CZ301934B6

CZ301934B6 - Zpusob prípravy alkoxybenzonitrilu

Info

Publication number: CZ301934B6
Application number: CZ20090271A
Authority: CZ
Inventors: Ružicka@Aleš; Weidlich@Tomáš
Original assignee: Univerzita Pardubice
Priority date: 2009-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2010-08-04
Also published as: CZ2009271A3

Abstract

Príprava alkoxybenzonitrilu z dobre dostupných hydroxybenzaldehydu jako výchozích surovin, založená na príprave príslušného hydroxybenzaldoximu, který se bud syntetizuje a izoluje v oddeleném kroku nebo syntetizuje bez izolace prímo v reakcní smesi používané pro alkylaci a dehydrataci. Reakcní smes používaná pro alkylaci a dehydrataci hydroxybenzaldoximu obsahuje di(C.sub.1.n.až C.sub.4.n.)alkylkarbonát (složka A), polární aprotické rozpouštedlo (složka D) a bázi (složka E) v molárním pomeru hydroxybenzaldoxim : A : D : E = 1 : 2 až 20 : 20 až 200 : 1 až 20, prípadne i C.sub.1.n.až C.sub.4.n.alkohol (složka B) v molárním pomeru do 20 dílu složky B na jeden díl hydroxybenzaldoximu. Alkylace a dehydratace hydroxybenzaldoximu probíhá pri teplotách 125 až 200 .degree.C za soucasného oddestilovávání tekavých složek.

Description

Způsob přípravy alkoxybenzonitrilů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy alkoxybenzonitrilů, které jsou používány jako syntetické intermediáty zejména pro výrobu léčiv, agrochemikálií, kapalných krystalů a technických chemikálií.

Dosavadní stav techniky

Alkoxybenzonitrily patří k látkám používaným jako syntetické intermediáty pro výrobu léčiv, agrochemikálií, kapalných krystalů a dalších technických chemikálií.

Dosud známé metody přípravy alkoxybenzonitrilů (I) jsou založeny na čtyřech klíčových výchozích surovinách, kterými j sou (viz Schéma l):

1. halogenované tolueny (cesta 1)

2. hydroxybenzoové kyseliny (II) (cesta 2)

3. hydroxybenzaldehydy (IH) (cesta 3)

4. alkoxyaromáty (IV) (cesta 4)

lil cesta 3 <*»*»^{4 ,v}

Schéma 1

Syntetická cesta 1 je založena na nukieofílní aromatické substituci halo genu 2- nebo 4-halogenbenzonitrilu alkoxyskupinou (Mann, G.; Hartwig, J. F.; J. Org. Chem.; 62; 16; 1997; 5413-5418; Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc.; 119; 14; 1997; 3395-3396; Arvela, R. K.; Leadbeater N, E.; J, Org. Chem.; 68; 23; 2003; 9122-9125). Příslušné 2- nebo 4halogenbenzonitrily jsou snadno dostupné amoxidací příslušných halogentoluenů, takže tento postup je vhodný pro velkotonážní výrobu 2- a 4-alkoxy benzonitrílů. V případě, kdy R¹ není vodík nebo halogen, však tento postup selhává, protože příslušné halogenbenzonitrily nejsou amoxidační reakcí dostupné (Chi, Huang; Qiong, Zheng; Chongwen, Xu; Guangyong, Xie; Yuanyin, Chen; Synth. Commun.; 29; 3; 1999; 547-550; Suvorov, Β. V.; Zh. Org. Khim.; 4; 1968; 1609-1613; Bukeikhanov, N. R. Doklady Chemistry; 178; 1968; 58-62 Doklady Akademii

Nauk SSSR; 178; 1968; 591-594).

Syntetické cesty 2 a 3 pro přípravu alkoxybenzonitrilů vycházející z hydroxybenzoových kyselin a z hydroxy benzaldehydů jsou založeny na alkylaci hydroxyskupin, následné přípravě vhodných derivátů alkoxy benzoových kyselin, jako jsou alkoxybenzamidy, alkoxybenzoáty Či samotné alkoxybenzoové kyseliny, či vhodných derivátů alkoxybenzaldehydů a dále na jejich dehydrataci působením dehydratačních činidel.

Jednou z výchozích látek pro syntézu alkoxybenzonitrilů jsou z přírodních zdrojů nebo KolbeSchmidtovou syntézou (Smith, Μ. B.; March J.; March's Advanced Organic Chemistry, Wiley,

- 1 CZ 301934 B6

6th. Ed., New Jersey, 2007, 724) z fenolů dostupné hydroxybenzoové kyseliny (II) (Schéma I, cesta 2). Hlavní nevýhodou tohoto postupuje však to, že počet synteticky jednoduše dostupných hydroxy benzoových kyselin je omezený, protože Kolbe-Schmidtova reakce probíhá pouze s fenoly, které nejsou substituovány elektronakceptomími skupinami (Smith, M. R; March J.; Marchs Advanced Organic Chemistiy, Wiley, 6th. Ed., New Jersey, 2007, 724).

Syntetická cesta 3 vychází ze snadno dostupných hydroxybenzaldehydů, které lze izolovat z přírodních zdrojů nebo syntetizovat formylací fenolů (Smith, Μ. B.; March J.; March's Advanced Organic Chemistry, Wiley Ed., 6th. Ed., New Jersey, 2007, 724). Hydroxybenzaldehydy se pak v několika krocích alkyl ují na alkoxybenzaldehydy, převedou se na alkoxy benzaldoximy a dehydratují na alkoxybenzonitrily.

