CZ306096A3 - Preparation of arthropodous oxadiazines - Google Patents
Preparation of arthropodous oxadiazinesInfo
- Publication number
- CZ306096A3 CZ306096A3 CZ963060A CZ306096A CZ306096A3 CZ 306096 A3 CZ306096 A3 CZ 306096A3 CZ 963060 A CZ963060 A CZ 963060A CZ 306096 A CZ306096 A CZ 306096A CZ 306096 A3 CZ306096 A3 CZ 306096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carbon atoms
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000005063 oxadiazines Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- -1 phenylacetyl halide Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- NCNGKAPNQHDQBA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-hydroxy-3-oxo-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)(O)CC2=C1 NCNGKAPNQHDQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CLTDVBQNUHHYCA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 CLTDVBQNUHHYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- BYUCBODSULLYIS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)CC2=C1 BYUCBODSULLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical group [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZXLJBHTORHCA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(N(C)C)C(=O)C2=C1 YBZXLJBHTORHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GWJVBTHDUYTGLK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C GWJVBTHDUYTGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229940114722 quinine and derivative for disorders of the musculo-skeletal system Drugs 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N trifluorotoluene Substances FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/66—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
- C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Příprava arthropodicidnich oxadiazinů
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy arihropodicidních oxadiazinů a jejich meziproduktů.
Znáffiý-stav techniky
Arthropodicidn i oxadiaziny jsou popsány v patentových dokumentech WO 9211249 a WO 9319045. Nicméně, aby se mohly tyto sloučeniny komerčně vyrábět za ekonomicky přijatelných podmínek, je třeba způsoby přípravy těchto sloučenin zlepšit. Toto zlepšení je cílem předloženého vynálezu, který poskytuje konvenční způsob výroby výhodných arthropodicidnich oxadiazinů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která má racemick^ nebo enantiometricky obohacený
i a v jejímž obecném vzorci
R1 znamená fluor, chlór nebo fluoroalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a . R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedený způsob zahrnuje:
(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce II, připadne enantiometricky obohacené v chirálním centru*,
v reakci sesloučjen inojj obecného vzorce II v přitomnosti kvselého katalyzátoru
-,h2n—nhr3 m
ve kterém R3 znamená ochrannou skupinu, jakou je například CO2CH2(C3H5) a pod.; ř i
-í (b) uvedení sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetezci v přítomnosti Lev/isovi kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(c) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(d) uvedení sloučeniny obecného vzorce VI v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, který má v podstatě shodnou absolutní konfiguraci se sloučeninou obecného vzorce Ií.
Vynález se dále týká způsobu přípra/y sloučeniny obecného vzorce i enanticmericky obohacené na chirá!ní-m středu*, který zahrnuje kroky a až d, přičemž sloučenina obecného vzorce II v kroku a je enantiomericky obohacená na chirálním středu* se e+n-o-u—k-on-f-l
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I enantiomericky obohacené na chiráiním středu*, který zahrnuje kroky a až d a dále zahrnuje (i) uvedení para-substituovaného fenylacetyihalogenidu v reakci s ethylenem v pří tom nosti Lev/isovi kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce Vlil
______________vin______________ (ii) uvedení sloučeniny obecného vzorce Vlil v reakci s peroxykyselinou za vzniku sloučenin obecného vzorce IX (iii) uvedeným sloučeniny obecného vzorce IX v reakci s alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučenin obecného vzorce X
X (iv) uvedením sloučeniny obecného vzorce X v reakci s bází za vzniku sloučenin obecného vzorce XI
(v) uvedením sloučeniny obecného vzorce Xi v reakci s peroxidem vodíku v přítomnosti chirální báze za vzniku enantiomericky obohaceně sloučeniny obecného vzorce II;
ve které se enantiomericky obohacená sloučenina II z kroku v uvede v reakci v kroku a a ve které R1 a R2 znamenají výše definovaná substituenty.
Vynález se rovněž týká c a d a vícekrokých způsobů
Vynález se rovněž týká pro přípravu enantiomerů jednotlivých způsobových kroků a, b, a, b; a, b, c; b, c;b, c, d; a c, d.
jednoduchého způsobového kroku v obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce IX; pětikrokového způsobu (kroky i-vj přípravy sloučenin obecného vzorce II; čtyřkrokového způsobu (kroky i-iv) přípravy sloučenin obecného vzorce XI z parasubstituovaného fenylacetylhalogenidu; dvoukrokového způsobu (kroky i-ii) přípravy sloučenin obecného vzorce IX; jednoduchého způsobového kroku ii pro přípravu sloučenin obecného vzorce IX; a dvoukrokového způsobu (kroky ii-iii) přípravy sloučenin obecného vzorce X.
Vynález se dále týká (+)enantiomerů sloučenin obecného vzorce li:
ve kterém
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlór a fluoroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a
R- znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny jsou v podstatě čistými (+)enántiomery.
Vynález se rovněž týká račemickýčh a enantiometricky
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlór a řluoroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R3 znamená .
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce VII
vn
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce IX resp. X
ve kterém
R1 se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, .chlór a fluóroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a “ R~ zn a mená ·a I kýlovou sku pi n u s 1 až 3 a torny u h I í ku'. Ve výše uvedených definicích výraz „halogenid“ znamená fluorid, chlorid, bromid nebo jodid. Výraz „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a znamená methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl. Výraz „alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ znamená methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo isopropoxyskupinu. Výraz „fluoroalkoxyskupina s 1 až 3'atomy uhlíku“ znamená methoxy-, ethoxy-, n-propoxy ' nebo isopropoxyskupinu částečně nebo zcela substituovanou atomy fluoru a zahrnuje například CF3O a CF3CH2O. Vyraz „alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku“ znamená methyl-, ethyl-, n-propyl nebo isopropylalkohol.____ _______ __ _ _ _ ___
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV, V a VI jsou sloučeniny, ve kterých R2 znamená methyl a R1 znamená chlór, CF3O nebo CF3CH2O. Nejvýhodnéjšimi jsou feny lmethyl[5-chloro-2,3-d i hydro-2-hydroxy-2-(m ethoxy karbony i)-1 Hinden-1-yiidenjhydrazinkarboxylát (označený jako IVa);
4a-methyl 2-(řenylmethyl)-7-c'nloroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin2,4a(3.h,5H)-dikarboxylát (označen jako Va); resp. m e t h y I 7 - c h I o r o - 2,5 - d i h y d r o i n d e n opT/TeTn 4]oxaďlaz írP4a(3 H) karboxylát (označený jako Via).
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II, IX a X jsou sloučeniny, ve kterých R2 znamená methyl a R1 znamená chlór, brom, CF3O nebo CF3CK2O. Nejvýhodnějšími jsou (+) me t h y í 5-c h 1 o ro -1,3- d i h y d r o - 2 - h y d ro x y -1 - o x o - 2 H - i nd e n - 2 - karboxylát (označený jako (+)lla);
kyselina 2-karboxy-5-GhlOrobenzenpropanová (označená jako IXa); resp.' methyl 5-chloro-2-(methoxykarbonyl)benzenpropanoát (označen jako
Jeden z předmětu vynálezu se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje čtyři kroky, a až d, zpravidla prováděné následujícím způsobem.
:i
V kroku a) se připraví sloučeniny obecného vzorce IV uvedením sloučenin obecného vzorce I! (výhodné připravených například ze substituovaného indanonu, jakým je například 5-chloro-1-indanon, viz patentový dokument WO 921 1249) v reakci přibližné s molárnim ekvivalentním množstvím sloučenin obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jakým je například kyselina ptoluensulfonová, kyselina sírová nebo kyselina octová, případně v inertním rozpouštědle, jakým je například methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dicgloromethan, 1,2-dichloroethan a pod. Typické treakční podmínky zahrnují teploty přibližné 40’až 120’C, výhodné 65°až 35’C, po dobu přibližné 0,5 až 25 hodin. Sloučenina obecného vzorce IV se izoluje standardními metodami, například filtraci, případně po naředění reakční smési vodou. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce IV extrahovat rozpouštědlem a použít přímo v následujícím reakčním kroku bez jejich izolování.
