CZ302455B6 - Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302455B6 CZ302455B6 CZ20013572A CZ20013572A CZ302455B6 CZ 302455 B6 CZ302455 B6 CZ 302455B6 CZ 20013572 A CZ20013572 A CZ 20013572A CZ 20013572 A CZ20013572 A CZ 20013572A CZ 302455 B6 CZ302455 B6 CZ 302455B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- formula
- compound
- radical
- meo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- -1 amino, cyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 38
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 11
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 9
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C([N+]([O-])=O)=C1 YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=CC=N1 MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-8-oxooctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCC(N)C(O)=O LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S Chemical compound NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCC(C)C.CC(C)OC(C)C XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRHLYBGRCDRJO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-pentan-2-yl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrido[2,3]thieno[2,4-b][1,4]diazepine-8-carbothioamide Chemical compound N1CC(=O)N(C(C)CCC)C=2SC=3CN(C(=S)NC=4C(=CC(OC)=CC=4)[N+]([O-])=O)CCC=3C=2C1C1=CC=CC=C1Cl QRRHLYBGRCDRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033635 Pancreatic pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZMGDBIDVOGIBAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-2-sulfanylidene-3,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-8-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(C=2C(=NCC3=S)C=4C(=CC=CC=4)Cl)=C1SC=2N3CCC1=CC=CC=C1 ZMGDBIDVOGIBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCQGCHUPMMCTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-3,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-8-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(C=2C(=NCC3=O)C=4C(=CC=CC=4)Cl)=C1SC=2N3CCC1=CC=CC=C1 FFCQGCHUPMMCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rešení se týká nových pyrido-thieno-diazepinu obecného vzorce I, zpusobu jejich prípravy, meziproduktu obecného vzorce 2, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití pro lécení patologických stavu nebo onemocnení, na kterých se podílí jeden nebo více receptoru somatostatinu.
Description
Pyrido-thieno-diazepiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových pyrido-thieno-diazepinů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Tyto diazepiny jsou obzvláště užitečné pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
io
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) byl poprvé izolován jako faktor inhibující sekreci růstového hormonu (Bra15 zeau P. a kol., Science 1973, 179, 77 až 79). Tato látka je známa ve dvou formách jako somatostatin 14 a somatostatin 28 a je široce rozšířena ve zvířecí říši a u člověka. Peptidy této třídy také působí jako neurotransmitery v mozku (hypothalamus, senzitivní neurony, mozková kůra) (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777 až 790; Reisine a kol., Endocrinology 1995, 16:427 až 442) a v orgánech s vnitřní sekrecí (slinivka břišní, tenké střevo, ledviny, slinné žlázy, C buňky štítné žlázy a pod.). Biologická aktivita somatostatinu závisí přímo na třídě pěti nedávno klonovaných receptorů.
Jako patologické poruchy, související se somatostatinem (MoreauJ. P. a kol., Life Sciences 1987,40, 419; Harris A. G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97 až 105) mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofyzy, které nevylučují růstové hormony, adenomy hypofyzy, které vylučují thyrecrstimulin, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, adenomy hypofýzy s endokrinním působením, diabetes typu I, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcínoidu, VlPom, inzulinom, nesi30 dioblastom, hyperinzulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení esofageálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refraktomí průjmy při získaném imunodepresivním syndromu, chronické sekreění průjmy, průjmy související se syndromem dráždivého tračníku, poruchy související speptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie střevního štěpu, portální hypertenze stejně tak jako krvácení varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulámí karcinom štítné žlázy, nemoci související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně jako rakovina slinivky břišní a kolorektální nádor, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti jako je například cefalea včetně cefalea související s nádory hypofyzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, selhání ledvin v důsledku opožděného vývoje a opožděný vývoj související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických ovárií, pankreatické pseudocysty a ascity, leukemie, meningiom, kancerózní cachexie, inhibice H. pylori, psoriáza, osteoporóza stejně tak jako Alzheimerova nemoc.
Tyto diazepiny mají afinitu a selektivitu k receptorům somatostatinu. Klinické aplikace přírod50 ního somatostatinu a jeho peptidových analogů jsou často omezené. Hlavní příčinou je často omezená biologická dostupnost při podávání cestou orální a nízká selektivita (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Rebi, J. C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), Vzhledem k jejich nepeptidové struktuře se sloučeniny podle předloženého vynálezu, agonisté nebo antagonisté somatostatinu, zdají být méně náchylné k metabolické degradaci než přírodní hormon a jeho peptidové analogy a mají proto lepší dobu působení. Tyto sloučeniny mohou být výhodně použity
-1 CZ 302455 B6 pro léčení patologických stavů nebo onemocnění uvedených výše, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
v jejich racemické, nebo enantiomemí nebo diastereoizomemí formě nebo jejich směsí, kde
Ri představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce R'|-NH-C(Y)-;
R'i představuje arylový nebo heteroarylový zbytek, arylové a heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituované;
R2 představuje nižší alkyl, trifluormethylový zbytek nebo fenyl o vý zbytek, popřípadě substituovaný;
X a Y představují nezávisle na sobě O nebo S;
R3a představuje atom vodíku, nižší alkyl, hydroxy zbytek nebo zbytek obecného vzorce -OC(O)
R.ia;
R'3a představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný;
R3b představuje atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek;
R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)n-CHR'4R4; n představuje hodnoty 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6;
R4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cyklo35 alky laiky 1, aryl, nižší ary laiky 1, heteroaryl, nižší heteroarylalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl, tyto zbytky jsou popřípadě substituované;
A—B představuje -C=N- nebo -C“N(R5)-;
Rs představuje atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce
-C(OHCH2)p-R'5;
R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, nižší alkyl amino, di(nižší alkyl)amino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, guanidyl popřípadě substituovaný skupinami nitro nebo kyano, popřípadě sub45 stituovaný aryl, heteroaryl nebo zbytek obecného vzorce -NH-C(O)-(CH2)c~NH--C(O)(CH2)dNH2;
-2CZ 302455 B6 p představuje hodnoty 0, 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; c a d představují nezávisle na sobě hodnoty 0, 1, 2 nebo 3;
nebo sůl těchto sloučenin.
Předložený vynález se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce 1, jako byly definovány výše, ve kterých substituenty, stejné nebo různé, arylového nebo heteroarylového zbytku představovaného symbolem R'i, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoio xy, nižší alkylthio, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, atom halogenu, zbytky trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl;
substituenty, stejné nebo různé, fenylového zbytku představovaného symbolem R2 jsou zvoleny is ze souboru zahrnujícího zbytky: hydroxy, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
substituenty, stejné nebo různé, alkylového zbytku představovaného symbolem R\a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: cykloalkyl; heterocykloalkyl; aryl; heteroary 1; guanidyl popřípadě substituovaný skupinami nitro nebo kyano; zbytek obecného vzorce NR3aR3a ve kterém R3a a Rř3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, aryl, nižší arylalkyl, nižší heteroary laiky 1, alkylkarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
substituenty, stejné nebo různé, zbytků alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroary lalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl, představovaných nezávisle na sobě symboly
R'4 a R”4, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxy, atom halogenu, trifluormethylový zbytek, nižší alkylový nebo nižší alkoxy zbytek;
substituenty, stejné nebo různé, arylu představovaného symbolem R'5 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: alkyl nebo alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl nebo alkoxy30 alkyl jsou popřípadě substituovány skupinami oxy a amino.
Ve výše uvedených definicích výraz „atom halogenu“ představuje fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor, fluor nebo brom. Výraz nižší alkyl výhodně představuje alkylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený, a obzvláště alkylový zbytek, který má 1 až
4 atomů uhlíku jako jsou zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl, ale také může představovat zbytek pentyl, isopentyl, hexyl nebo isohexyl.
Nižší alkoxy zbytky mohou odpovídat alkylovým zbytkům uvedeným výše, jako jsou například zbytky methoxy, ethoxy, propy loxy nebo isopropyloxy, ale také lineární, sekundární nebo terciár40 ní butoxy. Výraz nižší alkylthio výhodně označuje zbytky, ve kterých alkylový zbytek je jako bylo definováno výše, jako je například methylthio, ethylthio. Výraz nižší alkenyl výhodně označuje alkenylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například vinyl, allyl, butenyl. Výraz alkoxyalkyl výhodně označuje zbytek ve kterém alkoxy zbytek a alkylový zbytek jsou jako bylo definováno výše.
Výraz cykloalkyl výhodně označuje kruhy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výraz heterocykloalkyl označuje nasycený cykloalkyl, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom. Tento zbytek může obsahovat několik stejných nebo různých heteroatomů. Výhodně jsou tyto heteroatomy zvoleny ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík.
Jako příklady heterocykloalkylů mohou být uvedeny následující kruhy: pyrrolidin, imidazolidin, pyrrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, oxazolidin, piperidin, piperazin nebo morfolin.
Výraz aryl představuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, jako je například zbytek fenyl nebo nafty 1. Výraz aryloxy výhodně označuje zbytky, ve kterých arylový
-3 CZ 302455 Β6 zbytek je jak bylo definováno výše, jako je například fenoxy zbytek. Výraz heteroaryl označuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, s alespoň jedním kruhem obsahujícím jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího síru, dusík nebo kyslík. Jako příklad heteroarylových zbytků mohou být uvedeny následující zbytky: thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolyl.
Nižší ary laiky love zbytky označují zbytky, ve kterých odpovídající ary love a nižší alkylové zbytky jsou jak bylo definováno výše, jako je například benzyl, fenethyl nebo naftyImethyl. Nižší heteroarylalkylové zbytky označují zbytky, ve kterých heteroaryl a nižší alkyl jsou jak bylo definováno výše, jako je například indoly Imethyl, thienylmethyl, furyl methyl. Výraz „nižší cykloalky lalkyl“ označuje zbytky, ve kterých cykloalkylový a nižší alkylový zbytek jsou jak bylo definováno výše.
