CZ314997A3 - Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu - Google Patents

Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu Download PDF

Info

Publication number
CZ314997A3
CZ314997A3 CZ973149A CZ314997A CZ314997A3 CZ 314997 A3 CZ314997 A3 CZ 314997A3 CZ 973149 A CZ973149 A CZ 973149A CZ 314997 A CZ314997 A CZ 314997A CZ 314997 A3 CZ314997 A3 CZ 314997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
substituted
amino
Prior art date
Application number
CZ973149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293127B6 (cs
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcella Diels
José Ignacio Andres-Gil
Francisco Javier Fernandez-Gadea
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ314997A3 publication Critical patent/CZ314997A3/cs
Publication of CZ293127B6 publication Critical patent/CZ293127B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

-^Deriváty 1,3-dihydro-I-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu
Oblast techniky
Vynález se týká použiti derivátů 1,3-dihydro(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu pro výrobu léčiva pro léčegí teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména atopickými, alergickými a zánětlivými chorobami. Vynález se rovněž týká nových sloučenin, které j mají PDE IV a cytokinázovou inhibični aktivitu, způsobů jejich přípravy a kompozic, obsahujících tyto nové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
1-[2-(3, 4-diethoxyfenyl)ethyl]-1, 2-dihydro-2Himidazol-2-on a celá řada derivátů (1,3-dihydro— a 1,3, 4,5,-tetrahydro-)(1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]- a 1-(2-(3,4-diméthoxýfenyl) ethyl] )-2fl-imidazol-2-onů jsou konkrétně popsány v patentu US 3,184,460 jako terapeutická činidla působící na centrální nervovou soustavu, zejména jako sedativa. Synthetic Communications (1985) 15(10), 883889 popisuje syntetický způsob přípravy 1,3,4,5-tetrahydro-
1- [2-(3, 4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-2H-imidazol-
2- onu. V Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1980),
28(6), 1810-1813, jsou 1,3,4,5-tetrahydro-l,3-bis[2-(3, 4y · · • ♦ ·· dimethoxyfenyl)ethyl]-2H-imidazol-2-on a 1,3, 4,5-tetra-hydro-1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2ff-imidazol-2-on popsány jako meziprodukty při syntéze diazasteroidového systému. WO 94/12461, WO 94/14742 a WO 94/20446 obecně popisuji jako selektivní PDE IV inhibitory celou řadu derivátů 1-(fenylalkyl)-2-hydroxyimidazolu.
Podstata vynálezu
Neočekávaně se zjistilo, že deriváty 1,3-dihydro-l(fenylalkyl)-2íf-imidazol-2-onu vykazují oproti' známým sloučeninám zvýšenou PDE IV inhibiční aktivitu. Dále se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu vykazují cytokinovou inhibiční aktivitu. Z pohledu těchto farmakologických vlastností mají sloučeniny podle vynálezu terapeutickou * využitelnost při léčení chorobných stavů, souvisejících s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou PDE IV nebo chorobných stavů, souvisejících s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou fosfodiesterázý IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými onemocněními, přičemž uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec (I) i
jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli a stereochemicky izomerní formy, ve kterým:
R1 a R2 znamenají- každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šestinebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo j dva heteroátomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou t skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle zvolenými z arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasyceného pěti-, šesti- nebo sedmičlenného heterocyklu obsahujícího jeden nebo dva heteroátomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku, halogenoskupinu . nebo '1'
Í alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
’ R1 znamená atom vodíku; halogenoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy • * uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1·. až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a—1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená atom vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Cx-aalkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
Rs znamená atom vodíku, halogenoskupinu, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CHZ)n- (b—1);
-ch2-ch2-o-ch2-ch2- (b-2);
-ch2-ch2-n (R8) -ch2-ch2- (b—3); nebo
-ch2-ch=ch-ch2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce: -CR9=CR10- (c-1); nebo
-CHRS-CHR10- (c-2);
ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s Važ' 6'' atomy’ uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze ' skupiny tvořené hydroxyskupinou,· alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di (Ci-<alkyl) aminoskupinou, arylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku • · · ♦ ·♦ ♦ substituovanou arylovou skupinou; piperidinylovou1 skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z i množiny zahrnující halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylóvou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridiny!; pyridinyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonyl aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
hydroxypyridinylovou skupinu; hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci-4aíkoxýČi-4alkylovou ' skupinou;' . imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou - skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolinylovou skupinu; izochinolinylovou ♦ ♦ · skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou 'skupinu;
chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu alkylovou skupinou s 1 až 4 alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až nebo arylalkylovou skupinou s 1 až substituovanou atomy uhlíku, atomy uhlíku atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; ' piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s. 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou’ skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s
to to · to • · • · « to « to
• a · · ··· · «to · • ·
• • · • * ·
♦ · ·· • to toto
abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou· fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými chorobami, zejména astmatickými a atopickými onemocněními, konkrétně atopickou dermatitidou. Uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli, nebo stereochemicky izomerní formy, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou rovněž .existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou v.e výše uvedeném vzorci explicitně naznačeny, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
I Nasycené, pěti-, Šesti- nebo sedmičlenné heterocykly <J obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry nebo dusíku v substituentech R1 a R2 mohou být vhodně zvoleny z heterocyklů, jakými jsou například tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Uvedené heterocyklické radikály jsou navázány na alkylový radikál s 1 až 10 atomy ------........uhlíku pomocí ...libovolného .atomu uhlíku nebo, pokud je to vhodné, pomocí atomu dusíku.
Výraz „halogenoskupina, jak je zde uveden, je generickým označením pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jododskupinu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíky s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-methylethylovou
· 9 v
• »4 4
• 4 4 4
* 4 4
444 44·
4 4 · 4 4 ··
• 44· 4 ♦·♦« ·
4 4 4 4 «
44 44 ·· ♦·
Η· skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, propylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu a butylovou skupinu; výraz „alkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje nasycené uhlovodíky s přímým nebo větveným řetězcem, které' mají 4 až 6 atomů uhlíku, například 2-methylpropylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu apod.; výraz „alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology, které mají 3 atomy uhlíku, například propylovou skupinu a 1-methylovou skupinu; výraz „alkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology, které mají 2 atomy uhlíku, například >
ethylovou skupinu; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology mající 1 atom uhlíku, jako například methylovou skupinu; výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a její vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, například heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, 1-methylhexylovou skupinu,
2- methylheptylovou skupinu apod.;' výraz „alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, definuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu dvojnou vazbu a mají 3 až 6 atomů uhlíku, například 2-propenylovou skupinu,
3- butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-pentenylovou skupinu, 3-pentenylovou skupinu, 3-methyl-2butenylovou skupinu apod.; a uhlíkový atom uvedené alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je navázán
4 4 *4 · 4 4 4 4 »4 »4
4 · • 4 4 « « ·
4 · · 4 · • 4 4 · 4 4
4 · 4 4 4 444 4 »»· 4 4
* 4 4 4 4 4 *
»44 444 4» ♦ · 44 • 4
na atom dusíku, je výhodně nasycený; výraz „cykloalkylová1 skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde použit, je generickým označením pro cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu; výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jak je zde použit, zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloheptylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu a 1,1-ethandiylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkandiylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a její vyšší homology, což jsou nasycené dvouvalenční uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které mají 3 atomy uhlíku, například
1,3-propandiylová skupina, 1,2-propandiylová skupina; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a její vyšší homology, které mají 4 atomy uhlíku, například 1,4-butandiylovou skupinu, , 2-methyl-l,3propandiylovou skupinu apod..
Výraz „halogenoalkahdiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak byl použit v předcházejících definicích a bude použit v následujících -definicích·, je definován jako mono— nebo polyhalogenosubstituovaná alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alespoň jedním atomem fluoru.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují kyselinové adiční solné formy, • 44 které lze běžně získat zpracováním bazické formy sloučenin * *’~4« · · · ·· · · · · ···
4444 44*4· • * · · · * .*
4» »· ···· obecného vzorce (I) vhodnými kyselinami jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová apod.. Na druhou stranu lze uvedené kyselinové adiční solné formy převést na volné bazické formy ošetřením vhodnou bází.
Sloučeniny obecného vzorce (I), obsahující kyselinový proton, mohou být rovněž převedeny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou adiční solnou formu ošetřením vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli, soli s organickými bázemi, například benzathinové, N-methyl-D-glukaminhydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, například arginin, lysin apod..
Výraz „adiční sůl, jak je zde uveden rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou • · · 4 *4444 *44*4
44* 4444 *44**4 »* ·* 444* sloučeniny obecného vzorce (I) schopny tvořit. Příkladem těchto forem jsou například hydráty, alkoholáty apod..
Výraz „N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce (I), jak je zde uveden, zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých ve kterých je alespoň jeden atom dusíku zoxidován na takzvaný N-oxid.
Výraz „stereochemicky izomerní formy, jak je zeje použit, zahrnuje všechny možné izomerní formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce (I) vykazovat. Není-li stanoveno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomerních forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Konkrétněji mohou mít stereogenické středy konfiguraci R- nebo S-konfiguraci.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce (I), jak je zde použit, zahrnuje všechny N-oxidové formy farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické adiční soli a všechny stereoizomerní formy.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Stereochemicky čisté izomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereoizomery lze například separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizaci nebo chromatografickými technikami, například roztřepáváním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Jednotlivé enantiomery lze získat z racemických směsí převedením uvedených racemických směsí pomocí vhodných rozpouštěcích činidel, jakými jsou například chirální kyseliny, na směsi diastereomerních solí nebo
9* sloučenin, které se následně fyzikálně separují, například1 pomocí selektivní krystalizace nebo chromatografických technik, zejména pomocí kapalinové chromatografie a podobných metod, a takto separované diastereomerní soli nebo sloučeniny se nakonec převedou na odpovídající enantiomery. Stereochemicky čisté izomerní formy lze rovněž získat ze stereochemicky čistých izomerních forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů za i předpokladu, že použité reakce proběhnou stereospecificky. Stereochemicky čisté a směsové izomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografii, zejména kapalinovou chromatografii, používající chirální stacionární fázi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou považovány za nové za předpokladu, že neznamenají:
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-2A-imidazol-2on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2ffimidazol-2-on;
1-[2-(3, 4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3, 4,5-tetrahydro-2Himidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2H-imidažól-2on;
1- [2- (3,4-dimethoxyfenyl)propyl] -1,3, 4,5-tetrahydro-2/fimidazol-2-on;
1- [2- (3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl] -1, 3-dihydro-2JJ-imidazol-2on;
1.3- bis [2- (3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl] -1, 3,4,5-tetrahydro-2Jlimidazol-2-on; nebo
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l,3,4,5tetrahydro-2H-imidazol-2-on.
Vynález se týká nových sloučenin, majících obecný vzorec (Γ)
jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí a stereochemicky izomerních forem, ve kterých:
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šestinebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasyceným pěti-, šesti- nebo sedmičlenným heterocyklem • · · *
ve kterém Rs obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 znamená atom vodíku; halogenoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R· znamená radikálobecného vzorce:
(a-1); nebo (a-2);
znamená atom vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou,.
karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Cj-íalkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou,
Λ • »·♦ alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 1 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci—4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; R5 znamená atom vodíku, halogenoskupinu, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)n- .1 (b-1);
-ch2-ch2-o-ch2-ch2- (b-2.) ;
-CH2-CH2-N (R3) -CH2-CH2- (b-3); nebo
-ch2-ch=ch-ch2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
Rs . znamená atom vodíku, alkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenoalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce: -CR9=CR10- (c-1); nebo
-CHR9-CHR10- (c-2);
ve kterém každé R9’ á'R10'nezávisle znamená atom-vodíkunebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty • 99·· ·· · · 9 9 9 · 9· • »9» 99999*
999 9 9 99 99999
9 · 9 · 99
999 99» 9· 9»9» zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci~4alkyl)aminoskupinou, arylovou skupinou' a Hetz; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybranými z množiny zahrnující halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridinyl; pyridinyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy .uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou . s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyridinylovou skupinu; hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci-4alkoxyCi-4alkylovou skupinu; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu ··· substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy’ uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolinylovou skupinu; izochinolinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinu; chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4
atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou
skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou
alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v
alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidinylovou
skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou
alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v
alkylovém zbytku; piperazinylo vou skupinu;
piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou
skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s i až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy
• v • » · * • φφ · * · uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu' substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
za předpokladu, že sloučenina neznamená:
1.3- dihydro-l- [2- (3, 4-dimethoxyfenyl)propyl] -2H-imidazol--2on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2H- ’ imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2Himidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2ff-imidazol-2on;
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2tfimídazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2on;
1, 3-bis [2- (3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-2fl·imidazol-2-on; nebo
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l,3, 4,5tetrahydro-2H-imidazol-2-on.
Podskupiny, které budou definovány dále, jsou popsány jako podskupiny obecného vzorce (I) a znamenají rovněž podskupiny obecného vzorce ď).
První sada příslušných skupin obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce ď) sestává z těchto sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna z následujících podmínek:
a) R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; cyklo20
- w- · · W · · · ♦♦ ·«·· · · · · · · · · • · · · · ··· · ·♦· ·· ♦ · · · · · «· ··«·· ·· ·· · · ·· alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; tetrahydrofuranylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranylovou skupinou; a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluoromethylovou skupinu nebo trifluoromethylovou skupinu;
b) R3 znamená atom vodíku;
c) R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, halogenoskupinu, aminoskupinu,. kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Het^i-ealkylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, výhodně R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
d) R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-1) nebo (b-2), výhodně radikál obecného vzorce (b-1), ve kterém n znamená 2;
e) Y znamená přímou vazbu, methylen nebo 1,2-ethandiyl, výhodně Y znamená methylen;
• · · • · • · · ·
• »·· · · ♦ *
• « · · ··· * ··· « ·
• • · » • ♦ · ·
• ··
f) L znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, Ci-6alkyloxykarbonylCi~6alkylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, výhodně L znamená atom vodíku;
i
g) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-l) nebo (c-2), výhodně bivalentní radikál obecného vzorce (c-l), ve kterém jak R9 tak R10 znamená atom vodíku.
Zajímavá podskupina v rámci první sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Další zajímavá podskupina v rámci první sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých Y znamená methylen.
Druhá sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (1') sestává z těch sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna z následujících podmínek:
1) R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo • · · • · · • · ·· atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu;' alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry/ nebo dusíku;
2) R2 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti-,' nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indonylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu,., cykloalkylovou skupinu..se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
3) R3 * znamená halogenoskupinu nebo alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku;
• · · 4 · 4 · ·* ··· 4* 4 4 44 • 4 4 *44 4 4*4 4» * * *4*4 *44 *4 *4 4*4*
4) R4 znamená halogenoskupinu; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylamiňokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
I R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou ........ hydroxyskůpinoú, karboxylovou' skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
5) R5 znamená halogenoskupinu;
• ••to • to to· • to
• • • « • » to •
• toto • • • to to to • to
to · to • ··· to ·· to • to
• • to • • • •
«to « V • · ·«
6) R5 znamená atom vodíku a R4 neznamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
.7) R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
-CH2-CH2-N(RS)-CH2-CH2- (b-3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, alkyl... .. ,. .. gulfdňýlÓvdu skupinu ’s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
8) · -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-2);
9) L znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se- 3 až -6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyíovou skupinu.