Syntéza alkoxy benzaldehydů z hydroxy benzaldehydů je založena na alkylaci pomocí vhodných alkylačních činidel jako jsou halogenalkany (Eynde, J. J. V.; Mailleux, I.; Synth. Commun.; 31; 1; 2001; 1-8.; Prajapati, A. K; Thakkar, Viral; Bonde, Nilesh; Molecular Crystals and Liquid Crystals Science and Technology, Section A: Molecular Crystals and Liquid Crystals; 393; 2003; 41-48.; Ndayikengurukiye, H.; Jacobs, S.; Tachelet, W,; Looy, J. Van Der; Pollaris, A.; Tetrahedron; 53; 40; 1997; 13 811-13 828), dialkylsulfáty (Nath, Swadhin; Bhattacharyya, Anjan; Sengupta, P. K.; J. Indián Chem. Soc.; 60; 1983; 801-802.; Cao, Yu-Qing; Pei, Ben-Gao; Synth. Commun.; 30; 10; 2000; 1759-1766), estery sulfonových kyselin (Kanewskaja; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); 271; 1933; 462-465), kvartémí amoniové hydroxidy (Rodionow; Fedorowa; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); 1928; 119). Tyto postupy produkují značná množství solí jako vedlejších produktů, dialkylsulfáty a halogenalkany jsou toxické.

Přímé postupy syntézy alkoxybenzonitrilů z alkoxybenzaldehydů jsou možné, ale vyžadují speciální a drahá činidla nebo často v technologické praxi neobvyklé použití mikrovlnného ohřevu. Mezi činidla schopná z alkoxybenzaldehydů přímo produkovat alkoxybenzonitrily patří N, G-bis(trifluoracetyl)hydroxylamin v pyridinu (Pomeroy; C.; J. Am. Chem Soc.; 81; 1959; 6 340), S.Sdimethylsulfimid (Georg, G. I.; Pfeifer, S. A.; Tetrahedron Lett; 26; 23; 1985; 2739-2742) nebo difenylsulfimid (Furukawa, Naomichi; Fukumura, Mitsuo; Akasaka, Takeshi; Yoshimura, Toshiaki; Oae, Shigeru; Tetrahedron Lett.; 21; 1980; 761-762), 4-amino-4,6-dihydro-3,6,6trimethyl-l//-cyclopenta-l,2,4-triazin-5,7-dimethyldikarboxylát (Neunhoeffer, Hans; Diehl, Werner; Karafiat, Ute; Liebigs Ann. Chem. 1989; 105-110), G-(2-aminobenzoyl)hydroxylamin v přítomnosti komplexu BF₃-Et₂O (Reddy, P.S.N.; Reddy, P.P.; Synth. Commun. 18; 16—17; 1988; 2179-2182), vodný amoniak v přítomnosti síranu nikelnatého a peroxodisíranu draselného (Yamazaki, Shigakazu; Yamazaki, Yasuyuki; Chem. Lett.; 4; 1990; 571-574).

Dalšími činidly pro přímou přeměnu alkoxybenzaldehydů na alkoxybenzonitrily v kyselém prostředí jsou hydrochlorid hydroxylaminu v hexamethylfosfortriamidu za spolupůsobení mikrovlnného záření (Chakraborti, Asit K,; Kaur, Gurmeet; Tetrahedron; 55; 46; 1999; 13 265-13 268), hydrochlorid hydroxylaminu a oxidy železa za zvýšené teploty (Bajpai, Anu R.; Deshpande, AbhayR; Samant, Shriniwas D.; Synth. Commun.; 30; 15; 2000; 2785-2792), hydrochlorid hydroxylaminu a kyselina šťavelová (Chandrasekhar, Sosale; Gopalaiah, Kovuru; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7437-7440), hydrochlorid hydroxylaminu, kyselina p-toluensulfonová a síranu hořečnatý v toluenu (Ganboa, I.; Palomo, C,; Synth. Commun. 13; 3; 1983; 219-224) nebo hydrochlorid hydroxylaminu v přítomnosti anhydridů či halogenidů kyselin jako jsou acetanhydrid (Khadse, B, G.; Lokhande, S. R.; Bhamaria, R. P.; Prabhu, S. R.; Indián J. Chem., Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry; 26; 1-12; 1987; 856-860), acetylchlorid (Sarvari, Μ. H.; Synthesis; 5; 2005; 787-790) kyselina mravenčí a hydrogensíran sodný na silikagelu a spolupůsobeni mikrovlnného záření (Feng, Jun-Cai; Liu, Bin; Dai, Li; Bian, Ning-Sheng; Synth. Commun.; 28; 20; 1998; 3 765-3 768.; Das, Biswanath; Madhusudhan, P.; Venkataiah, R; Synlett; 10; 1999; 1569-1570.; Veverkova, Eva; Torna, Stefan; Synth. Commun.; 30; 17; 2000; 3109-3114.; Das, Biswanath; Ramesh, C.; Madhusudhan, P.; Synlett; 11; 2000; 1599-1600.; Dewan, SharwanK.; Singh, Ravinder; Kumar, Anil; Synth. Commun.; 34; 11; 2004; 2025-2CZ 301934 B6

2030), ftalanhydrid (Wang, Eng-Chi; Lin, Gow-Juin; Tetrahedron Lett.; 39; 23; 1998; 40474050), methansulfonylchlorid (Sharghi, Hashem; Sarvari, Mona Hosseini; Synthesis; 2; 2003; 243-246), oxalylchlorid (Movassagh, Barahman; Fazeli, Azadeh; Synth. Commun.; 37; 4; 2007; 625-630), diethylchlorofosfát (EtO)₂POCl Zhu, Jia-Liang; Lee, Fa-Yen; Wu, Jen-Dar; Kuo, Chun-Wei; Shia, Kak-Shan; Synlett; 8; 2007; 1317-1319). Nutnost použít dehydratační činidlo, které eliminuje ze vznikajícího alkoxybenzaldoximu vodu, s sebou přináší vznik stechiometrického množství vedlejších produktů, které navíc mohou značně komplikovat izolaci vznikajícího alkoxy benzon itri lu.