Výraz alkylsulfonyl výhodně označuje zbytky, ve kterých alkylový zbytek je jak bylo definováno výše. Podobně výraz arylkarbonyl, alkoxy karbony 1 a alkylkarbonyl výhodně označuje zbytky, ve kterých aryl, alkoxy a alkyl jsou jak bylo definováno výše. Výrazy nižší alkyl amino a di(nižší alkyl)amino výhodně označují zbytky, ve kterých zbytky alkyl jsou jak bylo definováno výše, jako je například methylamino, ethylamino, dimethy lamino, diethylamino nebo (methyl )(ethyl)amino.
Při výše uvedených definicích substítuentů může mít sloučenina obecného vzorce I, jak byl definován výše, jeden nebo více asymetrických uhlíků. Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce í, jak byl definován výše, ve kterých sloučeniny se mohou nacházet v racemické, enantiomemí nebo diastereoizomemí formě nebo ve formě jejich směsí.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém R'j představuje arylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;
R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo zbytek fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo nižší alkyl;
R3a představuje atom vodíku, hydroxy nebo zbytek obecného vzorce -OC(O)R'3a;
R'3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, obecného vzorce NR 3aR '3a, ve kterém R3a a R'3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl nebo alkoxykarbonyl. R3b představuje atom vodíku;
R'4 a R 4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl nebo adamantyl;
A—B představuje -C=N, a výhodně
R'i představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;
.4CZ 302455 B6
R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího: methyl, chlor nebo fluor;
R 3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více amino skupinami;
R'4 a R”4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, fenylkarbonyl nebo adatnantyl;
Výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladové části, ve kterých A—B představuje-C=N-, obzvláště sloučeniny ve kterých zbytky Rt; R',; Y; R2; R3a; Ru; X; n; RF4; R4 mají následující významy:
| 15 H;- | - | 2-Cl-Phe; H | Η; O; 1 | H; Phe; |
| H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H;S; 1 | H; Phe; |
| H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H; O; 2 | H; Phe; |
| H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H; O; 0 | H; fenylkarbonyl; |
| H; - | - | 2-CI—Phe; H | H; O; 0 | H; Phe; |
| 20 H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H; O; 0 | H; cyklohexyl; |
| H;- | - | 2-CI—Phe; H | H; O; 4 | Η; H; |
| H;- | - | 2-CI—Phe; H | H; O; 2 | Phe; Phe; |
| H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H; O; 2 | Me; Me; |
| H;- | - | 2-Cl-Phe; H | H; O; 0 | H; adamantyl; |
| 25 H;- | - | 2-Cl-Phe; H | Η; O; 1 | H; pyridyl; |
| H;- | - | Phe; Η; H; O | 1; H; Phe; | |
| H;- | - | 4-Cl-Phe; H | Η; O; 1 | ; H; Phe; |
H;H;30 H;H;H;H;~
2-F-Phe; Η; H; O;1;H; Phe;
4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
2-Me-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe;
2-Cl-Phe; OH; Η; O; 1; H; Phe;
2-Cl-Phe; OC(O>-<CH2)6NH2; Η; O; 1; H; Phe;
R i-NH -C(YH 2-N O2—4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
R',-NH-C(Y)-; 2-NOr-4—MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; H; Phe;
R',-NH-C(Y)~; 2-N O2^4—MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; S; 1; H; Phe; R',-NH-C(Y)~; 2-NO2-4-MeO-Phc; S; 2-CI-Phe; Η; Η; O; 0; H; fenylkarbonyl; R'i-NH-C(Y)-; 2-NOr-4—MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 0; H; Phe; R'[-NH~C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 4; Η; H;
R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeQ-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; cyklohexyl;
R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NOr^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; adamantyl; R'rNH-C(Y)-; 2-NO2-t-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; pyridyl;
R^-NH—C(Y)-; 2-NO2—4—MeO-Phe; S; Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
-5CZ 302455 B6
R',-NH-C(Y)-; 2-NO2^l-MeO-Phe; S; 4^C1-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
Rj-NH-C(YH 2-NO?-4MeO-Phe; S; 2-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
R'i-NH-C(Y>-; 2-NO2-A-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
Rj-NH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; Η; O; I; H; Phe;
Rj-NH-C(Y)-; 2-NO?—4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
R',-NH-C(Y>-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe;
Rj-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; OH; Η; O; 1; H; Phe;
R'[-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; -OC(O)-(CH2)6NH2; Η; O; 1; H; Phe, kde Phe označuje zbytek fenyl.
Ještě výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I definovaného výše, ve kterém
R'i představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu;
R3a a R3h představují atom vodíku;
R\ a R''4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylový zbytek nebo arylový zbytek; A—B představuje -C-N(R5)-;
R5 představuje atom vodíku, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C(O)(CH2)P-R'5;
a výhodně
R'i představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnující následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;
R? představuje nižší alkyl nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem chloru;
R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl nebo fenyl;
R5 představuje atom vodíku, pentenyl nebo zbytek obecného vzorce -C(O)-R'5;
R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, cyklopentyl, indolyl, zbytek -NH-C(O)-CH2-NH— C(O)-CH2-NH2 nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl a alkoxyalkyl jsou popřípadě substituovány skupinou oxy a amino.
Ještě výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladové části, ve kterých A—B představuje -C-N(R_<i)-, obzvláště sloučeniny, ve kterých zbytky Ri; R'i; Y; R2; R>a; Rit,; R5; X; n; R'4; R 4 mají následující významy:
H; -; -; 2 -Cl- Phe; Η; Η; Η; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; H; O; 2; Me; Me;
H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; -CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Phe;
-6CZ 302455 B6
Η; 2-Cl-Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; aminopentylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; indolylmethylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; aminobutylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; propylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; cykíopentylmethylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; fenylpropylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; fenylethylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; 4-(L-alanoyloxymethyl)benzylkarbonyl; Ο; I; Η; Phe;
Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; 4-aminornethylíěnylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η-; -; Phe; Η; Η; NH2-CHr-C(O)-NH-<H2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; Ο; 2; Me; Me;
Η; -; neopentyl; Η; Η; aminohexylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; isobutyl; Η; Η; aminohexylkarbonyl; Ο; 1; Η; Phe;
Η; -; isobutyl; Η; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe;
R'1_NH-C(Y>-; 2-N02_4-MeO-Phe; S; 2C1-Phe; Η; Η; H; O; 4; Η; H;
R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; -CH2CH-C(Me>2; O; 1; H; Phe;
R )-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Ct-Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe;
R ^-NH-CCY)-; 2-NO2—4~MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'1-NH-<(Y)-; 2-NO2^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; cykíopentylmethylkarbonyl; O; 1; H; Phe;
Ri-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylpropylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R',-NH-C(Y)-; 2-NO2—4-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NOr^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; indoly lmethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i—NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminopentylkarbonyl; O; 1; H; Phe;
R\—NH—C(Y)—; 2-NO2-4—MeO-Phe; S; Phe; Η; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NHCH2-C(O)-; O; 2; Me; Me;
R'i-NH-C(Y>-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 2; Me; Me; R'1-NH-C(Y)-; 2-N02-4-MeO-Phe; S; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'!-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe, kde Phe označuje zbytek fenyl.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém A—B představuje C=N, Rt představuje atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce I
-7CZ 302455 B6 ve kterém R2, Ria, Rib mají výše uvedený význam a R představuje nižší alkylový zbytek nebo nižší arylalkýlový zbytek, se sloučeninou R4Z, ve které R4 má výše uvedený význam a Z představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti silné báze, pro získání sloučeniny obecného vzorce 2
ve které X představuje atom kyslíku, sloučenina 2 takto získaná může být ponechána reagovat s thiačním reagentem pro získání sloučeniny vzorce 2, ve které X představuje atom síry a sloučenina vzorce 2, ve které X představuje atom kyslíku nebo atom síry, se nakonec vystaví reakci zbavení ochrany karbamátové skupiny pro získání požadovaného produktu I.
V průběhu přípravy sloučenin obecného vzorce 2, ve kterých X představuje atom kyslíku, se sloučeniny obecného vzorce 1 vystaví působení silné báze jako je například hydrid sodný v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě přibližně 20 °C. Sloučenina R4Z se potom přidá do reakčního média při teplotě okolo 20 °C a potom se reakční směs zahřívá na přibližně 80 °C. Odštěpitelná skupina Z sloučeniny RtZ může být například mesylát, tosylát nebo atom halogenu (výhodně atom chloru nebo atom bromu). Příprava sloučenin vzorce 2, ve kterých X představuje atom síry, vychází ze sloučenin vzorce 2, ve kterých X představuje atom kyslíku, a může být prováděna pri teplotě okolo 80 °C thiačním činidlem jako je sulfid fosforečný v rozpouštědle jako je pyridin.
Odstranění ochrany karbamátové skupiny, které neovlivňuje zbytek molekuly, může být prováděno známými způsoby deprotekce (T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley—Interscience, 1991). Tak například pokud R představuje přímou alkylovou skupinu (jako je ethyl) nebo arylalkylovou skupinu (jako je benzyl), odstranění ochrany karbamátové skupiny může být prováděno za míchání reakčního média při teplotě okolí v silně kyselém prostředí jako je například v kyselině bromovodíkové (33 % v kyselině octové). V případě, kdy R představuje více stericky bráněnou alkylovou skupinu (jako je terc-butyl), reakce může být prováděna v kyselině trifluoroctové v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě okolo 20 °C,
Produkty obecného vzorce 1 mohou být připraveny způsobem, který je popsán v patentu FR 2 645 153 nebo jiným podobným způsobem.
Jisté produkty obecného vzorce R4Z jsou obecně komerčně dostupné (například od společnosti Acros nebo Aldrich); další mohou být připraveny z alkoholu obecného vzorce R4-OH v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan působením například tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu nebo působením trifenylfosfinu a tetrabrommethanu.
Sloučenina obecného vzorce l podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje C=N, Rt představuje atom vodíku a R3a představuje hydroxy zbytek, může být získána oxidací sloučeniny obecného vzorce 2, jako byl definován výše, v inertním rozpouštědle pro získání sloučeniny obecného vzorce 3
-8CZ 302455 B6
O), ve kterém R2, R3b, Ru R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce 3 se zpracovává acetanhydridem pro získání sloučeniny obecného vzorce 4
(4), ve kterém R2, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 4 se potom saponifikuje pro získání sloučeniny obecného vzorce 5
ve kterém R2, Ríb» OaX mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 5 se nakonec podrobí reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Ri představuje H a R3a představuje hydroxy zbytek.
