CZ308158B6 - Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents
Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308158B6 CZ308158B6 CZ2018-212A CZ2018212A CZ308158B6 CZ 308158 B6 CZ308158 B6 CZ 308158B6 CZ 2018212 A CZ2018212 A CZ 2018212A CZ 308158 B6 CZ308158 B6 CZ 308158B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- acetamide
- bis
- butanamide
- Prior art date
Links
- ZMYICHDMZXHSOL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-1h-quinazolin-4-one Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(O)=NC=1N1CCOCC1 ZMYICHDMZXHSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 95
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 32
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 claims description 25
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCCCC1 SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- SRIZNTFPBWRGPB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O SRIZNTFPBWRGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLJDHVXBKWJTRP-UHFFFAOYSA-N Brc1cccc2c1[nH]c(=S)[nH]c2=O Chemical compound Brc1cccc2c1[nH]c(=S)[nH]c2=O VLJDHVXBKWJTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 3
- XHGUSLXJGNZOLL-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C=CC=C2C(NC(=NC=12)N1CCOCC1)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C=CC=C2C(NC(=NC=12)N1CCOCC1)=O XHGUSLXJGNZOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJCKAJLSVHYASO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-morpholin-4-yl-3H-quinazolin-4-one Chemical compound Brc1cccc2c1nc([nH]c2=O)N1CCOCC1 UJCKAJLSVHYASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- NXEYDSFGBNBXOD-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NN1CCCCC1 NXEYDSFGBNBXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 3
- AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s,4s,5s)-2-hydroxy-4-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamoyl]-5-phenylhexyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C[C@@H]([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)N([C@@H](C1)C(=O)NC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CN=C1 AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N 0.000 claims 1
- LWNZCOIJNAAWIJ-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=C(C=C4)N)C(=O)N2 Chemical compound C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=C(C=C4)N)C(=O)N2 LWNZCOIJNAAWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILRKUIMGNZLJMB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 ILRKUIMGNZLJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000619536 Homo sapiens DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 claims 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZLSLWAJTLPVGV-UHFFFAOYSA-N n-morpholin-4-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NN1CCOCC1 MZLSLWAJTLPVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 26
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 20
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 8-(4-dibenzothiophenyl)-2-(4-morpholinyl)-1-benzopyran-4-one Chemical compound O1C2=C(C=3C=4SC5=CC=CC=C5C=4C=CC=3)C=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- AATCBLYHOUOCTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-N-[4-[2-(4-morpholinyl)-4-oxo-1-benzopyran-8-yl]-1-dibenzothiophenyl]acetamide Chemical class C1CN(CC)CCN1CC(=O)NC(C=1C2=CC=CC=C2SC=11)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O AATCBLYHOUOCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 5
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000864057 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SMG1 Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029938 Serine/threonine-protein kinase SMG1 Human genes 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 101000785063 Homo sapiens Serine-protein kinase ATM Proteins 0.000 description 2
- ZCPQOPONJJYXSV-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=C2)NC(N3CCOCC3)=NC1=C2C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(C1=CC=C2)NC(N3CCOCC3)=NC1=C2C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZCPQOPONJJYXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-iodo-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(I)(C(F)(F)F)C(F)(F)F WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010583 ATR Human genes 0.000 description 1
- 101150065175 Atm gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GOVCWBFUNVFNQO-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)Cl)C(=O)N2 Chemical compound C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)Cl)C(=O)N2 GOVCWBFUNVFNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZODQRWDJACQD-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=CC(=C4)C5=CC=CC=C5)C(=O)N2 Chemical compound C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=CC(=C4)C5=CC=CC=C5)C(=O)N2 WIZODQRWDJACQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIPRWKPVQFLSP-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC=C54)C(=O)N2 Chemical compound C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC=C54)C(=O)N2 CWIPRWKPVQFLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXMGYFGFVOVTN-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CSC=C4)C(=O)N2 Chemical compound C1COCCN1C2=NC3=C(C=CC=C3C4=CSC=C4)C(=O)N2 YJXMGYFGFVOVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOCZZIGCBKOOO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 XLOCZZIGCBKOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUQFPKYTVUWNO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)NC=C2C3=CC=CC4=C3N=C(NC4=O)N5CCOCC5 Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)NC=C2C3=CC=CC4=C3N=C(NC4=O)N5CCOCC5 OOUQFPKYTVUWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHMLQDFFBWROE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC3=C2N=C(NC3=O)N4CCOCC4 MXHMLQDFFBWROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710157074 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904787 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ATR Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- BETFKZDRDYQRIV-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1NC2=C(C=CC=C2C(N=1)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CCN(CC1)C=1NC2=C(C=CC=C2C(N=1)=O)C1=CC=CC=C1 BETFKZDRDYQRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100023921 Serine/threonine-protein kinase ATR Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100325614 Xenopus laevis atr gene Proteins 0.000 description 1
- JEPQPEXKXMKRGQ-UHFFFAOYSA-N [O].C1COCCN1 Chemical compound [O].C1COCCN1 JEPQPEXKXMKRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DKCNYVQOHRQHCO-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NN1CCNCC1 DKCNYVQOHRQHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami. Tyto látky mají použití jako radio- nebo chemosenzitizační látky pro nádorové buňky nebo jako inhibitory fosfatidylinositol 3-kinas nebo jako protinádorové léčivo. Uvedena je i vícestupňová syntéza těchto látek.
Description
Název vynálezu:
Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití Anotace:
Deriváty 2-moifolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami. Tyto látky mají použití jako radio- nebo chemosenzitizační látky pro nádorové buňky nebo jako inhibitory fosfatidylinositol 3kinas nebo jako protinádorové léčivo. Uvedenaje i vícestupňová syntéza těchto látek.
Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-morfblin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu se substitucí v poloze 8-, způsobu jejich přípravy a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Konvenční chemoterapie a radioterapie je v dnešní době, i přes velké pokroky v oblasti cílené terapie a jiných postupů, stále nepostradatelným nástrojem v boji proti této nemoci. Konvenční chemoterapie a radioterapie, známé už od počátku 20. století, zasahují do základních funkcí dělicích se buněk a jsou velmi účinné proti rychle proliferujícím nádorovým buňkám. Bohužel tyto zásahy také ovlivňují vitální děje rychle rostoucích buněk zdravých a způsobují tak řadu nežádoucích vedlejších účinků. Mezi nejčastěji zasažené zdravé buňky patří zejména buňky sliznice střev, kostní dřeně, reprodukčních orgánů a vlasových váčků. V důsledku protinádorové terapie dochází k řadě mutací, které mohou v budoucnu vést ke vzniku sekundárních nádorových onemocnění. Druhou nevýhodou konvenční terapie cytostatiky nebo ozařováním bývá jejich nedostatečná účinnost u některých pacientů. Standardně se aplikují co možná nejvyšší tolerované dávky, kdy má terapie nejvyšší účinek a zároveň neohrožuje pacienta. Často ale i vysoké dávky nezaručí zastavení šíření nádorů. Příčinu můžeme najít jak ve vysoké toxicitě léčby, tak v rezistenci nádorových buněk.
Rezistence nádorů k léčbě je závažný problém. Genom nádorových buněk je velmi nestabilní a často dochází k dalším mutacím, které mohou zvýšit jejich odolnost i agresivitu. Mechanismů, kterými se buňky brání, je celá řada. Jedním ze základních příčin resistence je přirozená schopnost všech buněk opravovat svou DNA. Na jednu stranu jsou opravy DNA nepostradatelné pro život a vývoj buněk, při ozařování a chemoterapii ale snižují efekt léčby, protože opravují DNA léze vzniklé právě léčbou. Vzhledem k tomu, že radioterapie a velká část konvenčních cytostatik působí právě indukcí DNA lézí, buněčné odpovědi na poškození DNA (DNA damage response) se staly velmi studovanou oblastí výzkumu rakoviny. DNA damage response obsahuje složité, a ne zcela kompletně popsané signalizační kaskády, obsahující stovky různých proteinů. Drobné zásahy do těchto signalizačních drah léčivy mohou přispět ke zvýšení účinnosti cytotoxické léčby. Nádorové buňky jsou totiž často zatíženy mnoha mutacemi v signalizačních drahách, v důsledku, nichž mohou reagovat na zásah do reparačních procesů DNA citlivěji než buňky zdravé, které mají funkční i další, rezervní cesty k opravě DNA. Specifickým zásahem do DNA damage response je tedy možné zacílit léčbu na nádorové buňky a tím zvýšit účinnost klasické léčby, omezit nežádoucí účinky léčiv, ale i zabíjet nádorové buňky v monoterapii (Jackson a Bartek, 2009).