V kroku b) se připraví uvedením sloučenin obecného vzorce
IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jakým je například dimethoxymethan, nebo diethoxymethan, v přítomnosti Lev/isovi kyseliny, případně v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, chlorobenzen·, a.cgc.-trifluorotoluena pod. Dialkoxymethan s 1 r až 3 atomy uhlíku v alkoxyskupině lze použít v molárnim přebytku. Lev/isovi kyseliny zahrnují P:O5, BF3 a SO3, které je zpravidla třeba p/idat v molárnim množství odpovídajícím, 0,9 až 4,0 molárních ekvivalentů (vztaženo na V), aby se dosáhlo lepších výsledků; Rovněž jsou zde zahrnuty kovové (zejména skandium, ytterbium, yítrium a zinek) triřlourmethansulfonáty, které lze použít přibližně v množství 0,1 až 0,5 molárních· ekvivalentů, vztaženo na V), nejvýhodnějsími Lewisovými kyselinami pro tento krok jsou P2O5, BF3 a SO3, které lze použít ve formě komplexu, jakým je například DiMF SO3 (DMF znamená dim ethyl fo-rma-míď): Typické re-a-k-čhí podmínky zahrnují teploty přibližně 20’až 150’C, výhodně 50°až 603C,a tlaky přibližně 100 až 700 kPa, výhodně 100 až 300 kPPa,
-------p.o—40-k-t!—p-ř-i-b-l-i-ž-n-ě-----0-r5—a.ž_ _4.3 h-oxlin Výhodné ie kontinuální odstraňování vedlejšího produktu alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku destilací v průběhu reakce, pokud se použije neztrácející se Lewisova kyselina, jakou je například trifluormethansulfonát vzácných zemin. Sloučenina obecného vzorce V se může izolovat některým ze standardních způsobů, jakým je například filtrace a použít bez dalšího čištěni v následujícím reakóním kroku. Alternativně, pokud se jako Lewisova kyselina použijí triřlourmethansulfonáty kovu, ___potom [ze_sloučeninu obecného vzorce V izolovat zahuštěním reakční hmoty, popřípadě naředěním inerním, s vodou nem ísítelným rozpouštědlem, jakým je například ethyiaceíát, vymytím triřlourmethansulfonátú kovu vodou, zahuštěním organické fáze a převedením sloučeniny obecného vzorce V do krystalické formy , případně přidáním vhodného rozouštědla, jakým je například vodný methanol, hexan a pod.
V kroku c) se připraví sloučeniny obecného vzorce VI uvedením sloučenin obecného vzorce V v reakci s vodíkem z vodíkového zdroje ,nebo výhodně se samotným molekulárním v4ďí‘kémT-'/-př itom nosti”hyd ro g e n oiy t i c ké h o—ko v o v ého—- k ata I yzáto ru^= jakým je například paladium, výhodně neseného na substanci, jakou je například aktivní uhlí, v inertním rozpouštědle, jakým je například methylacetát, ethylacetát, toluen, diethoxymethan nebo alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližně od 0°do 30°C, výhodné přibližné od 20’C a tlaky přibližně 105 až 140 kPa, výhodně přibližné 35 kPa, po dobu přibližně 3 hodin. Sloučeninu obecného vzorce VI lze izolovat z roztoku standardními způsoby, jakými jsou například filtrace a sběr pal3dia pro recyklaci do následné dávky, oddělení organické fáze, její zahuštěni odstraněním rozpouštědla a indukování krystalizace sloučenin obecného vzorce VI, případně přidáním vodného alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, acetonitrilu nebo alifatického uhlovodíku, jakým je například hexan. Výhodně se sloučenina obecného vzorce VI použije v následném kroku, aniž by se izolovala z roztoku v organické fázi.
V kroku d) se připraví uvedením sloučenin obecného vzorce I uvedením sloučenin obecného vzorce VI v reakci přibližně s molárním ekvivalentem sloučenin obecného vzorce VII případně v přítomnosti přibližné 1,0 až 1,5 molárního ekvivalentu (vztaženo na VII) kyselinového zachycovače, jakým je například tria I ky i a m i n, pyridin nebo výhodně vodný uhličitan nebo hydrogenuhíičitan sodný, v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen, xylen, methylacetát, ethylacetát, dichlormethan, 1,2dichlorethan, diethoxymethan a pod. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližné O’až 30”C po dobu 0,2 až 2 hodin. Sloučeninu obecného vzorce I lze izolovat standardními způsoby, jakými jsou promýváni reakční směsi vodnou kyselinou nebo vodným chloridem sodným, zahuštění organické fáze a převedení sloučeniny ‘obecného vzorce I do krystalické fáze, případné přidáním alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, vody, směsí alkoholu a vody nebo alifatického uhlovodíku, jakým je například hexan. Kroky c a d lze kombinovat v jedné reakční nádobě přidáním sloučenin obecného vzorce Vil a případně kyselinového zachycovače během hydrogenolýzy sloučenin obecného vzorce V. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce VI acyluje okamžité po vzniku a poskytne tak sloučeninu obecného vzorce I..Typickými rozpouštědly pro tyto kombinované kroky c a d jsou methylacetát, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, 1 ..2-dichloreíhar. a pod. Kyselinovým zachycova-čem může být například .triaíkyiamln, jakým je například tripropvlamin, tributylamin, díísopropylethyiamiň á pocTT rTebc“ an organická sloučenina ve formé tuhé látky, jako například.
. h ~y dx.o-g-e.n..ii.hJičj.t.a.n.„s.o^n_y, oxid vápen a t ý, d i f os f o_r eč_ na n s_o_d n ý, t ns o d n á súl kyseliny citrónová a pod.
Reakční kroky a až d probíhají v podstatě se zachováním konfigurace na chirálním středu*. U výhodného provedení je sloučenina obecného vzorce li použitá v kroku a enantiomericky obohacena a poskytne tedy sloučeninu obecného vzorce i, která je enantiomericky obohacena stejnou absolutní konfigurací. Výrazem „enantiomerický obohacená'1 se rozumí, že surový vzorek sloučeniny obsahuje přebytek, buď (+), nebo (-) enantíomerú a zahrnuje libovolný vetší poměr enantíomerú v (racemické směsi) enantíomerú než je 1 : 1. Tato sloučenina múze být až ze 100% tvořena čistým enantiomerem. Takže obohacená sloučenina mající například 25vo (-) enantíomerú a 75% (+) enantíomerú se jeví jako směs 50% racemátu a 50% čistého (+) eňantíořněruE^CI'zvrášTě^^Vyhó^dněho provedení vynálezu, je sloučenina obecného vzorce II obohacena (+) enantiomerem , takže výsledným produktem způsobu podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I obohacená (+) enantiomerem, přičemž se zjistilo, že (+) enantiomer je *am tr opo d i c i ďnš—akti vné jším —-enantiomerem. -Obohacen L_sl o uč e ni neobecného vzorce II (+)enantiomerem představuje výhodně alespoň 10% a výhodněji alespoň 20%.
3
Enantiomericky obohacené sloučeniny, obecného vzorce II lze připravit, například, fyzikální separací enantiomeru racemické směsi podle standardních metod. Nicméně, tyto metody jsou náročné, pokud se mají provádět ve velkém měřítku a vzhledem k tomu, že nežádoucí enantiomer musí být odstraněn, prš nich vzniká často velké množství odpadu. U výhodného provedení podle vynálezu, se enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce II způsobem se rozumí, žpožadovaný enantiomer chirálniho produktu, což nemusí nezbytně znamenat, že se připraví výlučně žádaný enantiomer. Kroky i až v se zpravidla provádí následujícím způsobem.
připravila enantioselektivn í m v. Výrazem „enantioselektivně zahrnujícím pět kroků, ise výhodné připraví
V kroku i) se přiravi sloučeniny obecného vzorce Vlil uvedením vhodné substituovaného fenylacetylhalogenidu, který lze buď koupit (například od společnosti Spectrum Chemical Manufacturing Co.) nebo připravit z kyselin za použiti známých procedur a případně připravit in šitu, v reakcí přibližně s 1 až 4 molárními ekvivalenty, výhodné 2 molárnimi ekvivalenty, plynného ethylenu a přibližně 0,9 až 1,5 molárnimi ekvivalenty Lewisovi kyseliny, jakou je například chlorid hlinitý přibližně v 3 až 10 hmotnostních dílech inertního rozpouštědla, jakým je například dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík nebo o-dichlorobenzen. Typické reakční podmínky zahrnuji teplotu v rozmezí přibližně od -203do +30°C, výhodně od -5°do 0’C, tlaky v rozmezí přibližně od '' 60 do 400 k?a a řeVkčni doby' přibližně 0,5 až ™ - hodin,
Sloučeninu obecného vzorce Vlil lze izolovat za použití standardních metod, nebo v případě, že je vhodné použití rozpouštědla, například dichlormethan nebo dichlorethan, lze reakční směs použit v následujícím kroku, aniž by se sloučenina obecného vzorce Vlil izolovala. U výhodného provedeni, se reakční směs z kroku i použije v kroku ii bez předcházejícího izolování sloučeniny obecného vzorce Vlil.
