CZ304572B6 - Rekombinantní Epoetin Omega pro použití pro výrobu léčiva pro léčbu anémie - Google Patents
Rekombinantní Epoetin Omega pro použití pro výrobu léčiva pro léčbu anémie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304572B6 CZ304572B6 CZ2003-406A CZ2003406A CZ304572B6 CZ 304572 B6 CZ304572 B6 CZ 304572B6 CZ 2003406 A CZ2003406 A CZ 2003406A CZ 304572 B6 CZ304572 B6 CZ 304572B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epoetin
- treatment
- omega
- epoetin omega
- dose
- Prior art date
Links
- 108010090921 epoetin omega Proteins 0.000 title claims abstract description 370
- 229950008767 epoetin omega Drugs 0.000 title claims abstract description 370
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 238
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 title claims abstract description 124
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 19
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 187
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 187
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 55
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 38
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 36
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 31
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 30
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 24
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 21
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 21
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 abstract description 180
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 abstract description 174
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 abstract description 80
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 abstract description 79
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 abstract description 79
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 79
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 57
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 abstract description 45
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 abstract description 44
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 36
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 7
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 abstract description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 abstract description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 abstract description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 47
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 38
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 25
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 22
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 22
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 22
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 21
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 20
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 15
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 12
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 12
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 11
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 10
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 10
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 10
- 241000947912 Cardiobacteriales Species 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 7
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 7
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 6
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 5
- 241000947853 Vibrionales Species 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 4
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 4
- -1 Alpha and Beta Chemical compound 0.000 description 3
- AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N Argentine Natural products C1C(C2)C3=CC=CC(=O)N3CC1CN2C(=O)N1CC(C=2N(C(=O)C=CC=2)C2)CC2C1 AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 3
- 244000308495 Potentilla anserina Species 0.000 description 3
- 235000016594 Potentilla anserina Nutrition 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000020459 Anaemia of malignant disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 229940093354 epoetin alfa injection Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010413 gardening Methods 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVOZXGJOGJKPT-IGHBBLSQSA-N (1r,2r,5s,11ar)-2-(prop-2-en-1-yl)-1,2,3,4,5,6,11,11a-octahydro-10h-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-10-one Chemical compound C([C@@H]12)C(=O)C=CN1C[C@@H]1CN[C@H](CC=C)[C@H]2C1 QJVOZXGJOGJKPT-IGHBBLSQSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N Fenthion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022104 Injection site thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 229940127048 Metastron Drugs 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000175 Nail-Patella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029783 Normochromic normocytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 206010048724 Pericardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- QJVOZXGJOGJKPT-UHFFFAOYSA-N albine Natural products C12CC(=O)C=CN2CC2CNC(CC=C)C1C2 QJVOZXGJOGJKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092229 aldactone Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940017913 hemax Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000037233 normocytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000003036 pro-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000008132 psychomotor development Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L strontium-89(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[89Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Způsoby léčby za použití rekombinantního erytropoetinu připraveného expresí z Apa I restrikčního fragmentu lidské genomové erytropoetinové DNA transformované do ledvinných buněk mladých křečků (BHK) podle U.S. patentu č. 5 688 697 (Powell). Tento rekombinantní erytropoetin označený jako Epoetin Omega má několik vlastností lepších než ostatní rekombinantní erytropoetiny, jako je Epoetin Alfa a Beta, které jsou připravené z genomové nebo cDNA exprimované v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Mezi lepší vlastnosti Epoetinu Omega patří například mnohem vyšší účinnost, rychlejší nástup účinku, delší účinné sérové koncentrace, mnohem nižší antigenicita u člověka, terapeutická aktivita u jedinců nereagujících na jiné epoetiny, méně nežádoucích účinků, a - absence nebo nižší riziko zvýšení krevního tlaku nebo hypertenze. Tyto nové vlastnosti umožňují nové terapeutické způsoby, včetně léčby anémie a únavy nebo cévní bolest, léčby u pacientů, u kterých je nežádoucí hypertenze, jako jsou pacienti s onemocněním srdce nebo se zvýšeným rizikem trombóz, léčbu v onkologii s nebo bez chemoterapie nebo radioterapie.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeutického použití erytropoetinu, přesněji léčby jedinců rekombinantním erytropoetinem připraveným zApa I lidského genomového DNA fragmentu, včetně rekombinantního erytropoetinu exprimovaného v transformovaných buňkách křečci ledviny, která má menší nežádoucí účinky než jiné rekombinantní lidské erytropoetiny, včetně erytropoetinů připravených v ovariálních buňkách čínského křečka.
Dosavadní stav techniky
Erytropoetin (EPO) je významným farmaceutickým činidlem pro použití při různých terapiích, při kterých je žádoucí proliferace červených krvinek (erytrocyt). Historicky se rekombinantní EPO (rHu EPO) používal striktně jako antianemický faktor pro stimulaci diferencovaných kmenových buněk v kostní dřeni k produkci retikulocytů (tj. proliferaci mladých post-kmenových buněk). Při léčbě anémie se EPO zpočátku považoval za užitečný při jakýchkoliv stavech, při kterých existuje endogenní deficience hormonů, při ztrátách krve nebo při známých anémie u pacienta, nebo tehdy, když byla kostní dřeň hyporeaktivní na endogenní hormon. Příklady stavů potenciálně léčitelných erytropoetinem jsou anémie maligních onemocnění (tj. jakýchkoliv solidních nádorů nebo hematologických malignit včetně leukemie, lymfomu a mnohočetného myelomu); anémie v důsledku chemoterapeutické/radiální léčby maligních onemocnění; anémie chronických onemocnění, včetně například autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida a hepatitida, anémie u pacientů s AIDS, zejména těch, kteří jsou léčeni AZT; anémie při nedonošenosti; anémie asociovaná s renálním selháváním; anémie při thalasemii; autoimunitní hemolytická anémie; aplastická anémie; a anémie asociovaná s chirurgickým zákrokem (například pro zlepšení preoperačního krevního obrazu pro účely autotransfuze (pro zlepšení koncentrace hemoglobinu nebo erytropoesy u jedinců s transplantací kostní dřeně).
Erytropoetiny použitelné pro takovou terapii jsou glykosylované proteiny připravené expresí z rekombinantní lidské genomové DNA nebo cDNA sekvence pro erytropoetin v savčích buněčných liniích. Jak je podrobněji popsáno dále, používají se v oboru alespoň tři formy rekombinantního lidského erytropoetinu, Epoetin Alfa, Epoetin Beta a Epoetin Omega.
Nedávno bylo zjištěno, že přípravky rekombinantního erytropoetinu se významně liší v závislosti na přesné sekvenci DNA použité pro expresi, nebo na použité hostitelské buněčné linii, a/nebo podle strukturálních nebo biologických vlastností produkovaného erytropoetinu. Mezi různé strukturální a biologické vlastnosti patří charakter glykosylace, různé izoformy (analyzované izoelektrickým fokusováním (IEF) a RP HPLC analýzou), různé molekulové velikosti/hmotnosti, různé antigenní vlastnosti, různé farmakokinetické vlastnosti, různé křivky dávka/odpověď, různé biologické efekty, odlišnosti ve vazbě na receptor a podobně.
Jeden typ erytropoetinu běžně používaný v terapii je produkován expresí v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO) za použití velkého fragmentu genomového klonu lidského erytropoetinového genu, jak je popsáno například v U.S. Patentech 4 703 008 a 5 955 422, Lin, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Tento typ erytropoetinu zahrnuje epoetiny označené jako Epoetin Alfa (genomová DNA) nebo Beta (cDNA). Epoetin Elfa je komerčně dostupný pod obchodními názvy EPREX, PROCRIT nebo EPOGEN. EPOGEN má jediný pík při RP HPLC a má několik izoforem při IEF izoformové analýze. Epoetin Alfa a Beta mají podle různých technik průměrnou molekulovou hmotnost 30,4 až 41 kD. Tato hodnota velmi závisí na technice použité pro analýzu (viz USPDI, pod EPOGEN; J. Chromatog. B 687:189, 1996; J. Am. Soc. Nephrol. 10:2392, 1989). Jedno paralelní srovnání zde uvedené využívající SDS polyakrylamidové gelové elektroforesy s molekulovými standardy ukázalo, že Epoetin Alfa a Beta mají průměrnou molekulovou
- 1 CZ 304572 B6 hmotnost přibližně 41 kD, zatímco Epoetin Omega přibližně 39 kD. Epoetin Beta je dostupný pod obchodním názvem RECORMON aje téměř identický s Epoetinem Alfa, ale obsahuje další minoritní izoformy kromě hlavních izoforem podobných Epoetinu Alfa.
Jedním z nej významnějších biologických nežádoucích účinků prostředků obsahujících Epoetinu Alfa nebo Beta je zvýšení krevního tlaku, které může tychle vést ke vzniku hypertenze při zahájení podávání a může přetrvávat jako komplikace při dlouhodobé léčbě. Dalšími nežádoucími účinky jsou záchvaty, bolesti hlavy, trombóza, pomalý nástup účinku, chřipkové příznaky a mnoho pacientů popisuje nepříjemnou bolest v místě injekce, včetně i.v. nebo s.c. podání, a bolesti těla asociované s léčbou Epoetinem Alfa. BMJ 303:288, 1991; Am. J. Nephrol. 12:68, 1992; Pharm. Týden Bl 13:55, 1992; Nephrol. Dial. Transplant 13:817, 1998; Clin. Nephrol. 49:41, 1998. Dále dochází při léčbě Epoetiny Alfa a Beta běžně ke zvýšení počtu trombocytů, což vyžaduje použití antiagregačních činidel a přispívá k riziku srážení nebo trombóz, zejména u pacientů s narušeným cévním systémem. Dále, jak je podrobněji uvedeno dále, někteří jedinci udávají další nežádoucí účinky, jako je chronická bolest nebo chátrání. Jiní jedinci nereagují na léčbu Epoetinem Alfa nebo Beta, takže nedojde k odpovědi (nereagující jedinci) nebo je odpověď na léčbu u některých onemocnění limitovaná, například u stavů způsobených chemoterapeutickými činidly, radiací nebo jinými poruchami, které potlačují buněčnou proliferaci. Mnoho nežádoucích účinků rHu EPO, jako je Alfa a Beta, závisí na dávce, kdy vyšší dávky mají rychlejší nástup závažnějších a častějších nežádoucích účinků, kdy hypertenze nebo zvýšení krevního tlaku je jedním z těchto nežádoucích účinků.
Naneštěstí některé nežádoucí účinky epoetinů Alfa nebo Beta znamenají, že jedinci s onemocněním, jako je preexistující hypertenze nebo cévní onemocnění, jsou kontraindikováni pro léčbu epoetiny Alfa nebo Beta a musí být pečlivě sledováni. Hypertenze může být asociovaná jinými chorobami, jako jsou onemocnění srdce, nádory, jatemí dysfunkce nebo autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, které zvyšují riziko léčby Epoetinem Alfa nebo Beta u těchto pacientů. I když není u pacienta známo, že by měl onemocnění jako například cévní stenosu nebo onemocnění, musí lékař pečlivě sledovat zvýšení krevního tlaku nebo jiné nežádoucí účinky, i u téměř „normálních“ pacientů. Kromě toho, pacient nemusí mít hypertenzi (například krevní tlak vyšší než 90), ale může u něj dojít ke vzniku hypertenze po podání rHu erytropoetinu. Například, zvýšení krevního tlaku o 20 jednotek může posunout pacienta z normálního stavu k hypertenznímu stavu. Pacienti vyžadující vyšší dávky rHu EPO mají vyšší riziko nežádoucích účinků a někteří dialyzovaní pacienti nebo někteří pacienti s anémií asociovanou s maligním onemocněním vyžadují vyšší dávky pro dosažení proliferace erytrocytů, zvýšení hematokritu nebo hemoglobinu. Dále, potenciální nežádoucí účinky vylučují použití erytropoetinů pro slabé příznaky nebo symptomatickou léčbu, jako je zlepšení celkového stavu, zlepšení cévních bolestí, zlepšení výkonnosti, například u vojáků, nebo pro zlepšení kognitivních funkcí u jinak zdravých jedinců, jako jsou staří jedinci, pro které by erytropoetin jinak byl výhodný, ale riziko nežádoucích účinků převažuje nad přínosem. Tyto problémy s ostatními epoetiny jsou způsobeny, alespoň částečně, častým podáváním vysokých dávek epoetinů Alfa a Beta, které jsou obvykle nutné pro dosažení terapeutického nebo fyziologického zlepšení. Typicky jsou Epoetin Alfa nebo Beta podávány třikrát nebo vícekrát za týden v obvyklých dávkách 200 nebo více IU/kg a týden (viz pro Epoetin Alfa, Drugs 38:863, 1989; Drugs 49:232, 1985; Drugs 51:289, 1996; J. Bone Joint Surg. 78:A:62, 1996; Lancet 344:367, 1994; Transfusion 36:822, 1996; Nephrol. Dial. Transplant. 2:85, 1999; Neth. J. Med. 54:10, 1999; pro Epoetin Beta, viz Clin. Pharmacol. r. 50:702, 1991).
Proto v oboru existuje potřeba léčby využívající erytropoetin, který nemá nebo má redukované nežádoucí účinky vlastní eiytropoetinu produkovanému v CHO buňkách a který by byl použitelný v léčbě pacientů s chorobami, které mohou být kontraindikací pro léčbu epoetiny Alfa nebo Beta. Dále existuje potřeba léčby jedinců, kteří nereagují nebo kteří jsou nežádoucím způsobem postiženy léčbou epoetiny Alfa nebo Beta. Dále existuje potřeba erytropoetinu, který je aktivní při dosažení odpovědi u pacientů, u kterých došlo k supresi v důsledku chemoterapie a radiace, nebo kteří nereagují na léčbu nebo kteří mají neadekvátní odpověď na další erytropoetiny.
-2CZ 304572 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález splňuje tuto potřebu tím, že poskytuje léčbu pacientů Epoetinem Omega, který je popsán v U.S. Patentu 5 688 697 a U.S. patentových přihláškách 08/238,255 a 08/466,412, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Tento přípravek je komerčně dostupný pod obchodními názvy Elanex Erytropoetin, EPOMEGA, EPOMAX, HEMAX, REPOTIN, nebo „Hi Potency PEO cytokine related factor“ (HIP-EPO-CRF), °d Elanex Pharmaceuticals, Bothell Washington. Tento schválený a dostupný Epoetin Omega je produkován v ledvinných buňkách mladých křečků (například BHK-21 buňkách) expresí zApa 1 restrikčního fragmentu lidského genu pro erytropoetin. Bylo prokázáno, že Epoetin Omega má významně vyšší účinnost, vyšší sérové koncentrace během doby eliminace (2,5 násobné ve srovnání s Epoetinem Alfa), lepší biologickou dostupnost, vyžaduje nižší dávky jak v iniciální léčbě (přibližně 75 až přibližně 120 IU/kg za týden), tak v udržovací léčbě (přibližně 20 až přibližně 75 IU/kg za týden), aje účinný u jedinců nereagujících na léčbu jinými erytropoetiny. Dále bylo popsáno, že Epoetin Omega má účinky na pacienty, které nesouvisí s hypoxií nebo anémií nebo zvýšením erytrocytů či hemoglobinu. Jinými slovy, Epoetin Omega má přímé účinky na jiné mechanismy v těle z důvodů ne zcela známých, ale z klinické praxe bylo zjištěno, že redukuje nebo eliminuje bolesti těla, redukuje nevolnost, zvyšuje vitalitu, zlepšuje celkový stav a/nebo náladu, zlepšuje jatemí funkce u onemocnění jater a že má různé další příznivé účinky.
Předmětem předkládaného vynálezu je zjištění, že Epoetin Omega je překvapivě odlišný od epoetinů Alfa a Beta v typu a závažnosti nežádoucích účinků způsobených Epoetiny Alfa nebo Beta, což ho činí vhodným pro léčbu některých onemocnění, jako jsou nádory/onkologická onemocnění, zejména v souvislosti s chemo- nebo radioterapií. Jedním z nej významnějších nežádoucích účinků nepřítomných u Epoetinu Omega, ale přítomného u jiných epoetinů, je zvýšení krevního tlaku a současné riziko hypertenze. To umožňuje použití Epoetinu Omega zejména v léčbě pacientů s existující hypertenzí (nebo s rizikem vzniku hypertenze nebo hraniční hypertenzí), onemocnění srdce, onemocnění cév nebo s rizikem trombotických příhod. Dále, Epoetin Omega je účinnější než jiné epoetiny, tj. pro terapeutický účinek jsou nutné nižší dávky. Epoetin Omega také nemá latentní periodu v nástupu účinku, tj. ihned způsobuje příznivé efekty bez časové prodlevy, oproti jiným epoetinům, které obvykle vyžadují alespoň dvou týdenní léčbu pro dosažení měřitelné reakce v léčbě anémie, jako je anémie při dialýze, a 4týdenní nebo delší podávání se obvykle předpokládá pro dosažení klinické odpovědi. Dále bylo zjištěno, že je více biologicky dostupný než jiné epoetiny, tj., setrvává v plazmě ve vyšších koncentracích při stejné dávce epoetinů, a zůstává účinný po delší dobu. Dále bylo popsáno, že nedochází ke tvorbě protilátek k EPO u pacientů léčených Epoetinem Omega. Tyto nové vlastnosti, samostatně nebo v kombinaci, umožňují použití Epoetinu Omega v redukovaných dávkách a frekvenci, a umožňují použití Epoetinu Omega v redukovaných dávkách a frekvenci, a umožňují jeho použití u jedinců nesnášejících epoetiny Alfa nebo Beta a/nebo u jedinců nereagujících na tyto erytropoetiny.
Předmětem vynálezu je použití rekombinantního Epoetinu Omega pro výrobu léčiva pro léčbu anémie u jedince nežádoucím způsobem ovlivněného léčbou terapeutickým množstvím Epoetinu Alfa nebo Beta, kde léčivo obsahuje terapeutické množství rekombinantního Epoetinu Omega vybrané tak, aby poskytlo terapeutický benefit během léčby bez vyvolání nebo exacerbování nežádoucích účinků asociovaných s léčbou terapeutickým množstvím Epoetinu Alfa nebo Beta.
Předmětem vynálezu je rovněž použití rekombinantního Epoetinu Omega pro výrobu léčiva pro léčbu anémie u jedince nereagujícího na léčbu terapeutickým množstvím Epoetinu Alfa nebo Beta, kde léčivo obsahuje terapeutické množství rekombinantního Epoetinu Omega vybrané tak, aby poskytlo terapeutický benefit během léčby.
Nežádoucí účinky mohou být vybrány ze skupiny zahrnující zvýšený krevní tlak nebo hypertenzi. V jednom provedení krevní tlak zahrnuje diastolický nebo systolický tlak, který není vyšší než 1333 Pa (10 mm Hg) během léčby. V jiném provedení není diastolický nebo systolický tlak zvý-3 CZ 304572 B6 šen o více než 133 Pa (1 mm Hg) na jednotku zvýšení hemoglobinu (g/dl). V ještě jiném provedení je riziko vzniku hypertenze v populaci jedinců léčených Epoetinem Omega menší než 15% vzhledem k populaci jedinců léčených placebem.
Anémií může být jakákoliv anémie, včetně například renální anémie, anémie maligních onemocnění, anémie asociované s chemoterapií, anémie chronických onemocnění, anémie při AIDS, anémie u nedonošenců, anémie při thalasemii, anémie při autoimunitních hemolytických onemocnění nebo aplastické anémie. Dále je způsob podle předkládaného vynálezu použitelný pro léčbu nebo prevenci anémie asociované s operačním zákrokem. V jednom provedení způsob zahrnuje podání Epoetinu Omega před odběrem krve k autotransfuzi (též známé jako autologní transfuze). V jiném provedení způsob zahrnuje podání Epoetinu Omega před operací, zatímco v jiném provedení je Epoetin Omega podán pooperačně. V ještě jiném provedení je operací transplantace kostní dřeně.
V jiném aspektu vynález poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci anémie u jedince, který nereaguje nebo reaguje nežádoucím způsobem na léčbu terapeutickými dávkami Epoetinu Alfa nebo Beta. Způsob zahrnuje podání terapeutického množství Epoetinu Omega, kde množství Epoetinu Omega je vybráno tak, aby bylo dosaženo terapeutického efektu během léčby. Obvykle jsou podány dávky 50 až 150 IU/kg jednou až třikrát týdně.
Doba léčby závisí na typu a závažnosti anémie nebo na terapeutickém cíli, kterým je například zvýšení počtu červených krvinek (erytrocyt), zvýšení hematokritu (HCT), zvýšení hemoglobinu. Typická léčba obsahuje významně nižší dávky Epoetinu Omega a/nebo méně časté dávkování pro dosažení terapeutické odpovědi ve srovnání s Epoetiny Alfa nebo Beta, nebo dosažení terapeutického cíle, který není dosažitelný při jakémkoliv dávkování jiných epoetinů, jak je tomu při chemoterapii/radioterapii u pacientů s onkologickým onemocněním. Charakteristikou terapie podle předkládaného vynálezu je také dosažení rychlé a měřitelné odpovědi bez latence, kdy lékař může očekávat změnu v laboratorních nálezech během týdnu nebo méně, ve srovnání s 2 až 5 při léčbě jinými epoetiny. Toto umožňuje rychlejší titrování dávek pro dosažení výsledků u pacientů a rychlejší stanovení reakce pacientů na Epoetin Omega. Rychlejší odpověď je zejména užitečná při chemoterapii nebo radioterapii, kdy je u pacientů žádoucí rychlejší odpověď umožňující pokračování život zachraňující léčby, za eliminace rizik spojených s transfuzí krve. Toto umožňuje delší léčbu chemoterapeutickými léky a/nebo radioterapií pro destrukci či inhibici nádorů, protože přerušení léčby může umožnit pokračování růstu nádorů nebo vznik rezistence na chemoterapeutické léky v důsledku vysazení léčby nebo snížení dávky či frekvence léčby. Dále toto umožňuje relativně rychlé zlepšení kvality života pacientů, kteří jsou anemičtí a dosažení lepšího tělesného stavu, který umožňuje lepší boj s onemocněním, jako je nádor, a lepší snášenlivost léčby.
Vynález poskytuje zlepšení ve smyslu celkového stavu léčených pacientů, včetně zlepšení z pacientů léčených chemoterapií s podáváním Epoetinu Omega, kde toto zlepšení je způsobeno lepší tolerancí chemo/radioterapie pacientem. Toto zlepšení zvyšuje ochotu pacientů podstoupit znovu chemoterapii/radioterapii při recidivě nádoru. V podstatě okamžité zlepšení celkového stavu nebo výkonnosti umožňuje zachování normálních aktivit při chemoterapii, bez ohledu na změny hemoglobinu nebo erytrocyt. V podobném aspektu léčba Epoetinem Omega také snižuje nebo eliminuje nauseu při chemoterapii/radioterapii, až na úroveň dosahovanou při antiemetické medikaci běžně předepisované při chemoterapii.