Doposud byla identifikovaná celá řada kinas, které by mohly být pro tento cíl využitelné. Nejpokročilejší jsou inhibitory poly-(ADP ribosa) polymerasy (PARP), kde je již první inhibitor (olaparib) schválen pro léčbu BRCA-mutované rakoviny vaječníků. Dále probíhá klinické testování dalších indikací, kombinací s dalšími cytotoxickými léčivy, i hodnocení celé řady nových PARP inhibitorů. Z dalších perspektivních cílů pro ovlivnění DNA damage response můžeme zmínit checkpoint kinasy 1 a 2 (Chk 1 a 2), cyclin-dependentní kinasy (CDK) a dále tři příbuzné kinasy ataxia telangiectasia mutated (ATM), ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) a DNA-dependentni protein kinasa (DNA-PK) (Furgason et al. 2013).
Tyto tři poslední jmenované protein kinasy patří do rodiny fosfatidylinositol 3-kinasam příbuzných kinas (PIKK) a hrají stěžejní roh v řízení DNA damage response. DNA-PK, spolu s ATM, je aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA, které jsou pro buňky vůbec tím
- 1 CZ 308158 B6 nejletálnějším typem DNA poškození. Jsou způsobovány radiací a některými chemoterapeutiky (např. inhibitory topoisomeráz, interkalační látky). Aktivace DNA-PK spouští signalizační kaskády, které mohou vést k zastavení buněčného cyklu, opravě DNA nebo apoptóze, a zabraňují tak šíření poškozené DNA. Schopnost nádorových buněk opravit poškozenou DNA je důležitým prvkem určujícím jejich citlivost k chemo- nebo radioterapii (Leahy et al. 2004). Je známo, že buňky vyznačující se rezistencí k činidlům poškozujícím DNA mají zvýšenou hladinu DNA-PK. Při up-regulaci aktivity DNA-PK v izolátech B-buněčné chronické lymfbcytámí leukemie bylo prokázáno narušení procesu apoptózy vyvolané poškozením molekuly DNA (O'Connor et al. 2007). Na druhou stranu buňky s defektní funkcí této kinasy (buňky postrádající Ku nebo DNA- PKcs) jsou hypersenzitivní k činidlům vyvolávajícím dvouřetězcové zlomy DNA. Selektivní inhibitory DNA-PK jsou potenciálně využitelné jako prostředek k senzitizaci nádorových buněk vůči chemoterapii a radioterapii (O'Connor et al. 2007. Neal a Meek 2011). Předpokládá se, že DNA-PK se aktivně podílí na regulaci homeostázy buněčné proliferace. Vzhledem k tomu, že se nádorové buňky vyznačují vysokou mírou proliferace a mají značnou rychlost metabolické aktivity, je tato skutečnost pravděpodobně způsobem, kterým je použitý inhibitor schopný zaměřit právě tyto buňky, a ne buňky zdravé (Davidson et al. 2013). DNA-PK je tedy perspektivní cíl pro radio- i chemosenzitizaci. Bohužel, doposud bylo vyvinuto velmi málo účinných a selektivních inhibitoru této protein kinasy a žádný, který by splňoval zároveň i fýzikálně-chemické požadavky na další preklinické i klinické testování. Příčin je několik: složitá struktura kinasy (>3000 aminokyselin), vysoká podobnost mezi jednotlivými kinasami této rodiny, ale také špatné fyzikálně-chemické vlastnosti připravených inhibitorů (Andrs et al. 2015).
Téměř všechny publikované DNA-PK inhibitory vycházejí z neselektivního inhibitoru fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) LY294002 (vzorec uveden níže). S cílem vytvořit selektivní DNA-PK inhibitor byla vyvinuta řada derivátů (např. NU7026, NU7441; Leahy et al. 2004). Tyto látky vykazovaly vysoký i selektivní inhibiční potenciál k DNA-PK. Kvůli nízké rozpustnosti ale nebyly dále vyvíjeny. S cílem zvýšit rozpustnost byl připraven derivát KU-0060648, ale i tento derivát nebyl příliš vhodný, protože kromě DNA-PK silně ovlivňoval i PI3K (Munck et al. 2012). Dále bylo publikováno několik obdobných inhibitorů DNA-PK, ale v posledních letech k žádnému velkému posunu nedošlo.
KO-íióSGW.
Struktury neselektivních 8-fenyl-2-morfolin-4-yl-chromen-4-onu (LY294002) a 4-ethyl-JV-[4-[2(4-morfol i nyl )-4-oxo-4H-1 -benzopyran-8-yl] -1 -dibenzothienyl] -1 -piperazinacetamidu (KU 0060648) a selektivních 2-(morfolin-4-yl)-benzo[/7]chromen-4-onu (NU7026) a 8-(4dibenzothienyl)-2-(4-morfolinyl)-4H-l-benzopyran-4-onu (NU7441 ) DNA-PK inhibitorů.
-2CZ 308158 B6
Citované odkazy
Jackson, S. P.; Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature 2009, 461, 1071-1078.
Furgason, J. M.; Bahassi. E. M. Targeting DNA repair mechanisms in cancer. Pharmacol. Ther. 2013,137, 298-308.
Leahy J.J.J.; Golding B.T.; Griffin R.J.; Hardcastle I.R.; Richardson C.; Rigoreau L.; Smith G.C.M. Identification of a highly potent and selective DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) inhibitor (NU7441) by screening of chromenone libraries. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6083 - 6087.
O'Connor M.J.; Martin N.M.B.; Smith G.C.M. Targeted cancer therapies based on the inhibition of DNA strand break repair. Oncogene 2007, 26, 7816 - 7824.
Neal J.A.; Meek K. Choosing the right path: Does DNA-PK help make the decision? Mutat. Res. 2011, 711, 73 -86.
Davidson D.: Amrein L.; Panasci L.; Aloyz R. Small molecules, inhibitors of DNA-PK, targeting DNA repair, and beyond. Front. Pharmacol. 2013, 4, 1 - 7.
Andrs, M.: Korabecny, J.; Jun, D.; Hodny, Z.; Bartek, J.; Kuca, K. Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) inhibitors: importance of the morpholine ring. J. Med. Chem. 2015, 55, 41-71.
Munck, J. M.; Batey, M. A.; Zhao. Y.; Jenkins, H.; Richardson, C. J.; Cano, C.; Tavecchio, M.; Barbeau, J.; Bardos, J.; Cornell, L.; et al. Chemosensitizathion of cancer cells by KU-0060648, a dual inhibitor of DNA-PK and PI-3K. Mol. Cancer Ther. 2012,11, 1789-1798
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález přináší nové, dosud nezveřejněné deriváty LY294002 na bázi 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu se substitucí v poloze 8- na jádře 3,4-dihydrochinazolin-4-onu. Je známo, že kyslík morfolinu v těchto derivátech hraje stěžejní roli tvorbou vodíkové vazby s aminokyselinou valinem v aktivním místě, heteroaromatické jádro slouží jako jádro molekuly, kyslík karbonylu také poskytuje důležitou nevazebnou interakci a nepolární aromatický substituent v poloze 8- zodpovídá za selektivitu derivátu vůči jednotlivým kinasam. (Andrs et al. 2015). Inhibitorů DNA-PK odvozených od LY294002 bylo připraveno značné množství, ale pouze několik z nich se vyznačovalo silnou inhibicí a zároveň selektivitou k DNA-PK. Nej významnějšími selektivními inhibitory jsou NU7026 a NU7441 (Obr. 1) s hodnotami IC50 0,23 μΜ a 14 nM. Tyto dvě látky jsou bohužel velmi špatně rozpustné ve vodě, což znemožňuje jejich detailní biologické testování. Za účelem zvýšení rozpustnosti byl připraven derivát NU7441 s označením KU-0060648. Tento derivát byl již dostatečně rozpustný pro rozsáhle studie, měl i vyšší potenci vůči DNA-PK (IC50 8,6 nM), nicméně působil velmi silně i na PI3K (IC50 0,1 - 19 nM, v závislosti na isoformě PI3K). Účinné byly také deriváty NU7441 s jádry obsahující dusík, jmenovitě chinolin a pyridopyrimidin. U našeho vynálezu používáme jako jádro neobvyklý 3,4-dihydrochinazolin-4-on, který díky dvěma dusíkům v cyklu zajišťuje rozdílné rozložení elektronů v cyklu a také přináší možnosti dalších interakcí v kavitě aktivního místa, což může přinést zesílení účinku a rovněž zvýšení selektivity k DNA-PK kinase. Druhá část vynálezu se týká derivátů se zvýšenou rozpustností, čehož je docíleno připojením polárních nasycených heterocyklů, dialkylaminů nebo dialkanolaminů přes vhodný spojovací můstek na aromatickém substituentu molekuly. Tyto struktury jsou vhodnější pro další biologické hodnocení, včetně testování radio- a chemosenzitizace. Ref: Andrs, M.; Korabecny. J.; Jun, D.; Hodny, Z.; Bartek, J.; Kuca, K. Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) inhibitors: importance of the morfoline ring. J. Med. Chem. 2015, 58, 41-71.
Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8- obecného vzorce I,
-3 CZ 308158 B6
(I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, zejména hydrochloridy, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrojodidy, dusičnany, dusitany, sulfáty, bisulfáty, boráty, citráty, fumaráty, laktáty, maláty, maleáty, mesyláty, tosyláty, oxaláty, vínany, octany, mravenčnany, salicyláty, aspartáty, adipáty, benzoáty, palmitáty, stearáty, besyláty, fosfáty, uhličitany, hydrogenuhličitany, kde R1 je fenyl, dibcnzo|/i,í/|thiofcn-4-yl. thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibcnzo|/i.ó/|furan-4-yl. toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5methyl-lH-indol-3-yl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-(V-(fenyl4-yl)acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacctam id. A'-(fcnyl-4-yl )-2-(4methylpiperazin-1 -yljacetamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(morfolin-4-yl jacetam id, A'-(fcnyl-4-yl)-22-(dimethylamino)-JV2-(dipropylamino)-JV2-[bis(2
A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi η-1 -yljacetamid,
2-(diethylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid,
2-(dibutylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid,
JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)propanamid,
2-(diethylamino)-/V-(fenyl-4-yl)butanamid,
7V-( fc n y 1 -4-y 1)-2-(p i pc ri d i η -1 -y 1) 2-(dipropylamino)-/V-(fenyl-4-yl](piperidin-1 -yljacetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl|propanamid, 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-[bis(2hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. A'-(fcnyl-4-yl)-2-(4-mcthylpipcrazin-l-yl|propanamid, propanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipcrazin-1 -yljpropanamid, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid, butanamid, 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-(V-(fenyl4-yl)butanamid, 2-|bis(2-hydroxyclhyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)bulanamid. 2-[bis(2hydroxypropyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)butanamid, 2-|bis(2-hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-methyl pi perazin -1 -yljbutanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(morfol i n-4yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperidin-1 -yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperazin-1 -yljbutanamid.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou vybrány ze skupiny uvedené v Tabulce 1.
-4CZ 308158 B6
Tabulka 1
| Číslo sloučeniny | R1 | Název sloučeniny |
| 4 | fenyl | 2-(morfblin-4-yl)-8-fenyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on |
| 5 | dibenzo [b, d\ th iofen-4-yl | 2-(morlolin-4-yl) -8 - { 8 -thiatricyklo [7.4.0.02,7]trideca1(13),2(7),3,5,9,11 -hexaen-6-yl} -3,4-dihydrochinazolin-4on |
| 6 | thiofen-3-yl | 2-(morfblin-4-yl)-8-(thiofen-3-yl)-3,4-dihydrochinazolin- 4-on |
| 7 | naftalen-l-yl | 2-(morfblin-4-yl)-8-(naftalen-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin- 4-on |
| 8 | fenoxyfenyl-4-yl | 2-(morfolin-4-yl)-8-(4-fenoxyfenyl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 9 | dibenzo\b,d\ furan-4-yl | 2-(morfblin-4-yl)-8-{8-oxatricyklo[7.4.0.02.7]trideca- 1(13),2(7),3,5,9,11 -hexaen-6-yl} -3,4-dihydrochinazolin-4on |
| 10 | toluen-4-yl | 8-(4-methylfenyl)-2-(morfblin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 11 | bifenyl-3-yl | 8-{1,1 '-bifenyl]-3-yl}-2-( morfolin-4-yl)-3,4dihydrochinazolin-4-on |
| 12 | 4-terc-butylfenyl | 8-(4-terc-butylfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 13 | 7-chlorochinolin-4-yl | 8-(7-chlorochinolin-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 14 | 5 -methyl-1 H-\ndol-3 -yl | 8-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 16 | 4-aminofenyl | 8-(4-aminofenyl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on |
| 18 | V-(fenyl-4-yl)-2-(4methylpiperazin-1 -yl) acetamid | 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} acetamid |
| 19 | V-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin- 4-yl)acetamid | 2-(morfolin-4-yl)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} acetamid |
| 20 | V-(fenyl-4-yl)-2- (piperidin-1 -yl)acetamid | N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8yl]fenyl} -2-(piperidin-1 -yl)acetamid |
| 21 | 2-(diethylamino)-JV-fenyl- 4-yl)acetamid | 2-(dietylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} acetamid |
| 22 | 2 - [bi s(2 -hydroxyethyl) amino] -JV-(fenyl-4yl)acetamid | 2-[bis(2-hydroxyetyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} acetamid |
| 23 | 2-(dipropyl amino)-JV- (fenyl-4-yl)acetamid | 2-(dimethylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} acetamid |
| 24 | 2-(dipropyl amino)-JV- (fenyl-4-yl)acetamid | 2-(dipropylamino)-JV-{4-[2-( morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} acetamid |
| 25 | 2-(dipropyl amino)-JV- (fenyl-4-yl)acetamid | 2-(dibutylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} acetamid |
| 26 | 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino] -JV-(fenyl-4-yl)acetamid | 2-[bis(hydroxymethyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} acetamid |
| 27 | 2- [bi s (2 -hydroxypropyl) amino] -JV-(fenyl-4-yl)acetamid | 2-[bis(hydroxypropyl)amino]-JV-{4-[2-( morfolin-4-l)-4- -oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} acetamid |
| 28 | 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino-JV-(fenyl-4-yl)acetamid | 2-[bis(hydroxybutyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} acetamid |
| 29 | V-(fenyl-4-yl)-2- (piperazin-1 -yl)acetamid | 2V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8- yl]fenyl} -2-(piperazin-1 -yl)acetamid |
| 30 | 2-(dimethyl amino)-JV- (fenyl-4-yl)propanamid | 2-(dimethylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} propanamid |
| 31 | 2-(diethylamino)-JV-(fenyl- -4-yl)propanamid | 2-(diethylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} propanamid |
| 32 | 2-(dipropylamino)-JV- (fenyl-4-yl)propanamid | 2-(dipropylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} propanamid |
| 33 | 2-(dibutylamino)-JV-(fenyl- 4-yl)propanamid | 2-(dibutylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} propanamid |
| 34 | 2-[bis(2hydroxymethyl)amino] -N(fenyl-4-yl)propanamid | 2-[bis(hydroxymethyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} propanamid |
-6CZ 308158 B6
| 35 | 2 - [bi s(2 -hydroxyethyl) amino] -JV-(fenyl-4-yl)propanamid | 2-[bis(hydroxyethyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} propanamid |
| 36 | 2- [bi s (2 -hydroxypropyl) amino] -JV-(fenyl-4-yl)propanamid | 2-[bis(hydroxypropyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl [propanamid |
| 37 | 2-[bis(2-hydroxybutyl)- amino] -JV-(fenyl-4-yl)propanamid | 2-[bis(hydroxybutyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl [propanamid |
| 38 | V-(fenyl-4-yl)-2-(4methylpiperazin-1 -yl)propanamid | 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-/V-{4-(2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} propanamid |
| 39 | /V-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin- 4-yl)propanamid | 2-(morfolin-4-yl)-A-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} propanamid |
| 40 | /V-(fenyl-4-yl)-2-piperidin- l-yl)propanamid | 2V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8- 1] fenyl} -2-(piperidin-1 -yl)propanamid |
| 41 | V-(fenyl-4-yl)-2- (piperazin-l-yl)propanamid | 2V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8- yl]fenyl} -2-(piperazin-1 -yl)propanamid |
| 42 | 2-(dimethylamino)-JV- (fenyl-4-yl)butanamid | 2-(dimethylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid |
| 43 | 2-(diethylamino)-JV-(fenyl- 4-yl)butanamid | 2-(diethylamino)-JV-{4-(2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid |
| 44 | 2-(dipropylamino)-JV- (fenyl-4-yl)butanamid | 2-(dipropylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid |
| 45 | 2-(dibutylamino)-JV-(fenyl- 4-yl)butanamid | 2-(dibutylamino)-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid |
| 46 | 2-[bis(2-hydroxymethyl)- amino] -JV-(fenyl-4-yl)butanamid | 2-[bis(hydroxymethyl)amino]-JV-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl [butanamid |
| 47 | 2-[bis(2-hydroxyethyl)- amino] -JV-(fenyl-4-yl)butanamid | 2-[bis(hydroxyethyl)amino]-JV-{4-(2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl [butanamid |
-7CZ 308158 B6
| 48 | 2-[bis(2-hydroxypropyl)amino] -/V-(fenyl-4yl)butanamid | 2-[bis(hydroxypropyl)amino]-/V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} butanamid |
| 49 | 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino] -/V-(fenyl-4-yl)butanamid | 2-[bis(hydroxybutyl)amino]-/V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} butanamid |
| 50 | V-(fenyl-4-yl)-2-(4methylpiperazin—1 yl) butanamid | 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-/V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl] fenyl} butanamid |
| 51 | N-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin- 4-yl)butanamid | 2-(morfolin-4-yl)-/V-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid |
| 52 | V-(fenyl-4-yl)-2(piperidin-1 -yljbutanamid | N-{4-[2-( morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8yl]fenyl} -2-(piperidin-1 -yljbutanamid |
| 53 | V-(fenyl-4-yl)-2(piperazin-1 -yljbutanamid | N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8yl]fenyl} -2-(piperazin-1 -yljbutanamid |
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (Schéma 1 a 2), při němž je z 2-amino-3-bromobenzoové kyseliny pomocí chloridu thionylu a thiokyanatanu ammoného připraven 8-bromo-2-sulfanyliden-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on. Ve druhém kroku je připojen morfolin nebo jeho deriváty. V posledním kroku jsou připojeny aromatické substituenty R1 pomocí Suzukiho couplingu (Miyaura a Suzuki. 1995) za vzniku látek 4-14 (Schéma 1), kde i) SOCh, 80 °C; ii) NH4SCN (thiokyanatan amonný), aceton, r.t.; iii) morfolin, dioxan, 100°C; iv) boronová kyselina aromatických substiluentů, Pd(OAc)2 (palladium diacetát). XPhos (2-dicyklohexylfosfino-2',4',6'-triisopropylbifenyl), CsOH (hydroxid česný), nbutanol/voda 4/1, 50 °C. Ref: Miyaura. N.; Suzuki, A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds, Chem. Rev. 1995, 95 (7), 2457-2483.