Zajímavá podskupina v uvedené druhé sadě skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých:
R4 znamená halogenoskupinu; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu
te ·· ·· ·*
·· • • · * • · · •
• ·«* * • • · • · ·*
• « <· • · ··· « ··· · •
• « « · • -· •
·· *· ·· «·
s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená í alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkylóxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R5 znamená halogenoskupinu; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
(CH2)n- (b-l);
-CH2-CH2-0-CH2-CH2- (b—2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
444* 4* 4 • 4 4
• 4 4 4 4 • 4 4 4
··« 4 · 4 * 4 •4
• 4 4 4 444 4 444 4 *
• • 4 4 • 4 4
44 44 44 • 4
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R0 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-
sulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina v uvedené druhé sadě skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (1' ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku/ atomu sirý' nebo atomu' dusíků; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu, s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Třetí sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce _(Iř) sestává s těch sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna následující podmínka:
1) R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu, trifluoromethylovou skupinu; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry • · · « ♦·· nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou í skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, siry, nebo dusíku; ~ ‘
2) R2 * znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený . pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo ' alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle
- -zvolen -z -množiny. .. .zahrnující azylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienyloyou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus * obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
* Μ» • · · 4 ··’
• 4 · • ··· 4 • •4 « 4
• 4 • 4 4 • · 4
44» ··· ·· »4 44 4«
ve kterém Rs
3) R4 znamená halogenoskupinu; cykloalkylovou skupinu se·· až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou- s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
í (a-1); nebo (a—2);
znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou 'skupinu až' ^6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydřoxylovdú skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, ' mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
4) Rs znamená halogenoskupinu;
♦
5) R4 a Rs společně tvoří dvouvalenční radikál obecného’’ vzorce:
··· • · 4 4 «4 • 4
• • 4 • · 444 4 444 4
• • • 4 4 4 •
444 444 ·· >4 44 44
-(CH2)n- (b-l);
-ch2-ch2-o-ch2-ch2- (b-2);
-CH2-CH2-N(R8) -ch2-ch2- (b-3); nebo
-ch2-ch=ch-ch2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu í
s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
6) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-2).
Zajímavou skupinu ve třetí sadě skupin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I7), ve kterých R4 znamená halogenoskupinu; cykloalkylpvou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6
atomy uhlíku substituovanou amino s kup inou,
alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou
skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-0-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6
atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4' atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-^alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu · s 1 až 4' atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci~4aikylj aminoskupinou, ' “Het1' nebo’ arylovou skupinou; nebo
R5 znamená halogenoskupinu; nebo
R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
(b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2(b-2);
-CH2-CH2-N (Re) -CH2-CH2(b-3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2(b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyTsulfonylovou skupinu s 1 až; 6.
atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina v uvedené třetí sadě skupin sestává ze sloučenin obecného vzorce (I) a sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo
4· 44 • · 4
φ 4 4 4 4 • 4 • 4 44 dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1)-2heptenylovou skupinu;
bicyklo[2.2,1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupiny s 1 áž 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovdu skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva -het-eroatomy-vybranéZ—atOmu“kyš±íku7“sí-ry7“nebO“dusíku·;---Čtvrtá sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I') sestává z těch sloučenin, ve kterých byla aplikována alespoň jedna z následujících podmínek:
1) R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovóu 'skupinu;· nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
2) R2 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti-, .nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy. vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovdu skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou
skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním
-ne b od věrni—sub s trtue n t y—z—nichž ~ka žd ý “ je—n e z á v řs±e' zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou . skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, Šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
3) R3 4 * znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
triflouromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-0-R6
-NH-R7 (a-1); nebo (a-2);
• * • 9 ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-íalkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo
.. di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
4) Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
5) R* * * 4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CHz)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
-CH2-CH2-N(Re) -CH2-CH2- (b-3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
* 4 · · 4 4 · · ·
444 « · 4 · 4 · 44 · 4 · · · ·♦ 4 44 · 44 • «4* 4444 »44 ·· ♦ · ···
6) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce1' (c-2).
Zajímavou podskupinu ve čtvrté sadě skupin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I'), ve kterých
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3. až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-0-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a—2);
ve kterém Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; karboxylovou skupinou; alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4
4*44 < »· »*·· • 4 4 4 4 44*4 *»· « 4 · · · ··4 >44 < ♦»··,»·♦♦4 • 4 4 4 * 44
444 4« 44 4444 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo·· di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a Rs společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
. HCH2)n- (b—1);
-ch2-ch2-o-ch2-ch2- (b-2);
-ch2-ch2-n (R8) -ch2-ch2 (b-3); nebo
-ch2-ch=ch-ch2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6
atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina uvedené čtvrté sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu- s 1- až -10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
· · · * · · *· e «· · ·· · · ·· · * * · · ··· 9 ··· ·· » « · β · ·· 9«· ·♦ t· ····
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I'), ve kterých R4 * znamená cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
! -O-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alk;yl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až
6. atomy uhlíku substituovanou hydroxyskuplnou; karboxylovou skupinou; alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)„- (b-1);
-CH2-CH2-0-CH2-CH2- (b-2);
-CH2~CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); nebo ··· φ · · · ♦ ♦ · · ♦ · • « · · · · · ·· *« «· ♦·
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Rovněž výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I'), ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-ý nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z atomu' kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu;
alkylsulfonylovou--skupinu--s--1--až--6--atomy—uh±íťkur arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, Šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I.) nebo sloučeniny obecného vzorce (I' ), ve kterých R1 znamená cykloalkylovou. skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou ' skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku, R3 znamená atom vodíku, R4 znamená alkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s Γ až 6 atomy uhlíku nebo R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-1), ve kterém n znamená 2, -A-B- znamená dvouvalenční radikál
* ···· ··
• · • • · ·
• ··· 9 9 9
• • 9 9 *
* k « ·
• *
·· 99
• 9 » « ·
• • * * ·
• ·· • · · 9 • ·
• • • ·
• · « · *·
obecného vzorce (c-1), ve kterém jak R9 tak R10 znamená atom vodíku, Y znamená methylen a L znamená atom vodíku.
Nejvýhodnější sloučeniny se zvolí z 1—[[1—[3— (cyklopentyloxy) -4-methoxyfeny 1] cyklopropyl]methyl] -1, 3dihydro-2íf-imidazol-2-onu; 1- [2- [3- (cyklopentyloxy) -4methoxyfenyl] -2-methylpropyl]-1, 3-dihydro-2fl'-imidazol-2onu; 1- [2- [3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]propyl] -1,3dihydro-2H-imidazol-2-onu a l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4methoxyfenyl]propyl] -1,3-dihydro-2#-imidazol-2-onu; jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí a stereochemicky isomerni formy.
R1 až R10, Y, -A-B- a L, jak jsou zde použity, jsou, není-li stanoveno jinak, definovány stejně jako v případě obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze obecně připravit N-alkylací 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce (II) vhodně substituovaným alkylačním činidlem obecného vzorce (III), ve kterém W1 znamená reakční odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu.
R3 ° z-)-x R4 JL N-alkylalce R1O—f V-Č-Y-W1 + H-N .------- (I) *5 A-B r2o
Uvedenou alkylaci lze běžně provádět v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný, butyllithium nebo nátrium bis(trimethylsilyl)amid, v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, případně ««*· »· ·· *· *· , *·· .»· · ·« » ·· · · »·· • * * · · · · · v···· • « « · ·· · ·«· ♦· V V 9*·· chlazený na ledové lázni. Reakce se výhodně provádí pod reakčně inertní atmosférou, například pod dusíkem bez přítomnosti kyslíku. Přidání korunového etheru, například 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyklooktadekanu a pod., do reakční směsi nebo komplexotvorného činidla, jakým je například tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin a pod., může být výhodné. Míchání může reakci urychlit. V případě, kdy se v uvedené N-alkylační reakci použijí meziproduktů obecného vzorce (II), ve kterých je L nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, lze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých L znamená atom vodíku, tj . sloučeniny obecného vzorce (I-a),—získat použitím v daném oboru známých reakcí, odstraňujících ochranné skupiny.
U tohoto a následujícího způsobu přípravy lze reakční produkty izolovat z reakčního média a, pokud je to žádoucí, dále čistit v daném oboru obecně známými metodami, například extrakcí, krystalizací, trituraci a chromatografií.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I) připravit reakcí organokovového meziproduktu obecného vzorce (IV), ve kterém M znamená vhodný kovový iont, nebo kovového komplexu, například Li+, (MgBr)+, B(0H)2 + nebo SníCHa^4·, s vhodným derivátem 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu obecného vzorce (V), ve kterém W2 znamená reakční odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu. V případě, že R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-l), (b-2), (b-3) nebo (b-4), může W2 rovněž znamenat kyanoskupinu, za předpokladu že meziproduktem obecného vzorce (IV) je Grignardovo činidlo.
* · • · · • · · ♦ ···
R3 r’O—/ y—M 0 I + w2-C-Y-N/XN-L ---- — (I)
Ř5 A—B
r2o
(IV) (V)
Uvedenou reakci lze provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo diethylether. Míchání a ohřívání může reakci urychlit. V případě, kdy se v uvedené reakci použijí meziprodukty obecného vzorce (V), ve kterých je L nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou,___lze__sloučeniny__obecného vzorce (I), ve kterých L znamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a), získat v daném oboru známými reakcemi, používanými pro odstraňování ochranných skupin.
Sloučeniny obecného vzorce (I-a), ve kterých -Ά-Βznamená radikál obecného vzorce (c-l), tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-1), lze běžně připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VI) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodné kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková.
R3
R2O
O O—C i^alky 1
C—Y—NH—C—NH—CH-C—O-Cj^alkyl Ř5 Ř’° Ř9 (VI)
(I-a-1)
4 4
4 4
4*4
4*4
Uvedená cyklizace může probíhat v réakčně inertním rozpouštědle, jakým je například voda, methanol nebo jejich směs. Míchání a ohřívání může reakci urychlit.
Konkrétně sloučeniny obecného vzorce (I-a-1), ve kterých R5 znamená hydroxyskupinu a Z znamená methylenovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-1-1), lze připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VI-1), ve kterém P znamená atom vodíku nebo výhodně trimethylsilylovou ochrannou skupinu nebo její funkční derivát, která je analogem cyklizace, použité při přípravě sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) z meziproduktu obecného vzorce (VI).
R* * * 3
/
O c-ch2-nhi R4
O O-C^alkyl 11 1
C-NH-CH-C—R’ i i
R10 O*Cj.4aIkyl
(VI-1) (I-a-1-1)
Sloučeny obecného vzorce (I-a-1) lze rovněž připravit krystalizaci meziproduktu obecného vzorce (VIT) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodného izokyanátu, například izokyanátu draselného nebo trimethylsilylizokyanátu.
R4 O-CMalkyl
C-Y-NH—CH-C—O-CMalkyl
R5 R10 R9 izokyanát a-a-i)
(VII) *
'1
• ···· ··
• 4 • • 4 4 ··· * 4
4 4 • 4 4 * 4 4·
4« 4 4 V
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44 4 4*4 4 4
4 4 4 4
4 · • 4 • 4
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (VII) do reakce s vhodným kyanidem, jakým je například kyanid draselný, přičemž takto získaný odpovídající N-kyanidový derivát lze dále hydrolyzovat v přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, udržením bazické hodnoty pH reakční směsi. Takto připravený odpovídající močovinový derivát je následně dále cyklizován 'v přítomnosti přebytku kyseliny, jakou je' například kyselina chlorovodíková, na sloučeninu obecného vzorce (I-a-1).
ι /K θ C1'4alkyI
R‘O“/ V-C—Y—NH—CH-C—O—Ci^alkyl
Ř5 R10 R9
R2O kyselina kyanid pH >7 přebytek kyseliny
-------- (I-a-1) (VD)
Sloučeniny obecného vzorce (I-a), ve kterých -A-Bznamená radikál obecného vzorce (c-2), tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-2), lze získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VIII) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například fosgenu, močoviny nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu.
r4 R9 R10
C-Y-NH—CH-CH—NH2 I Λ
r2o
R5
R4 c-Y—
N-H
R2O
R9 R10 (VE) (I-a-2)
···· ·· • 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
··* 9 9 9 9 9 * 9 9
• 9 9 9 999 9 999 9 9
9 9 · 9 9 9 9
99 99 • 9 99
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž vzájemně převádět následujícími, v daném oboru známými, postupy, jejichž cílem je transformace funkční skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých L neznamená atom vodíku, tj·. sloučeniny obecného vzorce (I-b), lze například připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce (I-a) do reakce s L-W3 (IX), ve které L má stejný význam jako L, definované v souvislosti s obecným vzorcem (I), ale neznamená atom vodíku a W3 znamená reakční odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu.
R3 4 0 R3 4 0
r^-Z^A—é-Y- -N^N-H + L-W3 — κ’ο-Ζ^Α— c y Ϊ N N-L
rs A-B A-B
RZO r2o
(I-a) (DO (I-b)
Pro převedení sloučenin obecného vzorce (I-a) na sloučeniny obecného vzorce (I-b) lze rovněž použít v daném oboru známé adiční reakce.
Sloučeniny obecného vzorce (I-b), ve kterých -A-Bznamená radikál obecného vzorce, (c-2), tj . sloučeniny obecného'’ vzorce (I-b-2), lze připravit . hydrogenací sloučenin obecného vzorce (I-b), ve kterých -A-B- znamená radikál, obecného vzorce (c-1), tj. Sloučenin obecného vzorce (I-b-l) pomocí v daném oboru známých hydrogenačních technik. Jako vhodné hydrogenační činidlo lze například použít palladium nebo platinu, nesené například na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) lze připravitdehydrogenací sloučenin obecného vzorce (I-a-2) pomocí známých dehydrogenačních technik. Jako dehydrogenační
.... — ” -- - — -• ···, ··*· ··· · · · · ··· • · « ··« · ··· ·· • * · · · ·· ··« ·· ·· · · techniku lze například použít vaření sloučeniny obecného vzorce (I-a~2) pod zpětným chladičem v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například p-xylen, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia nebo platiny, nesené například na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy následujícími, v daném oboru známými, postupy používanými pro převedení třívalenčního -------------dusíku na jeho N-oxidovou formu.UvedenouN-oxidovoureakci lze obecně provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce (I) do reakce s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým r peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnuji například peroxid .vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid .draselný. Vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat t. '· ť
peroxykyseliny, jako například kyselina benzenkarboperoxová nebo kyselina benzenkarboperoxová substituována halogenem, například kyselina 3-chlorobenzenkarboperoxová, kyseliny peroxoalkanové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou, ________. -alkylhydroperoxidy-,· -například t--butylhydroperoxid·. -Vhodnými rozpouštědly jsou například, voda, nižší alkoholy, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichloromethan a směsi těchto rozpouštědel.
Výše zmíněné meziprodukty lze připravit následujícími, v daném oboru známými, technikami.