V příbuzném aspektu vynález poskytuje způsoby pro léčbu nebo prevenci anémie asociované s několika onemocněními, včetně onemocnění srdce nebo onemocnění cév, jatemí dysfunkce, hepatitidy, autoimunitních onemocnění nebo maligních onemocnění (tj. nádorů), zejména s onemocněním ledvin. Mezi tyto metody patří léčba jedinců bez zvýšení rizika nebo závažnosti nežádoucích účinků, včetně, například, zvýšení krevního tlaku nebo hypertenze. Tyto způsoby také zahrnují léčbu jedinců, kteří nereagují nebo reagují nežádoucím způsobem na léčbu Epoetiny Alfa nebo Beta. Při léčbě stavů asociovaných s nádory jsou způsoby použitelné pro léčbu anémií způsobených zcela nebo zčásti protinádorovou terapií. Sem patří anémie způsobené nebo částeč-4CZ 304572 B6 ně způsobené chemoterapií nebo radioterapií. Mezi tyto způsoby patří podávání Epoetinu Omega před, během nebo po ukončení protinádorové terapie. V jiném aspektu vynález poskytuje způsoby léčby jedinců nižšími dávkami Epoetinu Omega, jako je 12000 IU za týden, nebo méně a/nebo podáváním dávek pouze jednou za týden, ve srovnání s 100 000 IU až 200 000 IU za týden pro Epoetin Alfa, který je obvykle podáván dvakrát nebo vícekrát za týden. Obecně také existuje vyšší riziko nežádoucích reakcí při vyšších dávkách Epoetinů, protože mnohé nežádoucí reakce jsou závislé na absolutních dávkách v IU Epoetinu na léčbu.
Pomocí vynálezu může být vytvořen prostředek nebo kit pro léčbu jedince, který obsahuje terapeutické množství Epoetinu Omega ve formě vhodné pro léčbu jedince bez produkce nebo exacerbace nežádoucích účinků, jako je hypertenze nebo zvýšení krevního tlaku. Tento aspekt zahrnuje prostředky nebo kity pro léčbu jedince na léčbu Epoetiny Alfa nebo Beta. Prostředek nebo kit může volitelně obsahovat návod pro podání terapeutického množství Epoetinu Omega pro dosažení terapeutického benefitu. Návod může zahrnovat návod pro úpravu terapeutických dávek Epoetinu Omega ve srovnání s dávkami Epoetinu Alfa nebo Beta používanými v jiných léčbách.
Dále je zde popsán překvapivý výsledek, že Epoetin Omega má přímý a patrně okamžitý a trvalý efekt ve snížení bolesti asociované s různými chorobami, včetně onkologických onemocnění, chronického únavového syndromu, RA, hepatitidy a jatemích onemocnění, stejně jako u onkologických pacientů s probíhající chemoterapií. Ještě překvapivější je to, že k redukci bolestí dochází bez ohledu na stimulaci erytropoesy, jako je zvýšení počtu erytrocytů, hematokritu nebo hemoglobinu. Ke snížení bolesti dochází během minut po podání dávky a toto snížení může přetrvávat po dobu několika dnů.
Také je popsáno zlepšení kvality života, vitality a celkového stavu, během doby kratší než jeden týden nebo během jednoho až dvou týdnů podávání Epoetinu Omega u pacientů s onemocněním jater, například s pokročilou hepatitidou v téměř terminálním stavu. Toto měřitelné zlepšení se vyskytuje bez ohledu na zvýšení hemoglobinu nebo erytrocyt; a dále bylo také pozorováno zlepšení v různých parametrech jatemích funkcí, jak jsou měřeny různými laboratorními testy, včetně sgot a jiných. Zlepšení ve smyslu celkové výkonnosti umožňuje pacientům s terminální hepatitidou návrat do normálního života na dobu téměř dvou let.
Tyto a další aspekty a výhody léčby za použití Epoetinu Omega budou odborníkům v oboru jasné z následujícího podrobného popisu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje Coomassie barvené izoelektrické fokusovací gely, které ilustrují různé izoformy obsažené v přípravcích Epoetinů Alfa, Beta a Omega, které vznikají, částečně, v důsledku různých karbohydrátových substituentů.
Obr. 2 znázorňuje stříbrem barvené izoelektrické fokusovací gely, které ilustrují různé izoformy obsažené v přípravcích Epoetinu Alfa ve srovnání s Epoetinem Beta, a to, jak se liší od Epoetinu Omega.
Obr. 3 znázorňuje SDS Polyakrylamidový gel, který ilustruje různé molekulové hmotnosti v přípravcích Epoetinu Alfa, Beta a Omega.
Obr. 4 ilustruje data z klinické studie ukazující výskyt několika nežádoucích účinků u pacientů léčených Epoetinem Omega ve srovnání s pacienty léčenými Epoetinem Alfa.
Obr. 5 ilustruje srovnání vlivu Epoetinu Omega a Epoetinu Alfa na průměrné zvýšení systolického TK nad základní hodnotu po s.c. podání (30 pac. na skupinu).
-5CZ 304572 B6
Obr. 6 ilustruje vlivy Epoetinu Omega na krevní tlak. Obr. 6A ukazuje srovnání vlivu Epoetinu Omega a Epoetin Alfa na průměrný systolický TK (A) a diastolický TK (B) ve vztahu ke zvýšení hemoglobinu. Obr. 6C ukazuje mírné, ale lineární snížení jak diastolického, tak systolického krevního tlaku během léčby. Obr. 6D ukazuje zvýšení hemoglobinu během léčby, a snížení v dávce Epoetinu Omega během léčby a snížení arteriálního krevního tlaku během stejného období.
Obr. 7 ukazuje absenci významného zvýšení počtu trombocytů u jedinců léčených Epoetinem Omega.
Obr. 8 ilustruje rozdíly v udržovací dávce pro léčbu anémie Epoetinem Omega ve srovnání s pacienty léčenými Epoetinem Alfa.
Obr. 9 ilustruje průměrnou plazmatickou koncentraci erytropoetinu v závislosti na čase pro 18 jedinců, kterým byla podávána jedna s.c. dávka 50 IU/kg Epoetinu Omega ve srovnání s Epoetinem Alfa. Obr. 9A ukazuje srovnání sérových koncentrací rHu EPO s Epoetinem Omega (horní linie) k Epoetin Alfa (dolní linie), což ilustruje, že v čase jsou sérové koncentrace u pacientů in vivo 2,5krát vyšší (plocha) pro Epoetin Omega ve srovnání s Epoetinem Alfa. Obr. 9B ukazuje srovnávací sérové koncentrace rHu EPO Alfa a Beta, kde sérové koncentrace Alfa a Beta jsou téměř identické.
Obr. 10 ilustruje absolutní týdenní dávky a průměrné plazmatické koncentrace erytropoetinu u pacientů léčených Epoetinem Omega (A) nebo Epoetinem Alfa (B).
Obr. 11 ukazuje srovnání bolesti u pacientů léčených s.c. injekcí Epoetinu Omega nebo Epoetinu Alfa. Bolest je hodnocena podle průměrné týdenní vizuální analogové škály pro bolest v místě injekce. (30 na skupinu).
Obr. 12 ilustruje rychlou odpověď ve zvýšení koncentrace hemoglobinu uvedenou jako průměr u 379 pacientů, kterým byl podán Epoetin Omega i.v. injekcí nebo průměr u 450 pacientů, kterým byl podán s.c. injekcí. Chybové sloupce představují SEM.
Obr. 13 ilustruje průměrné týdenní titrační a udržovací dávky pro pacienty s podáváním Epoetinu Omega i.v. injekcí (A) nebo s.c. injekcí (B).
Obr. 14 ukazuje výsledky z klinické studie ukazující, že průměrné hodnoty hemoglobinu se kontinuálně zvyšují během 11-týdenní léčby Epoetinem Omega.
Obr. 15 ilustruje rychlé zvýšení koncentrace hemoglobinu při použití jedné týdenní dávky Epoetinu (A) a procento jedinců, kteří dosáhli cílovou koncentraci hemoglobinu během této doby (B). Obr. 15C ilustruje rychlé lineární zvýšení hemoglobulinu během prvních 7 týdnů léčby plánované na 24 týdnů v populaci pacientů, kterým byla podávána průměrná dávka přibližně 3x 25 až přibližně 3x 33 IU/kg/týden a ukazuje postupné snížení celkových průměrných týdenních dávek během léčby.
Obr. 16 ilustruje srovnání koncentrace hemoglobinu u pacientů léčených Epoetinem Omega nebo Epoetinem Alfa s.c. injekcí (30 na skupinu) ukazující průměrné hodnoty hemoglobinu (A) a průměrné absolutní týdenní dávky nutné pro udržovací terapii (B).
Obr. 17 ilustruje srovnání reakce hemoglobinu u pacientů léčených Epoetinem Omega nebo Epoetinem Alfa v závislosti na výchozí hodnotě hemoglobinu (A), a poměr průměrného zvýšení hemoglobulinu/průměmé týdenní dávky (B).
Obr. 18 ilustruje výsledky z trojitě překřížené studie ukazující, že jedinec nereagující na Epoetin Alfa je vysoce reaktivní na Epoetin Omega. Obr. 18A ukazuje iniciální pozitivní reakci na Epoe-6CZ 304572 B6 tin Omega podávaný dvakrát za týden v první fázi; 18B ukazuje nulovou reakci na Epoetin Alfa podávaný dvakrát za týden ve druhé fázi; 18C ukazuje reakci na Epoetin Omega podávaný jednou za týden ve třetí fázi. Horní panel ukazuje celkové týdenní dávky, střední panely ukazují hodnoty hemoglobinu a dolní panely ukazují vliv na krevní tlak.
Obr. 19 ilustruje použití Epoetinu Omega v předoperačních postupech při prevenci anémie dárcovství krve. A a B ukazují koncentrace hemoglobinu pro jedince v léčebné a kontrolní skupině, v příslušném pořadí. C a D ukazují průměrné lineární snížení hemoglobinu do konečného doplnění nebo do chirurgického výkonu, v příslušném pořadí.
Obr. 20A a B ilustrují průměrné počty eiytrocyt a retikulocytů, v příslušném pořadí, pro pacienty léčené Epoetinem Omega a kontrolní pacienty dávající krev před operací. C ukazuje průměrné celkové sérové koncentrace železa (TSI) pro léčené a kontrolní pacienty do konečného doplnění.
Obr. 21 ilustruje použití Epoetinu Omega pro léčbu anémie asociované s chemoterapií. 21A ukazuje variace v koncentraci hemoglobinu během chemoterapie. 21B ukazuje protokol pro podání Epoetinu Omega a chemoterapie, který vede k dosažení koncentrace hemoglobinu uvedené na Obr. 21 A.
Obr. 22 ilustruje dávky nutných pro léčbu anémie asociované s chemoterapií u pacientů, které byly získány z předběžné osmitýdenní studie týkající se léčby Epoetinem Omega ve srovnání s podobnou léčbou Epoetinem Alfa.
Obr. 23 ilustruje srovnání zvýšení hemoglobinu u pacientů léčených chemoterapií a Epoetinem Omega, které bylo zjištěno z předběžné osmitýdenní studie léčby Epoetinem Omega ve srovnání s podobnou léčbou Epoetinem Alfa.
Obr. 24 ilustruje účinnost Epoetinu Omega v léčbě anémie nedonošenců (tj., anémie u nedonošených dětí) ve studii provedené na 23 dětech. 24A ukazuje, že skupina dětí léčených Epoetinem Omega potřebovala méně transfuzí než neléčená kontrolní skupina. Obr. 24B až D ukazují, v příslušném pořadí, zvýšení (B) erytrocyt, (C) hematokritu a (D) koncentrace hemoglobinu ve skupině léčené Epoetinem ve srovnání s kontrolní skupinou.
Obr. 25 ilustruje srovnání účinných dávek při léčbě pacientů s dialýzou ledvin během 12týdnů pro Epoetin Omega vs Epoetin Alfa.
Obr. 26 ilustruje distribuci udržovacích dávek v populaci pacientů s renální dialýzou léčených Epoetinem Alfa.
Podrobný popis vynálezu
Před podrobným popisem vynálezu jsou uvedeny následující definice termínů.
„Příznak asociovaný s“ onemocněním nebo stavem je příznak, který se vyskytuje současně s onemocněním nebo stavem, nebo v důsledku léčby onemocnění nebo stavu. Souvislost onemocnění nebo stavu s asociovaným příznakem může být kausální nebo nikoliv. Přesněji, příznak může být nezávislý na onemocnění nebo stavu, nebo může být závislý na onemocnění nebo stavu, protože je přímo způsobem onemocněním nebo stavem, je nepřímo způsobem onemocněním nebo stavem, neboje způsobem primární léčbou onemocnění nebo stavu.
„Nežádoucím způsobem ovlivněn“ nebo „nežádoucí účinky“ označují nežádoucí biologickou reakci, fyziologický stav, biologické hodnoty, nebo zvýšení rizika uvedených stavů, ke kterým může dojít po podání farmaceutického činidla, zejména rHu EPO, jedinci.
-7CZ 304572 B6 „Kontraindikující onemocnění“ je onemocnění nebo příznak, který by při terapii jiného onemocnění asociovaného s prvním onemocněním mohl zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, se kterým není první onemocnění spojeno.
„Léčba nebo prevenci anémie“ označuje podání terapie, která je účinná v prevenci, redukci, zmírnění nebo vyléčení anémie. V jednom aspektu je léčba použita pro preexistující anémii definovanou podle erytrocyt, hemoglobinu, hematokritu nebo jiných hodnot. V jiném aspektu prevence anémie označuje léčbu redukujícího nebo zabraňující anémii, o které se předpokládá, že u jedince vznikne v důsledku lékařského zákroku nebo stavu, který je často asociovaný s anémii.
„Onemocnění srdce“ je onemocnění srdce, včetně například městnavého srdečního selhání, chronických srdečních selhání, ischemie myokardu a infarktu myokardu.
„Terapeutický benefit“ je pozitivní výsledek léčby příznaku a může jím být například příznivá změna v klinickém ukazateli, jako je počet červených krvinek (erytrocyt), počet trombocytů, hematokrit (HCT), koncentrace hemoglobinu (hemoglobin), stejně jako subjektivní zlepšení, jako je snížení bolesti, snížení únavy, zlepšení vitality nebo zlepšení subjektivního pocitu zdraví.
„Léčebné období“ je minimálně doba mezi prvním podáním terapie a detekcí terapeutického benefitu terapie. Léčebné období může být prodlouženo o konečnou nebo neurčitou dobu za minimální dobu.
„Bez produkce nebo exacerbace nežádoucích účinků“ znamená bez způsobení nežádoucích účinků, bez zhoršení existujících nežádoucích účinků nebo bez zvýšení rizika výskytu nežádoucích účinků o více než 15% ve srovnání s rizikem jedinců bez léčby. Riziko může být určeno srovnáním incidence výskytu v populaci pacientů léčených Epoetinem Omega s pacienty léčenými placebem. Z hlediska hypertenze je riziko menší než přibližně 15%, že se u pacienta s normálním krevním tlakem zvýší krevní tlak na hodnoty přibližně 18,7/10,7 až 11,3 kPa (140/80 až 85 mm Hg) nebo vyšší. Z hlediska krevního tlaku není zvýšení diastolického nebo systolického tlaku o méně než 1,333 kPa (10 mm Hg) během léčby signifikantní.
„Normální hodnota“ je hodnota v rozmezí biologických nebo klinických hodnot, která je považována klinikem za statisticky normální v populaci zdravých jedinců. Seznam normálních hodnot je uveden například v Harrison's Principles of Intemal Medicine. Odborníkům v oboru bude jasné, že „normální hodnoty“ se budou lišit podle faktorů jako je věk, hmotnost, pohlaví atd. a že s novými objevy v oboru může dojít ke změnám v normálních hodnotách.
„IU“ nebo „mezinárodní jednotka“ je standardizovaná hodnota množství specifického biologického účinku léku nebo přirozeného materiálu. Konkrétně, IU pro erytropoetin označuje jednotku změřenou z testu in vivo na ex—hypoxických polycytemických myších, která je standardizovaná za použití World Health Organizatioďs International Reference Preparation of Erytropoetin. Množství materiálu nutné pro získání jedné IU pro daný materiál závisí na zdroji, stavu, kvalitě, čistotě a/nebo typu materiálu. Vztah mezi IU a dalšími jednotkami, jak jsou definovány radioimunotesty, je dále popsán v Storring et al., Brit. J. Haematol. 100:79, 1998, který je zde uveden jako odkaz.
Strukturální vlastnosti Epoetinů
Jak bylo uvedeno výše, erytropoetiny připravené z různých DNA (genomových nebo cDNA) a/nebo v různých buněčných liniích mají různé glykosylační schéma a další vlastnosti, což vede k vzniku glykoproteinů s různými biologickými aktivitami. Například za podmínek testu na exhypoxických polycytemických myších (viz Nátuře (1961) 191:1069-1087) jsou pro Epoetin Omega pozorovány hodnoty frakce píku získané z konečného purifikačního stupně v rozmezí od asi 40 000 do asi 65 000 IU/mg. Přesněji vybrané frakce píku mají in vivo aktivitu v rozmezí 90 000 IU až 120 000 IU na mg. Pro Epoetin Alfa je in vivo aktivita farmaceutických přípravků
-8CZ 304572 B6 typicky okolo přibližně 110 000 IU na mg. Farmaceutické přípravky jsou testovány v procesu kontroly kvality/dohledu nad kvalitou za použití testu na polycytemických myších před tím, než jsou použity na lidech. 191:1069-1087). Výsledky radioimunotestů ukazují in vitro biologickou aktivitu v rozmezí od přibližně 200 000 do přibližně 240 000 U/mg pro Epoetin Omega. Pro přečištěný močový EPO byla popsána aktivita in vivo od přibližně 45 000 IU do přibližně 75 000 nebo více na mg. Dále, existují pravděpodobně příslušné odlišnosti v sekundární a terciární struktuře rekombinantních Erytropoetinů (tj., ve struktuře/skládání proteinů), stejně jako existují známé rozdíly v karbohydrátovém složení a síle vazby mezi těmito karbohydráty, stejně jako ve stabilitě různých glykoproteinů, ač je jejich primární proteinová sekvence identická. Každá známá forma rekombinantního erytropoetinů je glykoprotein mající miliony komplexních karbohydrátových řetězců obsahujících sacharidy, které jsou N-vázané na aminokyselinové zbytky a/nebo 0vázané na hydroxylové zbytky. Nicméně, obsah, počet, pozice, síla vazby, struktura a složení karbohydrátových vazeb jsou různé mezi rekombinantními erytropoetiny a mezi lidskými erytropoetiny přečištěnými z moči. Struktura a složení karbohydrátových zbytků Epoetinu Omega byla popsána, například, vNimtz et al., Eur. J. Biochem. 2 13:39, (1993); Tsuda et al., Eur. J. Biochem. 188:405, (1990); a Sytkowski et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 176:698, (1988), kde tyto práce jsou zde uvedeny jako odkazy.
Sytkowski et al. popisují výsledky gelové elektroforesy na polyakrylamidovém gelu s dodecylsíranem sodným (SDS-PAGE) pro Epoetin Omega, při které zjistili, že glykoprotein má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 35 kDa, která je srovnatelná s molekulovou hmotností zjištěnou pro lidský eiytropoetinový glykoprotein získaný z moči (34-39 kDa; viz, například, Miyake, T. et al., v J. Biol. Chem. (1977) 252:5558-5564). Další pokusy při izoelektrickém fokusování ukázaly, že Epoetin Omega se skládá z několika izoforem (tj. podle IEF přibližně 6 až 8 izoforem v široké frakci a přibližně 6 izoforem v píkové frakci), což ukazuje na různé typy a rozsah glykosylace a zejména na různý rozsah sialylace. V případě Alfa i Beta je počet izoforem od 2 do 4 podle komparativní IEF.
Nimtz et al. zjistili, že Epoetin Omega má obsah 0-vázaných oligosacharidů menší než 1 mol na mol glykoproteinů. Ve skutečnosti může být obsah 0-vázaných oligosacharidů v Epoetinu Omega výrazně nižší než 1 mol na mol glykoproteinů, a ačkoliv může být úroveň O-glykosylace různá podle šarží, je obvykle od přibližně 0,6 do přibližně 0,7 molů na mol glykoproteinů. Ještě další zkoumání fyzikálně-chemických charakteristik Epoetinu Omega ukázala, že fosforylovaná oligomannosidová skupina je přítomna na Asn-24 N-glykosylačním místě. (Viz, Nimtz et al., ve FEBS Letters (1995) 365:203-208, zde uvedeno jako odkaz). Předpokládá se, že Epoetin Omega má tři N-glykosylační místa v aminokyselinových zbytcích Asn-24, Asn-38 a Asn-83, a dále se předpokládá, že má O-glykosylační místo v aminokyselinovém zbytku Ser-126. Oproti lidskému erytropoetinů izolovanému z moči nebo Epoetinu Alfa nebo Beta se Epoetin Omega, který je exprimovaný z Apa I fragmentu lidské genomové erytropoetinové DNA transformované do BHK hostitelských buněk zachovává v podstatě veškerou biologickou aktivitu in vivo, i když je vystaven podmínkám, které vedou k významné, nebo k úplné, N-deglykosylaci. (Viz, Sytkowski, A. J. et al., v Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 176(2):698-704, zde uvedeno jako odkaz). Epoetin Omega je z tohoto hlediska jedinečný, protože ostatní Epoetiny ztrácejí in vivo aktivitu po N-deglykosylaci. Proto může být způsob podle předkládaného vynálezu proveden s jakýmkoliv rekombinantním eiytropoetinem vykazujícím tyto a další strukturální a/nebo funkční charakteristiky Epoetinu Omega.
Obr. 1 až 3 znázorňují gelové elektroforesy, které vizuálně ilustrují strukturální odlišnosti mezi epoetiny Alfa, Beta a Omega. Obr. 1 znázorňuje Coomassie barvené izoelektrické fokusovací gely, které ukazují různé izoformy obsažené v přípravcích Epoetinů Alfa, Beta a Omega. Tyto strukturální rozdíly vznikají, částečně, z různých karbohydrátových složek. Epoetiny Alfa a Beta mají podobné složení se snadno detekovatelnými izoformami při pí 3,7, 3,8, 3,9 a 4,1. Z těchto jsou hlavními izoformami pro epoetiny Alfa a Beta izoformy s pí 3,8 a 3,9. Epoetin Omega má izoformy při 3,8, 3,9 a 4,1, nicméně, Epoetin Omega také obsahuje méně acidické izoformy při pí 4,3, 4,5 a 4,6. Dále, hlavní izoformy Epoetinu Omega jsou ty, které mají pí 3,9, 4,1, 4,3 a 4,5.