Oxidace sloučeniny vzorce 2 na úrovni iminu diazepinu může být prováděna působením organického oxidačního činidla jako je například metač hlorperoxybenzoová kyselina, při teplotě okolo 20 °C, v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Reakce sloučeniny vzorce 3 s acetanhydridem je přesmyk typu podle Polonowského (Gilman N. W. a kol,, J, Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969 až 3978), která může být prováděna při teplotě okolo 70 °C. Saponifikační reakce sloučeniny vzorce 4 může být prováděna působením anorganické báze jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, v nižším alifatickém alkoholu (například methanol, ethanol), při teplotě okolo 20 °C.
-9CZ 302455 B6
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje C=N, R| představuje atom vodíku a R3il představuje zbytek -OC(O)-R'3a, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce 5, jak byla definována výše, s kyselinou obecného vzorce R'3aC(O)OH, ve kterém R.a má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce 6
ve kterém R2, R'3b, R.ib, &t, R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 6 se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] představuje H a R3a představuje zbytek -OC(Oj-RSa.
Přeměna sloučeniny vzorce 5 na sloučeninu vzorce 6 může být prováděna za podmínek podobných podmínkám esterifikačních reakcí, známých odborníkovi v oboru; tak například může být prováděna při teplotě okolo 20 °C v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2dichlorethan.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých A—B představuje C=N, Ri představuje zbytek obecného vzorce R',-NH-C(Y)-, mohou být připraveny způsobem spočívajícím v reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce 7
R']-N=C=Y (7), ve kterém R'i a Y mají výše uvedený význam, pro vytvoření zvolené sloučeniny obecného vzorce 1.
V průběhu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| představuje zbytek obecného vzorce Rj-NH-C(Y)-, adice sloučeniny obecného vzorce 7 na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R] představuje atom vodíku, se snadno provádí při teplotě okolo 20 °C v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Produkty obecného vzorce 7 jsou převážně komerčně dostupné nebo mohou být připraveny reakcí odpovídajícího aminu s (thio)fosgenem způsobem známým odborníkovi v oboru.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých A—B představuje -42— N(R5)-, Ri a R5 představují atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, může být získána působením mírného redukčního činidla v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce 2, jak byl definován výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce 8
- 10CZ 302455 B6 (8),
ve kterém R2, R3a, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 8 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku.
V průběhu redukce sloučeniny vzorce 2 pro získání sloučeniny vzorce 8 může jako mírné redukční Činidlo být použita látka jako je kyanoborhydrid sodný v rozpouštědle jako je nižší alkoholové rozpouštědlo (například methanol, ethanol) při teplotě okolo 20 °C.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje C-NR5, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R$ představuje alkenylový zbytek, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce 8, jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce Z'R3, ve které R5 má výše uvedený význam a Z' představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti silné anorganické báze v inertním rozpouštědle, pro získání sloučeniny obecného vzorce 9
ve které R2, R3a, R31,, R4, X a R a Rs mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 9 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku.
Příprava sloučeniny vzorce 9, vycházejíce ze sloučeniny vzorce 8, může být prováděna působením hydridu sodného v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě okolo 60 °C. Odštěpitelná skupina Z' sloučeniny Z'R5 může být mesylát, tosylát nebo atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje -CN(R5)-, R) představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje zbytek ~C(O}_(CH2)pR'5, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce 8, jak byl definován výše, s kyselinou obecného vzorce R'5-(CH2)PC(O)OH, ve kterém R'5 a p mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 10,
- 11 CZ 302455 B6
(10), ve které R2, R3a, R,b, R4, X, R, p a R'5 mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 10 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Rt představuje atom vodíku.
Reakce sloučeniny (CH2)PC(O)OH se sloučeninou vzorce 8 může být prováděna za podmínek podobných peptidovým kopulaěním reakcím. Může být prováděna při teplotě okolo 20 °C v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje -CN(RS)-, R] představuje atom vodíku a R,a představuje hydroxy zbytek, může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce 4, pro získání sloučeniny obecného vzorce 11
ve které R2, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 11
- se bud’ vystaví saponifikační reakci a potom reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém R] a R5 představují atom vodíku;
- nebo se zpracovává sloučeninou obecného vzorce halogen-Rs, ve kterém R5 představuje alkenylový zbytek nebo kyselinou obecného vzorce R'5-(CH2)pC(O)OH, ve kterém Rř5 a p mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce 12
- 12 CZ 302455 B6 ve kterém R2, Rib, R4, X a R mají výše uvedený význam a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R\—(CH2)PC(O)—, a tato sloučenina vzorce 12 se nakonec vystaví saponifikační reakce a potom reakci deprotekce 5 karbamátu, pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém R] představuje atom vodíku a R5 představuje alkenylový zbytek nebo R'5-(CH2)p-C(O)-.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve které A—B představuje -CN(R5)-, R, představuje atom vodíku a R3a představuje zbytek -0C(0)-R'3a, může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce 6, pro získání sloučeniny obecného vzorce 13
(13), ve kterém R2, R'3a, R3b> R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina vzorce 13
- se buď vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce l, ve kterém R| a R5 představují atom vodíku;
- nebo se zpracovává sloučeninou nalogen-R5, ve které R5 představuje alkenylový zbytek nebo kyselinou obecného vzorce R'r-(CH2)pC(O)OH, ve kterém R's a p mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce 14
(14), ve kterém R2, R3a, R3t„ R4, X a R mají výše uvedený význam, a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R'5-(CH2)p-C(O)-, a tato sloučenina vzorce 14 se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R'j-(CH2)p-C(O)-.
Podmínky adice zbytku R5 (jiného než H) na dusíkový atom diazepinů vzorce 11 a 13 jsou identické reakci za podmínek pro přípravu sloučenin vzorců 9 a 10. Reakce deprotekce karbamátů vzorce 5, 6, 8, 9, 10, 13 a 14 jsou stejné, jako bylo definováno výše; zbytek R” se zvolí v souladu s dalšími funkčními skupinami, které jsou přítomny v molekule a s cílem získání selektivní deprotekce karbamátové skupiny R'OC(O)N_.
- 13 CZ 302455 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu, ve kterých A—B představuje -CN(R5)- a R| představuje zbytek obecného vzorce R'|—NH-C(Y)-, mohou být připraveny působením sloučeniny obecného vzorce 7: R'|-N-C-Y, ve kterém R'i a Y mají výše uvedený význam, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R| představuje atom vodíku, pro vytvoření zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce 2 jsou nové. Předložený vynález se také týká produktů obecného vzorce 2 jako nových průmyslových produktů a obzvláště jako nových průmyslových produktů určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají užitečné farmako logické vlastnosti. Bylo například zjištěno, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu projeden (nebo více) receptorů somatostatinu. Mohou proto být použity jako nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu selektivním nebo neselektivním způsobem. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity v různých terapeutických aplikacích. Mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, které byly uvedeny výše a ve kterých se účastní jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Ilustrace farmako logických vlastností sloučenin podle předloženého vynálezu bude podána dále v experimentální Části.
Předložený vynález se také týká léčiv produktů obecného vzorce I, jak byl definován výše, stejně tak jako adičních solí uvedených produktů obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a dále se týká farmaceutických kompozic, které obsahují jako účinnou složku alespoň jedno z léčiv uvedených výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické kompozice mohou být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želali nové kapsle nebo čípky. Vhodný pevný nosič může být například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být také v kapalné formě, jako jsou například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodným kapalným nosičem může být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech ve vodě, s přidanými farmaceuticky přijatelnými oleji nebo tuky. Sterilní kapalné kompozice mohou být použity pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce a sterilní kompozice mohou také být podávány intravenózně.
Všechny technické a vědecké výrazy uváděné dále mají významy známé odborníkovi v oboru. Podobně jsou všechny patenty (nebo patentové přihlášky) stejně tak jako další bibliografické reference zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou podávány pro ilustraci výše uvedených procedur a nesmí být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
-14CZ 302455 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(2-Chlorfenyl)-l,3,6,7,8,9-hexahydro-l-{2-fenylethyl)-2H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[2,3-a]1.4- diazepin-2-on
1. krok ethyl-5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydrO“2_oxo-l-(2-fenyIethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylát g ethyl—5-(2-chlorfenyl)-l ,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-8H-pyrido[4',3' :4,5]thieno[2,3-a]1.4- diazepin-8-karboxylátu (4,46 mmol) se rozpustí pod argonovou atmosférou v 180 ml bezvodého dimethylformamidu. Přidá se 60% hydrid sodný (1,784 g, 4,46 mmol) a potom se reakční směs zahřívá po dobu přibližně 30 minut při teplotě 50 °C, dokud nepřestane vývin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a potom se stříkačkou přidá 2-bromethylbenzen (6,2 ml, 4,46 mmol). Míchání se provádí po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C a potom se reakční směs vleje do nasyceného roztoku amoniumchloridu (400 ml). Extrakce se provádí ethylacetátem (2x 500 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a potom se rozpouštědlo odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 0:100 až 20:80) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a požadovaný produkt se získá ve formě bílého amorfního prášku (20,3 g, 89 %).
Teplota tání: 70 až 78 °C.
NMR lH (400 MHz, CDC13, . .delta): 1,07 (m, 3H); 1,46 (m, IH); 1,93 - 1,97 (m, IH), (m, IH); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m, IH); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, IH); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR(ctn ’): 3427; 2978; 2927; 1686(v C=O karbamát); 1678 (v laktam); 1231, 1115; 761.