• I » · · · · · · ♦· • ··« · · · · ·· ·♦ • φ φ · * ···· ··· ♦* • · · · · ♦ ♦· *«· ... ·· ·· ·· ··
Meziprodukty obecného vzorce (VI) lze připravit N-acylací aminu obecného vzorce (X) fenylchloroformiátem nebo jeho funkčním derivátem, přičemž tato N-acylace se běžně provádí v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dichloromethan, benzen nebo toluen, případně chlazeném na ledové lázni a v přítomnosti báze, například N, N-diethylethanaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný meziprodukt lze následně uvést do reakce ,s 2,2-dialkyloxyethanaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyskupině nebo jeho funkčním derivátem za vzniku meziproduktu obecného vzorce (VI). Uvedená reakce se může běžně provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například 1,4-dioxan, v přítomnosti báze, například Ν,Ν-diethanaminu, a případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým může být například NzN-dimethylpyridinamin. Míchání a zvýšené teploty mohou reakci urychlit.
O-CMalkyl
NH2-CH-C— O-CMalkyl
R10 R9 ----------------------------- (VI)
Meziprodukty obecného vzorce (VI) lze dále přímo připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (X) do reakce s vhodným reakčním činidlem, jakým je například 2,2-dialkyloxyethanizokyanátem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině, fenyl[2,2-di(alkyloxy)ethyl]karbamátem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině nebo funkčním derivátem některého z uvedených reakčních činidel.
·· «· • · · · » · ♦ · • . · 9 999 · ·· • t « • ·· *
♦· · · •· ·· ««· «♦ «14· ·· ··
O-Cj^alkyl
O=C=N-CH-C— O-Ci^alkyl
Rt0 R9 (VI) nebo
O O-Ci .4 alkyl
O-C-NH-CH—C— O-CMalkyl
R10 R9
Meziprodukty obecného vzorce (VI-1) lze konkrétně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (X), ve kterém R5 znamená hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxy-skupinu,---přičemž---ochrannou---skupinou---P---je trimethylsilylová ochranná skupina nebo její funkční derivát, a Y znamená methylen, tj. meziproduktů obecného vzorce (X-l), do reakce s N-[2,2-dialkylethyl]-lH-imidazol1-karboxamidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině nebo s jeho funkčním derivátem.
h f N-C-NH-CHO-C1.4 alkyl
C-R9 i
O-C^alkyl (VI·!)
Meziprodukty obecného vzorce (VII) lze připravit uvedením aminu obecného vzorce reakce s meziproduktem obecného vzorce (XI), ve'- kterém W4 znamená odstupující reakční skupinu, například atom halogenu.
,4 • · to » · ··« « ·· · to to · « ··· to < · « «·· toto toto « · · to • · ito* • toto to to • « # ·· ··
O-Ci^lky 1 I
W4—CH—C— O-C;.4alkyl
R10 R9 (XD (Vil)
Meziprodukty obecného vzorce (VII) lze alternativně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (III) do reakce s 2,2-(dialkyloxy)ethanaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině nebo jeho funkčním derivátem. * i
O-C1.4alkyl
NH2-CH-C— O-CMalkyl i 1 R10 R9 --(VE)
Některé meziprodukty obecného vzorce (X) jsou popsány v dokumentech WO 92/00968, WO 93/15044 a WO 93/15045.
Meziprodukty obecného vzorce (X) lze konkrétně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (III) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XII), ve kterém M znamená vhodný .. kovový . iont nebo iont methalokomplexu,. například Li+ nebo (MgBr)+ a P znamená vhodnou ochrannou skupinu, například (1,1-dimethylethyl)oxykarbonylovou skupinu. Takto získané chráněné meziprodukty obecného vzorce (X) lze následně zbavit ochranné skupiny pomocí v daném oboru známých technik, například kyselinovou hydrolýzou.
» · · · • « » · · 9 · · i' odstranění ochranné
M-N
(ΧΠ) skupiny (X)
Meziprodukty obecného vzorce (X), ve kterých Y znamená přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, t j . že uvedená Y skupina je reprezentována Y' a uvedené meziprodukty mají obecný vzorec (Xř), lze připravit redukci nenasycené vazby uhlík-dusík v. meziproduktech obecného vzorce (XlIIj vhodným redukčním činidlem, část v meziproduktech obecného vzorce (XIII) může být rovněž nahrazena funkčním derivátem této skupiny, například oximovým zbytkem.
redukce
Některé meziprodukty obecného vzorce (XIII) jsou popsány v dokumentech - -WO -92/00968, WO-93/1-504 4 ·. a WO 93/15045..
Meziprodukty obecného vzorce (XIII), ve kterých R4 a Rs společně tvoří radikál obecného vzorce (b—1) a Y' znamená přímou vazbu, t j. meziprodukty obecného vzorce (ΧΙΙΙ-b), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (XIII), ve kterém -C(R4RS)-Y'- znamená -CH2-, tj. meziproduktu obecného vzorce (ΧΙΙΙ-a), do reakce s W6-(CH2)n-Ws (XV), ve • 9 99 ··· · · • · 9 «9
999 kterém Ws znamená odstupující reakční skupinu, například atom vodíku a n znamená 2, 3, 4 nebo 5.
« · · « ·
9 9 • *
• 9 999 9
• 9
*9 • 9
R3
CH2-CN + W6— (CH^-W6
R20 (Xm-a) (XV)
Uvedenou reakci lze běžně provádět v reakčně inertním rozpouštědle, například ve vodě, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, a v přítomnosti benzyltriethylamoniumchloridu a bázi, jakou je například hydroxid sodný. Míchání a zvýšené teploty mohou reakci urychlit.
Meziprodukty obecného vzorce (X), ve kterém Yznamená methylenovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, tj. meziprodukty obecného vzorce (X-a), lze připravit redukcí nitroderivátu obecného vzorce (XIV) vhodným redukčním činidlem, jako například tetrahydridohlinitanem lithným.
Meziprodukty obecného vzorce (X—1) lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (XVI), ve kterém R4 je. omezeno pouze na ty skupiny, které neinterferují s reakcí, například atom vodíku případně substituovaný alkylovou skupinou s ' 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu a Het1, do reakce s trimethylsilylkyanidem nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým může být například jodid zinečnatý a v reakčně inertním
* · · « 4 • • • 4 4
• · • • 4 • • • 4 4 4« * • 4 «« · • «4 •
• « • • 4 4 • 4
444 ··· 4« ·· «4 ··
rozpouštědle, jakým je například dichloromethan. Takto vzniklé meziprodukty obecného vzorce (XIII), ve kterých Y' znamená přímou vazbu a R5 znamená hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxyskupinu, přičemž ochrannou skupinou P je trimethylsilylová ochranná skupina nebo její funkční derivát, mají obecný vzorec (XIII-c). Nitrilový derivát obecného vzorce (XIII-c) lze pomocí v daném oboru známých technik, například pomocí redukce v přítomnosti katalyzátoru, jakým může být Raneyův nikl, redukovat na odpovídající amin obecného vzorce (X-l).
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické adiční soli a stereochemicky isomerní formy jsou možnými /
inhibitory fosfodiesterázových (PDE) izoenzymů rodiny IV (cAMP-specifické rodiny).
cAMP (adenosinový cyklický 3',5'-monofosfát) je druhým -klíčovým messengerem, jehož koncentrace ovlivňuje příslušné buněčné aktivity přes aktivity enzymů, jakými jsou například kinázy. Je známo, že PDE IV hydrolyzuje cAMP na odpovídající neaktivní 5'-monofosfátový metabolit. Inhibice PDE IV tedy vede ke zvýšení hladin cAMP v příslušných buňkách, například v buňkách respiračního hladkého svalu, a v celé řadě zánětlivých buněk, určitých lymfocytech, například basofilech, neutrofilech a eosinofilech, monocytech a žírných buňkách. Zdá se, že velké množství
alergických, atopických a zánětlivých onemocněni způsobujiabnormální koncentrace PDE IV, které vedou ke snížení cAMP hladin a způsobují přecitlivělost takto ovlivněných buněk na excitační stimuly. (Příkladem uvedené přecitlivělosti je například nadměrné uvolňování histaminu z basofilů a žírných buněk nebo nadměrná tvorba hyperoxidového aniontového radikálu eosinofily). Sloučeniny podle vynálezu, které mají potenciální inhibični vlastnosti, ,1 pokud jde o fosfodiesterázu IV, jsou jak se zdá použitelnými činidly při zmírňování a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění. Funkčními účinky PDE IV inhibitorů je například uvolnění respiračního ί13^θΗ7θ~8ν91Ία7-±>τοησΗοάί-1-3θ67—inhibice shlukování krevních destiček a inhibice uvolňování mediátoru bílých krvinek. Příkladem alergických onemocnění je bronchiální astma, cheílitida, konjunktivitida, kontaktní dermatitida a ekzém, dráždivě střevní onemocnění, kopřivka, vaskulitida, vulvitida; příkladem atopických onemocnění je dermatitida a ekzém, astma, alergická rýma a příbuznými chorobami jsou například opar a další hyperproliferační onemocnění.
Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce (I), které byly definovány výše a které jsou použitelné v lékařství, zejména jako antiastmatická léčiva nebo jako léčiva pro léčení atopických onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro výrobu léčiva pro léčení astmatických nebo atopických onemocnění, zejména pro léčení atopické dermatitidy.
PDE IV inhibični aktivita sloučenin obecného vzorce (I) může být demonstrována pomocí testu „inhibice rekombinantní lidské lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu
IV B“ produkované v buňkách hmyzu bakul o virovým vektorem.
i
• 4
44 · *
• «
Pro demonstraci užitečnosti sloučenin obecného vzorce (1)při léčeni popsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění lze použít celou řadu in vivo a in vitro testů. Takovými testy je například test „Zúžení průdušnice morčete in vitro, „Zúžení průdušnice morčete in vivo a in vivo test „Dextranem indukované tvorby edému v uchu myši.
Sloučeniny podle vynálezu mají pouze velmi nízkou inhibiční aktivitu na fosfodiesterázové izoenzymy rodihy III (cGMP-inhibované rodiny). Inhibice, zejména PDE III, vede ke zvýšení cAMP v srdečním svalu,' což ovlivňuje kontrakční sílu srdce a rovněž uvolnění srdce. Je zřejmé, že při léčení popsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění je ovlivnění kardiovaskulární činnosti nežádoucí. Sloučeniny podle vynálezu tedy inhibují PDE IV při koncentracích o mnoho nižších, než jsou koncentrace, které neinhibují PDE III, takže jejich terapeutické použití lze řídit tak, aby se vyloučily veškeré vedlejší kardiovaskulární účinky.
V daném oboru známé PDE IV inhibitory mají často nežádoucí vedlejší účinky na trávicí trakt, které lze demonstrovat pomocí testu „Trávicího vyprazdňování kalorické potravy u krys.
Označení . PDE III a IV, představují označení podle klasifikace J. A. Beavoa a D. H. Reifsnydera, TIPS Reviews, duben 1990, str. 150 až 155.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž cytokinovou inhibiční aktivitu. Cytokiny jsou polypeptidy, které produkují buňky imunitního systému, ale i jiné. Cytokiny ovlivňují funkci dalších buněk tím, že modulují interakce mezi buňkami při imunitní nebo zánětlivé odezvě. Příkladem
cytokinů jsou monokiny a lymfokiny, přičemž cytokiny mohou být produkovány celou řadou buněk. Například monokin je obecně označován za cytokin produkovaný a vylučovaný jednojadernou buňkou, například makrofágem a/nebo monocytem, ale mnoho dalších buněk produkuje monokiny, například přirozené zabiječe („natural killer cells), fibroblasty, basofily, neutrofily, buňky endotelu, mozkové astrocyty, stromalové buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a β-lymfocyty. Jako lymfokiny se běžně označují cytokiny, které jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Mezi cytokiny patří například Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Tntěrleukin^S fIIF8jů aTfa^fakťox—nekroti-zuj-í-cí—tumor-y (aTNF) a beta-faktor nekrotizující tumory (βΤΝΓ).
Cytokinem, který má být konkrétně inhibován, je aTNF. Nadměrná nebo neregulovaná produkce se podílí na přenosu nebo exacerbaci celé řady onemocnění včetně kloubního revmatismu, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a dalších artritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu akutní respirační tísně, cerebrální malárie, chronického pulmonárního zánětlivého onemocnění, silikózy, pulmonární sarkoidózy, kostních resorpčních onemocnění, reperfúzního . po_ranění, reakce hostitele na implantát, odhojení aloimplantátu, horečky myalgie způsobené infekcí, například chřipkou, kachexií, jako sekundární projev infekce nebo , zhoubného bujení, kachexie, jako je sekundární projev AIDS, ARC, tvorby keloidů, tvorby zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, vředovité kolitidy nebo horečky.
Cytokinová inhibiční aktivita sloučenin obecného· vzorce (I), může být jako inhibice aTNF produkce demonstrována pomocí in vitro testu „Produkce cytokinu v lidských krevních kulturách.
Kromě toho' se očekává, že sloučeniny podle vynálezu nemají žádné, nebo pouze malé, vedlejší endokrinologické účinky. Tento fakt vyplynul z následujících testů: Testosteronový test in vivo, „ In vitro test inhibice aromatázové aktivity a „In vivo test inhibice aromatázové aktivity.
Vzhledem k jejich použitelným PDE IV a cytokinovým inhibičním vlastnostem mohou být sloučeniny podle vynálezu pro účely podání formulovány do různých farmaceutických forem. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselinové solné formy jako účinné složky, zkombinuje v dokonale promíchané směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku určeného pro podání. Je žádoucí, aby tyto formulace mely jednotkovou dávkovou formu, výhodně vhodnou pro orální, rektální topické nebo perkutánní podání nebo formu vhodnou pro inhalování nebo parenterální injektování. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě lze v případě běžných orálních ’ kapalných ” 'přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod., a v případe prášků, pilulek, kapslí a tablet lze jsou například škroby, cukry, činidla, dezintegrační činidla podání představují tablety a použít pevné nosiče, jakými kaolín, lubrikanty, vazebná apod.. Vzhledem ke snadnosti kapsle nejvýhodnější orální * · • · • ·· dávkovou formu, ve které se používají pevné farmaceutickénosiče. V případě parenterální kompozice bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit přinejmenším větší část nosiče. Nosič může v tomto případě obsahovat další složky, které budou zlepšovat rozpustnost. Lze například připravit injektovatelné roztoky, ve kterých nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla apod.. U kompozic, vhodných pro perkutánní podání, nosič případně obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí cúnid±o/ případně v—kombinaci— s—vhodnými—ad-i-tivy—jakékoli v povahy, které tvoří malé podíly pod podmínkou, že tato aditiva nemají vážnější dráždivý vliv na pokožku. Tato aditiva mohou usnadňovat podání účinné látky a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými způsoby, například transdermální cestou buď topicky nebo formou masti. Jako vhodné kompozice pro topické aplikace lze zmínit všechny kompozice, které se pro topické podávání účinných látek běžně používají, například krémy, gely, dresingy, šampony, tinktury, pasty, hojivé masti, balzámy, pudry apod.. Uvedené kompozice lze aplikovat pomocí aerosolu, například pomoci hnací- látky jakou je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez hnací látky, například pomocí pumpičkového spreje, kapek, lotionů nebo polopevných, jako například zahuštěné kompozice, kterou lze aplikovat pomoci' tampónu. Běžně se používají zejména polopevné kompozice, jakými jsou například léčivé masti, krémy, gely, balzámy apod..