V kroku ii) se připraví sloučenina obecného vzorce IX uvedením sloučeniny obecného vzorce VII! v reakci přibližné s 2,5 až 3 T5~ěkvTva len ty ký^ěTmy pe r o' xV ka76 oTy i o ve) vyiTodTTě ky sel in y peroxyoctové, v inertním rozpouštědle, jakým je například kyselina octová dichlormethan, o-dichlorobenzen nebo 1 ,2-d ichloroethan.
teploty v rozmezí přibližně a reakční časy přibližně 5 až
45’C důvodu se ři reakci udržuje nízká nezbytně, Se reakce provádí v ekvivalentů puřrovacího činidla,
Typické reakční podmínky zahrnují 153až 553C, výhodné 253až 35 hodin. Z bezpečnostních teplota. Výhodné, ale nikoliv přítomnosti 0,5 až 2,5 molárních jakým je například octan sodný, přebytečného množství kyseliny přidávání této kyseliny do roztoku
Aby se zabránilo nashromáždění peroxykarboxylové, je rychlost sloučeniny obecného vzorce VII!
regulována. Získaný produkt lze izolovat, například, promýváním vodou, případným přidáním redukčního činidla, jakým je například oxid siřičitý, za účelem odstranění přebytečného oxidantu a filtraci. Pokud je to nezbytné, lze před zřiitrovánim produktu nastavit pH hodnotu nižší než 3.
V kroku iii) se připraví sloučenina obecného vzorce X esterifikací sloučeniny obecného vzorce IX za použití standardních metod. U výhodného provedení, se úveďědá sloučenina obecného vzorce IX v reakci s alkoholovým rozpouštědlem (přibližně 2 až 20
—.hmot no s .tnich—dlLů.·)^.-vu^přJt o mn o stu přibližné 1 -až__.,20__molá rních___________________ ekvivalentu odpovídajícího karbonátového derivátu alkoholu, jako dehydratačniho činidla, a přibližně 0,001 až 0,2 molárních’ ekvivalentů kyselého katalyzátoru, jakým je například kyselina sírová, nebo kyselina o-toluensulfonová. Typické reakční podmínky
5 zahrnují teploty v rozmezí přibližné 75’až 105’C, tlaky v rozmezí přibližně 100 až 500 kPa a reakóní časy přibližné 10 až 30 hodin. Sloučeninu obecného vzorce X lze izoiovat standardními metodami. Alternativně lze získanou reakční smés použit v následujícím kroku bez izolace sloučenin/ obecného vzorce X. Výhodně se sloučenina obecného vzorce X před krokem iv neizoluje.
V kroku iv) se připraví sloučenina obecného vzorce uvedením sloučeniny obecného vzorce X v reakci se silnou bázi, jakou je například alkoxid nebo hydrid ve vhodném rozpouštědle, jakým je odpovídající alkohol, benzen, toluen nebo xyleny. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližně 60’až 90’C, tlaky přibližně
100 až 500 kPa a reakční časy přibližné 0,5 až 10 hodin. Získaný produkt lze izolovat ve formě soli alkalického kovu například filtrací. Alternativně lze produkt nejprve neutralizovat pomocí kyseliny, jakou je například bezvodá kyselina octová nebo minerální kyselina naředéná vodou, a následné izolovat například filtrací nebo extrakcí.
V kroku v) se připraví enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce II uvedením sloučeniny obecného vzorce Xi v reakci přibližné s 0,9 až 1,5 ekvivalenty hydroperoxidu, jakým je například peroxid vodíku a monoethery peroxidu vodíku v přítomnosti přibližně 0,001 až 1,5 ekvivalentů opticky aktivní amonné báze a .=2.; ;*př-íp á?d né Α^ν’Τίη erthΤην /σζρο-ϋ’εté‘d-J-ec3Áýhb-dn ě^u27m otnoethéry?;p-ěrb?x i-d.uT: vodíku zahrnuji t-butylhydroperoxid, kumenhydroperoxid a jejich kombinace. Vhodná rozpouštědla zahrnují alifatické uhlovodíky, jako například cyklohexan, aromatické uhlovodíky, jako například toluen, xyleny, ethylbenzen, mesitylen a kumen, halogenované uhlovodíky, jako například dichlormethan, dichloroethan a ortho4-6 dichloro benzen, ketony, jako například methyl ethyl keton, methylisobutylketon a methylisopropylketon, estery, jako například methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, a ethery, jako například diethyiether a tetrahydrofuran, přičemž výhodná jsou aromatická uhlovodíková rozpouštědla. Typické reakční podmínky zahrnuji TesTRcrf rtěp’ fdtý’^v~~roz ms z mpf řc ií žně~ o cH^S^-d o—5ΘΛ Θ—a^— r ea k-č- n-fc-ě a-s ypřibližně od 2 hodin do 3 dnu. Amonnou bází je výhodně alkaloid chinova kury nebo jeho derivát. Výhodnými alkaloidy chinova kůry pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I! obohacené (+)snantiomarem (označenou jako (+)K) jsou cinchonin a chinidin, odpovídající dihydro-deriváty cinchoninu nebo jejich kombinace, přičemž chiráIni alkaloid (R),9-(8)]. Sloučeniny obecného vzorce enantiomerem se získají použitím bázi, jakými jsou například cinchonidin, chinin a jejich deriváty, majících konfiguraci [3-(S),9(R) j. Získaný produkt lze izolovat standardními metodami, včetně —dvrs tatecmýmc h i n i d i n u a libovolná má konfiguraci [3obohacené (-) “filtrace, případně “po naředení' reakční směsi množstvím vodné kyseliny za účelem odstranění katalyzátoru, nebo neoolárním rozpouštědlem, jakým jsou například hexany.
Alternativně lze připravenou směs naředií . polárním s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jakým je například ethylacetát, promýt vodnoukyselinou za účelem odstranění katalyzátoru·, zahustit a nechat přejít do krystalické fáze. Případné lze sloučeninu obecného vzorce ii triturovat nebo rekrystalizovat za použití vhodného r o z p o u s t ě d I a, j a ký m j e například---------------i s o p re py l a c e t á í,—z a — ú č e I e m odděleni čistého enantiomeru z obohacená enantiomerni směsi.
U výhodného provedení je rozpouštědlem v kroku v takové rozpouštědlo^ ve kTěTeTň ma sloučenřřía od^rcTréTro vzorce X4 podstatně větší stabilitu, než odpovídající sloučenina obecného vzorce II. Při použiti takových rozpouštědel se sloučenina obecného vzorce I! vysráží a lze ji izolovat filtrací a filtrát obsahující veškerou rozpuštěnou sloučeninu obecného vzorce II, nezreagovanou sloučeninu obecného vzorce XI a katalyzátor, může být běžným způsobem recyklována do následně dávky. Výhodně je použité rozpouštědlo rovněž vodou misitelné takže filtrát může být před použitím v následující dávce promyt vodnou bází a/nebo vodou za účelem redukce množství kyselinových příměsí a vodou rozpousíných vedlejších produktů. Recyklace minimalizuje ztráty produktu a umožňuje účinnější katalyzátoru. Zvláště výhodnými rozpouštědly použitelnými případě, zejména při přípravě sloučeniny obecného vzorce aromatické uhlovodíky, jako například xyleny.
filtrátu využití v tomto
Ha, jsou
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 ilustrační příklad kroků a až d použitých k přípravě sloučeniny obecného vzorce i.
Krok a: Pří prava_fenvlmethvlf5-chloro-2,3-dihydro-2-hydroxv-2(methoxykarbonyD-1 H-inden-1 -vlidenlhydrazinkarboxylát (Sloučenina jyar .. ................-7 .. ..
Do 1 litrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem s pohonem nahoře, teploměrem, zpětným, chladičem a dusíkovým vstupem se naplní 87 g (0,333 molu) methyl-5-chloro-2,3-díhydro-2-hydroxy-1oxo-1 H-inden-2-karboxylátu, 63,5 g (0,380 molu) fenylmetnylhydrazinkarboxylátu (od Lancaster Synthesis), 1,8 g (0,01 molu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 300 ml methanolu. Suspenze se vařil pod zpětným chladičem (673Č), což vede k tomu, že se z oranžového rozteku postupně vysrážel produkt. Po 14 až 16 hodinách se směs ochladila na 5’C a zfiltrovala. FilŤračni koláč, se promyl . 10Ό ml studeného methanolu a sušil při teplotě 603C za vakua pomocí zdroje dusíku po dobu 2 hodin, čímž se získalo 135 g (96% vztažena na indenkarboxylát)
-slo-U-č-S-niny—ohacnáha_uzařc.s—l_V—:szs—řatm-ě—b-í-l-é-----kry-S-tá-l-ic-ké-pe-V-n-élátky. Rekrystalizací z acetonitrilu se připravil analytický vzorek. Teplota tání 187-188°C 1H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) δ
3,23 (d, 1 H, J=1 8Hz), 7,18 (d,1H),
3,48 (d,1H, J = 18Hz), 7,25 (dd, 1H),
3,7 (s, 3H),. . 7,45 (m, 5H), _______4,58 (br,s,1H)_____________________7,75 (br d, 1 H),_____
5,19 (br AB q, 2H), 9,55 (br s, 1 H).