2. krok
5-(2-Chlorfenyl)-l ,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyI)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-ej1.4- diazepin-2-on
Směs obsahující sloučeninu získanou v předchozím kroku (20,3 g, 0,04 mol) v 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (500 ml) se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 40 °C a potom se kyseliny odpaří v rotační odparce. Získaný olej se vyjme v 300 ml vody a potom se pomalu a opatrně přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Extrakce se provádí dichlormethanem (2x 300 ml), následuje sušení nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří pro získání požadovaného produktu ve formě purpurově-modrého amorfního prášku (17 g, 97 %).
Teplota tání: 70 až 78 °C.
IR(cm_1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v laktam); 1231, 1115; 761.
HPLC (UV): 99.
- 15CZ 302455 Β6
Příklad 2
5-(2-Chlorfenyl)-Í,2,3,6,7,9-hexahydro~N-{4—methoxy-2-nitrofcnvl)-2-oxo--l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3ř:4,5]thieno[2,3-e]-l,4-dÍazepin-8-karbothioamid
Směs obsahující 5-{2-chlorfenyl)-l,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2H-pyrido[4\3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepín-2-on (0,2 g, 0,46 mmol) a 4-methoxy-2-nitroisothiokyanát (0,096 g, 0,46 mmol) v 4 ml bezvodého dichlormethanu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolo 20 °C a pod argonovou atmosférou. Do reakční směsi se přidá ether (2 ml) a míchání se provádí po dobu přibližně třiceti minut, dokud dochází k precipitaci. Pevná látka se filtruje na fritě a promývá isopropyletherem (2x 5 ml) a potom isopentanem (5 ml). Po sušení za vakua při teplotě pod 100 °C se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,195 g, 66 %).
Teplota tání: 145 až 150 °C.
NMR lH(400 MHz, CDC13, δ): 1,70 (m, IH); 2,12 (m, IH); 2,81 - 2,8 (m, 2H); 3,55 (m, IH); 3,74 (m, IH); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,73 -4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20 - 7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H).
IR (cm l): 3427; 2978; 2927; 1678 (v C=O laktam); 1530; 1210; 1030.
HPLC (UV): 99.
Příklad 3
5-(2-Chlorfenyl)-l,3,6,7,8,9-hexahydro-t-(2-fenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]~
1,4-diazepin-2-thion
1. krok
Ethyl-5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2-thioxo-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-8-karboxylát
Směs obsahující ethyl-5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]~l,4~diazepin-8-karboxylát (0,97 g, 1,91 mmol) a sulfid fosforečný (0,425 g, 1,91 mmol) v pyridinu (10 ml) se zahřívá při teplotě okolo 85 °C a po dobu 5 hodin. Teplota se vrátí na hodnotu okolo 20 °C a residuum se filtruje na fritě. Pyridin obsažený ve filtrátu se odpaří v rotační odparce (s pomocí toluenu). Potom se přidá dichlormethan (40 ml) a pak se organická fáze promývá, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pak se získaný prášek zahřívá po dobu jedné hodiny za teploty zpětného toku acetonitrilu (100 ml). Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se čištění provádí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20:80 až 45:55). Frakce obsahující pouze produkt se odpaří pro získání požadovaného produktu ve formě žlutého prášku (0,1 g).
NMR *H (400 MHz, CDC13, δ): 0,84 (m, 3H); 1,49 (m, IH); 1,95- 1,99 (m, IH); 2,8- 3,12 (m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03 - 4,19 (m, 2H); 4,31 - 4,34 (m, 2H); 4,80 (m, IH); 4,98-5,05 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95 - 7,67 (m, 9H).
IR (cm ·'): 3427; 2978; 2927; 1701 (v C=O laktam); 1592; 1384; 1296; 1225; 761.
- 16CZ 302455 B6
2, krok
5-(2™Chlorfenyl}-l,3,6,7,8,9-hexahydrO“l“{2“fenylethyl}-2H_pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]5 1,4—diazepin-2-thion
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,1 g, 0,19 mmol) v kyselině bromovodíkové zředěné na 33 % v kyselině octové (30 ml) se míchá po dobu tří dní. Kyseliny se odpaří v rotační odparce s pomocí toluenu. Přidají se dichlormethan (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodnéio ho (50 ml). Míchání se provádí po dobu několika hodin a potom se organická fáze extrahuje a suší nad síranem hořeěnatým a rozpouštědlo se odpaří pro získání požadovaného produktu.
Příklad 4
5-(2-Chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-H2-fenylethyl)-2~ thioxo-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-8-karbothioamid mg 5-(2-chlorfenyl)-l,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl}-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno20 [2,3-a]“l,4-diazepin-2-thionu se nechá reagovat s 4-methoxy-2~nitroisothiokyanátem (0,040 g, 0,19 mmol) v 2 ml dichlormethanu při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a přidá se isopropylether (3 ml), dokud dochází k precipitaci. Po filtraci na fritě a promýván í isopropyletherem (2x 3 ml) a isopentanem (5 ml), se čištění provádí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20:80 až 40:60). Po odpa25 ření frakce obsahující pouze produkt se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,03 g, 24%).
Teplota tání: 152 °C.
HPLC MS: 99 % při 230 nm (MH+ nalezené 662,1; MH+ teoretické 662,2).
Příklad 5
5-(2-Chlorfenyl)-l ,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-l -(2-feny Íethy l)-8H-pyrido[4 F,3 ':4,5]~ thieno[2,3-aj-1,4—diazepin-2-on
1. krok terc-Butyl-5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-4“Oxid-2-oxo-l-(2-fenyIethyl)-8H40 pyrido[4F,3F:4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepín-8-karboxylát terc-Butyl-5-(2-chlorfenyÍ)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-{2-fenylethyl)-8H-pyrido[4F,3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylát (22 g, 41 mmol) se rozpustí pri teplotě 23 °C v 1,2-dichlorethanu (320 ml). Přidá se 85% kyselina meta-chlorperoxybenzoová (21,6 g,
0,1 mol). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidá roztok 5M hydroxidu sodného (400 ml). Po dekantaci se organická fáze promývá vodou, suší nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 50:50 až 80:20) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Získaná pevná látka se míchá ve směsi rozpouštědel: isopropyletheriso50 pentan (20:80). Po filtraci na fritě a promýván í isopentanem se požadovaný produkt získá ve formě bílého prášku (5,9 g, 26 %).
- 17CZ 302455 B6
NMR lH (400 MHz, CDCI3, S): 1,35 (s, 9H); 1,96 (m, IH); 2,87 - 3,07 (m, 3H); 3,70 (m, IH); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22 - 7,84 (m, 9H).
IR (cm '): 1689 (v C-0 karbamát); 1679 (v C=O laktam); 750. HPLC (UV): 99.
2. krok terc-Butyl-3-acetyloxy-5-(2-chlorfeny 1)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-feny lethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]~l,4-diazepÍn-8-karboxylát
Sloučenina získaná v předchozím kroku (5,8 g, 10 mmol) se vleje do acetanhydridu (58 ml) a potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs je ponechá ochladit a potom se vleje do nasyceného roztoku 10% hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Míchání se provádí po dobu 30 minut a následuje extrakce ethylacetátem. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem 10% hydrogenuhličitanu sodného (2x 150 ml) a potom vodou (2x 150 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20:80 až 50:50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Získaná pevná látka se znovu zpracovává ve směsi rozpouštědel: isopropylether-isopentan (20:80). Po filtraci na fritě a promývání i šopen taném se požadovaný produkt získá ve formě béžového prášku (5,2 g, 84 %),
IR (cm ’): 3420; 2975; 1742 (v C O ester); 1702 (v C-0 karbamát); 1679 (v laktam); 1233; 1111; 755.
3. krok terc-Butyl-5—(2-chlorfenyl)-l ,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát
Sloučenina získaná v předchozím kroku (2,5 g, 4,2 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu -5 °C a potom se po kapkách přidá roztok hydroxidu sodného (0,168 g v 6 ml vody). Míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří a potom se reakční směs vyjme v dichlormethanu, následuje promývání vodou a potom nasyceným roztokem amoniumchloridu (2x100 ml). Po dekantaci se organická fáze promývá vodou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20:80 až 50:50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Po filtraci na fritě a promývání isopentanem se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (4,1 g, 87 %).
Teplota tání: 138 až 140 °C.
4. krok
5-<2-C hlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahy dro-3-hydroxy-1 -(2-feny 1 ethy 1 )-8 H-pyrido [4' ,3': 4,5 ] thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-on
Produkt získaný v předchozím kroku (0,56 g, 1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (8 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (2,5 ml) a míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se vyjme v 5 ml acetonu. Přidá se 20 ml etheru a míchání se provádí dokud dochází k precipitaci. Po filtraci na fritě a promývání etherem se požadovaný produkt získá ve formě béžového prášku (0,32 g, 56 %),
- 18CZ 302455 B6
Teplota tání: 180 až 189 °C.
Příklad 6
5-(2~Chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-oxo-1 (2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3“a]-l,4-diazepin~8-karbothioamid
5-(2-Ghlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-3~hydroxy-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-2-on (0,167 g, 0,29 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidají se triethy lamin (0,06 ml, 0,44 mmol) a potom 4-methoxy-2-nitrofenylísothiokyanát (0,062 g, 0,29 mmol). Po míchání při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin se rozpouštědlo odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethanmethanol: 98:2) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Pevná látka se vyjme v etheru a přidá se kapka dichlormethanu a kapka acetonu. Po filtraci na fritě a promývání pevné látky etherem se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,08 g, 41 %).
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 7
3H7-Amino-l-oxoheptyloxy)_5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4 ',3' :4,5]thieno[2,3-a]-l ,4-diazepin
1. krok terc-Butyl-5-(2-chlorfeny l)-3-[7-[( 1, l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-l-oxoheptyloxy]l,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4diazepin-8-karboxylát g terc-butyl-5-(2-chíorfenyl)-l,2,3,6,7,9-hexahydra-3-hydroxy-2-oxo-l-(2-fenylethyÍ}8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-díazepin-8-karboxylát (1,8 mmol) se přidá do směsi obsahující kyselinu 7-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]aminoheptanovou (0,45 g, 1,8 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,42 g, 2,16 mmol), triethylamin (0,25 ml, 2,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,22 g, 1,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidají dichlormethan (30 ml) a ledově studená voda (20 ml). Provádí se míchání a reakční směs se ponechá usadit. Organická fáze se promývá vodou (2x 20 ml) a suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se chromatografie provádí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethy) acetát-heptan: 2:98 až 5:95). Frakce obsahující pouze produkt se odpaří. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého amorfního prášku (1,0 g, 71 %).