• · » · · · • · · • · · · · • ···
Pro zvýšení' rozpustnosti a/nebo stability sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích může být výhodné použití α-, β- nebo γ-cyklodextrinů nebo jejich «
·· · · · ·
derivátů/ zejména hydroxyalkylem substituovaných cyklodextrinů, například 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu. Rozpustnost alkoholů a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích mohou zlepšovat rovněž ko-rozpouŠtědla. Pro přípravu vodných sloučenin jspu vhodnější adiční soli příslušných sloučenin, které mají lepší rozpustnost ve vodě.
Pro usnadnění podání a rovnoměrnost dávky je zvláště -výhodné—formulovat—již—zmíněné—farmaceutické_kompozice v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné pro jedno podání, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku v kombinaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, práškové kapsle, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod., a jejich oddělené množiny.
Zpravidla se předpokládá, že účinným denním množstvím by mělo být 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,04 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že uvedené denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Výše uvedená rozmezí účinného denního množství lze tedy použít pouze • * • · « ·· ··* · · « ·
• « ·· ·· jako vodítko, které nikterak neomezuje rozsah nebo použiti vynálezu.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) a některé jejich meziprodukty mají stereogenový střed. V těch případech, kdy ~se—připravený—racemát separoval na—enantíomery/ se stereochemicky izomerní forma, která se izolovala jako první označila jako „A a stereochemicky izomerní forma, která se izolovala jako druhá se označila jako „B, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci'. Výrazy, použité v níže uvedených příkladech, mají následující významy: „DIPE znamená diizopropylether, „DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid a „THF znamená t et rahydro furan.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Do směsi 1-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonu (26,3 g) v THF (250 ml) se za stálého míchání pod proudem plynného dusíku přidal roztok benzyltrimethylamoniumdichlorojodátu (78 g) v THF (250 ml) . Výsledná reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek opět rozpustil v ···
··· · • ♦ ·* ·* diethyletheru (300 ml). Směs se po kapkách přidala do' 5% roztoku NazSaOí (400 ml) . Vodná vrstva se dvakrát extrahovala diethyletherem (100 ml). Sloučené organické vrstvy se dvakrát promyly vodou (500 ml), vysušily (MgSOJ , přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla se z hexanu vykrystalizoval surový olej. Sraženina se odfiltrovala, promyla hexanem a po vysušení poskytla li g 2-chloro-l-[3(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonu. Filtrát se odpařil a zbytek se krystalizoval z hexanu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušeni poskytla 7,4 g (24,6 %) 2-chloro-l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonu (meziproduktu 1).
b) Do roztoku 1,3-dihydro-2ff-imidazol-2-onu (0,84 g) v DMF (50 ml), chlazeného v ledové lázni, se za stálého míchání pod proudem plynného dusíku přidal nátrium bis(trimethyl-silyl)amid (5 ml).
Reakční směs se > míchala 30 minut. Meziprodukt 1 (2,69 g) se přidal po částech a výsledná reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě a následně dvě hodiny při 50°C. Reakční směs se vmíchala do směsi methylizobutylketonu a vody (200 ml/50 ml). Po odpaření rozpouštědla se přidal methylizobutylketon (100 ml) a směs se azeotropně destilovala na rotační odparce. Směs se čistila sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční _soustava: CH2CI2/CH3OH/NH3) 97/3) . Požadované frakce se odebraly a rozpouštědlo se odpařilo. Bílá pevná látka se vmísila do diizopropyletheru, odfiltrovala, promyla DlPE a po vysušení
I poskytla 0,4 g (12,6 %) 1-[2-[3-(cyklopentyl-oxy)-4methoxyfenyl] -2-oxoethyl] -1,3-dihydro-2íf“imidazol-2-onu (meziprodukt 2; t.t. 201,1°C).
* ···· «4 · « ··· * ♦ • · • 4* ··· • · · » • · ·· ··· « · • · ♦
Μ ··
Podobným způsobem se připravily:
1- [2- (3, 4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl] -1,3-dihydro-3- (fenylmethyl)-2#-imidazol-2-on (meziprodukt 21;' t.t. 128,8°C); a ethyl 3-[2-(3, 4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl] -2-oxo-limidazolidin-l-karboxylát (meziprodukt 22).
Přiklad A,2
a) Směs benzyltriethylamoniumchloridu (1,7 g) a hydroxidu sodného (120 g) ve vodě (50 ml) se míchala při 60 až 70 eC. Do této směsi se po kapkách přidal .S^cyklopentyloxy^Á-methoxyb.enz.enacetonitr.il_____(-5-6-g)_____a-
1.2- dibromoethan (50 ml) a směs se míchala přes noc. Potom se přidal 1,2-dibromoethan (2 x 25 ml) a směs se míchala opět přes noc. Potom se přidal THF (50 ml) a další podíl·
1.2- dibromoethanu (25 ml) a směs se opět míchala přes noc. Po dalším přidáni 1,2-dibromoethanu (25 ml) se směs míchala tři dny. Po uplynutí této doby se směs naředila vodou, a DIPE. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla se získalo 50,5 g produktu. Vzorek (24,5 g) se vmíchal do petroletheru a sraženina se odfiltroval, promyla a po vysušení poskytla 17 g (31 %) 1-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropankarbonj.tr ilu .(meziprodukt 3; t.t.' 80,4’C). . . .
b) Do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (0,55 g) v THF (50 ml) se za stálého míchání při 0eC přidala pod proudem plynného vodíku směs meziproduktu 3 (3,7 g) v THF (50 ml) . Výsledná reakční směs se míchala .jednu hodinu při pokojové teplotě a následně 2 hodiny při refluxní teplotě. Reakční směs se na ledové lázni ochladila na 0’C. Potom se přidala nejprve voda (0,6 ml) a následně 15 % vodného roztoku NaOH (0,6 ml) a potom opět voda (1,8 ml).
Reakční směs se přefiltrovala přes dicalite a filtrát po odpařeni rozpouštědla poskytl 3,76 g (100 %) 1-[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl] cyklopropanmethanaminu (meziproduktu 4).
Přiklad A. 3
Roztok 1-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonoximu (15,3 g) ve směsi methanolu a amoniaku (350 ml) se hydrogenoval tři hodiny Raneyovým niklem (3 g), který plnil úlohu--kat a ly z át o ru___Po__vyče rpání__H? se katalyzátor odfiltroval, promyl methanolem a z filtrátu se odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se po přidáni toluenu azeotropně destiloval na rotační odparce a poskytl 14,45 g (100 %) (±) -3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-a-methylbenzenmethanaminu (meziproduktu 5).
Příklad A.4
a) Hydrid sodný (2,8 g) se promyl pod proudem plynného dusíku n-hexanem. Přidal se THF (300 ml) a směs se ochladila na -5’C až 0’C (lázeň tvořená 2-propanonem a CO2)· Za stálého míchání se po kapkách přidal diethyl(kyanomethyl)fosfonát (11,5 ml). Směs se míchala 5 minut. Potom se po kapkách přidal roztok 1—(3— cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) ethanonu (13/93 g) v THF (30 ml). Po přidání celého množství se reakční směs nechala ohřát na pokojovou teplotu a takto ohřátá se nalila do směsi ledu, vody a HN4C1 a extrahovala se DIPE. Separovaná • ·· ··9
9···
4· •· ·«» 9·9 organická vrstva se vysušila (MgSOJ, přefiltrovala a po • odpařeni rozpouštědla se výsledný olej čistil pomoci sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava:
*' CH2Cl2/n-hexan 70/30, stoupající na 90/10) . Do odebraných požadovaných frakci se po odpaření rozpouštědla přidal toluen a azeotropně se destilovaly na rotační odparce. Zbytek se nechal vykrystalizovat a poskytl 15,7 g (100 %) (A) -3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-buten-nitrilu f (meziproduktu 6).
b) Směs meziproduktu 6 (12,5 g) ve směsi methanolu a amoniaku (350 ml) se hydrogenovala při teplotě nižší než 20°C Raneyovým niklem (3 g), který plnil roli katalyzátoru. Po vyčerpání H2 se katalyzátor odfiltroval, do filtrátu se po odpaření rozpouštědla přidal toluen a po azeotropní !», destilaci.na rotační odparce poskytl 11,6 g (100 %) (±)-3é (cyklopentyloxy) -4-methoxy-y-methylbenzenpropanaminu (meziproduktu 7).
Příklad A.5
a) Směs 3-(cyklopentyloxy)-4-methoxybenzenacetonitrilu (20 g) v THF (200 ml) se míchala při teplotě -78°C pod proudem plynného dusíku. Po kapkách se přidala N- (1-methylethyl)-2-propanaminlithná sůl (45 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut při -78°C. Po kapkách se přidal jodomethan (13,5 g) a výsledná reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchala dvě hodiny. Směs se ochladila nasyceným vodným roztokem NH4C1 (200 ml) a extrahovala CH2C12 (3 x 100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a po • « ·· • φφ· · φ « φ · ·« φ* odpaření rozpouštědla poskytla 17,7 g (100 %) (±) —3• Φ* (cyklopentyloxy)-4-methoxy-a-methylbenzenacetonitrilu (meziproduktu 8).
b) Směs meziproduktu 8 (17,7 g) ve směsi methanolu a amoniaku (100 ml) se hydrogenovala při 20’C Raneyovým niklem, který plnil úlohu katalyzátoru. Po vyčerpání H2 se katalyzátor odfiltroval a filtrát se po odpaření rozpouštědla, přidání toluenu a azeotropní destilaci na rotační odparce čistil pomocí HPLC přes Hypersil BDS (eluční soustava: (0,5 % octanu amonného v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, zvýšení přes 10/80/10 na 0/0/100) . Odebraly se čistě frakce, které po odpařeni rozpouštědla poskytly 9,7 g (54 %) (±)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-p-methylbenzenethanaminu (meziproduktu 9).
Přiklad A.6
Směs meziproduktu 9 (9,7 g) a triethylamin (4,34 g) v CH2C12 (100 ml) se ochladila na ledové lázni. Do této směsi se po kapkách přidal fenylchloroformiát (6,7 g) a výsledná reakční směs se míchala 48 hodin při pokojové teplotě. Přidala se voda (200 ml) a směs se míchala dalších 10 minut. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSOa), přefiltrovala a zbytek po odpaření rozpouštědla se čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční činidlo: CH2C1Z) . Odebrané čisté frakce po odpaření rozpouštědla poskytly 11,2 g (78 %) (±) -fenyl (2-[3(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]karbamátu (meziproduktu 10).
··· > · ♦ · · 4 4 · · · • t · · ··· · ··· · ·
b) Směs 2,2-dimethoxyethanaminu (3,504 g) s' N,N-dimethyl-4-pyridinaminem (1,85 g) v triethylaminu (8,45 ml) se za stálého mícháni a při pokojové teplotě přidala do roztoku meziproduktu 10 (11,2 g) v 1,4-dioxanu (150 ml) . Reakční směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjmul v roztoku hydroxidu sodného (200 ml; 1 N) . Směs se' extrahovala dichloromethanem (2 x 100 ml). Organická vrstva se separovala, promyla 1 N roztokem hydroxidu sodného (100 ml), sušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: ^ίύγΙ^οθΙύυ/ύΟΗιΟΗ/ΝΗΓ)---977-5/-27-5-)^---Odebrané---požadovanéfrakce po odpaření rozpouštědla poskytly 11,2 g (97 %) (±)N-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-N' -(2,2dimethoxymethyl)močoviny (meziproduktu 11) .
Podobným způsobem byly připraveny:
(±) -N-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2methylpropyl] -Ν'- (2,2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 12);
N-[[1-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyfenyl] cyklopropyl]methyl] -Ν'- (2, 2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 13);
(±)-N- [3--[3- (cyklopentyloxy) r4-methoxyf.enyl]b.utyl] -Ν'- (2,2dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 14);
(+) -N- [1- [3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl] ethyl] -Ν'- (2, 2dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 15) .
• 4 * • 4 ·
Příklad A.7
a) Směs 4-(chloromethyl)-2-(cyklopropylmethoxy)-1 methoxybenzenu (7,4 g) v DMF (68 ml) se míchala při 60°C. Do této směsi se po kapkách přidala směs kyanidu draselného (4,26 g) ve vodě (3,4 ml), která se před přidáním předehřála na 80°C. Výsledná reakční směs se míchala 30 minut při 60°C. Potom se reakční směs ochladila,, ošetřila vodou (47 ml) a extrahovala DIPE. Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 6,2 g (85 %) 3-(cyklopropylmethoxy) -4-methóxybenzenacetonitrilu (meziproduktu 16) .' ώ b) Směs meziproduktu 16 (5,93 g) v THF (60 ml) se míchala při -78’C. Po kapkách se přidal N-lithium-l-methylN-(1-methylethyl)ethanamin (1,89 ml; 2 M v THF) a výsledná reakční směs se míchala 30 minut při -78eC. Potom se po kapkách přidal methyljodid 1,89 ml a výsledná reakční směs se míchala další dvě hodiny při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se směs prudce ochladila nasyceným vodným roztokem NH4C1 a tato směs se extrahovala ethylacetátem. Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2S04), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla se ...... zbytek čistil - pomocí otevřené . sloupcové . chromatograf i,e. přes silikagel (eluční sestava: hexan/ethylacetát 4/1) a potom pomocí HPLC přes silikagel (eluční soustava: hexan/ ethylacetát 60/10). Odebrané Čisté frakce se zbavily rozpouštědla odpařováním a poskytly 3,92 g (62 %) (±)—3— (cyklopropylmethoxy) -4-methoxy-a-methylbenzenacetonitrilu (meziproduktu 17) .
c) Směs meziproduktu 17 (3,44 g) ve směsi methanolu a·· amoniaku (100 ml) se hydrogenovala při pokojové teplotě pomocí Raneyova niklu (2,5 g), který plnil funkci katalyzátoru. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát po odpaření rozpouštědla poskytl 3,6 g (kvantitativní výtěžek) (±)-3-(cyklopropylmethoxy)-4methoxy-p-iriethylbenzenethanaminu (meziproduktu 18).
d) Směs meziproduktu 18 (3,5 g) a triethylaminu (2,88 ml) v CH2C12 (35 ml) se míchala a chladila na ledové lázni. Po kapkách se přidal fenylchloroformiát (2,11 ml) a výsledná reakční směs se míchala po dobu tří hodin. Reakční --směs—se—promyla_vodou__a__následně___extrahovala__CH2C12.
Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2S04), s ' přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 5,56 g (kvantitativní výtěžek) (±)-fenyl [2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]karbamátu (meziproduktu 19).