Ze vzorku bylo zřejmé, ze produkt -obsahuje téměř výlučně izomer Z-(syn-).
Krok b: Příprava 4a-methvl 2-ffenylmethyl)-7-chloroindenolf1,2e]f1,3,4|oxadiazin-2.4a(3H,5H1-dikarboxvlát'j (Sloučenina Val.
Do suché 1 litrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem s horním pohonem, teploměrem, zpětným chladičem a dusíkovým vstupem se naplní 42 g diatomové zeminy, 500 ml 1,2“dic hloroethTnTra^TOO^rn rdimet h oxy'me'th'a'nu?P'o'ď”d usí kenTa^a^^oŮJz:'i í Γ v n ějš_í h o ch I a z e n i (teplota lázně 203C) se do baňky přidal oxid fosforečný (42 g, 0,31 mol) a směs se míchala po dobu 15 minut při teplotě 20’až 25°C, načež se po částech přidalo 97 g (0,25 molu) sloučeniny obecného vzorce IV. Směs se zahřívala na 55’až
9
SO°C po dobu 2 hodin a následné zřilirovala. Filtrační koláč se promyl dvakrát 100 ml 1,2-dichloroethanu a následně se objem sloučeného filtrátu zredukoval destilací přibližně na 15.0 ml. Hodnota pH se zvýšila přibližné z 1,5 na přibližně 4 přidáním přibližně 5 g NaOAc ve 300 mi methanolu a zoyiý dichloroethan se odstranil destilaci přibližná 150 ml rozpouštědla. Potom se přidalo přibližně 30 ml vody, směs se ochladila na 5’C a zřilirovala.
studeného methanolu a sušil 39 g (39% vztaženo na vzorce Va. rekrystalizací z isopropanolu se připravil analytický vzorek.
Teplota tání 122-124’C ’Η NMR - nukleární magnetickorezonančni spektrum:
(CDCI3) 5
/.filtrovaný produkt se promyl 100 přes noc odsáváním, čímž se získalo sloučeninu IVa) sloučeniny obecného
3,13 (1H, J = 1 3 Hz)
3,42 (d, 1 H, J = 1 S Hz)
3.34 (s, 3H)
5,12 (d, 1 H,J = 1 0 Hz)
5,23 (A3 q, 2H, J = 1 2 Hz) 5,53 (br, d, 1 H, J = 1 0 Hz) 7,2-7,45 (m, 7H)
7.35 (d, 1 H, J = 9 Hz).
Krok c: Příprava methyl 7-chloro-2,5-dihvdroindenof1,2-e1f1,3.41oxadiazin-4a(3H)-karboxvlátu (Sloučeniny Via).
litrová tříhrdlá nádoba opatřená magnetickým mícnadlem, teploměrem, pH sondou a ventilem s třícestným kohoutem na vstupu pro plyny se propláchla dusíkem a naplnila 27,3 g (0,13 molu) monohydrátu kyseliny citrónové, 100 ml vody, 10,4 g (0,13 molu) 50% vodného NaOH, 0,6 g 5% paladia na uhlíku, 500 ml methylacetátu a 52,0 g (0,13 molu) sloučeniny obecného vzorce Va. Reakční nádoba se propláchla dusíkem a smés se intenzivně míchala po dobu 3 hodin při teplotě 5’až 10’C, zatímco pod povrchem proudil proud vodíku. Reakce se monitorovala pomocí HPLC až do vymizení sloučeniny obecného vzorce Va. Jakmile se řtotolLčtotojkototollto^ýtořito^rižtoě^^totolTtodlIfyýŤnreá kčumTáči^oba sto pmu-myfa dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a přelilo 50 ml methyIacetátu a 20 ml vody. Po oddělení filtrátu se organická fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce Via použila přímo v následujícím kroku. V samostatné dávce sevýše popsaný postup kroku c zopakoval a sloučenina Via se izolovala destilací za použiti přibližně 400 ml rozpouštědla, přidáním 1 0Ό ml· hexanů, zřiltrováním a sušením odsáváním v krystalické formě.
l eplota tán í: 124’až 12/’C ;H NMR - nukleárně magnetickorezonančni spektrum: (COCI3) o
3,13 (d, 1 H, J=1 1 Hz) 3,40 (d. 1 H, J-1 7 Hz) 3,65 (d, 3H)·
4,43 (d, 1 H, J = 7 Hz) 4,79 (d, 1 H, J = 7 Hz) 6,10 (br s, 1 H)
7,25 (m, 2H)
7,54 (d, 1H, J = 3 Hz).
Krok d: Příprava methyl 7-chloro-2,5-d i hvdro-2-ff(m ethoxvkarbonyl) f4t r. i f I u o r o m e t h o xyQ^ejxylla.inÍaolkaxbLO,nxULadAO-O-LV2jLgJ.Ll,j3. .41 o x a d i a z i n - _
4a(3H)-karboxvlátu (Sloučeniny la).
K organické fázi z kroku c obsahující sloučeninu obecného vzorce Via se přidal vodný nasycený NaHCO3 (140 g, přibližně 0,15 molu) a následně 41 g (0,14 molu) meth/l(chlorokarbonyl)[4(trir'iuoromeihoxy)fenyl]karbamátu (Sloučeniny Vil) a směs se míchala přibližné 1 hodinu oři teplotě 10’až 15’C. organická fáze se oddělila, vysušila (MgSOJ, zahustila pod vakuem za účelem odstranění přibližně 400 ml methylacetátu a zbytek rozpouštědla se odstranil destilací 300 ml metnanolu dokud teplota nedosáhne 34’C. Směs se ochladila na 5’C a produkt se zfiltroval, promyl 70 ml studeného metnanolu a vysušil odsáváním, čímž se získalo 53 g sloučeniny obecného vzorce la (celkem 35%, vztaženo na sloučeninu Va z kroku c).
Teplota táni 139 až 141’C;
’Η-NíVIR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:
(ČDCIs) δ
| 3,25 | (d, 1 H, | J = 1 o | Hz) |
| 3,43 | (d, 1H, | J = 1 s | Hz) |
| 3,70 | (s, 3H) | ||
| 3,71 | (s, 3H) | ||
| 5,20 | (d, IH, | J = 1 0 | Hz) |
| 5,69 | (d, 1H, | J= 1 0 | Hz) |
| 7,2-7,4 (m, f | 5H) | ||
| 7,50 | (d, 1 H, | J%3 | Hz). |
Přiklad 2 ' · · * - — - - —.....- -···. -Ilustrativní příklady kroků i až v použiitých k přípravě sloučeniny obecného vzorce II.
Krok i: Příprava 6-chloro*3,4-dihhydro-2(1 H)-naftalenu (Sloučenina Vlila).
Do Baňky se nadávkovalo 34 g (0,20 molu) kyseliny 4chlcrofenyloctová (P-CPA) a 150 ml 1 ,2-d;ch!o,'©ethanu. Suspenze se zamíchala a přidalo se 25 g (0,21 molu) thionylchloridu. Výsledný roztok se ohřál na oO3 až 303C po dobu 2 až 3 hodin. Potom se k
Ja.aAc.e_p..čip.o.j.L!.a_ďSLS.tLLa.č.iiLhliv.a_(jxá.s.La:/_eLp.)L_ a_p-r-0_d-e-S-í.ÍI-a-C-L5-9_p-0-U-ž-i-!-025 ml rozpouštědla za účelem odstranění zbytku SO? a HCI. Naoranžověiý roztok chloridu kyseliny se ochladil na 5°C, přidal se chlorid hlinitý (30 g, 0,22 molu) při teplotě -53C až 0’C a destilační zařízení se nahradilo balonem. Při udržováni teploty -5 až 03C se plynný ethylen (12 g, 0,43 molu) po částech uvolnil do připojeného balónu. Červený roztok se postupně převedl pomocí kanyly do 200 ml 5°C zhášecí vody takovou rychlosti, aby se udržela teplota proplachování 2Q’až 30’C. Potom se směs míchala po dobu 1 hodiny při teplotě 25’C, spodní organická vrstva obsahující sloučeninu obecného vzorce Vlila se oddělila a promyla 100 ml 5% vodného HCI.
