| FR2472564A1 (fr) | Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer | |
| AU2007316721B2 (en) | Process for the sulfinylation of a pyrazole derivative | |
| AU2007316718A1 (en) | Process for the sulfinylation of a pyrazole derivative | |
| CZ301413B6 (cs) | Príprava 4-bromanilinových derivátu | |
| CN101578270A (zh) | 吡唑衍生物的亚磺化方法 | |
| WO1993007127A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation | |
| JP2001072638A (ja) | αーブロモアルキルフェノン類の製造法 | |
| FR2682384A1 (fr) | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. | |
| JPH08225549A (ja) | 側鎖−フツ素化アルキルオキサゾールの製造法および新規な側鎖−フツ素化アルキルオキサゾール | |
| HU185027B (en) | Process for preparing anthranilic acid alkyl esters | |
| EP1095937B1 (fr) | Procédé de préparation d'oxazoles trisubstitués | |
| US6388135B1 (en) | Preparation of 4-bromoaniline derivatives | |
| FR2565972A1 (fr) | Preparation des derives d'amines | |
| EP0693060B1 (fr) | Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine | |
| ES2211317B1 (es) | Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes. | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| WO2025017547A1 (en) | Method for preparing an n-cyano sulfilimine compound | |
| WO2007020437A1 (en) | Chemical process for the preparation of benzoxazole derivatives used as pesticides | |
| CZ140296A3 (en) | Process for preparing salts of 2-fluorocyclopropylaminesulfonic acid and chemical compound 2-fluorocyclopropylisocyanate | |
| EP1443044A1 (fr) | Procédés de préparation de dérivés de iodo-chromones fongicides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110629 |