(4,63 ml) a dioxanu (21 meziproduktu reakční směs zpětným vmíchal
CH2C12
NaOH .(40
2,2-dimethoxyethylaminu (2 ml), triethylaminu N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (1,02 g) ml) se přidala po kapkách do v 1,4-dioxanu (62 ml) (5,9 g) se míchala chladičem. Po do NaOH (80 ml;
přes noc za- současného odpaření rozpouštědla v ml;
se v 1,4roztoku výsledná vaření pod se zbytek
N) . Směs se extrahovala pomocí organická vrstva se promyla přefiltrovala a vyčistil pomocí (eluční soustava:
separovaná
N), vysušila (Na2SO4), po odpaření rozpouštědla zbytek sloupcové chromatografie přes silikagel
CH2Cl2/2-propanon 90/10 a 80/20). Odebrané požadované frakce po odpaření rozpouštědla poskytly 5,01 g (82 %) (±)-N-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenylJpropyl]-N'~ (2,2-dimethoxyethyl)močoviny (meziproduktu 20).
Příklad A.8
a) Do roztoku meziproduktu 21 (3,52 g) v THF (100 ml) se za stálého míchání a při -78°C přidalo fenyllithium í
(15 ml) . Výsledná reakční směs se míchala při -78°C další dvě hodiny a po jejich uplynuti se nechala za stálého míchání během jedné hodiny ohřát na pokojovou teplotu. Potom se do směsi opatrně přidala voda (50 ml) a výsledná směs—se-míchala^20_minut_a .potom dvakrát extrahovala CH2C12 (100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla vykrystalizoval z ethanolu. Sraženina se odfiltrovala, promyla ethanolem a diethyletherem a po následném vysušení poskytla 1,27 g 1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-1,3dihydro-2H-imidazol~2-onu (meziprodukt 23).
b) Směs meziproduktu 22 (0,5 g) a uhličitanu draselného (0,5 g) v ethanolu (50 ml) se míchala a vařila 30 minut pod zpětným chladičem, následně se ochladila, vylila do vody a třikrát extrahovala CH2C12. Z organické vrstvy se po separaci odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se vyčistil pomocí sloupcové chromatografié přes silikagel (eluční soustava CH2C12/CH3OH 95/5). Z odebraných čistých frakcí sé odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vykrystalizoval z CH3CN. Získaná sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,8 g (41,7 %) 1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2oxoethyl]-2-imidazolidinonu (meziprodukt 24; t.t. 166,6eC).
• v
Příklad A.9
a) Směs hydridu sodného (8,64 g) v THF (700 ml) se míchala při pokojové teplotě pod proudem dusíku. Do této směsi se po kapkách přidal diethylkyanomethylfosfát (31,86 g), přičemž po celou dobu přidávání se teplota udržovala pod 15°C. Reakční směs se míchala 15 minut a po jejich uplynutí se do směsi po částech přidal meziprodukt 24 (15, 84 g) . V míchání se pokračovalo další.
hodiny. Reakční směs se ochladila na ledové lázni, rozložila vodným roztokem NH4C1 a tato směs se třikrát extrahovala CH2C12. Separovaná organická vrstva se vysušila JMgSOJ, přefiltrovala a zbytek se po odpařeni rozpouštědla vyčistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/C2H5OH 99/1). Byla odebrána požadovaná frakce a zbytek se po odpaření rozpouštědla míchal v diisopropyletheru. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 10,16 g (59 %) (E)-3-(3,4dimethoxyfenyl) -4- (2-oxo-l-imidazolidinyl) -2-butennitrilu (meziproduktu 25).
Příklad A.10
a) Do suspenze 1,1'-karbonyldiimidazolu (162,15 g) v CH2C12 (500 ml), která se míchala”na ledové lázni, sě po kapkách přidal 2,2-dimethoxyethanamin (105,14 g) a výsledný reakční roztok se míchal 16 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladila na ledu, míchala dalších 30 minut a nechala vykrystalizovat. Sraženina se odfiltrovala, při pokojové teplotě 15 minut míchala v ethylacetátu (250 ml) a následně se 30 minut chladila na ledové lázni. Sraženina se odfiltrovala, dvakrát promyla DIPE (50 ml) a po vysušení
poskytla 137,4 g (69 %) N-(2,2-dimethoxyethyl)-lH-imidazol1-karboxamidu (meziproduktu .26) .
b) Do směsi 5-formyl-2-methoxyfenyl 4-methylbenzen- sulfonátu (59,1 g) a jodidu zinečnatého (3 g) v CH2CI2 (250 ml), která se míchala při pokojové teplotě, se po kapkách přidal roztok trimethylsílankarbonitrilu (25 g) v CH2C12 (100 ml) a výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidala voda (100 ml) a směs se míchala dalších 15 minut. Po separaci vrstev se' vodná fáze dvakrát extrahovala CH2CI2. Separovaná organická vrstva se dvakrát promyla vodou (100 ml), vysušila . (MgSOJ , přefiltrovala a zbavila rozpouštědla odpařováním. Po přidání toluenu se azeotropně destilovala na rotační odparce. Zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 74 g (94,6 %) (±)-5-[kyano[(trimethylsilyl)oxylmethyl]-2-methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonátu (meziproduktu 27).
c) (±)-5-[2-amino-l-[(trimethylsilyl)oxy]ethyl] -2methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonát (meziprodukt 28) se připravil z meziproduktu 27 způsobem popsaným v příkladu A. 7.c.
d) Směs meziproduktu 28 a meziproduktu 26 (35,8 g) v THF (500-ml) se míchala a vařila. .4.. hodiny pod zpětným chladičem a následně se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odpaření rozpouštědla se získal kvantitativní výtěžek (±) -5- [2- [ [ [ (2,2-dimethoxyethyl)-amino]karbonyl]amino]-1-[(trimethylsilyl)oxy]ethyl]-2-methoxyfenyl 4methylbenzensulfonátu (meziproduktu 29) .
v · ·«·· ♦ · · · ··«· * ·· · · · ♦· _ 4 · · · ««I ♦ ···· ♦ • · · · · · · · ««φ ··· ·· «· M Ο
B, Příprava konečných sloučenin
Přiklad B,1
Do roztoku meziproduktu 11 (11,2' g) ve směsi methanolu a vody (2/1) (150 ml) se za stálého míchání při pokojové teplotě po kapkách přidala kyselina chlorovodíková (88,3 ml; 0,5 N). Reakčni směs se míchala 16 hodin a potom se ochladila na ledové lázni. Do ochlazené reakčni směsi se přidal po kapkách hydroxid sodný (44,15 ml; 1 N) a směs se míchala dalších 15 minut při 0°C. Dále se přidal CH2C12 (150 ml) a směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po extrakci pomocí CH2C12 _(100 ml) se separovaná_organická vrstva vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3)
97,5/2,5). Po odebrání požadovaných frakcí a po odpaření rozpouštědla se zbytek (6 g) přečišťoval pomocí HPLC přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 94/6). Čisté frakce se odebraly a zbytek se po odpaření rozpouštědla trituroval v n-hexanu. Sraženina se odfiltrovala, promyla n-hexanem a po vysušení poskytla 5,5 g (60 %) (±)-1-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 1).
Přiklad B.2
Sloučenina 1 se čistila přes triacetát celulózy (15 až μια, 75 cm, průměr: 5 cm, průtok: 20 ml/min; eluční soustava: C2H5OH/H2O 95/5). Odebraly se dvě požadované frakční skupiny, které po odpaření rozpouštědla poskytly ¥
* · zbytek (I) a zbytek (II). Zbytek (I) se přečistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Odebraly se Čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla a vysušení poskytly (A)-1-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (sloučeninu 6). Zbytek (II) se přečistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (elučni soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3)
97,5/2,5). Odebraly se čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla a vysušení poskytly (B)-1-[2-[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]propyl]-1,3-díhydro-2fl-imidazol-2-on (sloučeninu 7).
Příklad B.3
Do směsi meziproduktu 2 (1 g) v THF (50 ml), která se míchala pod proudem plynného dusíku při -78°C, se po kapkách přidalo fenyllithium (3,52 ml; 1,8 M roztok v cyklohexanu a etheru 70/30) a směs se míchala při -78°C dalších 30 minut. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu. Potom se při pokojové teplotě po kapkách přidalo další fenyllithium (1,5 ml) a směs se míchala další 2 hodiny. Reakční směs se míchala a vařila jednu hodinu, pod .zpětným..chladičem-a-potom se ochladila na ledové lázni a prudce ochladila nasyceným roztokem NH4C1. Tato směs se extrahovala CH2C12 (3 x 100 ml) . Separovaná organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 90/5/5). Čisté frakce se odebraly a zbavily rozpouštědla odpařováním.
• ·
Zbytek se trituroval v DIPE. Vzniklá sraženina se (· odfiltrovala, promyla DIPE a po vysušení poskytla 0,2 g (16 %) (±)-1-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2hydroxy-2-fenylethyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 8).
Příklad B.4
Roztok sloučeniny 5 ledové lázni.
nátrium bis(trimethylsilyl)amidu se přidal za stálého míchání
THF do roztoku chladila v (2,5 g) v DMF (25 ml), která se
Směs se □níchala_dalŠích__5_minut—Potom—se najednou přidal ethylbromoacetát reakční směs se míchala přes noc Potom se přidal další nátrium hodiny. Reakční směs
Tato směs se extrahovala se sušila nad MgSOí, rozpouštědla sloučeninu 9.
poskytla
Tato (0,92 ml) a výsledná při pokojové teplotě, bis(trimethylsilyl)amid míchala při pokojové teplotě další se nalila do směsi vody a NH4C1. DIPE a separovaná organická vrstva přefiltrovala a po odpaření obsahujícího
3,3 g frakce se sirupu
Čistila sloupcovou silikagel stoupající chromatografií
CH2C12/(CH3OH/NH3) 100/0, požadované frakce a odpařováním.. se zbavily .rozpouštědla. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu rozpouštědla sloučeninu 9.
přes (eluční na 98/2).
soustava:
Odebraly se diethyletheru poskytl 0,7
Tato frakce a její zbytek vysušení poskytl 0,65 g se a po sirupu, opět po odpaření dalším odpaření obsahujícího rozpustila v rozpouštědla a (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl] ethyl] -2,3-dihydro-2-oxolH-imidazol-l-acetátu (sloučeniny 9).
I
Příklad B.5
a) Do míchaného roztoku meziproduktu 20 (4,62 g) v methanolu (48 ml) a vody (24,95 ml) se po kapkách přidala kyselina chlorovodíková (37,82 ml; 0,5 N). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Směs se alkalizovala pomocí Na2C03 a extrahovala ethylacetátem. Separovaná í organická vrstva se vysušila (Na2SO4),' přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/2propanon 40/10 a CH2C12/CH3OH 96/4) a následně HPLC přes silikagel_(eluční soustava:—CH2C12/CH3OH 97/3) . Odebraly se čisté frakce a zbavily rozpouštědla odpařováním. Zbytek se rozpustil v CH2C12 a rozpouštědlo se opět odpařilo. Zbytek se vmíchal v průběhu jedné hodiny do DIPE. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 2, 66 g . (65 %) (+)-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4methoxyfenyljpropyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 10) .
b) Opakoval se postup popsaný v příkladu B.5, který poskytl 3,66 g sloučeniny 10 a ta se následně opticky čistila chirální sloupcovou chromatografii přes Chiralpak AŠ (eluční soustava: hexan/ethanol 70/30). Odebraly se dvě čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla poskytly frakci (A) a frakci (B) . Obě frakce se triturovaly v DIPE. Vzniklé sraženiny se izolovaly filtrací, promyly DIPE' a po vysušení poskytly 0,9 g (14 %) (A) -1-.(2- [3-(cyklopropylmethoxy) -4-methoxyfenyl]propyl] 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 22) a 0,9 g (14 %) (B)-1-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 23).
• v ·
444 • *
Příklad B.6
Směs meziproduktu 21 (1,76 g) a octanu amonného (5 g) v methanolu (100 ml) se v přítomnosti thiofenu (4%; 1 ml) hydrogenovala při 50°C palladiem na aktivním uhlí (1 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Zbytek se převedl do CH2C12. Organický roztok se promyl nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného (2 x 100 ml), vysušil (MgSO4) , přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se rozpustil ve 2-propanolu a převedl pomocí HCI (6 N) a 2-propanolu na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vzniklá sraženina se ižolovála fiTtřáciV přbmyla~~ 2-propanolem a DIPE a po vysušení poskytla 0,5 g (26 %) (±)-1-[2-amino-2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl]-3-(fenylmethyl)-2-imidazolidinonu (sloučeniny 11, t.t. 221,7°C).
Přiklad B.7
Do roztoku meziproduktu 2 (5 g) v THF (100 ml), který se míchal při 100C pod proudem dusíku se po kapkách přidal methylmagneziumchlorid (15,8 ml) a výsledná reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. V míchání se pokračovalo- dalších 30 minut.· Potom se směs ochladila na 0°C. Do takto ochlazené směsi se po kapkách přidala voda (50 ml) a tato směs se extrahovala CH2C12 (2 x 100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgS04), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily • « rozpouštědla. Zbytek se trituroval v ethylacetátu. Sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a po vysušení poskytla 1,4 g (26,7 %) (±)—1—[2—[3— (cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-hydroxypropyl]-1,3dihydro-2H-imidazol-2~onu (sloučeniny 12; t.t. 136,2°C).
Příklad B.8
Do suspenze meziproduktu 24 (5,29 g) v methanolu (100 ml) se přidal borohydrid sodný (1,89 g). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se vzorek přenesl do CH2C12 (100 ml) . Opatrně se přidala voda (30 ml) a směs se míchala dalších 20 minut při pokojové teplotě.' Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSOJ, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z CH3CN. Sraženina se izolovala filtrací, promyla CH3CN a DIPE a po vysušení poskytla 1,71 g (32 %) (±)-1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2hydroxyethyl]-2-imidazolidinonu (sloučeniny 13;
t.t. 166,4°C).
Příklad B.9
Do' roztoku 'sloučeniny 11 (10 g) ' a triéťhýlaminu (3,13 g) v CH2C12 (200 ml), míchaného při 0°C, se po kapkách přidal acetylchlorid (2,43 g). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Směs se promyla vodou (100 ml). Organická vrstva se separovala a vodná fáze se extrahovala CH2C12 (2 x 100 ml). Sloučené organické fáze se sušily (MgSOJ, přefiltrovaly a odpařením zbavily rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (elučni soustava: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 98/2) . Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu. Sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a DIPE a po vysušení poskytla 4,4 g (40 %) (±) -N- [1-(3,4dimethoxyfenyl)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1imidazolidinyl]ethyl]acetamidu (sloučeniny 14;
t.t. 156,4’C).
Příklad B.10
Do roztoku (±)-1-[3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxyethyl]1,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-2H-imidazol-2-onu (4,86 g) v THF (100 ml), který se míchal při pokojové teplotě, se po kapkách přidalo fenyllithium (1,278 g) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Potom se směs opatrně nalila do směsi ledu a vody (200 ml) a následně třikrát extrahovala CH2C12 (150 ml) . Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (elučni soustava: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Odebraly se požadované frakce a odpařováním se zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a DIPE a po- vysušení poskytla 0,1 g (3 %) (±)-1-[3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxyethyl]-1, 3dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 15; t.t. 133,6QC).
f 4 · • · 4 « · 4
9 · *· 4 • ·· • · • 4 ·«· ··· ,· * 4 4 • 44 4 · • · 4 «· ·4 *·· '·
Příklad B.11
Směs sloučeniny 14 (4,4 g) v methanolu (150 ml) se hydrogenovala při 50°C palladiem na aktivním uhlí (2 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se krystalizoval z CH3CN. Sraženina se izolovala filtrací, promyla CH3CN a DIPE a po vysušení poskytla 1,71 g (51 %.) (±) -N-[1-(3, 4-dimethoxyfenyl)[2-(oxo-l-imidazolidinyl)ethyl]acetamidu (sloučeniny 16; t.t. 169,1*C).
