CZ309262B6 - Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použit - Google Patents

Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použit Download PDF

Info

Publication number
CZ309262B6
CZ309262B6 CZ202135A CZ202135A CZ309262B6 CZ 309262 B6 CZ309262 B6 CZ 309262B6 CZ 202135 A CZ202135 A CZ 202135A CZ 202135 A CZ202135 A CZ 202135A CZ 309262 B6 CZ309262 B6 CZ 309262B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mhz
nmr
phenoxy
hrms
yield
Prior art date
Application number
CZ202135A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ202135A3 (cs
Inventor
Ondřej Soukup
Soukup Ondřej doc. PharmDr., Ph.D.
Jan Korábečný
Korábečný Jan PharmDr., Ph.D.
Martin Horák
Horák Martin Mgr., Ph.D
Anna Misiachna
Anna Mgr. Misiachna
Karel VALEŠ
Valeš Karel RNDr., Ph.D
Ladislav VYKLICKÝ
Ladislav prof. MUDr Vyklický
Original Assignee
Fakultní nemocnice Hradec Králové
Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.
Národní ústav duševního zdraví, p.o.
Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i., Národní ústav duševního zdraví, p.o., Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i. filed Critical Fakultní nemocnice Hradec Králové
Priority to CZ2021-35A priority Critical patent/CZ202135A3/cs
Priority to PCT/CZ2022/050004 priority patent/WO2022161556A1/en
Publication of CZ309262B6 publication Critical patent/CZ309262B6/cs
Publication of CZ202135A3 publication Critical patent/CZ202135A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Předkládané řešení poskytuje nové takrinové deriváty obecného vzorce I, kde n je 1, 2 nebo 3; R1 je vybráno ze skupiny fenoxy; 1-CH3-fenoxy; 1-OCH3-fenoxy; 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy; 3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a R2-H; přičemž pokud je R1 fenoxy, nesmí n být 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou účinná léčiva pro terapii demencí a neurodegenerativních chorob.

Description

Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin na bázi takrinu jakožto duálně účinných inhibitorů acetylcholinesterázy a antagonistů Y-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.
Dosavadní stav techniky
Tzv. ligandy s multifúnkčním charakterem (MTDL; z angl. multi-target directed ligands) se v poslední době často objevují ve vědecké literatuře, protože to jsou sloučeniny, které jsou účinné při léčbě komplexních onemocnění díky své schopnosti interagovat s různými cíli podezřelými z patogeneze onemocnění současně. Základní hypotéza je, že multifaktoriální léčiva budou účinnější než léčiva určená pro jediný cíl. Strategie MTDL je farmakologický nástroj k potlačení onemocněních multifaktoriální povahy a uplatňuje se zejména v oblasti infekčních chorob, onkologických či neurologických onemocnění. V oblasti neurologických onemocnění se jedná zejména potom o neurodegenerativní onemocnění jako Alzheimera choroba, Parkinsonova choroba, vaskulámí demence, demence s Lewyho tělísky případně jejich kombinací (RAMSAY, R. R., M. R. POPOVIC-NIKOLIC, K. NIKOLIC, E. ULIASSI AND M. L BOLOGNESI A perspective on multi-target drug discovery and design for complex diseases. Clinical and translational medicine, 2018, 7(1), 3).
Tzv. duální účinek léčiv na inhibici acetylcholinesterázy a zároveň schopnost antagonizovat NMDA receptory by dle doporučených postupů měl nalézt uplatnění v terapii demence s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky a v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou (NICE guideline, June 2018, Dementia). Tedy, u těchto onemocnění je kombinatomí léčba například pomocí inhibitorů acetylcholinesterázy v kombinaci s NMDAR antagonistou memantinem účelná, a kombinace těchto dvou účinků do jednoho léčívaje racionální podklad pro kompatibilitu obou účinků v rámci jedné molekuly. Ten je dán zejména faktem, že narušení obou systémů (cholinergní i glutamatergní neurotransmise) se vyskytuje současně v pozdních fázích, tedy při klinickém projevu těchto onemocněních.
Alzheimerova nemoc (AD) je nejběžnější formou demence, která je charakterizována jako progresivní neurodegenerativní onemocnění s mnohostrannou patogenezí. Symptomy AD zahrnují vážné poruchy paměti, zhoršené kognitivní schopnosti, neschopnost vykonávat denní aktivity a ztrátu jazykových schopností. Etiologie AD není v současné době zcela prozkoumána, avšak v histopatologickém obrazu onemocnění se promítá akumulace extracelulámích nerozpustných usazenin amyloidu β s následnou tvorbou neuritických plaků jakož i přítomností intracelulámích neurofíbrilámích spletenců, složených z hyperfbsforylovaného τ-proteinu v některých oblastech mozku včetně hipokampu. Nejužívanější hypotéza pro vznik AD je cholinergní hypotéza, předpokládající snížený tonus cholinergního systému, další teorie patogeneze AD zahrnují hypotézu amyloidní kaskády, oxidativního stresu spojeného s tvorbou volných kyslíkových radikálů či přítomnost subklinického zánětu, které vykreslují provázanost a komplexnost tohoto onemocnění.
V současné době je léčba AD postavena na inhibitorech enzymu acetylcholinesterázy (AChE, E.C. 3.1.1.7), které zvyšují hladinu acetylcholinu na synapsích a tím usnadňují přenos vzruchu. V současné době jsou v terapii AD využívány tři inhibitory AChE, konkrétně donepezil, galantamin a rivastigmin. Používají se pro mírná až střední stádia AD. Jako první inhibitor cholinesteráz pro léčbu AD byl v roce 1993 schválen takrin, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu. Dále je pro léčbu středně těžkých až těžkých stádií AD indikován memantin, nekompetitivní antagonista působící na N
- 1 CZ 309262 B6 methyl-D-aspartátových receptorech (NMDAR), který zabraňuje glutamátergní excitotoxicitě vedoucí k neurodegeneraci. Jejich účinnost je však omezená a krátkodobá.
Nej častěji volenou strategií přípravy tzv. MTDL (ligandů s multifunkčním charakterem, z angl. multi-target directed ligands) je spojení dvou heterogenních farmakoforů, kdy tyto farmakofory jsou spojeny uhlíkovým řetězcem (přístup „linking“). Avšak tento způsob vede ke zvýšené molekulové hmotnosti finálních sloučenin, snížené solubilitě a dalším nevhodným fyzikálně chemickým vlastnostem výsledné entity, a současně většímu off-targetingu a toxicitě. Proto je výhodné kombinaci různých farmakoforů hledat v rámci jedné molekuly (tzv. přístup „merging“ nebo „fusing“) (BENEK, O., J. KORABECNY AND O. SOUKUP A Perspective on Multi-target Drugs for Alzheimer’s Disease. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41(7), 433-445).
Jednotlivá léčiva s tímto tzv. duálním efektem však nejsou na trhu dostupná (vyjma huperzinu-A schváleného v Číně). V literatuře se však tento duální účinek objevuje. Duální koncept předpokládající inhibici jak AChE, tak NMDA receptorů založený na zmíněném „linking“ přístupu byl poprvé představen navázáním galantaminu na memantin (SIMONI, E., S. DANIELE, G. BOTTEGONI, D. PIZZIRANI, M. L. TRINCAVELLI, L. GOLDONI, G. TAROZZO, A. REGGIANI, C. MARTINI AND D. PIOMELLI Combining galantamine and memantine in multitargeted, new chemical entities potentially usefill in Alzheimer’s disease. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(22), 9708-9721; REGGIANI, A. Μ., E. SIMONI, R. CAPORASO, J. MEUNIER, E. KELLER, T. MAURICE, A. MINARINI, M. ROSINI AND A. CAVALLI In vivo characterization of ARN14140, a memantine/galantamine -based multi-target compound for Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 2016, 6(1), 1-11). Dále byly připraveny hybridy na bázi takrinu s memantinem (SPILOVSKA, K., J. KORABECNY, J. KRÁL, A. HOROVA, K. MUSILEK, O. SOUKUP, L. DRTINOVÁ, Z. GÁZOVÁ, K. SIPOSOVA AND K. KUCA. 7Methoxytacrine-Adamantylamině Heterodimers as Cholinesteráze Inhibitors in Alzheimer’s Disease Treatment — Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies. In Molecules. 2013, vol. 2, p. 2397-2418; GAZOVA, Z., O. SOUKUP, V. SEPSOVA, K. SIPOSOVA, L. DRTINOVÁ, P. JOST, K. SPILOVSKA, J. KORABECNY, E. NEPOVIMOVA AND D. FEDUNOVA Multi-target-directed therapeutic potential of 7-methoxytacrine adamantylamine heterodimers in the Alzheimer's disease treatment. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2017, 1863(2), 607-619.) a později byla potvrzena neuroprotektivní účinnost v modelu laboratorního potkana pomocí lézí indukovaných NMDA pro hybrid 6-chlortakrin-memantin memantin (KANIAKOVA, Μ., E. NEPOVIMOVA, L. KLETECKOVA, K. SKRENKOVA, K. HOLUBOVA, Z. CHRIENOVA, V. HEPNAROVA, T. KUCERA, T. KOBRLOVA AND K. VALES Combination of memantine and 6-chlorotacrine as novel multi-target compound against Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research, 2019, 16(9), 821-833.). V Číně byl u schváleného léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby, huperzinu-A, pozorován tento duální účinek. Navzdory velkým očekáváním jeho duálně působící deriváty (ZHANG, J -M. AND G.-Y. HU Huperzine A, a nootropic alkaloid, inhibits N-methyl-D-aspartateinduced current in rat dissociated hippocampal neurons. Neuroscience, 2001, 105(3), 663-669.) spolu s bis-7-takrinem (bis-7-kognitin) (LIU, Y. W„ C. Y. LI, J. L. LUO, W. M. LI, H. J. FU, Y. Z. LAO, L. J. LIU, Y. P. PANG, D. C. CHANG, Z. W. LI, R. W. PEOPLES, Y X. AI AND Y. F. HAN Bis(7)-tacrine prevents glutamate-induced excitotoxicity more potently than memantine by selectively inhibiting NMDA receptors. Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16 2008, 369(4), 1007-1011.) nikdy nedosáhly klinických studií.
Takrin je léčivo, které bylo schváleno jakožto inhibitor cholinesteráz díky svému pro-kognitivnímu účinku pro léčbu v roce 1993, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu. Tedy další využití této molekuly je spojeno s průkazem bezpečnosti nových molekul, zejména stran odlišné metabolizace, která nepovede ke vzniku hepatotoxických intermediátů (PATOČKA, J., D. JUN AND K. KUCA Possible role of hydroxylated metabolites of tacrine in drug toxicity and therapy of Alzheimer's disease. Current Drug Metabolism, May 2008, 9(4), 332-335.).
