CZ304299A3 - Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití - Google Patents
Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304299A3 CZ304299A3 CZ19993042A CZ304299A CZ304299A3 CZ 304299 A3 CZ304299 A3 CZ 304299A3 CZ 19993042 A CZ19993042 A CZ 19993042A CZ 304299 A CZ304299 A CZ 304299A CZ 304299 A3 CZ304299 A3 CZ 304299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- prostate cancer
- compound
- treating
- formula
- composition
- Prior art date
Links
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s- butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy Chemical group 0.000 description 16
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 11
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 6
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1 RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDYPEOKIUKUQV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)indol-4-yl]oxy-6-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound O=C(CN1C=CC2=C(C=CC=C12)OC=1C=C(C#N)C=C(N=1)C(F)(F)F)N1CCCCC1 APDYPEOKIUKUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylformonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C#N)(=O)OC1=CC=CC=C1 PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000003358 metastasis assay Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina obecného vzorce I, kde R1 aR2jsou buďvodíkový
atom, hydtoxylová skupinanebo nižší alkoxylová skupina,je
užitečnájako nový prostředek, ktetýmá vliv při léčbě rakoviny
prostaty nebo pro prevenci před rakovinou prostaty
Description
Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití , OBLAST TECHNIKY
- Předkládaný vynález se vztahuje k novému prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty, použití sloučeniny pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci proti rakovině prostaty a způsob léčby rakoviny prostaty nebo prevence proti rakovině prostaty podáváním účinného množství sloučeniny teplokrevným živočichům.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Inhibitor testosteron 5a reduktázy je známý jako terapeutické činidlo pro benigní prostatickou hypertrofii, které redukuje velikost prostaty mechanizmem takového působení, že inhibuje růst prostatických buněk vyvolávaný nadměrným množstvím mužských hormonů (a zejména pak dihydrotestosteronu). Navíc inhibitory testosteron 5a reduktázy takové, jako je Finasterid, jsou prodávány jako terapeutická činidla pro benigní prostatickou hypertrofii ve Spojených státech amerických a v Evropě. Existuje několik inhibitorů testosteron 5a reduktázy, na kterých byly provedeny klinické studie za účelem vyvinout z nich terapeutická činidla proti rakovině prostaty.
Reduktivní účinky na prostatu odpovídají síle inhibiční aktivity testosteron 5a reduktázy. Odlišně od benigní prostatické hypertrofíe, nicméně terapeutické účinky na rakovinu prostaty neodpovídají síle inhibiční aktivity testosteron 5a reduktázy samotné, protože je zde zahrnuta řada dalších faktorů s ohledem na proliferaci rakoviny prostaty.
PODSTATA VYNÁLEZU
Ne všechny sloučeniny obsažené v předkládaném vynálezu jsou známými sloučeninami; například N-[ 1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -ene-17p-karboxamid je sloučeninou zahrnutou v Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 8-73492 a v Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 8-19151, a je inhibitorem testosteron 5a reduktázy. Přihlašovatelé předkládaného vynálezu provedli seriózní výzkum na syntéze derivátů, které mají zároveň inhibiční aktivitu pro testosteron 5a reduktázu a farmakologickou aktivitu, před mnoha lety. Přihlašovatelé objevili, že sloučeniny/ jako ty, které byly popsány výše, a které mají • ·
specifickou strukturu, mají excelentní terapeutický nebo preventivní vliv na rakovinu prostaty a tvoří předkládaný vynález.
Předmětem předkládaného vynálezu je zajistit prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo pro prevenci před rakovinou prostaty. Kromě toho jiným předmětem předkládaného vynálezu je zajistit použití výše popsané sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a způsob podáváním efektivního množství výše popsané sloučeniny teplokrevným živočichům.
Jmenovitě nový prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo pro prevenci před rakovinou prostaty podle předkládaného vynálezu obsahuje jako svou aktivní složku sloučeninu (trtefatýttt představovanou obecným vzorcem I nížefjejí farmakologicky akceptovatelnou sůl, nebo jiný její derivát, vhodněji obsahuje jako svou aktivní složku N-[l-methyl-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3oxo-4-aza-5a-androst-l-ene-17p-karboxamid a nejvhodněji je podáván orálně.