Přiklad B.12
Směs meziproduktu 25 (1,97 g) v methanolu (50 ml) se v přítomnosti thiofenylu (4%) (1 ml) hydrogenoval palladiem na aktivním uhlí (1 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se podrobil odpařování. Zbytek se čistil pomoci HPLC přes silikagel (eluční soustava: CH2C1Z/CH3OH 90/10) . Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a vysušil. Tato frakce se rekrystalizovala z ethylacetátu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,96 g (48,7 %) (±)-β(3, 4-dimethoxyfenyl) -2-oxo-l-im-idazolidin-butannitrilu (sloučeniny 17).
Příklad B.13
a) Směs meziproduktu 29 (0,18 molu) a kyseliny chlorovodíkové (270 ml) v methanolu (1000 ml) se míchala ··· • » φ ♦ «*· dny při pokojové teplotě, Reakční směs se ochladila na ledové lázni. Do takto ochlazené lázně se přidal hydroxid sodný (270 ml) a získaná směs se extrahovala dichloromethanem. Separovaná organická vrstva se sušila (MgS0a), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Surový olej se krystalizoval ze směsi DIPE a ethylacetátu'. Sraženina se odfiltrovala a po vysušeni poskytla 32,2 g (44 %) (±)-5[2-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazol-l-yl)-1i hydroxyethyl]-2-methoxyfenyl 4-methyl-benzensulfonátu (sloučeniny 18). .
b) Směs sloučeniny 18 (5 g), hydroxidu draselného (5,6 g) v methanolu (100 ml) se dvě hodiny míchala a vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ošetřila kyselinou octovou (8 g). Tato směs se naředila dichloromethanem (50 ml) a čistila sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3, s elučním gradientem rostoucím na 90/10). Čisté frakce se odebraly a odpařením zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z CH3CN. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,2 g (38,7 %) (±)-1,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4methoxyfenyl)ethyl]-2H-imidazol-2-onu (sloučeniny 19).
Přiklad B.14
Do roztoku trifluoridu díethylaminosíry (1,9 g) v dichloromethanu (100 ml), který se míchal při -78eC pod proudem dusíku, se po kapkách přidal roztok (+)-1-[2-[3(cyklopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)fenyl]-2hydroxyethyl]-1,3-dihydro-2fí-imidazol-2-onu (4 g), který se připravil způsobem popsaným v Příkladu B.13.a, v ; ;; · · · «♦ * · .··« '· »·· · · « · · · · · ·* *· ·· ·· dichloromethanu (25 ml), a výsledná reakční směs se míchala další 4 hodiny při pokojové teplotě. Potom se směs rozložila vodou a extrahovala dichloromethanem. Separovaná organická vrstva se sušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 97/3) . Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědel. Zbytek se krystalizoval z DIPE.
i
Sraženina se odfiltrovala, promyla DIPE a po vysušení poskytla 0,25 g (±)-1-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4(difluoromethoxy) fenyl] -2-fluoroethyl] -1,3*-dihydro-2Himidazol-2-onu (sloučeniny 20).
Příklad B.15 · Do směsi 1-[[1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-’2-onu (1,9 g) v DMF (20 ml), která se míchala při pokojové teplotě, se v průběhu 15 minut po částech přidal hydrid sodný (60 %) (0,28 g) . Směs se míchala dalších 30 minut. Potom se v průběhu 15 minut po kapkách přidal roztok bromomethylbenzenu (1,45 g) v DMF (5 ml) . Reakční směs se míchala 1 hodinu. Po následném odpaření rozpouštědla se . zbytek.čistil přes silikagel na skleněném filtru (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 95/5) . Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědel. Zbytek se krystalizoval z diethyletheru (20 ml). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,3 g (51 %) 1-[[1-(3,4-dimethoxy> fenyl) cyklopropyl]methyl]-1,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-2JIimidazol-2-onu (sloučeniny 21; t.t. 110,5eC).
»9 9
9 99
9
99 • 9 9 9
9
9* •
• 9
Podle některého připravily následující následujících tabulkách z výše sloučeniny „ označuje číslo použitého příkladu).
uvedených (zkratka „Př. č.
příkladů se
Tabulka 1
Sl. v c. Př. č. R1 R2 R4 R5 Fyz. data
10 B.5.a CC3H5-CH2- CH3- CH3- H
B.13.a. 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- HO- H
19 B.13.b H- CH3- HO- H
20 B.14 CC3H5-CH2- CHF2- F- H
22 B.5.b CC3H5-CH2- CH3- CH3- H (A)
23 B.5.b CC3H5-CH2- CH3- CH3- H (B)
24 B.13.b H- CH3- CH3- H
25 B.13.b H- CH3- CH3-O- H
26 B.l3.a CC3H5-CH2- CHF2- HO- H
27 B.I3.a CC3H5-CH2- CH3- HO- H
28 B.l CC3H5-CH2’ CHF2- CH3- H
29 B.l 3-tetrahydrofuranyl CH3- CH3- H
30 B.l CC5H9- CF3- CH3- H
31 B.l CC6H11-CH2- CH3- CH3- H
32 B.l CC5H9-CH2- CH3- CH3- H
33 B.l 2-tetrahydrofuranyl-CH2- CH3- CH3- H
34 B.l C6H5-CH2- CHF2- CH3- H
35 B.l 3-tetrahydrofuranyl CH3- H H
36 B.l bicyklo [2.2.1 ]-heptanyl CH3- CH3- H 89.4'C
37 B.l CC5H9- CHF2-1 CH3- H 80.6’C
38 B.l CHF2- CHF2- CH3- H 90.1’C
39 B.l 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- CH3- H
40 B.14 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- F- H
41 B.14 CC3H5-CH2- CH3- F- H
a 4 4« i«e i a a a a • 4 · • a · a a ♦»· · · · • 4 ··
Tabulka 2
Λ
R< A-B
ch3o— -C—CH2-N *N-t Ř5 11
ch3o 0
Sl. č. Př. č. R4 R5 A-B L Fyz. data j
11 B.6 NH2 H CH2-CH2 C6H5-CH2- 221.7‘C
13 B.8 -OH H CH2-CH2 H 166.4‘C
14 B.9 CH3-C(=O)-NH- H CH2-CH2 C6H5-CH2- 156.4*0
15 B.10 C2H5-O- H CH=CH H 133.6*0
_16_ B.l 1 CH3-C(=O)-NH- _H_ CH2-CH2 H 169.ΓΟ
17 B.12 NC-CH2- H CH2-CH2 H
42 B.l C6H5-CH2- H CH=CH H
43 B.l C6H5-C2H4- H CH=CH H
44 B.l 3-pyridinyl-CH2- H CH=CH H 130.5*0
45 B.l CF3- H CH=CH H 166.5*0
46 B.l C4H9- H CH=CH H 93.9’C
47 B.l cCeHii- H CH=CH H 188.5*0
48 B.l (CH3)2CH- H CH=CH H 119.VC
49 B.l (CH3)2CH-CH2- H CH=CH H 129.2’C
50 B.l C2H5- H CH=CH H 124.6'C
51 B.2 C6H5- OH CH=CH H 171.2*0
52 B.2 C6H5- OH CH2-CH2 H 154.4*C
53 B.l 5 CH3- H CH=CH C6H5-CH2- 59.2*C
54 B.15 CH3- H CH=CH- CH2-CH-CH2-
55 B.15 CH3- H CH=CH C4H9-
56 B.15 CH3- H CH=CH C2H5-O-C(=O)-C3H6-
57 B.15 CH3- H CH=CH C6H5-CH=CH-CH2-
58 B.15 C2H5-O- H CH=CH C6H5-CH2 90.8'C
59 B.8 -OH H CH2-CH2 C2H5-O-C(=O)- 104.8’C
60 B.8 -OH H CH=CH C6H5-CH2- 114.4*0
···· 9· ·· ··
·· • · · • · • · • •
• Ml · · • · • ♦ ♦ ·
• • · · · III * ·· · • •
• * · · • • • *
·· *· «·
cj
Tabulka 3
Sl. č. Př. v c. Y R4 R5 L Fyz. data
1 B.l CH2 CH3- H H 87.7‘C
2 B.l CH2 CH3- CH3- H 144.7’C
4 B.l C2H4 CH3- H H 96.6’C
5 B.l pniná vazba CH3- H H 98.2‘C
6 B.2 CH2 CH3- H H (A); 104.0’C
7 .... B.2 CH2 . CH3- H . _ ... H________ (B); 108.ΓΟ
8 B.3 CH2 C6H5- HO- H 119.9’C
9 B.4 přímá vazba CH3- H C2H5-O-C(=O)-CH2-
12 B.7 CH2 HO- CH3- H 136.2‘C
61 B.14 CH2 CH3- F- H
62 B.14 CH2 F- H H
63 B.13.a CH2 HO- H H 98.8'C
64 B.l CH(CH3) CH3- H H
65 B.l CH2 H- H H 133.6’C
Tabulka 4
/ λ \
C—CH2-N N-L Y r‘o. . Q ....
Sl. v C. Př. č. R1 R2 R4-R5 L Fyz. data
3 B.l CC5H9- CH3 -CH2-CH2- H 114.2’C
21 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C6H5-CH2 110.5’C
66 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- CH2=CH-CH2- 93.8‘C
67 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C4H9-
68 B.l CC5H9- CH3 -C2H4O-C2H4' H 172.5‘C
69 B.l CC5H9- CH3 -C5H10- H 192.4’C
70 B.l CC5H9- CHF2 -CH2-CH2- H
v v
Sl. č. Př. v c. R1 R2 R4-R5 L Fyz. data
71 B.l CC5H9- CH3 -C4H8- H 207.3’C
72 B.l CC5H9- CH3 -C3H6- H 187.2*C
73 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C2H5-O-C(=O)-C3H6-
74 B.l ch3 CH3 -CH2-CH2- H 147.3’C
75 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- 4-NO2-C6H4-CH2- 1
C. Fannakologický přiklad _ ___________________ ... ___________
In vitro a in vivo PDE IV inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce (I) zahrnujících následující sloučeniny:
1,3-dihydro-l- [2- (3,4-dimethoxyfenyl)propyl] -2Jf-imidazol-2on (sloučenina 76);
1.3- dihydro-l- [2- (3,4-dimethoxyfenyl) propyl] -5-methyl-2Himidazol-2-on (sloučenina 77);
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-i, 3, 4,5-tetrahydro-2Himidazol-2-on (sloučenina 78);
1,3qdihydro-l- [2- (3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl] -2íf-imidazol-2on (sloučenina 79);
1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-1,3, 4,5-tetrahydro-2Himidazol-2-on (sloučenina 80);
1.3- dihydro-l-[2-(2-bromo-4,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2Hiraidazol-2-on (sloučenina 81);
1- [2- (3, 4-dimethoxyfényl) ethyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2on (sloučenina 82);
1.3- dihydro-l- [2- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-me thoxye thyl] -2Himídazol-2-on (sloučenina 83);
1.3- dihydro-l-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-2H-imidazol-2-on(sloučenina 84);
1.3- dihydro-l- [3- (3, 4-dimethoxyfenyl)propyl] -271-imidazol-2on (sloučenina 85); a
1, 3-dihydro-l- [2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl] 3-methyl-2JTimidazol-2-on (sloučenina 86); je demonstrována pomocí dvou následujících příkladů.
i
Příklad C.l
Inhibice rekombinantní lidské mononukleární lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu - IV B, produkované - v hmyzích buňkách bakulovirovým vektorem
Zmírňující a/nebo kurativní účinek sloučenin podle vynálezu na alergická a topická onemocnění se testoval pomocí in vitro testovacího systému, jehož cílem bylo detekovat inhibiční účinek na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu typu IV B.
Sedmdesát dva hodin po infikaci rekombinantním bakulovirem se hmyzí buňky sklidily a peletovaly rychlostí 500 g za 5 minut. Buňky se lyžovaly v 10 ml lyzového pufru obsahujícího 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% Triton-X-100, 1 mM Na3V04, 10 mM NaF, μg/ml leupeptinu, pepstatinu a aprotininu, 0,3 μg/ml· benzamidinu a 100 gg/ml TPCK pH 7,5. Po pěti minutách na ledu se solúbilizované buňky 15 minut odstřeďovaly pří rychlosti’ otáčení 4 000 Ot./min a 4’C. Výsledný supernatant’ se přefiltroval přes 0,45 μη filtr (Millipore) a vnesl do TBS pufru (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4).
Supernatant obsahující fosfodiesterázu (PDE) typu IV B se následně. zavedl do 5 ml anti-FLAG-M2 afinitního gelového sloupce, který se předem aktivoval 5 ml 100 mM glycinu pH 3,5 a uvedl se do rovnovážného stavu pomocí 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Po promytí kolony ekvilibračním pufrem, se PDE IV eluovala v 1,5 ml frakcích obsahujících 37,5 μΐ 1 M Tris pH 8. Frakce se dialyzovaly přes noc proti 20 mM Tris, 2 mM Na2EDTA a 400 mM NaCl pH 7,5 a následně se u nich určila PDE IV aktivita. Identifikace se provedla na SDS PAGE a Westernovu blotu (anti-FLAG-M2) . Účinné frakce se odebraly, vnesly do 10% glycerolu a skladovaly při -70°C. _______________
Inkubační směs (pH 8) (200 μΐ) obsahovala 20 mM Tris, 10 mM síranu hořečnatého, 0,8 μΜ 3H-cAMP (310 mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV, přičemž množství záviselo na enzymatické účinnosti. Proteinová koncentrace se zvolila tak, že se dosáhlo lineárního zvýšení fosfodiesterázové účinnosti během inkubační periody dosahující při 37 eC maximálně deseti minut a kde se hydrolyzovalo méně než 10 % počátečního substrátu.
Při testování vlivu různých sloučenin na účinnost fosfodiesterázy se médium bez cAMP inkubovalo 5 minut sloučeninou (sloučeninami)’ nebo jejím· nosičem (DMSO - 1% konečná koncentrace). Enzymatická reakce se iniciovala přidáním 3H-cAMP a ukončila o 10 minut později, po ohřátí mikrotitrační plotny ve vodní lázni na 100°C, při kterých se udržovala 5 minut. Po ochlazení na pokojovou teplotou se přidala alkalinfosfatáza (0,25 μg/ml) a směs se při 37°C inkubovala 20 minut.’ 100 μΐ směsi se následně aplikovalo na mikrotitrační plotnu opatřenou GF-B filtrem (Millipore) a naplněnou 300 μΐ suspenze DEAE-Sephadex-A25. Plotna se třikrát promyla 75 μΐ 20 mM Tris pH 7,5 a filtráty se odebraly za účelem analýzy na scintilačním čítači Packard
Top Count.
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu PDE IV B se měřil při různých koncentracích těchto sloučenin. IC5o hodnoty i (vyjádřeno v M) se vypočetly extrapolací z takto získaných inhibičních hodnot. Tabulka 5 ukazuje dostupné IC5o hodnoty sloučenin podle vynálezu, týkající se inhibičního ovlivnění rekombinantní lidské MNL PDE IV B.
Tabulka 5
Slouč.. IC50
č. (v M)
1 4.8x10-9
2 5.2x10'8
3 7.5 x 10-9
4 5.5 x ΙΟ'7
5 1.5 x 10-7
6 4.1 x ΙΟ'9
. 7 4.3 x 10-8..
8 1.9 x ΙΟ’6
10 < 1 x ΙΟ'8
12 2.9 x ΙΟ'7
22 . .4.5 x 10-8
29 2.4X10-7
Slouč. IC50 Slouč. IC50 '
č. (v M) č. (v M)
32 1.4 x ΙΟ'7 70 4.9 x 10’8
33 2.3 x 10'6 71 6.9 x lO'7
34 1.9 x ΙΟ'7 72 5.4 x 10-8
35 1.8 x ΙΟ'7 74 2.9x10'7
36 3.9 x ΙΟ’8 76 1.5 x lO-7
37 7.0 x 10-1° 77 7.3 x.1.0:6
38 2.0 x ΙΟ'8 78 9.0 x I0'6
61 5.9x10'8 79 7.7 x lO'7
62 1.7 x lO'8 80 3.2 x 10·6
63 4.0 x lO'8 82 4,6x10'7
64 2.6 x lO’7 83 2.7 x 10'6
65 6.8 x 10 9 ” 86 ’ ’ 1.8 χΊΟ'6
· · · · · * ·· ««· 9 9 999 99 9 99 • ·»· *999
9 99 99 9 9 Φ 9 9
Přiklad C.2
Dextranem indukovaná edémová tvorba v myším uchu
Systemická injekce dextranu 1500 vyvolává u normálních, neznecitlivělých myší zvýšenou vaskulární propustnost, vedoucí k výronu a edému končetin. Pokud se dextrát injektuje společně s modrým barvivém, je zmodrání uší nej viditelnějším znakem edematózní odezvy.
Samečci švýcarské myši, vážící 24-26 g, se orální cestou ošetřili testovanou sloučeninou rozpuštěnou v PEG-200 při různých koncentracích nebo v rozpouštědle. 0 hodinu později se myším pomocí intravenózní injekce podal isotonický solný roztok obsahující 12 mg/ml dextranu T500 a 2,6 mg/ml pontaminového nebesky modrého barviva, v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. 0 hodinu a čtyřicet pět minut později se zvířata utratila za použití etheru a odňaly se jim uši. Pro extrakci a kvantifikaci barviva, vystouplého z normálního uložení, se použila metoda, kterou popsal Van Wauwe a Goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218).
Výron barviva je charakterizován hodnotou zmodrání, která je definována jako koncentrace barviva, extrahovaného z obou uší. Standardní hodnota zmodrání se potom stanovila jako střední hodnota zmodrání u skupiny myší, kterým se aplikovala injekce obsahující pouze solný roztok, dextran T500 a modré barvivo. Tabulka 6 uvádí procentickou inhibici výronu barviva, vztaženou ke standardní hodnotě výronu barviva, při podání testované sloučeniny v dávce 5 mg/kg. Testované sloučeniny, které jsou označeny hvězdičkou (*) byly testovány při dávce 2,5 mg/kg.
· · ·
Tabulka 6
Slouč. %
č. inhibice
1 83.1
2 34.0
3 34.7
4 10.9
5 35.1
6 85.1
7 67.0
8 12.4
9 10.2
10 91.9
. 11 26.8
12 87.5
13 36.3
14 32.3
16 10.8
19* 49.4
20* 94.4
22 83.5
23 72.1
24* 26.8
26* 67.6
27* 90.7
28 - 86.1-
Slouč. %
č. inhibice
29* 90.7
30 44.9
31* 50.4
32 76.2
33 65.8
34 31.1
35 90.1
36 97.7
37 75.7
38 76.6
41* 99.6
43 13.1
44 12.0
45 47.4
46 14.8
47 23.0
48 35.4
50 34.4
51 14.8
53 37.6
54 42.5
57 30.0
- 59- 51.7
Slouč. %
ν' c. inhibice
61 90.4
62 100
63 69.3
64 41.3
65 63.7
67 9.8
69 3.7
70 43.6
71 26.0
72 6.0
76 69.0
77 35.8
78 31.3
79 61.6
80 53.4
81 34.1
82 28.2
83 18.6
84 46.5
85 31.6
86 39.0
D. Příklady kompozic
........ Následující ’ formulace ' ilustrují' příklady: typických ..... farmaceutických kompozic podle vynálezu, vhodných pro systémové nebo topické podání zvířecim a lidským subjektům.
Výraz „účinná složka (A.I.), jak je použit ve všech· příkladech, označuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l
Tablety potažené fólií i
Příprava jádra tablet
Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného' a 10 g polyvinylpyrrolidonu přibližně v 200 ml vody. Mokrá prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promíchalo a lisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahovala 10 mg účinné látky.
Povlak
Do roztoku 10 g.methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichloromethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. ' 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Druhý roztok se přidal do prvního roztoku a do získané směsi se přidalo. 2., 5. g... oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
* · · ·* • · · · · «·· ♦ ···· * • · · · · · « *·» ··· ·· ·· «* ··
Přiklad D.2
2% krém mg stearylalkoholu, 2 mg. cetylalkoholu, 20 mg monostearátu sorbitanu a 10 mg isopropylmyristatu se zavedlo do nádoby s dvojitým pláštěm a ohřívalo až do úplného roztavení směsi. Tato směs se za současného použití homogenizátoru kapalin přidala do samostatně připravené směsi čisté vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60 majícího teplotu 70 až 75°C. Výsledná emulze se za stálého míchání nechala ochladit na teplotu nižší než 25’C. Následně se do emulze za stálého míchání přidal roztok 20 mg účinné látky,'1 mg polysorbátu“80‘a čisté vody a roztok 2 mg bezvodého siřičiťanu sodného v čisté vodě. Krém, obsahující 1 g účinné látky, se homogenizoval a naplnil do vhodných tub.
Přiklad D.3
2¾ topický gel
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v čisté vodě se přidalo za stálého míchání 20 mg účinné látky. Kyselina chlorovodíková se přidávala až do úplného rozpuštění a do dosažení pH 6,0 se přidával hydroxid sodný. Tento roztok se přidal za stálého míchání do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 mg propylenglykolu. Za pozvolného míchání ’ se směs ohřála na~50°C· a následně nechala ochladit — přibližně na 35°C, a následně se přidalo 50 mg 95% (obj./obj.) ethylalkoholu. Směs se doplnila zbytkem čisté
4 44 • · 9 4 4 *·« · ··· · * • 4 4 · 4 *4» «*·«*· 4· 44 4· «4 vody do 1 g a důkladně promíchala až do dosažení · homogenity.
Přiklad D,4
2% topický krém
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu ,v čisté vodě se přidalo za stálého míchání 20 mg účinné látky. Kyselina chlorovodíková se přidávala až do úplného rozpuštění a do dosažení pH 6,0 se přidával hydroxid sodný. Za stálého míchání se přidalo 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs se ohřála na 70°C. Výsledná směs se za pozvolného míchání přidala do směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerol-monostearátu a 15 mg sorbátu 60 s teplotou 70’C. Po ochlazení na teplotu nižší než 25°C se zbytek doplnil čistou vodou do 1 g a směs se míchala až do dosažení homogenity.
Příklad D,5
2% liposomová formulace
Směs 10 g fosfatidylcholinu a 1 g cholesterolu v 7,5 g ethylalkoholu se míchala, ohřála na 40°C a .při této teplotě udržovala až do úplného rozpuštění. Dva gramy mikroskopicky jemné účinné látky se pozvolna vmísily do čisté'vody, která se udržovala při 40°C. Alkoholický roztok se v průběhu 10 minut za současné homogenizace pozvolna přidal do vodného roztoku. Za stálého míchání se přidávalo, až do
I III 4 · 4 4 '· 4 4» · 4 · 4 4*44 ·* 4 * 4
4 · · '· · * • * *4 4 ·* 4 * ·* *4 úplného zbobtnání, 1,5 g hydroxypropylmethylcelulózy ν'čisté vodě. Hodnota pH výsledného roztoku se upravila pomocí 1 N roztoku hydroxidu sodného na 5,0 a roztok se doplnil zbytkem čisté vody do konečné hmotnosti 100 g.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných ' živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, přičemž uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (I) — --- - · - li (I) jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli a stereochemicky izomerní formy, ve kterém:
    R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6- atomy- uhlíku; nasycený pěti-, šestinebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
    indanylovou skupinu;
    bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]- • 4 4 4
    4 4 44
    44*4 4
    4 4 4
    4» 4« * 4 4·»
    44# · · 44
    44* 444*1 • · ·4 ··· ··44 l·· heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou alkylovou skupinu s 1 až substituovanou jedním nebo nezávisle zvolenými z dvěmi tskupinu;
    nebo uhliku atomy substituenty
    R3
    R4 skupiny, thienylové cykloalkylové skupiny nasyceného pěti-, heterocyklu obsahujícího jeden nebo zvolené z atomu skupiny, furanylové se 3 až 7 arylově skupiny, šesti- nebo znamená atom alkoxyskupinu s znamená atom pyridinylcvé skupiny, atomy uhlíku a sedmičlenného dva heteroatomy kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; vodíku, halogenoskupinu nebo 1 až 6 atomy uhliku;
    vodíku;
    skupinu s 1 až 6 atomy skupinu;
    uhlíku;
    halogenoskupinu; alkylovou uhlíku; trifluoromethylovou skupinu cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
    R4 znamená radikál obecného vzorce: -O-R6
    -NH-R7 (a-2);
    znamená atom vodíku;
    ve kterém R6
    -- alkylovou-skupinu, s .1 až .6 „atomy uhlíku .... substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4al• ·*« · · · · • 4 ♦ · · ·♦· • * ·· • ·· » · · • · · · · ·· ··· ··· ♦· ·» ·· ♦· kyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou' skupinou;
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arainoskupinou, mono- nebo di (Ci-<alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
    Rs znamená atom vodíku, halogenoskupinu, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
    -(CHz)a- (b-1);
    -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (b-2);
    -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); nebo
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) ;
    ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo' p-toluensulfonylovóu skupinu;
    Y znamená přímou vazbu, halogenoalkylenovou skupinu s 1 .. až .4_____atomy.,. ...uhlíku v alky lenovém zbytku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce: -CR9=CR10-chr9-chr10(c-1); nebo (c-2);
    »r τ w - « - - ,
    4 4·· · · · * · 4 ·· • · · 4 I ··· ♦ ·· 4 44 • 4 · · 444· • 44 ··· ·· ·· 44♦· ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- a di (C!-4alkyl) aminoskupinou, arylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou;
    piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
    aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,' alkyloxyskupinu s 1 až 4. atomy uhlíku, ’ cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, . alkyloxykarb.o.ny.lo.vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Het1 znamená pyridinyl; pyridinyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu;
    • · · • 4 • · ' »4 • 4'4* 4 *«· · *· 4 4 • • · · 4 4 • «« 4 4 • 4
    furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyrídinylovou skupinu; hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci-4alkoxyCi-4alkylovou skupinou; imidazolylovou skupinu; ímidazolylovou skupinu
    I substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolinylovou skupinu; izochinolinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinu; chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    piperazinylovou skupinu; piperazinylovou alkylovou skupinou 's 1 skupinu substituovanou až' Γ atomy uhlíku.
    alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v
    Het2 alkylovém. zbytku;._a znamená morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v
    • Φ·♦ · ♦ • · · · ♦ • · · · «· ·«· · ♦· · v · « · · 9 97 alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinou substituovanou alkylovou
    skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy *
    uhlíku v alkylovém zbytku.
  2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené t í m , že
    R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, ve které může být případně- jeden . nebo- dva atomy . uhlíku nahrazen heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; a
    L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 áž “’6 atomy uhlíku- ' substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo . di(Ci~4al4 · • 44 • · 4 • «4 nebo
    Het2;
    kyl)aminoskupinou, arylovou alkenylovou . skupinu se alkenylovou skupinu se substituovanou arylovou skupinu; piperidinylovou alkylovou skupinou s 1 arylalkylovou skupinou s skupinou až 6 až 6 atomy uhlíku;
    atomy uhlíku piperidinylovou substituovanou skupinou;
    skupinu až 4 atomy uhlíku nebo
    1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
    aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že
    R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 - až 6 -atomy· uhlíku;- bicyklo [2.2-. 1]—2heptenylovou skupinu;
    R4 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu;
    alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu • * ··· • · « · · ·· • * · ·· · · « » · « é · · • · ·« ·· 4» s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
    R4 znamená radikál obecného vzorce:
    -O-Rs (a-1); nebo
    -NH-R7 (a-2);
    ve kterém R6 znamená atom vodíku;
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;.