Přímá přeměna alkoxybenzaldehydů na alkoxybenzonitrily je možná i v alkalickém prostředí, publikovány byly reakce solí hydroxy laminu v pyridinu za současné dehydratace oximu za vysoké teploty (Saednya, Akbar; Synthesis; 3; 1982; 190-191.; Kumar, Η. M. Sampath; Reddy, R. V. Subba; Reddy, P. Tirupathi; Yadav, J. S.; Synthesis; 4; 1999; 586-587.; Chakraborti, AsitK.; Kaur, Gurmeet; Tetrahedron; 55; 46; 1999; 13 265-13 268.; Ali, Sayyed Iliyas; Nikalje, Milind D.; Dewkar, Gajanan K.; Paraskar, Abhimanyu S.; Jagtap, H, S,; Sudalai, A; J. Chem. Res., Synopses; 1; 2000; 30-31.; Ballini, Roberto; Fiorini, Dennis; Palmieri, Alessandro; Synlett; 12; 2003; 1841-1843.; Movassagh, Barahman; Shokri, Salman; Tetrahedron Lett.; 46; 40; 2005; 6 923-6 925.; Gaikwad, DigambarD.; Renukdas, SameerV.; Kendre, BabasahebV.; Shisodia, Suresh U.; Borade, Ravikumar M.; Shínde, Praveen S.; Chaudhary, Sunil S.; Pawar, Rajendra P,; Synth. Commun.; 37; 2; 2007; 257-259.; Britsun, V. N.; Esipenko, AN.; Lozinskii, M. O.; Chemistry of Heterocycl. Comp. 42; 5; 2006; 693-697, ISSN: 0009-3122; Khim. Geterotsikl. Soed.; 42; 5; 2006; 787-791.; Arques, A; Molina, P.; Soler, A; Synthesis; 9; 1980; 702-704).

Přímá přeměna alkoxybenzaldehydů na alkoxybenzonitrily byla popsána i působením hydrochloridu hydroxylaminu v přítomnosti komplexů přechodných a nepřechodných kovů (Yang, Soon Ha; Chang, Sukbok; Org. Lett. 3; 26; 2001; 4 209-4 212.; Fujiwara, Hiroshi; Ogasawara, Yoshiyuki; Yamaguchi, Kazuya; Mizuno, Noritaka; Angew. Chem., Int, Ed.; 46; 27; 2007; 52025205.; Tsuji, Chiho; Miyazawa, Etsuko; Sakamoto, Takeshi; Kikugawa, Yasuo; Synth. Commun.; 32; 24; 2002; 3871-3879).

Místo hydroxylaminu lze pro přeměnu alkoxybenzaldehydů na alkoxybenzonitrily použít i reakci s amoniakem v přítomnosti oxidačních činidel jako je peroxid vodíku za katalýzy chloridem měďnatým (Erman, Mark B.; Snow, JoeW.; Williams, MelissaJ.; Tetrahedron Lett.; 41; 35; 2000; 6749-6752.; Chen, Fen-Er; Fu, Han; Meng, Ge; Cheng, Yu; Lue, Yin-Xiang; Synthesis; 11; 2000; 1519-1520), A-bromsukcinimid (Bandgar, B. P.; Makone, S. S.; Synth. Commun.; 36; 10; 2006; 1347-1352), elektrolytickou oxidací na anodě (Okimoto, Mitsuhiro; Chiba, Toshiro; J. Org. Chem. 53; 1; 1988; 218-219), reakcí s amoniakem v plynné fázi při 280 až 430 °C na katalyzátorech na bázi oxidů kovů (Card, RogerJ.; Schmitt, J. Lawrence; J. Org. Chem.; 46; 1981; 754-757), účinkem chloridu amonného v pyridinu oxidací kyslíkem v přítomnosti mědi při 60 °C (Capdevielle, P.; Lavigne, A; Maumy, M.; Synthesis; 6; 1989; 451-452), amoniakem a dusitanem sodným v přítomnosti síry při 100 °C (Sáto,. Ryu; Ityoh, Kaoru; Itoh, Kazumi; Nishina, Hironori; Goto, Takehiko; Saito, Minoru; Chem. Lett.; 1984; 1913-1916), amoniakem a 2-jodoxybenzoovou kyselinou v acetonitrilu (Arote, Nitin D.; Bhalerao, Dinesh S.; Akamanchi, Krishnacharya G.; Tetrahedron Lett.; 48; 21; 2007; 3651-3653; Telvekar, VikasN.; Patel, KavitN.; Kundaikar, Harish S.; Chaudhari, Hemchandra K.; Tetrahedron Lett.; 49; 14; 2008; 2213-2215), vodným roztokem amoniaku s následnou oxidací l,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoinem (Iida, Shinpei; Togo, Hideo; Tetrahedron; 63; 34; 2007; 8274-8281) nebo jodem (Shie, Jiun-Jie; Fang, Jim-Min; J. Org. Chem.; 72; 8; 2007; 3141-3144.; Ren, Yi-Ming; Zhu, YiZhong; Cai, Chun; J. Chem. Res., Synopses; 1; 2008; 18-19), působením azidu sodného a kyseliny sírové v benzenu (McEwen et al.; J. Am. Chem. Soc.; 74; 1952; 1168, 1169), nebo azidu a chloridu hlinitého (Suzuki, Hitomi; Nakaya, Chie; Synthesis; 7; 1992; 641-642), trimethylsilylazidem a chloridem zinečnatým (Nishiyama, Kozaburo; Oba, Makoto; Watanabe, Akio; Tetrahedron; 43; 4; 1987; 693-700), případně azidu sodného v přítomnosti dalších činidel (Elmorsy, Saad S.; El-Ahi, Abdel-Aziz S.; Soliman, Hanan; Amer, Fathy A.; Tetrahedron Lett.; 36; 15; 1995; 2639-2640), reakcí s nitroethanem v přítomnosti octanu sodného (Karmarkar,