K r o k i i: Při orava_2-karboxy-5-chlorobenzenpropionové kyseliny (SLoučeninv IXa).
Roztok sloučeniny obecného vzorce Vlila z předešlého kroku se umístil do nádoby opatřená míchadlem s horním pohonem. Do baňky se přidal octan sodný (0,20 molu) a směs se míchala' při tep loté—25 3až--303 C-za ti mco-se—-do-této-směsi—-v-pruběhu-—3-až-4hodin kontinuálně přidalo pomocí nálevky s konstantním průtokem 114 g (0,60 molu) 32% kyseliny peroctové. Směs se nechala za stálého míchání odstát dalších 20 hodin při teplotě 25°C a následně se do ní přidlao 300 ml 0,8N HCI a výsledná suspenze se ochladila. Směs sr zfiltrovala, promyla studeným 5% vodným NaHSO3 a vodou, vysušila sáním a následné přes noc ve vakuové peci při teplotě 50°C a sníženém tlaku, čímž se získalo 35 až 35 g (76 až 78% výtěžek vztaženo na PC PA) z 99% čistá sloučeniny obecného vzorce IXa ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 156 až 153°C.
K r o k i i i: Příprava methyl 5-c h!oro-2-(methox v kar bon yl) benzene ropanoátu (Sloučeniny Xa)
Do baňky s trmostatem a míchadlem s horním pohonem se umístilo 45,7 g (0,200 molu) sloučeniny obecného vzorce iXa, 5 mí methanolu a 100 ml dimethylkarbonátu. Kyselina sírová se neutralizovala 3 g 25% roztoku methcxidu sodného a vrstva dimethylkarbonátu (DMC) se destilovala z reakční baňky.V průběhu destilace se přidal methanol (1 00 až. 200 ml) za vzniku azeotropu methanolu a DMC (32’C) ,což usnadnilo odstraňování DMC, který by se jinak musel destilovat při teplotě 90’C. Produkt získaný v tomto kroce se převedl bez následné izolace do kroku následujícího.
Krok i v: Pří pra v a_ methyl 5-chloro- l-oxo-2,3-dihydroinden-2karboxvlátu (Sloučenina Xla)
Potom, co se odstranila většina DMC, se do methanolového roztoku sloučeniny obecného vzorce Xa z předcházejícího kroku při d aío - d á-lá í čhř- —t50 fm-l Cm ě.th'a'n olu =a ,n á^.lsď.néř. 7/47)^3^ 0 H;2 oIú ·) A X y-r 25% NaOMe v methanolu. Roztok se udržoval na teplotě 70’C a methanol se oddestiloval na minimální koncentraci potřebnou pro míchání. Po ukončení reakce se směs ochladila na pokojovou teplotu.
Do směsi se přidala kyselina octová (3 g, 0,05 molu) a následně dostatečné množství 1N HCl za účelem upraveni pH hodnoty na 5
C-4-“ až 6. Získaná směs se ochladila na 5’C, zfiítrovala a nečištěná pevná látka se promyla vodu a následné studenými hexany, čímž se získalo 40 až 42 g (89 až 93% výtěžek) sloučeniny obecného vzorce Xla ve formě béžové látky.
Teplota táni 80 až 82’C.
Krok v: Příprava ( + )methvl S-chloro-1,3-dihydro-2-hvdroxy-1-oxo-2Hinden-2-karboxyláíu (Sloučeniny ( + )lla
Směs 10,0 g sloučeniny obecného vzorce Xla, 17 ml (51 mmolu) 3,0M t-butylhydroperoxidu v isooktanu, 70' ml isopropylacetáíu a -0,2 g cinchoninu (Aldrich Chemical Có.) Se míchala při pokojové teplotě po dobu 6 dnú. Do této směsi se přidal o přibližné 100 ml ethylacetátu, 30 mi ředěného vodného hydrogensiřičitanu sodného a 20 ml 2M HCI. Tato směs se proířepávaia a separovaala. Organický extrakt se promyl postupně y^šTécíÍo“sT’“oďpařTío za vákueTa- snečištěný produkt se promyl hexanem, čímž se získalo 7,31 g sloučeniny obecného vzorce lla (63% výtěžek) mající enantiomerní poměr 72% ( + ) ku 23% (-), ja zjistila HPLC anylýza za použití chirálniho sloupce. ( + ) obohacená sloučenina obecného vzorce lla se ----------rekrystaTi^oval 2 izopropyTacetátuv přičemž se^ziskaty'4“ až......5 gěcište” sloučeniny obecného vzorce (+)lla.
Teplota tání 163’až 165’C;
[cz]2; +1155,1’(CHCI3, c = 1,0);
1H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:
-—(CD Cli)-3— — ______________________3,21 (d, 1H. J = 1S Hz)_____'__________
3,67 (d, 1H, J = 18 Hz)
3,72 (s, 3H)
3,72 (s, 3H)
4,07 (s, 1 Η)
7,38 (dd, 1 H, J = 3 a 1 Hz) 7,47 (d, 1 H, J = 1 Hz) /, / 0 (d, 1 H, J = 3 Hz).
Krok a: Příprava sloučeniny obecného vzor;
f + )IVa
Do 1 litrové jednohrdlové banky opatřené Dean-Starkovým zařízením a dusíkovým vstupem se dalo 75 g (0,312 molu) sloučeniny obecného vzorce ( + )lla (50% enantiomericky řebyíek), 54,3 g (0,380 molu) fenylmethylhydrazinkarboxylátu, 1,8 g (0,0094 molu) monohydrátu kyseliny p-toluensolřonové (Aldrich Chemical Company), a 275 ml 1,2-dichlorethanu. Tato suspenze se vařila pod zpětným chladičem, výsledkem čehož byl oranžový roztok, ze kterého se postupně vysrážel požadovaný produkt. Vodná fáze shromážděná v Dean-Stárkově přístroji seodst ranila. Po dvou hodinách se směs ochladila na pokojovou teplotu. Získaná reakčnní směs .se oužila přímo v následujícím kroku b.
Krok b: Příprava sloučeniny obecného o vzorce
Wa
Do 2 litrová tříhrdlá banky opatřené michadlem s horním pohonem, teploměrem, zpětným chladičem a dusikoovým vstupem se přidalo 88,5 g diatomově zeminy (Celit) a 300 ml 1,2dichloroethanu. Do baňky se přidal oxid fosforečný (83,5 g, 0,623 mol) a .následně -1 20 -mi- dimethoxymethanu. Potom se··do - směsi přidala suspenze sloučeniny (+)IVa v 1,2-dichloroethanu z předcházejícího kroku. Směs se zahřívala na 35°až 40’C po dobu 5 hodin a následně se ochladila na 30’C a zfiltrovala. Filtrační koláč se promyl 135 ml 1,2-dichloroethanu a následně se objem filtrátu zredukoval destilací na minimální objem. Přidal se methanol a destilace se ukončila. Po odstranění 1,2-dichlorethanu, kdy v baňca zbylo přibližně 500 ml methanolu, se ukončila destilace a nádoba se ochladila na 45’C. Produkt se začal srážet a přidalo se 120 ml vody. V chlazení se pokraačovaio až do ochlazení smé-.si na 2.0’C. Směs se zfiltrovala a filtrační koláč se ppromyl 370 ml s'měsi methanolu a vody (3:í). Pevni látka' še~;“'šusi'l3’’erře's”nac’~pOd vákuem při teplotě 30’C, čímž se získalo 100,5 g (30,5% pro dva kroky) sloučeniny obecného vzorce ( + )Va.
1H NMR - nukleárně magneíickorezonanční spektrum potvrdilo, že se sloučenina obecného vzorce ''Va shooduje se sloučeninou získanou v příkladu 1. Čistota sloučeniny zjištěná pomocí vysokotlaké kapalinově chřomatografie - HPLC byla 93,3%. Analýza chirálni HPLC ukázala 43% enantiomerický přebytek (x)enantimeru.