Schéma 1, kde R1 aromatický substituent, zejména dibenzo|/i,ó/|thiofcn-4-yl. thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibenzo[ó,ri]fůran-4-yl, toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4terc- butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5-methyl-I//-indol-3-yl
Pro přípravu látek 16, 18 - 53 (Schéma 2) byla v dalších krocích je připojena 4-nitrofenyl boronová kyselina pomocí Suzukiho couplingu. Nitro skupina se následně redukuje zinkem v prostředí kyseliny octové na amino skupinu (16), na kterou je připojen choroacetyl chlorid, chloropropionyl chlorid nebo chlorobutanoyl chlorid. V posledním kroku jsou připojeny nasycené dusíkaté substituenty R2, kde i) Pd(OAc)2 (palladium diacetát), XPhos (2dicyklohexylfosfino-2',4',6'-triisopropylbifenyl), CsOH (hydroxid česný), n-butanol/voda 4/1, 50 °C; ii) Zn (zinek), octová kyselina, r.t.; iii) DCM (dichloromethan), 0 až 20 °C; iv) THF (tetrahydrofuran), 50 °C.
- 3 a R2 = dusíkatý šestičetný nasycený heterocyklus, zejména
Schéma 2, kde η = 1 methylpiperazin-4-yl morfblin-4-yl, piperazin-4-yl, nebo piperidin-l-yl nebo C1-C4 dialkylamin, s výhodou -N(CH2CH3)2, nebo C1-C4 dialkanolamin, s výhodou -N(CH2CH2OH)2.
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecných vzorců I, kde R1 je fenyl, dibcnzo|/i.ó/|lhiofcn-4-yl. thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibenzo[6,<7]furan-4-yl, toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5-methyl-lH-indol-3-yl, 4nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(diethylamino)-/V-(fenyl4-yl)acetamid, 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yljacetamid, 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacctam id. 2-[bis(2hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacctam id.
methylpiperazin-1 -yljacetamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(morfolin-4-yl jacctam id.
(piperidin-1 -yljacetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yljpropanamid, 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-[bis(2hydroxybutyljamino]-A'-(fcnyl-4-yl jpropanam id, JV-(fenyl-4-yl)-2-(4-methylpiperazin-1 -yljpropanamid, propanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 -yljpropanamid, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid, butanamid, 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid. 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl4-yl)butanamid, 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-[bis(2hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-|bis(2-hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yljbutanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-methyl pi perazin -1 -yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperidin-1 -yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 -yljbutanamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití jako inhibitoru fosfatidylinositol 3-kinas a příbuzných protein kinas,
2-(dipropylamino)-JV-(fenyl-4-yl)acetamid,
2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-JV-(fenyl-4-yl)acetamid,
2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-JV-(fenyl-4-yljJV-(fenyl-4-yl)-2-(4JV-(fenyl-4-yl)-22-(dimethylamino)-JV2-(dipropylamino)-A2-[bis(2A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi η-1 -yljacetamid,
2-(diethylamino)-JV-(fenyl-4-yl)propanamid,
2-(dibutylamino)-JV-(fenyl-4-yl)propanamid,
JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)propanamid,
2-(diethylamino)-JV-(fenyl-4-yl)butanamid,
A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pi pcridi n-1 -y 1) 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-ylj-9CZ 308158 B6 zejména DNA-PK, ATM a ATR.
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecných vzorců I, kde R1 je fenyl, dibenzo[ň,ri]thiofen-4-yl, thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibenzo \b,d\ furan-4-yl, toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5-methyl-lH-indol-3-yl, 4nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(diethylamino)-A-(fenyl4-yl)acetamid, 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yljacetamid, 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacetam id, 2-[bis(2hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacetam id, methylpiperazin-1 -yljacetamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfblin-4-yl)acetamid, (piperidin-1 -yljacetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yljpropanamid, 2-|bis(2-hydroxypropyl jam ino|-A'-(fcnyl-4-yl jpropanam id. 2-[bis(2hydroxybutyljamino]-A'-(fcnyl-4-yl jpropanam id, JV-(fenyl-4-yl)-2-(4-methylpiperazin-1 -yljpropanamid, propanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(piperazin-1 -yljpropanamid, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid, butanamid, 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid. 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-A-(fenyl4-yl)butanamid, 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-[bis(2hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-|bis(2-hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yljbutanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-methyl pi perazin -1 -yljbutanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(morfol i n-4yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperidin-1 -yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperazin-1 -yljbutanamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako rádio- nebo chemosenzitizujících látek pro nádorové buňky.
2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid.
2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)acetamid,
2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-JV-(fenyl-4-yl)JV-(fenyl-4-yl)-2-(4JV-(fenyl-4-yl)-22-(dimethylamino)-JV2-(dipropylamino)-JV2-[bis(2A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi η-1 -yljacetamid, 2-(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid.
2-(dibutylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid,
JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfblin-4-yl)propanamid,
2-(dicthylamino)-A'-(fciiyl-4-yl)biitanamid.
A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pi pcridi n-1 -y 1) 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecných vzorců I, kde R1 je fenyl, dibenzo[ň,ri]thiofen-4-yl, thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibenzo[ň,ri|fiiran-4-yl, toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5-methyl-lH-indol-3-yl, 4nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(diethylamino)-A-(fenyl4-yl)acetamid, 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yljacetamid, 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacetam id, 2-[bis(2hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacetam id, methylpiperazin-1 -yljacetamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfblin-4-yl)acetamid, (piperidin-1 -yljacetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl)amino|-A'-(fciiyl-4-yl)propanamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino)-A'-(fcnyl-4-yljpropanamid, 2-[bis(2-hydroxypropyl jam ino|-A'-(fcnyl-4-yl jpropanam id, 2-[bis(2hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. JV-(fenyl-4-yl)-2-(4-methylpiperazin-l-yljpropanamid, propanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 -yljpropanamid, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid, butanamid, 2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid. 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-A-(fenyl4-yl)butanamid, 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-[bis(2hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid. 2-|bis(2-hydroxybutyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yljbutanamid, A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-methyl pi perazin -1 -yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperidin-1 -yljbutanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperazin-1 -yljbutanamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití jako pro použití jako léčivo při terapii nádorových onemocnění.
2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid.
2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)acetamid,
2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-JV-(fenyl-4-yl)JV-(fenyl-4-yl)-2-(4JV-(fenyl-4-yl)-22-(dimethylamino)-JV2-(dipropylamino)-JV2-[bis(2A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi η-1 -yljacetamid, 2-(dicthylamino)-A'-(fciiyl-4-yl)propanamid.
2-(dibutylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid,
JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)propanamid,
2-(dicthylamino)-A'-(fciiyl-4-yl)biitanamid.
A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pi pcridi n-1 -y 1) 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu
- 10 CZ 308158 B6 obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, škroby, dále karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, rozpouštědla, pojivá atd.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán v následujících příkladech, které nijak neomezují jeho rozsah.
Obecné chemické metody
TLC byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR). Sloupcová chromatografie probíhala za atmosférického tlaku na silikagelu 100 (velikost částic 0,063 až 0,200 mm, 70 až 230 mesh ASTM, Fluka, Praha, ČR).
Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byly zaznamenávána v positivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3,2 kV, kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C.
Ή-NMR a 13C-NMR spektra byla naměřena pomocí Varian S500 spektrometru (500 a 126 MHz) nebo Varian Mercury-Vx BB 300 (300 a 75 MHz) v CDC13-J7 (CHCW7; 7,26 (D), 77,16 (C) ppm) nebo hexadeuteriodimethylsulfoxidu (DMSO-ó/6: 2,50 (D), 39,7 (C) ppm) s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu (= 0 ppm pro obě jádra). Multiplicity spinů jsou označeny jako s (singlet), d (dublet), (dd) (dublet dubletu), t (triplet) nebo m (multiplet). Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k TMS. Přiřazení chemických posunů vychází ze standardních NMR experimentů (1H NMR,13C NMR).
, . NO,
-í / \ A
ŠÍQH), / \ Ύ
4-14 1,5 3
s 1? 18-22
Schéma 3
- 11 CZ 308158 B6
Příklad 1
Postup pro přípravu 8-bromo-2-sulfanyliden-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-onu (2).
Látka byla připravena podle schématu 3. Suspenze 2-amino-3-bromobenzoové kyseliny (1; 1 g, 4,63 mmol) a thionyl chloridu (2,68 ml, 37,0 mmol) byla zahřívána za refluxu po 2 hodiny. Thionyl chlorid byl poté odpařen za sníženého tlaku a do reakční směsi byl přidán dichlormethan (20 ml), který byl také odpařen (třikrát zopakováno). Surový acyl chlorid byl dále suspendován do acetonu (10ml) a po kapkách přidáván do suspenze thiokyanatanu amonného (0,39 g, 5,1 mmol) v acetonu (2 ml). Reakční směs byla míchána 45 minut a poté zfiltrována. Oranžová sraženina byla poté suspendována v 10% roztoku NaOH ve vodě (15 ml) a opět zfiltrována. Ke sraženině bylo přidáno 15 ml vody a výsledná směs byla okyselena na pH 2 pomocí 2N HC1. Vzniklá sraženina byla po filtraci promyta směsí methanol/voda (50/50; 20 ml) a sušena. Produkt byl použit do další reakce bez dalšího čištění. Béžová pevná látka. 0,75 g, výtěžek 62 %. Ή NMR (300 MHz, DMSO-riň) δ 12,87 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,81 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ri<5) δ 175,10, 159,00, 138,98, 138,24, 126,86, 125,72, 118,38,
108,14. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C8HeBrN2OS+ (m/z): 256,9379; nalezeno: 256,9375. Teplota tání >350 °C.
Příklad 2
Postup pro přípravu 8-bromo-2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3).
Látka byla připravena podle schématu 3. K suspenzi 8-bromo-2-sulfanyliden-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-onu (1; 0,65 g, 2,53 mmol) v dioxanu (10 ml) byl přidán morfblin (2,2 ml, 25,3 mmol). Reakční směs byla míchána 72 hodin za refluxu. Následně byl dioxan odpařen a do reakční směsi byl přidán dichlormethan (20 ml). Vzniklá bílá sraženina byla zfiltrována a promyta methanolem. Bílá pevná látka, 0,52 g, výtěžek 66 %. Ή NMR (300 MHz, DMSO-taí) δ 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ 162,95, 151,10, 147,89, 137,71, 125,87, 122,81, 119,32, 118,56, 65,80, 45,14. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro CnHnBrNíCL (m/z): 310,0186; nalezeno: 310,0180. Teplota tání 303 až 310 °C.
Příklad 3
Postup pro přípravu 8-fenyl-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4).
Látka byla připravena podle schématu 3. Do Schlenkovy baňky s magnetickým míchadlem byly pod inertní atmosférou postupně přidány Pd(AOc)2 (6 mg, 0.0016 mmol), XPhos (15 mg, 0.1 mmol, 8-bromo-2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2; 0,4 g, 1,29 mmol), fenylboronová kyselina (0,188 g, 1,55 mmol) a n-butanol probublaný argonem (20 ml). Směs byla míchána za pokojové teploty 15 minut a poté byl přidán roztok CsOH ve vodě (2,19 mmol, celkový objem 4,33 ml). Schlenkova baňka byla opatřena šeptem a míchána při 50 °C po dobu 2 hodin. Po extrakci mezi dichlormethan/vodu, byl produkt čištěn sloupcovou chromatografií s mobilní fází EtOAc/McOH/EbN (20:1:4). Béžová látka, výtěžek 50 %. Ή NMR (500 MHz, CDCW7) δ 8,06 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 13,9, 7,4 Hz, 3H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCW7) δ 165,75, 149,44, 148,16, 139,05, 136,79, 135,79, 130,20, 127,59, 126,94, 125,67, 122,66, 117,36, 66,49, 45,28. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi8N3O2 + (m/z): 308,1394; nalezeno: 308,1390. Teplota tání 243-250 °C.
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena:
2-(morfolin-4-yl)-8-{8-thiatricyklo[7.4.0.02,7]trideca-l(13),2(7),3,5,9,l l-hexaen-6-yl}-3,4
- 12 CZ 308158 B6 dihydrochinazolin-4-on (5).
Béžová pevná látka, výtěžek 30 %. Ή NMR (500 MHz, DMSO-<76) δ 8,38 - 8,30 (m, 2H), 8,06 (dd, .7=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,81 (dd, J= 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,38 - 3,34 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-<76) δ 163,27, 150,25, 147,77, 139,25, 138,77, 135,42, 135,20, 135,12, 134,72, 134,61, 129,13, 127,11, 126,57, 124,69, 124,54, 122,82, 122,21, 122,07, 120,85, 117,99,
65.64, 45,09. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro CUTLoNíCES (m/z): 414,1271; nalezeno: 414,1269. Teplota tání 293 až 300 °C.
2-(morfolin-4-yl)-8-(thiofen-3-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6).
Béžová pevná látka, výtěžek 40 %. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/<5) δ 11,50 (s, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, .7=5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 5,0, 3,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 3,61 - 3,54 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 163,30, 150,65, 147,18, 139,10, 134,17, 130,35, 129,25, 125,27, 124,73, 124,30, 122,36, 118,21, 65,82, 45,46. HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro CieHieNsChSTm/z): 314,0958; nalezeno: 314,0955. Teplota tání 301 až 304 °C.
2-(morfolin-4-yl)-8-(naftalen-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7).
Béžová pevná látka, výtěžek 60 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 4H), 3,22 - 3,06 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,41, 150,01, 148,56, 137,85, 136,12, 135,47, 133,01, 131,86, 128,07, 127,74, 127,53, 126,81, 125,96, 125,52, 125,46, 125,36, 122,13,
117.64, 65,53, 44,97. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C22H20N3O2+ (m/z): 358,1550; nalezeno: 358,1551. Teplota tání 308 až 315 °C.
8-(4-fenoxyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8).
Béžová pevná látka, výtěžek 43 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 14,2, 8,1 Hz, 4H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,48 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 168,59, 161,83, 160,84, 155,19, 152,40, 140,22, 139,54, 139,13, 136,46, 134,80, 130,40, 128,30, 127,10, 123,76, 123,12, 122,58, 70,98, 50,31. HRMS (ESI+): |M+H]+: vypočítáno pro C24H22N3O3+ (m/z): 400,1656; nalezeno: 400,1652. Teplota tání 269 až 273 °C.
2-(morfolin-4-yl)-8-{8-oxatricyklo[7.4.0.02,7]trideca-l(13),2(7),3,5,9,n-hexaen-6-yl}-3,4dihydrochinazolin-4-on (9).
Béžová pevná látka, výtěžek 47 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 18,3, 7,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,51 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,49 - 3,37 (m, 4H), 3,37 - 3,24 (m, 4H), 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,64, 155,75, 153,89, 150,45, 148,43, 136,20, 131,60, 129,94, 127,84, 126,59, 124,19, 124,12, 123,92, 123,37, 122,95, 122,41, 121,52, 120,45,
118,15, 111,96, 65,90, 45,37. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C24H20N3O3+ (m/z): 398,1499; nalezeno: 398,1492. Teplota tání 301 až 307 °C.
8-(4-methylfenyl)-2-(morfblin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10).
Béžová pevná látka, výtěžek 40 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-d) δ 11,93 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 7,9 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 3,94 3,89 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 165,83, 149,41, 148,18, 136,73, 136,60, 136,07, 135,66, 130,06, 128,35, 125,37, 122,64, 117,35, 66,52,
- 13 CZ 308158 B6
45,31, 21,21. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C19H20N3O2+ (m/z): 322,1550; nalezeno: 322,1549. Teplota tání 271 až 280 °C.
8-{[ 1,1 '-bifenyl]-3-yl}-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11).