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyirámihoskupindu, Het1 ’ nebo arylovou skupinou;
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylovou ... skupinu s ,1.až. 6 atomy uhlíku; nebo
    R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
    “(CH2)n-ch2-ch2-o-ch2-ch2(b-1);
    (b—2);
    • ··* · · 4 < • · 44 • 4 4 ♦ * «φ» 4 444 « 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4·« «44 44 44 44 4« 100 -CH2-CH2-N (R8) -ch2-ch2- (b-3); nebo . -ch2-ch=ch-ch2- (b-4); ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5; R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
    Y znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až.4 atomy uhlíku;
    -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce: -CR9=CR10- (c-1); nebo
    -CHR9-CHR10- (c—2);
    ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 alkyloxykarbonylovou uhlíku, monoarylovou až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy kyl)aminoskupinou, alkenylovou skupinu se alkenylovou skupinu se substituovanou arylovóu skupinu; piperidinylovou alkylovou skupinou s 1
    He truhlíku; uhlíku skupinou s 1 nebo di(Ci-4alskupinou nebo
    3 až 6 atomy
    3 až 6 atomy skupinou; piperidinylovou skupinu Substituovanou až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou.,. skupinour s... 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
    • · • · ·· • ··· · ··· « ···· · (1 ·#♦···*· ······ ·· *· · · · *
    101 aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu· substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
    t
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené t í m , že
    R4 znamená halogenoskupinu; trifluoromethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    4 cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo , Het1; nebo
    R4 znamená radikál obecného vzorce:
    -O-R6 (a—1); nebo
    -NH-R7 (a-2);
    vé kterém R6 znamená alkylovou-skupinu -s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, i aminoskupinou, mono-, nebo di(Či-4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
    102 * · · • · ·· ·
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo 'i di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
    R5 znamená halogenoskupinu; nebo
    R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
    (b-1);
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
    -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); nebo
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
    ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačen’é' ť'í’m',' že R1 znamená'atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem vybraným z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z • ··· • *
    103 množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, thienylovou· skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
  6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že
    R4 znamená halogenoskupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
    R4 znamená radikál obecného vzorce:
    -O-R6 (a-1); nebo
    -NH-R7 (a-2);
    ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku-,- am-inos-kupinou, mono- nebo di (Ci-4al-kyl) aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou
    104 hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4alkyl) amino skup lnou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
    R5 znamená halogenoskupinu; nebo
    R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
    -(CH2)n(b-1);
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2(b-2);
    -CH2-CH2-N (R7 8) -ch2-ch2(b-3); nebo
    -ch2-ch=ch-ch2(b-4);
    ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
  7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluoromethylovou skupinu; trifluoromethylovou. skupinu; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku/ íňdáňylčvoú skůpintí; 'bicyklo [-2/2-. 1]—2-heptenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávislé zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 ·«·* · · ·' * « · ·· « · · · · ··· * ··* · · • ««· * ··«
    105 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo· sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že
    R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluoromethýlovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, a lkylkarbony lamino skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
    R4 znamená radikál obecného vzorce:
    -0-R6 (a-1); nebo
    -NH-R7 (a-2);
    ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di ( Ci-4al-k-yl) aminoskupinou; Het1 nebo arylovou skupinou;
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou dl 4
    4« ·
    106 • v · • ·· ·
    -(CH2)n-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-CH2-N(R8) -ch2-ch2-ch2-ch=ch-ch2ve kterém n znamená 2, 3, skupinou, alkyloxykarbonylovou skupi-'· nou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
    R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce: (b-1);
    (b-2);
    i (b-3); nebo (b-4);
    4 nebo 5·;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolení z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku — substituovanou jedním nebo dvěma· substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené, z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
    • ··· · · v φ · ··
    Φ ΦΦ· » ♦·! ♦ «**Φ 9 • · ·'·« « · «»**«· »· ΦΦ «· ΦΦ
    107
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1, v y z n a č e — n é t í m , že
    R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo i R4 znamená radikál obecného vzorce:
    -Ο-R® (a-1); nebo
    -NH-R7 (a-2) ;
    ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, v alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo s 1 di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, Het nebo arylovou skupinou;
    R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou ........... skupinou; nebo '
    R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
    -(CH2)n-ch2-ch2-o-ch2-ch2(b-1);
    (b-2);
    108 • ··· 4 · 4 4 *«44
    4 4 4 ·· ··· 4 444 4· • · 4 4 444»
    4·4·4 »4 44 »444
    -CH2-CH2-N(RB)-CH2-CH2- (b-3); nebo
    -ch2-ch=ch-ch2(b-4);
    ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
    sloučeniny podle nároku 1, v y z n a č e
  11. 11. Použití
    né tím, že R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku.
  12. 12.
    Použití sloučeniny podle některého nároků
    1 až
    11, vy znač že Y znamená methylenovou skupinu.
  13. 13.
    Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až
    12, vy znač že L znamená atom vodíku.
  14. 14. Použití sloučeniny podle nároku 1, vyznáč' e . n._ é . . t. ,í..m. ..že .s.e sloučenina. ..zvolí., z... 1- (.(1-[3- .
    (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl] cyklopropyl]methyl] -1,3dihydro-2H-imidazol-2-onu; 1- [2-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyfenyl] -2-methylpropyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2* »·· 4 * · · 4 4··
    4 444 4 44· 4 ««44 ·
    4 · · 4 ·· · · 44444 44 44 «·44
    109 onu; 1-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-1,3dihydro-2Jí-imidazol-2-onu; a 1- [2-[3-(cyklopropylmethoxy) 4-methoxyfenyl] propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu;
    jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí a stereoizomerní formy.
  15. 15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až '1
    14, vyznačené tím, že se léčivo použije při léčení teplokrevných živočichů, trpících alergickými, atopickými a zánětlivými.chorobami.
  16. 16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačené tím, že se léčivo použije při léčení teplokrevných živočichů, trpících atopickou dermatitidou.
  17. 17. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 14, vyznačená tím, že neznamená
    1.3- dihydro-l- [2 - (3, 4-dimethoxyfenyl)propyl] -2H-imidazol-2on;
    1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2H~ imidazol-2-on; - ......— ..... ~
    1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2Himidazol-2-on;
    1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2H-imidazol-2on;
    1- [2- (3, 4-dimethoxyfenyl)propyl] -1, 3, 4,5-tetrahydro-2ířimidazol-2-on;
    110 ··· * · · * * * · · * 4 * * ··· a ··· · ·
    1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3-dihydro-2ff-imidazol-2 i on;
    1, 3-bis [2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl] -1,3, 4,5-tetrahydro-2Jíimidazol-2-on; nebo
    1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l,3,4,5tetrahydro-2íf-imidazol-2-on.
    '1
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 17 v množství, které je účinné pro zmírnění a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění.
    Ur !
  19. 19. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle Λ nároku 18, vyznačený tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 17 dokonale promísí s farmaceutickým nosičem.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 17 pro použití jako léčivo.
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 17, vy- značený tím, že zahrnuje
    a) N-alkylaci sloučeniny^obecného vzorce ......
    • ·«·
    111 ··♦ ve kterém -A-B- a L mají významy definované v nároku 1, reakčním činidlem obecného vzorce ve kterém R1 až R5 a Y mají významy definované v nároku 1 a W1 znamená odstupující reakční skupinu, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze; a v případě meziproduktů obecného vzorce (II), ve kterých je L nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, se použijí v N-alkylační reakci sloučeniny obecného vzorce
    112
    « v w w w w • a • · • « « « · « a • * a ··« Φ · a a « a • · ·♦· · ·· ♦ • • • • • • • « « ·
    které lze získat pomocí v daném oboru známých reakcí pro odstranění ochranné skupiny;
    b) uvedení organokovové sloučeniny obecného vzorce ve které R1 až R3 mají stejný význam jako v nároku 1 a M znamená vhodný kovový iont nebo iont kovového komplexu, do
    Γ reakce s derivátem .1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu obecného *
    vzorce ,o ť1
    W2-C-Y-N N-L (V) l» t
    R5 A-B ve kterém mají R4, R5, Y, -A-B- a L významy, definované v nároku 1, W2 znamená odstupující reakční skupinu a L' má stejný význam jako L definované v nároku 1 nebo příslušnou j ochrannou skupinu, v reakčně inertním rozpouštědle; a v případě meziproduktů obecného vzorce (V), ve kterém je L ΙΓ· nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, se použijí v uvedené reakci sloučeniny obecného vzorce (I-a), které lze získat
    113 za použiti v daném oboru známých reakcí pro odstranění^ ochranné skupiny;
    - W to,to toto • to • • '· to · to * • • • • toto 'to to to · • to • to • • to i * to '•toto • «·· • • i • • to • • • • • to « to toto .·
    c)cyklizaci meziproduktu obecného vzorce
    R4 O O-C1.4alkyl
    C—Y-NH—C-NH-CH-C—O-Cnaikyl Ř5 R>° R9 (VI) i
    nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a Y mají stejný význam jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    -f
    d) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce .0. 0 O-C].4alkyl
    I II I
    C-CH2-NH-C-NH-CH-C-R9 (VI-1) l 1 I
    R5 R10 O-CMalkyl
    114 nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém P znamená ochrannou skupinu a R1 až R3, Rs, R9, R10 a Y mají stejné významy jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    . w w 99 • 9 99 • 9 9 • 9 9 · • 9 9 «99 • 9 ••99 9 9 9 • 9 • · *«· * ··· • • 9 • 9 • 9 9 9 • · ·· 9 9 99
    R3 O
    e) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce
    R< O-CH3
    Č—Y—NH—CH-C—O-CH3
    Ř5 R10 R’ (VID nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R1 až Rs, R9, R10 a Y mají stejné významy jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodného isokyanátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    115 ▼ w v W w v « * «· • ·♦· 4 · · · 4 41*4 • · · · · *4* · ♦♦· ·* • · · · · · «4
    44 444 44 «4 **44
    f) uvedení meziproduktu obecného vzorce i
    R3 z-1-λ r4 O-Ci-4alkyl r‘o—[ A- « -c- -Y-NH-CH-C“ O”CMalkyl \---/ R5 Ř10 R9 r2o
    (vm nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a
    Y mají stejné významy jako v nároku 1, do reakce s vhodným kyanidem v reakčně inertním rozpouštědle; následné hydrolyzování takto vytvořeného odpovídajícího. N-kyanidového derivátu v přítomnosti kyseliny, udržování I bazického pH reakční směsi; a následnou cyklizaci takto i
    připraveného odpovídajícího močovinového derivátu sloučeniny obecného vzorce
    g) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce
    R3 r4 R9 R10
    Č-Y-NH—CH-CH—NH2
    I _ (Vffl)
    116
    • • • 4 4 4 4 • 4 4 44 • »4 4 • • 4« • · • • ··♦ 4 44« 4 4 • 4 • 4 4 4 4 44 44 * 4 4 «
    nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a Y·;' ϊ mají stejné významy jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti fosgenu, močoviny nebo * ^^'-karbonyldiimidazolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce a, pokud je to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I)
    i) uvedením sloučeniny obecného vzorce ve kterém R1 až R5 a -A-B- mají stejný význam jako v nároku 1, do reakce s reakčním činidlem obecného vzorce L- W3 (IX)., ve kterém má I/' stejný význam jako L v nároku 1, ale neznamená atom vodíku a W3 znamená odstupující reakční skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    117
    9 • 99 9 9 9 9 9 9 99 • « · 9 9 • 99 9 • •9 • 9 • • 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9
    >
    ii) převedením sloučeniny obecného vzorce (I-a) na sloučeninu obecného vzorce (I-b) za použití v daném oboru známých adičních reakcí;
    iii) převedením sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) na sloučeninu obecného vzorce (I-a-2) za použití v daném oboru známých hydrogenačních technik;
    iv) převedením sloučeniny obecného vzorce (I-a-2) na sloučeninu obecného vzorce (I-a-1.) za použití v daném oboru známých dehydrogenaČních technik;
    a, pokud je to žádoucí, následné převedení sloučenin obecného vzorce (I) ošetřením vhodnou kyselinou na kyselinovou adiční sůl nebo ošetřením vhodnou bází na bazickou adiční sůl, nebo naopak ošetřením alkálií převedení kyselinové adiční soli na volnou bázi nebo ošetřením vhodnou kyselinou na volnou kyselinu; a pokud je to žádoucí připravení jejich N-oxidu a/nebo stereochemických isomerních forem.
CZ19973149A 1995-04-06 1996-03-28 Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu CZ293127B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200868 1995-04-06
EP95202898 1995-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ314997A3 true CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
CZ293127B6 CZ293127B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=26139205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973149A CZ293127B6 (cs) 1995-04-06 1996-03-28 Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5994376A (cs)
EP (1) EP0819122B1 (cs)
JP (1) JP4562101B2 (cs)
KR (1) KR100406628B1 (cs)
CN (1) CN1068591C (cs)
AR (1) AR002732A1 (cs)
AT (1) ATE214052T1 (cs)
AU (1) AU702947B2 (cs)
CA (1) CA2216653C (cs)
CY (1) CY2328B1 (cs)
CZ (1) CZ293127B6 (cs)
DE (1) DE69619661T2 (cs)
DK (1) DK0819122T3 (cs)
ES (1) ES2174064T3 (cs)
HR (1) HRP960155A2 (cs)
HU (1) HU223324B1 (cs)
IL (1) IL117807A (cs)
MX (1) MX9707652A (cs)
MY (1) MY119254A (cs)
NO (1) NO314339B1 (cs)
NZ (1) NZ304877A (cs)
PL (1) PL187375B1 (cs)
PT (1) PT819122E (cs)
SI (1) SI0819122T1 (cs)
TW (1) TW332201B (cs)
WO (1) WO1996031485A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
ATE236884T1 (de) * 1996-10-02 2003-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pde-iv hemmende 2-cyanoiminoimidazol-derivate
BR9811499A (pt) 1997-07-10 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv "derivados da 6-azauracila como inibidores da il-5"
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP4778612B2 (ja) * 1998-04-01 2011-09-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐｄｅｉｖ阻害ピリジン誘導体
US6118017A (en) * 1998-04-14 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
CA2328250A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Smithkline Beecham Corporation Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
CA2352503C (en) 1998-11-23 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
TR200101729T2 (tr) 1998-12-18 2001-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 engelleyici 6-azaurasil türevleri
US6916810B2 (en) 2000-09-13 2005-07-12 Merck & Co., Inc. αν integrin receptor antagonists
WO2002094321A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compositions for promoting healing of bone fracture
KR20040007583A (ko) 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 연골 질환의 재생치료용 조성물
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4657297B2 (ja) * 2004-07-05 2011-03-23 ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド アレルギー性炎症疾患の予防及び治療用組成物
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
JP2009525269A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
US8450481B2 (en) * 2007-06-14 2013-05-28 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
NZ601967A (en) * 2010-03-12 2015-03-27 Omeros Corp Pde10 inhibitors and related compositions and methods
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
CA2980801A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285394A (cs) * 1961-11-17
US3184060A (en) 1963-02-13 1965-05-18 Owens Illinois Glass Co Packaging tacky latex emulsion paints in containers manufactured from polyolefinic maerials
KR930703262A (ko) * 1990-11-06 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 이미다졸리디논 화합물
DK0672031T3 (da) * 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2216653A1 (en) 1996-10-10
PL187375B1 (pl) 2004-06-30
HK1007880A1 (en) 1999-04-30
JP4562101B2 (ja) 2010-10-13
NZ304877A (en) 1999-06-29
SI0819122T1 (en) 2002-06-30
HRP960155A2 (en) 1997-10-31
PL322654A1 (en) 1998-02-16
CN1068591C (zh) 2001-07-18
PT819122E (pt) 2002-08-30
KR19980703449A (ko) 1998-11-05
ES2174064T3 (es) 2002-11-01
US20020068830A1 (en) 2002-06-06
EP0819122A1 (en) 1998-01-21
CY2328B1 (en) 2004-02-06
CA2216653C (en) 2009-05-26
HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
HU223324B1 (hu) 2004-06-28
US5994376A (en) 1999-11-30
AU5275596A (en) 1996-10-23
NO314339B1 (no) 2003-03-10
AR002732A1 (es) 1998-04-29
IL117807A (en) 2001-06-14
HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
TW332201B (en) 1998-05-21
US6403805B1 (en) 2002-06-11
IL117807A0 (en) 1996-08-04
MX9707652A (es) 1997-11-29
NO974602L (no) 1997-10-06
CN1181072A (zh) 1998-05-06
ATE214052T1 (de) 2002-03-15
DE69619661D1 (de) 2002-04-11
KR100406628B1 (ko) 2004-05-31
EP0819122B1 (en) 2002-03-06
DK0819122T3 (da) 2002-07-01
NO974602D0 (no) 1997-10-06
AU702947B2 (en) 1999-03-11
MY119254A (en) 2005-04-30
WO1996031485A1 (en) 1996-10-10
JPH11503136A (ja) 1999-03-23
DE69619661T2 (de) 2002-10-31
CZ293127B6 (cs) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406628B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2h-이미다졸-2-온유도체
EP0819123B1 (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokine inhibiting activity
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
US6656959B1 (en) PDE IV inhibiting pyridine derivatives
AU697390C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having PDE IV and cytokinin inhibiting activity
HK1007880B (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pdeiv and cytokine activity
HK1033579B (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160328