-3 CZ 301934 B6

SanjayN.; Kelkar, Shriniwas L.; Wadia, Murzban S.; Synthesis; 5; 1985; 510-512), reakcí s tosylátem PhNHCO₂NH₂ (Coskun, Necdet; Arikan, Nevin; Tetrahedron; 55; 40; 1999; 11 94311 948). Všechny výše uvedené postupy sice zkracují syntézy z hydroxybenzaldehydů, ale používaná činidla jsou toxická, korozivní, takže vyžadují použití nákladného výrobního zařízení. Proto tyto postupy nacházejí uplatnění pro laboratorní přípravu alkoxybenzonitrilů. I u těchto postupů platů že množství vznikajících vedlejších produktů je značné, což navíc může komplikovat rafinaci alkoxybenzonitrilů.

Proto je obvyklejší, že se využívá standardní postup syntézy alkoxybenzonitrilů založený na io přeměně alkoxybenzaldehydů na odpovídající benzaldoximy reakcí s hydroxy lam i nem ve vodném ethanolu (Buck J. S., Ide W. S.: Org. Synth. Coli. Vol. 2, (1943) 622, Vol. 15 (1935) 85).

Alkoxybenzonitrily lze připravit 4. cestou přímo z alkoxyaromátů Friedel-Craftsovou acylací obvykle za katalýzy silnými Lewisovými kyselinami jako je A1C1₃ působením málo stabilního a toxického chlor- nebo bromkyanu (Scholl; Noerr; Chem. Ber.; 33; 1900; 1056.; Karrer; Rebmann; Zeller; Helvetica Chim. Acta; 3; 1920; 266), fulminátu rtuťnatého, který je běžně používán jako třaskavina (Scholl; Kremper; Chem. Ber.; 36; 1903; 652), velmi toxického kyanidu sodného (Rauniyar, G.; Thomalla, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 2; 1989; 156-167.; Suzuki, Nobutaka; Shimazu, Kazuo; Ho, Toshikuni; Izawa, Yasuji; J.Chem, Soc,, Chem. Commun.; 24; 1980; 125320 1255) nebo arylkyanátu ArOCN (Buttke, K.; Reiher, T.; Niclas, H-J.; Synth. Commun.; 22; 15;

1992; 2237-2243.; Buttke, K.; Niclas, Η,-J.; J. Prakt. Chem.; 338; 7; 1996; 681-683), Cesta4 má však dvě hlavní nevýhody. Použití tohoto postupu vede ke vzniku vedlejších produktů v množství vyšším než odpovídá stechiometrii. Tímto postupem jsou dostupné pouze 4- a 2alkoxybenzonitrily, navíc získávané ve směsi, která může být problematicky dělitelná.

Dosud známé způsoby přípravy alkoxybenzonitrilů mají řadu nevýhod, hlavními nevýhodami jsou mnohastupňový syntetický postup obvykle vyžadující izolace meziproduktů a produkce značného množství vedlejších produktů, které se podle současné národní i evropské legislativy stávají nebezpečným odpadem.

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy alkoxybenzonitrilů obecného vzorce I

kde R znamená nezávisle C| až C₄ alkyl, n je celé číslo z intervalu 1 až 3,

R^l je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom halogenu, Cj až Ci₆ alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C] až C₆ alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, C₆ až C₁₀ aryl, azoskupinou nebo vinylskupinou připojený aryl nebo heteroaryl s 2 až 10 atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O a m je celé číslo z intervalu 0 až 2, přičemž je-li n> 1, mohou být R stejná nebo různá, a je-li m> 1, mohou být R¹ stejná nebo 50 různá,

-4CZ 301934 B6 jehož podstata podle vynálezu spočívá v tom, že se na hydroxy benzaldehyd obecného vzorce III

(III) , kde R¹, nam mají vpředu uvedený význam, působí činidlem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylamin a sůl hydroxy laminu s kyselinou sírovou nebo chlorovodíkovou za vzniku oximu hydroxybenzaldehydu (hydroxybenzaldoximu) obecného vzorce Illb