Kromě toho je zde nové použití sloučeniny, představované obecným vzorcem I níže, jejími farmakologicky akceptovatelnými solemi, nebo jiného jejího derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo pro prevenci před rakovinou prostaty, vhodněji použití N-[l-methyl-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-ene17p-karboxamidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo pro prevenci před rakovinou prostaty, nejvhodněji je tento prostředek podáván orálně.
Kromě toho nová terapeutická nebo preventivní metoda podle předkládaného vynálezu je terapeutickou nebo preventivní metodou proti rakovině prostaty, která zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny, představované obecným vzorcem I níže, jejích farmakologicky akceptovatelných solí nebo jiného jejího derivátu teplokrevným živočichům, vhodněji terapeutickou nebo preventivní metodou proti rakovině prostaty, která zahrnuje podávání efektivního množství N-[ 1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -ene-17βkarboxamidu teplokrevným živočichům a nejvhodněji je podávána orálně.
kde R1 a R2 mohou být stejné nebo odlišné a představují vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu.
V obecném vzorci I znamená termín „nižší alkoxylová skupina“ přímý řetězec nebo větvený řetězec alkoxylové skupiny, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů, takové, jako jsou methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy a 2,3-dimethylbutoxy, vhodněji přímý řetězec nebo větvený řetězec alkoxylové skupiny, která má od 1 do 4 uhlíkových atomů, nejvhodněji methoxylovou skupinu. Termín „její farmakologicky akceptovatelné sole“ znamená sole sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, která může být konvertována na své sole. Příklady takovýchto solí vhodněji zahrnují sole alkalických kovů takové, jako jsou sodné sole, draselné sole a lithné sole; sole alkalických zemin takové, jako jsou vápenaté sole a hořečnaté sole; a kovové sole takové, jako jsou hlinité sole, železité sole a zinečnaté sole.
Dále sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, pokud je ponechána v atmosféře, může absorbovat určité množství vlhkosti a výsledkem toho může být, že dojde k asociaci s absorbovanou vodou nebo může sloučenina konvertovat na odpovídající hydrát. Takové sloučeniny jsou také zahrnuty v předkládaném vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu může být připravena způsobem uvedeným níže.
[Proces A]
I • ·
kde R1 a R2 mají stejný význam, jak byl definován výše.
Proces A je způsob přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I odpovídající derivátu karboxylové kyseliny podle vzorce II s aminovým derivátem obecného vzorce III.
Krok AI je příprava sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny vzorce II nebo jejích reaktivních derivátů se sloučeninou obecného vzorce III. Reakce je prováděna podle obvyklých metod peptidové syntézy, jako je například azidová metoda, metoda aktivního esteru, metoda míšeného kyselého anhydridu nebo kondenzační metoda.
Z výše popsaných metod je azidová metoda prováděna následujícím způsobem: sloučenina podle ..vzorce II nebo její ester reagují s hydrazinem v inertním rozpouštědle (například v dimethylformamidu) při přibližně pokojové teplotě tak, aby vznikl hydrazid aminokyseliny. Tento hydrazid aminokyseliny reaguje se sloučeninou kyseliny dusičné, aby poskytnul azidový derivát, pak následuje úprava azidového derivátu aminovým derivátem obecného vzorce ΠΙ. Sloučenina kyseliny dusičné použitelná zde může zahrnovat, například dusitany alkalických kovů takové, jako je dusitan sodný, nebo alkyldusitany takové, jako je isoamyldusitan.
Reakce je vhodněji prováděna v inertním rozpouštědle, a rozpouštědlo použitelné zde může například zahrnovat amidy takové, jako jsou dimethylformamid a dimethylacetamid, sulfoxidy takové, jako je dimethylsulfoxid, a pyrolidony takové, jako je N-methylpyrolidon. Dvoukrokové reakce (příprava azidového derivátu a příprava amidového derivátu obecného vzorce I) jsou obecně prováděny v jedné reakční nádobě. Reakční teplota -50 °C až 0 °C pro dřívější reakci a 10 °C až 10 °C pro pozdější reakci, a reakční doba je 5 minut až 1 hodina pro dřívější reakci a 10 hodin až 5 dní pro pozdější reakci.