Teplota tání 90 až 94 °C.
NMR ’H (400 MHz, CDCb, δ): 1,24- 1,62 (m, 27H); 1,95 (d, IH); 2,5 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, IH); 3,82 (m, IH); 3,86 (m, IH); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, IH); 5,94 (s, IH); 6,73 (m, 1H); 7,2 - 7,3 (m, 5H); 7,47 - 7,56 (m, 4H).
IR (cm'1): 3381; 2932; 1744 (v C=O ester); 1704 - 1677 (v C=O karbamáty a v C-O laktam); 1165.
HPLC MS: 99,1 % při 250 nm (MH nalezené 779,3; MH teoretické 779,32).
- 19CZ 302455 B6
2. krok
3-(7-Amino-l-oxoheptyloxy)-5-(2-chlorfenyl>-l,2,3,6,7,9-hexahydro-l-(2-ťenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1.4-diazepin-2-on
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,95 g, 1,2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a míchání se provádí po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce s pomocí toluenu (2x 20 ml) se čištění chromatografií provádí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan-methanol-triethylamin: 94:6:0 až 89:10:1). Po odpaření frakce obsahující pouze produkt se požadovaný produkt získá ve formě bílého prášku (0,13 g, 19 %).
NMR ‘H (400 MHz, CDC13, δ): 1,28 - 1,64 (m, 13H); 2 - 2,2 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,73 - 2,87 (m, 4H); 3,2 - 3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,26 - 4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 7,22-7,55 (m, 9H); 7,95 (se,2H).
HPLC MS: 96,5 % při 250 nm (MH+ nalezené 579,2; MH+ teoretické 579,22).
Příklad 8
3-(7-Amino-1-oxohepty loxy )-5-(2-chlorfeny 1)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2nitrofenyl)-2—oxo-l-(2-fenylethyl)“8H~pyrido[4',3 ':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8karbothioamid
3-(7-Amino-1-o xohepty loxy )-5-(2-chlorfeny 1)-1,2,3,6,7,9-hexahydro~l-(2-feny lethy l)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4—diazepin—2-on (0,11 g, 0,2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidá se 4—methoxy-2-nitrofenylisothiokyanát (0,047 g, 0,22 mmol). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidává isopropylether (20 ml), dokud dochází k precipitaci pevné látky. Heterogenní směs se míchá za přidávání etheru (2 ml) a dichlormethanu (0,5 ml). Po filtraci na fritě a promývání isopropyletherem se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,045 g, 29 %).
Teplota tání 90 až 95 °C.
HPLC MS: 89,3 % při 250 nm (MH+ nalezené 789,2; MH+ teoretické 789,23).
Příklad 9
4-(7-Amino-l-oxohepty]}5-(2-chlorfěnyl)-I,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-l-{2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-],4—diazepin-2-on
1. krok terc-ButyI-5-(2-chlorfenyi)-l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylát
Octová kyselina (12 ml) se přidá při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou do 4 g terc-butyl
5-(2-chlorfeny 1)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4', 3 ':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylátu (7,9 mmol). Potom se přidá ethanol (60 ml) a pak se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá kyanoborhydrid sodný (1,5 g, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C a potom se vleje do vody a provádí se extrakce dichlormethanem (2x 100 ml). Organická fáze se promývá 10% roztokem hydroxidu
-20CZ 302455 B6 amonného (2x 50 ml) a suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se požadovaný produkt získá ve formě amorfní bílé pevné látky (2,96 g, 75 %).
NMR (400 MHz, CDCl,, δ): 1,36 (s, 9H); 1,65 (m, IH); 2,16 (m, IH); 2,78 (m, IH); 2,91 (m, IH); 3,38 (m, IH); 3,42 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m, IH); 4,40 (m, IH); 4,50 (m, IH); 5,46 (m, IH); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, IH).
IR (cm1): 3350 (v NH diazepin); 2950; 1687 (v C=O karbamát); 1672 (v C=O laktam); 1365; 1172; 751.
HPLC (UV): 99,4.
2. krok terc-Buty l-5-(2-chlorfenyl)-4—[7-[( 1, l-dímethy 1 ethoxy karbony l)amino]-l -oxohepty ΟΙ ,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H“pyrido[4',3 ':4,5]thieno[2,3-a]-l ,4diazepi n-8-karboxy lát
Produkt získaný v předchozím kroku (1 g, 1,86 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (20 ml). Přidají se N-cyklohexylkarbodiimidová pryskyřice, N'-methylpolystyren H1 (2,3 g, 5,6 mmol) a tetrahydrofuran (0,5 ml). Přidá se kyselina 7-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]aminoheptanová (0,91 g, 3,7 mmol) a míchání se provádí po dobu 48 hodin při teplotě 23 °C. Pryskyřice se filtruje. Rozpouštědlo se odpaří a reakční směs se vyjme v dichlormethanu (30 ml) Přidá se bazická iontoměničová pryskyřice, potom se míchání provádí po dobu 1 hodiny a následuje filtrace. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se požadovaný produkt získá ve formě amorfní bílé pevné látky (1,2 g, 86 %).
NMR *H (400 MHz, CDCb, δ): 1,15 (m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22 - 2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75 (m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40 - 4,60 (tn); 6,0 - 7,0 (m); 7,30 (m); 7,18 - 7,40 (m).
IR (cm-1): 3378 (v NH karbamát); 2974; 2930; 1700 (v C=O karbamáty); 1676 (v C=O laktam); 1391; 1168; 759.
3. krok
4-(7-Amino-1-oxoheptyl)-542-chlorfenyl>-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-i-(2-feny lethy 1)~8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin_2-on
Roztok obsahující sloučeninu získanou v předchozím kroku (1 g, 1,3 mmol) a kyselinu trifluoroctovou (3 ml) v 10 ml dichlormethanu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 23 °C. Reakční směs se odpaří a provádí se vyjímání v toluenu (2x 30 ml) a etheru (2x 30 ml). Residuum se míchá ve směsi rozpouštědel obsahující ether-aceton-dichlormethan (90:0, 5:0,5) po dobu 5 minut, následuje filtrace na ťritě a potom promývání etherem. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku (1,0 g, 96 %).
Teplota tání: 149 až 152 °C.
NMR *H (400 MHz, CDC13, δ): 1,20 - 1,57 (m); 1,86 - 2,25 (m); 2,56 - 2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79-3,91 (m); 4,27 - 4,37 (m); 6,07- 6,63 (m); 6,63 - 6,99 (m); 7,01 - 7,76 (m); 9,45 (m).
-21 CZ 302455 Β6
Příklad 10
4-( 7-Αιτι i noloxohepty 1)-5-(2-chlor feny i )-1,2,37.9 oktahydro-N{4-rnethoxy-2nitrofenyl)-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8karbothioamíd
Triethylamin (0,22 ml, 1,5 mmol) se přidá do 0,5 g 4-(7-amino-l-oxoheptyl)-5-(2-chlorfenyl)l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3:4,5]thieno[2,3-e]-l ,4-diazepin-2onu (0,63 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (12 ml). Potom se přidá 4-methoxy-2-nitrofenylisothiokyanát (0,146 g, 0,69 mmol) a míchání se provádí po dobu jedné hodiny pří teplotě 23 °C a potom se rozpouštědlo odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan-methanol-hydroxid amonný: 98:2:0 až 95:5:0,5) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a potom se přidají minimální množství dichlormethanu a pak roztok 1M kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml). Míchání se provádí po dobu 30 minut při teplotě 23 °C a potom se získaný produkt filtruje na fritě. Po promývání etherem se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,12 g, 25 %).
Teplota tání: od 160 °C.
NMR 'H(400 MHz, CDCI3, δ): 1,32 (m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m); 2,43 -2,75 (m); 3,57 - 3,35 (m); 3,83 (m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m); 7,50 - 7,01 (m); 7,89 (m); 9,69 (m).
IR(cm '): 3420(vNH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348.
HPLC (UV): 96.
Příklad 11
5-(2-Chlorfenyl)-l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-rnethyl-2-butenyl)-2-oxo-l-(2-fenylethyl)8H-pyrido[4 43:4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin
1. krok terc-Butyl 5-(2^chlorfenyl)-l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-2-oxo-l-(2fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-díazepín-8-karboxylát
0,5 g terc-butyl-5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-oxo~l~(2-fenylethyl)”8Hpyrido[4',3':4,5Jthieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylátu (l mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Po částech se přidá hydrid sodný dispergovaný na 60 % (0,028 g, 1,1 mmol), Reakční směs je ponechána v klidu dokud pokračuje vývin a potom se kapkách přidá l-brom-3-methyl-2-buten (0,125 ml, 1,1 mmol). Míchání se provádí po dobu 3 hodin při teplotě 23 °C a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 60 °C a potom se přidá halogenovaný derivát (0,125 ml, 1,1 mmol). Po zahřívání po dobu 48 hodin na teplotu 60 °C se reakční směs vleje do nasyceného roztoku amoniumchloridu (30 ml) a potom se přidá ethylacetát (30 ml). Po dekantaci se vodná fáze extrahuje ethylacetatem (30 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethyl acetát-heptan: 20:80 až 50:50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého amorfního prášku (0,47 g, 79 %).
-22CZ 302455 B6
NMR'Η (400 MHz, CDC13, δ): l,37(s,9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3 H); 2,06-2,48 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1 H); 4,46 (m, IH); 4,46 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17 - 7,55 (m, 9H).
IR (cm ’): 2974; 2926; 2855; 1697 (v C=O karbamát); 1676 (v C=O laktam); 1365; 1165; 750; 699.
HPLC (UV): 98,5.