-2CZ 309262 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nové duálně účinné deriváty se schopností pozitivně interferovat s deficitním cholinergním systémem, a současně antagonizovat NMDA receptory. Uplatnění lze tak očekávat v oblasti neurodegenerativních chorob, konkrétně v terapii Alzheimerovy choroby, demence s Uewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence kombinaci s demencí s Uewyho tělísky a terapii vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny odvozené od takrinu obecného vzorce I
(I), kde n je 1, 2 nebo 3,
R1 je vybráno ze skupiny fenoxy; l-CFL-fenoxy; I-OCTh-fcnoxy: 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy; 3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a
R2je-H;
přičemž pokud je R1 fenoxy, nesmí n být 2.
Organické sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou přednostně vybrány ze skupiny látek v tabulkách 1, 2 a 3.
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I pro použití pro inhibici cholinesteráz, zejména acetylcholinesterázy (AChE) a/nebo butyrylcholinesterázy (BChE), a současné antagonistické působení na NMDAR.
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Konkrétněji jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro symptomatickou léčbu demencí a neurodegenerativních chorob, zejména vybraných z Alzheimerovy choroby, demence s Lewyho tělísky nebo vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky nebo vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, škroby, dále karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, rozpouštědla, pojivá atd.
Tabulka 1:
Číslo sloučeniny Síruktara Název sloučéaáiy
Ϊ-56 NHrTO± Γ> 7-fenaxy-L^2ž^ cyklopeftt3[&]cfciíwlia-ÍLao^
ϊ-57 o Q~~ / \__/ NHj 7-(2-meťhyifeac<xy)-í^^ £yMopents[£]plsno^^
MB; A> O-o LX*· 1 > 7-(2-ffiežfccx&d»aaxv)-í^ cytdopeatafžJclsiSGlíii-S-amín
1-59 NBj ο^ΊΟάο Χγ vN- ó.^ T-PTa^oj^iknoxyEÍJíSH.S^· cyklopente^thinoi^
1-60 JÍ λ ,<vX\ j i a x> v 7-(4-iEieáiylfeac>x y)-11^2^.37/cyHopeatspjchi^
Ϊ-61 A. 1 M 4 7-(4-chíatfeK esy)-1 cyHopeutapjch^ attaa.
142 . uCA 7-(4-asx4»jtyfclúorfeas0^ cyklopeftt3[&]cfciíwlia-ÍLaoi^
1-63 V ^wov ^¾¾ JC . r” 'Νγ- 1-[4-([9-®κΐΕ-1/ζ2^3^ cyklopeata^žJefeMsolin-?y 1} axy)feny!)e&aa-1 -οα
1-64 J HH? ,α X \ r ii x> x>- -N- - 7-(3j5-dšue&ylfefiDxy>^^ cyklopeate[£]řfc^^
-4CZ 309262 B6
Tabulka 2:
Čísle slančeHiitv Struktura Název sloačemny
Π-57 oc oío 7-(3-SEeíhvlfetic-:^ý- tetrahydroalaidža-ř-ai^
Π-58 c“cio 1 ~-(2-SEeíhoKylfetio^ te^ahydroskridta-^ai^
0-59 pX 'q & 7-f3-methojsytífe®CKy)-1.2,3,4t«tral^^fcoákň&i-9-aiHÍa
0-60 XA5Í0 7 -(4-íEethylfeti.GKj·)-1,2,3,4težrahydfoebšd^ř-anB^
0-61 O or x>' ~Q x x ' * * *'$'> ^wííí/ < ? -0-cídOTÍenoxy j-1.43,4tetrahydfoskišdša-ř-amši
0-62 1 HHj AOŮO T^-íarř-buiylfeEOXY·)-1,2,3,4teiaahytkcakiidja-^
0-63 MH? XU/o 1 -(44(9-3skíe-5 ,6..?.84etral§-dK>ak^^ yljosy JfesMleihan-1 -oa
0-64 χτ Xi Λ rí 7-(3,5 tHtraiiydfoskróh^^
-5CZ 309262 B6
Tabulka 3:
Číslo sloučeniny Struktura Název slo&čeKmy
III-56 Ο’ΌΧ) cyklohepta^chind^11 -amin.
ΙΠ-57 ccxo 2-(2-meíkyl:fen^ cyHc&spte[b]clůnotín-l L
HI-58 o O 0 o— w O 2-(2-mefcosy^<^^ cyMohept^jJclů^ 11 -ssuits
ΣΠ-59 QTCO 2-(3-medioxyfeno:£y)-·^ cyklohepte[:á^^ 11 -snin
III-óG .CViO 2T4-me&ylfea&x^^^ cyklohepís^hjcliitioiifi-i 1-ssniís
ΠΙ-61 NX ,.....o‘ťýo 2-(4-důcrfenOsý^ cyHohepte[b]clůrsDfc 11 -smin
111X2 MX cykldiepta[b]chŠEDÍifi.- í 1 -smitt.
ΙΠ-63 =pXjX:· cykloheptepjchksofc yl}oxy)feíiyl]etiiaa- 1-osi
III-64 HHj V'CCQ 2-pA ^wethyheno^ ICZf. cyklohept^žJclsijsoUa-11 -amin
Zejména výhodné jsou sloučeniny číslo: 1-56, III-56,11-60,1-61,11-61, III-61.
Pro přípravu látek lze použít způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (Schéma 1-2).
-6CZ 309262 B6
18: R - 1-CH3
19: R ::: 3-0(0¾¼
29: R = 3-0(05-0¾
21: R = 2-0¾. 4-CH·;
22: R = 1-0¾
23: R = 3-C(CHsh
R = 3-0(0)-0¾
26: R = 2-0¾. 4-0¾ in r-hF J - il Λ SS<f’ X^-NH2
26: R= 1-0¾
27: R = 3-0(0¾¼
28: R = 3-0(0)-0¾
29: R := 2-0¾. 4-CH3
Schéma 1. Syntéza substituovaných derivátů 4-fenoxyanilinu. Reakční podmínky: i) 5 až 10 mol % CuBr; CS2CO3 (2,0 eq.); 1-(2-pyridinyl)aceton (0,2 eq.); DMSO; 24 h; 90 °C; ii) McOH/PhO (2:1); KOH (7,5 eq); mikrovlnná aktivace; 90 min; 160 °C.
26: R = 1-0¾ 35: n = 1
27: R = 3-C(ČH3h 36; n = 2
28: R = 3-C(O)-CH3 37: n-3
29: R « 2-CH3 4-CH,
30:R = 1-H
31: R = I-OCH3
32: R = 2-OCH3
33: R = 3-0¾ : R = 3-CI
MU 38: R - MU 39: R = I-CH3
Mil 40: R « 1-OCH,
Mil 41: R-2-00¾
Mil 42: R = 3-CH3
Mil 43: R = 3-CI
Mil 44; R = 3-C(CH3),
Mil 45: R = 3-C(01-CK
Mil 46: R = 2-0¾ 4-CH3
Mil 47: R - MU 48: R = 1-CH3
Mil 49: R = 1-001¾
Mil 50: R = 2-OCH3
Mil 51: R~3’CHS '
MU 52: R = 3-CI
Mil 53: R = 3-0(0¾¾
Mil 54: R = 3-C(O)-CH3
MU 55: R = 2-CH3 4-CH3
MU 56: R = MU 57: R = 1-CH3
Mil 58: R = 1-0CH3
MU 59: R = 2-OCH3 l-lll 60: R = 3-CH3 l-Ul 61: R - 3«CÍ
I-IU 62: R = 3-C(CH.h
MU 63: R = 3-C{O)-CH=
Mil 64: R = 2-CH3 4-CH3
Schéma 2. Syntéza substituovaných derivátů takrinu. Reakční podmínky: i) para-toluensulfonová kyselina monohydrát (PTSA; 0,01 eq); toluen; 24 h; 150 °C; ii) difenylether; 20 min; 220-240 °C; iii) POCI3 (7,8 eq); 1 h; 130 °C; iv) NH3 (plynný); fenol (10 eq); 2 h; 180 °C.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán v následujících případech, které jsou pouze ilustrativní, a nikoliv limitující pro tento vynález.
Obecné chemické metody
TLC byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR). Sloupcová chromatografie probíhala za atmosferického tlaku na silikagelu 100 (velikost částic 0,063 až 0,200 mm, 70 až 230 mesh ASTM, Fluka, Praha, ČR). Chemikálie nezbytné pro syntézu byly koupeny ze společnosti Sigma-Aldrich Co. LLC a Fluorochem Ltd. a byly použity bez dalšího čištění. Přístroj CEM Explorer SP 12 S Class byl použit pro reakce prováděné za podmínek mikrovlnné aktivace. Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byla zaznamenávána v pozitivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3,2 kV, kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C. Ή a 13C spektra NMR byla stanovena při laboratorní teplotě v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-ó/6) na NMR spektrometru Varian S500 (499,87 MHz pro Ή a 125,71 MHz pro 13C) a Bruker Avance III (600 MHz pro Ti a 151 MHz pro 13C). Chemické posuny (á) protonů v Ή NMR a uhlíků v 13C NMR spektrech jsou uváděny v jednotkách ppm. Referenčním standardem pro posun v Ή NMR spektrech byl centrální pík DMSO-rie při δ = 2,50 ppm, pík CDCE při δ = 7,26 ppm a pík pro methanol-rú při δ = 3,21 ppm. V 13C NMR spektrech byl interním standardem pík DMSO-ď, při δ = 39,43 ppm, pík CDCE při δ = 77,00 ppm a pro methanol-dn pík δ = 47,6 ppm. Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Spinová multiplicita signálů v Ή NMR spektrech je vyjádřena jako bs (broad singlet), s (singlet), d (dublet), dd (dublet dubletu) t (triplet) nebo m (multiplet).
Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k uvedeným rozpouštědlům.
Příklad 1 - postup pro přípravu intermediátů 22 až 25 a 26 až 29
Sloučeniny byly připraveny podle Schématu 1. Do 50 ml destilační baňky naplněné inertní argonovou atmosférou byly vloženy komerčně dostupné výchozí sloučeniny 18 až 21 (4,6 mmol; 1,0 eq), A-(4-hydroxyphenyl)acetamid (5,5 mmol; 1,2 eq), CS2CO3 (9,2 mmol; 2 eq), CuBr (510 % mol) a 1-(2-pyridinyl)aceton (0,2 eq). Poté bylo přidáno bezvodé DMSO (5 ml). Reakční směs byla míchána 24 h při 90 °C. Po dokončení reakční doby byla směs zchlazena na laboratorní teplotu. Následně byl do směsi přidán ethyl-acetát (EA) a vzniklá sraženina byla přefiltrována za sníženého tlaku přes fritu. Filtrát byl vakuově odpařen a poté extrahován mezi DCM (3 χ 50 ml) a vodu (100 ml). Organické frakce byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4 a přefiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zůstatek byl vyčištěn pomocí flash chromatografie s mobilní fází DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (20:1:0,1) za vzniku meziproduktů 22 až 25. Následně byly tyto deriváty dány do zkumavky pro mikrovlnný reaktor a podrobeny hydrolýze reakcí s KOH (27,3 mmol; 7,5 eq) v 5 ml Me0H/H20 (2:1). Podmínky reakce byly nastaveny na 160 °C při maximálním výkonu 150 W s dynamickou křivkou, po dobu 90 min. Po ukončení byla reakční směs ihned čištěna pomocí flash chromatografie s mobilní fází DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (9:1:0,1) za vzniku produktů 26 až 29.
Charakterizace takto připravených struktur (22 až 25 a 26 až 29) je uvedena zde:
N- [4-(2-methylfenoxy)fenyl] acetamid (22)
Výtěžek: 79 %. Oranžový viskózní olej. 3HNMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,46 (bs, 1H); 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 7,17 - 7,13 (m, 1H); 7,10 - 7,04 (m, 1H); 7,00 - 6,94 (m, 1H); 6,80 - 6,74 (m, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 168,46; 154,71; 154,38; 132,64; 131,45; 129,73; 127,13; 123,88; 121,89; 119,30; 117,89; 24,37; 16,18; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci5HieNO2+ (m/z): 242,1176; nalezeno 242,1173
N-[4-(4-terc-butylfenoxy)fenyl]acetamid (23)
-8CZ 309262 B6
Výtěžek: 55 %. Hnědý viskózní olej. 'HNMR (500 MHz, Chloroform-d)'. δ 7,38 - 7,34 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 7,27 - 7,23 (m, 2H); 6,91 - 6,87 (m, 2H); 6,85 - 6,81 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-í/): δ 168,36; 154,99; 153,92; 146,03; 133,10; 126,54; 121,75; 119,32; 118,03; 34,30; 31,50; 24,42; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci8H22NO2 + (m/z): 284,1646; nalezeno 284,1642
V-|4-(4-acctylfcnoxy)fcnyl|acctamid (24)
Výtěžek: 40 %. Hnědý viskózní olej. 'HNMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,87 - 7,83 (m, 2H); 7,74 (bs, 1H); 7,51 - 7,46 (m, 2H); 6,97 - 6,93 (m, 2H); 6,92 - 6,87 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,12 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-í/): δ 196,84; 168,52; 162,26; 151,44; 134,89; 131,76; 130,61; 121,71; 120,80; 116,92; 41,01; 30,16; 26,47; 24,44; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci6Hi6NO3 + (m/z): 270,1125; nalezeno 270,1122
V-[4-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl]acetamid (25)
Výtěžek: 30 %. Oranžový viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Methanol-d/): δ 7,41 - 7,36 (m, 2H); 6,82 - 6,77 (m, 2H); 6,63 - 6,61 (m, 1H); 6,47 - 6,42 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,15 - 2,13 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-d4): δ 170,10; 157,60; 153,64; 139,39; 133,85; 124,37; 121,53; 118,84; 115,74; 39,04; 22,26; 19,97; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci6Hi8NO2 + (m/z): 256,1332; nalezeno 256,1333
4-(2-methylfenoxy)anilin (26)
Výtěžek: 75 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 122,5 až 123,4 °C. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,14 - 7,11 (m, 1H); 7,03 - 6,98 (m, 1H); 6,91 - 6,87 (m, 1H); 6,73 - 6,67 (m, 3H); 6,60 - 6,56 (m, 2H); 2,20 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 156,25; 149,78; 141,73; 131,20; 128,76; 126,88; 122,68; 119,80; 117,46; 116,44; 16,27; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci3Hi4NO+ (m/z): 200,1070; nalezeno 200,1071
4-(4-íerc-butylfenoxy)anilin (27)
Výtěžek: 75 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 127,5 až 128,4 °C. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,23 - 7,19 (m, 2H); 6,81 - 6,76 (m, 4H); 6,62 - 6,58 (m, 2H); 1,22 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-dy δ 156,44; 149,14; 144,95; 142,16; 126,34; 120,96; 116,80; 116,41; 34,21; 31,55; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci6H20NO+ (m/z): 242,1540; nalezeno 242,1535 l-[4-(4-aminfenoxy)fenyl]ethan- 1-on (28)
Výtěžek: 24 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 147,5 až 149,0 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-d4): δ 7,96 - 7,91 (m, 1H); 6,94 - 6,90 (m, 2H); 6,87 - 6,83 (m, 2H); 6,80 - 6,76 (m, 2H); 2,54 (s, 3H). 13CNMR(126 MHz, Methanol-d4): δ 199,30; 165,14; 147,93; 146,28; 132,16; 131,82; 127,71; 122,58; 117,65; 117,01; 114,64; 26,44; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci4Hi3NO2 + (m/z): 228,1020; nalezeno 228,1020
4-(3,5-dimethylfenoxy)anilin (29)
Výtěžek: 67 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 124,5 až 125,7 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í/4): δ 6,68 - 6,64 (m, 2H); 6,64 - 6,60 (m, 2H); 6,54 - 6,51 (m, 1H); 6,38 - 6,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H). 13CNMR(126 MHz, Methanol-d4): δ 159,03; 148,68; 143,36; 139,04; 123,31; 120,45; 116,39; 114,50; 20,01; HRMS (ESU): [M+]: vypočítáno pro Ci4Hi6NO+ (m/z): 214,1227; nalezeno 214,1225.
Příklad 2 - postup pro přípravu substituovaných derivátů fenoxytakrinů 56 až 64
-9CZ 309262 B6
1. Krok syntézy
Sloučeniny byly připraveny podle Schématu 2. Různě substituované 4-fenoxyaniliny 26 až 29 (1,0 eq.) nebo komerčně dostupné deriváty 30 až 34 (1,0 eq.) byly naváženy do 250 ml destilační baňky. Dále bylo do baňky přidáno 50 ml toluenu a 0,1 g PTSA. Do reakční směsi byl přidán ethyl 2oxocykloalkankarboxylát 35 až 37 (1,1 eq.). Baňka se směsí byla umístěna do olejové lázně a na ní byl nasazen Dean-Starkův nástavec se zpětným chladičem. Cyklokondenzační reakce probíhala 24 h při teplotě 150 °C. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo vakuově odpařeno a do reakční směsi byl přidán difenylether (10,0 eq). Reakční směs byla zahřívána 20 minut při 220 až 240 °C v kovovém bloku pod Dean-Starkovým nástavcem se zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, a následně bylo přidáno přibližně 30 ml heptanu. Vzniklá sraženina byla přefiltrována za sníženého tlaku přes fritu. Residuum na fritě bylo třikrát promyto 20 ml heptanu. Intermediát (I-III) 38 až 46 byl čištěn pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (20:1:0,1).
Tímto postupem byly připraveny následující deriváty (I-III) 38 až 46, jejichž charakterizace je uvedena s výjimkou 11-38 (sloučenina 11-38 charakterizována pouze pomocí teploty tání a HRMS; NMR nestanoveno z důvodu nízké solubility):
7-fenoxy-2, 3-dihydro-lH-cyklopenta[ň]chinolin-9(477)-on (1-38)
Výtěžek: 68 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,99 (bs, 1H); 7,57 - 7,50 (m, 2H); 7,43 - 7,35 (m, 3H); 7,18 - 7,13 (m, 1H); 7,05 - 7,01 (m, 2H); 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,06 - 1,96 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 173,59; 157,01; 154,07; 152,46; 136,67; 130,34; 126,22; 123,76; 123,52; 120,37; 119,14; 118,93; 112,00; 31,97; 27,75; 21,64; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi6NO2 + (m/z): 278,1176; nalezeno 278,1171.
7-(2-methoxyfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-40)
Výtěžek: 35 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 12,01 (bs, 1H); 7,58 - 7,52 (m, 2H); 7,39 - 7,36 (m, 1H); 7,34 - 7,27 (m, 1H); 6,81 - 6,74 (m, 1H); 6,65 - 6,60 (m, 1H); 6,59 - 6,54 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 2,94 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,05 (p, J= 7,7 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 177,39; 155,48; 154,25; 153,78; 137,44; 131,12; 129,74; 127,55; 126,72; 125,86; 122,54; 120,35; 120,23; 119,05; 110,25; 33,21; 29,02; 22,92; 15,29; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi8NO3 + (m/z): 308,1282; nalezeno 308,1282
7-(3-methoxyfenoxy)-1 H,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-41)
Výtěžek: 7 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-rie): δ 12.01 (bs, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.04 (p, J=7.7Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173.80, 161.23, 158.56, 154.37, 152.51, 136.98, 131.06, 126.48, 123.85, 120.55, 119.42, 112.59, 111.03, 109.68, 105.22, 55.75, 32.23, 28.02, 21.90; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi8NO3 + (m/z): 308,1282; nalezeno 308,1281
7-(4-methylfenoxy)-lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-42)
Výtěžek: 50 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6y. δ 11,94 (bs, 1H); 7,52 (d,J=8,9Hz, 1H); 7,45 (d,J=2,8Hz, 1H); 7,35 (dd, J= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,96 - 6,92 (m, 2H); 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,06 - 1,97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173,47; 154,56; 153,87;
-10 CZ 309262 B6
153,12; 136,37; 133,09; 130,67; 126,12; 123,14; 120,16; 119,27; 119,01; 111,25; 31,96; 27,77; 21,62; 20,47; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi8NO2 + (m/z): 292,1333; nalezeno 292,1329
7-(4-chlorfenoxy)-lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-43)
Výtěžek: 19 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,99 (bs, 1H); 7,57 - 7,53 (m, 2H); 7,46 - 7,42 (m, 2H); 7,07 - 7,03 (m, 2H); 7,01 - 6,97 (m, 1H); 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,08 - 1,97 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/e): δ 173,47; 156,12; 154,17; 151,98; 136,95; 130,19; 127,47; 126,24; 123,54; 120,43; 119,27; 118,88; 112,56; 31,97; 27,72; 21,69; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi5C1NO2 + (m/z): 312,0786; nalezeno 312,0781
7-(4-terc-butylfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-44)
Výtěžek: 27 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,99 (bs, 1H); 7,58 - 7,32 (m, 5H); 7,00 - 6,94 (m, 2H); 3,01 - 2,95 (m, 2H); 2,70 - 2,61 (m, 2H); 2,09 - 1,96 (m, 2H); 1,30 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173,79; 154,82; 154,26; 153,16; 146,45; 136,74; 127,27; 126,46; 123,61; 121,21; 120,52; 119,33; 118,90; 115,32; 111,82; 34,56; 32,22; 31,73; 28,01; 21,90; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C22H24NO2 + (m/z): 334,1802; nalezeno 334,1801
7-(4-acetylfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-45)
Výtěžek: 33 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 12,07 (bs, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 2,99 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,09 -2,01 (m,2H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 196,93, 173,75, 161,86, 154,60, 151,01, 137,65, 132,36, 131,25, 126,59, 124,51, 120,88, 119,63, 117,81, 114,24, 32,27, 28,02,27,04,21,89; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2qHi8NO3 + (m/z): 318,1281; nalezeno 320,1281
7-(3,5-dimethylfenoxy)-1 H.2H.3HAH.9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-46)
Výtěžek: 25 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,95 (bs, 1H); 7,48 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,42 (d, 7=2,9 Hz, 1H); 7,28 (dd, J= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,56 (d, J= 1,5 Hz, 2H); 2,91 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,60 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,18 (s, 6H); 2,00 - 1,92 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173,79; 157,40; 154,29; 152,89; 139,91; 136,84; 126,49; 125,60; 123,81; 120,51; 119,35; 116,79; 112,40; 32,23; 28,02; 21,92; 21,35; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro (m/z): 306,1488; nalezeno 306,1489
7-fenoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (1-3 8)
Výtěžek: 85 %. Žlutá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi8NO2 + (m/z): 292,1293; nalezeno 292,1324
7-(2-methylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-39)
Výtěžek: 49 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,39 (bs, 1H); 7,55 - 7,48 (m, 1H); 7,39 - 7,31 (m, 2H); 7,28 - 7,21 (m, 2H); 7,17 - 7,10 (m, 1H); 6,95 - 6,89 (m, 1H); 2,74 - 2,65 (m, 2H); 2,42 - 2,34 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 1,79 - 1,62 (m,4H). 13CNMR(126MHz, DMSO): δ 175,61; 154,51; 153,17; 146,98; 135,56; 132,12; 129,72; 128,04; 124,84; 124,48; 123,17; 120,20; 120,16; 115,28; 109,87; 27,57; 22,36; 22,19; 21,98; 16,29; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro (m/z): 306,1488; nalezeno 306,1489
7-(2-methoxyfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-40)
-11 CZ 309262 B6
Výtěžek: 51 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6y δ 11,36 (bs, 1H); 7,52 - 7,44 (m, 1H); 7,36 - 7,29 (m, 1H); 7,28 - 7,16 (m, 3H); 7,11 - 7,04 (m, 1H); 7,03 - 6,96 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,73 - 2,65 (m, 2H); 2,43 - 2;32 (m, 2H); 1,81 - 1,61 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 175,63; 153,87; 151,90; 146,86; 144,18; 135,30; 126,19; 124,38; 122,51; 122,35; 121,66; 119,80; 115,13; 114,06; 108,63; 56,09; 27,56; 22,37; 22,19; 21,99; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2oH2oN03+ (m/z): 322,1438; nalezeno 322,1439
7-(3-methoxyfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-41)
Výtěžek: 26 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6y δ 11,44 (bs, 1H); 7,54 (d,7=8,9 Hz, 1H); 7,51 (d,7=2,8 Hz, 1H); 7,37 (dd, 7= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 7,29 (t, 7= 8,2 Hz, 1H); 6,76 - 6,72 (m, 1H); 6,61 (t, 7= 2,4 Hz, 1H); 6,58 - 6,54 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,73 - 2,65 (m, 2H); 2,46 - 2,38 (m, 2H); 1,80 - 1,65 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-Je): δ 175,67; 161,22; 158,62; 152,10; 147,18; 136,14; 131,03; 124,52; 124,28; 120,16; 115,42; 112,48; 11,95; 109,61; 105,15; 55,74; 27,59; 22,34; 22,18; 21,98; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2oH2qN03 + (m/z): 322,1438; nalezeno 322,1436
7-(4-methylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-42)
Výtěžek: 43 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6y δ 11,40 (bs, 1H); 7,52 - 7,49 (m, 1H); 7,42 - 7,40 (m, 1H); 7,36 - 7,33 (m, 1H); 7,22 - 7,18 (m, 2H); 6,95 - 6,91 (m, 2H); 2,68 (t, 7= 6.3 Hz, 2H); 2,40 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,76 - 1,64 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,41; 154,57; 152,76; 146,82; 135,57; 133,00; 130,62; 124,27; 123,66; 119,88; 119,17; 115,03; 111,11; 27,37; 22,15; 21,99; 21,74; 20,56; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2oH2qN02 + (m/z): 306,1489; nalezeno 306,1478
7-(4-chlorfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-43)
Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6y δ 11,44 (bs, 1H); 7,54 (d, 7= 8,9 Hz, 1H); 7,50 (d, 7= 2,9 Hz, 1H); 7,43 (d, 7= 8,3 Hz, 2H); 7,38 (dd, 7= 9,0; 3,0 Hz, 1H); 7,04 (d, 7= 8,4 Hz, 2H); 2,73 - 2,64 (m, 2H); 2,44 - 2,36 (m, 2H); 1,77 - 1,67 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,39; 156,17; 151,64; 147,06; 136,00; 130,11; 127,47; 124,27; 124,04; 120,46; 120,08; 115,27; 112,46; 27,37; 22,09; 21,91; 21,75; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi7C1NO2 + (m/z): 326,0943; nalezeno 326,0938 7-(4-terc-butylfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-44)
Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd^y δ 11,43 (bs, 1H); 7,55 - 7,51 (m, 1H); 7,45 - 7,44 (m, 1H); 7,43 - 7,39 (m, 2H); 7,38 - 7,35 (m, 1H); 6,98 - 6,94 (m, 2H); 2,70 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 2,41 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 1,79 - 1,72 (m, 2H); 1,72 - 1,65 (m, 2H); 1,29 (s, 9H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-76): δ 175,67; 154,8, 152,81; 147,12; 146,41; 135,8; 127,24; 124,49; 124,04; 120,13; 118,86; 115,35; 111,62; 34,54; 31,73; 27,58; 22,34; 22,18; 21,97; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C23H26NO2 + (m/z): 348,1958; nalezeno 348,1960
7-(3,5-dimethylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-46)
Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd^y δ 11,42 (bs, 1H); 7,55 - 7,49 (m, 1H); 7,48 - 7,42 (m, 1H); 7,37 - 7,32 (m, 1H); 6,83 - 6,75 (m, 1H); 6,66 - 6,59 (m, 2H); 2,73 - 2,66 (m, 2H); 2,44 - 2,37 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,80 - 1,64 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,68; 157,44; 152,50; 147,14; 139,89; 135,98; 125,54; 124,52; 124,29; 120,12; 116,73; 115,37; 112,27; 108,39; 27,58; 22,35; 22,18; 21,98; 21,35; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH22NO2 + (m/z): 320,1646; nalezeno 320,1642
-12 CZ 309262 B6
2-fenoxy-5H,6H,7H^H,9H,lQH,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-38)
Výtěžek: 74 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. 3H NMR (500 MHz, DMSO-r/e): δ 11,49 (bs, 1H); 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,41 - 7,38 (m, 2H); 7,18 7,14 (m, 1H); 7,05 - 7,02 (m, 2H); 7,01 - 6,99 (m, 1H); 2,85 - 2,80 (m, 2H); 2,77 - 2,72 (m, 2H); 1,81 - 1,77 (m, 2H); 1,69 - 1,63 (m, 2H); 1,47 - 1,40 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,28; 157,02; 154,27; 147,51; 137,69; 133,84; 129,63; 12,55; 123,47; 122,06; 121,82; 118,94; 111,56; 32,04; 31,51; 26,59; 25,54; 24,63; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2oH2oN02+ (m/z): 306,1489; nalezeno 306,1475
2-(2-methoxyfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-40)
Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,44 (bs, 1H); 7,53 - 7,48 (m, 1H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,27 - 7,18 (m, 3H); 7,10 - 7,07 (m, 1H); 7,04 - 6,98 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,84 - 2,78 (m, 2H); 2,78 - 2,69 (m, 2H); 1,80 - 1,78 (m, 2H); 1,71 - 1,62 (m, 2H); 1,45 - 1,41 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,44; 154,30; 153,00; 151,91; 144,10; 126,25; 124,74; 122,40; 122,30; 121,67; 120,17; 114,04; 109,15; 56,10; 34,00; 32,31; 27,69; 26,31; 23,53; HRMS (ESE): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH22NO3 + (m/z): 336,1595; nalezeno 336,1595
2-(3-methoxyfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-41)
Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,52 (bs, 1H); 7,57 - 7,54 (m, 1H); 7,53 - 7,52 (m, 1H); 7,40 - 7,36 (m, 1H); 7,32 - 7,26 (m, 1H); 6,76 - 6,73 (m, 1H); 6,63 - 6,61 (m, 1H); 6,58 - 6,55 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,85 - 2,79 (m, 2H); 2,78 - 2,72 (m, 2H); 1,84 - 1,75 (m, 2H); 1,71 - 1,63 (m, 2H); 1,47 - 1,40 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,51; 161,23; 158,57; 153,32; 152,58; 135,57; 131,03; 124,88; 124,09; 120,51; 120,47; 112,97; 111,01; 109,65; 105,23; 55,75; 34,02; 32,30; 27,65; 26,27; 23,54; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH22NO3 + (m/z): 336,1595; nalezeno 336,1594
2-(4-methylfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,llH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-42)
Výtěžek: 74 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,47 (bs, 1H); 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,42 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,36 - 7,33 (m, 1H); 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 6,95 - 6,92 (m, 2H); 2,83 - 2,79 (m, 2H); 2,76 - 2,71 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,80 - 1,75 (m, 2H); 1,67 - 1,62 (m, 2H); 1,45 - 1,39 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,28; 154,59; 153,27; 152,97; 134,94; 133,00; 130,62; 124,57; 123,49; 120,15; 120,12; 119,18; 111,67; 33,74; 32,00; 27,47; 26,02; 23,29; 20,44; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH22NO2 + (m/z): 320,1646; nalezeno 320,1634
2-(4-chlorfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,llH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-43)
Výtěžek: 29 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 11,51 (bs, 1H); 7,55 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,51 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,45 - 7,41 (m, 2H); 7,40 - 7,36 (m, 1H); 7,07 - 7,03 (m, 2H); 2,85 - 2,80 (m, 2H); 2,77 - 2,72 (m, 2H); 1,82 - 1,75 (m, 2H); 1,69-1,61 (m, 2H); 1,46- 1,39 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,19; 156,16; 153,14; 152,00; 135,54; 130,26; 130,17; 127,41; 124,67; 123,82; 120,49; 120,27; 112,99; 33,86; 32,03; 27,34; 26,00; 23,27; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C20Hi9C1NO2 + (m/z): 340,1099; nalezeno 340,1089
2. Krok syntézy
K intermediátu (I-III) 38 až 46 (1,0 eq) umístěnému do 250 ml baňky byl pomalu a za stálého chlazení (směs led-voda) přidáván POC13 (7,8 eq). Následně se reakční směs zahřívala pod
-13 CZ 309262 B6 zpětným chladičem na 130 °C po dobu 1 h. Residuální POCE byl vakuově oddestilován a destilační zbytek byl zředěn 50 ml DCM, nalit na směs obsahující led s vodou o objemu 150 ml, koncentrovaný vodný roztok NH3 (25%, 30 ml), a 3 * vytřepán v dělící nálevce s DCM (3 x 50 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4, a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a surový meziprodukt (I-III) 47 až 55 byl přečištěn pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze PE/EA (4:1).
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty (I-III) 47 až 55, jejichž charakterizace je uvedena:
9-chlor-7-fenoxy-1 H,2H,3H-cyklopenta[b]chinolin (1-47)
Výtěžek: 74 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform -dy. δ 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,44 - 7,36 (m, 3H); 7,19 - 7,15 (m, 1H); 7,11 - 7,07 (m, 2H); 3,22 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,15 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,29 - 2,19 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroformd): δ 166,29; 156,87; 155,53; 145,39; 136,58; 134,54; 130,82; 129,96; 126,37; 123,85; 122,56; 119,14; 110,23; 35,34; 30,58; 22,77; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi5C1NO+ (m/z): 296,0837; nalezeno 296,0829
9-chlor-7-(2-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin (1-49)
Výtěžek: 74 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,91 - 7,87 (m, 1H); 7,48 - 7,44 (m, 1H); 7,34 - 7,28 (m, 1H); 7,15 - 7,10 (m, 1H); 7,02 - 6,96 (m, 2H); 6,92 - 6,88 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,12 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,05 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,15 (p, J= 7,6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 165,71; 156,36; 151,51; 144,93; 144,45; 136,55; 134,40; 130,43; 126,31; 125,50; 121,51; 121,32; 121,29; 113,01; 108,13; 55,94; 35,28; 30,49; 22,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi7ClNO2 + (m/z): 32,0942; nalezeno 326,0943
9-chlor-7-(3-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-50)
Výtěžek: 75 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-ó/) δ 7,97 - 7,92 (m, 1H); 7,62 - 7,59 (m, 1H); 7,37 - 7,32 (m, 1H); 7,23 - 7,17 (m, 1H); 6,66 - 6,62 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,08 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,17 (p, J= 7,6 Hz, 2H). 13CNMR(126 MHz, Chloroform-ri) δ 166,24; 161,10; 158,01; 155,38; 145,16; 136,80; 134,62; 130,64; 130,35; 126,39; 122,75; 111,19; 110,61; 109,54; 105,13; 55,42; 35,30; 30;50; 22,73; HRMS (ESI ): [M+H]+: vypočítáno pro C19H17CINO? (m/z): 326,0942; nalezeno 326,0940
9-chlor-7-(4-methylfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-51)
Výtěžek: 32 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 3,09 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 13C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 166,27, 156,15, 153,59, 144,74, 134,97, 134,62, 133,85, 131,19, 130,82, 125,56, 122,17, 119,71, 107,94, 34,73, 30,18, 22,44, 20,50; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi7C1NO+ (m/z): 310,0994; nalezeno 310,0988
9-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[b]chinolin (1-52)
Výtěžek: 56 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,54 - 7,48 (m, 4H); 7,19 - 7,15 (m, 2H); 3,15 - 3,08 (m, 4H); 2,22 - 2,12 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 166,89; 155,12; 145,14; 135,16; 134,97; 131,42; 130,37; 129,95, 128,22; 125,64; 122,51; 121,27; 109,33; 34,84; 30,23; 22,49; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi4C12NO+ (m/z): 330,0447; nalezeno 330,0434
9-chlor-7-(4-íerc-butylfenoxy)- lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-53)
-14 CZ 309262 B6
Výtěžek: 34 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,94 - 7,90 (m, 1H; 7,61 - 7,58 (m, 1H); 7,35 - 7,28 (m, 3H); 6,95 - 6,91 (m, 2H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,21 - 2,12 (m, 2H); 1,27 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 166,04; 155,85; 154,33; 146,74; 145,08; 136,69; 134,53; 130,57; 126,77; 126,40; 122,51; 118,60; 110,16; 35,30; 34,40; 31,50; 30,50; 22,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C22H23C1NO+ (m/z): 352,1463; nalezeno 352,1463
9-chlor-7-(4-acetylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin (1-54)
Výtěžek: 45 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 8,05 - 8,01 (m, 1H); 7,94 - 7,88 (m, 1H); 7,71 - 7,61 (m, 1H); 7,59 - 7,54 (m, 1H); 7,39 - 7,34 (m, 1H); 7,03 - 6,96 (m, 2H); 3,23 - 3,17 (m, 2H); 3,12 - 3,07 (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,24 - 2,16 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 196,72; 166,75; 161,32; 157,54; 154,05; 132,55; 130,76; 128,22; 126,51; 126,50; 123,36; 118,55; 117,83; 110,90; 30,50; 26,51; 22,74; 22,72; HRMS (ESE): [M+H]+: vypočítáno pro C2oHi7ClN02+ (m/z): 338,0942; nalezeno 338,0940
9-chlor-7-(3,5-dimethylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-55)
Výtěžek: 63%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7,95 - 7,90 (m, 1H); 7,60 - 7,57 (m, 1H); 7,34 - 7,30 (m, 1H); 6,73 - 6,71 (m, 1H); 6,63 - 6,59 (m, 2H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,23 (s, 6H); 2,17 (p, J = 7,6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 166,00; 156,78; 155,80; 144,99; 139,82; 136,80; 134,54; 130,49; 126,41; 125,57; 122,77; 116,79; 110,38; 35,27; 30,50; 22,74; 21,34; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C20Hi9C1NO+ (m/z): 324,1149; nalezeno 324,1147
9-chlor-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin (11-47)
Výtěžek: 95%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,95 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,38 - 7,33 (m, 2H); 7,18 - 7,12 (m, 1H); 7,10 - 7,05 (m, 2H); 3,14 - 3,03 (m, 2H); 2,99 - 2,89 (m, 2H); 1,97 - 1,83 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-<7): δ 157,88; 156,62; 155,41; 143,42; 140,21; 130,58; 129,80; 129,11; 126,16; 123,69; 122,77; 119,07; 109,87; 33,85; 27,42; 22,56; 22,48; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi7C1NO+ (m/z): 311,0891; nalezeno 311,0894
9-chlor-7-(2-methylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (11-48)
Výtěžek: 86%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,89 - 7,85 (m, 1H); 7,39 - 7,36 (m, 1H); 7,31 - 7,26 (m, 1H); 7,24 - 7,20 (m, 1H); 7,16 - 7,11 (m, 1H); 7,07 - 7,03 (m, 1H); 6,92 - 6,88 (m, 1H); 3,02 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,90 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,88 - 1,83 (m, 4H). 13CNMR(126 MHz, Chloroform-í/): δ 157,63; 156,21; 154,02; 143,17; 140,36; 131,71; 130,60; 130,09; 129,27; 127,37; 126,40; 124,60; 122,07; 120,04; 107,92; 33,92; 27,59; 22,71; 22,64; 16,22; HRMS (ESE): [M+H]+: vypočítáno pro C20Hi9C1NO+ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1149
9-chlor-7-(2-methoxyfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-49)
Výtěžek: 86%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,87 - 7,84 (m, 1H); 7,45 - 7,42 (m, 1H); 7,33 - 7,29 (m, 1H); 7,14 - 7,09 (m, 1H); 7,01 - 6,95 (m, 2H); 6,93 - 6,87 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,01 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 1,87 - 1,83 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 157,57; 156,32; 151,50; 144,43; 143,19; 140,42; 130,31; 129,18; 126,32; 125,49; 121,83; 121,50; 121,29; 113,01; 107,86; 55,94; 33,89; 27,58; 22,71; 22,64; HRMS (ESE): [M+H]+: vypočítáno pro C20Hi9C1NO2 + (m/z): 340,1098; nalezeno 340,1099
9-chlor-7-(3-methoxyfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-50)
-15 CZ 309262 B6
Výtěžek: 87%. Žlutý viskózní olej, Ή NMR (500 MHz, Chloroform-ďy. δ 7,92 - 7,86 (m, 1H); 7,63 - 7,58 (m, 1H); 7,36 - 7,32 (m, 1H); 7,21 - 7,16 (m, 1H); 6,65 - 6,61 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,04 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,92 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,89 - 1,85 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 161,09; 158,14; 157,99; 155,32; 143,49; 140,60; 130,59; 130,34; 129,37; 126,36; 123,13; 111,21; 110,40; 109,55; 105,12; 55,42; 33,94; 27,59; 22,68; 22,61; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro C2oHi9C1N02+ (m/z): 340,1098; nalezeno 340,1095
9-chlor-7-(4-methylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (II-51)
Výtěžek: 79 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,61 (d, 7=2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,21 -7,17 (m, 2H); 7,02-6,98 (m, 2H);3,11 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,99 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,97- 1,92 (m, 4H). 13CNMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 157,88; 156,17; 154,24; 144,46; 140,36; 133,55, 130,61; 130,47; 129,25; 126,34; 122,67; 119,33; 109,21; 34,00; 27,59; 22,78; 22,64; 20,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2qHi9C1NO+ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1143
9-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-52)
Výtěžek: 59 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,39 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,36 - 7,32 (m, 2H); 7,04 - 7,00 (m, 2H); 3,11 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 3,00 (t, J= 6,3 Hz, 2H); 1,97 - 1,93 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 158,41; 155,47; 155,12; 143,64; 140,47; 130,90; 129,95; 129,47; 128,98; 126,32; 122,71; 120,40; 110,27; 34,00; 27,67; 22,62; 22,61; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi6C12NO+ (m/z): 344,0604; nalezeno 344,0602
7-(4-terc-butylfenoxy)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin (11-53)
Výtěžek: 49 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,90 - 7,85 (m, 1H); 7,59 - 7,57 (m, 1H); 7,34 - 7,28 (m, 3H); 6,94 - 6,90 (m, 2H); 3,03 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 1,91 - 1,82 (m, 4H); 1,26 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 157,91; 155,80; 154,30; 146,72; 143,37; 140,53; 130,50; 129,29; 126,76; 126,40; 122,94; 118,61; 109,93; 34,40; 33,93; 31,51; 27,59; 22,70; 22,63; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C23H25C1NO+ (m/z): 366,1619; nalezeno 366,1618
9-chlor-7-(3,5-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (11-55)
Výtěžek: 83 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,58 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,32 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 6,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 6,63 - 6,60 (m, 2H); 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,23 (s, 6H); 1,91 - 1,84 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 157,86; 156,74; 155,80; 139,81; 130,34; 129,32; 126,41; 125,58; 123,25; 116,81; 110,14; 33,82; 27,58; 22,66; 22,61; 21;34; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH2iC1NO+ (m/z): 338,1307; nalezeno 338,1304 l-chlor-2-fenoxy-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-47)
Výtěžek: 81 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,68 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 3H); 7,20 - 7,15 (m, 1H); 7,12 - 7,07 (m, 2H); 3,25 - 3,19 (m, 5H); 1,94 - 1,86 (m, 3H); 1,86 - 1,78 (m, 2H); 1,78 - 1,71 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 163,49; 156,81; 155,72; 143,28; 138,77; 134,31; 130,95; 129,94; 126,51; 123,88; 122,61; 119,11; 111,20; 40,12; 31,81; 30,44; 27,47; 26,92; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2qHi9C1NO+ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1145
-chlor-2-(2-methoxyfenoxy)-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-49)
-16 CZ 309262 B6
Výtěžek: 77 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,81 - 7,76 (m, 1H); 7,41 - 7,39 (m, 1H); 7,26 - 7,21 (m, 1H); 7,07 - 7,02 (m, 1H); 6,95 - 6,90 (m, 2H); 6,86 - 6,80 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,09 - 3,01 (m, 4H); 1,78 - 1,70 (m, 2H); 1,67 - 1,62 (m, 2H); 1,60 - 1,56 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, Chloroform-d): δ 162,98; 156,52; 151,52; 144,48; 142,87; 138,76; 134,26; 130,53; 126,45; 125,48; 121,50; 121,41; 121,29; 113,01; 109,00; 55,96; 40,03; 31,84; 30,46; 27,46; 26,95; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH2iC1NO2 + (m/z): 354,1255; nalezeno 354,1253
-chlor-2-(3-methoxyfenoxy)-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[b]chinolin (III-50)
Výtěžek: 98 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform -dy. δ 7,93 - 7,87 (m, 1H); 7,63 - 7,61 (m, 1H); 7,35 - 7;31 (m, 1H); 7,20 - 7,15 (m, 1H); 6,65 - 6,61 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,17 - 3;11 (m, 4H); 1,85 - 1;79 (m, 2H); 1,75 - 1,70 (m, 2H); 1,69 - 1,64 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 163,53; 161,09; 158,06; 155,50; 143,22; 138,88; 134,43; 130,80; 130,34; 126,51; 122,77; 111,53; 111,18; 109,52; 105,09; 55,42; 40,05; 31,83; 30,47; 27,45; 26,92; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH2iC1NO2 + (m/z): 354,1255; nalezeno 354,1255 l-chlor-2-(4-methylfenoxy)-6/7,7/7,8/7,97/, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-51)
Výtěžek: 95 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,64 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 7,02 - 6,97 (m, 2H); 3,25 - 3,18 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 1,92 - 1,88 (m, 2H); 1,84 - 1,78 (m, 2H); 1,75 - 1,73 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, Chloroform-í/): δ 163,24; 156,37; 154,35; 143,04; 138,72; 134,33; 133,57; 130,75; 130,44; 126,41; 122,37; 119,34; 110,49; 40,12; 31,84; 30,41; 27,46; 26,97; 20,84; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH2iC1NO+ (m/z): 338,1307; nalezeno 338,1301
-chlor-2-(4-chlorfcnoxy)-6//. 7//.8//. 97/. 107/-cyklohepta[ó]chinolin (III-52)
Výtěžek: 24 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 8,01 - 7,98 (m, 1H); 7,53 - 7,47 (m, 4H); 7,19 - 7,14 (m, 2H); 3,20 - 3,14 (m, 4H); 1,88 - 1,79 (m, 2H); 1,70 - 1,64 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 163,72; 155,45; 155,29; 143,05; 137,42; 134,63; 131,57; 130,33; 12,28; 125,74; 122,82; 121,11; 110,25; 31,27; 29,94;27,24; 26,61;HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2oHisC12NO+ (m/z): 358,0760; nalezeno 358,0754
3. Krok syntézy
Intermediát (I-III) 47 až 55 (1,0 eq) byl převeden do dvouhrdlé 100 ml baňky, rozpuštěn ve fenolu (10,0 eq) při 80 °C, poté byla teplota zvýšena na 180 °C. Reakční směs byla probublávána plynným NH3 vyvíjeným in situ. Po dokončení aminace byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována mezi 2MNaOH (100 ml) aDCM (3 x 100 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4, a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a reakční směs byla přečištěna pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (9:1:0,1). Byly získány substituované deriváty (I-III) 56 až 64 jako volné báze ve výtěžcích (7 až 68 %).
Tímto postupem byly získány (I-III) 56 až 64, jejichž charakterizace je uvedena níže. Pro účely biologického stanovení byli vybraní zástupci převedeni na hydrochloridové soli.
7-fenoxy-I //.2//.3//-cyklopcnta| ó |chinolin-9-amin (1-56)
Výtěžek: 50 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 157,2 až 158,1 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 14,66 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,24 - 8,12 (m, 1H); 8,00 - 7,95 (m, 1H); 7,56 - 7,52 (m, 1H); 7,40 - 7,36 (m, 2H); 7,16 - 7,12 (m, 1H); 7,03 - 7,00 (m, 2H); 3,16 - 3,12 (m, 2H); 2,83 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,20 - 2,13 (m, 2H). 13C NMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 158,87; 157,42; 154,19;
- 17 CZ 309262 B6
153,22; 135,55; 130,84; 126,03; 124,27; 122,49; 118,74; 117,43; 115,49; 112,72; 32,12; 28,47; 22,53; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi7N2O+ (m/z): 277,1336; nalezeno 277,1337
7-(2-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-58)
Výtěžek: 21 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 185,6 až 186,2 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,95 - 7,92 (m, 1H); 7,88 - 7,84 (m, 1H); 7,74 (bs, 2H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,24 7,17 (m, 2H); 7,08 - 7,03 (m, 1H); 7,01 - 6,96 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,93 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,54 (t, 7=5,8 Hz, 2H); 1,87- 1,78 (m,4H). 13C NMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 154,76; 153,06; 152,38; 151,47; 144,41; 136,20; 125,98; 123,89; 123,14; 121,63; 121,35; 116,81; 114,04; 109,33; 108,76; 56,11; 29,68; 23,43; 21,95; 21,59; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi9N2O2 + (m/z): 307.1442; nalezeno 307,1437
7-(3-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-59)
Výtěžek: 37 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 195,2 až 195,8 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í4): δ 7,68 - 7,64 (m, 2H); 7,32 - 7,27 (m, 1H); 7,18 - 7,13 (m, 1H); 6,63 - 6,59 (m, 1H); 6,51 - 6,46 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3.00 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,82 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,15 (p, J = 7,6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-í/4): δ 161,33; 158,64; 153,70; 149,70; 140,48; 130,10; 128,99; 125,34; 123,42; 119,06; 117,69; 114,63; 110,19; 108,76; 104,33; 54,45; 32,98; 27,24; 22,13; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi9N2O2 + (m/z): 307,1442; nalezeno 307,1434
7-(4-methylfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin hydrochlorid (1-60)
Výtěžek: 9 %. Černá krystalická látka. Teplota tání: 292,7 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/e): δ 7,92 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,17 - 7,13 (m, 2H); 6,90 - 6,85 (m, 2H); 2,98 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,79 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,14 - 2,03. 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 162,72; 155,67; 153,33; 149,57; 132,82; 130,91; 129,97; 126,74; 123,72; 118,49; 115,81; 114,76; 111,67; 33,63; 28,22; 22,75; 20,89; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi9N2O+ (m/z): 291,1492; nalezeno 291,1512
7-(4-chlorfenoxy)-1 //.2//. 3//-cyklopcnta|á]chinolin-9-amin hydrochlorid (1-61)
Výtěžek: 36 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 281,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,86 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H); 7,42 - 7,38 (m, 2H); 7,25 (dd, J= 9,0; 2,7 Hz, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 2H); 6,38 (s, 2H); 2,89 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,80 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,10 - 2,00 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 166,29; 157,17; 150,93; 145,94; 145,93; 130,53; 129,97; 126,61; 121,79; 119,13; 118,37; 113,93; 111,54; 34,62; 27,87; 22,49; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro Ci8Hi6C1N2O+ (m/z): 311,0946; nalezeno 311,0940
7-(4-terc-butylchlorfenoxy)-12/,27/,3//-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-62)
Výtěžek: 15 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 149,5 až 150,2 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, Methanol-í/4): δ 7,62 (d, J= 9.2 Hz, 1H); 7,55 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,29 - 7,24 (m, 2H); 7,16 (dd, J= 9,1; 2,6 Hz, 1H); 6,84 - 6,80 (m, 2H); 2,90 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,76 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,07 (p, J= 7,6 Hz, 2H); 1,20 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-í/4): δ 164,63; 155,41; 153,43; 147,50; 145,88; 143,34; 128,99; 127,54; 126,36; 122,10; 118,07; 117,62; 114,80; 114,29; 109,42; 33,76; 30,53; 27,15; 22,23; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C22H25N2O+ (m/z): 333,1962; nalezeno 333,1961 l-[4-({9-amin- 17/,27/,37/-cyklopenta[6]chinolin-7-yl}oxy)fenyl]ethan- 1-on (1-63)
-18 CZ 309262 B6
Výtěžek: 15 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 162,5 až 166,8 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,96 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,94 - 7,90 (m, 2H); 7,77 - 7,72 (m, 1H); 7,36 - 7,30 (m, 1H); 7,09 - 7,08 (m, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 1H); 2,91 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,04 (p, J= 7,6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 19,91; 162,36; 157,79; 150,78; 148,01; 132,02; 131,26; 129,82; 128,94; 123,48; 119,24; 118,32; 117,09; 115,69; 114,57; 113,07; 34,23; 28,13; 27,03; 22,66; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2oHi9N202+ (m/z): 319,1442; nalezeno 319,1441
7-(3,5-dimethylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-64)
Výtěžek: 12 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 141,2 až 142,5°C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í4): δ 7,66 - 7,61 (m, 2H); 7,28 - 7,24 (m, 1H); 6,70 - 6,67 (m, 1H); 6,55 - 6,50 (m, 2H); 3,00 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,80 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,19 - 2,10 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-í4): δ 162,00; 157,30; 154,27; 149,96; 139,72; 128,98; 124,92; 124,86; 123,45; 119,05; 117,62; 116,02; 114,80; 114,61; 109,83; 43,48; 32,82; 27,26; 22,10; 19,98; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2qH2iN2O+ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1645
7-(2-methylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (Π-57)
Výtěžek: 7 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 205,8 až 206,3 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 6,85 - 6,78 (m, 1H); 6,70 - 6,65 (m, 1H); 6,42 - 6,38 (m, 2H); 6,33 - 6,26 (m, 1H); 6,23 - 6,16 (m, 1H); 6,01 - 5,97 (m, 1H); 2,02 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,69 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,08 - 0,96 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 153,87; 153,53; 153,47; 150,02; 138,48; 130,48; 128,55; 126,28; 124,91; 123,12; 121,59; 118,05; 116,33; 108,62; 106,57; 30,15; 22,18; 21,27; 21,06; 14,12; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C20H2iN2O+ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1649
7-(2-methoxylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-58)
Výtěžek: 21 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 144,5 až 145,2 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,95 - 7,92 (m, 1H); 7,88 - 7,84 (m, 1H); 7,74 (bs, 1H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,24 7,17 (m, 2H); 7,08 - 7,03 (m, 1H); 7,01 - 6,96 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,93 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 4H). 113C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 154,76; 153,06; 152,38; 151,47; 144,41; 136,20; 125,98; 123,89; 123,14; 121,63; 121,35; 116,81; 114,04; 109,33; 108,76; 56,11; 29,68; 23,43; 21,95; 21,59; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C20H2iN2O2 + (m/z): 321,1598; nalezeno 321,1596
7-(3-methoxylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-59)
Výtěžek: 45 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 152,7 až 153,6 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β) δ 8,05 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,82 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,41 - 7,37 (m, 1H); 7,27 (t, J= 8,2 Hz, 1H); 7,21 - 7,14 (m, 2H); 6,73 - 6,68 (m, 1H); 6,59 (t, J= 2,4 Hz, 1H); 6,55 - 6,51 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,89 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,55 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/e): δ 161,19; 159,20; 154,69; 152,18; 151,12; 139,97; 130,99; 126,90; 124,24; 117,31; 112,00; 110,03; 109,60; 109,20; 104,21; 55,74; 31,49; 23,72; 22,37; 22,22; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2qH2iN2O2 + (m/z): 321,1598; nalezeno 321,1593
7-(4-methylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin hydrochlorid (11-60)
Výtěžek: 13 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 268,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,86 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 7,67 - 7,64 (m, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 6,89 - 6,85 (m, 2H); 6,34 (s, 2H); 2,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,83 - 1,78 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 156,49; 155,81; 151,66; 148,12; 143,27; 131,81; 130,44; 129,86; 122,00; 117,64; 117,61; 110,88; 109,36; 33,42; 23,81;
-19 CZ 309262 B6
22,72; 22,77; 20,9; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro C2oH2iN20+ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1649
7-(4-chlorfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin hydrochlorid (11-61)
Výtěžek: 58 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 296,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSOO: δ 7,90 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H); 7,42 - 7,37 (m, 2H); 7,27 - 7,23 (m, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 2H); 6,35 (s, 2H); 2,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,86 - 1,75 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 157,12; 156,94; 150,81; 148,15; 143,66; 130,21; 129,96; 126,63; 122,11; 119,28; 117,64; 111,34; 109,44; 33,41; 23,82; 22,84; 22,76; HRMS (ESE): [M+H]+: vypočítáno pro Ci9Hi8C1N2O+ (m/z): 325,1103; nalezeno 325,1097
7-(4-terc-butylfenoxy)- l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-62)
Výtěžek: 36 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 132,3 až 133,8 °C. Ή NMR (500 MHz, MethanoK): δ 7,64 - 7,60 (m, 2H); 7,32 - 7,29 (m, 2H); 7,28 - 7,24 (m, 1H); 6,88 - 6,84 (m, 2H); 2,83 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,50 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 4H); 1,22 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, MethanoK): δ 155,03; 154,08; 154,05; 151,45; 146,28; 138,89; 128,98; 126,49; 125,11; 123,62; 117,85; 117,00; 114,79; 109,41; 109,14; 33,80; 30,61; 30,51; 22,92; 21,99; 21,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C23H27N2O+ (m/z): 347.2118; nalezeno 347,2114
7-(3,5-dimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-64)
Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 155,2 až 156,4 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOO: δ 7,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H)); 6,57 (s, 2H); 2,84 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,22 (s, 5H); 1,86 1,77 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 158,52; 156,51; 151,63; 148,84; 143,03; 139,67; 129,60; 124,71; 123,00; 117,86; 115,43; 111,77; 109,63; 33,34; 24,05; 22,91; 22,86; 21,40; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH23N2O+ (m/z): 319,1805; nalezeno 319,1803
2-fcnoxy-6//.7//. 8//.9//. I0//-cyklohcpta|á|ch i noli η-11-amin hydrochlorid (III-56)
Výtěžek: 62 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 292,8 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-rie): δ 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 9,0; 2,5 Hz, 1H); 7,11 - 7,06 (m, 1H); 6,99 - 6,96 (m, 2H); 6,39 (s, 2H); 3,01 - 2,95 (m, 2H); 2,83 - 2,76 (m, 2H); 1,83 - 1,76 (m, 2H); 1,66 - 1,60 (m, 2H); 1,59 - 1,52 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 163,57; 158,59; 151,91, 147,47; 143,23; 130,49; 130,33; 123,15; 122,42; 118,98; 117,78; 114,96; 112,37; 39,26; 32,15; 28,14; 27,19; 25,87; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2qH2iN2O+ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1643
2-(2-mcthoxyfcnoxy)-6//.7//.8//.9//. I0//-cyklohcpta|b|chinolin-11-amin (III-58)
Výtěžek: 23 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 132,3 až 133,6 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 - 7,93 (m, 2H); 7,38 - 7,34 (m, 1H); 7,26 - 7,19 (m, 2H); 7,09 - 7,06 (m, 1H); 7,02 - 6,97 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,18 - 3,10 (m, 2H); 2,90 - 2,83 (m, 2H); 1,87 - l;80 (m, 2H); 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, 500 MHz, DMSO-rie): δ 158,24; 155,55; 152,83; 151,52; 144,14; 129,80; 126,19; 123,14; 121,67; 121,56; 119,21; 117,49; 115,70; 114,68; 114,07; 109,17; 56,13; 34,22; 31,47; 26,88; 26,05; 25,04; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH23N2O2 + (m/z): 335,1755; nalezeno 335,1755
2-(3-mcthoxyfcnoxy)-6//.7//.8//.9//. I0//-cyklohcpta|b|chinolin-11-amin (III-59)
Výtěžek: 23 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 126,5 až 127,2 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,97 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,74 (bs, 1H); 7,53 - 7,48 (m, 1H); 7,32 - 7,27 (m, 1H); 6,76 - 6,72 (m, 1H); 6,64 - 6,60 (m, 1H); 6,58 - 6,53
-20 CZ 309262 B6 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,15 - 3,10 (m, 2H); 2,88 - 2,84 (m, 2H); 1,87 - 1,80 (m, 2H); 1,73 - 1,66 (m, 2H); 1,60 - 1,54 (m, 2H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-d6): δ 161,24; 159,52; 158,80; 153,48; 152,08; 131,09; 125,11; 124,74; 117,74; 114,90; 112,52; 110,32; 109,57; 104,54; 55,78; 49,06; 35,07; 31,56; 27,02; 26,20; 25,14; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C2iH23N2O2+ (m/z): 335,1755; nalezeno 335,1755
2-(4-methylfenoxy)-6H,7H,8H,9H,10H-cyklohepta[b]chinolin-l 1-amin hydrochloric! (III-60)
Výtěžek: 28 %. Šedá krystalická látka. Teplota tání: 310,7 °C (rozklad sloučeniny). 'HNMR (500 MHz, DMSO-c/e): δ 7,83 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,19 (dd, J= 9,0; 2,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 6,89 - 6,85 (m, 2H); 6,31 (s, 2H); 2,99 - 2,94 (m, 2H); 2,81 - 2,76 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,83 - 1,75 (m, 2H); 1,66 - 1,59 (m, 2H); 1,58 - 1,52 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-c/β): δ 163,15; 155,84; 152,17; 146,82; 143,05; 131,99; 130,46; 130,13; 121,72; 118,64; 117,79; 114,61; 111,37; 31,86; 27,89; 26,91; 25,52; 20,47; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C21H23N2CU (m/z): 319,1805; nalezeno 319,1798
2-(4-chlorfenoxy)-6H,7H,8H,9H,10H-cyklohepta[b]chinolin-l 1-amin hydrochlorid (III-61)
Výtěžek: 51 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 298,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): á 8,11 (d, 7=2,5 Hz, 1H); 7,96 (d, 7=9,1 Hz, 1H); 7,61 (dd, 7=9,1; 2,5 Hz, 1H); 7,46 - 7,42 (m, 2H); 7,08 - 7,05 (m, 2H); 3,12 - 3,09 (m, 2H); 2,86 - 2,82 (m, 2H); 1,83 - 1,79 (m, 2H); 1,71 - 1,66 (m, 2H); 1,57 - 1,50 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 157,95; 156,12; 154,49; 154,33; 133,91; 130,64; 128,37; 126,49; 122,67; 120,42; 117,37; 115,02; 112,34; 33,77; 31,32; 26,59; 25,86; 24,91; HRMS (ESU): [M+H]+: vypočítáno pro C20H20ClN2O+ (m/z): 339,1259; nalezeno 339,1254
Příklad 3: Testování in vitro', inhibice lidských enzymů AChE a BChE sloučeninami podle vynálezu
Vybraní zástupci byli zkoumáni pro svůj inhibiční potenciál vůči lidským enzymům AChE (/7 AChE) a BChE (úBChE). Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 4.
In vitro aktivita vybraných kandidátů byla stanovena s použitím Ellmanovy metody podle dříve publikovaného protokolu (POHANKA, M., D. JUN AND K. KUCA Improvement of acetylcholinesteráze-based assay for organophosphates in way of identification by reactivators. Taianta, Oct 15 2008, 77(1), 451-454
Tabulka 4. Výsledky stanovení inhibice /7AChE a /7BChE pro vybrané struktury obecného vzorce
I
sloučenina AChE IC50 ± SEM (μΜ)a BChE IC50±SEM (pM)a SIb
1-56 6,42 ±0,15 2,93 ± 0,08 0,46
1-60 8,36 ±0,19 7,34 ± 0,20 0,88
1-61 5,07 ± 0,08 3,60 ±0,07 0,71
11-60 3,29 ± 0,08 1,95 ± 0,05 0,59
11-61 2,92 ± 0,09 3,32 ±0,11 1,14
III-56 5,36 ±0,10 1,40 ±0,05 0,26
III-60 3,79 ± 0,08 2,78 ±0,10 0,73
III-61 4,22 ±0,11 1,85 ± 0,06 0,44
a Uvedené výsledky jsou průměrnou hodnotou alespoň tří experimentů.b Index selektivity (SI) pro /7AChE je vyjádřen poměrem ABChE ICso/úAChE IC50.
-21 CZ 309262 B6
Příklad 4: Testování in vitro', stanovení inhibiční aktivity pro GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B podjednotku NMDAR
Inhibiční aktivita testovaných sloučenin vůči NMDAR, konkrétně GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B byla testována pomocí techniky „whole-cell patch clamp“ na buňkách linie HEK293 exprimující tyto podjenotky NMDARs podle dříve publikovaného protokolu (KANIAKOVA, M., L. KLETECKOVA, K. LICHNEROVA, K. HOLUBOVA, K. SKRENKOVA, M. KOŘÍNEK, J. KRUSEK, T. SMEJKALOVA, J. KORABECNY, K. VALES, ίο O. SOUKUP AND M. HORAK 7-Methoxyderivative of tacrine is a ‘foot-in-the-door’openchannel blocker of GluNl/GluN2 and GluNl/GluN3 NMDA receptors with neuroprotective activity in vivo. Neuropharmacology, 2018, 140, 217-232.). Testována byla inhibiční schopnost při udržovacím potenciálu -60 mV a při udržovacím potenciálu +40 mV.
Tabulka 5. Výsledky stanovení afinity pro GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B NMDAR pro vybrané struktury obecného vzorce I a referenční sloučeniny takrinu
sloučenina GluNl/GluN2A (-60 mV) IC50±SEM(pM) GluNl/GluN2A (+40 mV) *ic50±sem GluNl/GluN2B (-60 mV) ic50±sem (μΜ) GluNl/GluN2B (+40 mV) *ic50±sem
Takrin 9,1 + 0,5 *84,6+ 1,6 19,7+1,8 *168,8 + 9,3
1-56 6,92 + 0,86 *21,93+ 1,13 2,16 + 0,19 *2,04 ± 0,22
1-61 11,29 + 0,61 *17,07+ 1,56 9,37+ 1,11 *10,43 + 2,20
11-60 10,97 + 0,98 *30,56 + 2,37 4,53 ± 0,77 *4,82 + 0,73
11-61 12,33 ± 0,77 *19,00 + 2,07 5,47 ± 0,76 *5,85 + 0,93
III-56 5,85 ± 0,22 *28,28+ 1,12 1,64 + 0,15 *1,05 + 0,13
III-60 63,05 ± 14,66 — 18,84 + 2,67 *25,56 + 5,92
III-61 69,41 + 7,88 ___ 24,16 + 3,03 *31,32 + 5,51

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Takrinové deriváty obecného vzorce I
    (I), kde n je 1, 2 nebo 3,
    R1 je vybráno ze skupiny fenoxy; l-CH-fcnoxy: l-OCFL-fenoxy; 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy;
    3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a
    R2je-H;
    přičemž pokud je R1 fenoxy, nesmí n být 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo.
  3. 3. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu demence nebo neurodegenerativní choroby inhibicí cholinesteras a součastně antagonististickým působením proti NMDAR.
  4. 4. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu demence nebo neurodegenerativní choroby.
  5. 5. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití při léčbě Alzheimerovy choroby nebo demence s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.
  6. 6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden takrinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ2021-35A 2021-01-26 2021-01-26 Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití CZ202135A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2021-35A CZ202135A3 (cs) 2021-01-26 2021-01-26 Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití
PCT/CZ2022/050004 WO2022161556A1 (en) 2021-01-26 2022-01-20 Tacrine derivatives possessing dual activity and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2021-35A CZ202135A3 (cs) 2021-01-26 2021-01-26 Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ309262B6 true CZ309262B6 (cs) 2022-06-29
CZ202135A3 CZ202135A3 (cs) 2022-06-29

Family

ID=80623912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2021-35A CZ202135A3 (cs) 2021-01-26 2021-01-26 Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ202135A3 (cs)
WO (1) WO2022161556A1 (cs)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
CS181474B1 (en) * 1975-09-18 1978-03-31 Jiri Bielavsky One-stage method of preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridines
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
CZ281347B6 (en) * 1986-09-04 1996-08-14 Vojenská Lékařská Akademie 9-amino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine salts and process for preparing thereof
CZ281348B6 (en) * 1986-09-04 1996-08-14 Vojenská Lékařská Akademie Therapeutical preparations exhibiting reversible anti-cholinesterase activity
WO1997019929A1 (en) * 1995-11-29 1997-06-05 The University Of Strathclyde Polycyclic compounds
WO2003045920A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2029497C (en) * 1989-11-08 2002-06-04 Kunihiro Ninomiya (Deceased) 4-acylaminopyridine derivative

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
CS181474B1 (en) * 1975-09-18 1978-03-31 Jiri Bielavsky One-stage method of preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridines
CZ281347B6 (en) * 1986-09-04 1996-08-14 Vojenská Lékařská Akademie 9-amino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine salts and process for preparing thereof
CZ281348B6 (en) * 1986-09-04 1996-08-14 Vojenská Lékařská Akademie Therapeutical preparations exhibiting reversible anti-cholinesterase activity
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
WO1997019929A1 (en) * 1995-11-29 1997-06-05 The University Of Strathclyde Polycyclic compounds
WO2003045920A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EGAN, Judith A.; NUGENT, Richard P.; FILER, Crist N. Tritium labelling and characterization of the cognition enhancing drug tacrine using several precursors. Applied radiation and isotopes, 2002, 57.6: 837-840. ISSN: 0969-8043 *
EKIZ, Makbule; TUTAR, Ahmet; ÖKTEN, Salih. Convenient synthesis of disubstituted tacrine derivatives via electrophilic and copper induced reactions. Tetrahedron, 2016, 72.35: 5323-5330. ISSN: 0040-4020 *
HAN, Daxiong; YANG, Pin. A new method for ranking Tacrine derivatives binding affinities with Acetylcholinesterase via finite difference thermodynamic integration. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 2004, 668.1: 25-28. ISSN: 0166-1280 *
KANIAKOVA, Martina, et al. 7-Methoxyderivative of tacrine is a ‘foot-in-the-door’open-channel blocker of GluN1/GluN2 and GluN1/GluN3 NMDA receptors with neuroprotective activity in vivo. Neuropharmacology, 2018, 140: 217-232. ISSN: 0028-3908 *
Zagórska, A., et al: Perspectives for New and More Efficient Multifunctional Ligands for Alzheimer's Disease Therapy; Molecules (2020);25(15):3337. doi: 10.3390/molecules25153337. ISSN 1420-3049 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022161556A1 (en) 2022-08-04
CZ202135A3 (cs) 2022-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2584188T3 (es) Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona y acridina y usos de los mismos
Patagar et al. Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides
KR101569261B1 (ko) 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드
JP2005513154A (ja) 尿素誘導体
CZ203793A3 (en) N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CA2728210A1 (en) Synthesis and use of heterocyclic antibacterial agents
Marco-Contelles et al. Synthesis and biological evaluation of new 4H-pyrano [2, 3-b] quinoline derivatives that block acetylcholinesterase and cell calcium signals, and cause neuroprotection against calcium overload and free radicals
Li et al. Development of selective HDAC6 inhibitors with in vitro and in vivo anti-multiple myeloma activity
Casagrande et al. Novel amodiaquine congeners as potent antimalarial agents
ITMI941494A1 (it) Derivati del fenilcarbammato atti all&#39;impiego come anticolinesterasici
AU2012200439B2 (en) New Process for the Synthesis of Ivabradine and Addition Salts thereof with a Pharmaceutically Acceptable Acid
FI68222B (fi) Foerfarande foer o-metylering av hydroxiaporfiner
CZ309262B6 (cs) Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použit
Bohn et al. Rational design of central selective acetylcholinesterase inhibitors by means of a “bio-oxidisable prodrug” strategy
CA2888369A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
Marco-Contelles et al. Contilistat, a new polyfunctionalized histone deacetylase inhibitor, showing potential capacity to inhibit cholinesterase/monoamine oxidase enzymes, and modulate histamine 3, sigma 1, 5-HT6 and dopamine 3 receptors for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases
Swathi et al. Design, synthesis and biological evaluation of 5-[2 (3)-dialkylamino alkoxy] indole 2, 3-diones as new antihistamine agents
Koca Synthesis and Cholinesterase Inhibitory Potentials of (5-formylfuran-2-yl) methyl 3, 4-dimethoxy/nitro benzoates
Erba et al. Single step synthesis of 2, 3-dialkyl-6-nitro-quinazolin-4 (3H)-imines and 3, 5-dialkyl-9-nitro-imidazo [1, 2-c] quinazolin-2 (3H)-ones
Toledano-Pinedo et al. Contilisant+ Belinostat hybrids, as new multi-target-directed polyfunctionalized indole derivatives able to inhibit histone deacetylase/cholinesterase/monoamine oxidase enzymes, and modulate histamine 3/sigma 1/5-HT6/dopamine 3 receptors for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases
WO2025257687A1 (en) Hydroxypyridinone compounds as inhibitors of catechol-o-methyltransferase
KR20170017173A (ko) 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 신규 알츠하이머병 치료제
CN119019328B (zh) 一类含异羟肟酸片段的喹啉衍生物及其制备方法和应用
Roux et al. Iodine (III)-mediated ring expansion: an efficient and green pathway in the synthesis of a key precursor for the design of aminopeptidase (APN or CD13) inhibitors
Kuo et al. The synthesis of N-phenoxyethyl-1-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines and their α1-adrenoceptor blocking activity