Metoda aktivního esteru je prováděna reakcí sloučeniny vzorce II s aktivním esterifikačním činidlem, aby byl získán aktivní ester, pak následuje reakce aktivního esteru s aminovým derivátem obecného vzorce III.
Obě reakce jsou vhodněji prováděny v inertním rozpouštědle, a rozpouštědlo použitelné zde může například zahrnovat halogenované uhlovodíky takové, jako jsou methylenchlorid a chloroform, ethery takové, jako jsou diethylether a tetrahydrofuran, amidy takové, jako jsou dimethylformamid a dimethylacetamid, a nitrily takové, jako je acetonitril.
Aktivní esterifikační činidlo použitelné zde může zahrnovat například N-hydroxylové sloučeniny takové, jako jsou N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbonen-2,3dikarboximid nebo disulfidové sloučeniny takové, jako je dipyridyldisulfid, a aktivní esterifikační reakce je vhodněji prováděna v přítomnosti kondenzačního činidla takového, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
• ·
V případě aktivní esterifikační reakce je reakční teplota -10 °C až 100 °C a přibližně pokojová teplota v případě reakce sloučeniny aktivního esteru s aminovým derivátem obecného vzorce III, reakční doba je od 30 minut do 80 hodin pro obě reakce.
Při reakci aktivního esteru s aminem může být do reakčního systému přidán 4-dimethylaminopyridin.
Metoda míšeného kyselého anhydridu je prováděna přípravou míšeného kyselého anhydridu sloučeniny podle vzorce II, kterou pak následuje reakce míšeného anhydridu s aminovým derivátem.
Reakce pro přípravu míšeného kyselého anhydridového derivátu je prováděna reakcí sloučeniny podle vzorce II s činidlem tvořícím míšený kyselý anhydridový derivát (například nižší (Ci až C4) alkylhalogenované kyseliny uhličité takové, jako jsou ethyl chloruhličitan a isobutylchloruhličitan, nižší alkanoylhalidy takové, jako je pivaloylchlorid, nižší alkyl nebo diarylkyanofosforečné kyseliny takové, jako jsou diethylkyanofosfát a difenylkyanofosfát, nebo sulfonylhalidy takové, jako jsou 2, 4, 6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, para-toluensulfonylchlorid a methansulfonylchlorid) v inertním rozpouštědle (například v halogenovaných uhlovodících, amidech a etherech popsaných výše). Reakce je vhodněji prováděna v přítomnosti organických aminů takových, jako jsou triethylamin a N-methylmorfolin, reakční teplota je -10 °C až 50 °C a reakční doba je 30 minut až 20 hodin.
Reakce míšeného kyselého anhydridového derivátu s aminovým derivátem obecného vzorce ΙΠ je vhodněji prováděna v inertním rozpouštědle (například v halogenovaných uhlovodících, amidech a etherech popsaných výše) v přítomnosti organických aminů. Reakční teplota je od 0 °C do 80 °C a doba nezbytná pro reakci je 1 hodina až 48 hodin.
Reakce je prováděna v koexistenci sloučeniny podle vzorce II, sloučeniny obecného vzorce III a činidla tvořícího míšený kyselý anhydridový derivát bez izolace míšeného kyselého anhydridového derivátu.
Kondenzační metoda je prováděna reakcí sloučeniny podle vzorce II s aminovým derivátem obecného vzorce III přímo v přítomnosti kondenzačního činidla takového, jako jsou dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid/triethylamin. Předkládaná reakce je prováděna podobným způsobem, jako v případě reakce popsané pro přípravu aktivního esteru.
V případě, kde chráněná hydroxylová skupina je přítomna v Rl a R2, pak chránící skupina může být odstraněna podle obvyklých metod.
β ~ ’ * 9 · 9 9 β9
Surový materiál sloučeniny podle vzorce II nebo její aktivní ester jsou známy nebo jsou připravovány podle známých metod (například J. Med. Chem., 27, 1690 (1984); J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)).