(Illb) _f kde R¹, m a n mají vpředu uvedený význam, přičemž hydroxybenzaldoxim obecného vzorce Illb se izoluje nebo neizoluje, a následně se na hydroxybenzaldoxim obecného vzorce Illb působí činidlem složeným ze směsi di(C! až C₄)alkylkarbonátu (složka A), polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující C| až C₂ Λζ/V-dialkylamidy mravenčí, šťavelové nebo octové kyseliny, sulfolan, N~ methylpyrrolidon, N,N '-dimethy limidazolidin-2-on a Ν,Ν,Ν',Ν -tetraalkylmočovinu (složka D) a báze vybrané ze skupiny zahrnující hydroxidy, Ci až C₄ alkoholáty, uhličitany a fosforečnany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo soli karboxylových kyselin s délkou uhlovodíkového řetězce C₂ až C₄, jako je např. kyselina octová, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin (složka E) ve vzájemném molámím poměru hydroxybenzaldoxim obecného vzorce Illb : A : D : E - 1 : 2 až 20 : 20 až 200 : 1 až 20, s výhodou dále činidlo obsahuje C| až C₄alkohol (složka B) v poměru do 20 molámích dílů složky B najeden molámí díl sloučeniny obecného vzorce Illb.

Dialkylkarbonát (složka A) je s výhodou vybraný ze skupiny tvořené organickými karbonáty s alkyly o délce Ci až C₄. Alkoholy (složka B) jsou s výhodou methanol, ethanol, Λ-propyIalkohol nebo «-butylalkohol.

Reakce hydroxybenzaldoximu s reakčním činidlem se s výhodou provádí za teploty varu reakční směsi za stálého oddestilovávání těkavých podílů až do 200 °C do zreagování veškerého hydroxybenzaldoximu, typicky v rozmezí teploty reakční směsi 125 až 180 °C.

Ze získané reakční směsi se připravený alkoxybenzonitril obecného vzorce I izoluje oddestilováním těkavých podílů za sníženého tlaku s nebo bez předchozího oddělení nerozpuštěných anorganických solí s použitím sedimentace a/nebo filtrace. Přečištění alkoxybenzonitrilu obecného vzorce I z destilačního zbytku se provádí krystalizaci z vhodného rozpouštědla, vakuovou destilací nebo destilací s vodní parou. Vhodným rozpouštědlem pro krystalizaci se rozumí voda nebo její směs s alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, dále pak alkany s rozvětveným nebo nerozvětveným uhlovodíkovým řetězcem jako jsou hexan, heptan, oktan, isooktan, a cykloalkany jako jsou cyklohexan, methy Icyklohexan ajejich směsi, dále nbutylalkohol ajeho izomery.

-5CZ 301934 B6

Hydroxybenzaldoxim obecného vzorce Illb lze syntetizovat přímo in šitu v reakční směsi, bez izolace z reakční směsi, tak, že se do reaktoru předloží síran nebo hydrochlorid hydroxylaminu, činidlo obsahující složky A až E v poměru stejném jako je uvedeno výše a hydroxybenzaldehyd obecného vzorce III. Reakce se provádí za stejných podmínek jako je uvedeno výše.

Postup podle tohoto vynálezu odstraňuje nedostatky výše uvedených dosavadních postupů založených na příslušných hydroxybenzaldehydech jako výchozí surovině snadno dostupné i z obnovitelných zdrojů, kterými byly technologická náročnost způsobená nutností izolace, rafinace meziproduktů, práce s nebezpečnými činidly a produkce stech iometrické ho množství vedlejších produktů.

Velmi významnou výhodou námi navržené metody je, že pro alkylaci a současně dehydrataci lze použít reakční směs obsahující málo toxické, málo korozivní a současně snadno recyklovatelné sloučeniny bez negativního vlivu na výtěžek syntetizovaného alkoxybenzonitrilu. Reakce je ukončena, když v reakční směsi není dle TLC detekovatelný alkoxybenzaldoxim, který při reakci vzniká jako meziprodukt, obvykle po 12 až 48 hodinách reakce.

Způsobem přípravy podle vynálezu bylo připraveno více než 20 alkoxybenzonitrilů obecného vzorce I obsahujících substituenty s různými vlastnostmi (donory elektronů, akceptory elektronů, hydrofobní a hydrofilní substituenty). Výtěžky přečištěných alkoxybenzonitrilů obecného vzorce I se pohybovaly v rozmezí 58 až 80 % teoretického výtěžku, vztaženo na výchozí hydroxybenzaldehydy. U všech syntetizovaných alkoxybenzonitrilů byly body tání a NMR spektra srovnána s publikovanými údaji.

Způsob přípravy alkoxybenzonitrilů podle vynálezu má oproti dosavadním postupům radu předností: zejména výrazně zjednodušuje dosavadní syntetické postupy přípravy alkoxybenzonitrilů, není náročný finančně ani technicky, umožňuje recyklaci přebytku dialkyIkarbonátu i všech používaných rozpouštědel, vede k čistým produktům s dobrým výtěžkem, používaná činidla jsou málo toxická a nemají korozivní vlastnosti.

Následující příklady ilustrují tento vynález takovým způsobem, jakým ho lze prakticky provádět. Rozsah tohoto vynálezu však není omezen jen na uvedené příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 4-methoxybenzonitrilu

Ve 40 ml ethanolu bylo za míchání rozpuštěno 12,2 g (0,1 mol) 4 hydroxybenzaldehydu, roztok byl ohřát kvaru a k tomuto roztoku byl přidán vodný roztok 8,4 g (0,12 mol) hydroxylamin hydrochloridu v 30 ml 10%. (hmotnostně) roztoku NaOH. Reakční směs byla dále 3 hodiny míchána za laboratorní teploty a následně zahušťována vakuovou destilací při laboratorní teplotě na celkový objem 30 až 35 ml. K destilačního zbytku bylo přidáno 20 ml vody, vyloučený oxim 4-hydroxybenzaldehydu byl převeden na S4 fritu, odsát a promyt 50 ml vody a vysušeno ve vakuové sušárně nad peckovým K.OH, Takto bylo získáno 11,6 g (84,7% výtěžek) oximu 450 hydroxybenzaldehydu.

Do kulaté baňky opatřené elektromagnetickým mícháním a teploměrem bylo předloženo 6,85 g (0,05 mol) suchého 4—hydroxybenzaldoximu a 100 ml .W-dimethylacetamidu, směs byla následně míchána až do rozpuštění a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 18 g (0,2 mol) di methy 155 karbonátu a dále 13,8 g (0,1 mol) práškového K2CO3. Vzniklá směs byla s nasazeným sestupným

-6CZ 301934 B6 chladičem opatřeným předlohou a připojením odvzdušnění na sušící věž plněnou granulovaným bezvodým chloridem vápenatým pro zamezení přístupu vzdušné vlhkosti za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 125 až 150 °C reakční směsi po dobu 12 hodin. Reakční směs byla po ochlazení vakuově destilována při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě maximálně 110 °C destilované reakční směsi. Odparek byl po ochlazení rozmíchán ve 150 ml destilované vody a nerozpustný podíl byl po 1 hodině míchání odfiltrován, vysušen prosáváním vzduchu a převeden do baňky opatřené zpětným chladičem. V této aparatuře byl surový 4-methoxybenzonitril rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4-methoxybenzonitrilu byl 4,6 g (tj. 58,5 % teorie počítáno na 4-hydroxybenzaldehyd) s teplotou tání 58 až 60 °C, literatura uvádí 57 až 59 °C (Ortiz-Marciales, M.; Pinero, L.; Ufret, L.; Algarin, W.; Morales, J.; Synth. Commun.;28; 15; 1998; 2807-2812) a 59,5 až 61,5 °C (Rutan, K. J.; Heldrich, F. J.; Borges, L. F.; J. Org. Chem.; 60; 9; 1995; 2948-2950).

Příklad 2

Příprava 4-ethoxybenzonitrilu

4-hydroxybenzaldoxim byl připraven dle postupu uvedeného v Příkladu 1. Do reakční baňky popsané v Příkladu l bylo předloženo 6,85 g (0,05 mol) suchého 4-hydroxybenzaldoximu, 100 ml /VJV-dimethylacetamidu, 23,6 g (0,2 mol) dimethylkarbonátu a dále 15,9 g (0,075 mol) bezvodého K₃PO₄. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 145 až 155 °C reakční směsi po dobu 40 hodin. Po vakuovém odpaření reakční směsi dosucha při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110 °C byt destilační zbytek naředěn 50 ml destilované vody a nerozpustný podíl byl odfiltrován, vysušen prosáváním vzduchu a převeden do baňky opatřené zpětným chladičem, v této aparatuře byl surový 4-ethoxybenzonitril rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4-ethoxybenzonitrilu byl 5,2 g (tj. 59,9 % teorie počítáno na 4-hydroxybenzaídehyd) o teplotě tání 61 až 62 °C, literatura uvádí 60 až 61 °C (Reynaud, P.; Brion, J.-D.; Nguyen-Tri-Xuong, E.; Davrinche, C.; Pieri, F.; Amold-Guerin, M.-L.; Eur. J. Med. Chem.; 24; 1989; 427-434).

Příklad 3

Příprava 4—propoxybenzonitrilu

4-Hydroxybenzaldoxim byl připraven dle postupu uvedeného v Příkladu 1. Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 3,6 g (0,026 mol) bezvodého K₂CO₃ a 10 ml, 15,3 g (0,125 mol) w-propylalkoholu a 10 ml W-dimethylacetamidu. Směs byla za míchání zahřáta kvaru a ktéto směsi byl přidán roztok vzniklý rozpuštěním 1,54 g (0,01252 mol) suchého 4hydroxybenzaldoximu ve 30 ml 2VJV-dimethylacetamidu a 4,4 g (0,03 mol) dipropylkarbonátu. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 135 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin. Poté byla ještě horká směs zfiltrována a filtrát byl vakuově odpařen při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110°C. Destilační zbytek byl následně rozpouštěn v minimálním množství vroucího hexanu, produkt krystalizuje až po ochlazení směsi pod +5 °C. Výtěžek rafinovaného 4-propoxybenzonitrihi byl 1,4 g (tj. 59,5 % teorie počítáno na 4-hydroxybenzaldehyd) o teplotě tání 46 až 48 °C, literatura uvádí 48 °C (Reynaud, P.; Brion, J.-D.; Nguyen-Tri-Xuong, E.; Davrinche, C.; Pieri, F.; Amold-Guerin, M.-L.; Eur. J. Med. Chem.; 24; 1989; 427-434).

-7CZ 301934 B6

Příklad 4

Příprava 4-butoxybenzonitrilu

Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 4,3 g (0,02 mol) bezvodého K₃PO₄a 37 ml, 30 g (0,4 mol) n-butylalkoholu. Směs byla za míchání zahřát a k varu a k této směsi byl přidán roztok vzniklý rozpuštěním 1,23 g (0,01 mol) suchého 4—hydroxybenzaldoximu ve 100 ml X/V-dimethylacetamidu a 17,4 g (0,1 mol) dibutylkarbonátu. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 149 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin. Reakční směs byla za horka zfiltrována a filtráty byly vakuově zahuštěny při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110 °C. Destílační zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a pře čištěn sloupcovou chromatografíí. Jako mobilní fáze byl použit hexan-ethylacetát 99:1, jako stacionární fáze silikagel fy. Fluka (Silica gel 60 v množství 50 g na 1 g surového produktu. NMR spektrum izolovaného oleje se shoduje s literaturou (Torraca, K. E.; Huang, X; Parrish, C. A; Buchwald, S. L,; J. Am. Chem. Soc.; 123; 43; 2001; 10 770-10 771). Výtěžek činil 1,56 g (tj. 75,4 % teorie počítáno na 4—hydroxybenzaldehyd).

Příklad 5

Příprava 4-ethoxy-3-methoxybenzonitri lu

Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 0,77 g (0,011 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 100 ml XTV-dimethylacetamidu a směs byla 15 minut míchána pri 100 °C. K tomu bylo přidáno 1,5 g (0,01 mol) vanilinu rozpuštěného v 23,6 g (0,2 mol) dimethyl karbonátu a 15,9 g (0,075 mol) bezvodého K₃PO₄. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 145 až 155 °C reakční směsi po dobu 65 hodin. Po vakuovém odpaření reakční směsi dosucha při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110°C byl destilační zbytek naředěn 50 ml destilované vody a nerozpustný podíl byl odfiltrován, vysušen prosáváním vzduchu a převeden do baňky opatřené zpětným chladičem. V této aparatuře byl surový 4-ethoxy-3-methoxybenzonitril rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4— ethoxy-3-methoxybenzonitrilu byl 1,05 g (tj. 59,2 % teorie počítáno na vanilin) o teplotě tání 97 až 99 °C, literatura uvádí 100 až 102 ^ŮC (Lv, J.-L.; Wang, R.; Liu, D.; Guo, G.; Jing, Y.-K.; Zhao, L.-X; Molecules; 13; 6; 2008; 1427-1440). Dle NMR a elementární analýzy se jedná o čistou látku.

Příklad 6

Příprava 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu s recyklací rozpouštědel, syntéza s použitím čistých rozpouštědel

4-Hydroxy-3—methoxybenzaldoxim byl připraven analogicky postupu uvedenému v Příkladu 1 s výtěžkem 94 %.

Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 2,74 g (0,02 mol) 4-hydroxy-3methoxybenzaldoximu, 93,5 g .V^V-dimethylacetamidu, 9,9 g (0,0838 mol) diethyl karbonátu a dále 10,6 g (0,05 mol) bezvodého K₃PO₄. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 145 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin a následně byla zahorka zfiltrována pres skládaný filtr. Filtráty byly následně vakuově odpařeny dosucha při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110 °C. Vakuově bylo oddestilováno 92,7 g rozpouštědel, složení vakuového destilátu bylo dle změřeného 'HNMR spektra 94,9molámích procent AJVdimethylacetamidu a 5,1 molámích procent diethylkarbonátu. Destilační zbytek byl rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu byl 2,6 g (tj. 69 % teorie

-8CZ 301934 B6 počítáno na vanilin) o teplotě tání 99 až 101 °C, literatura uvádí 100 až 102 °C (Lv, J.-L.; Wang, R.; Liu, D.; Guo, G.; Jing, Y -K.; Zhao, L.-X.; Molecules; 13; 6; 2008; 1427-1440). Dle NMR a elementární analýzy se jedná o čistou látku.

Příklad 7

Příprava 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu s recyklací rozpouštědel, syntéza s použitím jednou recyklovaných rozpouštědel io

Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 2,74 g (0,02 mol) 4-hydroxy-3methoxybenzaldoximu, 93,5 g vakuového destilátu z Příkladu 6, 2,4 g (0,02 mol) diethylkarbonátu a dále 10,6g (0,05 mol) bezvodého K3PO4. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 145 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin a následně byla zahorka zfíltrována přes skládaný filtr. Filtráty byly následně vakuově odpařeny dosucha při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110 °C. Vakuově bylo oddestilováno 79,2 g rozpouštědel, složení vakuového destilátu bylo dle změřeného ^lH NMR spektra 96,5 molámích procent W-dimethylacetamidu a 3,4 molámích procent diethylkarbonátu. Destilační zbytek byl rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu byl 2,5 g (tj.

66,3 % teorie počítáno na vanilin) o teplotě tání 98 až 100 °C, literatura uvádí 102 °C (Lv, J.-L.;

Wang, R.; Liu, D.; Guo, G.; Jing, Y-K.; Zhao, L.-X.; Molecules; 13; 6; 2008; 1427-1440). Dle NMR a elementární analýzy se jedná o čistou látku.

Příklad 8

Příprava 4—ethoxy-3-methoxybenzonitrilu s recyklací rozpouštědel, syntéza s použitím dvakrát recyklovaných rozpouštědel

Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 2,74 g (0,02 mol) 4-hydroxy-3methoxybenzaldoximu, 78,6 g vakuového destilátu z Příkladu 7, 19,3 g čerstvého MV-dimethylacetamidu, 5,9 g (0,05 mol) diethylkarbonátu a dále 10,6 g (0,05 mol) bezvodého K3PO4. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 145 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin a následně byla zahorka zfíltrována přes skládaný filtr. Filtráty byly následně vakuově odpařeny dosucha při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 110 °C. Vakuově bylo oddestilováno 90,2 g rozpouštědel, složení vakuového destilátu bylo dle změřeného ^lH NMR spektra 95,2 molámích procent V,.V-dimethylacetamidu a 4,8 molámích procent diethylkarbonátu. Destilační zbytek byl rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 4—ethoxy-3—methoxybenzonitrilu byl 2,7 g (tj. 71,6 % teorie počítáno na vanilin) o teplotě tání

98 až 101 °C, literatura uvádí 102 °C (Lv, J-L.; Wang, R.; Liu, D.; Guo, G.; Jing, Y-Κ.; Zhao,

L.-X.; Molecules; 13; 6; 2008; 1427-1440). Dle NMR a elementární analýzy se jedná o čistou látku.

Příklad 9

Příprava 3,5-di-terc-butyM—methoxybenzonitrilu

3,5-Di-/erc-butyl-4-methoxybenzaldoxim byl připraven analogicky postupu uvedenému 50 v Příkladu 1 ve výtěžku 97 %. Do reakční baňky popsané v Příkladu 1 bylo předloženo 6,58 g (0,025 mol) suchého 3,5-di-terc-butyl-4—methoxybenzaldoximu, 60 ml ALV'-dimethylimidazolidin-2-onu, 9g (0,1 mol) dimethylkarbonátu a 10,6 g (0,05 mol) bezvodého K3PO4. Vzniklá směs byla za míchání temperována olejovou lázní na teplotu 135 až 155 °C reakční směsi po dobu 48 hodin. Poté byla ještě horká směs zfíltrována a filtrát byl vakuově odpařen při tlaku nejvýše 1,6 kPa a teplotě destilované směsi maximálně 130 °C. Destilační zbytek byl

-9CZ 301934 B6 následně rekrystalizován z hexanu. Výtěžek rafinovaného 3,5-di~/erc~butyl-4~methoxybenzonitrilu byl 4,5 g (tj. 71,1 % teorie počítáno na vanilin) o teplotě tání 74 až 76 °C, literatura uvádí 73 až 75 °C (Cohen; J. Org. Chem.; 22; 1957; 1333).

Průmyslová využitelnost

Alkoxybenzonitrily připravené uvedeným způsobem lze použít jako meziprodukty pro přípravu léčiv pro veterinární i humánní medicínu, agrochemikálie, pro výrobu kapalných krystalů, barvi v io a pigmentů, a dále jako meziprodukty pro přípravu heterocy kl i ckých sloučenin jako jsou např. deriváty thiazolu, 2-oxazolinu, tetrazolů, imidazolů, benzamidinů, pyridinu a thiazolinkarboxylových kyselin.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

20 1. Způsob přípravy alkoxybenzonitrilu obecného vzorce I kde R znamená nezávisle Ci až C4 alkyl, n je celé číslo z intervalu 1 až 3,

R¹ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom halogenu, Ci až C|₆ alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, Ci až C₆ alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, C_b až C₁₀ aryl, azoskupinou nebo vinyl30 skupinou připojený aryl nebo heteroaryl s 2 až 10 atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O a m je celé číslo z intervalu 0 až 2,

35 přičemž je-li n > 1, mohou být R stejná nebo různá a je-li m > 1, mohou být R¹ stejná nebo různá, vyznačující se tím, že se na hydroxybenzaldehyd obecného vzorce III kde R¹, n a m mají vpředu uvedený význam, působí činidlem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxy lamin, hydroxy lamin hydrochlorid 45 a síran hydroxylaminu za vzniku hydroxybenzaldoximu obecného vzorce Illb

- 10CZ 301934 B6 (HO), (R )rn“

CH=NOH (IHb) , kde R¹, man mají vpředu uvedený význam, přičemž hydroxybenzaldoxim obecného vzorce IHb se izoluje nebo neizoluje, a následně se na hydroxybenzaldoxim obecného vzorce Illb působí činidlem složeným ze směsi di(Ci až C₄)alkylkarbonátu (složka A), polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující Ci až C₂ ;V,iV-dialkylamidy mravenčí, šťavelové nebo octové kyseliny, sulfolan, N-methylpyrrolidon, AjV'-dimethylimidazolidin-2--on a N,N,Ν',N '-tetraalkylmočovinu (složka D) a báze vybrané ze skupiny zahrnující hydroxidy, Ci až C₄ alkoholáty, uhličitany a fosforečnany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo soli karboxylových kyselin s délkou uhlovodíkového řetězce C₂až C₄ s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin (složka E) ve vzájemném molámím poměru hydroxybenzaldoxim obecného vzorce IHb : A : D : E = 1 : 2 až 20 : 20 až 200 : 1 až 20, s výhodou dále činidlo obsahuje C_t až C₄ alkohol (složka B) v poměru do 20 molámích dílů složky B najeden molámí díl sloučeniny obecného vzorce IHb.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce hydroxybenzaldoximu obecného vzorce IHb s činidlem obsahujícím složky A, D, E, s výhodou i složku B, provádí při teplotě reakční směsi v rozmezí 125 až 200 °C do zreagování veškerého hydroxybenzaldoximu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se z reakční směsi po ukončení reakce izoluje alkoxybenzonitril obecného vzorce I oddestilováním těkavých podílů, přičemž před krokem destilace se případně provede oddělení nerozpustných složek směsi sedimentací a/nebo filtrací, a izolovaný alkoxybenzonitril obecného vzorce I se dále přečistí destilací nebo krystalizací.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydroxybenzaldoxim obecného vzorce IHb se v průběhu přípravy neizoluje z reakční směsi.