Béžová pevná látka, výtěžek 69 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 11,82 (s, 1H). 8,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 3H), 7,62 (d, J = 7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 12,5, 4,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 4H), 3,78 - 3,73 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 165,77, 149,39, 148,25, 141,22, 140,43, 139,39, 136,54, 135,78,
129.36, 129,08, 128,70, 128,08, 127,20, 127,00, 125,81, 125,66, 122,65, 117,35, 66,47, 45,25. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C24H22N3O2+ (m/z): 384,1707; nalezeno: 384,1700. Teplota tání 249 až 252 °C.
8-(4-terc-butylfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12).
Béžová pevná látka, výtěžek 56 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 8,06 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 4H), 3,78 - 3,74 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 165,81, 149,89, 149,42, 148,17, 136,49, 135,95, 135,80, 129,86, 125,40, 124,57, 122,69, 117,38, 66,55, 45,34, 34,55, 31,40. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C22H26N3O2+ (m/z): 364,2020; nalezeno: 364,2017. Teplota tání 262 až 270 °C.
8-(7-chlorochinolin-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13).
Béžová pevná látka, výtěžek 33 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8.12 - 8,09 (m, 2H), 7,68 (dd, J =7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J =4,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 4H), 3,25 - 3,10 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,40, 151,71, 148,47, 148,44, 146,94, 136,09, 133,94,
132.36, 129,80, 129,63, 128,07, 127,47, 126,96, 126,01, 123,34, 122,47, 115,66, 65,81, 45,23. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C21H18C1N4O2+ (m/z): 393,11 13; nalezeno: 393,1111.
8-(5 -methyl- lH-indol-3 -yl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14).
Béžová pevná látka, výtěžek 62 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J =7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,65 3,62 (m, 4H), 3,56 - 3,52 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C21H21N4O2+ (m/z): 361,1659; nalezeno: 361,1657. Teplota tání 298 až 306 °C.
2-(morfolin-4-yl)-8-(4-nitrofenyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (15).
Žlutá pevná látka, výtěžek 60 %. Připravená sloučenina byla bez čištění ihned použita do další reakce.
Příklad 4
Postup pro přípravu 8-(aminofenyl-4-yl)-2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (16).
Látka byla připravena podle schématu 3. 2-(morfolin-4-yl)-8-(4-nitrofenyl)-3,4dihydrochinazolin-4-on (15; 0,9 g, 2,58 mmol) byl míchán se zinkem (1,69 g, 25,8 mmol) v kyselině octové (20 ml) za pokojové teploty přes noc. Reakční směs byla poté vytřepána (dichlormethan/voda). Organická vrstva byla poté sušena Na2SO4 a čištěna sloupcovou chromatografri. Béžová pevná látka, 0,75 g, výtěžek 90 %. Ή NMR (500 MHz, DMSO-<76) δ
- 14 CZ 308158 B6
7,84 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, 7=8,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 6,4, 4,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,66-3,61 (m. 4H), 3,56 - 3,50 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76) δ 163,55, 150,05, 147,76, 136,55, 134,00, 130,79, 126,42, 124,08, 122,43, 118,03, 113,27, 65,81, 45,37. HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro CisHigN-tCV (m/z): 323,1503; nalezeno: 323,1500. Teplota tání 213,4 až 220,5 °C.
Příklad 5
Postup pro přípravu 2-chloro-V'-*4-|2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3.4-dihydrochinazolin-8-yl|fenyl }acetamidu (17).
Látka byla připravena podle schématu 3. K suspenzi 8-(aminofenyl-4-yl)-2-morfolino-3,4dihydrochinaxolin-4-onu (16, 0,8 g, 2,48 mmol) a triethylaminu (0,83 ml, 5,95 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl při chlazení na 0 °C přikapáván chloroacetyl chlorid (0,24 ml, 2,98 mmol, 30 min). Poté byla reakční směs míchána za laboratorní teploty přes noc. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno a do reakční směsi byl přidán nasycený roztok NaHCCl·,. Vzniklá suspenze byla zfiltrována, promyta směsí methanol/voda (50/50, 20 ml) a diethyleterem (20 ml) a poté sušena. Hnědá pevná látka (výtěžek 89 %) byla použita do dalších reakcí bez další charakterizace. Ή NMR (500 MHz, DMSO-7<5) δ 11,47 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,93 (dd, 7= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 4H), 7,21 (t, 7 = 7,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,63 (dd, 7 = 5,8, 3,7 Hz, 4H), 3,52 (t, 7= 4,7 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-7<5) δ 164,74, 163,33, 150,33, 147,28, 137,40, 135,29, 134,81, 134,56, 130,55, 125,43, 122,40, 118,62, 118,05,65,78,45,31,43,78.
Analogickým způsobem byly připraveny 2-chloro-N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}propanamid a 2-chloro-N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-8 -yl] fenyl} butanamid.
Příklad 6
Postup pro přípravu 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-JV-{4-[2-(morfblin-4-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-8-yl]fenyl} acetamidu (18).
Látka byla připravena podle schématu 3. K suspenzi 2-chloro-N-{4-[2-(morfblin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}acetamidu (17, 0,3 g, 0,75 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl pomalu přidáván 1-methylpiperazin (0,25 ml, 2,25 mmol). Reakční směs byla poté míchána 48 h při 50 °C. Rozpouštědlo bylo následně odpařeno a reakční směs byla čištěna sloupcovou chromatografri s mobilní fází EtOAc/PE (3:1). Krystalizací methanol/diethyleter byla získána bílá pevná látka, 0,15 g, výtěžek 43 %. Ή NMR (500 MHz, CDCb- dl) δ 9,22 (s, 1H), 8,05 (dd, 7 = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 5H), 7,25 (d, 7 = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (t, 7= 4,9 Hz, 4H), 3,73 (t, 7= 4,7 Hz, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,36 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCW7) δ 168,33, 165,62, 149,44, 148,11, 136,52, 136,09, 135,60, 134,98, 130,80, 125,56, 122,67, 118,48, 117,41, 66,50, 61,92, 55,25, 53,43, 45,97, 45,29. HRMS (EST): [M+H]+ vypočítáno pro CNIE |Ν(,Ο< (m/z): 463,2452; nalezeno: 463,2448. Teplota tání 237 až 241 °C.
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena:
2-(morfolin-4-yl)-N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}acetamid (19).
Béžová pevná látka, výtěžek 42 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 11,73 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,06 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 12,5, 4,7 Hz, 8H), 3,73 (t, J =4,7 Hz, 4H), 3,20 (s, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 167,93, 165,65, 149,46, 148,10, 136,36, 136,01, 135,59, 135,11, 130,82, 125,58, 122,66, 118,54, 117,40, 67,03, 66,48, 62,51, 53,80, 45,28. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C24H28N5O4+ (m/z): 450,2097: nalezeno: 450,2134. Teplota tání 270 až
- 15 CZ 308158 B6
274 °C.
N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}-2-(piperidin-l-yl)acetamid (20).
Béžová pevná látka, výtěžek 56 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 9,70 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 4h), 3,54 - 3,50 (m, 4H), 3,08 (s, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 4H), 1,45 - 1,37 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-dl) δ 170,21, 163,15, 136,77, 135,90, 131,24, 126,19, 123,35, 119,88, 118,32, 66,89, 66,43, 45,87, 44,87, 21,94, 21,23. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C25H30N5O3+ (m/z): 448,2343; nalezeno: 448,2339. Teplota tání 237 až 241 °C.
2-(dietylamino)-N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}acetamid (21).
Béžová pevná látka, výtěžek 50 %. 1HNMR (500 MHz, CDC13-dl) δ 12,85 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 5H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 4H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 3,51 - 3,43 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDC13dl) δ 165,61, 162,26, 149,46, 148,07, 136,57, 136,14, 135,53, 135,07, 130,71, 125,53, 122,67, 119,25, 117,44, 66,49, 66,11, 61,25, 45,29, 8,83. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C24H30N5O3+ (m/z): 436,2343; nalezeno: 436,2342. Teplota tání 225 až 229 °C.
2-[bis(2-hydroxyetyl)amino]-N-{4-[2-(morfolin-4-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}acetamid (22).
Béžová pevná látka, výtěžek 51 %. 1H NMR (500 MHz, CDC13-d/ CD3OD-d3) δ 8,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 41,1, 8,3 Hz, 5H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,75 (dt, J = 18,7, 5,0 Hz, 8H), 3,58 - 3,49 (m, 6H), 2,85 (d, J = 5,4 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDC13-d/CD3ODd3) δ 165,40, 150,28, 148,36, 137,05, 136,69, 136,15, 135,89, 131,17, 126,14, 123,27, 119,78, 118,31, 66,84, 59,58, 59,25, 57,54, 45,86. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C24H30N5O5+ (m/z): 468,2241; nalezeno: 468,2242. Teplota tání 202 až 208 °C.
Analogickým způsobem z příslušných acetamidů, propanamidů a butanamidů byly připraveny sloučeniny 23-53.
Příklad 7
Testování in vitro: antiproliferační a chemosenzitizační vlastnosti látek 4-22 vůči kolorektálnímu karcinomu HT-29.
Kultivace buněk a stanovení cytotoxicity
Buňky kolorektálního karcinomu HT-29 byly kultivovány v kontrolované atmosféře 5% CO2 při 37 °C v kultivačním médiu DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's medium) (Sigma-Aldrich, USA) obohaceném o 10% fetální telecí sérum, penicillin, streptomycin a glutamin (vše od Sigma-Aldrich, USA). Buňky byly pravidelně pasážovány po dosažení 70% konfluence pomocí trypsin-EDTA (Sigma-Aldrich, USA). Experimenty byly provedeny s buňkami z časných pasáží (<12). Ke zjištění cytotoxického efektu derivátu byl dle protokolu použit WST-1 test (Roche, Švýcarsko), který umožňuje spektrofotometricky stanovit chemosenzitivitu buněčné populace v 96 jamkové destičce (Sigma-Aldrich, USA). Do jedné jamky bylo nasazováno 700 buněk do 150 μΐ kultivačního média. Destičky byly inkubovány při 37 °C v kontrolované atmosféře 5% CO2. Po přisednutí buněk (24 hodin) byly přidány testované látky v požadovaných koncentracích: Zásobní roztoky chinazolinových derivátů o koncentraci 10 mmol/L byly připraveny rozpuštěním látek v DMSO a dále byly naředěny médiem na požadovanou testovanou koncentraci 10 pmol/L. Zásobní 1 mmol/L roztok standardního inhibitoru NU7441 (Exbio, Česká Republika) byl před každým experimentem naředěn kompletním médiem na testovanou
- 16 CZ 308158 B6 koncentraci 1 pmol/L. Maximální koncentrace DMSO v kultivačním médiu nebyla vyšší než 0,1%. Jako pozitivní kontrola byl použit doxorubicin (Sigma-Aldrich, USA). Zásobní roztok o koncentraci 1 mmol/L byl připraven rozpuštěním doxorobicinu ve sterilní vodě a před každým použitím byl médiem naředěn na požadovanou koncentraci 0,5 pmol/L. Za 48 hodin od ovlivnění bylo do každé jamky přidáno 50 pl WST-1 činidla. Po 3 hodinách inkubace bylo provedeno výsledné měření absorbance na spektrofotometru Tecan Infinite M200 (Tecan Group, Švýcarsko) při vlnové délce 440 nm.
Výsledky
V prvním kroku byl na nádorových buňkách kolorektálního karcinomu HT-29 otestován antiproliferační účinek jednotlivých 17 chinazolinových derivátů po 48 hodinách působení. Samotné deriváty v koncentraci 10 pmol/L nevykazovaly výrazný cytotoxický účinek. Procentuální zastoupení viabilních buněk po působení derivátů se oproti kontrole (100 %) pohybovalo v rozmezí od 76 do 114 % (Obr. 1).
V dalších experimentech byl testován účinek derivátů v kombinaci se standardně používaným protinádorovým cytostatikem doxorubicinem. Po působení samotného doxorubicinu o koncentraci 0,5 pmol/L došlo oproti kontrole ke snížení počtu viabilních buněk na 58 %. V kombinaci s inhibitory č. 5, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 16, 18, 19, 20, 21 a 22 došlo k signifikantnímu snížení procentuálního zastoupení viabilních buněk oproti působení samotného doxorubicinu. Nejvyšší inhibiční účinek v kombinaci s doxorubicinem vykazovaly deriváty č. 20 a 21. Po aplikaci derivátu č. 20 a doxorubicinu došlo ke snížení počtu viabilních buněk na 10 %, po působení derivátu č. 21 a doxorubicinu na 8 %. Inhibitory č. 4, 6, 10 a 12 v kombinaci s doxorubicinem nezpůsobily signifikantní snížení počtu životaschopných buněk oproti samotnému doxorubicinu. I přesto, že u těchto derivátů nedošlo v kombinaci s doxorubicinem ke snížení počtu viabilních buněk kolorektálního karcinomu HT-29, můžeme předpokládat, že tyto inhibitory mohou působit v kombinaci s jiným typem protinádorového léčiva nebo na odlišnou nádorovou linii.
Graf na obr. 1 znázorňuje účinek chinazolinových derivátů samotných a v kombinaci s 0,5 pmol/L doxorubicinem na buňky kolorektální karcinomu HT-29 po 48 hodinách působení. Buňky byly vystavovány inhibitorům o koncentraci 10 pmol/L, 0,5 pmol/L doxorubicinu a 1 pmol/L standardnímu inhibitoru NU7441. Čísla 4-22 znázorňují příslušné testované inhibitory. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentech vztažených ke kontrole (100 %) a jsou znázorněny jako aritmetický průměr ze tří nezávislých měření, ± směrodatná odchylka. * statisticky významný rozdíl oproti působení samotného doxorubicinu (P<0,05).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Derivát 2-morfblin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickým substituentem v poloze
8- obecného vzorce I,
Rl ř 'C o (I)
- 17 CZ 308158 B6 a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickými kovy, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, kde R1 je fenyl, dibenzo[ů,ri]thiofen-4-yl, thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibcnzo|/i.ó/|furan-4-yl. toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5methyl-lH-indol-3-yl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxymcthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-?v'-(fcnyl4-yl)acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacctam id. A'-(fcnyl-4-yl )-2-(4methylpiperazin-1 -yl)acetamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(morfolin-4-yl jacctam id. A'-(fcnyl-4-yl)-22-(dimcthylamino)-A'2-(dipropylamino)-A'2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-[bis(22-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-JV-(fenyl-42-[bis(2A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-mcthyl pi perazi η-1 ?V-(fenyl-4-yl)-2-(piperidin-1 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-42-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi n-1 -yl)acetamid,
2-(diethylamino)-?V-(fenyl-4-yl)propanamid, (piperidin-1 -yl)acetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl )amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propan amid.
yl)propanamid, 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. hydroxybutyl )amino |-A'-(fcnyl-4-yl)propan amid.
yl)propanamid, yl)propanamid, yl)butanamid, yl)butanamid, (fenyl-4-yl]butanamid, 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl )butanamid. 2-[bis(2hydroxypropyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl )butanam id. 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl) butanamid, A'-(fcnyl -4-yl)-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)butanamid, A'-(fcnyl -4-yl)-2-(morfolin-4yl)butanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(pipcridin-1 -yl)butanamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(piperazin-1 yl)butanamid.
A'-(fcnyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)propanamid.
A'-(fcnyl-4-yl )-2-(pipcrazin-1 -yl)propanamid,
2-(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid.
2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid. 2-|bis(2-hydroxymcthyl)amino|-A'2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid.
2. Způsob přípravy derivátů 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickým substituentem v poloze 8- obecného vzorce I podle nároku 1,
ŇH (I) ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickými kovy, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, kde R1 je fenyl, dibenzo[ů,ri]thiofen-4-yl, thiofen-3-yl, naftalen-l-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibcnzo|/i.ó/|furan-4-yl. toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7-chlorochinolin-4-yl, 5methyl lH-indol-3-yl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxymcthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-?v'-(fcnyl4-yl)acetamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl jacctam id. A'-(fcnyl-4-yl )-2-(4methylpiperazin-1 -yl)acetamid, A'-(fcnyl-4-yl )-2-(morfolin-4-yl jacctam id, A'-(fcnyl-4-yl)-22-(dimcthylamino)-A'2-(dipropylamino)-A'2-(dibiitylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. 2-[bis(22-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-JV-(fenyl-42-[bis(2A'-(fcnyl -4-yl )-2-(4-mcthyl pi perazi η-1 ?V-(fenyl-4-yl)-2-(piperidin-1 2-(dimcthylamino)-A'-(fcnyl-42-(dipropylamino)-A'-(fcnyl-4A'-(fcnyl -4-yl )-2-(pipc razi n-1 -yl)acetamid,
2-(diethylamino)-?V-(fenyl-4-yl)propanamid, (piperidin-1 -yl)acetamid, (fenyl-4-yl)propanamid, (fenyl-4-yl)propanamid, hydroxymethyl lamino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid.
yl)propanamid, 2-|bis(2-hydroxypropyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)propanamid. hydroxybutyl )amino |-A'-(fcnyl-4-yl)propan amid.
yl)propanamid, yl)propanamid, yl)butanamid, yl)butanamid, (fenyl-4-yl)butanamid,
A'-(fcnyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)propanamid.
A'-(fcnyl-4-yl )-2-(pipcrazin-1 -yl)propanamid,
2-(dicthylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)butanamid.
2-(dibutylamino)-A'-(fcnyl-4-yl)biitanamid. 2-|bis(2-hydroxymcthyl)amino|-A2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-A'-(fcnyl-4-yl )butanamid, 2-[bis(2- 18 CZ 308158 B6 hydroxypropyl)amino]-JV-(fenyl-4-yl)butanamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-JV-(fenyl-4-yl)butanamid, JV-(fenyl-4-yl )-2-(4-methyl pi perazin -1 -yl)butanamid, JV-(fenyl-4-yl )-2-(morfol i n-4yl)butanamid, 7V-(fcny 1 -4-y 1)-2-(p i pc ri di n -1 -yl)butanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 yl)butanamid, vyznačující se tím, že v prvním kroku 2-amino-3-bromobenzoová kyselina reaguje s chloridem thionylu a thiokyanatanem ammoným za vzniku 8-bromo-2-sulfanyliden-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4onu, ve druhém kroku se k 8-bromo-2-sulfanyliden-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-onu připojí morfblin za vzniku 8-bromo-2-(morfblin-4-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, ve třetím kroku se pomocí Suzukiho couplingu připojí aromatické substituenty za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je fenyl, dibcnzo|á,ó/|thiofcn-4-yl. thiofen-3-yl, naftalen-1-yl, fenoxyfenyl-4-yl, dibenzo[ó,ri],fůran-4-yl, toluen-4-yl, bifenyl-3-yl, 4-terc-butylfenyl, 7chlorochinolin-4-yl, 5-methyl-lH-indol-3-yl a 4-nitrofenyl a ve čtvrtém krokuje 2-(morfblin-4yl)-8-(4-nitrofenyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on redukován zinkem v prostředí kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je 4-aminofenyl.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že 8-(4-aminofenyl)-2-(morfolin-4-yl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on je následně acylován chloroacetyl chloridem nebo chloropropionyl chloridem nebo chlorobutanoyl chloridem a v posledním kroku jsou připojeny nasycené dusíkaté heterocykly, dialkylaminy nebo dialkanolaminy za vzniku JV-{4-[2-(morfblin-4-yl)-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-8-yl]fenyl}acetamidů substituovaných v poloze 2 nebo propanamidů substituovaných v poloze 3 nebo butanamidů substituovaných v poloze 4, kde R1 je 2(dimethylamino)-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-(diethylamino)-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2(dipropylamino)-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-(dibutylamino)-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-[bis(2hydroxymcthyl)amino|-A'-(fcnyl-4-yl)acctamid. 2-|bis(2-hydroxycthyl)amino|-A'-(fcnyl-4yljacetamid, 2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)acetamid, 2-[bis(2hydroxybutyljamino] -JV-(fenyl-4-yl jacetam id, JV-(fenyl-4-yl )-2-(4-methyl pi perazi η-1 yljacetamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfolin-4-yl)acetamid, /V-(fenyl-4-yl)-2-(piperidin-l-yljacetamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 -yljacetamid, 2-(dimethylam ino)-/V-(fenyl-4-yl jpropanam id, 2(diethylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid, 2-(dipropylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid, 2(dibutylamino)-/V-(fenyl-4-yl)propanamid, 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl-4yljpropanamid, 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl jpropanam id, 2-[bis(2hydroxypropyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl)propanamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-/V-(fenyl-4yljpropanamid, JV-(fenyl-4-yl )-2-(4-methyl pi perazi η-1 -yljpropanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2(morfblin-4-yl)propanamid, 7V-(fcny 1 -4-y 1 )-2-( p i pc ridi n -1 -yljpropanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2(piperazin-1 -yljpropanamid, 2-(dimethylam ino)-/V-(fenyl-4-yl jbutanamid, 2-(diethylam inoj-Λ'(fenyl-4-yl)butanamid, 2-(dipropylamino)-/V-(fenyl-4-yljbutanamid, 2-(dibutylamino)-/V-(fenyl4-yl)butanamid, 2-[bis(2-hydroxymethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl jbutanamid, 2-[bis(2hydroxyethyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl jbutanamid, 2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]-/V-(fenyl-4yljbutanamid, 2-[bis(2-hydroxybutyl)amino]-/V-(fenyl-4-yl) butanamid, JV-(fenyl-4-yl )-2-(4methylpiperazin-1 -yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(morfblin-4-yljbutanamid, JV-(fenyl-4-ylj-2(piperidin-1 -yljbutanamid, JV-(fenyl-4-yl)-2-(piperazin-1 -yljbutanamid.
4. Derivát 2-morfblin-4-yl-3,4-dihydrochmazolin-4-onu s aromatickým substituentem v poloze 8- obecného vzorce I,
- 19 CZ 308158 B6
N ... ,N .
(I) a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickými kovy, nebo jeho adiční solí s kyselinou podle nároku 1, kde R1 má význam nároku 1, pro použití jako inhibitor fosfatidylinositol 3-kinas a příbuzných protein kinas, zejména DNAPK, ATM a ATR.
5. Derivát 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze
8- obecného vzorce I,
NH (I) a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickými kovy, nebo jeho adiční sůl s kyselinou podle nároku 1, kde R1 má význam nároku 1, pro použití jako radio- nebo chemosensitizační látka pro nádorové buňky.
6. Derivát 2-morfolin-4-yl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickým substituentem v poloze
8- obecného vzorce I, ,ŇH (I) a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickými kovy, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, podle nároku 1, kde R1 má význam nároku 1, jako léčivá látka pro použití jako léčivo při terapii nádorových onemocnění.
7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 má význam nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-212A CZ2018212A3 (cs) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-212A CZ2018212A3 (cs) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308158B6 true CZ308158B6 (cs) | 2020-01-29 |
| CZ2018212A3 CZ2018212A3 (cs) | 2020-01-29 |
Family
ID=69177235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-212A CZ2018212A3 (cs) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018212A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ309884B6 (cs) * | 2022-06-14 | 2024-01-10 | Fakultní nemocnice Hradec Králové | Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ2023507A3 (cs) * | 2023-12-20 | 2025-06-11 | Fakultní nemocnice Hradec Králové | Deriváty N-(5-(2-morfolino-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-8-yl)pyridinu pro léčebné použití |
-
2018
- 2018-05-03 CZ CZ2018-212A patent/CZ2018212A3/cs unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Heppell, Jacob T. and Jasim Al-Rawi. "Synthesis, structures elucidation, DNA-PK, PI3K and antiplatelet activity of a series of novel 7- or 8-(N-substituted)-2-morpholino-quinazolines." Medicinal Chemistry Research 25 (2016): 1695-1704; MCREEB ISSN: 1054-2523 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2018212A3 (cs) | 2020-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6789239B2 (ja) | Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 | |
| Liu et al. | Hybridization-based discovery of novel quinazoline-2-indolinone derivatives as potent and selective PI3Kα inhibitors | |
| CN108314677B (zh) | 一种ezh2抑制剂及其用途 | |
| JP6869947B2 (ja) | 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用 | |
| US20100081654A1 (en) | Oncogenic-RAS-signal dependent lethal compounds | |
| WO2017172979A1 (en) | Substituted quinazoline compounds and methods of use | |
| WO2018090939A1 (zh) | 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物 | |
| EP3280708A1 (en) | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof | |
| WO2015054572A1 (en) | Inhibitors of kras g12c | |
| CN113045559B (zh) | 一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用 | |
| CA2586080A1 (en) | Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function | |
| CN114292259B (zh) | 4-氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物及其应用 | |
| CN103588792A (zh) | 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| Hu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 2, 4-diaminopyrimidine derivatives as potent antitumor agents | |
| Argyros et al. | Design and synthesis of novel 7-aminosubstituted pyrido [2, 3-b] pyrazines exhibiting anti-breast cancer activity | |
| CZ2018212A3 (cs) | Derivát 2-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-onu s aromatickými substituenty v poloze 8-, způsob jeho přípravy a jeho použití | |
| Jing et al. | SAR study on N 2, N 4-disubstituted pyrimidine-2, 4-diamines as effective CDK2/CDK9 inhibitors and antiproliferative agents | |
| Lougiakis et al. | Synthesis, cytotoxic activity evaluation and mechanistic investigation of novel 3, 7-diarylsubstituted 6-azaindoles | |
| Ye et al. | Discovery of pyrido [4, 3-d] pyrimidinone derivatives as novel Wee1 inhibitors | |
| Li et al. | Synthesis and preliminary antiproliferative activity of new pteridin-7 (8H)-one derivatives | |
| US9951040B2 (en) | 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof | |
| US10624885B2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition | |
| CN106518849B (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101407524B (zh) | 噁嗪骈喜树碱衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN117886824B (zh) | 2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮衍生物及其制备方法和用途 |