Dále sloučenina podle obecného vzorce III je známa neboje připravována podle známých metod (například Synthesis, 593 (1976); J. Org. Chem., 36, 305 (1971); Angew. Chem., 82, 138 (1970); Synthesis, 24 (1978); Synthetic Commun., J_8, 777 (1988); Synthetic Commun., 18, 783 (1988); Organic Reaction, 3, 337 (1946); Org. Synthesis, 51, 48 (1971); Tetrahedron. 30, 2151 (1974); a
J. Org. Chem., 37, 188 (1972)) a například surový materiál sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejíž součástí je H2N-C(Me)(Me)-Ph(R1)(R2), je připravována podle metody popsané v Synthesis, str. 24 (1978). Reakční schéma je ukázáno níže:
(kde R1 a R2 mají stejný význam jako je popsáno výše, Me představuje methylovou skupinu a Ph představuje fenylovou skupinu), a zahrnuje Grignardovu reakci, azidační reakci hydroxylové skupiny a redukční reakci.
V následující části bude předkládaný vynález popsán v dalších detailech s odkazy na příklady provedení vynálezu, ale rámec předkládaného vynálezu tímto není limitován.
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obrázek 1 ukazuje protinádorový vliv působící proti lidské rakovině prostaty v příkladu 1.
vertikální osa: relativní poměr velikosti nádoru (vyjádřeno logaritmicky)
• 9 ·
9 ·· • 9 · · • · · 9
999 999 • 9
99 horizontální osa: počet dní po počátečním podání křížkové body: kontrolní skupina černé body: skupina jíž byl podáván Finasterid kroužkové body: skupina jíž byla podávána sloučenina 1 sloučenina 1: N-[l-methyl-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-ene-17p-karboxamid
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příklad 1
Test protinádorové aktivity 1 - pevný nádor, který se bezpečně ujal pod povrchem kůže, byl získán podkožní subkultivací kultivovaného buněčného systému kmene lidské rakoviny prostaty LNCaP, který byl získán od American Type Culture Collection (ATCC), pětkrát až šestkrát v samcích a samičkách nahých myší. Tento kmen lidské rakoviny prostaty byl použit v tomto testu. Fragment pevného rakovinného nádoru tohoto kmene o ploše 3 mm byl transplantován pod kůži podpažní oblasti BALB/cA Jc-lnu (Nippon Clea, samci staří 8 týdnů). Myši, u kterých se nádor bezpečně ujal po 20 dnech kultivace, byly každá náhodně vybrána ze skupiny 8 až 10 zvířat. N-[ 1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst- 1-ene-l 7p-karboxamíd (sloučenina 1, 100 mg/kg) nebo Finasterid (100 mg/kg) byl myším podáván orálně v poměru 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti jednou dně, vždy ráno po dobu 28 po sobě jdoucích dní. Průměr nádoru byl měřen dvakrát týdně a objem nádoru V (V = ab2/2) byl vypočítáván z hlavní osy a a vedlejší osy b. Relativní objemový poměr pro každou myš byl představován vzorcem Vn/Vo. Inhibiční rychlost nádorového růstu (%) byla určena z relativního objemového poměru pro každou myš.
Inhibiční rychlost nádorového růstu (%) = (1-Vn/Vo) x 100
Vn: objem nádoru v n-tý den
Vo: objem nádoru v první den podávání
Výsledky - údaje o relativním objemovém poměru jsou ukázány na obrázku 1. Finasterid je prodáván ve Spojených státech amerických a v Evropě jako lék pro léčbu benigní prostatické
·* A· » · A A > A « « » A ·· » • A ·· AA • A A • A · AA· A·· hypertrofíe a klinické studie použité pro tento lék, jako pro lék určený k léčbě rakoviny prostaty jsou v současné době prováděny.
Obrázek 1 ukazuje, že Finasterid nevykazuje v žádném případě jakoukoliv inhibiční aktivitu nádorového růstu. Nicméně sloučenina 1 vykazuje inhibiční aktivitu nádorového růstu, při které byla maximální nádorová inhibice po 28 dnech 30%.
Podle těchto výsledků sloučenina 1 je užitečná jako terapeutické činidlo proti rakovině prostaty. N-[l-methyl-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-ene-17p-karboxamid - 1,0 g 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-ene-17p-karboxylové kyseliny, 1,6 g trifenylfosfinu a 1,4 g 2,2'dipyridyldisulfidu byly úspěšně přidány do 30 ml suchého toluenu a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs jako taková, byla přečištěna na kolonové chromatografii na 35 g silikagelu a pak byla eluována roztokem aceton/methylenchlorid (od 1 : 9 do 1 : 1), aby bylo získáno 1,11 g derivátu 2-pyiridylthioesteru.
5,0 g derivátu 2-pyiridylthioesteru syntetizovaných podobným způsobem, jako je popsáno výše a 5,0 g 1 -(4-methoxyfenyI)-1 -methylethylaminu bylo přidáno úspěšně do 30 ml suchého methylenchloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Reakční směs byla rozpuštěna v 100 ml methylenchloridu, a úspěšně omyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vrstva methylenchloridu byla sušena na síranu hořečnatém a pak zakoncentrována za podmínek redukovaného tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn na kolonové chromatografii na 15 g silikagelu a byl eluován roztokem aceton/methylenchlorid (od 1 : 9 do 1 : 1), aby bylo získáno 5,2 g výsledné sloučeniny.
NMR spektra (CDC13) δ ppm: 0,68 (3H, s), 0,98 (3H, s), 0,90-2,20 (16H, m), 1,70 (3H, s), 1,72 (3H, s), 3,35 (1H, t, J = 9 Hz), 3,80 (3H, s), 5,48 (1H, br.), 5,76 (1H, br.), 5,83 (1H, d, J = 10 Hz), 6,82 (1H, d, J = 10 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz)
1Č spektra Vmaxcnf1 (Kbr): 2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825
Příklad 2
Test protinádorové aktivity 2 - samčí nahé myši (4 až 5 týdnů staré) bez žlázy brzlíku byly použity pro tento test. Nahé myši byly pěstovány v aseptickém prostředí.
Buňky lidské rakoviny prostaty LNCaP, které byly získány z American Type Culture Collection (ATCC). LNCaP buňky (5 x 106) byly podkožně transplantovány nahým myším, aby vznikl pevný nádor a potom mohl být použit pro tento test.
·· ··«· • · · ·♦ ·· ·· ·* • · · · ♦ · * · • · · ·«· • · · ·· ·· • * · · • · · · • ·· ♦ ·· • · «· ··
Spodní části břicha nahých myší byly naříznuty v délce okolo 2 cm za podmínek anestesie, aby se odhalila prostata. Membrána prostaty byla opatrně otevřena a fragment LNCaP nádoru byl vložen dovnitř. Otevřená membrána prostaty byla uzavřena pomocí absorbovatelných stehů. Prostata byla pak vrácena do abdominální dutiny a řez v dolní části břicha byl zašit za použití absorbovatelných stehů. Tito myši byly každá náhodně vybrány ze skupin po dvaceti zvířatech. Tyto skupiny byly označeny jako skupina sloučeniny 1 u těch, kterým byla sloučenina 1 (20 mg/kg) podávána, jako skupina Finasteridu, u těch kterým byl Finasterid (20 mg/kg) podáván a kontrolní skupina, které žádná látka nebyla podávána.
Transplantovaný nádor byl potvrzen, že se ujal v myším těle, v ten moment, když rostl do té doby, aby mohl být měřen zvnějšku myšího těla, a potom začalo podávání sloučeniny 1 a Finasteridu. Sloučenina 1 a Finasterid byly podáváni denně a v dávkovačích úrovních tak, jak bylo popsáno výše. Objem transplantovaného nádoru byl vypočítán podle vzorce popsaného v příkladu 1. Kromě toho byly myši okamžitě podrobeny nekropsii, když zemřely z důvodu rakoviny a nádor byl zvážen. Přítomnost metastáze byla také potvrzena ve stejné době. Část tkáně, kde byla metastáze detekována, byla preparována implantací v parafínu, a potom zafixována v 10% formalínu. Části tkáně byly barveny hematoxynem a eosinem a následovala zkouška na metastáze.
Studentův T-test byl proveden na hmotnostech transplantovaných nádorů pro všechny skupiny. Kromě toho Fischerův test byl proveden v případech metastáze v každé skupině. Mann-Whitney U-test a Studentův T-test byly provedeny na dvou použitých skupinách pro porovnání s ohledem na efekty, které prodlužují život Chi kvadrát (χ2) test podle Pearsona byl proveden pro podíl myší, které přežily do 63 dne po transplantaci, zvlášť. Podíl náhody menší než 5 % byl vzat v úvahu jako signifikantní pro tyto testy.
Výsledky:
Tabulka 1
| experimentální skupina | podíl, který přežil (%) |
| kontrolní skupina | 0 |
| sloučenina 1 | 56 |
| Finasterid | 22 |
Jak je zřejmé z tabulky 1, sloučenina 1 vykazuje mnohem lepší výsledky podílu přežití myší v porovnání se skupinou myší, kterým byl aplikován Finasterid.
Příklad 3
Kapsle sloučenina odkazovaná v příkladu 1 laktóza kukuřičný škrob stearát hořečnatý ·* ·««·
··· ··· • 9 ·* * ·
20,0 mg 158,7 mg 70,0 mg
1,3 mg
250 mg
Prášky popsané výše byly mixovány a přesety přes síto s oky 60 a pak byly výsledné prášky kapsulovány v No. 3 želatinových kapslích, aby vznikaly kapsle po 250 mg.
Příklad 4
Tablety sloučenina odkazovaná v příkladu 1 laktóza kukuřičný škrob stearát hořečnatý
20,0 mg 154 mg 25,0 mg
1,9.mg
200 mg
Prášky popsané výše byly mixovány a formovány do tablet za použití stroje na výrobu tablet tak, aby byly získány tablety o hmotnosti 200 mg.
Tablety mohou být pokryty cukrem, pokud to je nezbytné.
PRŮMYSLOVÁ VYUŽITELNOST
Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu má excelentní protinádorovou aktivitu a její toxicita je redukována. Tedy je užitečná jako prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo jako prevence před rakovinou prostaty.
Sloučenina podle obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné sole podle předkládaného vynálezu je používána jako prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo jako prevence proti rakovině prostaty. Samotná sloučenina podle obecného vzorce I nebo směsi sloučeniny podle obecného vzorce I s vhodnými farmakologicky akceptovatelnými pomocnými
9« 9999 •
látkami, rozpouštědly a podobně může být podávána orálně jako tablety, kapsle, granule, prášky nebo jako sirupy.
Tyto farmaceutické prostředky jsou připravovány standardními technikami, které jsou známé těm, kteří se zabývají daným stavem techniky používání aditiv. Aditivy jsou pomocnými látkami (například organické pomocné látky takové, jako jsou cukerné deriváty, např.; laktóza, sacharóza, glukóza, manitol aa sorbitol; škrobové deriváty takové, jako jsou kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylškrob; celulosové deriváty takové, jako jsou krystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, karboxymethyl celulóza, vápenatá karboxymethyl celulóza a sodná karboxymethyl celulóza s vnitřními můstky; arabská guma; dextran a pululan a anorganické pomocné látky takové, jako deriváty křemičitanu, např.: anhydrid lehké kyseliny křemičité, synthetický křemičitan hlinitý a hlinitan hořečnatý meta-křemičité kyseliny; fosforečnany, např.: fosforečnan vápenatý; uhličitany, např.: uhličitan vápenatý a sírany, např.: síran vápenatý); lubrikanty (například kyselina stearová; kovové sole stearové kyseliny takové, jako stearát vápenatý a stearát hořečnatý; mastek; koloidní oxid křemičitý; vosky takové, jako je včelí vosk a spermacenty; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany takové, jako je síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; DL leucin; sodné sole alifatických kyselin; laurylsírany takové, jako jsou laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; křemičité kyseliny takové, jako jsou anhydrát kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a výše popsané škrobové deriváty); vazebná činidla (například polyvinilpyrolidon, Macrogol a stejné sloučeniny, které jsou výše popsány jako pomocné látky) dezintegranty (například stejné sloučeniny, které jsou výše popsány jako pomocné látky a chemicky modifikované škroby a celulózy takové, jako sodná Crosscarmelose, sodný karboxymethyl škrob a polyvinylpyrolidon s můstky); stabilizátory (například para-oxybenzoáty takové, jako methylparaben a propylparaben; alkoholy takové, jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenoly takové, jako fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová); korekční činidla (například sladící činidla, okyselovací činidla a chemická aromatizační činidla, která jsou konvenčně používaná) a rozpouštědla. [
Odlišné dávky záleží na podmínkách a věku pacienta. Například vhodnou dávkou je 0,001 mg/kg e tělesné hmotnosti (vhodněji 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) jako spodní limit a 20 mg/kg tělesné ξ £
hmotnosti (vhodněji 1 mg/kg tělesné hmotnosti) jako horní limit od jedné dávky až po několik ji dávek denně v závislosti na symptomech. t
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní ingredienci sloučeninu podle obecného vzorce I:kde R1 a R2 mohou být stejné nebo odlišné a představují vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu nebo její farmakologicky akceptovatelné sole nebo jiné její deriváty.
- 2. Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty podle nároku 1 vyznačující se tím, že aktivní ingrediencí je N-[l-methyl-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3oxo-4-aza-5a-androst-1 -ene-17p-karboxamid.
- 3. Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty podle nároku 1 nebo nároku 2 vyznačující se tím, že prostředek je podáván orálně.
- 4. Použití prostředku podle obecného vzorce I, (I) • · · · · · · ··· • · · · · · · ··· • · ··· · ·· · · ··· IQ ······> · i ό · · · · ···· · ·1 2 kde R a R mohou být stejné nebo odlišné a představují vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu nebo její farmakologicky akceptovatelné sole nebo jiné její deriváty vyznačující se tím, že tyto látky jsou vhodné pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty.
- 5. Použití N-[l-methyl-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-ene-17p-karboxamidu podle nároku 4; tato látka je vhodná pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty.
- 6. Použití sloučeniny podle nároku 4 nebo nároku 5; tato látka je vhodná pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty, a kde je tato látka podávána orálně.feObrázek 1 Protinádorový vliv působící proti lidské rakovině prostaty relativní poměr velikosti nádoru
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993042A CZ304299A3 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993042A CZ304299A3 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304299A3 true CZ304299A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5466045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993042A CZ304299A3 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304299A3 (cs) |
-
1998
- 1998-02-26 CZ CZ19993042A patent/CZ304299A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109963844B (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| JP2535174B2 (ja) | 半合成エリスロマイシン抗生物質 | |
| AU2009305563C1 (en) | Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids | |
| HU206365B (en) | Process for producing erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| NO326981B1 (no) | Sukkersubstituerte 2-azetidinoner anvendelige som hypokolesterolemiske midler, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament | |
| NZ210606A (en) | Acetyl erythromycin stearate, preparation and compositions | |
| HK1010054A1 (en) | 4"-deoxyerythromycin derivatives | |
| HK1010054B (en) | 4"-deoxyerythromycin derivatives | |
| JP2000500483A (ja) | ６―ｏ―メチルエリスロマイシンｄ及びその製造方法 | |
| US4914202A (en) | Morpholine compounds | |
| JPH0296599A (ja) | メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態 | |
| US5196412A (en) | Gallium compounds | |
| DK173952B1 (da) | Anvendelse af spergualinderivater til fremstilling af lægemidler med immunosuppressiv virkning | |
| SK283114B6 (sk) | Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| AU739308B2 (en) | Compositions for treatment or prevention of prostate cancer | |
| CZ304299A3 (cs) | Prostředek pro léčbu rakoviny prostaty nebo prevenci před rakovinou prostaty a jeho použití | |
| EP0787494A1 (en) | Remedy for diseases caused by infection with helicobacter | |
| US5116857A (en) | Method of increasing gastrointestinal motility with substituted benzamides | |
| US5380728A (en) | Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a | |
| HK1023576B (en) | Azasteroid compound for treating or preventing prostatic cancer | |
| MXPA99007885A (en) | Compositions for treating or preventing prostatic cancer | |
| BG108065A (bg) | Нова бензоилгуанидинова сол | |
| WO1996031515A1 (en) | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles | |
| HK1027819A (en) | Composition for treating or preventing prostatic cancer | |
| EP0578978A1 (en) | Dipeptide derivative and prophylactic or therapeutic agent for bone diseases containing same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |