CZ301865B6 - Prostredky pro dodání látek majících antiprogestinní vlastnosti - Google Patents
Prostredky pro dodání látek majících antiprogestinní vlastnosti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301865B6 CZ301865B6 CZ20022106A CZ20022106A CZ301865B6 CZ 301865 B6 CZ301865 B6 CZ 301865B6 CZ 20022106 A CZ20022106 A CZ 20022106A CZ 20022106 A CZ20022106 A CZ 20022106A CZ 301865 B6 CZ301865 B6 CZ 301865B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- groups
- poly
- elastomer
- composition
- Prior art date
Links
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 237
- -1 polysiloxane units Polymers 0.000 claims abstract description 127
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 115
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 115
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 106
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 41
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 28
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 17
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 17
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 12
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 4
- RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-[(z)-3-hydroxyprop-1-enyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@@]2(O)\C=C/CO)[C@]2(C)C1 RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYLWKODVGMJVPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-iodophenyl)sulfonyl-3-methyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound CC1CCC(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)=NN1S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KYLWKODVGMJVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229950001701 lilopristone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)-[6-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMDDXIMCDZRSNE-UHFFFAOYSA-N [C].[Si] Chemical compound [C].[Si] HMDDXIMCDZRSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 2
- UUEBXHGAVSEGDT-WKAQUBQDSA-N (8s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-17-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#C[C@@]1(O)[C@@]2(C)CCC3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 UUEBXHGAVSEGDT-WKAQUBQDSA-N 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 56
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 229920000974 Poly(dimethylsiloxane-ethylene oxide) Polymers 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 27
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 23
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 12
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000007731 hot pressing Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorobenzoyl) 2,3-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OOC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1Cl BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorobenzoyl) 2,4-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FBMXBXAYQCWEOC-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 FBMXBXAYQCWEOC-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrakis(ethenyl)-2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-iodophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2CCCN(N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)=C1 JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIMKXARZPMCJM-UHFFFAOYSA-N Ic1ccc(cc1)[S](=O)=O Chemical group Ic1ccc(cc1)[S](=O)=O YBIMKXARZPMCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710149632 Pectinesterase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127411 Steroid Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N bis(ethenyl)-methyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C=C)C=C FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000005331 crown glasses (windows) Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
- C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
- C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/44—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
- C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká prostredku pro kontrolované uvolnování látek, majících antiprogestinní vlastnosti, behem delšího casového údobí, kde uvedené prostredky zahrnují jádro obsahující lék, prípadne membránu obalující toto jádro, kde jádro a membrána jsou vyrobeny z na siloxanu založené elastomerové kompozici obsahující alespon jeden elastomer a prípadne nesítovaný polymer. Prostredky jsou charakteristické tím, že elastomerová kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny, a že tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou prítomny v elastomeru, nebo polymeru ve forme jako alkoxy zakoncené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou pripojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-kremík, nebo jako smes techto forem. Prostredek muže být ve forme implantátu, nitrodeložního intracervikálního nebo intravaginálního prostredku, nebo transdermální náplasti.
Description
Prostředky pro dodání látek majících antiprogestinní vlastnosti
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků pro kontrolované uvolňování léků, majících antiprogestinní vlastnosti, zvláště implantovatelných prostředků, nitroděložních, nebo intravaginálních prostředků, nebo transdermálních prostředků pro podávání uvedených látek žádoucí rychlostí během delšího Časového období.
Dosavadní oblast techniky
Publikace a další materiály zde použité pro osvětlení pozadí vynálezu a zvláště pro uvedení dali s ších detailů jsou zde uvedeny ve formě odkazů.
Použití prostředků pro dodání léků, které umožňují pomalé uvolňování léků do těla kontrolovanou rychlostí během delšího časového úseku pro dosažení žádoucího fyziologického, nebo farmaceutického účinku, se ukázalo jako výhodné v mnoha oblastech terapie. Principiální výhoda pomalu-uvolňujících kompozic je v tom, že mnoho terapeutických látek by jinak bylo rychle metabolizováno, nebo vyloučeno z pacientových systémů a vyžadovalo by tak Časté podávání léku pro udržení terapeuticky účinné koncentrace.
V literatuře byly popsány různé metody včetnč fyziologické modifikace absorbce, nebo exkrece, modifikace rozpouštědla, chemické modifikace léku, absorbce léku v nerozpustném nosiči, použití suspenzí a implantovaných pelet. Další metody zahrnují smíchání léku s nosičem jako jsou vosky, oleje, tuky a rozpustné polymery, které jsou postupně desintegrovány svým prostředím, což vede k uvolnění léku. Mnoho pozornosti bylo zaměřeno na prostředky typu rezervoárů tj. prostředků, kde lék je uzavřen v polymemím kontejneru, s, nebo bez rozpouštědla, nebo nosiče, který umožňuje průchod léku z rezervoáru.
Další typ prostředků pro dodání léků je typ, kde lék je dispergován v polymeru, ze kterého je uvolňován bud' degradací polymeru, nebo průchodem léku přes polymemí membránu.
V principu může být jako nosič použit jakýkoli polymer, který je biokompatibilní. Kinetika uvolňování léku z polymemího systému závisí na molekulární hmotnosti, rozpustnosti, difuzivitě a náboji aktivní látky stejně jako na charakteristikách polymeru, procentu nasycení lékem, vzdálenosti, kterou musí lék difundovat přes objem prostředku, aby dosáhl jeho povrchu a charakteristikách matrice, nebo membrány. Důležitost těchto faktorů ve spojení se specifickými farmakolo40 gickými, toxikologickými a terapeutickými cíli ukazuje důležitost návrhu polymemího prostředku pro konkrétní látku.
Příklady obvykle používaných polymemích materiálu včetně elastomerů jsou polysíloxany, ethylen/vinyl acetátové kopolymery (EVA) a kopolymery dimethy Isiioxanů a methy Ivíny I45 siloxanů. Strukturální integrita materiálu může být zvýšena přídavkem materiálu jako je oxid křemičitý, nebo křemelina.
Prostředky vyrobené z EVA mají ale jisté nedostatky. Tyto materiály jsou dosti tuhé a nepružné a tak nepříliš vhodné jako podkožní implantáty.
Polysíloxany, zvláště poly(dimethyl siloxany) (PDMS), jsou velmi vhodné pro použití jako membrány, nebo matrice regulující rychlost permeace léků v různých lékových formách zvláště v implantátech, nitroděložních prostředcích a vaginálních kroužcích. Polysíloxany jsou fyziologicky inertní a schopnost pronikat polysiloxanovými membránami má široký okruh léků a tyto membrány mají také žádoucí pevnost.
-1 CZ 301865 B6
Z literatury je známo, že přidání poly(ethylenoxidových) skupin, tj. PEO skupin, do PDMS polymeru může zvýšit rychlost permeace léků. Publikace Ullman etal. Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 popisuje membrány z blokového kopolymeru, který obsahuje PEO a PDMS a penetraci různých steroidů přes tyto membrány. Je zde uvedeno, že zvyšující se množství PEO v blokovém kopolymeru způsobuje zvýšení penetrace hydrofilních steroidů, zatímco penetrace lipofilních steroidů klesá. Blokový kopolymer v publikaci popisovaný je však příliš komplikovaný ve své struktuře a přípravě a není proto vhodný pro technickou produkci ve větším měřítku.
io Antikoncepční podkožní implantáty jsou již známé a byly popsány například v patentech US 4 957 119, US 5 088 505, US 5 035 891, US 5 565 443 a US 5 633 000. Implantáty matricového typu vyráběné z polydimethyl siloxanů jsou popsány v literatuře (Nash, Robertson a kol., Contraception 18, 1978,367).
Komerčně dostupný NorplantR systém je implantát mající jádro obsahující jako aktivní látku syntetický progestin levonorgestrel, a kde jádro je obklopeno membránou ze silikonového elastomeru poly(dimethylsiloxanu). Konkrétním přípravkem tohoto druhu je JadelleR, kde je jádro tvořeno poly(dimethylsiloxanovou) matricí, ve které je levonorgestrel dispergován. Membrána je elastomer vyrobený z PDMS a oxidu křemičitého jako plniva, který dodává membráně nezbytnou pevnost a zároveň zpomaluje permeaci aktivní látky přes membránu.
Patent US 3 279 996 (Long etal.) popisuje implantáty, které obsahují aktivní látku uzavřenou v polysiloxanové membráně.
Holandský patent 167 850 (Zaffaroni) popisuje implantát, ve kterém je aktivní látka obsažena v polymeru a tento polymer naplněný aktivní látkou je uzavřen v polymemí membráně, která zcela kontroluje rychlost uvolňování. Rozměry, stupeň rigidity a doba uvolňování antikoncepční látky však nejsou výhodné.
US 3 854 480 popisuje prostředek pro podání účinné látky, například implantát, pro uvolňování aktivní látky kontrolovanou rychlostí v průběhu delší doby. Prostředek má jádro-matrici, ve které je aktivní látka dispergována. Toto jádro je obklopeno membránou, která je nerozpustná v tělesných tekutinách. Jádro-matrice stejně jako membrána jsou propustné pro difúzi aktivní látky. Materiály jádra a membrány jsou zvoleny tak, že látka difunduje přes membránu nižší rychlostí, než přes jádro. Membrána tedy kontroluje rychlost uvolňování látky. Jako vhodný polymer pro jádro-matrici je uváděn póly (dimethy lsiloxan) a jako vhodné polymery pro membránu jsou uvedeny polyethylen a kopolymer ethylenu a vinyl acetátu (EVA).
US 5 660 848 uvádí podkožní implantovatelný prostředek pro dodání léků, který obsahuje cent40 rální jádro prodloužené v axiálním směru a mající vnější povrch a protilehlé konce. Jádro zahrnuje matricí s terapeuticky účinným množstvím subdermálně podávané látky stejnoměrně dispergované v polymemím materiálu; střední polymemí vrstva překrývající vnější povrch centrálního jádra; a vnější polymemí vrstva překrývající střední vrstvu, kde střední vrstva kontroluje rychlost difúze látky z centrálního jádra do vnější vrstvy. Ve výhodném provedení je aktivní látkou antí45 koncepční látka; na polymeru založený materiál i vnější polymemí vrstva obsahují polydimethylsiloxan a střední vrstva obsahuje porézní materiál jako je celulosa.
Bylo popsáno mnoho typů vaginálních kroužků a to jak v patentové tak nepatentové literatuře například US 4 012 496 a US 4 155 991 (oba Schopfin etal.), US 4 292 965 (Nash),
US 3 545 439 (Duncan), US 3 920 805 (Roseman), US 3 991 760 a US 3 995 634 (oba Drobish etal), US 3 995 633 (Gougen), US 4 250 611 (oba Wong), 4 596 576 (de Nijs); W095/00199 (Lehtingen et al.), Contraception 19: 507-516 (1979), (Jackanicz).
-2CZ 301865 B6
Implantáty, nebo intravaginální prostředky pro podávání antiprogestinů byly obecně popsány například v patentech US 5 516 769, US 5 521 166, US 5 439 913, US 5 622 943 a US 5 681 817.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostředky pro dodání určitých aktivních látek majících antiprogestinní vlastnosti k podání těchto aktivních látek žádoucí rychlostí po delší časové období.
Vynález zvláště poskytuje prostředek pro dodání aktivní látky ve formě implantátu, intravaginálního prostředku, intracervikálního, nebo intraděložního prostředku, nebo transdermální náplasti pro podávání uvedené aktivní látky.
Vynález konkrétně poskytuje flexibilní a příjemný prostředek uvolňující aktivní látku, s malým průřezem, a který by byl snadno aplikovatelný a vhodný k dlouhodobému nošení.
Vynález dále poskytuje prostředek, u kterého by rychlost uvolňování aktivní látky byla snadno upravitelná na žádanou úroveň.
Vynález je založen na skutečnosti, že elastomerová kompozice s poly(alkylenoxidovými) skupinami v polysiloxanú uvolňuje aktivní látku vyšší rychlostí, než polysiloxany bez těchto skupin. Žádaná rychlost uvolňování aktivní látky může tak být dosažena použitím elastomerové kompozice jako matrice nebo membrány nebo obojího) mající vhodné množství poly(alkylenoxidových) skupin.
Vynález se tedy týká prostředku pro kontrolované uvolňování léků majících antiprogestinní vlastnosti v průběhu delšího časového úseku, kde tento prostředek zahrnuje - jádro obsahující uvedený lék
- případně membránu uzavírající toto jádro, kde toto jádro a/nebo membrána jsou vyrobeny z na siloxanu založeném elastomerové kompozici obsahující alespoň jeden elastomer a případně nesíťovaný polymer. Podle vynálezu elastomerová kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny a tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou přítomny v elastomeru, nebo polymeru jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík. Elastomerová kompozice může být také směsí těchto forem.
Antiprogestin je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin:
1 lbeta-[(4—(dimethylamino)fenyl]-17beta-hydroxy-17alfa-(l-propinyl}“4,9-estradien-3-on (mifepriston);
beta-[(4—(dimethylamino)fenyl]—17beta-hydroxy-l 7alfa-(l-propinyl)-l 8-homoestra—4,9dien-3-on;
beta-[(4-(dimethylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-(l-propinyl)-l 7a-homoestra45 4,9,16-trien-3-on;
beta-[(4_dimethy Iamino)fenyl]-17alfa-hydroxy-l 7beta-(3-hydroxypropy 1) 13a-methy 1-estra (Z)-l 1 beta-[(4-dimethylamino)fenyl)]-l 7beta-hy droxy-17al fa-(3-hydroxy-l -propeny I)estra4,9-dien-3-on (lilopriston);
beta-( 4—acetylfenyl)-! 7beta-hydroxy-17alfa-( 1 -propynv l)estra-4,9-dien-3—on;
(Z)-l lbeta-(4—acety lfeny 1)-17beta-hydroxy-17alfa—(3-hydroxy-1-propeny I)estra—4,9—dien-3on;
1I beta—(4—methoxyfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-ethynyl—4,9-estradien-3-on;
-3 CZ 301865 B6 (Z)— 11 beta-[(4—dimethy lamino)fenyl)J-] 7beta-hydroxy-l 7alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra4-en-3-on;
4—[ 17p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)oxim;
4-[ 17(3-hydroxy-l 7a-<methoxymethyl)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)oxim;
4-[l 7(3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra—4,9-dien-l1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O(ethylamino)karbonyl]oxim;
4—[17f3-methoxy-l 7a-( methoxy methy l)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O(ethoxy )karbony 1 ] oxi m;
4—[l 7(3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 f3-yl]benzaldehyd-l-(E}-[O— (ethy Ith io)karbony 1] ox i m;
4-[ 17 β-m ethoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 (3-y l]benzaldehyd-l-(E)-[O(ethy Ith io)karbony I ]ox i m;
4-[l 7(3-hydroxy-l 7a-(methoxy methy l)-3-oxoestra—4,9-dien-l l|3-yl]benzaIdehyd-l-{E)-[O(n-propy lthio)karbony I] oxim;
(Z)-6'-(4—kyan feny 1)-9,1 Ια-dihydro-l 7beta-hydroxy-l 7a-[4-( l-oxo-3-methylbutoxy)-lbutenyl]—4'H-nafto[3 ',2', 110,9,1 l]estra-4-en-3-on;
(Z)-6 '-(4—kyanfeny l)-9,11 α-dihydro-17beta—hydroxy— 17 a—[3-( 1 -oxo-3—methy Ibutoxy)-1— propeny l]^4'H-nafto[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;
(Z)-6'-(4-kyan feny 1)-9,1 la-dihydro-17beta-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'Hnafto[3',2',l10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on;
(Z)~6 '-(3-pyridiny l)-9,11 a-dihydro-17beta-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propeny 1)—4' H— nafto[3',2',l':10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on;
[3—(4-acetylfeny 1)-17(3-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra^4,9-dien-3-on; 6'-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-17p—hydroxy-17a—(l,l,2,2,2-pentafluorethyl}-4'H-nafto[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;
9,11 a-dihydro-17p-hydroxy-6'~{ hydroxymethy 1)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-nafto[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;
beta-(4-acetylfenyl)-l 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7alfa-chola-4,9,20-trien-3-on;
beta-(4-methoxy fenyl)-19,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7aIfa-chola-4,9,20-trien-3-on;
(Z)-l 1 beta, 19—[4—(3—pyridinyl)-o-fenylen)-l 7beta—hydroxy— 17a—[3-hydroxy-l -propeny 1]—4— androsten-3-on;
(Z)— 11 beta, 19-[4-(4—kyanfenyl-o-fenylen)]-l 7beta-hydroxy-l 7a-[3-hydroxy-1 -propeny l]-4androsten—3—on;
I lbeta-[4-(l-methylethenyl)fenyl]-17a-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9dien-3-on;
II beta—[4—(3—furanyl)fenyl]— 17a-hydroxy-l 7beta-(3—hydroxypropyl)-l 3a-estra—4,9-dien—3on;
4',5'-dihydro-l lbeta-[4-(dimethylaniino)fenyl]-6beta-methylspiro[estra—4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-on;
4',5'-dihydro-l lbeta-[4-(dimethylamino)fenyl]-7beta~methylspiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-on;
4-beta, 17a-dimethyl-l 7beta-hydroxy-3-oxo-4a,5—epoxy-5a-androstan-2a-karbonitril; 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l ,3,5( 10)-trien-3,l 7beta-diol; 3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl-l-(4-jodbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
(R,S) 3-(4-chfor-3-trifluormethylfenyl)-l-(4—jodbenzensulfonyI)-6-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
-4CZ 301865 B6
3-(3,4-dichlorfenyl)-l“(3,5-dichlorbenzoyl)-l,4,5,6”tetrahydropyridazin;
3-(3,4-dichlorfenv 1)-1-(2,5—dichlorbenzensulfony 1)-1,4,5,6—tetrahydropyridazin; 7,8-dibrom-3,4-diazo-l,2,3,10,10a-hexahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)fenanthren; a 7-chlor-3,4-diazo-l ,2,3,9,10,1 Oa-hexahydro-3-(2,5-dichlorbenzensulfonyl)fenanthren.
Obecný popis elastomerové kompozice
Termín „elastomerová kompozice“ může znamenat jeden elastomer, v tomto případě jsou polysiloxanové jednotky, které obsahují poly(alkylenoxidové) skupiny, přítomny v tomto elastomeru.
io
Podle jiného provedení vynálezu může být elastomerová kompozice složena ze dvou elastomeru, které jsou propleteny. V tomto případě první z elastomerů obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny tak, že tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby pólysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík.
Poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být také přítomny jako směs dvou uvedených možností. Druhý elastomer může být na siloxanu založený elastomer s výhodou poly(dimethylsiloxanový)elastomer. Tento druhý elastomer může případně také obsahovat poly(alkylenoxidové) skupiny.
Tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových) jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na poly(dimethylsiloxanové) jednotky vazbou uhlík-křemík. Poly(alkylenoxidové) skupiny mohou být také přítomny jako směs dvou uvedených možností.
Podle třetího provedení může být elastomerová kompozice směsí, která obsahuje na siloxanu založený elastomer, který je například vyroben z PDMS, a alespoň jeden lineární polysiloxanový kopolymer, který obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny. V tomto případě jsou poly(alkylenoxidové) skupiny v tomto polymeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík. Poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být samozřejmě také přítomny jako směs dvou uvedených možností. V tomto provedení může poly(alkylenoxidové) skupiny obsahovat také na siloxanu založený elastomer a v tomto případě jsou tyto poly(alkylenoxidové) skupiny v tomto elastomeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík. Poly(alkylenoxidové) skupiny mohou být také přítomny jako směs dvou uvedených možností.
Je zřejmé, že elastomerová kompozice může být také tvořena dvěma elastomery navzájem propletenými, stejně jak je uvedeno výše, a alespoň jedením lineárním polysiloxanovým kopoíy40 merem, který obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny.
Poly(alkylenoxidové) skupiny elastomerové kompozice mohou být s výhodou například poly(ethylenoxidové) skupiny (PEO skupiny).
Polysiloxanové jednotky elastomerové kompozice jsou s výhodou skupiny vzorce -(SiR'R'O)qSiR'Rkde některé ze substituentů R a R jsou
- volné skupiny, které jsou stejné, nebo se liší ajsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, neb fenylové skupiny substituované, nebo nesubsituované, nebo alkoxy-zakončené poly(alkylenoxidové) skupiny vzorce R3-O-(CRH-5CZ 301865 B6
CH2-O)m-alk, kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl, m je 1 až 30 a R3 je přímá, nebo větvená C2-C6 alkylenová skupina,
- vazby, tvořené z vodíku, nebo alkenylových skupin na jiný polymemí řetězec elastomeru, a
- případně nezreagované skupiny, jako vodík, vinyl, nebo vinylem zakončený alkenyl, a
- qje 1 až 3 000
Termín „nižší alkyl“ zde a obecně při popisu elastomerových kompozic má význam Ci-C6 alkylových skupin.
io Výše zmíněné volné R' a R skupiny jsou s výhodou nižší alkylové skupiny, s výhodou methyl.
Termín „poly(alkylenoxidové) skupiny“ znamená tyto skupiny zahrnující alespoň dvě alkyl etherové skupiny navzájem spojené.
Podle výhodného provedení jsou poly(alkylenoxidové) skupiny v elastomeru přítomny ve formě poly(alkylenoxidových) bloků vzorce
4CH2)yO(CRHCH2O)m(CH2)y-, nebo
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR,HCH2kde R je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl,
Ri je vodík, nebo nižší alkyl, y je 2 až 6 a m je 1 až 30.
Elastomerová kompozice s výhodou obsahuje plnidlo jako je oxid křemičitý, takže membrána má dostatečnou pevnost.
Slovo „membrána“ má stejný význam jako film.
Obecný popis způsobů přípravy elastomerových kompozic
Podle výhodného provedení vynálezu jsou nové elastomery připraveny zesíťováním polymeru s vinylovými funkčními skupinami a siloxanem s hydridovými funkčními skupinami v přítom35 nosti katalyzátoru.
Zesíťováním se myslí adiční reakce hydridové funkční skupiny sitoxanové složky na dvojnou vazbu uhlík—uhlík viny lově funkční skupiny polymemí složky.
Podle jednoho z provedení vynálezu je elastomer připraven zesíťováním polymeru v přítomnosti peroxidového katalyzátoru. V tomto případě spolu reagují vinylové a methylové skupiny za tvorby vazby uhlík—uhlík. Síťování může být také vytvořeno mezí dvěma methylovými skupinami, nebo dvěma vinylovými skupinami.
Množství složek pro zesíťování jsou s výhodou zvolena tak, aby poměr látkových množství reaktivního hydridu a reaktivní dvojné vazby byl alespoň 1.
Polymemí složka s vinylovou funkční skupinou může být
a) polysiloxan s vinylovou funkční skupinou vzorce
R -SiR R O(SiRR O)rSiR'RR'
-6CZ 301865 B6 kde R'aR jsou stejné, nebo různé a jsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, neb fenylové skupiny substituované, nebo nesubstituované, některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituované vinylovými skupinami a r je l až 27 000, nebo
b) alkenylem zakončený na polysiloxanů založený blokový kopolymer vzorce T(AB)XAT (I), ío kde
A- -(SiR'R''O)qSiR'Rkde R', R jsou stejné, nebo různé a jsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, neb fenylové skupiny substituované, nebo nesubstituované;
B je poly(alkylenoxid) vzorce
-R3O(CRHCH2O)mR4- nebo
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2a Tje
R,O(CRHCH2O)mR3- nebo
CH2=CR1COO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2kde kde R je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl, Rl je vodík, nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné, nebo různé a jsou to lineární, nebo větvené C2-C6 alkylenové skupiny nižší alkylové skupiny, R11 je lineární, nebo větvená C2-C6 alkylenová skupina, m je 1 az 30, q je 1 až 3 000 a x je 0 až 100, nebo
c) blokový, nebo náhodný polysiloxanový kopolymer s vinylovými funkčními skupinami vzorce
R'-SiR'R'O(SÍR'R'O)r(SiR'R,O)pSiR'RR' kde R' a R v první repetici jsou stejné, nebo různé ajsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, nebo fenylové skupiny substituované, nebo nesubstituované, některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituované vinylovými skupinami a r je 1 až 27 000, a v druhé repetici je R' nižší alkylová skupina, nebo alkoxy-zakončená poly(alkylenoxidová) skupina vzorce -R3^O-{CRH-CH2-O)-alk, kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl, R3 je přímá, nebo větvená C2-C& alkylenová skupina a m je l až 30, nebo R' je fenylová skupina a v tomto případě může být alkylová, nebo fenylová skupina substituovaná, nebo nesubstituovaná a R je nižší alkyl, nebo fenylová skupina a v tomto případě tato alkylová, nebo fenylová skupina může být substituovaná, nebo nesubstituovaná a q je 1 až 5 000, nebo
d) α,ω-dialkenyl poly(alkylenoxid) vzorce
R11^O-(CRHCH2O)tn-R12
- 7CZ 301865 B6 kde R11 a R12 jsou stejné, nebo různé lineární, nebo větvené Cr-C6 alkenylové skupiny, R je vodík, nebo nižší alkyl a m je 1 až 30, nebo
e) směs nejméně dvou výše zmíněných komponent a)-d).
Pokud je vzorec polysiloxanového kopolymeru s vinylovou funkční skupinou,
R.,-SiR’RC)(SiR'R'O)T(SiR'R'O)pSiR'RR.' je nutno poznamenat, že tento vzorec je druhem io zápisu úplného vzorce, ve kterém se objevují bloky v po sobě následujících závorkách v nějakém pořádku a ve vzájemném vztahu. Dále je výhodné, aby vinylová skupina a alkoxy zakončená poly(alkylenoxidová) skupina nebyly vázány najeden a ten samý atom Si.
Složka s hydridovou funkční skupinou může být
a) siloxan s hydridovou funkční skupinou, který může být lineární, hvězdicový, větvený, nebo cyklický, nebo
b) hydridovou funkční skupinou zakončený blokový kopotymer vzorce
T(AB)XBT (II), kde T= H-SiR'R'O(SiR'R'O)qSiR'R
A- -SiR'R' O(SiR'RO)qSiR'R-, kde R' a R jsou stejné, nebo různé a jsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, neb fenylové skupiny substituované, nebo nesubstituované;
B je poly(alkylenoxid) vzorce
-R3O(CRHCH2O)mR4-, nebo
-CH2CR, HCOO(CRHCH2O)mCOCHR, CHj35 kde R je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl, R1 je vodík, nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné, nebo různé a jsou to lineární, nebo větvené C2^C6 alkylové skupiny, m je 1 až 30, q je 1 až 3 000 a x je 0 až 100, nebo
c) směs výše zmíněných komponent a) a b).
Podle jednoho z provedení vynálezu může být siloxanový kopolymer s hydridovou funkční skupinou lineární a v tomto případě příslušný vzorec je
R'~-SiR'R'O(SiR'R'O)rSiRR' kde R' a R” jsou stejné, nebo různé a jsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, nebo fenylové skupiny substituované, nebo nesubstituované, některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituované vodíkem a r je 1 až 27 000.
Polymemí složka s vinylovou funkční skupinou může obsahovat plnidlo, s výhodou oxid křemičitý.
Katalyzátor, který je používaný pro zesíťování je s výhodou katalyzátor z ušlechtilého kovu, nejobvykleji komplex platiny v alkoholu, xylenu, divinylsiloxanu nebo cyklického vinylsiloxanu.
Zvláště vhodným katalyzátorem je Pt(O)-divtnyl-tetramethyl disiloxanový komplex.
-8CZ 301865 B6
Elastomerová kompozice obsahující dva elastomery je připravena tak, že je nejprve vytvořen první elastomer a druhý elastomer je vytvořen zesíťováním v přítomnosti prvního elastomeru. Důsledkem je, že druhý elastomer prostupuje skrze první elastomer.
Elastomerová kompozice, která zahrnuje elastomer a lineární polymer je připravována například smícháním polymemí složky s vinylovou funkční skupinou, složky s hydridovou funkční skupinou a polymeru, který nemá ani vinylové ani hydridové funkční skupiny. Pří zesíťování tvoří polymemí složka s vinylovou funkční skupinou a složka s hydridovou funkční skupinou elasto10 mer, ale polymemí složka, která nemá ani vinylové ani hydridové funkční skupiny se síťování neúčastní a zůstává v nezesíťované formě uvnitř elastomeru.
Různé typy prostředků
Prostředkem podle vynálezu mohou být jakékoli prostředky, které mohou být vhodné pro dodání aktivní látky kontrolovanou lychlostí po delší časový úsek.. Prostředek tedy může mít různé tvary a formy tak, aby byl vhodný pro dodávání aktivní látky kontrolovanou rychlostí do různých částí těla. Vynález zahrnuje interní i externí prostředky pro dodání léků jako jsou transdermální náplasti, implantáty pro uvolňování terapeuticky aktivní látky v tělesných tkáních, intravaginální kroužky, intracervikální a nitroděložní prostředky.
Podle výhodného provedení vynálezu je prostředkem implantát pro podkožní použití, intravaginální kroužek, nebo nitroděložní prostředek (RJD). Podle nejlepšího provedení vynálezu je prostředkem implantát pro podkožní použití, nebo nitroděložní prostředek.
Konstrukce jádra
Jádro prostředku podle vynálezu se může skládat s aktivního antiprogestinu, který je například v kapalné formě, nebo krystalické formě, případně v kombinaci s jinými terapeuticky aktivními látkami. Případně se může jádro skládat s aktivní látky, nebo látek ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
S výhodou je jádro elastomerovou matricí, ve které je lék dispergován.
Podle zvláště výhodného provedení vynálezu je jádro vyrobeno z na siloxanu založené elastomerové kompozici obsahující alespoň jeden elastomer a případně nezesíťovaný polymer. Elastomerová kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny, kde tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru, nebo polymeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysilo40 xanové jednotky vazbou uhlík-křemík. Elastomerová kompozice může být také směsí dvou uvedených možností.
Ačkoliv může být prostředek například implantát tvořen pouze plochým jádrem, které se skládá z elastomerové matrice s aktivní látkou (látkami) v ní dispergovanými, je jádro s výhodou uza45 vřeno v membráně. Membrána je obvykle vyrobena z elastomeru.
Podle výhodného provedení vynálezu je také membrána vyrobena z na siloxanu založené elastomerové kompozici zahrnující alespoň jeden elastomer a případně nesíťovaný polymer. Elastomerová kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny, kde tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru, nebo polymeru přítomny buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, uvedené rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík. Elastomerová kompozice může být také směsí těchto možností.
Podle další alternativy může být matrice vyrobena zvýše zmíněné elastomerové kompozice zatímco membrána je vyrobena z běžného PDMS (tj. PDMS, které neobsahuje poly(alkylen-9CZ 301865 B6 oxidové) skupiny). Alternativně může být membrána vyrobena z výše uvedené elastomerové kompozice zatímco matrice je vyrobena z běžného PDMS.
Výroba implantátů
Implantáty podle vynálezu mohou být vyrobeny pomocí standardních technik. Terapeuticky aktivní látka je smíchána s polymerem matrice jádra jako je PDMS, nebo jsou složky tvořící elastomerovou kompozici, jak je definována výše, zpracovány do žádaného tvaru hnětením, odléváním, vytlačováním, nebo jinou vhodnou metodou. Membránová vrstva může být aplikovalo na na jádro pomocí známých metod jako je mechanické potahování, bobtnání nebo máčením.
Reference je možno nalézt v patentech US 3 832 252, US 3 854 480 a US 4 957 119. Zvláště vhodná metoda pro přípravu implantátů je popsána ve finském patentu FI 97 947. Tento patent popisuje vytlačovací technologii, kde jsou předpřipravené tyčinky obsahující aktivní látku pokrývány vnější membránou. Každá taková tyčinka je například následována další tyčinkou bez aktivní látky. Vzniklé vlákno je sekáno v oblasti tyčinek, které neobsahují žádnou aktivní látku.
V tomto případě není třeba žádné zvláštní utěsnění konců implantátu.
Nitroděložní a intracervikální prostředky
Nitroděložní prostředky mohou být vyrobeny známou technologií. Výhodným nitroděložním prostředkem (IUD), nebo intracervikálním prostředkem obvykle používaným je tělísko tvaru T vyrobené z plastického materiálu jako je polyethylen. Tělísko se skládá z prodlouženého členu (stopky) na jednom konci a příčného členu majícího dvě křídla. Prodloužený člen a příčný člen, je-li umístěno v děloze, vytvoří tělísko tvaru T. Prostředek je opatřen dostatečně dlouhou nití, která prochází ven kanálem čípku děložního, je-li prostředek umístěn v děloze. IUD:s uvolňující léky mají rezervoár s lékem v prodlouženém členu. Tento rezervoár léku je s výhodou matrice, kteráje tvořena elastomerovou matricí s aktivní látkou (látkami) v ní dispergovanými. S výhodou je matrice uzavřena v membráně. Membrána je obvykle vyrobena z elastomeru.
Rezervoár umístěný podél stopky T-tělíska může být vyroben stejně jako implantát popsaný výše. Alternativně může být matrice nejprve aplikována na stopku a poté je matrice opatřena membránou.
Matrice a membrána rezervoáru léku v IUD mohou být vyrobeny ze stejného elastomeru jako implantáty popsané výše.
Léky
Antiprogestinní látky použitelné podle vynálezu jsou sloučeniny, které alespoň do jisté míry soutěží s progesteronem o jeho receptor, a které zabraňují účinku progesteronu na úrovni receptoru. Tyto sloučeniny mohou být relativně čistými antiprogestiny, tj. sloučeniny bez jiných významných hormonálních aktivit. Tyto sloučeniny mohou také mít jistý stupeň jiných hormonálních aktivit například antiandrogenní a/nebo antiglukokortikoidní aktivity. Výhodné jsou pro účely podle vynálezu také sloučeniny, které mají také jistý stupeň gestagenní aktivity, a které jsou charakterizovány přechodnými McPhail skóry mezi těmi pro antiprogestiny bez podstatné gestagenní aktivity a progestiny. Je také známo, že sloučeniny s antiprogestinními vlastnostmi mohou mít také určitou vlastní estrogenní aktivitu.
Výhodné antiprogestinní sloučeniny podle vynálezu mohou být steroidního, nebo nesteroidního původu.
Příklady antiprogestinů, které mohou být použité ve vynálezu, jsou beta-[(4-(dimethylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-( l-propynyl)-4,9-estradien-3-on (mifepriston)
- 10CZ 301865 B6 beta-[(4-{dimethylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-( l-propynyl)-l 8-homoestra-4,9dien-3-on
I lbeta-[(4-(dimethylamino)fenyl]-l 7betar-hydroxy-l 7alfa-(l-propynyl)-l 7a-homoestra-4,9,16-trien-3-on a další související sloučeniny popsané v patentech US 4 386 085, US 4 447 424, US 4 519 946 a US 4 634 695;
II beta-((4-dimethylamino)fenyl]-l 7alfa-hydroxy-l 7beta-(3-hydroxy propy 1)-13 α-methy Ιιο estra-4,9-dien-3-on (onapriston) a další sloučeniny popsané v patentech US 4 780 461 a EP 129 499;
(Z)-l 1 beta-[( 4—dimethylamino)fenyl)]-l 7beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-l—propeny l)estra! 5 4,9-dien-3-on (lilopriston) a další sloučeniny popsané v patentech US 4 609 651;
beta-(4-acetylfenyl)-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-( l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on, (Z)-11 beta-(4-acetylfeny 1)-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxy-1 -propeny l)estra-4,9-dien-3on a další sloučeniny popsané v US 5 089 635 a EP 190 759;
11 beta-(4_methoxyfenyl)-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-ethynyM,9-estradien-3-on a další sloučeniny popsané v Steroids 37 (1981), 361-382;
(Z)-l 1 beta-[(4~dimethylamino)fenyl)j-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra30 4-en-3-on a další sloučeniny popsané v EP 404 283 a US 5 728 689 stejně jako deriváty 1 lbeta-aryl-estren popsané v např. US 5 843 933 a US 5 843 931
4-[ 17p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 —(Ej— oxim,
4-[l 7p-hydroxy-l 7a-(methoxymethyI)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1-(E)oxim, a další sloučeniny popsané v US 5 693 628 a EP 648 778;
4-[ 17(3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 -(Ε)-[θ(ethylamino)karbonyl]oxim,
4—[17p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 -<E)-fO45 (ethoxy )karbony 1 ] oxim a další sloučeniny popsané vUS5576 310aEP 648 779;
4-[l 7|3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)“3“Oxoestra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd-1 —(E)—[O— 50 (ethylthio)karbonyljoxim,
4—[ 17β-methoxy-l 7a-(ethoxymethyl)-3~oxoestra-4,9-dien_l 1 3-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O(ethylthio)karbonyljoxim,
-11CZ 301865 B6
4-[ 17|3-hydroxy-l 7 a—(methoxy methy l)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 P-yl]benzaldehyd_l-(E)~[O(n-propylthio)karbonyl]oxim a další sloučeniny popsané v DE 19 809 845 a WO 99/45 023;
(Z)-6'-(4-kyanfenyl)-9,l lα-dίhydΓo-17beta-hydroxy-17α-[4-(l-oxo-3-methylbutoxy)-lbutenyl]—4'H-nafto[3 ',2', 110,9,11 ]estra-4-en-3-on, (Z)-6'-{4-kyanfenyl)-9,11 α-dihydro-l 7beta-hydroxy-l 7a-[3-(l-oxo-3methylbutoxy)-l-propenyl]—4'H-nafto[3 ',2', 110,9,1 l]estra—4,15-dien-3-on, io a další sloučeniny popsané v DE 196 52 408 a WO 98/24 803 a také v DE 4 216 003 a DE 4 216 004;
(Z)-6'-(4-kyanfenyl)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propeny l)-4 Ή15 nafto[3',2',l10,9,1 l]estra-4,15^iien-3-on, (Z)-6 '-(3-pyridiny l)-9,11 α-dihydro-17beta-hydroxy-17 a—(3-hydroxy-1 -propeny l)-4' H— nafto[3',2',l ':10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on, p-(4-acety1fenyl)-l 7p-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien3-on,
6(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17[5-hydroxy-t 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethy l)-4'H-nafto20 [3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-on,
9,11 a-dihydro-17(3-hydroxy-ó'-(hydro xymethyl)-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-nafto[3' ,2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on a další sloučeniny popsané v WO 98/34 947;
beta-(4-acetylfenyl)-l 9,24—dinor-17,23-epoxy-17alfa-chola—4,9,20-trien-3-on, beta-(4-methoxyfenyl)-19,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7alfa-chola-4,9,20-trien-3-on, a další sloučeniny popsané v US 5 292 878;
(Z>-11 beta, 19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-l 7beta-hydroxy-l 7a-[3-hydroxy-l -propeny l]-4androsten—3-on, (Z)-l lbeta,19-[4-(4_kyanfenyl-o-fenylen)]-17beta—hydroxy-17a-[3-hydroxyl-propenyl]—4— androsten-3-on a další sloučeniny popsané v WO 93/23 020 a US 5 439 913;
lbeta-[4-(l-methylethenyl)fenyl]-17a-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-estra—4,9dien-3-on,
11 beta-[4—(3-furanyl)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7beta-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra—4,9-dien-3~ on a další sloučeniny popsané v EP 349 481 a US 5 446 036;
4 ',5 '-dihydro-11 beta-[4-(dimethylamino)fenyl]-6beta-methylspiro[estra-4,9-dien-l 7beta,2 '(3' H)-furan]-3-on,
4',5 '-dihydro-11 beta-[4-(dimethyIamino)fenyl]-7beta-methylspiro[estra-4,9-dien-l 7beta,2 '(3' H)-furan]-3-on a další sloučeniny popsané v US 4 921 845 a EP 321 010;
4beta, 17 a—dimethyl-17beta—hydroxy-3—oxo—4a,5-epoxy-5a-androstan-2a-karbonitril
- 12CZ 301865 B6
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nony l]estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17beta-diol Další příklady aktivních látek jsou
1 lbeta-aryl-estradieny popsané např. v patentech US 4 829 060, US 4 814 327 a US 5 089 488;
lbeta-aryl—4,9-gonadieny a 1 l-beta-aryl-13-alkyl-4,9-gonadieny popsané například v patentech US 5 739 125, US 5 407 928 a US 5 273 971.
lbeta-aryl-6-alkyl (nebo alkenyl nebo alkinyl) steroidy popsané v například EP 289 073; lObeta, 1 lbeta-propojené steroidy popsané v např. US 5 093 507;
ίο 1 lbeta-aryl-14beta-steroidy popsané v např. US 5 244 886 a EP 277 676;
19,1 lbeta-propojené steroidy popsané v např. US 5 095 129, US 5 446 178, US 5 478 956, US 5 232 915, EP 559 690 a EP 283 428;
Jako příklady nesteroidních sloučenin je možno uvést
1-arylsulfonyl, arylkarbonyl a l-arylfosfonyl-3-fenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridaziny, jako je 3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl-l-(4—jodbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
(R,S) 3-(4-chlor-3-trifluonnethylfenyl)-l-(4-jodbenzensulfonyl)-6-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
3-(3,4-dichlorfenyl)-l-(3,5-dichlorbenzoyl}-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
3-(3,4-dichlorfěnyl)-l-(2,5-dichlorbenzensulťonyl)-l,4,5.6-tetrahydropyridazin; a další sloučeniny popsané v US 5 684 151;
1-arylsulfonyl, arylkarbonyl a arylthiokarbonyl pyridazino deriváty jako je
7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-hexahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)fenanthren, 7-chlor-3,4-diazo-l ,2,3,9,10,10a-hexahydro-3-(2,5-dichlorbenzensuÍfony l)fenanthren, a další sloučeniny popsané v US 5 753 655;
ne-steroidní sloučeniny, které jsou modulátory (tj. agonisty a antagonisty) steroidních receptorů jakojsou l,2-dihydro-[l,2-g]chinolin deriváty l,2-dihydro-chromeno-[3,4f]chinolin deriváty a sloučeniny popsané v patentech US 5 688 808, US 5 693 646, US 693 647, US 5 696 127, US 5 696 130 a US 5 696 133
Nej výhodnější sloučeniny jsou ty, které jsou vyjmenovány výše.
Typické choroby a stavy, které mohou být léčeny látkami majícími antiprogestinní vlastnosti
Sloučeniny vzorce I v WO 98/34 947 jsou kompetitivní agonisté progesteronu, které brání vazbě progesteronu ve vazbě na receptor. Současně jsou další vedlejší endokrinní účinky jako je napří45 klad androgenní, estrogenní, nebo antiglukokortikoidní aktivita minimální, nebo zcela chybí. Sloučeniny mohou být použity pro antikoncepci, pro léčbu hormonální nerovnováhy, k zahájení menstruačního cyklu a zahájení porodu. Dalšími indikacemi jsou substituční hormonální terapie (WO-A 94/18 983), léčba bolestí spojených s dysmenorrhoeou, endometriosou (PE-A 0 266 303) stejně jako léčba myomas.
Sloučeniny popsané ve vynálezu jsou rovněž vhodné léčbu hormonálně dependentních karcinomů. Dále v kombinaci s dalšími účinnými látkami jako jsou antiestrogenní sloučeniny popsané
- 13CZ 301865 B6 v tomto vynálezu mohou být použity pro léčbu hormonálně dependentních tumorů (EP-A 0 310 542) a pro antikoncepci (WO 96/19 997). Bez omezení rozsahu vynálezu mohou být těmito antiestrogeny například tamoxifen, ICI 182.780, antiestrogeny popsané v EP 920 441 (PCT/EP97/04517) a inhibitory aromatasy jako je fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol, nebo atamestan, nebo jiné terapeuticky aktivní látky s antiestrogenními vlastnostmi.
Mnoho antiprogestinních sloučeniny je rovněž použitelných pro prevenci a/nebo léčbu osteoporosy.
Antiprogestiny v kombinaci s například analogy gonadotropin uvolňujícího hormonu mohou být také použity pro léčbu na estrogenu závislých poruch vaječníků jako je endometriosa, děložní leiomyomata, PMS (premenstruální syndrom), nebo DUB (dysfunkce děložního krvácení), metoda bez rychlé ztráty hustoty kostí jako v případě analogů GnRH samotných (US 5 681 817). Antiprogestiny v kombinaci s syntetickými inhibitory progesteronu jsou vhodné pro léčbu endometriosy, dysmenorrhei a na hormonech dependentních tumorů (např. US 5 795 881). Antiprogestiny v kombinaci s estrogeny jsou vhodné pro substituční hormonální terapii u žen.
Antiprogestiny mohou být také použity v kombinaci s dalšími hormony, progestiny, mesoprogestiny, nebo dalšími terapeuticky aktivními látkami jako je flutamid, hydroxy-flutamid, prostaglandiny, glukokortikoidy, atd.
Požadované dávky antiprogestinních látek jsou uvedeny v literatuře. Vhodné rozsahy dávek se liší zvláště v závislosti na stavu, který má být léčen, závažnosti stavu, době trvání léčby, cestě podávání a konkrétní použité sloučenině.
Jako příklad může být zmíněno:
sloučeniny podle US 5 753 655 pro antikoncepci, menopausu, endometriosu, rakovinu prsu, synchronizování cyklu, ukončení těhotenství, indukci porodu nebo osteoporosu, nejlépe antikoncepci, endometriosu, a osteoporosu: 1 až 500 mg/kg, s výhodou 10 až 100 mg/kg/den mifepriston (0,05 až 10 mg/kg, s výhodou 0,5 až 5,0 mg/kg /den),
- sloučeniny podle US 5 516 769 pro kontrolu plodnosti, bez zabránění ovulace: orální příjem 0,01 až 1 mg, 0,05-0,5 mg,
- sloučeniny podle US 5 439 913 pro antikoncepci (inhibici tvorby endometriálních žláz a růstu epitelu, znemožnění usídlení oplozeného vajíčka v děloze, v dávkách menších než pro inhibici ovulace a menších než pro indukci potratu): 0,25 až 50 mg/den/implantát, vaginální kroužek.
Žádoucí denní dávka léku in vivo pro určitý léčený stav pro určitou konkrétní účinnou látku a cestu podání může být dosažena za pomoci prostředku podle vynálezu zvláště volbou elastomerové kompozice matrice, nebo membrány, nebo obou tak, že obsahují vhodné množství poly(alkylenoxidových) skupin. Zvyšující se koncentrace těchto skupin v prostředku zvyšuje permeaci léku. Navíc k množství poly(alkylenoxidových) skupin v elastomeru mohou být měněny další parametry jako je velikost a forma prostředku, množství účinné látky atd. a tyto parametry ovlivňují denní dávku uvolněnou z tohoto prostředku. Určité, ale ne nepřiměřené, experimentování je někdy nezbytné pro nalezení nej výhodnějších parametrů pro každou kombinaci. Příklady uvedené dále poskytují nezbytný návod pro tyto experimenty.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje denní in vitro uvolňování antiprogestinu z implantátů popsaných v příkladu 11 (prostředek 1 jako kosočtverce: 5 mm dlouhé jádro založené na PDMS; prostředek 2 jako Čtverečky: 5 mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici a prostředek 3 jako trojúhelníčky: 13 mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici).
- 14CZ 301865 B6
Obr. 2 ukazuje denní in vitro uvolňovaní antiprogestinů z IUD:s popsané v příkladu 12 (prostředek 4 jako kosočtverce: 19 mm dlouhé jádro založené na PDMS; prostředek 5 jako Čtverečky: 19 mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici).
Obr. 3 ukazuje denní in vitro uvolňování antiprogestinů z implantátů popsaných v příkladu 13 (prostředek 6 jako kosočtverce: 15 mm dlouhé jádro založené na PDMS; prostředek 7 jako čtverečky: 15 mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici), io Obr. 4 ukazuje denní in vitro uvolňování antiprogestinů z IUD:s popsané v příkladu 14 (prostředek 8 jako kosočtverce: 19 mm dlouhé jádro založené na PDMS; prostředek 9 jako čtverečky:
mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici).
Obr. 5 ukazuje denní in vitro uvolňování antiprogestinů z IUD.s popsané v příkladu 15 (prostře15 dek 10 jako kosočtverce: 15 mm dlouhé jádro založené na PDMS; prostředek 11 jako čtverečky:
mm dlouhé jádro založené na nové elastomerové kompozici).
Vynález je dále popsán do větších detailů za pomoci příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 10 popisují přípravu membrán vyrobených z různých elastomerových kompozic.
Byly připraveny elastomerové kompozice různých typů (A-J). Byly připraveny kompozice, které se navzájem lišily v zastoupení PEO skupin. Byly testovány elastomerové membrány reprezentující různé kompozice s ohledem na rychlost permeace různých aktivních látek.
Připravené elastomerové kompozice
V elastomerových kompozicích A-H popsaných dále byla pro zesíťování tj. pro vytvoření síťové struktury použita adiční reakce mezi vinylovými skupinami a silylhydridovými skupinami. Siloxanový polymer s hydridovými funkčními skupinami slouží jako síťovací činidlo obsahující ales35 ροή dvě Si-H skupiny, které reagují s dvojnou vazbu uhlík-uhlík polymeru, který je síťován. Membrány vyrobené z elastomerových kompozic I a J byly připraveny peroxidu jako katalyzátoru pro síťování a v tomto případě vinylové, nebo methylové skupiny reagují za vzniku vazeb uhlík-uhlík. U všech typů kompozic vyjma kompozic typů A, D, F a H byla nejprve připravena bazická polymemí směs a v tomto případě jsou veškeré polymery s vinylovými skupinami a plni40 va, nebo polymery obsahující vinylové skupiny, které obsahují plnivo, smíšeny dohromady. Použitým plnivem je oxid křemičitý. Kompozice typů A, D, F a H obsahují každá pouze jeden polymer obsahující vinylové funkční skupiny a tedy jsou samy o sobě bazickými polymery. Bazická polymemí směs byla rozdělena do dvou částí I a II. Katalyzátor byl přidán k častil a síťující činidlo a inhibitor k části 11. Části I a II byly spojeny těsně před zesíťováním. Získaná směs byla zesíťována při teplotách, které byly vyšší než rozkladná teplota inhibitoru, a za kterých probíhala síťovací reakce žádoucí rychlostí.
Směs pro danou kompozici může být připravena také přímo v jednom kroku a v tomto případě jsou složky přidána v následujícím pořadí: polymer s vinylovými skupinami, inhibitor, katalyzá50 tor a síťovací činidlo.
Následující tabulka popisuje elastomerové membrány různých typů kompozic a jejich vstupní komponenty.
- 15 CZ 301865 B6
Tabulka 1
| Typ kompozice | Polymery obsahující vinylové skupiny v bazické polymemí směsi | Síťovací činidlo |
| α,ω-divinylether poly(ethylen oxid)-poly(dimethylsiloxan) muhi-blok-kopolymer (PEO(PDMS-PEOM | siloxan s hydridovou funkční skupinou | |
| B | PEO-<PDMS-PEO)n a siloxanový kopolymer obsahující plnidlo | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| C | PEO-<PDMS-PEO)n zvlášť, nebo společně s siloxanovým polymerem, který obsahuje, nebo neobsahuje plnidlo | a,o-bis(dímethylsilylhydňd)poly(dimethylsiloxan)poly(ethylenoxid) multiblok kopolymer (PDMS-(PEO- PDMS) zvlášť, nebo společně se siloxanem s hydridovou funkční skupinou |
| D | α,ω-divinylether poly(ethylen oxid) (PEODIVI) | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| E | PEODIVI a siloxanový polymer, který obsahuje, nebo neobsahuje plnidlo | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| F | PEO-roubovaný dimethyi siloxan - methylvinylsíloxan kopolymer (PDMS-PEO roubovaný kopolymer) | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| G | PDMS-PEO roubovaný kopolymer a siloxanový polymer, který obsahuje, nebo neobsahuje plnidlo | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| H | α,ω-diallyl ether poly(ethylen oxid)-poly(dimethylsiloxan) multiblok kopolymer (PEO(PDMS-APEO)n | siloxan s hydridovou funkční skupinou |
| I | PEO-CPDMS-PEOk a siloxanový polymer, který obsahuje, nebo neobsahuje plnidlo | Peroxid |
| J | PDMS-PEO roubovaný kopolymer zvlášť, nebo společně se siloxanovým polymerem, který obsahuje, nebo neobsahuje plnidlo | Peroxid |
Příklad 1
Elastomerová membrána připravená z kompozice typu A
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
io
- 16CZ 301865 B6 α,ω-divinyl ether PEO-PDMS blok kopolymer, kde množství PEO bylo 27 % hmotn. a obsah vinylových skupin byl 0,186 mmol/g.
- Platinový katalyzátor Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), který obsahuje komplex s platina-siloxan ve vinylové skupiny-obsahující siloxanové matrici. Obsah platiny byl 1 % hmotn. a obsah vinylových skupin byl 0,5 mmol/g.
Síťovací činidlo a,m-di(trimethylsilyl)dimethylsiloxan-hydromethylsiloxan (DMS-HMS) kopolymer Silopren U Vemetzer 730 (Bayer AG) mající Si-H obsah 7,1 mmol/g, molámí hmotnost 2 800 g/mol a poměr DMS skupin k HMS skupinám 1:1.
io - Inhibitor 1-ethynyl-l-cyklohexanol (ETCH, Aldrich) mající rozkladnou teplotu 40 °C.
PEO(-PDMS-PEO)n, který byl použit jako výchozí látka byl připraven následujícím způsobem:
g bezvodého α,ω-divinyl ether poly(ethylen oxidu) (PEODIVI) majícího molámí hmotnost 15 268 g/mol bylo naváženo do trojhrdlé baňky. Dále bylo do stejné nádoby přidáno 129,87 g a,co-bís(dímethylsilylhydrid) poly(dimethyl siloxanu) (PDMSDIH, Mm = 717 g/mol) a toluen v množství představující 30 % hmotnosti směsi, a to toluen vysušený destilací. Jelikož byly vinylové skupiny přítomny v reakční směsi v nadbytku (3 % mol) byly v konečném produktu získány vinylové skupiny na obou koncích, což je nezbytné pro následnou síťovací reakci.
Reakční roztok byl míchá na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu a do reakční směsi byl veden suchý, aby bylo zabráněno deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a poté byl přes septum přidán katalyzátor (Pt(O) divinyl-tetramethyl disiloxanový komplex). Množství platiny bylo 30 ppm, vzhledem k množství reaktantů. Polymerace byla dále sledována pomocí IR dokud nebyla reakce kompletní (vymizení Si-H peaku při 2 130 cm“1), což trvalo přibližně 4 hodiny. Po ukončení polymerace byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65 °C a snížením tlaku na 0,5 kPa do dobu 1 h.
Pro přípravu elastomeru, byly nejprve připraveny dvě směsí, části I a II. Část I obsahovala PEO_(PDMS-PEO)n a platinový katalyzátor. Část II obsahovala PEO-(PDMS-PEO)n, síťovací činidlo a inhibitor. Části I a II. byly spojeny by mícháním bezprostředně před síťováním.
Množství složek v příkladu kompozice v konečné směsi pro síťování byly následujícím:
- Bazický polymer PEO-(PDMS-PEO)n 94,87 % hmotn.
- Platinový katalyzátor 0,1 % hmotn.
- Síťovací činidlo 5,00 % hmotn.
- Inhibitor 0,03 % hmotn.
Části byla připravena v nádobce mixéru. 5,489 g bazického polymeru a 0,011 g platinového katalyzátoru bylo naváženo do míchací nádobky. Složky byly míchány dokud směs nebyla homo40 genní.
Síťovací činidlo a inhibitor byly spojeny před smícháním s částí II. Směs síťovacího činidla a inhibitoru byla připravená navážením 0,059 g ETCH a 9,941 g Silopren U Vemetzer 730 do skleněné nádoby a mícháním směsi na vodní lázni 37 °C, dokud se ETCH úplně nerozpustil v síťovacím činidle. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,59 % hmotn..
Část II byla připravena v nádobce mixéru. Plášť nádobky bylo chlazen prouděním vody na hodnotu nižší než teplota laboratoře, aby nedocházelo k nárůstu teploty vlivem frikce nad rozkladnou teplotu inhibitoru. 4,947 g PEO-PDMS blokového kopolymeru a 0,553 g směsi síťovacího čínid50 la a inhibitoru bylo naváženo do míchané nádobky. Složky byly míchány, dokud směs nebyla homogenní.
- 17CZ 301865 B6
Části I a II byly spojeny bezprostředně před síťovací reakcí, přidáním 15 gramů části I a 5 gramů části II do míchané nádobky mixéru. Složky byly míchány, dokud směs nebyla homogenní. Směs byla vyjmuta a byla umístěna do vakua, aby došlo k odstranění veškerých bublin. Byly naváženy čtyři dávky směsi po 2 g a síťování lisováním za tepla.
Odvážená směs byla umístěna mezi dvě FEP oddělovací membrány uprostřed kovové kulaté formy mající tloušťku 0,4 mm a vnitřní průměr 8 cm. Směsi, společně s formami a FEP membránami, byly umístěny mezi kompresní povrchy horkého lisu, přičemž povrchy byly předem vyhřáty na 115 °C. Povrchy byly stlačeny na tlak 20 MPa po dobu 5 minut. Tlak byl poté uvolněn io a membrána byla ponechána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Z membrán byly pomocí korkovrtu vysekány testovací kolečka o průměru 22 mm.
Příklad 2 15
Elastomerová membrána ze směsi typu B
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
PEO(-PDMS-PEO)n stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že množství PEO bylo zvýše20 no na 28,0 % hmotn. a obsah vinylu na 0,24 mmol/g zvýšením podílu PEODIVI při synteze blokového kopolymeru.
Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Siloxanovým polymerem obsahujícím plnidlo byl dimethy Isiloxan-vinylmethylsiloxan 25 (DMS-VMS) kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo o molámí hmotnosti
Mn = 400 000 g/mol. Obsah vinylů ve směsi byl 0,011 mmol/g. V polymeru bylo 36% hmotn. oxidu křemičitého povrchově upraveného a,co-bis(trimethylhydroxysilyl)poly(dimethylsiloxan) (Mn ~ 520 g/mol), který byl ve směsi přítomen v množství 12 % hmotn..
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující:
- PEO(-PDMS-PEO)n 32,8 % hmotn.
- DMS-VMS kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo, 60,9 % hmotn. platinový katalyzátor 0,1 % hmotn.
- síťovací Činidlo 6,19 % hmotn.
- inhibitor 0,03 % hmotn.
Nejprve byla v nádobce mixéru připravena směs základního polymeru. Bylo odváženo 4,2 g PEO(-PDMS-PEO),, blokového kopolymeru a 7,8 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího oxid křemičitý jako plnidlo. Složky byly míchány dokud nebyla směs homogenní.
Část I byla připravena stejně jako v příkladu 1.
Stejně jako v příkladu 1 byly síťovací činidlo a inhibitor smíchány před zamícháním do části II, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,048 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bylo
9,952 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,48 % hmotn..
Část II byla připravena stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že navážka základní polymemí směsi byla 4,816 g a směsi síťovacího činidla a inhibitoru bylo 0,684 g.
Části I a Π byly smíchány stejně jako v příkladu 1. Byly odváženy čtyři dávky směsi po 2,1 g a byly následně sesíťovány při lisování za horka, jako v příkladu 1.
- 18CZ 301865 B6
Příklad 3
Elastomerová membrána ze směsi typu C
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- PEO(-PDMS-PEO)n stejný jako v příkladu 2. Katalyzátor a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1 a 2.
- Kopolymer dimethylsiloxan-vinylmethy lsiloxan (DMS-VMS) obsahující jako plnidlo oxid křemičitý byl stejný jako v příkladu 2.
io - Použitým síťovacím činidlem byl PDMS-(-PEO-PDMS)n kopolymer s obsahem Sí-H 0,26 mmol/g a množství PEO bylo 23,6 % hmotn..
Uvedené síťovací činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky bylo naváženo 40 g bezvodého α,ω-divinylether poly(ethylenoxid) (PEODIVI) o molámí hmotnosti 246,3 g/mol. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 129,4 g a,c0-bis(dimethylšilylhydrid)poly(dimethylsiloxanu) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) a 30 %hmotn. toluenu vysušeného destilací. Jelikož jsou v reakční směsi dimethylsilylhydridové skupiny přítomny v nadbytku (10 % mol) jsou v konečném produktu dimethylsilylhydridové skupiny na obou jeho koncích. Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu, do reakce byl přiváděn suchý kyslík, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřát a na 50 °C a přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(O) divinyl-tetramethyl siloxanový komplex). Množství platiny bylo 30 ppm vzhledem k množství reaktantů. Polymerizace byla monitorována pomocí IR dokud nebyla reakce ukončena (zmizení vinylového píku při 1 600 cm-1), což trvalo přibližně 4 hodiny. Po polymerizaci byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65 °C a snížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 1 hodiny.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující:
- PEO(-PDMS-PEO)n 1,10% hmotn.
- DMS-VMS kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo, 85,50 % hmotn.
- platinový katalyzátor 0,1 % hmotn.
- síťovací činidlo a,co-bis-(dimethylsilylhydrid) PEO-DMS 13,27 % hmotn.
- inhibitor 0,03 % hmotn.
Nejprve byla v nádobce mixéru připravena směs základního polymeru. Bylo odváženo 0,15 g α,ω-divinylether PEO-PDMS blokového kopolymeru a 11,85 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího oxid křemičitý jako plnidlo. Složky byty míchány dokud nebyla směs homogenní.
Část I byla připravena stejně jako v příkladu 1. Stejně jako v příkladu 1 byly síťovací činidlo a inhibitor smíchány před zamícháním do části II, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,022 g a bylo naváženo PDMS-(PEO-PDMS)n blokového kopolymeru 9,978 g na místo přípravku Vemetzer 730. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,22 % hmotn..
Častil byla připravena stejně jako v příkladu 1, stím rozdílem, že navážka základní polymemí směsi byla 4,04 g a směsi síťovacího Činidla a inhibitoru bylo 1,46 g.
Části I a II byly smíchány stejně jako v příkladu I. Byly odváženy čtyři dávky směsi po 2,1 g a byly následně sesíťovány při lisování za horka, jako v příkladu 1.
- 19cz 301865 B6
Příklad 4
Elastomerová membrána ze směsi typu D
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- a, ay-di viny lether póly (ethy lenoxid) (PEODIV1) (polyethylenglykoldivinylether, Aldrich, Mn = 240 g/mol). Obsah vinylových skupin zjištěný titrací byl 7,4 mmol/g.
- Katalyzátor Gelest SÍP 6831.0, platina-siloxanový komplex v xylenu, obsah platiny je 2,25 % hmotn.
ío - Síťovací Činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující: -PEODIVI 52,231 % hmotn.
- platinový katalyzátor 0,045 % hmotn.
- síťovací činidlo 47,69 % hmotn.
- inhibitor 0,03 % hmotn.
Nejprve byla stejně jako v příkladu 1 připravena směs síťovacího činidla a inhibitoru, s tím rozdílem, že navážka inhibitoru byla 0,0063 g a síťovacího činidla 9,9937 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,063 % hmotnosti.
5,2231 g PEODIVI a 0,0045 g platinového katalyzátoru bylo smícháno ve skleněné baňce. Poté bylo do směsi zamícháno 4,772 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru.
Do plochých hliníkových forem bylo odváženo 9 dávek směsi po 0,8 g, kde tyto formy měly poloměr 5 cm a na dnech FEP membrány. Formy byly umístěny na 15 minut do vakua 10 kPa při 115 °C. Ze získaného elastomeru byly vysekány testovací kroužky.
Příklad 5
Elastomerová membrána ze směsi typu E
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- PEODIVI, stejné jako v příkladu 4.
- DMS-VMS kopolymer, stejný jako v příkladu 2.
Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující:
- PEODIVI 11,37% hmotn.
- DMS—VMS kopolymer 64,46 % hmotn.
- platinový katalyzátor 0,1 % hmotn. síťovací činidlo 24,03 % hmotn.
- inhibitor 0,03 % hmotn.
Nejprve byla stejně jako v příkladu 1 připravena směs síťovacího Činidla a inhibitoru, s tím rozdílem, že navážka inhibitoru byla 0,0125 g a síťovacího činidla 9,9875 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,125 % hmotn.
1,138 g PEODIVI a 6,446 g DMS-VMS kopolymer bylo smícháno v nádobce mixéru. Poté bylo přidáno 0,01 g platinového katalyzátoru a směs byla mixována, dokud nebyla homogenní. Poté
-20CZ 301865 B6 bylo do směsi zamícháno 2,406 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla mixována dokud nebyla homogenní.
dávky po 2,1 g směsi byly následně sesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 6
Elastomerová membrána připravená ze směsi typu F to
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- PDMS-PEO roubovaný kopolymer, kde obsah vinylu byl 0,0743 mmol/g a množství PEO bylo 1,28 % hmotn.
- Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako u směsi A.
PDMS-PEO roubovaný kopolymer byl připraven následujícím způsobem:
Bylo naváženo 600 g oktamethylcyklotetrasiloxanu (D4), 9,28 g poly(dimethylsiloxan>-poly(ethylenoxid) roubovaného kopolymeru (Gelest, DBE-821,obsahujícího 80% hmotn. PEO),
6,18 g dimethy lvinyls i ly lem na konci blokovaného PDMS (blokátor konců, Bayer Silopren U2), a 3,1 g tetramethyltetravinylcyklotetrasiloxanu. Reaktor byl naplněn dusíkem a byly do něj vneseny odvážené chemikálie a bylo zapnuto míchání. Teplota v reaktoru byla zvýšena na 135 °C a do reakční směsi byl přidán katalyzátor (kalium siloxanolát, 0,9 ml, 20 ppm K+) Viskozita reakční směsi se začala rychle zvyšovat a 1 h po přidání katalyzátoru bylo možné katalyzátor deaktivovat zvýšením tlaku v reaktoru na 200 kPa po dobu 15 minut pomocí oxidu uhličitého. Poté byla ze směsi za pomocí destilace (1 kPa, 30 min, 135 °C) získána světlá cyklická sloučenina (13 % hmotn.). Produkt Mn = 190 000 g/mol.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující:
- základní polymer PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 96,10 % hmotn.
- platinový katalyzátor 0,5 % hmotn.
- síťovací činidlo 3,06 % hmotn. inhibitor 0,34 % hmotn.
Smíchání síťovacího činidla a inhibitoru bylo provedeno stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 1,0 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bylo naváženo 9,0 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 10 % hmotn..
Bylo smícháno 9,61 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 0,05 g platinového katalyzátoru.
Bylo přidáno 0,34 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla míchána, dokud nebyla homogenní.
dávky po 2,1 g směsi byly odváženy a následně sesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 7
Elastomerová membrána připravená ze směsi typu G
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- PDMS-PEO roubovaný kopolymer byl stejný jako v příkladu 6,
- DMS-VMS kopolymer byl stejný jako v příkladu 2.
-21 CZ 301865 B6
- Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto příkladu následující:
- PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 26,75 % hmotn.
- DMS-VMS kopolymer 72,31 % hmotn,
- platinový katalyzátor 0,10 % hmotn.
- síťovací činidlo 0,81 % hmotn.
- inhibitor 0,03 % hmotn.
Smíchání síťovacího činidla a inhibitoru bylo provedeno stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,36 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bylo naváženo 9,64 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 3,6 % hmotn.
Bylo smícháno 2,675 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 7,231 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího plnidlo. Bylo přidáno 0,01 g platinového katalyzátoru a směs byla míchána dokud nebyla homogenní. Dále bylo přidáno 0,084 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla míchána dokud nebyla homogenní.
dávky po 2,1 g směsi byly odváženy a následně sesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 8
Elastomerová membrána připravená ze směsi typu H
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- APEO(-PDMS-APEO)n, kde množství PEO bylo 10,3% hmotn. a obsah vinylu byl 0,063 mmot/g.
- katalyzátor byl stejný jako v příkladu 4.
- inhibitor byl stejný jako v příkladu 1.
síťovacím činidlem byl DMS-HMS kopolymer, který obsahoval 22,5 % hmotn. methylhydridsiloxanových skupin (Gelest).
APEO-(-PDMS-APEO)n byl připraven následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky byl navážen bezvodý α,ω—diallylpoly(ethylenoxid) (PEODIAL) o molámí hmotnosti 520 g/mol, který byl připraven adaptací postupu uvedeného v publikaci MeiHui, Yang, Laing-Jong, Li, a Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymethylsiloxan poly(ethylenglykol) monomethylether kopolymerů, J. Ch. Colloid & Intrface Soc. 3(17), 1994, 19-28 a a,(D-bis(dimethylsÍlyl hydrid) poly(dimethyl siloxan) (PDMSDIH, Mn ~ 6 000 g/mol). Množství PEODIL bylo 1,38 g (Mn = 520 g/mol, 5,28 mmol allylových skupin) a množství PDMSDIH bylo 12 g (4,8 mmol hydridových skupin), obsah allylových skupin bylo 10 % větší než hydridových skupin. Tak je zajištěno získání a,&>~diallyl zakončeného konečného produktu.
Do stejné nádoby bylo dále odváženo 45 % hmotn. reakční směsi toluenu (7,2 g). Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu, směsí byl probubláván suchý kyslík, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 60 °C. Poté byl přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(O)divinyl-tetramethyl siloxanový komplex), a to opatrně po kapkách. Množství platiny bylo 50 ppm vzhledem k množství reaktantů. Polymerizace probíhala asi 6 hodin, přičemž byla monitorována pomocí IR dokud nebyla reakce ukončena (zmizení píku Si-H při 2 130 cm-1). Pro odstranění toluenu pomocí destilace byla teplota zvýšena na 65 °C a tlak snížen na 0,5 kPa na 30 minut.
- 22 CZ 301865 B6
Množství složek ve směsi v tomto příkladu bylo následující:
- APEO(-PDMS-APEO)n 94,68 % hmotn.
- platinový katalyzátor 0,5 % hmotn.
- síťovací činidlo 4,7 % hmotn.
inhibitor 0,12 % hmotn.
Bylo smíseno 3,0 g APEO(-PDMS-APEO)n, 0,0158 g katalyzátoru, 0,0038 g inhibitoru a 0,1489 g síťovacího činidla. Ze směsi byly odstraněny bublinky vzduchu a směs byla sesíťováio na v lisu za horka při 110 °C po dobu 15 minut a poté byla tvrzena při 110 °C po 15 minut.
Příklad 9
Elastomerová membrána připravená ze směsi typu I
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
PEO(PDMS-PEO)n, kde množství PEO bylo 5,0 % hmotn. a obsah vinylových skupin byl
0,04 mmol/g.
- DMS-VMS kopolymer obsahující jako plnidlo oxid křemičitý byl stejný jako v příkladu 2.
- dichlorbenzoyl peroxid (Perkadox PD50 S, Nusil).
PEO-(-PDMS-PEO)n byl připraven následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky bylo naváženo 0,528 g bezvodého a,€o-divinyletherpoly(ethylenoxidu) (PEODtVI) o molámí hmotnosti 240 g/mol. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 10 g α,ω-bis(dimethylsilylhydrid)poly(dimethylsiloxanu) (PDMSDIH) o molekulové hmotnosti 6 000 g/mol. PDMSDIH obsahoval hydridové skupiny v množství 0,04 % hmotn. a tedy množství hydridových skupin v 10 g bylo 4 mmol a množství PEODIVI vinylových skupin bylo 4,4 mmol. Jelikož jsou v reakční směsi vinylové skupiny přítomny v nadbytku (10%) jsou v konečném produktu vinylové skupiny na obou jeho koncích, což je podstatné pro následné síťování. Dále, pro usnadnění míchání a pro zajištění, aby se reakční směs nestala příliš hustou, byl do reakční směsi přidán toluen vysušený destilací tak, že jeho obsah byl 30 % hmotnosti (4,5 g). Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu, do reakce byl přiváděn suchý kyslík, což zabraňuje aby katalyzátor přešel do své kovové formy a tedy, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřát a na 50 °C a pres septum byl přidán katalyzátor (Pt(0) divinyl-tetramethyl siloxanový komplex). Množství platiny bylo 50 ppm vzhledem k množství reaktantů. Katalyzátor byl přidáván po kapkách, aby se zabránilo tvorbě horkých míst v reakční směsi. Po přidání katalyzátoru probíhala reakce 2 hodiny. Rozsah proběhnutí reakce byl monitorován pomocí IR (zmizení Si-H píku při 2 130 cm“’). Po polymerizaci byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65 °C a snížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 30 minut.
Množství složek ve směsi v tomto příkladu bylo následující:
- PEO(—PDMS-PEO)n 4,9 % hmotn.
- DMS-VMS kopolymer s oxidem křemičitým jako plnidíem, 93,9 %,
- dichlorbenzoylperoxid (Perkadox PD50 S, Nusil), 0,12 % hmotn.
Bylo smí seno 5,0 g PEO(-PDMS-PEO)„, a 9,5 g DMS-VMS kopolymeru s oxidem křemičitým jako plnidíem. Do homogenní směsi bylo zamícháno 0,12 g peroxidového katalyzátoru a směs byla vytvrzena při 115 °C a tlaku 20 MPa po dobu 5 minut a poté byla tvrzena při 150 °C po dobu 2 hodin.
-23CZ 301865 B6
Příklad 10
Elastomerová membrána připravená ze směsi typu J
Složky použité pro přípravu elastomeru:
PDMS-PEO roubovaný kopolymer stejný jako v příkladu 6
- dichlorbenzoyl peroxid Perkadox PD50 S ío Množství složek ve směsi v tomto příkladu bylo následující:
- PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 98,8 % hmotn. dichlorbenzoyl peroxid Perkadox PD50 S 1,2 % hmotn.
Bylo smíseno 10 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 0,12 g Perkadoxu PD50. Směs byla t5 vytvrzena při 115 °C a tlaku 20 MPa po dobu 5 minut a poté byla tvrzena při 150 °C po dobu hodin.
Následující příklady 11 až 15 ukazují prostředky pro uvolňování antiprogestínů. Tyto příklady rozdíly v uvolňování léků z různých matric a membrán. V těchto experimentech byly použity různé typy kompozic (A-C, E a G) a poly-(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) s, nebo bez oxidu křemičitého jako plnidla.
Příklad 11
Implantáty popsané v tomto příkladu stejně jako v příkladu 13 se skládají ze třech částí: jádra s aktivní látkou v polymemí matrici, membrány obalující jádro a silikonových koncových adhezi vních uzávěrů.
a) Antiprogestin obsahující implantát založený na nové elastomer kompozici
Tento implantát obsahuje dva různé typy elastomerové kompozice (B a E) a poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan). Implantát odpovídá prostředku 2 na obr. 1.
Membrána:
dílů elastomerové kompozice typu B, 71 dílů oxidem křemičitým-plněného poly(di methy Isiloxan-co-vmyímethylsiloxan), 10 ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídající), 0,03 dílů inhibitoru (ethynylcyklohexanol) a přibližně 2 díly poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan) síťovacího činidla bylo smícháno v dvoj válcovém hnětači. Směs bylo vytlačována do tvaru trubi40 ček s tloušťkou stěny 0,2 mm a tvrzena teplem.
Jádro:
dílů elastomerové kompozice typu E, 29 dílů poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 45 10 ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídající), 0,02 dílů inhibitoru (ethynylcyklohexanol) a přibližně 2,4 dílů poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan) síťovacího činidla bylo smícháno v dvojválcovém hnětači a bylo přidáno 39 dílů antiprogestínů označené v tabulce 2 níže jako sloučenina 4.
Směs bylo nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící oceli, která bylo zahřáta na 115 °C po dobu 30 minut. Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhána na žádanou délku (5 mm).
-24CZ 301865 B6
Příprava implantátu:
Trubičky membrány (délky 50 mm) byly navlhčeny cyklohexanem a byla do nich vložena jádra. Cyklohexan byl odpařen a konce byly uzavřeny silikonovou lepicí hmotou. Po 24 hodinách byly konce zastříhnuty za vzniku 2 mm koncových uzávěrů.
b) Antiprogestin obsahující implantát založený na nové elastomerové kompozici
Tento implantát byl stejné jako ten popsaný ve výše uvedeném bodě a) až na to, že délka jádra io byla 13 mm. Tento implantát odpovídá prostředku 3 na obr. 1.
c) Antiprogestin obsahující implantát založený na použití PDMS
Membrána:
Silikonová membrána odpovídá komerčně dostupnému oxidem křemičitým-plněné poly(dimethylsiloxan) membráně a byla připravena následujícím způsobem:
dílů oxidem křemičitým-plněného poty(dimethylsi loxan-co-vinylmethy Isiloxan), 10 ppm Pt katalyzátoru (reakci odpovídající) a 0,03 dílů inhibitoru (ethynyl cyklohexanol) a přibližně 0,6 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethyIsiloxan) síťovacího činidla bylo smícháno v dvojválcovém hnětači. Směs byla vytlačována do tvaru trubiček s tloušťkou steny 0,2 mm a tvrzena v šokové peci. Trubičky membrány byly nastříhány na 50 mm dlouhé kousky.
Jádro:
59,3 dílů komerčně dostupného po ly—(d i methy ls i loxan-co-vinylmethy Isiloxan), 0,4 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethy Isiloxan) síťovacího činidla, 0,02 dílů ethynylcyklohexanol inhibitoru a 10 ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídajícího) ve vinylmethyl-siloxan byly smícháno ve mixéru, kteiý byl opatřen dvěma nádobami. Bylo přidáno 40 dílů antiprogestinu označeného jako sloučenina 4 v tabulce 2 níže a směs byla smíchána v mixéru. Směs byla nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící oceli, která byla následně zahřáta na 115 °C po 30 minut. Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhána na žádanou délku (5 mm).
Příprava implantátu:
Trubičky membrány (délky 50 mm) byly navlhčeny cyklohexanem a byla do nich vložena jádra. Cyklohexan byl odpařen a konce byly uzavřeny silikonovou lepicí hmotou. Po 24 hodinách byly konce zastříhnuty za vzniku 2 mm koncových uzávěrů. Tento implantát odpovídá prostředku 1 na obr. 1.
Příklad 12
Nitroděložní prostředek (IUD) popsaný v tomto příkladu a v příkladech 14 a 15 se skládá ze třech částí: jádra s aktivní látkou v polymemí matrici, membrány obalující jádro a těla ve tvaru T z polyethylenu, na které je připevněno jádro obklopené membránou.
a) Antiprogestin obsahující IUD založený na nové elastomerové kompozici
IUD obsahuje dvě různé elastomerové kompozice typů (Β, E) a poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethyIsiloxan), Tento implantát odpovídá prostředku 5 na obr. 2.
-25CZ 301865 B6
Membrána:
Membrána bylo stejná jako v příkladu 1 la
Jádro:
dílů elastomerové kompozice typu E, 29 dílů poly(dimethylsíloxan-co-vinylmethylsiloxan), ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídajícího), přibližně 0,02 dílů inhibitoru (ethynyl cyklohexanol) a přibližně 2,4 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co—dimethyIsiloxan) síťovacího io činidla bylo smícháno v dvojválcovém hnětači a bylo přidáno 39 dílů antiprogestinu označené v tabulce 2 níže jako sloučenina 4. Směs byla vytlačována do tvaru trubiček s tloušťkou stěny
0,8 mm a tvrzena teplem. Jádra byla zchlazena a nastříhána na žádanou délku (19 mm).
Přípravu IUD:
Trubičky membrány (délky 50 mm) a jádra byly navlhčeny cyklohexanem a nasunuty na polyethylenové tělo prostředku tvaru T. Cyklohexan byl odpařen, b) Antiprogestin obsahující IUD založený na použití PDMS
Membrána:
Membrána byla stejná jako ta popsaná v příkladu 11 c) výše,
Jádro:
100 dílů komerčně dostupného poly-(dimethylsiloxan—co-vinylmethylsiloxan), 0,4 dílů poly-fhydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan) síťovacího činidla, 0,02 dílů inhibitoru ethynyl cyklohexanolu a 0,06 dílů platinového katalyzátoru ve viny 1-methy Isiioxanů bylo smícháno ve dvounádobkovém mixéru. Bylo přidáno 67 dílů antiprogestinu označeného v tabulce 2 níže jako sloučenina 4 a směs byla mícháno v mixéru. Poté byla směs nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící ocel, která byla zahřáta na +115 °C po dobu 30 minut. Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhá na žádanou délku (19 mm).
IUD:
Trubičky membrány (délky 50 mm) a jádra byly navlhčeny cyklohexanem a nasunuty na polyethylenové tělo prostředku tvaru T. Cyklohexan byl odpařen. Tento implantát odpovídá prostředku 4 na obr. 2.
Příklad 13
a) Antiprogestin obsahující implantát založený na nové elastomer kompozice
Tento implantát obsahuje dvě různé elastomerové kompozice typů (B a E) a poly(dímethy 1siloxan-co-vinylmethylsiloxan). Tento implantát odpovídá prostředku 7 v obrázku 3.
Membrána:
Membrána byla stejná, jak je popsáno v příkladu 11 a).
-26CZ 301865 B6
Jádro:
dílů elastomerové kompozice typu E, 50 dílů poly-(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 10 ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídajícího), 0,02 dílů inhibitoru (ethynylcyklohexanolu) a přibližně 2,4 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethy lsiloxan) síťovacího činidla bylo smícháno ve dvojválcovém hnětači. Bylo přidáno 67 dílů antiprogestinu označené v tabulce 2 níže jako sloučenina 1. Směs byla nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící oceli, která byla zahřát a na 115 °C po dobu 30 minut. Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhána na žádanou délku (15 mm).
io
Příprava implantátu:
Trubičky membrány (délky 50 mm) byly navlhčeny cyklohexanem a byla do nich vložena jádra. Cyklohexan byl odpařen a konce byly uzavřeny silikonovou lepicí hmotou. Po 24 hodinách byly konce zastříhnuty za vzniku 2 mm koncových uzávěrů.
b) Antiprogestin obsahující implantát založený na použití IPDMS
Membrána:
Membrána byla stejná jako v příkladu 11 c).
Jádro:
100 dílů komerčně dostupného poly-(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu), 0,4 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxanu) síťovacího činidla, 0,02 dílů inhibitoru ethynyl cyklohexanolu a 10 ppm platinového katalyzátoru (reakci odpovídajícího) ve vinyl-methyl-siloxanu bylo smícháno v mixéru opatřeného dvěma nádobami. Bylo přidáno 67 dílů antiprogestinu označeného v tabulce 2 níže jako sloučenina 1 a směs byla mícháno v mixéru. Poté byla směs nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící ocel, která byla zahřát a na 115 °C po dobu 30 minut Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhá na žádanou délku (15 mm).
Příprava implantátu:
Trubičky membrány (délky 50 mm) byly navlhčeny cyklohexanem a byla do nich vložena jádra. Cyklohexan byl odpařen a konce byly uzavřeny silikonovou lepicí hmotou. Po 24 hodinách byly konce zastříhnuty za vzniku 21 mm koncových uzávěrů. Tento implantát odpovídá prostředku 6 na obr. 3.
Příklad 14
a) Antiprogestin obsahující IUD založený na nové elastomerové kompozici
IUD obsahuje dvě různé elastomerové kompozice typů (Β, E) a poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan). Tento implantát odpovídá prostředku 9 na obr. 4.
Membrána:
Membrána byla stejná jako v příkladech 11 a) a 12 a).
-27CZ 301865 B6
Jádro:
dílů elastomerové kompozice typu E, 50 dílů poly-(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 10 ppm Pt-katalyzátoru (reakci odpovídajícího), přibližně 0,02 dílů inhibitoru (ethynylcyklo5 hexanolu) a přibližně 2,4 dílů poly-(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethy lsiloxan) síťovacího činidla bylo smícháno ve dvoj válcovém hnětači. Bylo přidáno 67 dílů antiprogestinu označené v tabulce 2 níže jako sloučenina 1. Směs byla vytlačována do formy trubiček s tloušťkou stěny 0,8 mm a vytvrzena teplem. Jádra byla schlazena a nastříhána na žádanou délku (19 mm) io Příprava IUD:
Trubičky membrány (délky 50 mm) a jádra byly navlhčeny cyklohexanem a nasunuty na polyethylenové tělo prostředku tvaru T. Cyklohexan byl odpařen.
b) Antiprogestin obsahující IUD založený na použití PDMS
Membrána:
Membrána byla stejná jako v příkladu 11 c) výše.
Jádro:
100 dílů komerčně dostupného poly-{dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 0,4 dílů póly—(hydrogenmethylsiloxan-co—dimethy lsiloxan) síťovacího činidla, 0,02 dílů inhibitoru ethy25 nyl cyklohexanolu a 0,06 dílů platinového katalyzátoru (reakci odpovídajícího) ve v i nyl-methyl siloxanu bylo smícháno v mixéru opatřeného dvěma nádobami. Bylo přidáno 67 dílů antiprogestinu označeného v tabulce 2 níže jako sloučenina 1 a směs byla mícháno v mixéru.
Poté byla směs nanesena do PTFE-pokryté formy z nerezavějící ocel, která byla zahřát a na 115 °C po dobu 30 minut. Jádra byla vyjmuta, zchlazena a nastříhá na žádanou délku (19 mm).
IUD:
Trubičky membrány (délku 50 mm) a jádra byly navlhčeny cyklohexanem a nasunuty na polyethylenové tělo prostředku tvaru T. Cyklohexan byl odpařen. Tento implantát odpovídá prostředku 8 na obr. 4.
Příklad 15
a) Antiprogestin obsahující IUD založený na nové elastomerové kompozici
IUD je stejné jako v příkladu 14 a), až na to že antiprogestinem je sloučenina 2 podle tabulky 2 45 níže a délka jádra je 15 mm.
Tento implantát odpovídá prostředku 11 na obr. 5.
b) Antiprogestin obsahující IUD založený na použití PDMS
IUD je stejné jako v příkladu 14 b), až na to, že antiprogestinem je sloučenina 2 podle tabulky 2 níže a délka jádra je 15 mm.
Tento implantát odpovídá prostředku 10 na obr. 5.
-28CZ 301865 B6
Permeační testy z membránami z nových elastomerových kompozic
Byly připraveny různé výše zmíněné směsi A-J, ve kterých se množství PEO skupin lišilo. Směsi typů A-B byly testovány na rychlost permeace různých antiprogestinů.
K testování byl použit aparát popsaný v publikaci Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medication, Marcel Dekker lne., New York a Base 11987, strana 173.
Toky léků přes membránu (permeace) byly měřeny ve dvou kompartmentové difúzní cele při io 37 °C (Side-By-Side™ difuzní cela, Crown Glass Company). Aparát se skládal ze dvou koncentrických cel (donorový a receptorový kompartment), které byly odděleny zkoumanou elastomerovou membránou. Donorový i receptorový kompartment byly opláštěný a termostatovány oběhem externí lázně a každý z kompartmentů byl míchán magnetickým míchadlem. Roztok léku a rozpouštědlo (bez léku) byly vneseny do donorového a akceptorového kompartmentů.
V každém předem zvoleném časovém intervalu, byl z receptorového kompartmentů odebrán vzorek a nahrazen stejným objemem rozpouštědla. Množství léku, které proniklo přes membránu, bylo měřeno pomocí HPLC. Při všech měřeních byly tloušťka membrány (0,4 mm) a její povrch konstantní.
Ve výše popsaných testech byly měřeny permeační rychlosti přes 0,4 mm tlustou elastomerovou membránu u dvou různých léků. Níže uvedené tabulky ukazují účinek koncentrace PEO skupin (hmotn. % v uvedené směsi) na permeační rychlosti různých léků pro elastomery připravené z různých typů směsí. Tabulky ukazují relativní permeace v porovnání s komerčním sesíťovaným dimethylsiloxan-vinylmethyisiloxanovým elastomerem (Mn přibližně 400 000 g/moí) obsahují25 cím jako plnidlo oxid křemičitý.
Permeaěnímu testu byly podrobeny sloučeniny uvedené v tabulce 2.
-29CZ 301865 B6
Tabulka 2
Antiprogestiny podrobené permeačním testům:
| Sloučenina Číslo | Chemický název |
| 1 | 4-[ 17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β- y1] - -benzaldehvd-1 -(E)-oxim |
| 2 | 4-[ 17 β-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4?9-dien-11 β—y 1]- -benzaldehyd-1 -[O“(ethylamino)karbonyl]oxiin |
| 3 | 11 β-[ 17 β-methoxy-17α -(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-díen- -11 β-yljbenzaldehyd- l-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl)-oxim] |
| 4 | 11 p-(4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien- -3-on |
| 5 | 11 -[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7-hydroxy-17-(3-hydroxy-1 -propenyl)-[1 rbetaj7.beta.,17(Z)]-(9CI \estr-4-en-3-on |
| 6 | (Z)-6'-(4-kyanfenyl) -17p-hydroxy-17-a-(3-isovaleryloxy-1 -propenyl))-9,11 a- -dihydro-4^nattc(3',2’,lL 10,9,1 l]esirM-en-3-on |
Výsledky permeačních testů
| Sloučenina 1 | ||
| Typ kompozice | PEO koncentrace % hmotnosti | Relativní permeace |
| Srovnávací | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 3,5 |
| A | 5,1 | 5,3 |
| Sloučenina 2 | ||
| Typ kompozice | PEO koncentrace % hmotnosti | Relativní permeace |
| srovnávací | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 4,1 |
| A | 5,1 | 7,6 |
| B | 3,1 | 3,7 |
| B | 4,1 | 4,1 |
| B | 5,0 | 5,8 |
| B | 7,5 | 11,5 |
| B | 9,8 | 17,3 |
-30CZ 301865 B6
Sloučenina 3
Typ kompozice srovnávací
B
B io
Sloučenina 4
Typ kompozice srovnávací
B
B
Sloučenina 5
Typ kompozice srovnávací
A
B
B
B
B
B
PEO koncentrace % hmotnosti
1,4
9,8
PEO koncentrace % hmotnosti
7,5
9,8
PEO koncentrace % hmotnosti
4.7
3.1
4.1
5,0
7,5
9.8
Relativní permeace
2,1
6,4
Relativní permeace
16,4
27,6
Relativní permeace
4,1
6,0
6.7 10,8
18.7 37,2
Sloučenina 6
Typ kompozice srovnávací A A
PEO koncentrace % hmotnosti
4,7
5,1
Relativní permeace
2.9
5.9
Zde uvedené permeační testy ukazují, že zvyšující se koncentrace PEO v membráně zvyšovaly 45 rychlost permeace pro každý typ kompozice a pro každou z testovaných aktivních látek.
Testy uvolňování aktivních látek z popsaných prostředků (implantátů, nebo IUD)
Rychlost uvolňování aktivní látky z implantátu, nebo IUD byla měřena in vitro následujícím způ50 sobem:
Implantát, nebo IUD byly přichyceny k držáku z nerezavějící oceli ve vertikální poloze a držák s implantátem byly umístěny do skleněné láhve obsahující 75 ml disoluČního média. Skleněné lahve byly třepány rychlostí 100 otáček za minutu na vodní lázni o teplotě 37 °C. Disoluční médium bylo odebráno a nahrazeno novým disolučním médiem v předem určených intervalech
-31 CZ 301865 B6 a uvolňování aktivní látky bylo sledováno pomocí HPLC. Koncentrace disoluČního média a intervaly jeho výměny (odebrání a nahrazení) byly zvoleny tak, aby nedošlo ke zpomalení uvolňování během testu.
Denní in vitro uvolňování aktivní látky z prostředku jsou ukázány na obr. 1 až 5. Experimenty jasně ukázaly zvýšenou rychlost uvolňování při použití matrice a membrány z elastomerové kompozice s poly(alkylenoxidovými) skupinami v polysiloxanů.
Je potěšitelné, že způsoby podle vynálezu mohou být využity v různých jeho provedeních, z nichž pouze několik je zde popsáno. Odborníku v oboru je zřejmé, že existuje velké množství dalších provedení, která jsou rovněž v rozsahu myšlenek vynálezu. Popsaná provedení jsou proto pouze ilustrativní nemohou být považována za omezující.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, Prostředek pro kontrolované uvolňování léků majících antiprogestinní vlastnosti v průběhu delšího časového úseku, kde tento prostředek obsahuje jádro obsahující lék, případně membránu uzavírající toto jádro, přičemž jádro a/nebo membrána jsou vyrobeny z na siloxanu založené elastomerové kompozice obsahující alespoň jeden elastomer a případně nesíťovaný polymer, přičemž elastomerová kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny, které jsou přítomny v elastomeru, nebo polymeru ve formě jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík nebo jsou přítomny jako směs těchto forem, vyznačující se tím,že antiprogestin je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin:11 beta-[(4-(dimethylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-17alfa-( l-propinyl)-4,9-estradien-3-on (mifepriston);11 beta-[(4-(dimethylamino)fenyl]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-{ 1 —propiny 1)— 18-homoestra-4,9dien-3-on;11 beta-[(4-(dimethylamÍno)fenyl]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-(l-propinyl>-l 7a-homoestra4,9,16-trien-3-on;11 beta-[(4-dimethylamino)fenyl]~17alfa-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-13a-methyIestra—4,9-dien-3-on (onapriston);(Z)-l 1 beta-[(4—dimethylamino)fenyl)]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-(3-hydroxy-l-propenyl)estra4,9-dien-3-on (lilopriston);11 beta-(4-acetylfenyl)-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-( l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;(Z)-l 1 beta-(4-acety 1 feny 1)-17 beta-hydroxy-17alfa—(3-hy droxy-1-propeny l)estra—4,9-dÍen-3on;11 beta-(4—methoxyfery 1)-17beta~hy droxy-17alfa-ethyny l-4,9-estradien-3-on;(Z)—1 lbeta-[(4-dimethylamino)fenyl)]-l 7beta-hydroxy-l 7alfa-(3-hydroxy-l -propeny l)estra4—en-3-on;4—[ 17p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l l β-yl]benzaldehyd-l —<E)— oxim;4-[ 17J3-hydroxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra—4,9-dien-l 1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)oxim;4-[ 17p-methoxy-17a-(methoxymethy 1 )-3~oxoestra-4,9-dien-11 β-y 1] benzaldehyd-1 -(E)-[O(ethylamino)karbonyl]oxim;4-[ 17β-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 β-y I] benzaldehyd-1-(E)-[O(ethoxy)karbonyl]oxim;-32CZ 301865 B64-[ 17p-methoxy-l 7a-<methoxymethy l)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y IJbenzaldehyd- 1-(Ε)-[θ(ethylthio)karbonyl]oxim;4-[ 17(3-methoxy-l 7a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dlen-l 1 p-yl]benzaldehyd-l-(E)-[O(ethy Ith io)karbony 1] oxi m;5 4-[ 17p-hydroxy-l 7a-(methoxymethy l)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y ljbenzaldehyd-1 -(E)-[O(n-propylthio)karbonyl]oxim;(Z)-6'-(4—kyan feny 1)-9,1 1 α-dihydro-17beta-hy droxy-17 a-[4~<l-oxo-3-methy lbutoxy)-Ιό utenyl}-4'H-nafto[ 3 ',2',Γ; 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;(Z)-6'-(4-kyanfeny l)-9,11 α-dihydro-17beta-hy droxy-17a- [3-(1 -oxo-3methy lbutoxy)-1 -proi o penyl]-4 'H-nafto[3 ',2', Γ; 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-On;(Z)-6 '-(4-kyanfenyl)-9,11 a-dihydro-17beta-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l -propeny 1)-4'Hnafto[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;(Z)-6 '-(3-pyridinyl)-9,11 a-dihydro-17beta-hydroxy-17 a-< 3-hydroxy-1 -propeny 1)-^4' Hnafto[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;15 11 (3-(4-acety lfeny 1)-17p-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2~pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;6 '-(acety loxy )-9,11 a-dihydro-17β-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4' H-nafito[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;9,11 a-dihydro-17p-hydroxy-6 '-(hydroxymethy 1)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethy l}-4' H-nafto[3 ',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;20 11 beta-(4-acetylfenyl)-l 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7alfa-chola-4,9,20-trien-3-on;11 beta-(4~methoxyfeny 1)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17alfa-chola^4,9,20-trien-3-on;(Z)-l 1 beta, 19-[4-(3-pyridiny l)-o-feny len)-17beta-hydroxy-17a-[3-hydroxy-1 -propeny l]-^4androsten-3-on;(Z)-l lbeta, 19-[4-<4-ky antény 1-o-feny len) J-17beta-hy droxy-17a-[3-hydroxy-l-propeny 1]M25 androsten-3-on;11 beta-[4—(l-methylethenyl)fenyl]-l 7a-hydroxy-17beta-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra-4,9dien-3-on;11 beta-[4-(3-furanyl)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7beta-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra-4,9-dien-3on;30 4',5-dihydro-l lbeta-[4-(dimethylamino)fenyl]—6beta-methylspiro[estra-4,9-dien-17beta,2 '(3 'H)-furan]-3-on;4',5'-dihydro-l lbeta-[4-(dimethylamino)fenyl]-7beta-methy!spiro[estra-4,9-dien-17beta<
- 2 '(3 'H)-furan]-3-on;4-beta, 17a-dimethyl-l 7beta-hydroxy-3-oxo-4a,5-epoxy-5a-androstan-2a-karbonitrii;35 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17beta-diol;
- 3-(4-chlor-3-trifliiormethy Ifenyl-1 -(4-jodbenzensulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;(R,S) 3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-l-(4-jodbenzensulfonyl)-6-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;3-(3,4-dichlorfeny I)- l-(3,5-dichlorbenzoy 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;40 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-(2,5-dichlorbenzensulfony 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;7,8-dibrom-3,4-diazo-l ,2,3,10,10a-hexahydro-3-(4—jodbenzensulfonyl)fenanthren; a 7~chlor-3,4-diazo-l ,2,3,9,10,10a-hexahydro-3_(2,5-dichlorbenzensulfonyl)fenanthren.2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro je elastomerovou matricí45 případně vyrobenou z elastomerové kompozice podle nároku 1.3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že membrána, nebo matrice je vyrobena z elastomeru založeném na polysiloxanových jednotkách, které obsahují poly(alkylenoxidové) skupiny.-33CZ 301865 B6
- 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v elastomerové kompozici jsou poly(alkylenoxidovými) skupinami poly(ethylenoxidové) skupiny (PEO skupiny).
- 5 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obecný vzorec polysiloxanových skupin je4SiR'RO)qSiR'R io kde některé ze substituentů R' a R” jsou- volné skupiny, které jsou stejné, nebo se liší a jsou to nižší alkylové skupiny, nebo fenylové skupiny a v tomto případě mohou být tyto alkylové, nebo fenylové skupiny substituované, nebo nesubsituované, nebo alkoxy-zakoněené poly(alkylenoxidové) skupiny vzorce R3-O-(CRH15 CH2-O)m—alk, kde alk je nižší alkylová skupina, vhodně methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl,R3 je přímý, nebo větvený Cr-C* alkylen a m je 1 až 30,- vazby, tvořené z vodíku, nebo alkenylových skupin na jiný polymemí řetězec elastomeru, a- případně nezreagované skupiny, jako vodík, vinyl, nebo vinylem zakončený alkenyl, a q je 1 až 3 000.
- 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že volné R' a R” skupiny jsou nižší alkylové skupiny Ci-Có, s výhodou methyl.
- 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poly(alkylenoxidové) skupiny25 jsou v elastomeru přítomny ve formě poly(alkylenoxidových) bloků obecného vzorce-R3O(CRHCH2O)mR4- nebo-CH2CRlHCOO(CRHCH2O)mCOCHR1CH2-, kde R je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl, R1 je vodík, nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné, nebo různé a jsou to lineární, nebo větvené Cr-C6 alkyleny, m je 1 až 30.
- 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že elastomerová kompozice je35 složena ze dvou elastomerů, které jsou propleteny a v tomto případě- první z elastomerů obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny tak, že tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru přítomny ve formě buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík, nebojsou přítomny jako směs dvou forem, a že40 - druhý elastomer je na siloxanu založený elastomer.
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím , že druhý elastomer je na poly(dimethylsiloxanu) založený elastomer, který případně obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny.45 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že případné poly(alkylenoxidové) skupiny druhého na poly(dimethylsiloxanu) založeného elastomeru jsou přítomny ve formě buď jako alkoxy zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových) jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou připojeny na poly(dimethylsiloxanové) jednotky vazbou uhlík-křemík, nebojsou přítomny jako směs dvou forem.11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že elastomerová kompozice je směs, která zahrnuje:- na siloxanu založený elastomer-34CZ 301865 B6 lineární polysiloxanový kopolymer, který obsahuje poly(alkylenoxidové) skupiny a v tomto případě jsou poly(alkylenoxidové) skupiny v tomto polymeru přítomny ve formě buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík, nebo jsou přítomny jako směs5 dvou forem.12. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že matrice je uzavřena do membrány.
- 10 13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že matrice a membrána jsou obě vyrobeny z elastomerové kompozice obsahující poly(alkylenoxidové) skupiny, kde tyto poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v tomto elastomeru, nebo polymeru přítomny ve formě buď jako alkoxy zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou připojeny na polysiloxanové jednotky vazbou uhlík-křemík, nebo jsou přítomny jako směs15 dvou forem.
- 14. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředkem je implantát, nitroděložní, nebo intracervikální prostředek, intravaginální prostředek, nebo transdermální náplast.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/472,126 US6476079B1 (en) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022106A3 CZ20022106A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ301865B6 true CZ301865B6 (cs) | 2010-07-14 |
Family
ID=23874296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022106A CZ301865B6 (cs) | 1999-12-23 | 2000-11-21 | Prostredky pro dodání látek majících antiprogestinní vlastnosti |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476079B1 (cs) |
| EP (1) | EP1239829B1 (cs) |
| JP (1) | JP4895150B2 (cs) |
| KR (1) | KR100850548B1 (cs) |
| CN (1) | CN100346772C (cs) |
| AR (1) | AR026647A1 (cs) |
| AT (1) | ATE401859T1 (cs) |
| AU (1) | AU781555B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016697A (cs) |
| CA (1) | CA2395226C (cs) |
| CO (1) | CO5261571A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301865B6 (cs) |
| DE (2) | DE1239829T1 (cs) |
| DK (1) | DK1239829T3 (cs) |
| EE (1) | EE05123B1 (cs) |
| ES (1) | ES2310526T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047235B (cs) |
| HU (1) | HU229438B1 (cs) |
| IL (2) | IL149663A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006174A (cs) |
| NO (1) | NO332261B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519876A (cs) |
| PE (1) | PE20010801A1 (cs) |
| PL (1) | PL201216B1 (cs) |
| PT (1) | PT1239829E (cs) |
| RU (1) | RU2228170C2 (cs) |
| SK (1) | SK287229B6 (cs) |
| TW (1) | TWI248367B (cs) |
| UA (1) | UA70401C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001047490A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203620B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794464B2 (en) | 1998-06-30 | 2004-09-21 | Schering Oy | Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs |
| US6887948B2 (en) * | 1998-06-30 | 2005-05-03 | Schering Oy | Method for preparing a siloxane-based elastomer composition |
| AU2002210580A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Leiras Oy | Drug delivery system |
| HUP0401438A3 (en) * | 2001-08-31 | 2008-04-28 | Schering Oy | Drug delivery system |
| EP1438942A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-21 | Schering Oy | An otorhinological drug delivery device |
| NZ581461A (en) * | 2003-11-13 | 2011-04-29 | Psivida Inc | Injectable sustained release delivery devices |
| RU2283637C1 (ru) * | 2005-03-22 | 2006-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Производственно-коммерческая фирма "Две линии" | Пластырь |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CN103251449B (zh) | 2005-10-13 | 2016-03-02 | 斯恩蒂斯有限公司 | 载药包装物 |
| US20070149916A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Alza Corporation | Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| US20080261929A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases |
| DE102007032468A1 (de) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Brätter, Christian, Dr. | Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten |
| US8741329B2 (en) * | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system |
| EP2057972A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | N.V. Organon | Intrauterine deposit |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| US11992431B2 (en) | 2008-09-17 | 2024-05-28 | Bayer Oy | Inserter |
| FI20080523A0 (fi) * | 2008-09-17 | 2008-09-17 | Bayer Schering Pharma Oy | Insertteri |
| US20110166508A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-07 | Lyytikaeinen Heikki | inserter |
| BRPI0921700B8 (pt) * | 2008-11-06 | 2021-06-22 | Novo Nordisk As | dispositivo de administração de fármaco |
| US8815971B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-08-26 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
| US8822610B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-02 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
| US9783628B2 (en) | 2009-04-23 | 2017-10-10 | ATRP Solutions, Inc. | Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids |
| US8173750B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-05-08 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
| US8569421B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-29 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
| US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| EP3865502A1 (en) * | 2010-03-22 | 2021-08-18 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Compositions and methods for non-toxic delivery of cdb-2914 |
| US9587064B2 (en) | 2010-12-08 | 2017-03-07 | ATRP Solutions, Inc. | Salt-tolerant star macromolecules |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US9381193B2 (en) * | 2011-04-01 | 2016-07-05 | Washington University | Contraceptive methods and compositions |
| WO2013013172A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The University Of Utah Research Foundation | Intravaginal devices for drug delivery |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| JP6294885B2 (ja) | 2012-08-30 | 2018-03-14 | エーティーアールピー ソリューションズ インコーポレイテッドＡＴＲＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ． | 星形高分子、星形高分子組成物および星形高分子の製造方法 |
| CN105263978B (zh) | 2013-02-04 | 2018-04-17 | Atrp解决方案公司 | 耐盐星形大分子 |
| WO2014121332A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Sillender Mark | Therapeutic substance transfer catheter and method |
| EP2953558B1 (en) | 2013-02-06 | 2019-08-28 | Sillender, Mark | Embryo transfer catheter |
| US9352049B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Ligand-therapeutic agent conjugates, silicon-based linkers, and methods for making and using them |
| TN2015000454A1 (en) | 2013-04-11 | 2017-04-06 | Bayer Pharma AG | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| CN105555328B (zh) | 2013-06-21 | 2019-01-11 | 德普伊新特斯产品公司 | 膜及制造方法 |
| WO2015023811A2 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for identifying latently infected cells |
| PL2982352T3 (pl) * | 2014-06-28 | 2019-01-31 | Laboratorios Andrómaco S.A. | Krążek szyjki macicy zawierający progesteron do długotrwałego, przedłużonego i ciągłego uwalniania, stosowany w celu zapobiegania przed przedwczesnym porodem |
| CA2956431C (en) | 2014-07-03 | 2023-01-31 | ATRP Solutions, Inc. | Surfactant-compatible star macromolecules |
| WO2016061131A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
| WO2016138660A1 (en) * | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Dow Corning Toray Co., Ltd. | Curable organopolysiloxane composition, a use thereof, and a laminate prepared from the composition |
| CN108135910B (zh) * | 2015-05-13 | 2022-12-02 | 拜耳股份有限公司 | 长效药物递送装置及其在避孕中的用途 |
| CN106546706B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法 |
| CN106546705B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种脂质体药物体外释放的测试方法 |
| WO2017213999A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The J. David Gladstone Institutes | Medium chain fatty acid esters of beta-hydroxybutyrate and butanediol and compositions and methods for using same |
| EP3542786A1 (en) * | 2018-03-21 | 2019-09-25 | ITF Research Pharma, S.L.U. | Progesterone intravaginal devices |
| KR20260007295A (ko) | 2018-05-24 | 2026-01-13 | 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 | 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치 |
| EP4316477A1 (en) | 2018-08-22 | 2024-02-07 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Methods for treating cardiac valve disease |
| US20220364119A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-11-17 | The J. David Gladstone Institutes, a testamentary trust established under the Will of J.David Gladst | Compositions and methods for treating an immunodeficiency virus infection with a therapeutic interfering particle |
| US10918649B2 (en) * | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| BR112023022439A2 (pt) | 2021-04-26 | 2023-12-26 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular |
| TWI803052B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-05-21 | 佛教慈濟醫療財團法人 | 經皮遞送裝置及其使用及製造方法 |
| CA3251695A1 (en) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Intravaginal ring device for the administration of an aromatase inhibitor |
| CN119662025A (zh) * | 2023-09-13 | 2025-03-21 | 沈阳药科大学 | 硅胶材料及其制备方法、硅胶管和埋植剂及其制备方法、应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0710491A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-08 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3832252A (en) * | 1970-09-29 | 1974-08-27 | T Higuchi | Method of making a drug-delivery device |
| JPS519003B1 (cs) * | 1970-11-07 | 1976-03-23 | ||
| US3836560A (en) | 1971-03-08 | 1974-09-17 | Union Carbide Corp | Organosilicone polymers |
| US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
| US4323488A (en) * | 1979-03-26 | 1982-04-06 | Shin-Etsu Chemical Company Limited | Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith |
| JPS60148560A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-05 | 富士システムズ株式会社 | 皮膚用封止材 |
| CA1257727A (en) * | 1984-12-18 | 1989-07-18 | Chi-Long Lee | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
| US4600751A (en) | 1984-12-18 | 1986-07-15 | Dow Corning Corporation | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
| GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| EP0545002A1 (en) | 1991-11-21 | 1993-06-09 | Kose Corporation | Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| JP3201940B2 (ja) * | 1995-09-12 | 2001-08-27 | 信越化学工業株式会社 | 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法 |
| US5811487A (en) * | 1996-12-16 | 1998-09-22 | Dow Corning Corporation | Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers |
| US5889108A (en) | 1997-06-02 | 1999-03-30 | Dow Corning Corporation | Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers |
| US6013711A (en) | 1997-06-18 | 2000-01-11 | Ck Witco Corporation | Hydrophilic polysiloxane compositions |
| FI103051B (fi) | 1997-08-22 | 1999-04-15 | Schering Oy | Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus |
| FI107339B (fi) | 1998-06-30 | 2001-07-13 | Leiras Oy | Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi |
| US6063395A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-16 | Leiras Oy | Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens |
-
1999
- 1999-12-23 US US09/472,126 patent/US6476079B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123574A patent/TWI248367B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 UA UA2002076109A patent/UA70401C2/uk unknown
- 2000-11-21 SK SK701-2002A patent/SK287229B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 AU AU17102/01A patent/AU781555B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 IL IL14966300A patent/IL149663A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-21 JP JP2001548085A patent/JP4895150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 DE DE1239829T patent/DE1239829T1/de active Pending
- 2000-11-21 PL PL355994A patent/PL201216B1/pl unknown
- 2000-11-21 EP EP00979701A patent/EP1239829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CNB008174148A patent/CN100346772C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 WO PCT/FI2000/001013 patent/WO2001047490A1/en not_active Ceased
- 2000-11-21 KR KR1020027008236A patent/KR100850548B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 EE EEP200200349A patent/EE05123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 NZ NZ519876A patent/NZ519876A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 RU RU2002119587/15A patent/RU2228170C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 DK DK00979701T patent/DK1239829T3/da active
- 2000-11-21 PT PT00979701T patent/PT1239829E/pt unknown
- 2000-11-21 DE DE60039626T patent/DE60039626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CA CA002395226A patent/CA2395226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 MX MXPA02006174A patent/MXPA02006174A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 BR BR0016697-9A patent/BR0016697A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 ES ES00979701T patent/ES2310526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CZ CZ20022106A patent/CZ301865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 AT AT00979701T patent/ATE401859T1/de active
- 2000-11-21 HU HU0204015A patent/HU229438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 HK HK02108704.8A patent/HK1047235B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 AR ARP000106286A patent/AR026647A1/es unknown
- 2000-11-30 CO CO00091712A patent/CO5261571A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 PE PE2000001367A patent/PE20010801A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-07 ZA ZA200203620A patent/ZA200203620B/en unknown
- 2002-05-14 IL IL149663A patent/IL149663A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 NO NO20023012A patent/NO332261B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0710491A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-08 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE 10 (1989) 251-260, K. L. ULMAN ET AL" DRUG PERMEABILITY OF MODIFIED SILICONE POLYMERS. I. SILICONE-ORGANIC BLOCK COPOLYMERS" * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301865B6 (cs) | Prostredky pro dodání látek majících antiprogestinní vlastnosti | |
| CZ301609B6 (cs) | Prostredek pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání progestinu a estrogenu | |
| CZ301089B6 (cs) | Zarízení pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání androgenu | |
| WO2002032433A1 (en) | Drug delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151121 |