Krok c: Příprava sloučeniny obecného vzorce ( + )Vla
500 mí tříhrdlá ňJď’obá_opatTeňa-' má^rHtlXkýmTTnrchíaHlemT teploměrem, a ventilem s třícestným kohoutem na vstupu pro plyny se propláchla dusíkem a naplnila 50 ml methylacetátu, 50 ml 0,5M pufrovacího roztoku dihydrogenfosřátu sodného (pH 3,5) a 0,2 g 50% vodou zvlhčeného 5% paladia na uhlíku. Dvoufázová suspenze se míčhala při pokoje ve teplotě po do bu 0,5 hodiny. V samostatné baňce se 10 g (0,025 molu) sloučeniny (+)Va přidala pod dusíkem k 50 ml methylacetátu pod dusíkem, ohřála na 35°C a míchala do úplného rozpuštění. Roztok sloučeniny (+)Va se přidal k suspenzi Pd katalyzátoru a směs se ochladila na 10’C. Reakční nádoba se va k u ova ia-a_smé s.se _i o t e n z i.yn ě_m i c hala__________při tep I o tě 100 C, kdy po d povrchem procházel proud vodíku. Reakce se monitorovala pomocíchromatografie na tenké vrstvě a plynové chřomatográrie až do vymizeni sloučeniny obecného vzorce (+)Va. Po ukončení reakce (přibližně 1,5 hodiny), se reakční nádoba vakuovala a promyta dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a přelilo 20 ml methylacetátu. Kapalné ráze se oddělily a methylacetátová fáze obsahující (+)Vla se převedla přímo do kroku d.
Krok d: Příprava sloučeniny obecného vzorce ř +)Ia
Methylacetátový roztok z kroku c obsahující sloučeninu obecného vzorce (-e)VJa se přidal do roztoku 3 g NaHCO3 v 33 ml vody. Směs se ochladila na teplotu 10’C pod dusíkem a ke směsi se najednou se přidalo 7,43 g (0,025 molu) sloučeniny obecného vzorce VII. Reakční směs se míchala při teplotě 10°C po dobu 1 hodiny. Methylacetátová fáze se izolovala a zahustila pod vakuem za účelem odstraněni přibližně 100 ml· rozpouštědla. Do směsi se přidalo 50 ml methanolu a suspenze se opět vakuovala za účelem odstranění zbývajícího methanolu ve formě azeotropu methylacetátu a methanolu. nakonec se do suspenze přidalo 50 mi methanolu a suspenze se vařila pod zpětným chladičem. Po ukončení ohřívání se řidala diatomová zemina (0,4 g) a po kapkách 17 mi vody. Výsledná suspenze se ochladila, zfiltrovala, promyla 33 ml směsi methanolu a vody (2:1) a vakuové vysušila, řičemž se získalo 11,16 g obohacené (+)sloučeniny la (78% celkový výtěžek pro kroky c a d, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce Va). Chirální HPLC analýza ukázala 42% přebytek (+) enantiomeru.
-5*· ·.
Příklad 4
Ilustrativní provedení alternativních kroku c a d.
Krok c: Příprava sloučeniny obecného vzorce Via jednolitrová tří h rdi á banka s magnetickým m í chadlem, teploměrem a ventilem s třícestným kohoutem na plynovém vstupu se propláchla dusíkem a naplnila 530 ml methylaceíátu, 0,164 g octanu sodného (2 mol%) a 0,6 g 5% paladia na uhlíku představujícího katalyzátor. Destilací se odstranilo přibližně 200 ml rozpouštědla a -výsledná suchá suspenze rozpouštědla a katalyzátoru se nechala vychladnout na teplotu 503C, načež se do této suspenze najednou přidalo 40,0 g (0,1 molu) sloučeniny obecného vzorce Va. Směs se míchala až do rozpuštěni Va a následně se ochladila na pokojovou teplotu. Reakční nádoba se pro- pl ac h I a' du^rSíěm □ 'ňašTe^rTě imXěm^žŤvmA^mluxhuaŤa pmj—p-pOkojOvé teplotě, zatímco .ppod povrchem procházel proud vodíku. Reakce se sledovala do vymizaní sloučeniny Va. Po ukončeni reakce (přibližně 3,0 hodiny), se reakční nádoba vakuovala a promyía dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a p ře lilo 50 ml methy láce tátu. Filtrát se použ ií -přímo—v -kro ku.....d. - --—Krok d: Příprava sloučeniny obecného vzorce la.
Methylacetátový roztok z kroku c obsahující sloučeninu obecné ho vzore e Via se s m í s i i s roztokem 12 g N a H C O 3 ve 150 ml vody. Smés se ochladila na 10°Cpod dusíkem a 29,7 g (0,1 moiu) s I o u čěn i ny “ “ó 5e’c ne ho“ vzore ě VΙΓ se” pTfčfaTo o-:~ás~t“e”C'h_ v_prr ťrb’ě+ra 0;5 hodiny. Získaná smés se míchala přibližně další hodinu při teplotě 100°až 15’C. Methylacetátová fáze se oddělila a zahustila pod vákuem za účelem odstranění přibližné 409 ml rozpouštědla. Do směsi se přidalo ještě 50 ml methanolu a rozpouštědlo se opět odstranilo ve vakuu. Následně se přidal 70% vodný roztok methanolu (100 g) a směs se míchala po dobu 45 minut, zatímco se chladila pomocí ledové lázně. Získaný produkt zfiiíroval, promyl 25 ml studeného 70% vodného methanolu a vakuové sušil, přičemž se získalo 51 g (83% cekový výtěžek z Va vziaženný na 38,3% HPLC-test);
Teplota tání 135 až 133°C.
Příklad 5
Ilustrativní alternativní provedení kroku v.
Krok v: Příprava sloučeniny obecného vzorce ( + )lla
Suspenze 11,25 g (50 m m o I ú) sloučeniny Va, 70 ml smíšených xylenů a 1,4 g (4,3 mmolú) cinchinoninu (Aldrich Chemical Co.) se smísilo pod dusíkem a přidalo se 7,0 g (70 mmolú) 90% vodného t-buty! H droperoxidu (Aldrich Chemical Co.). Výsledný roztok se míchal při pokojové teplotě 24 hodin, během kterých začal krystalizovat produkt, reakční směs se následně naředila TQO ml ethylacetátu a promyla postupně dvaakrát 50 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml 1N vodné
Ak y š e í i n y_ __ č'h I ořovo dí kově AAa%<.. < - 50 %mh nasycen ého odn é tí o»%* hydrogensiřičitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž poskytně 10,3 g obohacené sloučeniny (+)lla (33% čistota, 76% výtěžek vztaženo na Va). Chirální HPLC analýza ukázala 45% enantiomerický přebytek (+) enantiomeru.
Příklad 6
Ilustrativní alternativní provedení kroku. B.
Krok b: Příprava sloučeniny obecného vzorce Va
Do 500 ml 4-hrdlé banky opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a dvěma plynovými vstupy se naplnila 45,9 g (0,123 molu)~~sloTTceřViTTy oKěč7Té”ho vzcrc“e IVama~25“0—mhdŤeth-axynre-th-a-n-u-r Smšs se ochladila na -10’C a reakční nádoba se vakuovala (tlak 31955,8 Pa). Plynný oxid sírový se přidal do ochlazené reakční nádoby tak rychle,že se teplota reakční směsi udržela mezi -103C a 03C. Po přidání všech komponent se přidal dusík za účelem zrušení vakua. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, lehala 4,75 hodiny, načež se při pokojové teplotě a za stálého míchání přidalo 50 ml vody a směs se míchala další 2 hodiny. Směs se
-------rfiitrovala a z· filtrátu se oddá':ia organická r'aze____která se zahustila odpařoováním. Zbytek se rozpustil ve 125 ml methanolu a sloučil s pevnou látkou získanou filtrací. Do této suspenze se ppo kapkách přidalo 125 ml vody. Potom se směs míchala ještě 1,5 hodiny a zfiltrovala. Filtrační koláč se vysušil pod vakuem při , ______________pokojové teplotě,___přičemž........se zí ska lo______45,3 g (90% vztaže η o n a sloučeninu IVa) sloučeniny obecného vzorce Va. Malá část produktu se rekrystalizovala z methanolu, čímž se získal vzorek, jehož teplota tání a 1H NMR - nukleárně rnagnetickorezonančni spektrum se shoduji s teplotou tání a ’H NMR - nukleárně magnetickorezoňančn ím spektrem sloučeniny Va získané v příkladu
1, kroku b.