-9CZ 304572 B6
Obr. 2 ukazuje citlivější, stříbrem barvené izoelektrické fokusovací gely, které dále ukazují, že Epoetin Beta má minoritní izoformy při pl 4,2 a 4,6. Obr. 3 ukazuje stříbrem barvený SDS polyakrylamidový gel, který ilustruje jeden příklad hodnocení různých molekulových hmotností v přípravcích Epoetinů Alfa, Beta a Omega. V této analýze byla průměrná molekulová hmotnost pro izoformy Epoetinů Omega 39 kD bez ohledu na to, zdaje přípravek naředěný, například, formulovaný pro terapeutické použití (dráhy 4 a 5) nebo koncentrovaný (dráhy 8, 11 a 12). Naopak, pro epoetiny Alfa a Beta měly izoformy molekulové hmotnosti 41 pro naředěné přípravky (dráhy 6 a 7) nebo 42 kD pro koncentrované přípravky (dráhy 9 a 10). Tyto hodnoty jsou založené na jedné analýze, jiné analýzy mohou ukázat jiné hodnoty molekulové hmotnosti nebo izoformy. Způsob hodnocení ovlivňuje analýzu, nicméně, jakákoliv analýza ukáže odlišnosti v molekulové hmotnosti Epoetinů Omega a Epoetinů Alfa nebo Beta. Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že jedním vysvětlením pro rozdíly v molekulové hmotnosti pro naředěné a koncentrované formy Epoetinů Alfa a Beta je to, že tyto erytropoetiny jsou citlivější na proteolýzu nebo hydrolýzu karbohydrátů než Epoetin Omega.
Antigenní reakce
Kromě citlivosti na proteolýzu nebo hydrolýzu může antigenicita rekombinantních léků, jako je erytropoetin, ovlivňovat jejich účinnost, reakci na dávku a/nebo biologickou dostupnost. Přítomnost neutralizačních IgG anti-EPO protilátek byla popsána u některých hemodialyzovaných anemických jedinců, kteří nereagují na léčbu Epoetinem Alfa nebo Epoetinem Beta. Viz například New England J. Med., 1996, 335:523; a Pharmacol. Res. 41:313, 2000, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Naopak, Epoetin Omega se zdá být méně antigenní, protože alespoň ve třech klinických studiích (zde označovaných jako ECU, Brazilská a Argentinská studie, které jsou podrobněji popsány dále) bylo zjištěno, že ačkoliv byly všichni pacienti testováni na neutralizační protilátky, nebyly žádné takové protilátky zjištěny, bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že charakter glykosylace Epoetinů Omega vede ke vzniku molekuly, která se více podobá přirozenému lidskému erytropoetinu nebo molekuly, která je strukturálně odlišná, ale která je přesto méně antigenní než endogenní EPO existující v lidském séru. Dále je pravděpodobné, že odlišnosti v terciární proteinové struktuře mohou přispívat k různé antigenicitě. V každém případě antigenní důkazy naznačují, že Epoetin Omega je s menší pravděpodobností rozpoznáván buňkami lidského imunitního systému než rHu EPO. V nedávno publikované práci je uvedeno, že pacientů užívající Epoetin Alfa mají anti-rHu EPO protilátky v přibližně 66%. Naopak, méně než přibližně 1 % pacientů léčených Epoetinem Omega vykazovalo v několika studiích přítomnost anti-rHu EPO protilátek. Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že vyšší antigenicita Epoetinů Alfa může být alespoň částečně způsobovat uváděné zvyšující se dávky a/nebo nižší plochu pod křivkou (AUC) pro rHu EPO u pacientů s dlouhodobou léčbou Epoetinem Alfa. Nedávno publikovaná práce z Itálie ukazuje, že více než 60 % pacientů léčených Epoetiny Alfa nebo Beta vykazuje přítomnost protilátek k rekombinantním EPO. (Castelli G., Ct. al, Detection Of Anti—Erytropoietin Antibodies In Haemodialysis Patients Treated With Recombinant Human Erytropoietin, Pharmacol. Res. 2000 Mar. 41(3): 313-8, zde uvedeno jako odkaz).
Dále bylo uvedeno, že exprese EPO z Apa I fragmentu v kultivovaných buňkách (BHK a COS) produkuje miliony jednotek na litr kultivačního média, což ukazuje na rychlou translaci před post-translační glykosylací. Naopak, rychlost produkce pro systémy exprimující Alfa a Beta Epoetin je typicky okolo 1400 IU na litr kultivační kapaliny. V případě Epoetinů Omega se předpokládá, že použití Apa I genomového fragmentu produkuje mRNA, která je účinnější translatována v buňkách, které pravděpodobně ovlivňují trojrozměrnou strukturu pre-glykosylovaného proteinu, což vede k zisku proteinu, který se liší od jiných rHu EPO nebo močového EPO i přes to, že má stejnou aminokyselinovou sekvenci. Nyní je známo, že receptory pro různé cytokiny jsou vysoce senzitivní na proteinovou strukturu vyššího řádu signálních faktorů/cytokinů, které mohou aktivovat receptor. Tak mohou rozdíly v klinických nebo medicínských efektech Epoetinů Omega souviset nejen s odlišnostmi v karbohydrátové struktuře, ale také s dalšími charakteristikami, jako je sekundární nebo terciární struktura proteinu.
- 10CZ 304572 B6
Nežádoucí účinky obecně
Odlišnosti ve struktuře různých epoetinů přispívají k různým terapeutickým vlastnostem a k různému riziku a velikosti nežádoucích účinků. Jak bylo uvedeno výše, poskytuje vynález způsoby pro použití Epoetinů Omega v léčbě nebo prevenci anémie bez významnějšího zvýšení rizika nežádoucích účinků, zejména zvýšení krevního tlaku nebo hypertenze. Tyto způsoby jsou použitelné v léčbě nebo prevenci anémie u pacientů majících preexistující vysoký krevní tlak, a/nebo v léčbě pacientů majících onemocnění jako jsou nádory, onemocnění srdce, autoimunitní onemocnění, jatemí dysfunkce, cirhosa, skleróza jater, hepatitida nebo renální dysfunkce, bez významnější exacerbace nežádoucích účinků. Mezi další nežádoucí účinky patří trombóza, zvýšení trombocytů, nausea nebo bolest v místě injekcí.
Obr. 4 ukazuje, že procento výskytu nejčastějších nežádoucích účinků u pacientů léčených Epoetinem Omega je významně nižší než u pacientů léčených Epoetinem Alfa. Zejména významný pro předkládaný vynález je výskyt hypertenze. Hypertenze je exacerbována zvýšením krevního tlaku, což je jedno z rizik asociovaných s každou léčbou erytropoetinem. Únava je často asociovaná s anémií nebo s onemocněními jako je jatemí dysfunkce nebo nádor, nebo s primární léčbou takových onemocnění. Nausea je běžným příznakem některé primární terapeutické léčby, jako je chemoterapie a radioterapie.
Hypertenze a krevní tlak
Hypertenze, která může být manifestována zhoršením preexistujícího stavu a/nebo nově vzniklou hypertenzi, je nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u anemických hemodialyzovaných pacientů léčených Epoetinem Alfa a vyskytuje se u 25 až 35 % a 40 až 60 % pacientů, v příslušném pořadí. Obecně lze u pacientů léčených Epoetinem alfa očekávat zvýšení o 20 jednotek v krevním tlaku. Obecně, léčba jakýmkoliv erytropoetinem má tendenci produkovat nějaký prohypertenzní účinek. Podle současných znalostí Epoetin Alfa a Beta stimulují sekreci endotelinu 1, jednoho z nejznámějších endogenních vasokonstriktorů, z cévních endotelových buněk, inhibují produkci a uvolňování NO z endotelu cév, kde No je významným vasodilatačním mediátorem. Epoetin Alfa/Beta ovlivňuje systém reninangiotensin-aldosteron, což je humorální systém regulující krevní tlak prostřednictvím intravaskulámího objemu (aldosteron) a cévního tonu (angiotensin II). Zvyšuje tonus sympatiku a reakcí cév na sympatikus. Zvyšuje koncentraci hemoglobinu, což vede k vasodilataci v periferních tkáních, ke které dochází v důsledku lokální adaptace na nízkou koncentraci hemoglobinu. Všechny tyto účinky jsou nejvýraznější a nejčastější u jedinců se sníženou funkcí ledvin nebo u jedinců s již rozvinutou hypertenzí. Naopak, hypertenze se vyskytuje u pouze 12,7 % pacientů léčených Epoetinem Omega podle předkládaného vynálezu (bez ohledu na způsob podání), jak bylo prokázáno v klinických pokusech popsaných podrobněji dále. Dále, zdá se, že výskyt hypertenze nebo zvýšeného krevního tlaku při léčbě Epoetinem Omega je v podstatě stejně časté jako při léčbě placebem (v podstatě se nevyskytuje), což ukazuje na to, že nelze předpokládat kauzální zvýšení v důsledku léčby Epoetinem Omega.
V souladu s tím vynález zahrnuje způsoby léčby Epoetinem Omega, kde riziko vzniku hypertenze je menší než přibližně 15%. Podle závažnosti léčeného stavu, stejně jako dávky a trvání léčby, je riziko menší než přibližně 10% nebo menší než přibližně 5 %. V jiném provedení je zvýšení diastolického krevního tlaku léčbou Epoetinem Omega menší než asi 667 až asi 1333 Pa (přibližně 5 až přibližně 10 mm Hg) a typicky menší než asi 933 Pa (přibližně 7 mm Hg) během léčby. V jiném provedení je průměrné očekávané zvýšení diastolického krevního tlaku pro populaci jedinců léčených Epoetinem Omega menší než přibližně 667 Pa (5 mm Hg). V jiném aspektu je zvýšení diastolického nebo systolického krevního tlaku menší než 133,3 Pa (1,0 mm Hg), a typicky menší než 107 Pa (0,8 mm Hg) na jednotku zvýšení hemoglobinu (g/dl). V podobném aspektu je zvýšení diastolického krevního tlaku menší než 67 Pa (0,5 mm Hg) na jednotku zvýšení hemoglobinu. Tyto výhody poskytuje podání terapeutického množství Epoetinů Omega v dávce při-11 CZ 304572 B6 bližně 5 až přibližně 150 IU/kg nebo typicky přibližně 25 až přibližně 75 IU/kg jednou až třikrát týdně, jak je podrobněji popsáno dále.
Ve studii srovnávající efekty Epoetinu Omega s Epoetinem Alfa na zvýšení krevního tlaku (TK) nad základní hodnotu výsledky ukázaly, že zvýšení TK bylo výraznější u pacientů léčených Epoetinem Alfa. Průměrné zvýšení systolického TK nad základní hodnotu bylo kontinuálně vyšší než u pacientů léčených Epoetinem Omega. Dále, i přes oscilace se průměrné zvýšení systolického TK nad základní hodnotu lineárně zvyšovalo během studie u pacientů léčených Epoetinem Alfa, ale ne u pacientů léčených Epoetinem Omega. Obr. 5 ukazuje, že plocha pod křivkou průměrného zvýšení vs. základní hodnota/čas u pacientů léčených Epoetinem Alfa byla 2krát vyšší než u pacientů léčených Epoetinem Omega. Podobný rozdíl byl zaznamenán pro průměrné zvýšení diastolického TK, ale byl méně výrazný.
Obr. 6A a B ukazují, že tato charakteristika byla ještě důležitější, když se bral v úvahu simultánně a signifikantně výraznější efekt Epoetinu Omega na koncentraci hemoglobinu. Přesněji, poměr nežádoucího zvýšení krevního tlaku k žádoucímu zvýšení hemoglobinu je výrazně příznivější pro Epoetin Omega než pro Epoetin Alfa. Během prvních 4 týdnů studie (fixní dávky) byl poměr průměrného zvýšení systolického TK/průměmé zvýšení hemoglobinu u pacientů léčených Epoetinem Alfa mezi 2,5 a 6,5, a poměr průměrného zvýšení diastolického TK/průměmé zvýšení hemoglobinu byl mezi 1 a 2,75. Toto naznačuje, že - v průměru - na každou jednotku zvýšení hemoglobin vůči základní hodnotě Epoetin Alfa indukoval 133-867 jednotek (Pa), tj. 1 až 6,5 jednotek (mm Hg) zvýšení TK. U pacientů léčených Epoetinem Omega vykazoval průměrně systolický TK zvýšení o 27 až 107 Pa (0,2 až 0,8 mm Hg) a diastolický TK zvýšení menší než 67 Pa (0,5 mm Hg) na každou jednotku zvýšení hemoglobinu. Během těchto prvních týdnů studie byly poměry u pacientů léčených Epoetinem Omega. Proto má ve vztahu k efektům na hemoglobin Epoetin Omega výrazně nižší vliv na krevní tlak než Epoetin Alfa.
Tento rozdíl mezi efekty Epoetinu Alfa a Epoetinu Omega na systolický a diastolický krevní tlak ve srovnání s efekty na hemoglobulin byl nej výraznější během prvních 8 týdnů studie, tj. v období, kdy bylo zvyšování hemoglobinu nejvýznamnější. Celkový rozdíl mezi dvěma léky je také ilustrován skutečností, že plochy pod křivkou poměr/čas u pacientů léčených Epoetinem Alfa byly 4,5 a 2,3krát vyšší než u pacientů léčených Epoetinem Omega (pro systolický, resp. diastolický krevní tlak. Dále, při pečlivém monitorování a upravování dávek Epoetinu Omega během dlouhého období mohou vykazovat jak diastolický, tak systolický krevní tlak mírné, ale lineární snížení, jak je uvedeno na Obr. 6C. Obr. 6D dále ukazuje, že zatímco se průměrná koncentrace hemoglobinu během léčby zvyšuje, tak se během stejného období průměrný arteriální krevní tlak snižuje, současně se snížením průměrné dávky Epoetinu Omega nutné pro dosažení terapeutického benefitu.
Protože je popisovaný výskyt hypertenze u pacientů léčených Epoetinem Alfa nebo Beta alespoň 2krát vyšší než výskyt u pacientů léčených Epoetinem Omega, je jisté, že riziko výskytu hypertenze u pacientů léčených Epoetinem Omega je nižší pro jedince léčené Epoetinem Omega. Výše uvedená data z klinické studie dokazují, že efekt Epoetinu Alfa na krevní tlak je výraznější než efekt Epoetinu Omega, ve smyslu absolutního zvýšení TK nad základní hodnotu během celé léčby. Dále, pro každý g/dl zvýšení hemoglobinu způsobil Epoetin Alfa až 12krát vyšší zvýšení TK než Epoetin Omega. Proto, ačkoliv je přesné zvýšení rizika elevace TK pro jakéhokoliv pacienta nejisté, je jasné, že toto riziko hypertenze a/nebo zvýšení TK je nižší pro Epoetin Omega než pro Epoetin Alfa.
Nepřítomnost nebo redukce rizika hypertenze nebo zvýšení krevního tlaku je významné u všech pacientů, ale zejména u pacientů, u kterých se očekává jakákoliv reakce na léčbu Epoetinem Alfa nebo Beta. Například pacienti s chemo/radioterapií uvažovaní pro léčbu Epoetinem Alfa nebo Beta přicházejí k lékaři s malou nebo žádnou pravděpodobností terapeutického benefitu i při vysokých dávkách (se současnými vysokými náklady) a odpověď na léčbu lze očekávat až za 4 týdny (a někdy za dobu delší než 6 týdnů). Toto představuje zvýšení rizika nežádoucích účinků
- 12CZ 304572 B6 s malou pravděpodobností jakéhokoliv zvýšení erytrocyt, hematokritu nebo hemoglobinu. Kromě toho, když k takovému terapeutickému zlepšení dojde, jedná se obvykle o zlepšení o přibližně 10 % vzhledem k základním hodnotám, například o zvýšení hemoglobinu o přibližně 8,0 až přibližně 8,8 g/dl hemoglobinu, což je významně pod požadovanou cílovou hodnotou 12 g/dl nebo více.
Zvýšení rizika hypertenze nebo zvýšení krevního tlaku je významným nežádoucím účinkem léčby erytropoetinem pro pacienty se srdečními potížemi, jako jsou chronická onemocnění srdce. Toto také platí, když má pacient cévní obtíže, jako je arteriální skleróza, kde může vysoký krevní tlak přispívat ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků, jako je mrtvice, CVA, infarkt myokardu nebo smrt. Toto je ještě komplikovanější u pacientů se zvýšeným rizikem trombózy způsobené dalšími rizikovými faktory spojenými s procesy koagulace/antikoagulace, jako je počet trombocytů, agregace trombocytů, protrombinový čas, trombinový čas, koncentrace fibrinu/fibrinogenu, degradace fibrinogenu, koncentrace antitrombinu 3 atd. Tyto faktory účinkují současně a tvoří komplexní systém regulující koagulaci a blokádu/restrikci. Erytropoetin má centrální terapeutický efekt ve stimulování erytropoesy, kde tento efekt přispívá ke zvýšení viskozity krve a tak vede ke zvýšení koagulace, protože erytrocyty mají tendenci obsazovat centrální část krevního toku a tak „vytlačovat“ trombocyty na stranu, což vede ke zvýšení pravděpodobnosti kontaktu endotelových buněk v „turbulentním“ toku a ke spuštění agregace trombocytů a intravaskulámímu srážení krve.
Předchozí způsoby léčby Epoetinem Alfa, jak jsou popsány například pod EPOGEN ve Physicians Desk Reference, 53 vyd. (1999), ukázaly, že zvýšení mortality bylo pozorováno u pacientů léčených dávkami Epoetinu Alfa dostatečnými pro dosažení zvýšení hematokritu o 42 % než dávkami dostatečnými pro zvýšení hematokritu o 30 %. Dále, incidence infarktu myokardu, mrtvice, cévních trombóz a jiných trambotických dějů byla také zvýšena. V podobné studii byla incidence smrti u pacientů po koronárním arteriálním by-passu léčených Epoetinem Alfa 7 na 126 pacientů versus žádné úmrtí u 56 pacientů dostávajících placebo. 4 ze 7 úmrtí se vyskytly po léčbě Epoetinem Alfa a každé ze čtyř úmrtí bylo asociované s trombotickou příhodou.
Dále byla provedena studie u pacientů s onemocněním cév (s klinicky jasným onemocněním srdce, tj., s chronickým srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční) s léčbou Epoetinem Alfa, s cílem dosáhnout hematokritu 42 % nebo více. Tato studie byla výzkumníky ukončena po přibližně 56 týdnech, protože výsledky ukázaly, že 35 % pacientů, u kterých mělo být dosaženo hematokritu 42 %, zemřelo, a 29 % pacientů, u kterých mělo být dosaženo hematokritu 30 %, zemřelo. Tak bylo z 1265 pacientů ve skupině s cílovým hematokritem 42% 221 úmrtí na 634 pacientů; a ve skupině s cílovým hematokritem 30 % 185 úmrtí na 631 pacientů. Dále, cévní trombóza (v dialyzačním „shuntu“) byla popsána u 39 % a 29 % pro cílové skupiny s vysokým, resp. nízkým hematokritem. Jiné trombotické události se vyskytly u 22 %, resp. 18 % pacientů. Konečně z pacientů bez fatální srdeční příhody mělo 3,1 %, resp. 2,3 % nefatální infarkt myokardu. Tyto výsledky pro Epoetin Alfa jsou shrnuty dále:
Nežádoucí účinky léčby pacientů se srdečním onemocněním Epoetinem Alfa.*
- 13CZ 304572 B6
| Nežádoucí účinek | Skupina s hematokritem 42% | Skupina s hematokritem 30% |
| Úmrtí | 35% | 29 % |
| Nefatální infarkt | 3,1 % | 2,3 % |
| myokardu Trombosa shuntu | 39% | 29% |
| Jiná trombosa: | 22% | 18% |
*Viz Amgen webové stránky na www.amgen.cotn pod informacemi pro preskripci pro lékaře, a Source Breaking news release June 25, 1996.
Ačkoliv žádná podobná klinická studie u pacientů s onemocněním srdce nebyla doposud provedena pro Epoetin Omega, existují tisíce pacientů v několika klinických studiích, z nichž někteří měli onemocnění cév nebo srdce, kteří dosáhli vyšších hodnot hematokritu, a v žádném z těchto případů nebyly popsány trombotické příhody nebo srdeční příhody. V příbuzném aspektu není pro Epoetin Omega popisováno významnější zvýšení počtu trombocytů. Skutečně existuje mnoho případů, včetně pacientů uvedených v příkladech 2 a 4, kteří mají chronické srdeční selhání a tolerují Epoetin Omega bez nežádoucích účinků ve smyslu trombózy nebo onemocnění srdce nebo úmrtí.
Vztah mezi trombotickými příhodami a léčbou erytropoetiny může být ozřejměn, alespoň částečně, ze studií provedených na hemodialyzovaných pacientech (HD), kterým byl podáván erytropoetin. Z důvodu používání shuntů užívají tito pacienti pravidelně heparin nebo jinou medikaci, včetně aspirinu, pro udržení prodlouženého protrombinového času a pro prevenci trombózy A-V shuntu a srážení krve v dialyzačním přístroji. Trombóza AV-shuntu nebo srážení krve v dialyzačním přístroji (nebo srážení krve v jiném přístroji pro HD) nejsou vzácné u hemodialyzovaných pacientů a toto je způsobeno zejména špatným monitorováním a nevhodným dávkováním heparinu, ačkoliv zvýšení tendence k trombóze může přispívat ke zvýšení rizika trombózy shuntu.
Tyto obecné charakteristiky trombózy shuntu jsou také použitelné pro Epoetin Omega. Trombóza shuntu se vyskytla u 10,3 % i.v. léčených a 7,8 % s.c. léčených pacientů vjedné multicentrické studii (379 i.v. a 450 s.c.-léčených pacientů), což je srovnatelné s výsledky pro jiné epoetiny. Trombóza nebo srážení v dialyzačním přístroji nebyly popisovány ve dvou dalších studiích. Jeden případ srážení v dialyzačním přístroji byl popsán ve srovnávací studii vs. Epoetin Alfa. Když se počítalo se všemi pacienti z této studie léčenými s.c., tak se trombóza A-V zkratu a/nebo srážení v dialyzačním přístroji vyskytlo u 36/350 nebo u 6,8 % pacientů (během 11-16-26 týdnů).
Trombózy jsou druhým nejčastějším nežádoucím účinkem u anemických HD pacientů léčených Epoetinem Alfa nebo Beta a vyskytují se u 7 % až 18 % pacientů léčených epoetiny Alfa nebo Beta. U určitého procenta pacientů byla popsána významná alterace laboratorních testů ukazující na zvýšení tendence ke srážení krve počtu destiček a/nebo adhese, protrombinového času atd.). Studie in vitro, na zvířecích modelech, na zdravých dobrovolnících, na hemodialyzovaných nebo jiných pacientech trpících renální anémií a na „non-renálních“ pacientech léčených rekombinantními epoetiny (Alfa a Beta) ukázaly, že léčba těmito eiytropoetiny může mít různé účinky na koagulační parametry, jako je tvorba nebo agregace trombocytů, doba krvácívosti, koncentrace antitrombinu, fibrinogenu atd., ačkoliv se tyto účinky vyskytují vzácně a nepředvídatelně.
Nicméně, Obr. 7 ukazuje, že léčba pacientů Epoetinem Omega nevykazuje žádné signifikantní zvýšení koncentrace trombocytů. Počet trombocytů zůstává v normálním rozmezí během typické- 14CZ 304572 B6 ho léčebného protokolu. Bez vazby na jakoukoliv konkrétní teorii se předpokládá, že chybění zvyšování počtu trombocytů může přispívat k celkově nižšímu riziku trombóz u pacientů léčených Epoetinem Omega ve srovnání s pacienty léčenými epoetiny Alfa nebo Beta. Toto umožňuje použití Epoetinu Omega v léčbě anémie asociované s onemocněními srdce bez významnějšího zvýšení rizika nežádoucích trombóz. Toto je významnou indikací pro použití Epoetinu Omega bez indukce nežádoucích trombóz u pacientů s rizikem trombóz, které nesouvisejí s AV zkraty. V takových případech je pro lékaře významné, aby měl EPO, který nezvyšuje počet trombocytů a tím nezvyšuje riziko trombózy nebo snížení průsvitu cév u pacientů léčených EPO (riziko jiné než riziko související se zvýšením počtu erytrocytů a tak zvýšením viskozity krve).
Léčba pacientů s nádorovým onemocněním
Léčba pacientů s maligním onemocněním Epoetinem Omega přispívá z mnoha důvodů k celkové prognóze onemocnění. Za prvé, s maligními onemocněními může být asociovaná únava, nauzea, bolest těla a anémie. Tyto příznaky mohou být buď asociované nebo nezávislé na onemocnění, tj. na nádoru, nebo mohou být důsledkem primární terapie nádorového onemocnění, jako je chemoterapie nebo radioterapie. Léčby a zlepšení anémie asociované s nádory obecně zlepšuje přirozené obranné mechanismy, umožňuje normální život zlepšující boj s onemocněním a zlepšuje oxygenaci tkání, zvyšuje tolerabilitu primární léčby (chemo/radiace a doprovodné léčby), což umožňuje dlouhodobou a účinnou primární léčbu a/nebo použití vyšších dávek, a snižuje riziko výskytu nežádoucích účinků léčby. Za druhé, léčba Epoetinem Omega je schopna zlepšit únavu, redukovat/eliminovat nevolnost a/nebo zmírnit bolest. Za třetí, výše uvedené výhody umožňují pacientovi vést normální život, zlepšují jeho náladu (tj., působí na depresi, zoufalost/beznaděj nebo špatnou náladu spojenou s protinádorovou léčbou), což je pozitivním jevem, který dále zlepšuje prognózu léčby.
Dále, lepší tolerance léčby s menším výskytem nežádoucích účinků působí jako pozitivní faktor pro pacienty při rozhodování a dalších cyklech chemoterapie nebo radioterapie, nebo při rozhodování o další léčbě při recidivách nádoru. Pacient, který se cítí dobře nebo méně trpí v důsledku protinádorové léčby lépe přijímá další nebo alternativní cykly léčby a neodmítá další léčbu při recidivách nádoru. Následující data platí pro protinádorovou léčbu bez Epoetinu Omega: 76 % únava, 54 % nausea, 23 % deprese, 20 % bolest. Tak Epoetin Omega zlepšuje anémii při nádorech, redukuje bolest a nevolnost nezávisle na zvýšení hemoglobinu a proto je hodnotnou a velmi potřebnou terapii pro onkologii.
Anémie asociovaná s maligními onemocnění je velmi podobná anémii chronických onemocnění. Někdy se označuje jako nekomplikovaná hypoproliferativní anémie maligních onemocnění, což je typicky chronická, středně významná, normochromní, normocytámí anemies normálními hodnotami MCV, MCH a MCHC, s koncentrací hemoglobinu 8 až lOg/dl a retikulocytopenií a snížením koncentrace železa v séru a TSI, s normálním nebo zvýšeným feritinem. V kostní dřeni se vyskytují normální prekurzory a normální nebo zvýšené zásoby železa. Její příčiny mohou být multifaktoriální, ale primárně se jedná o hypoproliferativní anémii. Existuje nedostatek erytropoetinu bez toho, že by byly postiženy ledviny, a koncentrace erytropoetinu jsou snížené vzhledem k hemoglobinu, tj., není zde lineární inverzní závislost hemoglobinu na erytropoetinu. Pacienti s nádorovým onemocněním potřebují výraznější hypoxii pro indukci produkce endogenního erytropoetinu. Proto u nich existuje výrazná potřeba pro doplňování endogenního erytropoetinu.
Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že částečným vysvětlením pro chronickou anémii asociovanou s maligními onemocněními je produkce nebo chybění produkce různých cytokinů, a použití cytotoxických léčiv, například cisplatiny nebo jiných chemoterapeutických činidel, v primární léčbě nádorových onemocnění. Dále může být narušen metabolismus železa, tj. zásoby železa nejsou využívány optimálním způsobem. Také může být narušena reaktivita kostní dřeně na erytropoetin bez postižení kostní dřeně nádorem, zřejmě v důsledku působení různých cytokinů/cytotoxinů/radiace. Také doba života erytrocytů je o něco kratší bez hemolýzy nebo jiných
- 15CZ 304572 B6 ztrát erytrocytů, patrně v důsledku aktivace makrofágů cytokiny. Kdykoliv může být chronická maligní anémie komplikována několika faktory. Mezi takové faktory patří (a) infekce a/nebo jiné zánětlivé onemocnění (b) autoimunitní hemolytická anémie, která je indukována některými nádory a některými cytostatickými/cytotoxickými léky, jako je methotrexat, který je běžně používaný při chemoterapii, (c) mikroangiopatickou hemolýzou, která může být indukována některými nádory, (d) krvácením a (e) hypersplenismem, který se velmi často vyskytuje u solidních nádorů, a (f) supresí kostní dřeně v důsledku působení cytostatických činidel/radiace nebo nádoru.
Jakje uvedeno na obr. 4, Epoetin Omega má obecně výrazně nižší incidenci nežádoucích účinků než Epoetin Alfa, i při dávkách přibližně 150 IU/kg za týden. Účinnost nižších dávek a menší nežádoucí účinky také umožňují častější aplikaci léku, například až 7krát týdně nebo častěji. Léčba anémie asociované s nádory epoetiny Alfa nebo Beta typicky vyžaduje dávku přibližně 450 až 3500 nebo více IU na kg za týden. Naopak, léčba Epoetinem Omega je účinná při dávkách, které jsou významně nižší (v IU). Léčba Epoetinem Omega může být zahájena před, po nebo během primární léčby protinádorovou terapií, například, chemoterapií nebo radioterapií. Data na obr. 22 a 23 byla získána od pacientů, kteří zahájili terapii Epoetinem Omega při hemoglobinu 6,5, a tato hodnota se zvýšila na normální hodnoty koncentrace hemoglobinu (12 nebo více) po 8 týdnech. Lékař může léčit pacienta, který je těžce anemický, a očekávat odpověď na léčbu Epoetinem Omega během týdne, oproti 4 až 6 týdnům, po kterých lze očekávat odpověď na léčbu Epoetinem Alfa. V nejlepším případě je léčba Epoetinem Omega zahájena před nebo současně (během 3 týdnů) se zahájením protinádorové terapie a tato léčba může pokračovat během protinádorové léčby a po ní. Typické dávky pro léčbu Epoetinem Omega jsou popsány dále. Dávky
Každá léčba využívající Epoetinu Omega podle předkládaného vynálezu vyžaduje nižší dávky než při použití Epoetinu Alfa nebo Epoetinu Beta. Nižší dávky jsou účinné jak během počáteční titrační terapie (postupného zvyšování dávky), kdy je jedinci podávána počáteční dávka určená pro zvýšení hemoglobinu, tak během udržovací léčby, kdy je dávka upravena pro dlouhodobou léčbu. V mnoha provedeních je Epoetin Omega podáván v dávce přibližně 5 až přibližně 150 IU/kg, jednou až třikrát za týden, nebo přibližně 25 až přibližně 150 IU/kg za týden. V jednom provedení je Epoetin Omega podáván v dávce přibližně 10 až přibližně 100 IU/kg za týden nebo přibližně 10 až přibližně 75 IU/kg, jednou až dvakrát za týden. V jiném provedení je Epoetin Omega podáván v dávce přibližně 25 až přibližně 60 IU/kg, nebo přibližně 25 až přibližně 35 IU/kg, dvakrát za týden. V ještě jiném provedení je Epoetin Omega podáván v dávce přibližně 50 až přibližně 150 IU/kg, nebo přibližně 75 až přibližně 100 IU/kg, jednou za týden.
Tyto dávky Epoetinu Omega jsou menší než při obvyklé léčbě epoetiny Alfa nebo Beta, jak ve smyslu velikosti dávky, tak ve smyslu frekvence aplikace. Přesněji, epoetiny Alfa a Beta jsou obvykle podávány 3 až 7krát za týden v dávce od 150 do 450 IU/kg na dávku, nebo od 450 do 3000 IU/kg za týden (rozděleně až do 6 dávek, nebo aplikováno téměř denně). Naopak, vynález poskytuje nižší dávky Epoetinu Omega a nižší frekvence aplikace (1 až 3krát za týden), kdy aplikace jednou za týden byla ověřena jako účinná pro Epoetin Omega. Typická terapeutická léčba zahrnuje titrační období, ve kterém je Epoetin Omega podáván v počáteční dávce přibližně 50 až přibližně 150 IU/kg za týden a tato dávka se během titraěního období upravuje tak, aby bylo dosaženo terapeutického benefitu. V takovém případě není neobvyklé pro pacienta dosažení koncentrace hemoglobinu 15 nebo až 19 bez nežádoucích reakcí. Jedním příkladem terapeutického cíle dosažitelného během titraěního období je dosažení hemoglobinu přibližně 10 až přibližně 12 nebo více g/dl. Typická léčba také pokračuje udržovací léčbou, která má za cíl udržení cílové hodnoty hemoglobinu. V jednom provedení je Epoetin Omega během udržovacího období podáván v dávce přibližně 20 až 60 IU/kg za týden.
Příkladem srovnání používaných dávek při použití Epoetinu Alfa/Beta versus Epoetinu Omega v léčbě anémie u dialyzovaných pacientů jsou následující dávky:
-16CZ 304572 B6
Omega Alfa/Beta
Iniciální dávka na kg/týden: 75 až 120 150 až >900
Udržovací dávka na kg/týden: 25 až 75 100 až >900
Pro srovnání Obr. 26 ilustruje příklad distribuce nutných dávek v populaci dialyzovaných pacientů léčených Epoetinem Alfa.
V léčbě anémie asociované s onkologickými chorobami (tj., asociované s chemoterapií nebo
| radioterapií), kde jsou pacienti nutných dávek následující: | léčení rHu EPO | pro prevenci krevních transfuzí, je srovnání |
| Omega | Alfa/Beta | |
| Iniciální dávka na kg/týden: | 75 až 150 | 500 až 3500 |
| Udržovací dávka na kg/týden: | 20 až 150 | 500 až 3500 |
V tomto srovnání je třeba uvést, že léčba Epoetinem Alfa byla účinná ve zvýšení hemoglobinu na hladinu dostatečnou pro prevenci transfuzí u méně než 40 % pacientů, zatímco všichni pacienti dostávající Epoetin Omega dosáhli koncentrace hemoglobinu dostatečné pro prevenci transfuze.
Obr. 22 ilustruje srovnání mezi nutnými vysokými a nízkými dávkami Epoetinu Omega a Alfa v léčbě anémie u pacientů s chemoterapií, kteří jsou léčeni po dobu 8 týdnů Epoetinem Omega anebo Epoetinem Alfa. Uvedené dávky byly upraveny pro průměrného pacienta o hmotnosti 70 kg. Epoetiny byly podávány 2krát za týden. Pacienti léčení Epoetinem Omega vyžadovaly celkovou týdenní dávku mezi přibližně 4000 a 12 000 IU ve srovnání s celkovou týdenní dávkou 40 000 až 100 000 nebo více IU nutnou pro pacienty léčení Epoetinem Alfa. Je třeba si uvědomit, že Epoetin Omega dosahuje nebo udržuje cílovou hodnotu hemoglobinu, zatímco Alfa/Beta mají 60% nereagujících pacientů při všech dávkách. Při úpravě pro průměrného 70 kg pacienta byla dávka na aplikaci přibližně 28 až 86 IU/kg pro Epoetin Omega ve srovnání s přibližně 285 až 571 IU/kg pro Epoetin Alfa. Tak je Epoetin Omega přibližně 6,6 až přibližně lOkrát účinnější než Epoetin Alfa (podle jednotek) v léčbě anémie asociované s chemoterapií. Dále, obr. 23 ilustruje, že Epoetin Omega byl statisticky významně účinnější ve zvýšení koncentrace hemoglobinu než Epoetin Alfa, vtom, že Epoetin Omega léčil anémii. Po 8 týdnech bylo u pacientů léčených Epoetinem Omega dosaženo zvýšení hemoglobinu z průměrné výchozí hodnoty přibližně 6,5 g/dl na cílovou hodnotu 12 g/dl. Naopak, u pacientů léčených Epoetinem Alfa bylo v průměru dosaženo pouze mírného zlepšení z přibližně 9,0 na 9,5 g/dl během stejného období. Protože jsou biologická farmaceutická činidla, jako jsou erytropoetiny, obvykle prodávána ve formě jednotek, přenáší se vyšší účinnost Epoetinu Omega na významně nižší náklady na terapii eiytropoetinem. Například, v době podání předkládaného vynálezu se rovnalo 100 000 IU za týden EPO Alfa 1000 USD při $10 na 1000 IU, oproti 4000 IU až 12 000 Epoetinu Omega, při 40 až 120 USD za týden. 8 týdenní terapie Epoetinem Omega v dávce 8000 ŘJ za týden bude stát přibližně $80 za týden x 8 týdnů neboli $60 oproti 100 000 nebo více IU (například, 25 ampulím po 4000 za týden) nebo 1000 za týden neboli $8000 za 8 týdnů použití.
Dávkování může být upraveno podle stavu léčeného jedince a podle reakce jedince na terapii.
V léčbě únavy nebo bolesti stačí nižší iniciální dávky 5 až 50 IU/kg za týden, nebo častěji 20 až 60 IU/kg jednou nebo dvakrát po dobu počátečního titračního období 1 až 4 týdnů. Během titračního období se jedinci hodnotí na redukci bolesti nebo únavy. Pokud u jedince hodnotí na redukci bolesti nebo únavy. Pokud u jedince přetrvávají příznaky, tak se dávka upraví, obvykle se zvýší o polovinu počáteční dávky. Alternativně se počáteční dávka podá dvakrát za týden. Naopak, pokud jedinci popisují sníženou bolest nebo únavu, tak se může dávka snížit o přibližně 10 IU/kg pro určení minimální dávky, která je účinná pro udržovací terapii bez zbytečného rizika nežádoucích účinků.
- 17CZ 304572 B6
Pro léčbu běžné anémie při dialýze je průměrná titrační dávka pro Epoetin Alfa typicky přibližně 150 až 450 IU/kg za týden, rozděleně do třech dávek za týden, s průměrem přibližně 200 IU/kg nebo více na dávku. Obdobně, typická udržovací dávka pro Epoetin Alfa je 225 IU/kg za týden rozděleně do dvou nebo třech dávek, kdy 25 % pacientů vyžaduje více než 600 IU/kg za týden. Oproti průměrné titrační dávce pro Epoetin Omega podle předkládaného vynálezu, která je přibližně 32 IU/kg dva až třikrát za týden a průměrné udržovací dávce, která je přibližně 23 IU/kg dva až třikrát, nebo 40 až 100 IU/kg za týden rozděleně do jedné, dvou nebo třech dávek; a průměrná udržovací dávka Epoetinu Omega při dialýze je 20 až 70 IU/kg za týden rozděleně do jedné, dvou nebo tří dávek za týden. Toto je ilustrováno, například, na Obr. 8, který ukazuje vysoké, nízké a průměrné nutné dávky pro Epoetin Alfa ve srovnání s Epoetinem Omega pro léčbu anémie během udržovací léčby u dialyzovaných pacientů. Typická udržovací dávka pro Epoetin Omega aplikovaná po dosažení cílové hodnoty hemoglobinu je přibližně 1/3 až přibližně 1/3 dávky použité v titrační fázi. Dávka může být podávána s nižší frekvencí aplikací než pro Epoetin Alfa nebo Beta, částečně v důsledku delší biologické dostupnosti a vyšší účinnosti Epoetinu Omega. Zvýšení dávky během udržovací fáze je někdy potřeba pro Epoetin Omega. Dávky by měly být upraveny na nízké hodnoty, obvykle na přibližně 5 až přibližně 25 IU/kg za týden. Typická týdenní dávka Epoetinu Omega pro 60 až 70 % hemodialyzovaných pacientů byla přibližně 40 až přibližně 60 IU/kg/týden. Přibližně 45 % pacientů si udržovalo cílovou koncentraci hemoglobinu bez jakékoliv léčby po dobu jednoho nebo dvou, dokonce i tří týdnů. Proto mohou být injekce Epoetinu Omega podávané jednou týdně v dávce přibližně 50 až 150 nebo 40 až 100 IU/kg použity pro většinu pacientů. Protože dialyzovaná nebo pacienti s chronickým onemocněním mají aversi k injekcím, je nižší frekvence aplikací významnou výhodou, zejména tehdy, když musí být dávka aplikována s.c. injekcí (což je více bolestivé v důsledku nervových zakončení v kůži), aje tak nutná aplikace nižší celkové týdenní dávky. Toto je významně odlišné od jakékoliv známé léčby Epoetinem Alfa nebo Beta, kde frekvence aplikací jednou týdně není účinná, protože dávky jako 200 IU/kg nejsou dostatečné pro udržení koncentrace hemoglobinu v cílovém rozmezí. Použití mnohem nižší dávky Epoetinu Omega a méně časté frekvence aplikací má několik významných výhod, včetně nižších celkových nákladů na terapii, snížení rizika nežádoucích účinků souvisejících s dávkou EPO, a snížení pravděpodobnosti pomalého účinku dávek, který je charakteristický pro pacienty léčené Epoetiny Alfa nebo Beta.
Další významnou charakteristikou léčby Epoetinem Omega podle předkládaného vynálezu je chybějící prodleva do dosažení odpovědi ve srovnání s ostatními epoetiny, Čímž je míněna v podstatě okamžitá odpověď bez latence. Například Obr. 15C, 16 a 17 ilustrují, že koncentrace hemoglobinu se zvyšuje po prvním týdnu podávání Epoetinu Omega. Toto je v protikladu s Epoetinem Alfa, který typicky nevykazuje žádné zvýšení hemoglobinu do alespoň druhého týdne léčby anémie při dialyse, a do čtyř týdnů nebo více při léčbě epoetiny Alfa/Beta u anémie onkologických pacientů. Tak může být titrace udržovací dávky pro Epoetin Omega provedena rychleji a přesněji než pro epoetiny Alfa nebo Beta.
Nižší a méně časté dávky nutné pro Epoetin Omega mohou dále přispívat k nižší incidenci nebo riziku nebo velikosti nežádoucích účinků, jako je zvýšení krevního tlaku, hypertenze, stimulace/zvýšení počtu trombocytů, bolesti těla, bolesti v místě injekce nebo trombóza, ve srovnání s jinými erytropoetiny. Dále, nižší dávky a vyšší biologická dostupnost spojené s nižším rizikem nežádoucích účinků, umožňují podávání Epoetinu Omega pro léčbu symptomatických stavů, jako je únava nebo bolesti těla. Tyto stavy mohou být léčeny bez ohledu na to, zda jsou asociované s anémií, nebo zda jsou asociované s městnavým srdečním selháváním, nádory, auto imunitním onemocněním nebo jatemí dysfunkcí nebo jiným chronickým onemocněním.
Klinické studie léčby anémie asociované s onemocněním
Tradičně je anémie konečného stadia onemocnění ledvin hlavní indikací pro použití rekombinantních lidských eiytropoetinů. Toto je zejména proto, že endogenní EPO je produkován v ledvinách. Při onemocnění ledvin, ať pre-ESRD nebo ESRD, ledviny přestávají produkovat EPO, což činí z hormonální (erytropoetinové) substituční terapie a způsob léčby, který řeší anémii.
-18CZ 304572 B6
Účinnost a bezpečnost Epoetinu Omega v této indikaci byla zkoumána v několika studiích na dospělých hemodialyzovaných (ED) pacientech. Ačkoliv se popisované výsledky týkají anémie asociované s onemocněním ledvin, naznačují nízké dávky, rychlé odpovědi na léčbu a nízká frekvence nežádoucích účinků to, že Epoetin Omega je použitelný pro léčbu anémie asociované s jinými stavy, zejména se stavy, u kterých může být kontraindikován Epoetin Alfa a Beta z důvodu vyšší dávky, nižší odpovědi a závažnějších nežádoucích účinků.
Jednodávková, jednoduše slepá, překřížená studie srovnávající s.c. Epoetin Omega s Epoetinem Alfa na 18 pravidelně dialyzovaných anemických pacientech (13 M, 5 Ž, věk 33 až 75, 51,8+10,8 let) ukázala, že Epoetin Omega má vyšší relativní biologickou dostupnost než Epoetin Alfa. Pacienti byly náhodně rozděleni tak, aby jim bylo podáno buď 50 IU/kg Epoetinu Alfa (n=9) nebo Epoetinu Omega (n=9) s.c. Po 7denní vymývací periodě se pacientům, kterým byl podáván Epoetin Alfa, začal podávat Epoetin Omega a naopak, za použití stejných dávek. Základní hodnoty Erytropoetinu byly určeny těsně před každým podáním léku. Plazmatický erytropoetin byl měřen za použití komerčně dostupného EPO-ELISA křtu (Boehringer Mannheim, kat. č. 1693417, monoklonální anti-EPO protilátka, „CHO Epoetin“ kalibrovaný proti WHO IRP standardu).
Jak Cmax, tak plocha pod křivkou koncentrace (AUC0 120) byly významně vyšší po injekci Epoetinu Omega než po injekci Epoetinu Alfa. Jak je uvedeno v tabulce 1, a graficky znázorněno na obr. 9, byly průměrné plazmatické koncentrace erytropoetinu vyšší a delší než pro Epoetin Alfa. Přesněji, ti/2p byl delší po injekci Epoetinu Omega. V datech pro 16 z 18 pacientů byly Cmax a AUC po injekci Epoetinu Omega vyšší než po injekci Epoetinu Alfa. Také ti/2p byl delší u 12 z 18 pacientů po léčbě Epoetinem Omega.
Tabulka 1: Farmakokinetická data pro Epoetin Omega a Epoetin Alfa po jediné s.c. injekci (50 IU/kg). AUC a eliminační poločas byly vypočteny z plazmatických koncentrací korigovaných pro základní hodnoty. Hodnoty jsou X ± SID
| tmax (h) | Cmax(IU/l) | AUCo-120 (IUxh/1) | ti/2p(h) | |
| Epoetin Omega | 25,1+9,8 | 57,4+25,2 | 1933,91943,6 | 23,419,6 |
| Epoetin Alfa | 2317,6 | 35,1115,1 | 9811614,6 | 17,8+5,3 |
| Epoetin Omega/ | 1,7210,72 | 2,43+1,81 | 1,4110,68 | |
| Epoetin Alfa |
Výše uvedená data ilustrují vyšší relativní biologickou dostupnost Epoetinu Omega po s.c. injekci (na základě srovnání AUC). Data pro Cmax a křivka plazmatická koncentrace-čas, společně s pozorováním, že eliminační fáze těchto dvou léků nejsou dramaticky odlišné, naznačují, že rozdíly jsou způsobeny rozdíly v absorpci mezi těmito dvěma erytropoetiny. Podle těchto a dalších dostupných dat bylo určeno, že poloviční absorpční čas (ti/2a) pro Epoetin Omega (podle kinetiky prvního řádu) je přibližně 5 hodin a že průměrný ti/2cc pro Epoetin Alfa je přibližně o 60 % delší. Tato data ukazují, že jediná dávka stejného množství (IU/kg) Epoetinu Omega a Epoetin Alfa vede k přibližně 1,72krát vyšší plazmatické koncentraci erytropoetinu pro Epoetin Omega. Dále, Epoetin Omega je eliminován z plazmy pomaleji, jak je ilustrováno průměrně 1,41 násobným poměrem terminálních eliminačních poločasů. Toto přispívá ke značně vyšší biologické dostupnosti Epoetinu Omega, která je ilustrovaná poměrem AUC hodnot pro Epoetin Omega a Epoetin Alfa, který je 2,43.
Obr. 10 ukazuje, že když jsou dávky dvou erytropoetinů upraveny pro udržení terapeutické odpovědi po udržovací dobu 12 týdnů po iniciální dávce 2x 50 IU/kg/týden s.c., která byla podávána
-19CZ 304572 B6 po dobu prvních čtyř týdnů, tak zůstávají průměrné plazmatické koncentrace vyšší pro Epoetin Omega (Obr. 10A) než pro Epotein Alfa (Obr. 10B), což vede k potřebě nižší dávky Epoetinu Omega v udržovací léčbě. Přesněji, obr. 10 ukazuje, že průměrné dávky Epoetinu Omega se kontinuálně snižovaly během pokusu, zatímco se plazmatické koncentrace erytropoetinu zvyšovaly. Naopak, po prvním období fixních dávek se musely dávky Epoetinu Alfa zvýšit a plazmatické koncentrace erytropoetinu se zvýšily pouze málo. Důsledkem bylo, že dávky Epoetinu Omega byly trvale nižší než dávky Epoetinu Alfa, a plazmatické koncentrace eiytropoetinu u pacientů léčených Epoetinem Omega byly trvale vyšší.
Tento rozdíl ve vztahu dávka-plazmatická koncentrace mezi Epoetinem Omega a Epoetinem Alfa byl nejvýraznější během prvních čtyř týdnů léčby. Ačkoliv byly aplikovány stejné dávky (tj. 2x 50 IU/kg), nebylo pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací erytropoetinu u pacientů léčených Epoetinem Alfa, zatímco bylo patrné významné téměř 2násobné zvýšení plazmatické koncentrace erytropoetinu u pacientů léčených Epoetinem Omega. Skutečnost, že se zvyšovaly plazmatické koncentrace i přes snížení dávky Epoetinu Omega naznačuje, že během terapie dochází k lepší akumulaci Epoetinu Omega než Epoetin Alfa. Obvykle je preferováno, aby byly dávky podávány s.c. injekcí, raději než i.v. injekcí, protože s.c. podání prodlužuje dobu, po kterou erytropoetin zůstává nad základními hodnotami, nicméně předpokládá se, že tyto rozdíly v akumulaci a biologické dostupnosti mezi Epoetinem Omega a Epoetinem Alfa budou také pozorovány pro i.v. podání.
Výše uvedená data (a další data, která zde nejsou uvedená), ukazují, že Epoetin Omega je lépe absorbován než Epoetin Alfa, protože je dosaženo významně vyšší Cmax (Tabulka I), a absorpční poločas je významně kratší. Srovnání těchto dat s daty pro Epoetin Beta, například, jak jsou publikována v Drugs, 1995; 49:232, který je zde uveden jako odkaz, ukazuje, že poločas Epoetinu Omega je také 2 až 3krát nižší než poločas Epoetinu Beta.
Doba vyloučení (clearance) pro Epoetin Omega se také významně liší od jiných epoetinů, například clearance pro Epoetin Omega je delší ve srovnání s hodnotou clearance pro Epoetin Alfa. Přesněji, clearance pro Epoetin Omega je přibližně 0,26 ±0,12 mU/min/ml ve srovnání s 0,68 ± 0,31 mU/min/ml pro Epoetin Alfa, jak uvádějí Stoning et al. Clearance, podobně jako absorpce, se také zdá být nezávislá na dávce.
V prvních klinických studiích byl Epoetin Omega podáván intravenosně. Jak bylo uvedeno výše, upřednostňuje se nyní s.c. podávání erytropoetinu. Nicméně, jak je shrnuto v Tabulce II, otevřené, nekontrolované i.v. studie provedené na více než 100 pacientech ukázaly, že Epoetin Omega účinně stimuluje erytropoesu u jedinců s anémií asociovanou s konečným stadiem onemocnění ledvin. Podávání velmi nízkých dávek Epoetinu Omega mělo jasný efekt jak na hemoglobin, tak na HCT, které byly na nízkých základních hodnotách, i když parametry metabolismu železa nebyly ideální. Jednotlivá data ze dvou studií (Brazilské a Argentinské studie) ukázala, že žádný pacient nedostával dávku vyšší než 230 IU/kg/týden. Kromě efektů na hematologické parametry Argentinská studie a třetí řada Indických studií ukázaly, že 4týdenní léčba Epoetinem Omega účinně zvyšuje výkonnost a toleranci pacientů, jak bylo zjištěno podle zvýšení pracovní kapacity a spotřeby kyslíku.
Obr. 11 ukazuje, že incidence bolesti v místě s.c. injekce při použití vizuální analogové škály (VAS) byla významně nižší u pacientů léčených Epoetinem Omega než u pacientů léčených Epoetinem Alfa. Průměrné týdenní VAS skóre v týdnech 1 až 14 studie bylo významně vyšší pro skupinu léčenou Epoetinem Alfa než pro skupinu léčenou Epoetinem Omega. Rozdíl mezi léky je také ilustrován skutečností, že plocha pod křivkou průměrného týdenního VAS skoré v závislosti na čase byla l,7krát vyšší pro Epoetin Alfa než pro Epoetin Omega. Tato data naznačují, že Epoetin Omega byl lépe tolerován než Epoetin Alfa z hlediska lokální bolesti po s.c. injekci.
-20CZ 304572 B6
Tabulka II: Účinnost i.v. podávaného epoetinu omega v korekci renální anemie u HD pacientů. Souhrn výsledků ze 6 otevřených, nekontrolovaných studií
Argentinský 16 týdnů 9,3x25 i.v. 160 mg/denp.o. Hb5,7±l,0 Celk. průměr Hb809±l,l Kontinuální zvýšení
9,3x50 i.v. podle ferritinu HCT17,0±3,2 Tl-3: X=100-115 HCT26,7±3,2 HbaHCTbez li o .5 o
OJ i
O
O «Λ <4i
O
OJ «Λ iř 2 * 2 * 2
A Q © G 4 w 50 2 Η H
-22CZ 304572 B6
Čtvrtá otevřená, nekontrolovaná Evropská studie zahrnovala více než 1000 HD pacientů. Celkově bylo 829 pacientů hodnoceno po dobu 26 týdnů. Z těchto pacientů byl 379 pacientů, Epoetin Omega podáván i.v. injekcí a 450 pacientům s.c. injekcí.
V pilotní studii používající iniciální dávky 3x 40 IU/kg/týden, buď i.v. nebo s.c., došlo rychle k vzestupu hemoglobinu a HCT, což vedlo ke snížení dávek již po dvou týdnech léčby u většiny pacientů. Proto se pro větší část studie použilo iniciálních dávek 3x 30 IU/kg/týden i.v. nebo s.c. Zahrnutí pacienti měli hemoglobin < 9,0 g/dl, HCT <7 % a splňovali všechny standardní přijímací/vylučovací kritéria pro studie s rHu EPO.
Hlavním cílem studie bylo zvýšení a udržení hemoglobinu na 10,0 až 12,0 g/dl, nebo alespoň indukce zvýšení hemoglobinu > 2,0 g/dl a HCT >6 % během prvních 12 týdnů studie. Podávání léku bylo rozděleno do dvou období: titračního období (potřebného k dosažení cílové hodnoty) a udržovacího období (potřebného k udržení hodnoty hemoglobinu a HCT v cílovém rozmezí s tak malou variabilitou, jak je možné). Úpravy dávek se prováděly každé dva týdny podle reakce hemoglobinu a tolerance léčby (zvýšení nebo snížení jednotlivých dávek o 5 až 20 IU/kg). Železo se doplňovalo orálně nebo intravenosně, v závislosti na stavu železa, tak,aby se ferritin udržoval na hodnotě > 150 pg/l a saturace transferinu >20 %. Je třeba uvést, že v této studii byly pacienti vyšetřováni na přítomnost EPO protilátek a pouze dva pacienti z 1000 měly protilátky. Tak je incidence tvorby protilátek při léčbě Epoetinem Omega menší než 0,2%.
Obr. 12 a 13 ilustrují změny v hemoglobinu v této studii. Změny v HCT měly stejný charakter, tj. stejnou dynamiku a (relativní) zvýšení. Rychlé zvýšení v hemoglobinu bylo pozorováno v obou skupinách, ale odpověď byla lepší v s.c. skupině. Oproti známým reakcím na léčbu epoetiny alfa a beta nebyla pozorována latence v reakci na léčbu Epoetinem Omega. Zvýšení hemoglobinu bylo významné po prvním týdnu v s.c. skupině a po druhém týdnu v i.v. skupině. Průměrné hodnoty hemoglobinu se kontinuálně zvyšovaly během studie v obou skupinách. Zvýšení (ve smyslu sklonu a maximálních dosažených průměrných hodnot) bylo větší v s.c. skupině. Přesněji, během prvních 4 týdnů studie se průměrná hodnota hemoglobinu v i.v. skupině zvýšila, průměrně, o 0,4 g/dl během 2 týdnů (R=0,98), zatímco sklon v s.c. skupině ukazuje zvýšení o 0,8 g/dl za 2 týdny (R = 0,98). Další zvyšování průměrné hodnoty hemoglobinu bylo zpomaleno v důsledku redukce dávky. Během prvních 11 týdnů došlo ke zvýšení průměrné hodnoty hemoglobinu v i.v. skupině o 0,3 g/dl během každého 2-týdenního období (R = 0,97), a ve skupině s s.c. aplikací došlo ke zvýšení průměrné hodnoty hemoglobinu o 0,4 g/dl/2 týdny. Jak je uvedeno na obr. 13, tento menší i.v. vs. s.c. rozdíl byl způsoben větším snížením dávek v s.c. skupině.
„Titrační“ dávky byly v obou skupinách nízké. Nicméně, tyto dávky byly pravidelně nižší v s.c. než v i.v. skupině. Maximální týdenní „titrační“ dávka v i.v. skupině byla 106±15 IU/kg (týden 26) a celková průměrná týdenní „titrační“ dávka byla 96±4 IU/kg. V s.c. skupině byla maximální průměrná „titrační“ dávka 95±2 IU/kg. Celková průměrná „titrační“ dávka v s.c. skupině byla 78±3 IU/kg.
Úpravy dávek během studií odrážejí terapeutickou odpověď. V i.v. skupině se průměrná týdenní „titrační“ dávka kontinuálně snižovala během prvních 7 až 10 týdnů studie, což ukazuje na rychlé a signifikantní zvýšení hemoglobinu (vyžadující snížení dávky). Nicméně, od týdne 10 se „titrační“ dávka v i.v. skupině postupně zvyšovala. Tento trend naznačuje, že někteří pacienti špatně reagovali na léčbu a potřebovali častější aplikaci vyšších dávek Epoetinů Omega pro dosažení cílových hodnot. Podíl pacientů na „titračním“ režimu v týdnu 26 byl přibližně 10%. Naopak, průměrná týdenní „titrační“ dávka v s.c. skupině se kontinuálně snižovala během celé studie (s určitými oscilacemi v týdnech 7 až 14), což ukazuje na lepší odpověď v této skupině. Podíl pacientů na „titračním“ režimu v týdnu 26 v s.c. skupině byl < 5 %.
Změny týdenních dávek (obr. 13) ukazují, že někteří pacienti dosáhli cílové hodnoty hemoglobinu a tak zahájili udržovací režim v týdnu 2 v i.v. skupině a v týdnu 3 v s.c. skupině (pravděpo-23 CZ 304572 B6 dobně v důsledku nižší základní hodnoty hemoglobinu v s.c. skupině). Celkově byl v jakoukoliv dobu studie léčen větší podíl pacientů léčených udržovací dávkou v s.c. skupině než v i.v. skupině.
„Udržovací“ dávky byly nižší než titrační dávky v obou skupinách. Průměrné týdenní udržovací dávky v i.v. skupině byly od <40 IU/kg od přibližně 70 IU/kg a celková průměrná „udržovací“ dávka byla 70±4 IU/kg/týden. V s.c. skupině byly průměrné „udržovací“ týdenní dávky mezi 30 IU/kg a 50 IU/kg. Celková průměrná „udržovací“ dávka byla 49±3 IU/kg/týden (Obr. 13). Proto lze obecně uvést, že udržovací dávka pro Epoetin Omega je typicky přibližně 30 až přibližně 70 IU na kg za týden, s průměrem v rozmezí přibližně 45 až přibližně 70 IU na kg za týden. Naopak, typická udržovací dávka pro Epoetin Alfa je přibližně 150 až přibližně 600 IU na kg za týden, s popisovanou průměrnou USA dávkou přibližně 200 až přibližně 225 IU na kg za týden. „Průměrná“ dávka pro Epoetin Omega je tedy přibližně 55 IU na kg za týden, a průměrná udržovací dávka pro Epoetin Alfa je 225 IU na kg za týden. Tak je Epoetin Omega přibližně o 400 % účinnější než Epoetin Alfa při udržování stejné hodnoty hemoglobinu/hematokritu u dialyzovaných pacientů. Tato dramaticky vyšší účinnost je značně neočekávaná, protože v medicíně se rozdíl v účinnosti o 10 až 25 % považuje za dostatečný a stačí pro to, aby byla nová sloučenina považována za „odlišnou“ a „lepší“.
Tři další otevřené studie potvrdily účinnost s.c. podávaného Epoetinu Omega u anemických HD pacientů. První je Slovinská studie, do které bylo zařazeno 27 dospělých s hemoglobinem < 8,5 g/dl a HCT < 27 % během 11 týdnů. Druhou je Makedonská studie, do které bylo zařazeno 22 dospělých s hemoglobinem < 8,5 g/dl a HCT < 27 %. Obě studie byly hodnoceny po 16 týdnech. Ostatní vylučovací/zařazovací kritéria byly standardní kritéria pro rHu-EPO studie. Železo bylo dodáváno i.v., podle sérové koncentrace ferritinu a saturace transferinu. V obou studiích byla iniciální dávka 3x 30 IU/kg/týden s.c. Dávky byly upravovány postupně (zvýšení nebo sníženi jedné dávky o 5 až 20 IU/kg), ve 2-týdenních intervalech podle odpovědi hemoglobinu. Cílem bylo dosáhnout a udržet hemoglobin 10,0 až 12,0 g/dl a HCT 30 až 35 %. Hlavní výsledky jsou shrnuty na obr. 14 a obr. 15. Ačkoliv jsou uvedeny pouze změny v hemoglobinu, měly změny v HCT stejný charakter.
Obr. 14 ukazuje výsledky ze Slovinské studie ilustrující, že průměrná hodnota hemoglobinu se postupně zvyšuje během 11 týdnů. Sklon (R= 0,98) ukazuje průměrné zvýšení hemoglobinu o 0,52 g/dl během každého 2týdenního období. Během tohoto období se průměrná dávka významně nezměnila. První 3 pacienti (11,1 %) dosáhli cílové hodnoty na konci 3. týdne. Na konci 6. týdne dosáhlo 54 % pacientů cílových hodnot. Po týdnu 10 zůstávali pouze tři pacienti pod cílovými hodnotami. Dva z nich dosáhli zvýšení hemoglobinu oproti základní hodnotě o > 2,0 g/dl a pouze jeden pacient byl „špatně odpovídající (tento pacient také dříve neodpovídal na léčbu Epoetinem Alfa). Čtyři další pacienti špatně odpovídající na Epoetin Alfa odpovídali dobře na Epoetin Omega (neodlišovali se od zbytku skupiny).
Obr. 15 ukazuje výsledky zMakedonské studie, ve které se průměrný hemoglobin také rychle a lineárně zvyšoval během prvních 10 týdnů studie (R = 0,98). Sklon ukazuje na zvyšování o 1,05 g/dl/2 týdny. Dávky byly velmi podobné během prvních 8 týdnů a potom se snížily. První 3 pacienti (13,6 %) dosáhly cílových hodnot hemoglobinu na konci 3. týdne. Polovina pacientů dosáhla cílových hodnot hemoglobinu na konci týdne 7 a pouze 5 (22,7 %) pacientů bylo pod cílovými hodnotami po týdnu 8 léčby. Pouze jeden pacient byl pod cílovými hodnotami po týdnu 10. Všech 5 pacientů, kteří potřebovali více než 8 týdnů pro dosažení cílové hodnoty, mělo TSI trvale <20 %. Poslední pacient, který dosáhl cílové hodnoty (na konci týdne 15), dosáhl této hodnoty až poté, co se jeho TSI zvýšilo nad 20 %.
Třetí studií byla Polská otevřená studie, která zahrnovala 29 pacientů léčených 24 týdnů Epoetinem Omega. Obr. 15B ilustruje výsledky této studie ukazující rychlé zvýšení průměrné hodnoty hemoglobinu bez období latence (horní panel). Toto zvýšení bylo zejména rychlé a lineární během prvních 7 týdnů (střední panel) se simultánním snížením požadované průměrné týdenní dáv-24CZ 304572 B6 ky Epoetinů Omega během léčby (dolní panel). Počáteční titrační dávka byla 3x 25 IU/kg/týden a dávky jsou uvedeny jako celkové týdenní dávky. V této studii byly použité maximální průměrné dávky přibližně 6900 IU/týden, což odpovídá dávce přibližně 100 IU/kg/týden nebo 3x 33 IU/kg/týden.
Byla provedena ještě další studie, což byla jednoduše slepá, náhodná, překřížená studie se dvěma lótýdenními paralelními léčebnými obdobími (a 8týdenním „vymývacím“ obdobím) srovnávající Epoetin Omega a Epoetin Alfa. Studie zahrnovala dospělé HD pacienty (ve věku 18-80 let) s hemoglobinem <8,5 g/dl a HCT <27 %. Ostatní zařazovací/vylučovací kritéria byla standardní pro rHu-EPO klinické studie. Pacienti byli rozděleni tak, aby dostávali Epoetin Omega nebo Epoetin Alfa (30 pacientů v každé skupině) po dobu 16 týdnů (fáze 1). Po „vymývacím“ období se pacientům léčeným Epoetinem Omega začal podávat Epoetin Alfa a naopak, po dobu dalších 16 týdnů (fáze 2). Byly dokončeny obě fáze studie, ale pouze první fáze je zde popsána. Počáteční dávka byla 2x 50 IU/kg/týden s.c. pro každý lék. Dávky byly neměnné po dobu prvních 4 týdnů léčby. Potom byly dávky upraveny (jednotlivá dávka byla zvýšena nebo snížena o 25 IU/kg) podle reakce hemoglobinu a tolerance. Železo bylo doplňováno i.., pro udržení TSI >30 % a sérového ferritinu >500 ng/1. Cílem bylo dosáhnout a udržet koncentraci hemoglobinu v rozmezí 10,0 až 12,0 g/dl.
Obr. 16 a 17 ilustrují výhody Epoetinů Omega vůči Epoetinů Alfa v odpovědi hemoglobinu v závislosti na dávce a času. Oba léky indukovaly zvýšení hemoglobinu, ale rozdíl mezi těmito léky byl patrný. Obr. 16 ukazuje, že koncentrace hemoglobinu byly kontinuálně vyšší (s výjimkou základní hodnoty) u pacientů léčených Epoetinem Omega. Změny v hemoglobinu byly rychlejší a výraznější. Průměrná hodnota hemoglobinu se během prvního týdne zvyšovala, zatímco ve skupině léčené Epoetinem Alfa nebyl v tomto období patrný žádný efekt. Během prvních 4 týdnů (fixní dávka 2x 50 IU/kg/týden) se hemoglobin u pacientů léčených Epoetinem Omega zvýšil o 0,47 g/dl/týden (průměrně) a u pacientů léčených Epoetinem Alfa se zvýšil o 0,2 g/dl/týden. Potom se průměrná hodnota hemoglobinu u pacientů léčených Epoetinem Omega dále rychle zvyšovala (průměrné týdenní zvýšení během prvních 11 týdnů 0,32 g/dl), ačkoliv se průměrné dávky lineárně snižovaly. Hemoglobin se zvyšoval také u pacientů léčených Epoetinem Alfa, ale méně (průměrné týdenní zvýšení hemoglobinu během prvních 11 týdnů bylo 0,25 g/dl). Dávka Epoetinů Alfa byla, nicméně, v této době významně vyšší - mezi týdny 5 a 12 byla průměrná týdenní dávka Epoetinů Alfa 1,2 až l,8krát vyšší než dávka Epoetinů Omega.
Významně vyšší průměrné hodnoty hemoglobinu byly dosaženy ve skupině léčené Epoetinem Omega a cílová hodnota byla dosažena významně rychleji (na konci týdne 7 vs. týden 12 ve skupině léčené Epoetinem Alfa). Průměrný hemoglobin byl úspěšně udržován nad dolním limitem u pacientů léčených Epoetinem Omega během celé studie. Od týdne 13 průměrná týdenní dávka stoupla zpět na počáteční hodnoty, což odráží zvýšení u několika pacientů, kteří neodpovídali na léčbu tak výrazně jako zbytek skupiny. Nicméně, maximální týdenní dávka ve skupině léčené Epoetinem Omega nepřesáhla minimální týdenní dávky ve skupině léčené Epoetinem Alfa. Celková kumulativní dávka Epoetinů Omega byla přibližně o 1/3 nižší než dávka pro Epoetin Alfa, tj. celkový počet IU nutný pro léčbu 2 pacientů Epoetinem Alfa se rovná počtu IU nutných pro léčbu 3 pacientů Epoetinem Omega.
Odlišnosti ve vztahu dávka - účinek pro tyto dva léky jsou ještě výraznější tehdy, když je uvedeno zvýšení hemoglobinu vs. základní hodnota a, zejména, poměr zvýšení hemoglobinu/týdenní dávka, jak je uveden na obr. 17. Na konci týdne 4 (fixní dávka) je tento poměr 4krát vyšší pro Epoetin Omega než pro pacienty léčené Epoetinem Alfa, a tento poměr je kontinuálně významně vyšší (přibližně 1,5 až 3,5krát). Plocha pod křivkou poměr/čas byla 2,3krát větší pro skupinu léčenou Epoetinem Omega než Epoetinem Alfa.
Tato fáze studie prokázala výhodnější dávkování a účinnost Epoetinů Omega ve srovnání s Epoetinem Alfa. Stejné výhody Epoetinů Omega byly pozorovány po překřížení studie, tj., když byli pacienti léčení Epoetin Alfa převedeni na Epoetin Omega a naopak.
-25CZ 304572 B6
Anémie u nedonošenců
Účinnost a bezpečnost Epoetinu Omega při anémii u nedonošenců byla zkoumána v jedné randomizované, otevřené kontrolované studii. Hlavním cílem studie bylo zjistit, zda může podávání Epoetinu Omega snižovat potřebu transfuzí erytrocytů. Děti narozené před 31 týdnem a s tělesnou hmotností při porodu < 1500 g byly vhodné pro zařazení do studie. Vyloučeny byly děti s významnými kongenitálními malformacemi, intrakraniálním krvácením, hemolýzou, hemorhagickou polycytemií (žilní Het > 0,6) a arteriální hypertenzí. 50 nedonošenců bylo náhodně rozděleno do skupin pro aplikaci Epoetinu Omega a bez ní. V každé skupině byly vyloučeniny dvě děti v důsledku recidivuj ících infekcí.
Pokud byla porodní hmotnost > 1000 g, pak byla léčba zahájena v > 1 týdnu po narození, jinak byla léčba zahájena ve 30. týdnu gestačního věku a trvala 4 týdny, tj. do týdne 34 gestačního věku. Léčba zahrnovala Epoetin Omega 3x 100 lU/kg/týden s.c. s počáteční dávkou 3,0 mg/kg/den trojmocného železa v potravě, která byla potom modifikována podle sérového železa a ferritinu (aby se eliminovala toxicita železa), vitaminem E (0,5 mg/den orálně), energetickým příjmem 460-505 kJ/kg/den. Transfuze erytrocytů byly aplikovány podle potřeby (Hct< 35 % nebo 30 % nebo 20 %, podle úrovně respirační podpory a klinických příznaků anémie). Kontrolní skupina měla stejnou léčbu, s výjimkou Epoetinu Omega. Pacienti byli důkladně sledováni po dobu 4 týdnů po léčbě a potom do 1 roku věku. V dlouhodobém sledování byl hodnocen psychomotorický, neurologický a somatický vývoj.
Obr. 24 ilustruje výsledky studie. Všichni léčení pacienti odpovídali dobře na léčbu a nebyla potřeba zvyšovat dávku. Mezi skupinami nebyl rozdíl z hlediska železa, energie, příjmu vitamínu E. Před léčbou dostaly děti stejný počet transfuzí. Nicméně, pouze jedno dítě (4,3 %) ve skupině léčené Epoetinem Omega potřebovalo PRC transfuzi (1 jednotku) během léčby vs. 8 dětem (34,8 %) v kontrolní skupině (Obr. 24A). Žádný z pacientů léčených Epoetinem Omega nepotřeboval transfuzi během jednoměsíčního sledování oproti 5 dětem (21,7 %) v kontrolní skupině. Celkově během těchto 8 týdnů pouze jedno dítě dostalo 1 PRC jednotku ve skupině léčené Epoetinem Omega oproti 13 dětem v kontrolní skupině (56,5 %) (Obr. 11-12). Hodnoty retikulocytů byly trvale významně vyšší ve skupině léčené Epoetinem Omega (Obr. 24B). Plocha pod křivkou retikulocyty/čas byla 1,45 krát vyšší u pacientů léčených Epoetinem Omega než u kontrolních pacientů, a 8,3krát vyšší tehdy, když byla odečtena základní hodnota retikulocytů (při zahájení léčby). Dále, snížení hemoglobinu a Het bylo výraznější v kontrolní skupině než u pacientů léčených Epoetinem Omega. Průměrné hodnoty hemoglobinu a HCT ve skupině léčené Epoetinem Omega byly významně vyšší a byly trvale nad dolními přijatelnými limity během léčby, ve srovnání s kontrolní skupinou (Obr. 24C a D). Sérové koncentrace erytropoetinu byly významně vyšší u jedinců léčených Epoetinem Omega než u kontrolních pacientů na konci léčby. Sérový ferritin se snížil v obou skupinách, ale snížení bylo výraznější u dětí léčených Epoetinem Omega, pravděpodobně v důsledku významně více stimulované erytropoesi.
Kromě efektu Epoetinu Omega na erytropoesu nebyly pozorovány klinické nebo laboratorní rozdíly mezi skupinami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly z hlediska somatického, neurologického a psychomotorického vývoje od 1 roku věku. Anémie nedonošenců je dočasná, multifaktoriální anémie resistentní na železo a/nebo vitamíny, ale jedná se o primárně hypoproliferativní anémii způsobenou absolutním nebo relativním nedostatkem erytropoetinu a hyporeaktivitou na endogenní erytropoetin.
V klinických studiích na tisících předčasně narozených dětech byly Epoetin Alfa a Epoetin Beta také účinné v korekci anémie u nedonošenců, vyžadovaly však použití vyšších dávek než Epoetin Omega. Tabulka III ukazuje dávky Epoetinů Alfa a Beta používané v těchto studiích. Dávky Epoetinu Omega jsou nižší než dávky Epoetinu Alfa nebo Epoetinu Beta, uvedené v tabulce III, které byly účinnější než placebo. Obr. 24 ilustruje vysoké a nízké dávky Epoetinu Alfa nutné pro dosažení účinku ve srovnání s Epoetinem Omega. Dávky 300 IU/kg/týden Epoetinu Omega po
-26CZ 304572 B6 dobu 4 týdnů (sledování 8 týdnů) téměř zcela eliminují potřebu transfuzí (pouze 1 dítě dostalo jednu jednotku). Epoetin Omega bezpochyby stimuluje erytropoesu, jak je uvedeno hodnotami retikulocytů, hemoglobinu a Het. Tato data naznačují, že Epoetin Omega je účinnější než jiné Epoetiny v léčbě anémie nedonošenců.
Tabulka III Dávky Epoetinů alfa a beta (s.c) účinné v léčbě anémie nedonošenců
Odkaz
Pediatrics 1995^5:1
J Pediatrics 1992; 120:586 Pediatrics 1994; 93:918
Pediatrie Res 1993; 34:675 J Pediatrics 1991; 119:781
5x100 IU/kg/wk Alfe 5x100 IU/kg/wk Alfe 3x200 IU/kg/wk Alfe 3 x 150IU/kglwk Alfe
Ped Hematol & Oncol 1998; 15:415 J Pediatrics 1997; 131:661
200 IU/kg každý druhý den/20 dnů alfa
3x300 IU/kg/wk Alfe
200 IU/kg/ den během 14 dnů, alfe
NEJM 1994; 330:1173 Pediatrics 1993; 92:512 J Pediatrics 1998; 132:866 x 250 IU/kg/wk Beta x 200 *3 x 300 IU/kg/wk Beta 3 x 250 IU/kg/wk «3 x 500 IU/kg/wk, Beto
JPerinatal&Neonatyursing 1997; 11:57 3 x 200 or 5 x 200 IU/kg/wk (doporučeno/ Souhrn dat z klinických studií
Data z klinických studií uvedená výše ukazují, že existuje několik výhod s.c. Epoetinů Omega ve srovnání s Epoetinem Alfa. Obecně je Epoetin Omega účinnější v korekci anémie. Přesněji, při léčbě Epoetinem Omega je zvýšení hemoglobinu rychlejší a je patrné během prvního týdne léčby, tj. neexistuje prodleva mezi zahájením léčby a nástupem účinku. Dále je pro dosažení cílových hodnot hemoglobinu potřeba kratší doba léčby. Dále, pokud jsou léky dávkovány podle jejich terapeutické odpovědi a tolerance, jsou vyšší maximální hodnoty hemoglobinu dosaženy při léčbě Epoetinem Omega než Epoetinem Alfa. Dále, významně lepší efekty na hemoglobin, dynamiky a absolutní zvýšení množství hemoglobinu, jsou dosaženy s významně nižší dávkou Epoetinů Omega než epoetinů Alfa nebo Beta. Při korekci anémie pacienti vyžadují dávku o přibližně jednu třetinu (IU/kg) nižší pro dosažení lepších výsledků. Kromě toho má Epoetin Omega menší efekty na krevní tlak a hypertenzi než epoetiny Alfa nebo Beta.
Tak má Epoetin Omega významně odlišné farmakologické charakteristiky než jiné epoetiny. Dále, výhody farmaceutických činidel, jako je Epoetin, nespočívají pouze v pozitivních účincích (například zvýšení erytrocyt, hematokritu, hemoglobinu nebo vychytávání železa), ale také v účinnosti, která vede k nižšímu zatížení pacienta a/nebo související nepřítomnosti nebo redukované přítomnosti nežádoucích vedlejších účinků, které mohou ohrožovat pacienta nebo jinak znemožňovat použití farmaceutického činidla. Toto platí zejména v případě hypertenze, která zhoršuje riziko závažných nežádoucích účinků, jako je infarkt myokardu či mrtvice.
Následující příklady ilustrují aspekty způsobů, efektů a výhod léčby příznaků u pacientů za použití Epoetinů Omega:
-27CZ 304572 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Dávkování Epoetinu Omega při léčbě anémie asociované s onemocněním
Následující protokol představuje typický titrační a udržovací postup pro podávání terapeutického množství Epoetinu Omega, které je účinné v léčbě příznaků anémie asociované s onemocněním bez vyvolávání nebo exacerbace nežádoucích účinků.
Epoetin Omega je typicky formulován v dávce 2000 nebo 4000 HJ/ml s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem pro podkožní (s.c.) nebo intravenosní (i.v.) injekci. Příklady nosičů nebo ředidel v objemu 1 ml jsou: chlorid sodný (NaCl) 8,18 mg, monobazický fosforečnan sodný (NaH2PO4xH2O) 1,56 mg, hydroxid sodný (NaOH) při pH 7,2, a lidský sérový albumin 1,0 mg.
Léčba se zahájí iniciální titrační dávkou 50-100 IU/kg/týden (například 2x 30 IU/kg/týden) a dávka se postupně upravuje, ve 2týdenních intervalech, podle odpovědi hemoglobinu a tolerance. Například, při nulovém zvýšení nebo snížení hemoglobinu během 2 týdnů bude nutné zvýšení dávky (jednotlivá dávka se zvýší o přibližně 20 až přibližně 25 IU/kg). Mírné zvýšení (<0,5 g/dl/jakékoliv 2týdenní období) bude také vyžadovat zvýšení dávky (ale menší). Mírné zvýšení (0,5 až 1,5 g/dl za 2 týdny) bude vyžadovat úpravu dávek, zatímco výrazné zvýšení hemoglobinu (>1,5 g/dl/za 2 týdny) může vyžadovat snížení dávky (jednotlivá dávka se sníží maximálně o přibližně 20 až 25 IU/kg).
Aplikace udržovací dávky se zahájí s dávkou o 1/4 až 1/3 nižší než byla poslední titrační dávka. Dávka může být dále snížena (v jedné dávce o maximálně 20 IU/kg) po delší době stabilní koncentrace hemoglobinu, nebo pokud je pozorován jasný trend k hornímu cílovému limitu (zvýšení o více než 0,5 g/dl během 2 týdnů). Dávka by měla být zvýšena, pokud se hemoglobin sníží pod dolní cílový limit (na předchozí hodnotu), nebo pokud je pozorován jasný trend ke snížení, ale v požadovaném rozsahu (snížení hemoglobinu o >0,5 g/dl během jakéhokoliv 2týdenního období), a potom by měla být použita jednotlivá dávka vyšší o maximálně 20 IU/kg/týden.
Léčba Epoetinem Omega by měla být dočasně přerušena, pokud se hemoglobin zvyšuje příliš rychle (>4,0 g/dl v jakémkoliv 2týdenním období) nebo pokud se zvýší nad cílový limit. Potom by měla být léčba Epoetinem Omega znovu zahájena s dávkou o 50 % nižší.
Při zahájení léčby Epoetinem Omega po léčbě jinými erytropoetiny musí být brán v úvahu vyšší účinek Epoetinu Omega. Pokud je léčba Epoetinem Omega zahájena ihned po léčbě Epoetin Alfa nebo Beta, měly by být podle toho sníženy dávky. Například pokud je léčba Epoetinem Omega zahájena jako udržovací léčba po titrační dávce 3x 150 IU/kg/týden Epoetinu Alfa, tak by se Epoetin Omega měl použít v maximální počáteční dávce 60 až 100 IU/kg/týden s.c., rozděleně do 2 injekcí za týden. Přípravek obsahující Epoetin Omega může být obsažen v kitu obsahujícím návod k takovému použití. Návod může obsahovat například referenční tabulku, která srovnává dávku Epoetinu Alfa s dávkou Epoetin Omega pro léčbu daného onemocnění.
Příklad 2: Léčba anémie asociované s hypertenzí, onemocněním srdce a nádory
711etý muž o hmotnosti 58 kg (128 liber) měl městnavé srdeční selhání, ischemickou chorobu srdeční a povšechnou arteriosklerózu. Dále má jedinec adenokarcinom plic a střeva, anémii z nedostatku železa a kromě dalších příznaků trpí chronickou únavou. Pacient má anamnesu diabetes mellitus a infarktu myokardu. Primární léčbou obou nádorů byla resekce. Pacient má hypertenzi a je určen léky LASIX a LISINOPRIL pro úpravu krevního tlaku. Při vstupním vyšetření má hodnotu hemoglobinu 12,9 a HCT 39,6 % a počet trombocytů 213 K.
-28CZ 304572 B6
Během protinádorové terapie se jedinci podával Epoetin Omega v dávce přibližně 3x 2000 IU/týden, což odpovídá přibližně 100 IU/kg/týden při 33 IU/kg na aplikaci. Nebylo pozorováno žádné významné zvýšení krevního tlaku, žádné trombózy ani zhoršení funkce srdce. Odpověď tohoto jedince na léčbu ukazuje, že i když měl pacient stavy asociované s nádory, které jsou kontraindikací pro léčbu Epoetinem Alfa, tj. hypertenzi, chronické srdeční selhávání a ischemickou chorobu srdeční, nevyvolalo použití Epoetinu Omega exacerbaci preexistující hypertenze ani nezpůsobilo jakoukoliv trombotickou epizodu.*
Příklad 3: Léčba jedinců s anémií spojenou s nádorovým onemocněním
1. Únava při karcinomu prsu a kostí
Jedinec udávající chronickou únavu má hmotnost 125 liber, věk 851et, jedná se o ženu s dlouhou anamnesou karcinomu prsu s metastázami do kostí a pravé pohrudnice, který je léčen léky AREDIA a ARIMIDEX. Další léčba OXYCONTINem vede k únavě a spavosti. Kromě toho byla pacientka léčena METASTRONem (strontium-89). Před touto dostávala primární léčbu karcinomu prsu ve formě zevního ozáření a chemoterapii ve složení CYTOXAN, ADRIAMYCIN a MEGACE. Pacientka trpí dušností, bolestmi, slabostí a únavou, kde tyto příznaky byly exacerbovány uvedenou léčbou. Dále má příznaky dusnosti a anémie, které mohou být způsobeny chemoterapií a/nebo základním onemocněním.
Hematologické výsledky ukazovaly mimo jiné erytrocyty 3,68, hemoglobin 10,6, HCT 31,9 % atrombocyty 279 K/ul. Pacientka zahájila léčbu Epoetinem Omega přibližně v roce 1992. Pacientce bylo podáváno 4000 IU Epoetinu Omega (80 IU/kg) dvakrát až třikrát za týden, současně s další léčbou určenou pro zabránění šíření nádoru a pro odstranění kapaliny z pleurální dutiny. Po několika měsících dosáhla pacientka normálních hodnot erytrocytů 5,3 M/ul, (norma je 4,04 až 5,48 pro ženy), hemoglobinu 14,1 g/dl (norma je pro ženy 12,2 až 16,2), HCT 46,37 % (norma je pro ženy 37,7 až 47,9) a trombocytů 228 K/ul (norma je 142 až 424). Po 2 týdnech po zahájení léčby byla pacientka zřetelně živější, nestěžovala si již na chronickou únavu a měla úlevu od dušnosti. Dále pravidelně uváděla zmírnění bolestí po zahájení léčby Epoetinem Omega. Tato pacientka užívala Epoetin Omega v dávce od jedné do tří ampulí až do své smrti na nádor přibližně za 7 let po zahájení léčby Epoetinem Omega.
2. Anémie při karcinomu prsu
401etá žena o hmotnosti 74 kg (164 liber) bez anamnesy závažnějšího onemocnění měla diagnostikovaný inflamatomí karcinom pravého prsu. Primární léčba zahrnovala chemoterapii ve složení METHOTREXAT, VINCRISTINE, ADRIAMYCIN a 5-FU IV prostřednictvím portu, což je velmi agresivní chemoterapie, včetně maximálního a současného podávání chemoterapie. 10 dnů po zahájení léčby měla pacientka hemoglobin 11,4 a HCT 33,7, a trombocyty 239 K. Po vzniku anémie byla u pacientky zahájena léčba 150 IU/kg za týden. Další léčba pokračovala za použití režimu chemoterapie dle Marty Abeloffa, který zahrnoval další 5-FU a potom LEUCOVORIN a CYTOTAXAN po methotrexatu. Pacientce byl také podáván GM CSF pro zvýšení počtu bílých krvinek, což však vedlo k dalším nežádoucím účinkům asociovaným s kombinovanou terapií GM-CSF a chemoterapeutickými léky.
Po měsíci výše uvedené léčby měla pacientka erytrocyty 3,2, hemoglobin 11,6 a hematokrit 35,0 a počet trombocytů 152 K. Během 3 měsíční léčby nebyla u pacientky pozorována hypertenze, ale měla stabilní krevní tlak přibližně 14,7 až 15,3/9,3 až 9,9 kPa (110 až 115/70 až 75 mm Hg). Během 3 měsíční léčby došlo u pacientky je zvýšení HCT z 36,5 % na 40 % nebo více a ke zvýšení hemoglobinu z 11,4 na 12,1 a nakonec bylo v dalších měsících dosaženo koncentrace hemoglobinu 17 až 19. Po další léčbě byly dávky Epoetinu Omega sníženy až na 4000 IU každý třetí týden a pacientka dosáhla normálních hodnot erytrocyt 4,62 IU/ul, hemoglobinu 13,4 g/dl a HCT 41,4%.
-29CZ 304572 B6
Ačkoliv byla uvedená pacientka kandidátkou na vývoj anémie maligních onemocnění v důsledku agresivní chemoterapie, zabránila současná léčba Epoetinem Omega vzniku očekávané anémie a u pacientky došlo k udržení normálních hodnot hemoglobinu 17 až 19. Pacientka měla také normální HCT, eiytrocyt a hemoglobin během uvedené léčby. Dále u pacientky nebyla pozorována očekávaná únava a pacientka měla lepší pocit zdraví, než by bylo očekáváno u pacientky s takovou léčbou.
Pacientka skutečně udávala, že nemá snížení chuti k jídlu, nepopisovala významnější nevolnost a neužívala předepisovanou běžnou medikaci proti nevolnosti. Pacientka také udávala eliminaci nebo redukci bolestí spojenou s injekcí Epoetinu Omega. Tato pacientka též volala předkladateli vynálezu po prvních dávkách, že dostala místo EPO medikaci proti bolesti (i když ve skutečnosti dostala Epoetin Omega). Pacientka udávala úlevu od bolesti během půl hodiny po injekci. Pacientka také trpěla autoimunitním onemocněním lupus erytematodes a artritidou a chronickým únavovým syndromem doprovázeným fibromyalgií, a právě fibromyalgie se symptomaticky zlepšily nebo odezněly po injekcích Epoetinu Omega. Pacientka udávala, že po zahájení terapie Epoetinem Omega se cítila lépe, měla více energie a lepší náladu než kdykoliv za uplynulé roky, i přes agresivní nádor a agresivní chemoterapii. I přes agresivní chemoterapii a radioterapii měla tato pacientka dost energie pro turistiku, rafting, práci na zahradě, udržování domácnosti, včetně přípravy jídla. Dávka Epoetinu Omega podávaná této pacientce byla 4000 až 8000 IU za týden, což je dávka nižší než jakákoliv dávka Epoetinu Alfa indikovaná pro možnou léčbu anémie asociované s chemoterapií. Pacientka byla na terapii ve stejnou dobu a u stejného lékaře jako jiná pacientka užívající Epoetin Alfa v 6 dávkách pro 4000 IU za den, 6krát týdně, nebo 36 dávkách po 4000IU za týden; tato pacientka měla hemoglobin 10 až 11. Pacientka byla jedinou pacientkou v programu, která dokončila chemoterapii. V tomto okamžiku je pacientka bez aktivního nádorového onemocnění.
3. Anémie asociovaná mesoteliomem kg (170 liber) vážící muž věku 63 let měl diagnostikovaný mesoteliom pleury 1. dx. Pacient měl anamnesu arteriální hypertenze, psoriasy a diabetes mellitus II. typu. Při vstupním vyšetření měl jedinec normální erytrocyt 4,93, normální HCT 41 % a normální hemoglobin 14,2 a normální počet trombocytů 348 K a krevního tlak 150/85. Primární léčbou nádoru byla chemoterapie na bázi cisplatiny. V důsledku chemoterapie poklesly erytrocyty na 4,46, hemoglobin na 11,0, HCT na 36 % a trombocyty na 296. Epoetin Omega byl podáván v dávce přibližně 50 IU/kg dvakrát za týden po dobu 2 týdnů. Pacientovi se také podávalo orálně železo v dávce přibližně 300 mg/den po dobu trvání léčby Epoetinem Omega.
Během konkomitantní chemoterapie se hemoglobin u pacienta udržoval v normálním rozmezí přibližně 12 až 14 g/dl i přes předpokládanou anémii asociovanou s chemoterapií cisplatinou. Dávka Epoetinu Omega byla snížena na 2x 25 IU/kg dvakrát za týden. Krevní tlak u pacienta byl přibližně 150/90 a dokonce během krátkého období poklesl na 140/80. Později byla dávka chemoterapie zdvojena, což vedlo ke snížení hemoglobinu na 11,8 g/dl. Potom se dávka Epoetinu Omega zpět zvýšila na 2x 50 IU/kg dvakrát za týden. Obr. 21A ukazuje koncentraci hemoglobinu během chemoterapie, a Obr. 21B ukazuje protokol podávání Epoetinu Omega vzhledem k chemoterapii cisplatinou. Tyto výsledky naznačují, že nízké dávky Epoetinu Omega při nízké frekvenci aplikací jsou účinné v prevenci anémie typicky očekávané při náročných chemoterapeutických režimech, jako je léčba cisplatinou, o které je známo, že mezi její nežádoucí účinky patří suprese erytroidní buněčné linie.
4. Anémie asociovaná s nádory a anémií/jedna týdenní dávka Epoetinu Omega pacienti v Indii mající solidní nádory měly pokles hemoglobinu na přibližně 6,5 až 8 g/dl v důsledku, alespoň částečně, chemoterapie cisplatinou. Po aplikaci jedné týdenní dávky 12 000 IU Epoetinu Omega došlo u každého pacienta k vzestupu hodnoty hemoglobinu, během 5
-30CZ 304572 B6 až 6 týdnů na hodnotu přibližně 12 nebo více g/dl, což je cílová koncentrace hemoglobinu. Tak bylo prokázáno, že jedna týdenní dávka Epoetinu Omega je účinná v léčbě anémie u onkologických pacientů, zejména anémie asociované s chemoterapií, a přesněji s chemoterapií na bázi cisplatiny. Dále, podávání nízkých dávek bylo účinné po dobu dlouhé udržovací terapie a tato léčba nejen snižovala potřebu transfuzí, ale byla dostatečná pro zvýšení hemoglobinu na normální hodnoty a pro udržení těchto hodnot během celé chemoterapie.
Příklad 4: Léčba jedince s jatemí dysfůnkcí/hepatitidou C
Pacientkou byla 61 létá žena o hmotnosti 91 kg (200 liber) s 151etou anamnesou progresivně se zhoršující chronické hepatitidy C. Pacientka byla upoutána na lůžko, v kyslíkovém stanu a měla konečné stadium jatemího selhání a trpěla nevolností, závratěmi, retencí kapalin, bolestmi břicha, průjmem a chronickou únavou. Nebyla schopna přijímat potravu několik týdnů. Také měla hypertenzi. Její medikace byla následující: SALSALATE, NADOLOL, PREMARIN, ALDACTONE, ENTEX a PRILOSEC. Pacientka zahájila léčbu Epoetinem Omega v dávce 2000 IU (přibližně 22 IU/kg) jednou za čtyři dny. Železo se v dávce přibližně 300 mg/den podávalo jako orální doplněk a krevní tlak se korigoval za použití přípravků LASIX a/nebo PRMARIN. Pacientka byla téměř v terminálním stavu, upoutaná na lůžko, na kyslíku, a předpokládaná doba života byla menší než 7 až 21 dnů, s pravděpodobností jatemího selhání 90 %. Tato pacientka měla též chronické srdeční selhání.
Po zahájení terapie Epoetinem Omega byla pacientka během 2 dnů schopna mluvit, což nebyla schopna několik předešlých dnů. Po 3 až 4 dnech od zahájení terapie též nepotřebovala kyslík. Během 4 až 7 dnů vstala z lůžka a vrátila se do normálního života. Pacientka udávala, že během půl hodiny po injekci Epoetinu Omega jí odezněla chronická bolest. Bolest ustoupila na dobu 2 až 4 dnů a znovu ustoupila po další injekci Epoetinu Omega.
Během přibližně 7 měsíční léčby Epoetinem Omega pacientka neměla anémii očekávanou při jejím stavu, tj. anémii chronických zánětlivých onemocnění. Naopak, pacientka měla normální erytrocyt 4,11, normální hemoglobin 13,4, normální HCT 38,2 % a nižší hodnoty trombocytů 112. Během léčby Epoetinem Omega byla preexistující hypertenze na relativně konstantní úrovni. Během prvních dvou týdnů až jednoho měsíce léčby pacientka popisovala zvýšení energie, návrat k normální aktivitě a významné zmírnění bolestí, kdy uváděla, že je v podstatě bez bolesti. Během 7 až 14 dnů iniciální léčby Epoetinem omega - a bez souvislosti se zvýšením hemoglobinu - pacientka přestala potřebovat kyslíkovou terapii a přestala být upoutána na lůžko. Během 21 až 30 dnů se pacientka navrátila k normálnímu životnému stylu, kdy nakonec byla schopna uspořádat svatbu pro 200 lidí, vrátit se ke svým koníčkům, jako je práce na zahradě, a provádět všechny činnosti příslušné lidem jejího věku. Laboratorní testy potvrdily, že se u pacientky zlepšily jatemí testy bez ohledu na zvýšení hemoglobinu nebo počtu erytrocyt. Kromě toho byla pacientka schopna cestovat autem po USA a navštěvovat příbuzné, a navštěvovat automobilové závody, s lidmi, kteří pracovali pro jejího manžela v závodním týmu.
Po přibližně 22 měsících kontinuální léčby Epoetinem Omega byla pacientka přijata do nemocnice s příznaky jatemí sklerózy, která způsobila zhoršení jatemích funkcí. Onemocnění jako je hepatitida, která jsou virového původu, trvale zhoršují stav pacienta. V době přijetí měla pacientka normální eiytrocyt, hemoglobin a HCT v podstatě beze změn v počtu trombocytů od doby, kdy byly tyto parametry naposledy hodnoceny. Pacientka přerušila užívání Epoetinu Omega během hospitalizace, kdy byly podávány jiné léky pro léčbu jatemího selhání. Během krátké doby došlo k poklesu erytrocyt na 2,99, hemoglobinu na 10,3, HCT na 29,9 a trombocytů ze 109 na 93. Pacientka opět udávala zvýšení únavy a slabosti a onemocnění bylo potom terminální.
-31 CZ 304572 B6
Příklad 5: Léčba pacienta postiženého cévními bolestmi asociovanými s epoetiny alfa a beta, ale ne s epoetinem omega
551etá žena s terminální renální insuficiencí vzniklou v důsledku chronické pyelonefritidy měla chronickou anémii s hodnotami hemoglobinu přibližně 7 g/dl. U pacientky proběhl neúspěšný pokus o transplantaci ledviny. Potom byla pacientka léčena standardní dávkou 4000 IU Epoetinu Beta 3krát za týden. Ačkoliv se hemoglobin pacientky zvýšil na téměř normální hodnotu 10 g/dl během 3 měsíců léčby, měla různé vaskulitické nežádoucí účinky (otoky, svědění, zarudnutí, spontánní bolesti a tlakovou bolest v dolních končetinách a ramenech). Léčba Epoetinem Beta byla přerušena a za 14 dnů se tyto příznaky vylepšily. Když se léčba Epoetinem Beta opět zahájila, měla pacientka opět stejné příznaky, které si vyžádaly přerušení léčby Epoetinem Beta. Po vysazení Epoetinu Beta došlo opět ke zlepšení příznaků, nicméně hemoglobin u pacientky pokles pod normální hodnoty.
Přibližně jeden měsíc po ukončení léčby Epoetinem Beta byl pacientce podáván Epoetin Alfa ve stejné dávce 3x 4000 IU/týden. U pacientky došlo ke zlepšení hemoglobinu na 10 %, ale opět se rozvinuly během 16 dnů bolestivé vaskulitické příznaky, které si vyžádaly přerušení terapie Epoetinem Alfa.
Přibližně dva měsíce po ukončení léčby Epoetinem Alfa se pacientce začala podávat stejná dávka 3x 4000 IU/týden Epoetinu Omega. Během 4 týdnů došlo u pacientky ke zlepšení hemoglobinu na normální hodnotu 14,7 % a pacientka neměla žádná nežádoucí účinky ve smyslu vaskulitické bolesti. Po druhé transplantaci ledvin, která byla opět neúspěšná, byla pacientce podávána několik let dávka 3x 2000 IU Epoetinu Omega pro udržení jejího hemoglobinu v rozmezí 10 až 10,6 %, bez jakýchkoliv nežádoucích účinků. Tak nebyly u pacientky pozorovány žádné nežádoucí účinky při použití stejné dávky Epoetinu Omega jako byla dávka Epoetinu Alfa nebo Beta. Kromě toho byla dávka Epoetinu Omega nutná pro dosažení cílových hodnot hemoglobinu poloviční ve srovnání s jinými epoetiny.
Příklad 6: Léčba jedince nereagujícího na Epoetin Alfa Epoetinem Omega
Muž ve věku 46 let s familiární glomerulonefritidou a dysplasií patellae (inkompletní Nail-patella syndrom). Histologické vyšetření ledvin z věku 13 let ukázalo glomerulámí hypercelularitu, zesílení bazálního pouzdra, intersticiální fibrosu, částečnou atrofii tubulů a 10 až 20 % glomerulámí hyalinizaci. Bylo diagnostikováno selhávání ledvin a první dialýza byla provedena v roce 1993. Pacient měl hyperlipoproteinemii IIB, arteriální hypertenzi, hypertrofii levé komory, redukovanou diastolickou relaxaci, perikardiální fibrosu, anémii a Lopomata cutis. Pacient prodělal též srdeční selhání.
Tento pacient byl zařazen do překřížené studie srovnávající Epoetin Omega s Epoetinem Alfa v léčbě chronických anémii asociovaných se selháním ledvin a hemodialýzou. Pacienti byli randomizováni pro podání buď Epoetinu Omega, nebo Epoetinu Alfa v první fázi po dobu 1620 týdnů, a potom následovalo vymývací období, při kterém nebyl podáván žádný lék do té doby, než se koncentrace hemoglobinu navrátila ke stavu před testem (k anemickému stavu), a potom se zahájila druhá fáze, při které se pacientům podával Epoetin Omega nebo Epoetin Alfa, vždy jiný, než byl podáván v první fázi. Potom následovala druhá promývací fáze. Ve třetí fázi se jedinci vrátili ke stejné nebo kjiné dávce léku jako v první fázi. Tak sloužil každý pacient jako svá vnitřní kontrola. Iniciální dávka pro oba epoetiny byla 2x 50 IU/kg/týden. Dávky byly fixovány během prvních 4 týdnů titračního období a potom byly zvýšeny nebo sníženy o 25 IU/kg nebo ponechány stejné podle změny hemoglobinu vzhledem k cílovým hodnotám 10 až 12 g/dl.
Výše uvedený pacient zahájil léčbu Epoetinem Omega v první fázi. Jakje uvedeno na obr. 18A, byla odpověď na Epoetin Omega vynikající, hemoglobin stoupl z nízké hodnoty 7,4 a dosáhl
-32CZ 304572 B6 cílové hodnoty během 4 týdnů (18A, střední panel). Dávka byla redukována na 2x 25 IU/kg/týden během následujících 6 týdnů, a po dobu posledních 4 týdnů nebyl aplikován žádný Epoetin Omega (18A, horní panel, hodnoty vyjádřeny jako celkové IU/týden pro tohoto 80 kg jedince). Nicméně, i přes vysazení Epoetinu Omega během posledního měsíce první fáze si pacient udržel koncentraci hemoglobinu v cílovém rozmezí. Jakje uvedeno na dolním panelu Obr. 18A, zůstal pacientův systolický krevní tlak, který byl hraniční pro hypertenzi, tj., 18,7 až 21,3 kPa (140 až 160 m Hg), nezměněn nebo se snížil během léčby Epoetinem Omega.
Po prvním promývacím období trvajícím několik měsíců se hemoglobin pacienta navrátil na hodnotu 7,4 g/dl a potom se zahájila druhá fáze za použití stejné dávky Epoetinu Alfa, jak je uvedeno na obr. 18B, (horní panel). Tento pacient nereagoval na Epoetin Alfa, jak je ilustrováno selháním v dosažení cílové koncentrace hemoglobinu (18B, střední panel) během celé studie, i přes opakované zvýšení dávky Epoetinu Alfa na 2x 75 IU/kg po dobu 5 týdnů, po kterém následovalo další zvýšení na 2x 100 IU/kg a nakonec na 2x 125 IU/kg/týden v posledních dvou týdnech studie. Nejen že pacient nereagoval na léčbu, ale oproti léčbě Epoetinem Omega se systolický krevní tlak pacienta významně zvýšil o 4 Pa (30 mm Hg), což během léčby u pacienta několikrát způsobilo hypertenzi.
Po druhém vymývacím období se pacient znovu začal léčit Epoetinem Omega ve fixní dávce lx 100 IU/kg, jednou za týden, jak je uvedeno na Obr. 18C (horní panel). Bylo pozorováno okamžité a plynulé zvyšování koncentrace hemoglobinu, které bylo lineární během 12 týdenní léčby a hemoglobin dosáhl téměř normálních hodnot přibližně 10 g/dl, jak je uvedeno na obr. 18C, středním panelu. Opět, oproti efektům Epoetinu Alfa se systolický krevní tlak pacienta spíše snížil, než zvýšil, jak je uvedeno na obr. 18C, dolním panelu. Tato data ukazují, že někteří pacienti, kteří nereagují na Epoetin Alfa, mohou vynikajícím způsobem reagovat na Epoetin Omega. Tato data také ukazují, že Epoetin Alfa může významně přispívat ke zvýšení krevního tlaku, i když způsobuje malé nebo žádné zvýšení koncentrace hemoglobinu. Dále data ukazují, že Epoetin Omega má bezprostřední terapeutický benefit, i když je podáván jednou za týden v dávce nedostatečné při použití Epoetinu Alfa.
Příklad 7: Použití Epoetinu Omega při operačním výkonu pro prevenci anémie a pro umožnění autologní krevní transfuze
Epoetin Omega se použil pro léčbu neanemických pacientů s plánovaným ortopedickým výkonem v randomizovaném, otevřeném kontrolovaném klinickém pokusu. Pacienti byli léčeni Epoetinem Omega v dávce 2x 50 IU/kg/týden po dobu 4 týdnů s.c. před chirurgickým výkonem, společně s 2x 100 mg železa/týden i.v. Kontrolní pacienti byly léčeni po stejné období pouze železem. Cílem bylo umožnit odběr 3 jednotek krve (3x 500 ml) před operací a zabránit tomu, aby byl pacient v důsledku tohoto odběru anemický před chirurgickým výkonem (tj., zabránit poklesu hemoglobinu na <10 g/dl). Odběr krve je možný pouze tehdy, když je hemoglobin >/= 11,0 g/dl. Chirurgický výkon byl naplánován na konec týdne 4 studie. Krev byla odebrána v pondělí a měření hematologických parametrů bylo provedeno v pondělí a ve čtvrtek před operací, 2 až 3 dny po operaci a za 14 dnů po operaci. Odebraná krev byla použita pro autologní transfuzi během chirurgického výkonu.
Obr. 19A a B ukazují individuální hodnoty hemoglobinu během studie pro léčenou a kontrolní skupinu, v příslušném pořadí. Několik kontrolních pacientů dosáhlo hemoglobinu menšího než 11,0 g/dl a nebylo proto možné provést odběr plánovaného množství krve. Naopak, všichni pacienti léčení Epoetin Omega byli schopni naplánovaného odběru krve. Kromě toho několik z kontrolních pacientů bylo a žádný pacient ze skupiny léčené Epoetinem Omega nebyl anemický před chirurgickým výkonem a některým kontrolním pacientům musela být podána transfuze, tj. dosáhli hemoglobinu </= 9,0 g/dl. Dále, rychlost snižování hemoglobinu byla významně rychlejší v kontrolní než vlečené skupině. Obr. 19C a D ukazují, že ačkoliv se hemoglobin snižoval lineárně v obou skupinách, jak v období před chirurgickým výkonem (Obr. 19D), tak po výkonu
-33 CZ 304572 B6 (Obr. 19C), byla rychlost snižování hemoglobinu výrazně vyšší v kontrolní skupině. Obr. 20C a D ukazují počet erytrocytů a retikulocytů, v příslušném pořadí, u léčených pacientů ve srovnání s kontrolními pacienty a ukazují lepší výsledky pro léčenou skupinu. Obr. 20D ukazuje, že u všech léčených pacientů nebo v kontrolní skupině byla koncentrace celkového sérového železa (TSI) významně nižší než v kontrolní skupině, což ukazuje na zvýšení erytropoesy, ačkoliv nebyly splněny základní podmínky pro aplikaci jiných epoetinů, tj. vysoké koncentrace TSI. Tyto efekty byly pozorovány při použití dávky Epoetinu Omega, které byly významně nižší než dávky nutné pro léčbu jinými epoetiny.
Uvedený popis a příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboru bude jasné, že existují mnohé modifikace provedení předkládaného vynálezu, který je limitován pouze připojenými patentovými nároky.
Příklad 8: Použití Epoetinu Omega při léčbě anémie při chemo/radioterapii po selhání léčby
Epoetinem alfa
Pacientka s karcinomem prsu s metastázami do mízních uzlin byla léčena chemoterapií CMF, 5FU a NAV ALBÍNE společně s aplikací NEUPOGENu a třikrát týdně jí byl aplikován Epoetin Alfa. NEUPOGEN byl úspěšný v udržování nižších až normálních hodnot leukocytů, ale Epoetin Alfa selhal v udržení dostatečných hodnot erytrocytů, které poklesly na 2,06 a transfuze byly nutné. Pacientce se změnila léčba na Epoetin Omega injikovaný s.c. dvakrát až třikrát za týden v dávce přibližně 60 IU/kg na aplikaci. O měsíc byla pacientka v dostatečně dobrém stavu pro to, aby bylo provedeno zevní ozáření plic během 9 týdnů. Pacientka pokračovala v léčbě Epoetinem Omega během radiace a po ní a potom absolvovala další léčbu lékem MUTAMYCIN. V době radiace a po ní byly hodnoty erytrocytů, Het a koncentrace hemoglobinu u pacientky v normálních mezích. Pacientka popisovala normální fyzickou výkonnost při léčbě Epoetinem Omega před radioterapií a zlepšení celkového stavuje demonstrováno jejím rozhodnutím prodělat radioterapii a další chemoterapii. Pacientka opět začala hrát tenis a byla schopna odehrát dva sety za den. Šest měsíců po ukončení rádio a chemoterapie měla pacientka normální hodnoty erytrocytů a neměla zvýšené nádorové markéry ani nebyla prokázána nádorová tkáň na CT. Pacientka pokračovala v chemoterapii dvakrát týdně a také dále užívala Epoetin Omega v dávce přibližně 60 IU/kg 3 až 5krát za týden po dobu alespoň tří měsíců po CT vyšetření, a nadále si udržovala normální hodnoty erytrocytů a dobrou náladu, kterou přičítala užívání Epoetinu Omega během dlouhodobé protinádorové terapie.
Příklad 9: Použití Epoetinu Omega u normálního jedince
511etý může je pracovníkem farmaceutické společnosti a několik let trpěl CFS, chronickou fibromyalgií a bolestí svalů, včetně cévní bolesti, která byla obvykle nejtěžší v kyčlích a lýtkách a v pažích, zejména v předloktích. Pacient měl vždy normální hodnoty hemoglobinu a erytrocytů. Podle japonské filosofie, že zaměstnanec společnosti by měl alespoň jednou použít výrobek společnosti, si aplikoval Epoetin Omega, s.c., 40 IU/kg. Během 5 minut po podání zcela odezněla generalizovaná bolest svalů a tkání, včetně nohou a paží. Tento efekt byl spontánní a okamžitý, a nebyl asociovaný s jakýmkoliv zvýšením hodnoty hemoglobinu nebo erytrocytů. Tato eliminace bolesti trvala 4 až 6 dnů a účinek odezníval od dne 4 a původního stavu bolesti nebyly v den 8. 12krát či vícekrát si pacient sám aplikoval Epoetin Omega v jednotlivé dávce 4000 IU s opakovaným výsledkem v redukci nebo eliminaci bolesti svalů/tkání. Dále tento pacient popisoval obdobné zlepšení nálady a pocitu zdraví. Dále, tento pacient měl 20 let hraniční hypertenzi s nižším systolickým krevním tlakem v rozmezí od 95 do 105. Po podání Epoetinu Omega u něj nedošlo ke zvýšení krevního tlaku, který byl kontrolován denně. Tento popis je v souladu s pacientkou z příkladu 3, která udávala, že jí bylo omylem podáno analgetikum, protože během několika minut po aplikaci Epoetinu Omega odezněla bolest způsobená chronickým onemocněním a nádo-34CZ 304572 B6 rem. V tomto případě pacientka pokračovala po dobu mnoha měsíců v léčbě Epoetinem Omega a popisovala nadále snížení nebo eliminaci bolestí při podávání Epoetinu Omega.
Překvapivě bylo také zjištěno, že erytropoetiny, zejména Epoetin Omega a příbuzné formy, jak byly popsány výše ajak jsou uvedeny v následujících patentových nárocích, jsou vhodné pro léčbu a/nebo prevenci typických forem nemoci ze změny časových pásem, ke které dochází například při transatlantických nebo transpacifických letech. Příznaky nemoci ze změny časových pásem jsou únava, slabost, poruchy soustředění a jiné poruchy autonomního nervového systému (dysrytmie). Obvykle trvají příznaky této nemoci 3 až 7 dnů a potom se organismus adaptuje na jinou časovou zónu.
Podávání typicky 25 až 30 IU eiytropoetinu na kg tělesné hmotnosti před nebo po nástupu příznaků syndromu ze změny časových pásem potlačuje nebo zcela eliminuje tyto příznaky. Nejlepší je aplikace během 48 hodin po příletu. Obvykle jsou dostatečné jedna až tři aplikace v intervalu 24 až 72 hodin. Erytropoetiny jsou také aktivní při léčbě jiných forem dysrytmie.
Ještě jinou oblastí aktivity erytropoetinů, konkrétně Epoetinu Omega a příbuzných forem, je léčba chronických onemocnění srdce, jako je chronické srdeční selhání nebo srdeční insuficience. Překvapivě má Epoetin Omega mnohem vyšší aktivitu a méně nežádoucích účinků než Epoetin Alfa.
Erytropoetiny jsou značně používány při léčbě pacientů srenálním selháním. Renální selhání je často doprovázeno srdečním selháním aje jednou z hlavních příčin úmrtí u takových pacientů. Totéž platí pro nedialyzované pacienty s diabetes mellitus. Zdá se, že hlavní úlohu má určitý typ hypertenze.
Je známo, že Epoetin Alfa, v důsledku jeho tendence ke zvýšení krevního tlaku, je kontraindikován u hypertenzních pacientů. Nyní bylo zjištěno, že podávání Epoetinu Omega v dávkách 10 až 200 RJ na kg tělesné hmotnosti, značně snižuje příznaky, jako je únava, dušnost, retence tekutin, u pacientů s chronickým srdečním selháváním, což umožňuje návrat takových pacientů do normálního života. Všichni léčení pacienti potvrdili značné zlepšení stavu a pocitu zdraví. Výkonnost všech pacientů se také zlepšila.
Aktivita Epoetinu Omega při chronickém srdečním selhání není omezena na případy, kdy pacient má selhávání ledvin, diabetes a/nebo anémii. Zdá se, že lék je aktivní u mnoha různých forem chronických srdečních selhávání a u všech tříd. Bylo prokázáno, že je možná dlouhodobá léčba bez nežádoucích účinků, které byly prokázány pro Epoetin Alfa.
Formy chronických srdečních selhání, které mohou být léčeny Epoetinem Omega, jsou například recidivující akutní srdeční insuficience, ischemická srdeční insuficience, latentní srdeční insuficience, primární srdeční insuficience, stejně jako formy srdeční insuficience související s jinými onemocněními a/nebo terapií onemocnění.
Příklad 10: Použití Epoetinu Omega při léčbě chronického srdečního selhávání
821etá žena byla hospitalisována s městnavým srdečním selháním 4. stupně souvisejícím s valvulámí kardiomyopatii s 4+ mitrální regurgitací. Pacientka byla léčena komplexní medikaci s velmi omezenou pravděpodobnou dobou života. Aktuálně byl její hemoglobin v rozmezí 10 až 11.
O půl roku později došlo u pacientky k významnému poklesu hemoglobinu na 8,3 a 8,7, což zhoršilo její kardiopulmonální kompenzaci.
Po léčbě 4000 RJ Epoetinu Omega, který se podával 3krát týdně, se hemoglobin zvýšil na 13,8. Pro udržení medikace se dávka snížila na 2000 RJ 2krát týdně a její hemoglobin se ustálil na 11.
-35CZ 304572 Β6
Paralelně se zvýšením hemoglobinu na normu vymizela u pacientky cyanosa, její výkonnost se významně zlepšila a pacientka se navrátila do normálního života za pravidelného užívání Epoetinu Omega. Stav pacientky byl lepší a stabilnější než při běžné medikaci pro městnavé srdeční selhání.
Výše uvedené příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu, který je definován pouze připojenými patentovými nároky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití rekombinantního Epoetinů Omega pro výrobu léčiva pro léčbu anémie u jedince nežádoucím způsobem ovlivněného léčbou terapeutickým množstvím Epoetinů Alfa nebo Beta, kde léčivo obsahuje terapeutické množství rekombinantního Epoetinů Omega vybrané tak, aby poskytlo terapeutický benefit během léčby bez vyvolání nebo exacerbování nežádoucích účinků asociovaných s léčbou terapeutickým množstvím Epoetinů Alfa nebo Beta.
- 2. Použití rekombinantního Epoetinů Omega pro výrobu léčiva pro léčbu anémie u jedince nereagujícího na léčbu terapeutickým množstvím Epoetinů Alfa nebo Beta, kde léčivo obsahuje terapeutické množství rekombinantního Epoetinů Omega vybrané tak, aby poskytlo terapeutický benefit během léčby.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde anemickým stavem je anémie asociovaná s onemocněním ledvin.
- 4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde nežádoucí účinky jsou vybrány ze skupiny zahrnující zvýšení krevního tlaku, hypertenzi, trombózu a zvýšení počtu trombocytů.
- 5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde terapeutický benefit je vybrán ze skupiny zahrnující zvýšení erytrocytů, zvýšení HCT, zvýšení hemoglobinu, zvýšení vitality, zvýšení mentální schopnosti a snížení bolesti.
- 6. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde rekombinantní Epoetin Omega je upraven pro podávání v dávce 5 až 150 IU/kg, jednou až třikrát za týden.
- 7. Použití podle nároku 6, kde rekombinantní Epoetin Omega je upraven pro podávání v dávce 75 až 150 IU/kg, jednou za týden.
- 8. Použití podle nároku 6, kde rekombinantní Epoetin Omega je pro podávání v dávce 10 až 75 IU/kg, jednou až dvakrát za týden.
- 9. Použití podle nároku 6, kde rekombinantní Epoetin Omega je pro podávání v dávce 25 až 60 IU/kg, dvakrát za týden.
- 10. Použití podle nároku 6, kde rekombinantní Epoetin Omega je pro podávání v dávce 25 až 35 IU/kg, dvakrát za týden.
- 11. Použití podle nároku 6, kde rekombinantní Epoetin Omega je pro podávání v dávce 75 až 100 IU/kg, jednou za týden.-36CZ 304572 B6
- 12. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde doba léčby zahrnuje titrační období a rekombinantní Epoetin Omega je pro podávání v počáteční dávce 50 až 150 IU/kg za týden.
- 13. Použití podle nároku 12, kde doba léčby dále zahrnuje udržovací období a rekombinantní 5 Epoetin Omega je pro podávání v dávce 20 až 60 IU/kg za týden během udržovacího období.
- 14. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde léčivo je ve formě pro podávání podkožní injekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/637,962 US7078376B1 (en) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Therapeutic methods for treating subjects with a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003406A3 CZ2003406A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ304572B6 true CZ304572B6 (cs) | 2014-07-16 |
Family
ID=24558080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-406A CZ304572B6 (cs) | 2000-08-11 | 2001-08-09 | Rekombinantní Epoetin Omega pro použití pro výrobu léčiva pro léčbu anémie |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078376B1 (cs) |
| EP (2) | EP1317276B1 (cs) |
| JP (1) | JP5105687B2 (cs) |
| KR (2) | KR100887463B1 (cs) |
| CN (1) | CN100558744C (cs) |
| AT (2) | ATE555802T1 (cs) |
| AU (3) | AU2001291755B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0113189B1 (cs) |
| CA (2) | CA2418531C (cs) |
| CZ (1) | CZ304572B6 (cs) |
| DE (1) | DE60131286T2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300740A3 (cs) |
| IL (3) | IL154170A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001237A (cs) |
| NZ (2) | NZ524000A (cs) |
| PL (1) | PL364248A1 (cs) |
| RU (1) | RU2282460C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002014356A2 (cs) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1329119C (en) * | 1988-03-29 | 1994-05-03 | Milton David Goldenberg | Cytotoxic therapy |
| US20030232010A2 (en) * | 1988-03-29 | 2003-12-18 | Immunomedics, Inc. | Improved cytotoxic therapy |
| DE10234192B4 (de) * | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| US7459436B2 (en) * | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7388079B2 (en) * | 2002-11-27 | 2008-06-17 | The Regents Of The University Of California | Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor |
| US7141544B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Baxter International, Inc. | Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides |
| DE102004004509B4 (de) * | 2004-01-23 | 2010-07-01 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
| UA89630C2 (ru) * | 2004-03-26 | 2010-02-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Схема комбинированного дозирования для эритропоэтина |
| US20050255112A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Lee Jong Y | Compositions and methods for preventing erythropoietin-associated hypertension |
| US20070037886A1 (en) * | 2005-04-26 | 2007-02-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Bone marrow erythroid progenitor cell(s) differentiation inducer |
| US8124095B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-28 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of erythropoietin to the CNS |
| US8053569B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
| US8741260B2 (en) | 2005-10-07 | 2014-06-03 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of GDNF to the CNS |
| US8759297B2 (en) * | 2006-08-18 | 2014-06-24 | Armagen Technologies, Inc. | Genetically encoded multifunctional compositions bidirectionally transported between peripheral blood and the cns |
| US20080064702A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Charalambos Antoniades | Use of folates for the prevention and treatment of vascular diseases |
| WO2008137066A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Use of compacted nucleic acid nanoparticles in non-viral treatments of ocular diseases |
| RU2344830C1 (ru) * | 2007-05-22 | 2009-01-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО НГМУ Росздрава) | Способ определения чувствительности больного с анемией хронических заболеваний к терапии анемического синдрома препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина |
| AU2008282496B2 (en) | 2007-07-27 | 2013-04-04 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing alpha-iduronidase activity in the CNS |
| EP2205280B1 (en) | 2007-09-27 | 2019-09-04 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations |
| US8796206B2 (en) | 2007-11-15 | 2014-08-05 | Amgen Inc. | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stabilised by antioxidants for parenteral administration |
| WO2009089039A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Cho Daniel J | Use of blood flow parameters to monitor or control the dosing of erythropoiesis-stimulating agents |
| WO2009094551A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Amgen Inc. | Ferroportin antibodies and methods of use |
| US9315577B2 (en) | 2008-05-01 | 2016-04-19 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
| JP6018753B2 (ja) | 2008-11-13 | 2016-11-02 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイションＴｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｂｍｐ−６の調節によって鉄の恒常性を制御するための方法および組成物 |
| CA2748889A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Armagen Technologies, Inc. | Compositions and methods for blood-brain barrier delivery of igg-decoy receptor fusion proteins |
| EP2485761B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-02-27 | Armagen, Inc. | Methods and compositions for increasing iduronate 2-sulfatase activity in the cns |
| WO2011050333A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Amgen Inc. | Vial adapter and system |
| SG186094A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-01-30 | Amgen Inc | Drug delivery device |
| US20120016686A1 (en) * | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Cerner Innovation, Inc. | Inpatient blood management |
| ES2388395B1 (es) * | 2011-03-18 | 2013-10-01 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención de la fibromialgia o la fatiga crónica. |
| AU2012236573B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-06-02 | Amgen Inc. | Vial adapter and system |
| HUE042822T2 (hu) | 2011-04-20 | 2019-07-29 | Amgen Inc | Automata befecskendezõ szerkezet |
| PL3045187T3 (pl) | 2011-10-14 | 2019-09-30 | Amgen Inc. | Wstrzykiwacz i sposób montażu |
| AU2012346448B2 (en) | 2011-12-02 | 2017-09-14 | Armagen, Inc. | Methods and compositions for increasing arylsulfatase A activity in the CNS |
| ES2860954T3 (es) | 2012-11-21 | 2021-10-05 | Amgen Inc | Dispositivo de administración de fármacos |
| JP6336564B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-06-06 | アムゲン・インコーポレーテッド | 薬物カセット、自動注入器、および自動注入器システム |
| US10646664B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Amgen Inc. | Body contour adaptable autoinjector device |
| TWI614041B (zh) | 2013-03-15 | 2018-02-11 | 安美基公司 | 用於注射器之匣盒 |
| WO2014152006A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intrinsic Lifesciences, Llc | Anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
| WO2014149357A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Injector and method of assembly |
| CA3168888A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Amgen Inc. | Drug delivery system with temperature-sensitive control |
| SG11201602876WA (en) | 2013-10-24 | 2016-05-30 | Amgen Inc | Injector and method of assembly |
| US10994112B2 (en) | 2014-02-05 | 2021-05-04 | Amgen Inc. | Drug delivery system with electromagnetic field generator |
| AU2015256082C1 (en) | 2014-05-07 | 2020-09-10 | Amgen Inc. | Autoinjector with shock reducing elements |
| CN111840696B (zh) | 2014-06-03 | 2022-12-20 | 安姆根有限公司 | 可控制药物递送系统和使用方法 |
| US10323088B2 (en) | 2014-09-22 | 2019-06-18 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
| EP3206739B1 (en) | 2014-10-14 | 2021-12-01 | Amgen Inc. | Drug injection device with visual and audio indicators |
| MA40904A (fr) * | 2014-11-03 | 2017-09-12 | Hygeia Tech Inc | Compositions d'ester de phorbol et procédés pour traiter ou réduire la durée d'une cytopénie |
| US11357916B2 (en) | 2014-12-19 | 2022-06-14 | Amgen Inc. | Drug delivery device with live button or user interface field |
| EP3848072A1 (en) | 2014-12-19 | 2021-07-14 | Amgen Inc. | Drug delivery device with proximity sensor |
| US10538589B2 (en) | 2015-01-14 | 2020-01-21 | Armagen Inc. | Methods and compositions for increasing N-acetylglucosaminidase (NAGLU) activity in the CNS using a fusion antibody comprising an anti-human insulin receptor antibody and NAGLU |
| JP6484345B2 (ja) | 2015-02-17 | 2019-03-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 固定及び／または戻りが真空によって支援された薬物送達装置 |
| WO2016138434A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Amgen Inc. | Drug delivery device having a needle guard mechanism with a tunable threshold of resistance to needle guard movement |
| PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
| WO2017039786A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Amgen Inc. | Syringe assembly adapter for a syringe |
| JP7082568B2 (ja) | 2015-12-09 | 2022-06-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 信号伝達キャップ付き自動注射器 |
| US11154661B2 (en) | 2016-01-06 | 2021-10-26 | Amgen Inc. | Auto-injector with signaling electronics |
| DK3429663T3 (da) | 2016-03-15 | 2020-09-28 | Amgen Inc | Reduktion af sandsynligheden for glasbrud i anordninger til indgivelse af lægemidler |
| WO2017189089A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Amgen Inc. | Drug delivery device with messaging label |
| US11389588B2 (en) | 2016-05-02 | 2022-07-19 | Amgen Inc. | Syringe adapter and guide for filling an on-body injector |
| AU2017263558B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-12-22 | Amgen Inc. | Vial sleeve assembly |
| WO2017200989A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Amgen Inc. | Data encryption in medical devices with limited computational capability |
| US11541176B2 (en) | 2016-06-03 | 2023-01-03 | Amgen Inc. | Impact testing apparatuses and methods for drug delivery devices |
| EP3478342B1 (en) | 2016-07-01 | 2025-03-12 | Amgen Inc. | Drug delivery device having minimized risk of component fracture upon impact events |
| WO2018034784A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement detection |
| US20200261643A1 (en) | 2016-10-25 | 2020-08-20 | Amgen Inc. | On-body injector |
| AU2018210301A1 (en) | 2017-01-17 | 2019-08-01 | Amgen Inc. | Injection devices and related methods of use and assembly |
| WO2018151890A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Amgen Inc. | Drug delivery device with sterile fluid flowpath and related method of assembly |
| CA3052204A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Amgen Inc. | Insertion mechanism for drug delivery device |
| EP3592403B1 (en) | 2017-03-06 | 2025-08-20 | Amgen Inc. | Drug delivery device with activation prevention feature |
| US11571511B2 (en) | 2017-03-07 | 2023-02-07 | Amgen Inc. | Insertion mechanism and method of inserting a needle of a drug delivery device |
| AU2018230486B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-05-11 | Amgen Inc. | Insertion mechanism for drug delivery device |
| EP3570871B1 (en) | 2017-03-20 | 2020-11-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of an erythropoiesis stimulating protein |
| ES3023742T3 (en) | 2017-03-28 | 2025-06-03 | Amgen Inc | Plunger rod and syringe assembly system |
| US11590294B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-02-28 | Amgen Inc. | Syringe assembly for a drug delivery device and method of assembly |
| JP7200134B2 (ja) | 2017-06-08 | 2023-01-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | トルク駆動式薬物送達デバイス |
| JP7195276B2 (ja) | 2017-06-22 | 2022-12-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | デバイス起動による衝突／衝撃の低減 |
| WO2018237225A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Amgen Inc. | Electronic drug delivery device comprising a cap activated by a switch assembly |
| IL270784B2 (en) | 2017-07-14 | 2023-11-01 | Amgen Inc | Needle insertion-extraction system with a double torsion spring system |
| JP7649105B2 (ja) | 2017-07-21 | 2025-03-19 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬物容器のためのガス透過性シーリング部材及び組立方法 |
| MA49676A (fr) | 2017-07-25 | 2020-06-03 | Amgen Inc | Dispositif d'administration de médicament doté d'un système d'accès à un récipient et procédé d'assemblage associé |
| US11617837B2 (en) | 2017-07-25 | 2023-04-04 | Amgen Inc. | Drug delivery device with gear module and related method of assembly |
| MA49838A (fr) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Amgen Inc | Systèm de administration de médicaments avec pression hydraulique-pneumatique de chambre |
| EP3668567B1 (en) | 2017-08-18 | 2026-02-18 | Amgen Inc. | Wearable injector with sterile adhesive patch |
| US11103636B2 (en) | 2017-08-22 | 2021-08-31 | Amgen Inc. | Needle insertion mechanism for drug delivery device |
| WO2019070472A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Amgen Inc. | FLOW ADAPTER FOR MEDICATION DELIVERY DEVICE |
| ES2971450T3 (es) | 2017-10-06 | 2024-06-05 | Amgen Inc | Dispositivo de administración de fármacos con conjunto de enclavamiento y procedimiento de montaje correspondiente |
| US11464903B2 (en) | 2017-10-09 | 2022-10-11 | Amgen Inc. | Drug delivery device with drive assembly and related method of assembly |
| IL273582B2 (en) | 2017-11-03 | 2024-12-01 | Amgen Inc | Systems and approaches for sterilizing a drug delivery device |
| EP3707075A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Amgen Inc. | Fill-finish assemblies and related methods |
| EP3706830B1 (en) | 2017-11-06 | 2024-08-07 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement and flow sensing |
| MA50557A (fr) | 2017-11-10 | 2020-09-16 | Amgen Inc | Pistons pour dispositifs d'administration de médicament |
| MX2020005066A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-20 | Amgen Inc | Autoinyector con deteccion de detencion y punto final. |
| JP7370969B2 (ja) | 2017-11-16 | 2023-10-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬物送達デバイスの扉ラッチ機構 |
| US10835685B2 (en) | 2018-05-30 | 2020-11-17 | Amgen Inc. | Thermal spring release mechanism for a drug delivery device |
| US11083840B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-10 | Amgen Inc. | Modular fluid path assemblies for drug delivery devices |
| CA3103681A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Delivery devices for administering drugs |
| MA53375A (fr) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Dispositifs d'administration pour l'administration de médicaments |
| US12303677B2 (en) | 2018-07-24 | 2025-05-20 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with optional grip portion and related method of preparation |
| WO2020023336A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with grip portion |
| CA3103105A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Amgen Inc. | Fluid path assembly for a drug delivery device |
| US20210346601A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-11-11 | Amgen Inc. | Interventional dosing systems and methods |
| CA3110371A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Amgen Inc. | Muscle wire escapement activation assembly for a drug delivery device |
| EP3860685A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-08-11 | Amgen Inc. | Injection systems for drug delivery with internal force transmission |
| US12151089B2 (en) | 2018-10-05 | 2024-11-26 | Amgen Inc. | Drug delivery device having dose indicator |
| WO2020081480A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Amgen Inc. | Platform assembly process for drug delivery device |
| TW202541859A (zh) | 2018-10-15 | 2025-11-01 | 美商安進公司 | 具有阻尼機構之藥物遞送裝置及自動注射器 |
| MA54048A (fr) | 2018-11-01 | 2022-02-09 | Amgen Inc | Dispositifs d'administration de médicament avec rétraction partielle de l'organe d'administration de médicament |
| EP3873563A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-09-08 | Amgen Inc. | Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction |
| TWI831847B (zh) | 2018-11-01 | 2024-02-11 | 美商安進公司 | 部分針頭縮回之藥物遞送裝置及其操作方法 |
| AU2020263289B2 (en) | 2019-04-24 | 2025-05-22 | Amgen Inc. | Syringe sterilization verification assemblies and methods |
| WO2021041067A2 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Amgen Inc. | Drug delivery device with configurable needle shield engagement components and related methods |
| CU24704B1 (es) * | 2019-09-05 | 2024-04-08 | Ct Inmunologia Molecular | Método para la obtención de eritropoyetina humana recombinante hiposialilada para el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso |
| RU2736206C1 (ru) * | 2020-02-10 | 2020-11-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска формирования тромбоза постоянного сосудистого доступа в период от 6 месяцев до 1 года у пациентов, находящихся на программном гемодиализе |
| JP2024523779A (ja) | 2021-05-21 | 2024-07-02 | アムジェン インコーポレイテッド | 薬物容器用の充填レシピを最適化する方法 |
| WO2024094457A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing glycoprotein compositions |
| WO2026030152A1 (en) | 2024-07-29 | 2026-02-05 | Amgen Inc. | System and method for assessing transferability of a fill recipe |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000241A1 (en) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Human erythropoietin gene: high level expression in stably transfected mammalian cells |
| WO2000024893A2 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR850004274A (ko) | 1983-12-13 | 1985-07-11 | 원본미기재 | 에리트로포이에틴의 제조방법 |
| US4703008A (en) | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
| CN1224726A (zh) * | 1986-06-27 | 1999-08-04 | 华盛顿大学评议会 | 人红血球生成素基因在稳定转染的哺乳动物细胞中的高水平表达 |
| US5661125A (en) * | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| ZA975264B (en) | 1996-06-17 | 1997-12-17 | Smithkline Beecham Corp | Method for treating congestive heart failure. |
| RU2128517C1 (ru) * | 1998-07-20 | 1999-04-10 | Колобков Сергей Леонидович | Стабилизированный водный раствор эритропоэтина |
| DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
| AU2001254625B2 (en) | 2000-05-02 | 2006-02-02 | Action Pharma A/S | Use of alpha-MSH and EPO for preventing or treating ischemic conditions |
| US20020037832A1 (en) | 2000-05-02 | 2002-03-28 | Soren Nielsen | Use of alpha-MSH and EPO for preventing or treating ischemic conditions |
| CN1318084C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-30 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 神经保护肽 |
-
2000
- 2000-08-11 US US09/637,962 patent/US7078376B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-09 EP EP01971896A patent/EP1317276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 KR KR1020037001938A patent/KR100887463B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 AU AU2001291755A patent/AU2001291755B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 BR BRPI0113189-3A patent/BRPI0113189B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 DE DE60131286T patent/DE60131286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 HU HU0300740A patent/HUP0300740A3/hu unknown
- 2001-08-09 PL PL01364248A patent/PL364248A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009209 patent/WO2002014356A2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 IL IL15417001A patent/IL154170A0/xx unknown
- 2001-08-09 KR KR1020087012026A patent/KR100885601B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 EP EP07075711A patent/EP1994940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 MX MXPA03001237A patent/MXPA03001237A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 CA CA2418531A patent/CA2418531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 AU AU9175501A patent/AU9175501A/xx active Pending
- 2001-08-09 CN CNB018170021A patent/CN100558744C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 AT AT07075711T patent/ATE555802T1/de active
- 2001-08-09 CA CA2804958A patent/CA2804958A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-09 AT AT01971896T patent/ATE377426T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CZ CZ2003-406A patent/CZ304572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 NZ NZ524000A patent/NZ524000A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 RU RU2003106435/14A patent/RU2282460C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 JP JP2002519493A patent/JP5105687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 NZ NZ542370A patent/NZ542370A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-29 IL IL154170A patent/IL154170A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-17 AU AU2006203640A patent/AU2006203640B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-03-12 IL IL197584A patent/IL197584A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000241A1 (en) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Human erythropoietin gene: high level expression in stably transfected mammalian cells |
| WO2000024893A2 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ludwig, H., Nephrol Dial Transplant,1999, vol. 14 (Suppl 2), 85 - 92 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304572B6 (cs) | Rekombinantní Epoetin Omega pro použití pro výrobu léčiva pro léčbu anémie | |
| AU2001291755A1 (en) | Therapeutic use of a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects | |
| JP5558213B2 (ja) | 貧血の予防および治療用の方法および組成物 | |
| JP2003523940A5 (cs) | ||
| EP2950806B1 (en) | Methods of treating iron deficiency with soluble ferric pyrophosphate | |
| Doshi et al. | Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of erythropoiesis-stimulating agents | |
| Jurado Garcia et al. | Erythropoietin pharmacology | |
| US20030229012A1 (en) | Human transferring for the treatment of anemia of chronic disease (ACD) and of functional iron deficiency | |
| CN107427554A (zh) | 使用长效epo配制物治疗贫血的方法 | |
| Besarab | Anemia and iron management. | |
| Robinson et al. | Darbepoetin alfa: its use in anemia associated with chronic kidney disease | |
| Ford et al. | Strategies to optimize the use of erythropoietin and iron therapy in oncology patients. | |
| RU2811959C1 (ru) | Способ предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень | |
| Vansteenkiste et al. | Darbepoetin alfa: a new approach to the treatment of chemotherapy-induced anaemia | |
| Joy | Novel erythropoiesis-stimulating protein. | |
| Rastogi et al. | Anemia in PD patients | |
| JPH08231415A (ja) | 血小板の機能異常に起因する疾患の治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150809 |