2. krok
5-(2-Chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-dÍazepin-2-on
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,4 g, 0,65 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a potom se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C a potom se rozpouštědlo a přebytek kyseliny odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan—methanol—hydroxid amonný: 98:0:0 až 98:2:0,2) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Residuální olej se vyjme v etheru (20 ml). Po ochlazení se přidá ÍM chlorovodíkový ether (0,2 ml) a míchání se provádí po dobu 15 minut a získaná pevná látka se potom filtruje na frítě a promývá etherem. Požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého prášku (0,11 g, 33 %).
Teplota tání: 114 až 118 °C.
NMR ’H (400 MHz, CDC13, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3 - 2,65 (m, 4H); 3,14- 3,40 (m, 7H); 3,68 (m, IH); 3,97 (m, IH); 4,27 (m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16- 7,56 (m, 9H); 9,50 (m,2H).
Příklad 12
5-(2-Ch lorfeny I)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methy 1-2-butenyl )~N-(4-methoxy-2nitrofenyl)-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-aj-l ,4--diazepin-8karbothioamid
0,22 g 5-(2-chlorfenyl)-l,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-2-butenyl}”l“(2-fenylethyl)~ 8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-2-onu (0,43 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a potom se přidá 4—methoxy—2-nitrofenylisothiokyanát (0,1 g, 0,48 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny pri teplotě 23 °C se rozpouštědlo odpaří. Po čištění chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan-methanol: 100:0 až 99,5:0,5), frakce obsahující pouze produkt se odpaří a získaná pevná látka se vyjme v isopentanu (20 ml). Přidá se ether (2 ml) a potom se míchá po dobu 20 minut, následuje filtrace na fritě, promývání minimálním množstvím isopropyletheru a isopentanu. Požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého prášku (0,19 g, 61 %),
Teplota tání: 80 až 84 °C.
NMR ’H (400 MHz, CDC13, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25- 2,67 (m, 3H); 3,07- 3,26 (m, 4H); 3,70 (m, IH); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,10 (m, IH); 5,00-5,18 (m, 4H); 6,86 - 7,59 (m, 13H); 9,52 (s, IH).
IR (cm’): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (vC=O laktam); 1500; 1302.
HPLC (UV): 98.
-23CZ 302455 B6
Příklad 13
5--(2Chlorfcny 1 )-l ,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro- l-(2-fenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thÍeno[2,3aj l .4-diazepin 2 on terc-Butyl-5-(2-chlorfenyl) l ,2,3,4,5.6,7,9-oktahydro-2-o\o l 42-fenylethyl) 8H- pyrido14',3':4,5]thieno[2,3-a]-l,4-diazepin-8-karboxylát (0,5 g, 0,93 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (3 ml) a míchání se provádí při teplotě okolo 20 °C po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odpaří opakovaným vyjímáním v toluenu. Přidá se směs rozpouštědel (etherdichlormethan-aceton (30:0,5:0,5 ml) a potom se reakění směs míchá po dobu dvou hodin, dokud dochází k precipitaci. Po filtraci na fritě a promývání etherem a potom sušení ve vakuu se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,34 g, 85 %). Teplota tání: 128 až 130 °C.
HPLC MS: 97 % při 270 nm (MH+ nalezené 438,1; MH+ teoretické 438,14).
Příklad 14
5-(2~Chl orfeny 1)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)~2~oxo-l-(2pentyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-8-karbothioamÍd
Kyselina octová (0,5 ml) se přidá do 0,16 g 5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4methoxy-2-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2-pentyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-l ,4-diazepin8-karbothioamidu (0,26 mmol). Do této žluté suspenze se po kapkách přidá ethanol (3,5 ml) a potom kyselina octová (1 ml) a nakonec kyanoborhydrid sodný (0,033 g, 0,52 mmol). Reakění směs se míchá po dobu jedné hodiny a potom se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 40 °C do dosažení solubilizace. Potom se provádí míchání po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Reakční směs se vleje do ledové studené vody (30 ml); následuje míchání, filtrace a potom promývání nadbytkem vody. Po sušení za vakua bez zahřívání se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,145 g, 83 %).
Teplota tání: od 90 °C.
HPLC MS: 94 % při 240 nm (M nalezené 614,1; MH+ teoretické 614,17).
Další sloučeniny, získané způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladech 1 až 14, jsou uvedeny dále. Příklady 15 až 45 ilustrují sloučeniny, ve kterých A—B představuje -C=NPříklady 46 až 70 ilustrují sloučeniny, ve kterých A—B představuje -C-N(R5)-.
Zbytky R^ R'i; Y; R2; R3a; Rsbí X; n; R'4; R 4 stejně tak jako teplota tání (v °C, popřípadě doplněná stavem sloučeniny (fb: volná báze; st: sůl (TFA); sh; sůl (HCI); * amorfní stav) příkladů 15 až 45 mají následující hodnoty:
Př. 15: H; -; 2 €l Phe; Η; H; O; 2; H; Phe; 84-88 (♦ fb);
Př. 16: H;2 -CI Phe; Η; H; O; 0; H; fenylkarbonyl; 132-134 (fb);
Př. 17: H; -; 2-C I-Phe; Η; Η; O; 0; H; Phe; 135-136 (fb);
Př. 18: H; —; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; cyklohexyl; 189-190 (fb);
Př. 19: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 4; Η; H; 144-150 (fb);
Př. 20: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe; 104-108 (fb);
Př. 21: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; 74-77 (* fb);
-24CZ 302455 B6
Př. 22: H; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 0; H; adamantyl; 222-230 (sh);
Př. 23: H; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; pyridyl; 82 (* fb);
Př. 24: H; -; -; Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; >80 (* fb);
Př. 25: H; 4-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; 118-120 (fb);
Př. 26: H; -; 2-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; >85 (* fb);
Př. 27: H; -; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; >70 (* fb);
Př. 28: H; -; -; 2-Me-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; 80-82 (* fb);
Př. 29: H; -; -; terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe; 160-162 (sh);
Př. 30: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2^l-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; Η; H; O; 2; H; Phe; 141-143;
Př. 31: R'j—NH-C(Y)-; 2-NO2^t-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; fenylkarbonyl; 182184;
Př. 32: R'j-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; Η; H; O; 0; H; Phe; 190-192;
Pr. 33: R',-NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 4; Η; H; 158-160;
Př. 34: R j—NH-C(Y)-; 2-NO2^l-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; Η; H; O; 0; H; cyklohexyl; 183-184; Př. 35: R', ’NH-C(YE 2-NO2-T-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe; 156-158;
Př. 36: R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; 149-154;
Př. 37: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; adamantyl; 210-214; Př. 38: R',-NH-C(Y)-; 2-NO^l-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; pyridyl; 131;
Př. 39: R',-NH-C(Y)-; 2-NOr^l-MeO-Phe; S; Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; 148-150;
Př. 40: R'|-NH-C(Y)-; 2-NO?-4-MeO-Phe; S; 4-CI-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; >130 (*)
Př. 41: R',-NH-C(Y>; 2-NO2^l-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; >122 (*);
Př. 42: R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe; 108-110;
Př. 43: R'i-NH-€(Y>~; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; H; O; 1; H; Phe; >85 (*);
Př. 44: R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4_MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; Η; H; O; 1; H; Phe; 120-130;
Př. 45: R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4_MeO-Phe; S; terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe; 177.
Zbytky Ri; R'i; Y; R2; R3a; Rsbi R$; X; n; R'4; R '4 stejně tak jako teploty tání (v °C popřípadě doplněná stavem sloučeniny (fb: volná báze; st: sůl (TFA); sh: sůl (HC1); * amorfní stav) příkladů 46 až 70 mají následující hodnoty:
Př. 46: H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; 128-132 (sh);
Př. 47: H; 2-Cl-Phe; Η; H; aminopentylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 200-202 (st);
Př. 48: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; indotylmethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 160 (st);
Př. 49: H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 120-124 (st);
Př. 50: H; 2-CI-Phe; Η; H; propylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 214 (st);
Př. 51: H; -; 2-Cl-Phe; H; H; cyklopentylmethylkarbonyl; O; l; H; Phe; 175-185 (st);
Př. 52: H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylpropylkarbonyl; O; 1; H; Phe; >155 (st);
Př. 53: H; -; 2-CI-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 149-151 (st);
Př. 54: H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-(L-aianoyloxymethyl)benzylkarbonyl; O; 1; H; Phe; > 140 (st).
Př. 55: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-(ammomethyI)fenylkarbonyl; O; 1; H; Phe; (fb).
Př. 56: H; -; -; Phe; Η; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-€(O)-; O; 2; Me; Me; 122-128 (st).
Př. 57: H; -; -; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; <50.
-25CZ 302455 B6
Př. 58: H; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; od 60 °C (*).
Př. 59: H; isobutyl; Η; Η; O; 1; H; Phe; 202-206 (sh).
Př. 60: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 163-165;
Př. 61: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; cyklopentylmethylkarbonyl; O; l;H;Phe; 177-178;
Př. 62: R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe; Η; H; fenylpropylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 202-203;
Př. 63: R'rNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2 Cl Phe: Η; H; fenyl ethyl karbony 1; O; 1; H; io Phe; 114-115;
Př. 64: R',-NH~C(Y)-; 2-NC>2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; O; l; H; Phe; 166-172 (sh);
Př. 65; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; indolyImethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 193-196;
Př. 66: Rj-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminopentylkarbonyl; O; 1; H; Phe; >150 (sh);
Př. 67; R',-NHA2(Y)-; 2-NOM-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; NH2-CHt-C(O)-NH-CH;H2(O)NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188 (sh),
Př. 68: Ri-NH-C(Y)-; 2-NO2^t-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; am i noh exyl karbony 1; O; 2; Me; Me; zo 160-166 (sh).
Př. 69: Ri-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; neopentyl; Η; H; am i nohexyl karbony 1; O; 1; H; Phe; 116-118 (bl).
Př. 70: R't-NH-C(Y)-; 2-NO2—4-MeO-Phe; S; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; od 110°C (bl).
Farmakologická studie
Studie vazby k receptorům somatostatinu
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k lidským receptorům somatostatinu byla určena měřením inhibice vazby somatostatinu-14 označeného jodem-125 ([12SI—Tyr 11 ]SRIF—14) k receptorům transfekovaných buněk CHO-K11.
Byly izolovány a subklonovány lidské geny kódující každý ze subtypů receptorů somatostatinu, sstl, sst2, sst3, sst4 a sst5 (Proč. Nad. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251 až 255; J. BioL Chem. 1992, 267, 20422 až 20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136 až 2142; Proč. Nad. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196 až 4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291 až 298). Byly zkonstruovány vektory exprese a klonované buněčné linie byly získány transfekcí v savčích buňkách CHO-K1. Plasmid pRSV— neo byl vložen jako selekční faktor.
Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory somatostatinu byly kultivovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetální telecí sérum a 0,4 mg/ml genetícinu. Buňky byly izolovány pomocí EDTA při 0,5 mM a centrifugovány při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Pelet byl resuspendován vTris 50mM, pH 7,4 a centrifugován dvakrát při 500 g po dobu
5 minut při teplotě 4 °C, Buňky byly lyžovány sonikací a potom centrifugovány při 39 000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Pelet byl resuspendován ve stejném pufru a centrifugován při 50 000 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Získané buněčné membrány byly uchovávány při teplotě -80 °C až do dne experimentů.
Experimenty s kompetitivní inhibici vazby [125I-Tyrl 1 ] SRIF-14 byly prováděny dvakrát v 96jamkových destičkách. Buněčné membrány o 10 (sst2 a ss5) nebo 20 (sstl, sst3 a sst4) pg protei-26CZ 302455 B6 nu/jamku byly inkubovány s [125I-Tyrll]SRIF-14 o 0,05 nM (sst2) nebo 0,1 nM (sstl, sst3, sst4 nebo sst5) po 500 (sst3), 60 (sstl a sst2), 70 (sst5) nebo 90 (sst4) minut při teplotě 37 °C v pufru obsahujícím HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, TrasyloI 200 KTU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Po ukončení inkubace byl [125I—Tyr 1 1]SRIF-14, který byl volný nebo vázaný na receptory somatostatinu separován na filtrační jednotce (Filtermate 196, Packard) s filtračními deskami Unifilter GF/C (Packard) předem zpracovanými 0,1% polyethyleniminem. Po promývání HEPES 50 mM byla radioaktivita přítomná na filtrech měřena použitím čítače Top Count (Packard).
Specifická vazba byla určena odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ sómatostatinu—14) od celkové vazby. Výsledky byly analyzovány nelineární regresí (MDL) a byly určeny inhibiční konstanty (Ki) v rozmezí 10 a 10 000 nM.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrido-thieno-diazepinové deriváty obecného vzorce I25 v jejich racemické, nebo enantiomemí nebo diastereoizornémí formě nebo jejich směsi, kdeRi představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce RA-NH-C(Y)-;R'i představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odliš30 nými zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkoxy, trifluormethy 1 a nitro;R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a nižší alkyl;X a Y představují nezávisle na sobě O nebo S;R3a představuje atom vodíku, nižší alkylový zbytek, hydroxy zbytek nebo zbytek obecného vzorce-OC(O) R 3aíR'3a představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kterýje popřípadě substituovaný zbytkem obecného vzorce NR3aRla, ve kterém R3a a R'3a představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;45 R3b představuje atom vodíku;R4 představuje zbytek obecného vzorce -(C^jn-CHR^R' '4;-27CZ 302455 B6 n představuje hodnoty 0, 1,2, 3 nebo 4;R'4 a R, představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, pyri? dyl, fenylkarbonyl nebo adamantyl;A—B představuje -C=N- nebo -C-N(R5)-;R5 představuje atom vodíku, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C(O)~ io (CH2)P-R'S;R\ představuje atom vodíku, zbytek amino, cykloalkyl, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkyl nebo alkoxyalkyl, přičemž tyto zbytky alkyl nebo alkoxyalkyl jsou popřípadě substituovány15 skupinami oxy a amino; indolyl nebo zbytek vzorce -NH-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2; p představuje hodnoty 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6;nebo sůl těchto sloučenin, přičemž výrazem alkyl, nižší alkyl, alkoxy nebo nižší alkoxy se rozumí zbytek, který má do 6 atomů uhlíku, výrazem alkoxyalkyl se rozumí zbytek, který má do 12 atomů uhlíku, výrazem alkenyl nebo nižší alkenyl se rozumí zbytek, který má do 6 atomů uhlíku a výrazem cykloalkyl se rozumí zbytek, který má od 3 do 6 atomů uhlíku.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde A—B představuje ~C=N.30
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kdeR2 představuje nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího methyl, chlor nebo fluor;R'3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více aminovými skupinami.
- 4. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 3, kde A—B představuje -C=N a zbytky R,; R'i; Y;40 R2; R3a; R.ib; X; n; R'4; R4 mají následující hodnoty:H; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;H; -; 2C1-Phe; Η; H; S; 1; H; Phe;H; 2 C!-Phe; Η; H; O; 2; H; Phe;45 H; 2- Cl- Phe; Η; H; O; 0; H; fenylkarbonyl;H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; Phe;H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; cyklohexyl;H; -; 2-CIPhe; Η; H; O; 4; Η; H;H; -; 2 C1- Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe;50 H; -; -; 2-€l-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; adamantyl;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; pyridyl;-28CZ 302455 B6 ίοH;H;H;H;H;H;H;H;R'iR'rR'iR'rR'rR'iR'iR',R'iR'.R'rR'rR'rR'iR'iRjR'iRjR'iR'iPhe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; 4-Cl-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; -; 2-F—Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; -; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; -; 2-Me-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; -; terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe;-; -; 2-0—Phe; OH; Η; O; 1; H; Phe;2-Cl-Phe; OC(OHCH2)6NH2; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y>-; 2-NO2^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-N02-4-MeO-Phe; S; 2-CI-Phe -NH-C(Y)-; 2-N0r-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NOr^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NOr^-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NO2—4—MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)-; 2-NO2^-MeO-Phe: S; 2-Cl-Phe -NH-C(Y)—; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; HΗ; Η; O; 1; H; Phe;Η; H; O; 2; H; Phe;Η; H; S; !;H; Phe;Η; Η; O; 0; H; fenylkarbonyl; Η; Η; O; 0; H; Phe;H; H;O; 4; Η; H;Η; H; O; 0; H; cyklohexyl;Η; H; O; 2; Phe; Phe;Η; H; O; 2; Me; Me;Η; H; O; 0; H; adamantyl;Η; H; O; 1; H; pyridyl;O; 1; H; Phe;Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe;NH-C(Y)—; 2-NOr-t-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2-NOr-4—MeO-Phe; S; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2—NOr-4—MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y}-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; terc-butyl; Η; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; Η; O; 1; H; Phe;-NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OC(OHCH2)6NH2; Η; O; 1; H; Phe,30 kde Phe znamená zbytek fenyl.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR'i představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejný35 mi nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;R2 představuje nižší alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu;R3a a R3b představují atom vodíku;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek;A—B představuje -C-N(Rs)-;-29CZ 302455 B
- 6Rs představuje atom vodíku, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C(O)(CH2)PR'5.5 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, kdeR2 představuje zbytek nižší alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem chloru;R5 představuje atom vodíku, pentenyl nebo zbytek obecného vzorce -C(O>-R\s;R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, cyklopentyl, indolyl, zbytek obecného vzorce NHC(O)-CH2-NH-€(O)-€H2-NH2, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl a alkoxyalkyl jsou popřípadě substituované skupinou oxy a amino.
- 7. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 5 nebo 6, ve kterém A—B představuje -C-N(R5>a zbytky Rt; R'i; Y; R2; R3a; R3b; R< X; n; R'4; R”4 mají následující hodnoty:H; 2-Cl-Phe; Η; Η; Η; O; 1; H; Phe;H; -; 2-Ci-Phe; Η; Η; H; O; 2; Me; Me;H; 2-Cl-Phe; Η; H; -CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Phe;H; 2-Cl-Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; 2-0-Phe; Η; H; aminopentylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; 2-Cl-Phe; Η; H; indolylmethyIkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; cyklopentyl methy Ikarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; fenyIpropyIkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4—(L-alanoyloxymethyl)benzylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-aminomethyl feny Ikarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; Phe; Η; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O>~; O; 2; Me; Me;H; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe;H; -; isobutyl; Η; Η; Η; O; 1; H; Phe;R', -NH-C(Y>-; 2--NO24-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; H; O; 4; Η; H;R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2^l-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; -CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Phe; R',-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2--Cl-Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH~C(Y)-; 2-NO-,-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; O; 1; H; Phe;R', -NH-C(Yf; 2NO2-l-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; cyklopentylmethyIkarbonyl; O; 1; H; Phe;RVNH-C(Y)-; 2-NCM-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; feny Ipropy Ikarbonyl; O; 1; H; Phe; R',-NHT(YH 2-N O2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-N O2-4—MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y>~; 2-NO2-4~MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; indolyImethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)~; 2NO?0—MeOPhe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminopentylkarbonyl; O; I; H; Phe;-30CZ 302455 B6R'i-NH-C(Y)-; 2-NOr^MeO-Phe; S; Phe; Η; H; NH2-CHr<(O)-NH-<H2-C(O)-NHCH2-C(O)-; O; 2; Me; Me;R'i-NH-C(Y)-; 2-NOr-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 2; Me; Me; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-T-MeO-Phe; S; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-^-MeO-Phe; S; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; O; 1; H; Phe.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde A—B představuje C=N, R( představuje atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém R2 a R3b mají význam uvedený v nároku 1, R3a má výše uvedený význam a R představuje nižší alkylový zbytek nebo nižší feny laiky lový zbytek, se sloučeninou R4Z, ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1 a Z představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomností silné báze, pro získání sloučeniny obecného vzorce 2 ve které X představuje atom kyslíku, přičemž sloučenina vzorce 2 takto získaná může být ponechána reagovat s thiačním reagentem pro získání sloučeniny vzorce 2, ve které X představuje atom síry, a sloučenina vzorce 2, ve které X představuje atom kyslíku nebo síry, se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, přičemž výrazem nižší fenyl alky lový zbytek se rozumí zbytek, který má do 6 atomů uhlíku v alkylové části.
- 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A—B představuje -C=N~, R] představuje atom vodíku a R3a představuje hydroxy zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci sloučeniny obecného vzorce 2 podle nároku 8 v inertním rozpouštědle pro získání sloučeniny obecného vzorce 3-31 CZ 302455 B6 ve kterém R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1 a R” má význam uvedený v nároku 8, tato sloučenina obecného vzorce 3 se zpracovává acetan hydří dem pro získání sloučeniny obecného vzorce 4 (4), ve kterém R2, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam, tato sloučenina vzorce 4 se potom saponifikuje pro získání sloučeniny obecného vzorce 5 (5) ve kterém R2, R3b, R4, R” a X mají výše uvedený význam, tato sloučenina vzorce 5 se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátů pro získání odpovídají20 cí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R) představuje H a R3a představuje hydroxy zbytek.
- 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A—B představuje -C=N-, R] představuje atom vodíku a R3a představuje zbytek -OC(O)-R,3a, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 5 podle nároku 9 s kyselinou obecné25 ho vzorce R'3aC(O)OH, ve kterém R'3a má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce 6-32CZ 302455 B6 (6), ve kterém R2, R'3a, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam,5 a tato sloučenina vzorce 6 se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje H a R3a představuje zbytek -OC(OýRSa·
- 11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A—B představuje to -C-N(R5)-, Rj a R5 představují atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci mírného redukčního činidla v kyselém prostředí se sloučeninou obecného vzorce 2 podle nároku 8 pro získání sloučeniny obecného vzorce 8 ve kterém R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a má výše uvedený význam a R má význam uvedený v nároku 8,20 a tato sloučenina vzorce 8 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Rj představuje atom vodíku.
- 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A—B představuje -C-N(R5)-, R) představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R525 představuje alkenylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 8 podle nároku 11 se sloučeninou obecného vzorce Z -R5, ve kterém R5 má výše uvedený význam a Z' je odštěpítelná skupina, v přítomnosti silné anorganické báze v inertním rozpouštědle, pro získání sloučeniny obecného vzorce 9-33 CZ 302455 B6 ve které R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a a R5 mají výše uvedený význam a R má význam uvedený v nároku 8, a tato sloučenina vzorce 9 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného pro5 duktu vzorce I, ve kterém R] představuje atom vodíku.
- 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém A—B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje zbytek-C(O)-(CH2)p-R'5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakcí sloučeni niny obecného vzorce 8 podle nároku 11 s kyselinou obecného vzorce R'5-(CH2)p-C(O)OH, ve kterém R's a p mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce ve kterém R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a, R'5 a p mají výše uvedený význam a R má význam uvedený v nároku 8, a tato sloučenina vzorce 10 se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného 20 produktu vzorce I, ve kterém R( představuje atom vodíku.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ri představuje zbytek obecného vzorce R'j-NH-C(Y)-, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| představuje atom vodíku, se sloučeninou obec25 ného vzorce 7R'i-N=C=Y (7), ve kterém R'i a Y mají výše uvedený význam, pro získání zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
- 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako léčivo.
- 16. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 2 až 7 nebo její adiční sůl s farmaceu35 ticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako léčivo.
- 17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jedno léčivo podle jednoho z nároků 15 nebo 16 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 pro přípravu terapeutické kompozice pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.-34CZ 302455 B6
- 19. Meziprodukt obecného vzorce 2 ve kterémR představuje nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl, io R2 představuje nižší alkyl nebo zbytek fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a nižší alkyl, X je O nebo S,15 R3a představuje atom vodíku nebo nižší alkyl,R3b představuje atom vodíku,R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH^-CHR^R' '4, n představuje hodnoty 0, 1, 2, 3 nebo 4,R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, pyridyl, fenylkarbonyl nebo adamantyl, přičemž výrazy nižší alkyl, cykloalkyl mají význam uvedený v nároku 1 a výraz nižší fenylalkyl má význam uvedený v nároku 8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9904440A FR2791980B1 (fr) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013572A3 CZ20013572A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ302455B6 true CZ302455B6 (cs) | 2011-06-01 |
Family
ID=9544211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013572A CZ302455B6 (cs) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777408B1 (cs) |
| EP (1) | EP1171444B1 (cs) |
| JP (1) | JP4681737B2 (cs) |
| AR (1) | AR028818A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244246T1 (cs) |
| AU (1) | AU3825700A (cs) |
| CA (1) | CA2369725C (cs) |
| CZ (1) | CZ302455B6 (cs) |
| DE (1) | DE60003662T2 (cs) |
| DK (1) | DK1171444T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202091T3 (cs) |
| FR (1) | FR2791980B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200928A3 (cs) |
| MY (1) | MY120085A (cs) |
| NO (1) | NO20014803L (cs) |
| PL (1) | PL207639B1 (cs) |
| PT (1) | PT1171444E (cs) |
| RU (1) | RU2245883C2 (cs) |
| TW (1) | TW513433B (cs) |
| WO (1) | WO2000061587A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002359359A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Somatocor Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands |
| WO2008067222A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| PL3157928T3 (pl) | 2014-06-20 | 2019-07-31 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczne postacie 2-((4S)-6-(4-chlorofenylo)-1-metylo-4H-benzo[ c]izoksazolo-[4,5-e]azepin-4-ylo)acetamidu |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0176928A2 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung |
| GB2242427A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Scras | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives |
| CA2144985A1 (en) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Minoru Moriwaki | Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use |
| WO1998011110A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Basf Aktiengesellschaft | 3-substituierte pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| CZ20004640A3 (cs) * | 1999-06-15 | 2001-06-13 | Sod Conseils Rech Applic | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007129A1 (fr) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Medicament utilise pour traiter l'osteoporose et compose de diazepine |
| WO1994006802A1 (fr) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienodiazepine et son utilisation medicinale |
| US5516774A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
-
1999
- 1999-04-09 FR FR9904440A patent/FR2791980B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-07 AR ARP000101597A patent/AR028818A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 DE DE60003662T patent/DE60003662T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 RU RU2001130147/04A patent/RU2245883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 DK DK00917149T patent/DK1171444T3/da active
- 2000-04-07 EP EP00917149A patent/EP1171444B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 CA CA2369725A patent/CA2369725C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 AT AT00917149T patent/ATE244246T1/de active
- 2000-04-07 HU HU0200928A patent/HUP0200928A3/hu unknown
- 2000-04-07 US US09/958,168 patent/US6777408B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 ES ES00917149T patent/ES2202091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 JP JP2000610858A patent/JP4681737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 PL PL350902A patent/PL207639B1/pl unknown
- 2000-04-07 CZ CZ20013572A patent/CZ302455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 PT PT00917149T patent/PT1171444E/pt unknown
- 2000-04-07 AU AU38257/00A patent/AU3825700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-07 WO PCT/FR2000/000881 patent/WO2000061587A1/fr not_active Ceased
- 2000-04-08 MY MYPI20001477A patent/MY120085A/en unknown
- 2000-04-08 TW TW089106560A patent/TW513433B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-03 NO NO20014803A patent/NO20014803L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0176928A2 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung |
| GB2242427A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Scras | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives |
| CA2144985A1 (en) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Minoru Moriwaki | Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use |
| WO1998011110A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Basf Aktiengesellschaft | 3-substituierte pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| CZ20004640A3 (cs) * | 1999-06-15 | 2001-06-13 | Sod Conseils Rech Applic | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1171444E (pt) | 2003-11-28 |
| EP1171444A1 (fr) | 2002-01-16 |
| CA2369725C (fr) | 2011-05-31 |
| ATE244246T1 (de) | 2003-07-15 |
| MY120085A (en) | 2005-08-30 |
| JP4681737B2 (ja) | 2011-05-11 |
| HUP0200928A3 (en) | 2004-07-28 |
| FR2791980A1 (fr) | 2000-10-13 |
| TW513433B (en) | 2002-12-11 |
| PL350902A1 (en) | 2003-02-10 |
| DK1171444T3 (da) | 2003-10-27 |
| AU3825700A (en) | 2000-11-14 |
| US6777408B1 (en) | 2004-08-17 |
| DE60003662D1 (de) | 2003-08-07 |
| WO2000061587A1 (fr) | 2000-10-19 |
| AR028818A1 (es) | 2003-05-28 |
| HUP0200928A2 (hu) | 2002-07-29 |
| EP1171444B1 (fr) | 2003-07-02 |
| FR2791980B1 (fr) | 2001-07-06 |
| CA2369725A1 (fr) | 2000-10-19 |
| NO20014803D0 (no) | 2001-10-03 |
| DE60003662T2 (de) | 2004-06-09 |
| ES2202091T3 (es) | 2004-04-01 |
| PL207639B1 (pl) | 2011-01-31 |
| JP2002541260A (ja) | 2002-12-03 |
| RU2245883C2 (ru) | 2005-02-10 |
| NO20014803L (no) | 2001-10-04 |
| CZ20013572A3 (cs) | 2002-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| ES2252051T3 (es) | Derivados de hidantoinas, de tiohidantoinas, de pirimidindionas y de tioxopirimidinonas, sus procedimientos de preparacion y su utilizacion como medicamentos. | |
| US20060247439A1 (en) | Mchir antagonists | |
| JP2003523921A (ja) | イミダゾリル誘導体 | |
| KR20040062969A (ko) | 5-술파닐-4ｈ-1,2,4-트리아졸 유도체 및 의약으로서 그의용도 | |
| EP2142533A1 (en) | Imidazolidinone derivatives | |
| JP5685440B2 (ja) | ３位において二置換されているインドール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 | |
| WO2022228413A1 (zh) | 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 | |
| EP1930320A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| RU2245883C2 (ru) | Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения | |
| US7019004B2 (en) | Hydantoin derivatives with affinity for somatostatin receptors | |
| JP2007538068A (ja) | 新規な縮合複素環およびそれらの使用 | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| AU2010212705A1 (en) | 3-benzofuranyl-indol-2-one derivatives substituted at the 3 position, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| HK1070361B (en) | 5-sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use to treat disorders associated with somatostatine | |
| HK1118540A (en) | Novel fused pyrrole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120407 |