Příklad t
Příprava methyl (chlorokarbonyl)f4-(trii'|i.icromethoxy)fenvljkarbamát li (Sloučeniny Vili
V první reakční bance se rozpustí v 700 ml dichloromethanu 70,5 g (0,30 molu) methyl 4-triíluorometho/y)feny!karbamátu. Potom se přidá 14,0 g 50% hydridu sodného (0,35 molu) v minerálním oleji a následné se přidá během 15 minut 60 ml ethylenglykoldimethyletheru. Proběhne exotermní reakce a teplota reakční směsi se zvýší lehce nad' pokojovou teplotu.' Reakční směs se míchá přes noc (přibližně 15 hodin) bez vnějšího zahřívání. V druhé reakční bance opatřené destilační kolonou se *'*'· rozpustí v 300 ml dichlormeihanu, který se ochladí na 5 až 10’C, 120 g (1,2 molu) řosgenu. Reakční směs z první banky, která má formu husté suspenze, pozvolna přidá při teplotě 5 až 1Q°C do druhé baňky obsahující fosgenový roztok. Po přidáni celého objemu suspenze se přebytečný fosgen odstraní za použiti destilace až do okamžiku, kdy teplota v hlavě kolony ukáže, že hlavou kolony prochází pouze dichlormethan. Destilace se zastaví a reakční směs se ochladí přibližně na 0’C. Za účelem rozpuštěni vedlejšího produktu, kterým je chlorid sodný, se přidá 200 ml ledové vody. Dichlormethanová vrstva se oddělí od vodné vrstvy, zfiltruje a vysuší nad síranem horečnatým. Suchý dichloromethanový roztok, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Vil se následné ďí4* rT^de s t ilo j e_„z avúč eíe m^ds t r an ě nřf; td i c hj o r m e_t h a nu -j a t a k t o d s trůněn ý^-_ dichlormethan se nahradí 400 ml hexanu (použil se postup pro záměnu rozpouštědel). Po odstranění dichlormethanu v okamžiku, kdy se začnou oddestilovávat hexany, se reakce zastaví. Roztok hexanu se následně ochladí na 5°C, přičemž se vysráží sloučenina obecného vzorce VII, která se následně izoluje filtrací, promyje %
dalším studeným hexanem a vysuší. Výsledek zpravidla činí přibližné 94% z 97 až 93% čisté sloučeniny obecného vzorce VII; Teplota táni 97-99’C.
1H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) ó 3,30 (S,3), 7,29 (3,4).
Claims (13)
- PATE N T O V E N A R O KY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která je račemická, nebo enantimericky obohacená na chirálním středu* a v jejímž obecném vzorciR1 znamená fluor, chlór nebo fluoroalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR* znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v y značený t i m, že zahrnuje:(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce li, případně enantiometricky obohacené v chirálním centru*,II34________________ v reakci se sloučeninou obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoruH2N—NH?J ΙΠ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R3 znamená ochrannou skupinu CO2CH2(C3H5);(b) uvedeni sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s-------dialkoxym ethanem-s—1—až—3 atomy uhlíku v alkoxylovém—ř-eté.z.ci_v přítomnosti Lewisovi kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (c) hydrogenaci sloučeniny obecnéh<sloučeniny- obecného vzorce VI---------- V za vzniku /(d) uvedení sloučeniny obecného vzorce sloučeninou obecného vzorce VIIVI v reakci seCCHCHjVU za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, který má v podstatě shodnou absolutní konfiguraci se sloučeninou obecného vzorce II.
- 2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V p?vyznačený tím , ze zahrnuje-- 33 (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce II případně enantiomericky obohacené na chirálním středu*Γ v reakci se sloučeninou obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoru k2n—nhr3ΠΙ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterémR1 znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až Xatommuhlíku, , _R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR3 znamená ochrannou skupinu CC^CHoíCsHs); a (b) uvedení sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 a 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetězci v přítomnosti Lev/isovi kyseliny.
- 3. Způsob obecného vzorce nároku pro přípravu sloučeniny vyzná č e n ý tím , že zahrnuje obecného vzorce VI.hydrogenaci sloučeniny
- 4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI vyznačený tím , že zahrnuje uvedeni sloučeniny obecného vzorce IV ve kterémR1 znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R: znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R3 znamená ochrannou skupinu CO2CH:(C5Hs);v reakci s dialkoxymethanem s 1 a 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetězci v přítomnosti Lev/i so v i kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V______________________.._________ a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V..
- 5 Z p_ú s o.b_..p_P d le_.. n_á_r o k u4. .p. r o p ř i prav u_ s I ojj č e n i n y____o b e c_n é_h o vzorce 1 vyznačen obecného vzorce ý tím , že zahrnuje uvedení sloučeniny VI v reakci se sloučeninou obecného vzorce Víl
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ive kterémR1 znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v y znač e.n ý t í m , že zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V p3 ve kterémR3 znamená ochrannou skupinu ΟΟ2ΝΗ2(ΟτΗ5) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIH uvedení sloučeniny obecného vzorce VI v reakci se sloučeninou obécného vzorce Vil ....... ........... “ n -CCbCHj vn
- 7. Racemická nebo enan zvolená ze skupiny zahrnující tiomericky sloučeniny obohacená sloučenina ve kterýchR1 znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s T až 3 atomy uhlíku,R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR3 znamená CO2CH2(C3H5); aR4 se zvolí z atomu vodíku a CO2CH2(C3H5).
- 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorceII enantiomericky obohacené ( + ) nebo (-) enantiomerem:ve kteréR1 znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR2 znamená aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačený tím , že zahrnuje kroky:(i) uvedeni para-substituovaného fenylacetylhalogenidu v reakci s ethylenem v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce Vlil (ii) uvedení sloučeniny obecného vzorce Vlil v reakci peroxykyselinou za vzniku sloučenin obecného vzorce IX (iii) uvedeným sloučeniny obecného vzorce IX v reakci s alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti kyselého katalyzátoru —z a vzniku—sTo u č e-n i n ob ec né h o- vzo ree X- ----------------------------------------------------------X (iv) uvedením’ sloučeniny obecného “vzorce- X v--reak-ci s·--b-á-z-í—z-avzniku sloučenin obecného vzorce XiOXI a(v) uvedením sloučeniny obecného vzorce XI v reakci s peroxidem vodíku v přítomnostri chirálnt báze za vzniku enantiomericky obohacená sloučeniny obecného vzorce II.
- 9. (+) enantiomer sloučeniny obecného vzorce IIOH ve kterémR1 se zvolí ze skupiny zahrnující atom flouru, chlóru a fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.-··'<···/ v
- 10. SIoučenina podle nároku 1 tvořená (+)methyl»5-chIoro-1,3- > ·.. dihydro-2-hydroxy-1-oxo-2H-inden-2-karboxylátem.
- 1 1. Sloučenina obecného vzorce IX nebo X _________4J,_________________ ve kterých ařOm flouru, fiuoralkoxyskupinu 5 1 až 3 atomy uhlíku, a p- znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu atomy uhlíku.
- 12. Sloučenina podle nároku 11 tvořená kyselinou 5-chlorobenzenpro panovou.
- 13. Sloučenina podle nároku ·1 1 tvořená methyl (m eth oxy ka rb o nyl) b enzen p ro p a n oá tem.chlóru a------------1 až 3-karboxy-chloro-214. Sloučenina obecného vzorce VIICO^CHý“ vn
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23056894A | 1994-04-20 | 1994-04-20 | |
| US29890994A | 1994-08-31 | 1994-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ306096A3 true CZ306096A3 (en) | 1997-03-12 |
Family
ID=26924355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963060A CZ306096A3 (en) | 1994-04-20 | 1995-04-17 | Preparation of arthropodous oxadiazines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5869657A (cs) |
| EP (5) | EP1357107B1 (cs) |
| JP (2) | JP3882195B2 (cs) |
| KR (1) | KR100249448B1 (cs) |
| CN (3) | CN1142922C (cs) |
| AT (3) | ATE214380T1 (cs) |
| AU (2) | AU687547B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507845A (cs) |
| CA (3) | CA2582172C (cs) |
| CZ (1) | CZ306096A3 (cs) |
| DE (4) | DE69535654T2 (cs) |
| ES (4) | ES2248663T3 (cs) |
| HU (2) | HU221609B (cs) |
| IL (3) | IL155210A (cs) |
| MX (1) | MX209131B (cs) |
| NZ (1) | NZ283961A (cs) |
| PL (1) | PL316849A1 (cs) |
| PT (3) | PT756594E (cs) |
| RU (1) | RU2138489C1 (cs) |
| TW (1) | TW477790B (cs) |
| WO (1) | WO1995029171A1 (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007763B (zh) * | 1994-04-20 | 2012-10-10 | 纳幕尔杜邦公司 | 用于制备噁二嗪的中间体 |
| US5958922A (en) * | 1996-03-15 | 1999-09-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal mixtures |
| USH1950H1 (en) * | 1996-08-05 | 2001-03-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Processes for preparing indeno[1,2-E][1,3,4]oxadiazine-dicarboxylates |
| DE19736921A1 (de) | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanoindan-1-onen |
| JP2002517416A (ja) * | 1998-06-10 | 2002-06-18 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺節足動物性カルボキサニリド類 |
| DE19837069C1 (de) * | 1998-08-17 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Substituierte Zimtsäuren und Zimtsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Indanoncarbonsäureestern |
| US6956129B2 (en) * | 2001-02-16 | 2005-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives |
| ES2280541T3 (es) * | 2001-06-29 | 2007-09-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Hidroxilacion de beta-dicarbonilos con catalizadores de zirconio. |
| WO2003040083A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Enantioselective hydroxylation of beta-dicarbonyls catalyzed by cinchona alkaloid derivatives |
| US6916946B2 (en) | 2003-08-20 | 2005-07-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Acid halide derivatives, their production, and production of indanonecarboxylic acid esters using the same |
| JP2005170803A (ja) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規なマロン酸モノメチル誘導体とその製造法 |
| IN241255B (cs) * | 2005-05-02 | 2010-06-25 | ||
| NZ575118A (en) | 2006-09-01 | 2012-04-27 | Du Pont | Local topical administration formulations containing indoxacarb and a crystallization inhibitor |
| CN101503358B (zh) * | 2009-03-10 | 2012-01-25 | 大连理工大学 | 高乌甲素作为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法 |
| JP2011246436A (ja) | 2010-04-28 | 2011-12-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有害生物防除組成物 |
| CN102391261A (zh) * | 2011-10-14 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 一种n-取代噁二嗪类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103371168B (zh) * | 2012-04-28 | 2017-02-22 | 马国丰 | 一种高效杀虫剂组合物 |
| CN103033573B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-05-21 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种n-氯甲酰基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯含量分析方法 |
| CN103694193B (zh) * | 2013-10-11 | 2016-01-20 | 浙江大学 | 精茚虫威的晶型及其无定形形式 |
| CN104262285B (zh) * | 2014-07-24 | 2016-08-17 | 浙江大学 | 农用杀虫剂茚虫威中间体的合成法 |
| CN104193696A (zh) * | 2014-08-26 | 2014-12-10 | 常州大学 | 一种新型杀虫剂茚虫威的制备方法 |
| CN104230838B (zh) * | 2014-09-11 | 2016-03-30 | 浙江大学 | 农用杀虫剂茚虫威高纯度关键中间体的制备方法 |
| CN104311502B (zh) * | 2014-09-15 | 2016-08-24 | 南通施壮化工有限公司 | 从茚虫威混合体中分离提纯s体茚虫威的方法 |
| CN106928062B (zh) * | 2015-12-31 | 2020-05-12 | 江苏扬农化工股份有限公司 | 一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法 |
| CN106106504A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-11-16 | 江苏新农化工有限公司 | 含甲基毒死蜱的杀虫组合物及其制剂和应用 |
| CN106397351B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-10-30 | 京博农化科技股份有限公司 | 一种茚虫威中间体的制备方法 |
| CN107043360B (zh) * | 2017-03-22 | 2019-07-12 | 京博农化科技股份有限公司 | 一种茚虫威杀虫剂的制备方法 |
| CN107915692A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-04-17 | 安徽富田农化有限公司 | 一种茚虫威的制备方法 |
| CN108586292A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-09-28 | 湖南国发精细化工科技有限公司 | N-氯甲酰基-n-[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的精制方法 |
| CN108997254A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-14 | 湖南国发精细化工科技有限公司 | 茚并噁二嗪化合物的合成方法 |
| CN109704994A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-05-03 | 山东华阳农药化工集团有限公司 | 一种合成茚虫威中间体氯甲酰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的改进方法 |
| CN109651288A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-19 | 京博农化科技有限公司 | 一种茚虫威中间体的制备方法 |
| WO2022200364A1 (en) | 2021-03-25 | 2022-09-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| JP2024517342A (ja) | 2021-05-14 | 2024-04-19 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 種子処理組成物 |
| JP2024516912A (ja) | 2021-05-14 | 2024-04-17 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 昆虫、ダニ目及び線虫有害生物の防除 |
| WO2022268815A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| WO2022268813A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| EP4370501A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-05-22 | Adama Makhteshim Ltd. | Method of preparing of arthropodicidal oxadiazine intermediate |
| WO2023105065A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| WO2023105064A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| CN118556052A (zh) | 2022-01-04 | 2024-08-27 | 安道麦马克西姆有限公司 | 茚虫威及其中间体的制备方法 |
| WO2023148735A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Adama Makhteshim Ltd. | Novel solid state forms of indoxacarb |
| CN117486824A (zh) * | 2023-11-01 | 2024-02-02 | 河北八亿时空药业有限公司 | 茚虫威的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3755453A (en) * | 1971-03-18 | 1973-08-28 | Atlantic Richfield Co | Process for the synthesis of adipoin (2-hydroxycylohexanone) |
| DE2257344C2 (de) * | 1972-11-22 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-Chlorformyl-kohlensäureamiden |
| US4489074A (en) * | 1982-11-12 | 1984-12-18 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,3,4-Thiadiazin-2-ones |
| DE3506236A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-acyl-1-phenyl-harnstoffe |
| US5462938A (en) * | 1990-12-21 | 1995-10-31 | Annus; Gary D. | Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides |
| EP0586551A1 (en) * | 1991-05-24 | 1994-03-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal anilides |
| AU3811893A (en) | 1992-03-26 | 1993-10-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal amides |
| US5510505A (en) * | 1995-04-06 | 1996-04-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arthopodicidal oxadiazine intermediate |
-
1995
- 1995-04-17 JP JP52766395A patent/JP3882195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 RU RU96122027A patent/RU2138489C1/ru active
- 1995-04-17 AT AT95915601T patent/ATE214380T1/de active
- 1995-04-17 AT AT05014510T patent/ATE376541T1/de active
- 1995-04-17 DE DE69535654T patent/DE69535654T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 WO PCT/US1995/004321 patent/WO1995029171A1/en not_active Ceased
- 1995-04-17 PT PT95915601T patent/PT756594E/pt unknown
- 1995-04-17 NZ NZ283961A patent/NZ283961A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 CA CA002582172A patent/CA2582172C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 ES ES03007459T patent/ES2248663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 AU AU22432/95A patent/AU687547B2/en not_active Expired
- 1995-04-17 BR BR9507845A patent/BR9507845A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 CA CA002546165A patent/CA2546165C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 CZ CZ963060A patent/CZ306096A3/cs unknown
- 1995-04-17 ES ES05014510T patent/ES2296010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 CN CNB001036327A patent/CN1142922C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 HU HU9801346A patent/HU221609B/hu unknown
- 1995-04-17 CA CA002188400A patent/CA2188400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 EP EP03007459A patent/EP1357107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 PL PL95316849A patent/PL316849A1/xx unknown
- 1995-04-17 EP EP00113734A patent/EP1048647A1/en not_active Ceased
- 1995-04-17 ES ES05024812T patent/ES2297591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 DE DE69535630T patent/DE69535630T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 PT PT05014510T patent/PT1598332E/pt unknown
- 1995-04-17 KR KR1019960705877A patent/KR100249448B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 CN CN95192654A patent/CN1059901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 CN CNB031579167A patent/CN100439320C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 DE DE69534440T patent/DE69534440T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 ES ES95915601T patent/ES2171537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 EP EP05014510A patent/EP1598332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 PT PT05024812T patent/PT1623980E/pt unknown
- 1995-04-17 HU HU9602885A patent/HU214902B/hu unknown
- 1995-04-17 MX MX9604881A patent/MX209131B/es unknown
- 1995-04-17 AT AT03007459T patent/ATE303983T1/de active
- 1995-04-17 EP EP95915601A patent/EP0756594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 DE DE69525840T patent/DE69525840T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 EP EP05024812A patent/EP1623980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-18 IL IL155210A patent/IL155210A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-18 IL IL11341295A patent/IL113412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 TW TW084104553A patent/TW477790B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-16 US US08/727,607 patent/US5869657A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 AU AU52168/98A patent/AU714304B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-04-02 IL IL15521003A patent/IL155210A0/xx unknown
-
2006
- 2006-06-30 JP JP2006181231A patent/JP4263200B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ306096A3 (en) | Preparation of arthropodous oxadiazines | |
| US6232489B1 (en) | Preparation of arthropodicidal oxadiazines | |
| EP0349217A2 (en) | Novel process for the preparation of bronopol | |
| ITMI20011772A1 (it) | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) | |
| NZ328632A (en) | (+)1,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-2h-indene-2-carboxylate and 2-carboxy-benzenepropanoic acid derivatives | |
| FR2505332A1 (fr) | Composes pour la synthese de prostaglandines et prostacyclines contenant de l'azote, et procede pour leur preparation | |
| FR2487343A1 (fr) | Nouveaux nitroso-carbamates, procede pour leur preparation et application a la synthese selective de n-nitrosourees |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |