CZ316497A3 - Nové heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Nové heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ316497A3
CZ316497A3 CZ973164A CZ316497A CZ316497A3 CZ 316497 A3 CZ316497 A3 CZ 316497A3 CZ 973164 A CZ973164 A CZ 973164A CZ 316497 A CZ316497 A CZ 316497A CZ 316497 A3 CZ316497 A3 CZ 316497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
dibenzo
propyl
azepin
acid
Prior art date
Application number
CZ973164A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291294B6 (cs
Inventor
Florenzio Zaragossa Dörwald
Knud Erik Andersen
Peter Madsen
Tine Krogh Jorgensen
Rolf Hohlweg
Henrik Sune Andersen
Svend Treppendahl
Uffe Bang Olsen
Zdeněk Polívka
Alexandra Šilhánková
Karel Šindelář
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ316497A3 publication Critical patent/CZ316497A3/cs
Publication of CZ291294B6 publication Critical patent/CZ291294B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky nových N-substituovaných kterých část
Předkládaný vynález se týká azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů, ve
N-substituentu tvoří substituovaný alkylový řetězec, nebo jejich soli, způsobu jejich přípravy, prostředků, ve kterých jsou obsaženy, a jejich použití pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět. Vynález se dále týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu k léčení rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) nebo stárnutí, přičemž o sloučeninách podle předkládaného vynálezu je známo, že interferují s neuropeptidem obsaženým v C-vláknech, a tak inhibují vylučování a oběh antagonických peptidů jako je CGRP nebo amylin.
inzulín
Dosavadní stav techniky
Nervový systém má velký vliv na zánětlivou reakci.
Antidromní stimulace smyslových nervů vede k lokální vasodilataci a zvýšené vaskulární průchodnosti (Janesco a
Br. J. Pharmacol.
1967, 31,
138-151) a podobné reakce byly j sou pozorovány po injikování peptidů, o kterých je známo, že přítomny ve smyslových nervech. Z toho a z dalších údajů bylo postulováno, že peptidy uvolňované ze zakončeni smyslových nervů způsobuji mnoho zánětlivých reakcí jako je kůže, klouby, močový trakt, oko, v tkáních meninga, uvolňování a/nebo aktivity peptidů smyslových nervů využít pro gastrointestinální a dýchací trakt. Proto lze inhibici léčení, například artritidy, dermatitidy, rinitidy, astma, • · · · · · cystitidy, gingivitidy a thrombofletitidy. Navíc zjištěni, že potencionální vlivy CGRP na aktivitu syntázy skeletálního svalového glykogenu a metabolismus svalové glukosy, spolu s tím, že tento peptid je uvolňován z neurosvalových spojení nervovým vzrušením, vede k názoru, že CGRP pravděpodobně hraje fyziologickou roli v metabolismu glukosy skeletálních svalů tím, že přesměrovává fosforylovanou glukosu z ukládání glykogenu do glykolytických a oxidativních reakčních cest (Rossetti a kol., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid pravděpodobně představuje důležitý fyziologický modulátor směrování glukosy za fyziologických podmínek, jako je cvičeni a také může přispívat ke snížení účinku inzulínu a synthasy skeletálního svalového glykogenu za pathofyziologických podmínek jako je NIDDM nebo obezita související se stárnutím (Melnyk a kol., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), kdy je množství CGRP v obíhající plasmě výrazně zvýšeno. Proto inhibice uvolňování a/nebo aktivity neuropeptidu CGRP může být užitečná při léčení rezistence na inzulín, která souvisí s diabetem typu 2 nebo se stárnutím.
V U.S. Patentu č. 4,383,999 a č. 4,514,414 a v EP 236342 stejně jako v EP 231996 jsou patentově nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin jako inhibitory odbourávání GABA. V EP 342635 a EP 374801 jsou jako inhibitory odbourávání GABA patentově nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých část N-substituentu tvoří oximether a vinylether. Dále jsou jako inhibitory odbourávání GABA ve WO 9107389 a WO 9220658 patentově nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221572 patentově nárokuje, že l-aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny jsou inhibitory odbourávání GABA.
Kromě výše citovaných referencí, U.S. patent č. 3,074,953 popisuje ethylester 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové ···· kyseliny jako psychotropní lék. Byly popsány deriváty 1-substituované 4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny analogické k výše citovaným sloučeninám (J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 a J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240) jako analgetika, antispasmodika a psychotropní léky. V JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 a DE 2101066 jsou posány 1-substituované 4-dialkylamino-4-piperidinkarboxamidy jako psychotropní činidla pro léčení schizofrenie a jako inhibitory zánětu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce (I):
kde R1 a R; jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, NR'R‘, hydroxyl, C, až C6 alkyl nebo C3 až C6 alkoxyl; a
Ύ je >N-CH2-, >CH-CH2- nebo >C=CH-, kde podtržený atom je součástí kruhu; a
X je -0-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH,-, -CH=CH-CH2-, -CH,-CH=CH-,
-CH2-(C=O)-z -(C=O)-CH2-, -CH,CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8) - (C=O) -,
- (C=O) -N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH,-, -CH..-S-, -(C=O)-,
-N (R9) - nebo -(S=O)-, kde R°, R7, R8 a R7 jsou nezávisle vodík nebo Cj až C. alkyl; a r je 1, 2 nebo 3; a
Z je vybráno ze skupin obecných vzorců (II) až (XII):
(X) (XI) (ΧΠ)
kde n j e 1 nebo 2; a
R? je -(CH.) ,„OH nebo - (CH2)pCOR4, kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo
6 a p je 0 nebo 1 a R4 j e -OH, -NH2, -NHOH nebo C. až C€
álkoxyl; a
RJI je vodík nebo Cx až C6 alkyl; a je volitelně jednoduchá nebo dvojná vazba; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) existují jako geometrické nebo optické izomery a všechny izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Izomery lze oddělit standardními postupy jako jsou chromatografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.
S výhodou existují sloučeniny obecného vzorce (I) jako jednotlivé geometrické nebo optické izomery.
nepovinně
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat jako farmaceuticky přijatelné soli vzniklé kyseliny nebo, pokud karboxylová kyselina není esterifikovaná, jako jako farmaceuticky přijatelné soli kovů nebo, volitelně přídavkem alkylované, amonné soli.
Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganické a organické kyseliny jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, fumarát, malát, citrát, laktát, vínan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem anorganické nebo organické kyseliny časopisu a zahrnují farmaceuticky přijatelné
Journal of Pharmaceutical Science, soli
66, uvedené v (1977), který je zde uveden jako reference.
Termín
C až Cé alkyl tak jak se používá v předkládaném vynálezu, ať samostatně nebo ve spojení, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku jako je např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-hexyl,
2-methylbutyl,
3-methylbutyl,
4-methylpentyl,
2,2-dimethylpropyl neopentyl, a 1,2,2-trimethylpropyl.
n-hexyl, 1,2-dimethylpropyl,
Termín C1 až C6 alkoxyl tak jak se používá v předkládaném vynálezu, ať samostatně nebo ve spojeni, označuje přímý nebo rozvětvený jednovazný substituent obsahující C až C6 alkyl připojený přes etherový kyslík a který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl a pentoxyl.
Termín halogen označuje fluór, chlór, bróm nebo jód.
Ilustrativní příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3 piperidinkarboxamid;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina;
• · · • · · · · · • ·
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2piperidinkarboxylová kyselina;
(1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3piperidinyl)methanol;
4-(4-chlorfenyl)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5yl)-1-propyl)-4-piperidinol;
4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2piperazinkarboxylová kyselina;
(2S,4R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2morfolinkarboxylová kyselina;
1- (3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2aziridikarboxylová kyselina;
2- (3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-
1.2.3.4- tetrahydro-4-isochinolinkarboxylová kyselina;
1- (3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4methyl-[1,4]-diazepan-6-karboxylová kyselina;
2- (3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-
1.2.3.4- tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina;
hydroxamid 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny;
(4-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperazin-l-yl)octová kyselina;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinoctová kyselina;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1propyl)-4-piperidinoctová kyselina;
(R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
(R) -1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
(S) -1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
Ί
(R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(10H-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzofb,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3piperidinoctová kyselina;
1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2methyl-3-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3chinuklidiniumkarboxylát;
1-(3-(2,8-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3,7-dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5yliden)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3,7-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f ]azepin5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, termín pacient zahrnuje jakéhokoliv savce, který by mohl mít prospěch z léčeni neurogenní bolesti nebo zánětu nebo rezistence proti inzulínu při NIDDM. Termín označuje zejména lidského pacienta, ale není zamýšlen tak, aby byl pouze takto vymezen.
Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce (I) inhibuji neurogenní zánět, který zahrnuje uvolněni neuropeptidů z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána na zvířecích modelech při bolesti vyvolané formalinem nebo při edému končetiny (Wheeler a Cowan, Agents Actions 1991, 34,
264-269), u kterých sloučeniny obecného vzorce (I) prokázaly inhibični účinek. Sloučeniny obecného vzorce (I) lze použit pro léčeni všech bolestivých, hyperalgeznich a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hraji C-vlákna pathofyziologickou roli při vyvoláváni neurogenni bolesti nebo zánětu, tj.:
akutní bolestivé postoperační bolest, stavy jejichž příkladem jsou migréna, spáleniny, pohmožděniny, post-herpetické bolesti akutním bolesti, které jsou obecně spojeny s zánětem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy jej ichž příkladem jsou různé typy neuropathie (diabetická, post-traumatická, toxická), neuralgie, revmatická artritida, spondylitida, dna, zánětlivá onemocnění vnitřností, prostata, rakovina, chronická bolest hlavy, kašel, astma, chronická pankreatida, zánětlivá onemocnění kůže včetně lupénky a autoimunitních dermatóz, osteoporetické bolesti.
Dále bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) zlepšují toleranci ke glukose u diabetických ob/ob myší, k čemuž dochází díky sníženému uvolňování CGRP z periferních nervových zakončení. Proto lze sloučeniny obecného vzorce (I) použít pro léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stářím.
Experimentálně byla tato skutečnost prokázána subkutánním podáváním glukosy ob/ob myším, kterým byla a myším, kterým nebyla předem podávána sloučenina obecného vzorce (I) Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují následujícím způsobem:
HZ sloučenina obecného vzorce (I) (XIII) (XIV)
Sloučenina obecného vzorce (XIII), ve kterém R1, R2, X, Y a r odpovídají již uvedeným definicím a W je vhodná odstupující
skupina jako je halogen, p.-toluensulfonát nebo mesylát, se nechá reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou obecného vzorce (XIV), ve kterém Z odpovídá již uvedené definici. Tuto alkylaci lze provést v rozpouštědle jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, ethylmethylketon, ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen v přítomnosti báze např. hydridu sodného a katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu při teplotě až do teploty varu daného rozpouštědla po dobu např. 1 až 120 h. Pokud byly připraveny estery, ve kterých je R’ alkoxyl, pak lze sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R4 je -OH, připravit hydrolýzou esterové skupiny, s výhodou za laboratorní teploty ve směsi roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkoholu jako je methanol nebo ethanol, například, po dobu 0,5 až 6 h.
Sloučeniny obecného vzorce (XIII) a (XIV) lze snadno připravit způsoby, které jsou odborníkům v dané problematice známy.
Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty použité v uvedeném způsobu přípravy, např. sloučeninu obecného vzorce (XIV), vhodnými chránícími skupinami. Karboxylovou skupinu lze, například esterifikovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v Protective Groups in Organics Chemistry editor J.W.F. McOrnie (New York, 1973).
Farmakologické způsoby
Bolest vyvolaná formalinem nebo edém končetiny
Hodnoty pro in vivo inhibicí bolesti vyvolané formalinem nebo edému končetiny pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu byly stanoveny u myší přesně podle způsobu popsaného
Wheeler-Acetoem a Cowanem (Agents Action, 1991, 34, 265-269).
Λ · · · · · g NMRI samicím myši bylo injikováno 20 μΐ 1% formalinu do levé zadní končetiny. Zvířata pak byla umístěna na vyhřívaný (31 °C) stůl a byla zaznamenávána bolestivá reakce. Po 1 h byly myši zabity a ponechány vykrvácet. Levá a pravá zadní končetina byly odejmuty a hmotnostní rozdíl mezi nimi byl použit jako známka edémické reakce končetiny, do které byl injikován formalin.
Snížení uvolňování CGRP
Glukosa (2 g/kg) byla subkutánně injikována ob/ob samicím myší stáří .16 týdnů. Dále byl v určených časech stanovován obsah krevní glukosy v ocasní cévě glukosa-oxidasovou metodou. Na konci studie byla zvířata usmrcena a jejich krev sesbírána. V plasmě byl radioimunologickým testem stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla léčena nosičem léku a druhá skupina dostávala v potné vodě sloučeninu obecného vzorce (I) (100 mg/1) po dobu 5 dnů před testem. Hodnoty inhibice bolestivé reakce vyvolané formalinem pro některé representativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice bolestivé reakce vyvolané formalinem při 0,1 mg/kg
Příklad č. % inhibice bolesti
2 13
4 47
5 36
8 34
9 29
Dávkování pro uvedené stavy se bude měnit v závislosti na použité sloučenině obecného vzorce (I), na způsobu podávání a požadované terapii. Ale, obecně, uspokojivých výsledků se dosahuje při dávkování 0,5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až φ φ φ φ φ φ ···Φ φΦ φφΦ
500 mg sloučeniny obecného vzorce krát denně, volitelně ve formě (I), běžně podávaných 1 až 5 se zpožděným uvolňováním.
Obvykle obsahují dávkovači formy
0,5 mg až 1000 mg, s výhodou vhodné pro orální podávání mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce (I) smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze podávat ve formě farmaceuticky přijatelné soli vznilé přídavkem kyseliny nebo, pokud je to možné, jako sůl s kovem
Takové formy vykazují stejný účinek nebo nižším alkylaminem. jako formy volné báze.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahuj ících sloučeninu obecného nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a, obvykle, takové prostředky také obsahují farmaceutický nosič nebo ředidlo.
Prostředky obsahuj ící sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými technikami a v běžných formách, např.
kapsulích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.
Použitelné farmaceutické nosiče mohou být běžné pevné nebo kapalné nosiče. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, terra alba, sacharosa, stearát horečnatý talek, želatina, agar, pektin, akacie, a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový Olej, olivový olej a voda.
Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál, který má časovou prodlevu, známý z dané problematiky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, lze přípravek tabletovat, umístit ve tvrdých želatinových kapsulích ve formě prášklu nebo pellet nebo jej zformovat do různých tvarů. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozmezí, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud jepo užit kapalný želatinových kapsulí nebo jako sterilní injikovatelná kapalina nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, měkkých jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Obecně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu dávkovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50 mg až
200 mg aktivní složky v nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.
Dávkování sloučenin podle předkládaného vynálezu je 1 až 500 mg/den, např. 100 mg na dávku, při podávání pacientům, např. lidem, jako léku.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje
Jádro:
100 mg
1,5 mg 70 mg
Modifikovaná celulosová pryskyřice (AC-Di-Sol®) 7,5 mg
Stearát horečnatý
Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo jako její sůl) Koloidní oxid křemičitý (Aerosil®) Celulosa, mikrokrystalická (Avicel®)
Povlak:
HPMC 9 mg *Mywacett® 9-40 T 0, 9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchové pokrytí.
Cestou podávání může být jakákoliv cesta, kterou je aktivní složka účinně transportována do žádaného místa účinku, jako je orální nebo parenterální např. rektální, transdermální, subkutánní, intranasálníz intramuskulární, povrchová, intravenózní, intraurethální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž orální cesta je preferována.
•· ··»*
Příklady provedeni vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a přípravy, které je obsahují, jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které, ale nejsou míněny jako omezení předkládaného vynálezu.
TLC označuje tenkovrstvou chromatografii, CDC1, je deuterovaný chloroform a DMSO-df je hexadeuterodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou nebo NMR, přičemž signály protonů, které jsou charakteristické pro sloučeniny uvedené v titulu, byly nalezeny tam, kde byly očekávány. ’H NMR posuny (δΗ) jsou uvedeny v ppm. Teploty tání jsou uváděny ve °C a nejsou korigovány. Kolonová chromatografie byla provedena pomocí techniky popsané v práci W.C. Still a kol., J. Org. Chem. ¢1978), 43, 2923-2925 na silikagelu Měrek 60 (Prod. 9385).
Sloučeniny použité, jako výchozí látky jsou buď sloučeniny známé nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.
Příklad 1
Hydrochlorid
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Do suspenze 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (15,2 g,
0,078 molu) v toluenu (100 ml) byl přidán
3-chlorpropionylchlorid (9,50 ml, 0,099 molu) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva ·· ···· byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného vysušena (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařena.
(100 ml) ,
Tím bylo získáno 23,6 g 3-chlor-l-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepin
5-yl)-1-propanonu ve formě pevné látky, která byla bez čištěni použita v dalším kroku.
Teplota táni 107 °C až 108 °C.
Vypočteno pro C17HK,C1NO:
C, 71,45 %; H, 5,64 N, 4,90 %.
Nalezeno:
C, 71,45 i; H, 5,79 %; N, 5,01 %.
K roztoku 3-chlor-l-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propanonu (14,0 g, 0,044 molu) v tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě 0 °C byl přidán tetrahydridoboritan sodný (6,66 g, 0,176 molu) a dále byla po kapkách přidána ledová kyselina octová (10,0 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc a pak byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Dále byl přidán další tetrahydridoboritan sodný (6,50 g, 172 mmolů) a pak diethyletherát fluoridu boritého (20,0 ml, 0,163 molu) a v zahříváni k varu pod zpětným chladičem se pokračovalo po dobu 20 h. Pak byla opatrně přidána voda (350 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografii na silikagelu (100 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 10:2), čímž bylo získáno 4,58 g (38 %) 5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
TLC: R, = 0,63 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Směs ethylesteru kyseliny 4-piperidinkarboxylové (2,55 g,
16,2 mmolů), acetonitrilu (13 ml), výše uvedeného chloridu • · · · · · · · · · · · (2,00 g, 0,0074 molu) a jodidu draselného (1,14 g, 0,0068 molu) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a pak míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml) , vysušeny (MgSO.) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:1 -> 1:1), čímž bylo získáno 1,6 g (54 %) ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,26 (SiO2: ethylacetát/heptan - 1:1).
Vypočteno pro C;5H22N,O2:
C, 76,50 %; H, 8,22 %; N, 7,14 %.
Nalezeno:
C, 76, 34 %; H, 8,51 %; N, 6,88 %.
Výše uvedený ester (1,01 g, 2,57 mmolů) byl rozpuštěn v
ethanolu (10 ml) a pak byl přidán roztok hydroxidu sodného
(0,59 g, 14,8 mmolů) ve vodě (1,5 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3,5 h. Pak byla přidána směs vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,0 ml) a vodná fáze byla extrahována dichl-ormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušeny (MgSOJ . Odpařením rozpouštědla byla získána pěna, která byla opět rozpuštěna ve směsi methanolu (1,0 ml) a ethylacetátu (5,0 ml). Odpařením za sníženého tlaku byla získána pevná látka, která byla suspendována v ethylacetátu (15 ml), zahřáta na dobu 1 minuty k varu pod zpětným chladičem a ponechána vychladnout na laboratorní teplotu. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 0,9 g (88 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.
• · · · · ·
Teplota táni: 195 °C až 197 °C.
Vypočteno pro C23H28N2O2*HC1:
C, 68, 90 %; H, 7,29 %; N, 6,99 %.
Nalezeno:
C, 68,90 %; H, 7,55 %; N, 6,72 %.
Příklad 2
Hydrochlorid 4-(4-chlorfenyl)-1-(3-(10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperidin-4-olu
K suspenzi 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (27,6 g,
0,141 molu) v toluenu (250 ml) byl přidán ethylmalonylchlorid (25,0 g, 0,166 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 150 ml), vysušena (MgSOj a za sníženého tlaku odpařena. Tím bylo získáno 56,0 g ethylesteru 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropionové kyseliny ve formě oleje, který byl bez čištění použit v dalším kroku.
Do kulatě baňky byl pod dusíkovou atmosférou umístěn tetrahydridohlinitan litný (20,0 g, 0,527 molu). Pak byl přidán toluen (800 ml) a terahydrofuran (80 ml). Vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 10 °C až 20 C. Výše získaný surový ester kyseliny 3-oxopropionové byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (250 ml) a pomalu po kapkách přidán. Rychlost přidávání byla upravena tak, aby teplota zůstala v rozmezí 10 °C až 20 °C. Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po ochlazení byl opatrně přidán 2 N hydroxid sodný (200 ml). Pak byla přidána voda (1,0 1), organická vrstva byla oddekantována a vodná vrstva byla extrahována tolunenem (2 x 300 ml) . Spojené organické vrstvy byly byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného
Odparek byl silikagelu vysušeny čištěn (MgSOJ f lash (175 g) mobilní a za sníženého tlaku odpařeny.
kolonovou chromatografii fází gradientem heptanu na ethylacetátem (10:0 -> 2:1), čímž bylo získáno 21,2 g (59
3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje.
Do
0, 004 míchaného roztoku výše uvedeného alkoholu (1,01 molu) a triethylaminu (1,02 g, 0,010 molu) v toluenu (25 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách během 10 minut přidán methansulfonylchlorid (0,6 ml, 0,0077 molu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C. Pak byla přidána voda (50 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována foluenem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařeny. Surový mesitylát byl smíchán s 4-(4-chlorfenyl)piperidin-4-olem (0,81 g, 0,004 molu) a uhličitanem draselným (1,08 g, 0,008 molu) v acetonitrilu (9 ml) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h. Dále byla reakční směs ponechána míchat po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml), promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušena (MgSOj a za sníženého tlaku odpařena. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla okyselena přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml) . Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml), promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) , vysušen (MgSO.) a za sníženého tlaku odpařen. Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (15 ml) a methanolu (2 ml). Po malých částech byl přidáván heptan dokud se roztok mírně nezakalil. Po 4 h byly krystaly odfiltrovány, promyty heptanem a vysušeny, čímž bylo získáno 1,1 g (61 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 189 °C až 191 °,C.
Vypočteno pro C28H30N2O«HCl:
6, 67 %; N, 5,79 %.
C, 69, 56 %; H,
Nalezeno:
6,92 %; N, 5,62 %.
Příklad 3
Hydrochlorid
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5yl)-1-propyl)-3-piperidinmethanolu
acetonitrilu
Směs 3-(hydroxymethyl)piperidinu (1,01 g, 0,0088 molu),
5-(3-chlorpropyl)10,ll-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepinu (0,86 g,
0,003 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) a jodidu draselného (0,56 g,
0,0.03 molu) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h.
Pak byla přidána voda (20 extrahována ethylacetátem (3 x ml)
Spojeně organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařeny.
Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi vody (20 ml) a koncentrované a extrahován vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) , vysušeny kyseliny chlorovodíkové (3 ml) dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické (MgSO.) a za sníženého tlaku odpařeny.
Odparek byl krystalizován ze směsi methanolu (0, 5 ml) a ethylacetátu (5 ml), čímž bylo získáno 0,8 g (61 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě jehlic.
Teplota tání: 145 °C až 147 °C.
Vypočteno pro C23H30N2O*HCl:
C, 71,39 %; H, 8,07 %; N, 7,24 %.
Nalezeno:
C, 71,15 %; H, 8,29 %; N, 7,01 %.
Příklad 4
Hydrochlorid 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-3-piperidinkarboxamidu
K míchanému roztoku
3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin5-yl)-1-propanolu (1,44 g, 0,0057 molu, připravenému postupem popsaným v příkladu 2) a triethylaminu (1,46 g, 0,014 molu) v toluenu (40 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách během minut přidán methansulfonylchlorid
0,0011 molu)
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě °C. Pak byl přidán toluen (50 ml) a voda (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (MgSOJ a za tlaku odpařeny. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu roztokem sníženého (20 ml) a byl k němu přidán 3-piperidinkarboxamid (1,09 g, 0,0085 molu) a uhličitan draselný (1,76 g, 0,013 molu). Vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a mícháno po dobu 40 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (20 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku • · · · odpařeny. Pak byla přidána voda (20 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml) , vysušena (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve směsi horkého ethylacetátu (10 ml) a methanolu (1 ml) a po 5 h stání za laboratorní teploty byla sraženina odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 1,56 g (64 %) sloučeniny uvedené v titulu.
HPLC retenční čas = 20,44 minut (kolona 5 pm C18 4 x 250 mm, mobilní fáze gradient 20 % až 80 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a vody s 0, 1 % kyseliny trifluoroctové během 30 minut při teplotě 35 °C).
Vypočteno pro C23H29N3O*HC1 · 1, 5H2O:
C, 64,70 %; H, 7,78 %; N, 9,84 %.
Nalezeno:
C, 65,13 %; H, 7,85 %; N, 9,85 %.
Příklad 4
Hydrochlorid 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-
5-yl)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny
Směs
kyseliny
2-piperidinkarboxylové (0,60 g, 0,003 molu, acetonitrilu (10 ml),
5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (0,60 g, 0,002 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 2), jodidu draselného (0,40 g, 0,002 molu), uhličitanu draselného (1,03 g, 0,008 molu) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 85 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené
organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařeny. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (15 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (100:0 -> 100:25), čímž bylo získáno 0,83 g (97 %) ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo(b,flazepin5-yl)-l-propyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R, = 0,58 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Výše uvedený ester (0,83 g, 0,002 molu) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (8 ml), vody (2 ml) a hydroxidu sodného (0,58 g, 0,015 molu). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 50 h při teplotě 50 °C po dobu 5 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným^ roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO.) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi methanolu (2 ml) a ethylacetátu (5 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Pevný odparek byl promyt malým množstvím ethylacetátu a vysušen, čímž bylo získáno 0, 6 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.
Teplota tání: 125 °C až 126 °C.
Vypočteno pro C23H28N2O2*HC1 · 0, 25H2O:
C, 68,14 %; H, 7,33 %; N, 6,91 %.
Nalezeno:
C, 68,34 i; H, 7, 63 %; N, 6,66 %.
Příklad 6
Draselná sůl 4-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-2-piperazinkarboxylové kyseliny • · · ·
Směs dihydrochloridu kyseliny 2-piperazinkarboxylové (5,06 g, 0,025 molu), ethanolu (100 ml) a koncentrované kyseliny sirové (6,0 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 dnů. Pak byl přidán toluen (10 ml) a vzniklá směs byla odpařena za sníženého tlaku na 2/3 původního objemu. Pak byl přidán studený, nasycený vodný uhličitan draselný (80 ml) a směs byla extrahována toluenem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,0 g (26 %) ethylesteru kyseliny 2-piperazinkyrboxylové ve formě oleje. Olej po stání za laboratorní teploty krystalizuje.
K míchanému roztoku 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propanolu (1,17 g, 0,0046 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) a triethylaminu (1,18 g, 0,012 molu) v toluenu (30 ml) při teplotě 0 ’C byl po kapkách během 10 minut přidán methansulfonylchlorid (0,70 ml, 0,009 molu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C. Pak byl přidán toluen (50 ml) a voda (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a byl k němu přidán ethylester 2-piperazinkarboxylové kyseliny (1,40 g, 0,0089 molu), uhličitan draselný (0,67 g, 0,0049 molu) a toluen (5 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným • · roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (27 g) mobilní fází gradientem methanolu s ethylacetátem (5:100 -> 20:100), čímž bylo získáno 0,6 g (33 %) ethylesteru 4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl-2-piperazinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R, - 0,60 (SiO;: ethylacetát/methanol = 1:1).
Směs výše uvedeného esteru (0,55 g, 0,0014 molu), ethanolu (5 ml), vody (1 ml) a hydroxidu sodného (0,34 g, 0, 0085 molu) byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a roztok byl promyt dichlormethanem (4 x 15 ml) . Dichlormethanové extrakty byly vylity. Vodná fáze byla zalkalizována přídavkem uhličitanu draselného (7,1 g) a směs byla extrahována dichlormethanem (4 x 15 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu
sodného (20 ml), vysušeny (MgSO^) a odpařeny za sníženého
tlaku. Tim bylo získáno 0 , 6 g oleje, který byl triturován
acetonitrilem (2 ml) a pak vysušen za sníženého tlaku, čímž
bylo získáno 0,5 g (90 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě
voskovité pevné látky.
Teplota táni: 1 51 °C až 155 °C.
Vypočteno pro C ,2Η..6Ν3Ο3·0, 5 H,O:
C, 64,05 ; H, 6, 59 %; N, 10, 18 O o ·
Nalezeno:
C, 64, 34 7; H, 7,04 %; N, 10, 16 G c ·
Příklad 7
Sodná sůl 4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)1-propyl)-1-piperazinoctové kyseliny
K roztoku
3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)
1-propanolu (1,44 g, 0,0057 molu, připraveného postupem popsaným v přikladu 2) v dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán triethylamin (1,73 g, 0,017 molu) a methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 molu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Pak byla přidána voda (50 ml), obě fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml), byl přidán N-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin (2,44 g, 0,014 molu) a reakční směs byla zahřívána po dobu 5,5 h na teplotu 82 °C. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (35 g) mobilní fází ethylacetátem.
Tím bylo získáno
1, 5 g (63 %) ethylesteru
4-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1piperazinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R. = 0,18 (SiO2: ethylacetát) .
Směs výše uvedeného esteru (0,94 g, 0,0023 molu), ethanolu (5 ml), vody (1 ml) a hydroxidu sodného (0,31 g, 0, 0078 molu) byla míchána po dobu 4,5 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a roztok byl promyt dichlormethanem (3 x 10 ml). Organické extrakty byly vylity. Vodná fáze byla zalkalizována přídavkem 4 N hydroxidu sodného (20 ml) a uhličitanu draselného (4 g) . Směs byla extrahována dichlormethanem (5 x 20 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,9 g pěny. Pěna byla triturována a promyta ethylacetátem (2 ml) a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,5 g (56 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
HPLC retenční čas = 17,81 minut (kolona 5 μιη C18 4 x 250 mm, mobilní fáze gradient 20 % až 80 % acetonitrilu s 0,1% kyseliny trifluoroctové a vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 30 minut při teplotě 35 °C).
NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60 (m, 2H) , 2,10-2,60 (m, 12H),
3,12 (bs, 4H), 3,68 (m, 2H) , 6,83-7,17 (m, 8H) .
Příklad 8
Hydrochlorid 4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-
5-yl) -1-propyl) -2-morfol.inkarboxylové kyseliny
Směs ethylesteru kyseliny 2-morfolinkarboxylové (0,50 g, 0,0031 molu, připraveného postupem popsaným v Tetrahedron Letters, svazek 32, 2281-2284, 1991), acetonitrilu (6 ml), uhličitanu draselného (0,50 g, 0,0036 molu), jodidu draselného (0,54 g, 0,0033 molu), methansulfonové kyseliny 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl esteru (0,36 g, 0,00.11 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) a 5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (0,40 g, 0,0015 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml) . Spojené organické ····
vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušeny (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 10:4). Tím bylo získáno 0,4 g (42 %) ethylesteru 4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-2-morfolinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: F A = 0,33 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Směs výše uvedeného esteru (0,40 g, 0,0010 molu), ethanolu (10 ml) a 4 N hydroxidu sodného (2 ml) byla míchána po dobu 17 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušeny (MgSOJ . Po odfiltrování sušidla se z roztoku začala vylučovat pevná látka. Po 4 h stání za laboratorní teploty byla sraženina odfiltrována a produkt byl vysušen za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,2 g (49 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 196 °C až 199 °C.
Vypočteno pro C22H2éN2O3»HCl *0,25 H2O:
C, 64,86 %; H, 6,80 %; N, 6,88 %.
Nalezeno:
C, 65,12 %; H, 7,09 %; N, 6,39 %.
Příklad 9
Hydrochlorid 2-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinkarboxylové kyseliny ·· ····
Κ roztoku 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propanolu (1,05 g, 0,0041 molu, připraveného postupem popsaným v přikladu 2) v dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán triethylamin (1,28 g, 0,013 molu) a methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 molu). Po 30 minutách mícháni při teplotě 0 °C byla přidána voda (50 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (12 ml) a byl přidán methylester 1,2,3,4-tetrahydro-3isochinolinkarboxylové kyseliny (1,13 g, 0,0050 molu),
N, N-dimethylformamid (5 ml), uhličitan draselný (1,32 g,
O, 0096 molu) a jodid draselný (0,30 g, 0,0018 molu). Reakční směs byla zahřívána po dobu 12 h na teplotu 82 °C. Pak byl přidán N,N-dimethylformamid (5 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu dalších 16 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml) , vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (80 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 10:3), čímž bylo získáno 1,4 g (76 %) methylesteru
2-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny ve formě olej e.
TLC: Rt = 0,61 (SiO2: heptan/ethylacetát = 1:1).
• · · · · ·
Směs výše uvedeného esteru (0,80 g, 0,0019 molu), ethanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (4 ml) byla míchána po dobu 22 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,8 g pevné látky, která byla triturována a promyta ethylacetátem (2x5 ml). Vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 0,6 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 205 °C až 208 °C.
Vypočteno pro C27H2BN2O2*HC1 «0,25 H20:
C, 71,51 1; H, 6,56 %; N, 6,18 %.
Nalezeno:
C, 71,34 %; H, 6,69 %; N, 5,90 %.
Příklad 10
Hydrochlorid 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Směs 5-(3-chlorpropyl)-10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (1,5 g, 0,0055 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) a jodidu draselného (5,4 g, 0,0327 molu) v ethylmethylketonu (100 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (1,5 g, 0,0109 molu) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,4 g, 0, 0082 mmolů, popsaného v J. Am. Chem. Soc., sv. 75, 6249, 1953) a reakční směs byla míchána přes noc při • · · · • · · · · • · • ·· · teplotě 75 °C. Po ochlazeni byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (150 g) mobilní fází heptanu s ethylacetátem (1:1 -> 3:7), čímž bylo získáno 0,6 g ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R, = 0,10 (SiO,: heptan/ethylacetát - 1:1).
K roztoku výše uvedeného esteru (0,6 g, 0,0015 molu) v ethanolu (5 ml) byl přidán 4 N hydroxid sodný (0,8 ml) a směs byla míchána po dobu 2,5 h za laboratorní teploty a pak ponechána přes noc v mrazáku. Studená reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu během lha pak byla přidána voda (10 ml) a 4 N kyselina chlorovodíková (1,2 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml) . Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSOJ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl ještě jednou odpařen se směsí acetonu a isopropylacetátu a pak k němu byla přidána směs acetonu a isopropylacetátu a získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,33 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 185 °C až 188 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2’HCl:
C, 69,47 %; H, 7,53 %; N, 6,75 %.
Nalezeno:
C, 69,21 %; H, 7,80 %; N, 6,45 %.
Příklad 11
Hydrochlorid 1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten5-yliden)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
•HC1
5-(3-brom-l-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (3,00 g, 0,0096 molu), uhličitan draselný (8,3 g, 0,060 molu), jodid draselný (3,3 g, 0,020 molu) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (3,1 ml, 0,020 molu) byly smíchány v ethylmethylketonu (100 ml) a zahřívány k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h a míchány za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Pak byla přidána voda (100 ml), fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt v téměř kvantitativním výtěžku. K surovému produktu byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková a ethylacetát, vše bylo odpařeno do sucha a krystalizováno z ethylacetátu, čímž bylo získáno 2,89 g hydrochloridu ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě pevné látky.
Teplota tání 169 °C až 170 °C.
Směs výše uvedeného esteru (0,105 g,
0,27 mmolů), ethanolu (15 ml) a 1 N hydroxidu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h a pak ochlazena na laboratorní teplotu. Pak byla a směs byla okyselena 5 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahována dichlormethanem vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku.
Vzniklá pěna byla krystalizována z acetonu, čímž bylo získáno 0,080 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě krystalu.
Teplota tání: 224 °C až
226 °C.
♦ · ♦ · · ·
Vypočteno pro C24H27NO2*HC1:
C, 72,44 %; H, 7,09 %; N, 3,52 %.
Nalezeno:
C, 72,83 %; H, 7,38 %; N, 3,23 %.
Příklad 12
Hydrochlorid (R) -1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxamidu
•HCl
Hydrochlorid (R) -1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4,96 g, 12,5 mmolů, připraveného postupem popsaným ve WO 9518793) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (60 ml) . Pak byl přidán N-hydroxybenzotriazol (1,86 g, 13,8 mmolů) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,64 g, 13,8 mmolů) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl přidán hydrogenuhličitan amonný (1,98 g, 25 mmolů) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 dne za laboratroni teploty. Pak byl přidán ethylacetát (200 ml) a vzniklá směs byla extrahována vodou (200 ml), 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (200 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Spojené vodné vrstvy byly za sníženého tlaku odpařeny do sucha a odparek byl extrahován dichlormethanem (200 ml) . Výsledná dichlormethanová suspenze byla odfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s triethylaminem (95:5). Tím bylo získáno 1,92 g (43 %) volné báze ve formě oleje, který byl převeden na hydrochlorid tak, že se rozpustil • 4 4 · · ·
4 • 4 4«· •4 • 4· v diethyletheru (25 ml) a byla k němu přidána 1 N kyselina chlorovodíková v diethyletheru (5,9 ml). Filtrací a následným vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 1,53 g (31 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
TLC: Rf = 0,33 (SiO2: ethylacetát/triethylamin - 95:5).
:H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (dq, 1H) , 1,75-1,97 (m, 3H) ,
2,1-3,7 (m, Γ3Η), 5,78 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 8H), 7,63 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H).
Teplota tání: >250 °C.
Vypočteno pro C24H2gN2O*HCl:
C, 72,62 %; H, 7,36 %; N, 7,06 %.
Nalezeno:
C, 72,24 %; H, 7,59 %; N, 6,87 %.
Příklad 13
Hydrochlorid (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny
ΌΗ >HC1
5-(3-brom-l-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (3,86 g, 12,3 mmolů, připraveného postupem popsaným ve WO 9518793), uhličitan draselný (10,2 g, mmolů), jodid draselný (4,08 g, 24,6 mmolů) a hydrochlorid methylesteru D-prolinu (2,45 g, 14,8 mmolů) byly smíchány v ethylmethylketonu (40 ml) a po dobu 20 h zahřívány k varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:3). Tím bylo získáno 0,96 g (22 %) methylesteru ·· ····
·· • · • · · • · · • ·· · ·· · (R)-1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,39 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (40 ml) a pak byla přidána voda (5 ml). Po částech byl za laboratorní teploty během 6 hodin přidán 1 N vodný hydroxid sodný (2,15 ml). Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po částech byl během 20 hodin přidán 1 N vodný hydroxid sodný (0,84 ml) . Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH = 2 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,29 g (41 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.
]H NMR (400 MHz,. CDC13) δ 1,95 (bs, 2H) , 2,3 (m, 2H) ,
2,5-3,4 (m, 11H) , 5,78 (t, 1H) , 7,0-7,3 (m, 8H) .
Vypočteno pro C23H25NOŽ«HC1:
C, 71,96 %; H, 6,83 %; N, 3,65 %.
Nalezeno:
C, 72,15 %; H, 7,37 %; N, 3,40 %.
Příklad 14
Hydrochlorid (S)-1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5—yliden) -1-propyl) -2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny
(S) •HC1
5- (3-brom-l-propyliden) -10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten (2,00 g, 6,4 mmolů, připraveného postupem popsaným ve WO 9518793), uhličitan draselný (5,3 g, 38,4 mmolů) , jodid draselný (2,12 g, 12,8 mmolů) a hydrochlorid methylesteru L-prolinu (1,27 g, 7,7 mmolů) byly smíchány v ethylmethylketonu (40 ml) a po dobu 12 h zahřívány k varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsi ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím bylo získáno 1,64 g (71 %) methylesteru (S)-1-(3-(10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: RT = 0,39 (SiO-.: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester (1,3 g, 3,6 mmolů) byl rozpuštěn v
1.4- dioxanu (50 ml) a pak byla přidána voda (5 ml). Po částech byl za laboratorní teploty během 6 hodin přidán 1 N vodný hydroxid sodný (3,8 ml). Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH = 2 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,80 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,95 (bs, 2H) , 2,3 (m, 2H) ,
2.5- 3,4 (m, 11H), 5,78 (t, IH) , 7,0-7,3 (m, 8H) .
Vypočteno pro C23H25NO2‘HCl:
C, 71,96 H, 6,83 %; N, 3,65 %.
Nalezeno:
C, 72,61
H, 7,30
N, 3,34 %
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1propyl)-2-pyperidinkarboxylové kyseliny
Přiklad 15
Hydrochlorid
5-(3-brom-l-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten (10,0 g, 22 mmolů, připraveného postupem popsaným ve WO 9518793), uhličitan draselný (18,24 g, 132 mmolů) a hydrochlorid ethylesteru DL-pipekolinové kyseliny (5,40 g, 26 mmolů) byly smíchány v ethylacetátu (50 ml) a po dobu 16 h zahřívány k varu. Pak byl přidán další uhličitan draselný (10 g), hydrochlorid ethylesteru Dl-pipekolinové kyseliny (2 g) a ethylacetát (50 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24 h. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (500 ml) mobilní fází dichlormethanem a pak ethylacetátem. Tím bylo získáno 7,92 g (92 %) ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,54 (SiO;: ethylacetát/heptan = 3:7).
K výše uvedenému esteru (7,7 g, 20 mmolů) byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs byla zahřívána po dobu 1 h tak, že se oddestilovávala voda a ethanol (20 ml destilátu) . Pak byla přidána voda (40 ml) a směs byla zahřívána po dobu 5 h tak, že se oddestilovávala voda a ethanol. Po ochlazení byl přidán toluen (100 ml). Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a promyty 1 N kyselinou • · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· · chlorovodíkovou, čímž byl získán surový produkt (5,3 g) . Část tohoto produktu (2,0 g) byla čištěna rozpuštěním ve vodě (100 ml, 75 °C) a přidáním 37% kyseliny chlorovodíkové (6 ml). Směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu. Filtrací, promytím 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 1,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 126 °C až 127 °C.
. ’-H NMR (300 MHz, CDC1,) δ 1,5-1,75 (m, 4H) , 2,1 (m, IH) ,
2,5-3,5 (m, 11H), 4,10 (bs, IH) , 5,80 (t, IH) , 7, 05-7,23 (m,
8H) .
Vypočteno pro C23H26NO2*HC1
C, 70,13 %; H, 7,16 %; N, •0, 5 H2O:
3,56 %.
Nalezeno:
C, 69, 74 %;
H, 7,46 %; N,
3,08 %.
Příklad 16
Hydrochlorid 1-(3-(lOH-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
Fenoxazin
54,6 mmolů) (10,0 g, byl rozpuštěn v
N,N-dimethylformamidu (300 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po částech byl přidán hydrid sodný (3,27 g, 81,9 mmolů, 60% disperze v oleji) a vzniklá směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Po kapkách byl přidán l-brom-3-chlorpropan (21,48 g, 0,136 mmolů). Směs byla míchána přes noc. Pak byl během 4 minut přidán chlorid amonný (5,5 g,
0,10 molu) a vše bylo mícháno dalších 30 minut. Směs byla nalita do vody (800 ml) a extrahována dichlormethanem
(2 x 600 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 16,0 g surového 10-(3-chlorpropyl)-10H-fenoxazinu.
Výše uvedený surový chlorid (5,09 g, 17,4 mmolů) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml) a pak byl přidán jodid draselný (2,74 g, 16,5 mmolů). Ethylester 4-piperidin karboxylové kyseliny byl rozpuštěn v acetonitrilu (30 ml) a přidán k reakční směsi. Vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h a ponecvhána míchat za laboratorní teploty po dobu 48 h. Pak byla přidána voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) a vysušeny (MgSO.) . Po odpaření za sníženého tlaku byl odparek čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (500 ml) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1). Tím bylo získáno 5,18 g (77 %) ethylesteru 1-(3-10H-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rť = 0,2 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Výše uvedený ester (1,56 g, 4,04 mmolů) byl rozpuštěn ve směsí 96% ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,95 g) ve vodě (3 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 0,1 M kyselina chlorovodíková (28 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Dvakrát byl přidán aceton a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Po třetím přidání acetonu začalo sráženi a směs byla ponechána míchat po dobu 2 h. Po odfiltrování byla pevná látka resuspendována v acetonu (25 ml) a ponechána míchat přes noc. Pevná látka byla odfiltrována, • · • · · · promyta acetonem a vysušena. Tím bylo získáno 1,30 g (83 %)
Sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota táni: 196 °C až 198 °C.
Vypočteno pro Ο;ιΗ;4Ν;Ο3·ΗΟ1:
C, 64,86 %; H, 6,48 %; N, 7,20 %.
Nalezeno:
C, 64,82 %; H, 6,78 %; N, 6,77 %.
Přiklad 16
Hydrochlorid 1-(3-(3-chlor-lO,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (3,82 g, 16,6 mmolů) byl rozpuštěn v toluenu (20 ml). Pak byl po kapkách přidán roztok 3-chlorpropionylchloridu (2,53 g, 19,9 mmolů) v toluenu a vzniklá směs byla za míchání zahřívána na teplotu 95 °C po dobu 30 minut. Směs pak byla za laboratorní teploty míchána přes noc. Pak byl přidán další 3-chlorpropionylchlorid (2,53 g, 19,9 mmolů) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 95 °C. Po ochlazení byl přidán 0,2 M hydroxid sodný (10 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla dále naředěna toluenem (50 ml) a promyta nejprve 0,2 M hydroxidem sodným (6 x 10 ml) a pak dalším 0,2 M hydroxidem sodným (3 x 20 ml) dokud vodná vrstva nebyla alkalická. Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušena (MgSO4) . Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 5,23 g (98 %) surového 3-chlor-l-(1,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propanonu ve formě oleje. Ten byl dále čištěn
přídavkem směsi heptanu a ethylacetátu (1:1). Tím bylo získáno 3,14 g (59 %) produktu ve formě pevné látky.
Do suché, tříhrdlé, kulaté baňky o objemu 25 ml byl pod dusíkovou atmosférou umístěn 1, M roztok tetrahydridohlinitanu litného v tetrahydrofuranu (18,7 ml, 18,7 mmolů). Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po kapkách byla opatrně během 10 minut přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml). Dále bylo přidáno 20 ml suchého tetrahydrofuranu, aby se vyrovnala ztráta rozpouštědla vzniklá odpařením a vzniklá směs byla dále míchána po dobu 15 minut. Pak byl přidán další tetrahydrofuran (20 ml) a byla odstraněna ledová lázeň. Směs byla míchána po dobu 75 minut za laboratorní teploty. Výše uvedený amid (3,0 g, 9,3 mmolů) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán během 20 minut k reakční směsi. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Pak byla přidána voda (0,7 ml) a 4 N hydroxid sodný (0,7 ml a další voda (2,1 ml). Vše bylo dále mícháno po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována (hyflo) a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,70 g
3-chlor-5-(3-chlorpropyl)-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
Výše uvedený chlorid g, 4,91 mmolů) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a k němu byl přidán roztok ethylesteru
4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,70 g, 10,8 mmolů) v acetonitrilu (4 ml) a jodid draselný (0,76 g, 4,6 mmolů).
Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 4 ethylacetát
Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ . Po odpaření za sníženého tlaku čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (150 byl ml) odparek mobilní «
promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1). Tím bylo získáno
1,78 g (85 %) ethylesteru 1-(3-(3-chlor-10,ll-dihydro-5H40 • · · · · · • · · • · · • · · ♦ • · dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
Výše uvedený ester (1,70 g, 3,98 mmolů) byl rozpuštěn v 99% ethanolu (20 ml) . Pak byl přidán roztok hydroxidu h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 1 M sodného po dobu kyselina chlorovodíková (23 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 25 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vodou (20 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku.
Pak byl přidán dichlormethan a roztok byl znovu odpařen.
Pak byl k získané pěně přidán isopropylacetát a pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno uvedené v titulu.
Produkt byl rozpuštěn v isopropanolu, roztok byl děkantován a odpařen za sníženého tlaku. Pak byl přidán dichlormethan roztok byl odpařen za sníženého tlaku. K získané pěně byl přidán isopropylacetát a pevná látka byla odfiltrována a vysušena.
Tato procedura byla ještě jednou zopakována.
MS (El) 398 (M+ -HC1, 18
%) .
HPLC retenční čas = 24,14 minut (kolona μιη C18 4 x 250 mm, mobilní %
až 80 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny během 30 fáze gradient trifluoroctové a vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové minut při teplotě 35 °C).
Příklad 18
Hydrochlorid
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-3-piperidinoctové kyseliny
Suspenze kyseliny 3-piperidinoctové (4,5 g, 0,032 molu, připravené postupem popsaným v J. Org. Chem., 28, 602, 1963·) ve směsi suchého chlorovodíku (přebytek) v ethanolu) byla míchána za laboratorní teploty. Po rozpuštění pevné hmoty byl roztok míchán dva dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl opět odpařen s diethyletherem (25 ml) a pak míchán s diethyletherem (35 ml) po dobu 20 minut. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno 6,1 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-piperidinoctové ve formě pevné látky.
Teplota tání: 111 °C až 113 °C.
Směs jodidu draselného (19,2 g,
0,12 molu) ethylmethylketonu (180 ml) byla zahřívána k varu po dobu 1 h.
Pak byl přidán roztok 5-(3-chlorpropyl)-10,lldihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (5,2 g, 0,019 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) v ethylmethylketonu (25 ml) a vše bylo dále zahříváno k varu po dobu dalších 3 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (9,3 g, 0,067 molu) a hydrochlorid esteru kyseliny 3-piperidinoctové (5,6 g, 0,27 molu) a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Pak byla teplota snížena těsně pod teplotu varu a směs byla ponechána míchat přes noc. Po ochlazení byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografii na silikagelu (225 g) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1), čímž bylo získáno 5,0 g ethylesteru 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-3- piperidinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,19 (SiO2: ethylacetát/heptan - 1:1).
K roztoku výše uvedeného esteru (2,5 g, 0,0062 molu) v ethanolu (10 ml) byl přidán 4 N hydroxid sodný (2,3 ml) a směs byla míchána po dobu 3 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 4 N kyselina chlorovodíková (3,8 ml) a voda (10 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl ještě dvakrát odpařen acetonem a míchán krátkou dobu s acetonem. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno 2,4 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 233 °C až 235 °C.
Vypočteno pro C24Hj0N2O2*HC1 :
C, 69,47 %; H, 7,53 %; N, 6,75 %.
Nalezeno:
C, 69,59 %; H, 7,78 %; N, 6,50 %.
Příklad 19
Hydrochlorid 1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny
Methylester 2-methylnikotinové kyseliny (4,0 g, 0,026 molu) byl rozpuštěn v 1 N kyselině chlorovodíkové (30 ml) a pak bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,8 g) . Vzniklá reakčni směs byla hydrogenována za tlaku 1379 kPa po dobu 10 dnu. Reakčni směs pak byla zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou (50 ml). tlaku, čímž byl dichlormethanem dichlormethanem (100 ml) a byly odpařeny za sníženého který byl opět odpařen s bylo získáno 5,1 g surového
2-methyl-3-piperidinkarboxylové čištění použit do další reakce.
Směs jodidu draselného ethylmethylketonu (180 ml) byla
Spojené filtráty získán odparek, (2 x 330 ml). Tím hydrochloridu methylesteru kyseliny, který byl bez (17,5 g, 0,11 molu) a zahřívána k varu po dobu 1 h.
Pak byl přidán roztok 5-(3-chlorpropyl)-10,lldihydro-5H-dibenzo(b,f]azepinu (4,8 g, 0,019 molu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) v ethylmethylketonu (25 ml) a vše bylo dále zahříváno k varu po dobu dalších 2 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (8,5 g, 0,061 molu) a hydrochlorid methylesteru kyseliny
2-methyl-3-piperidinkarboxylové (5,1 g, 0,026 molu) a reakční směs byla zahřívána na teplotu těsně pod teplotou varu po dobu
h. Po ochlazený byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (275 g) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1), čímž bylo získáno 3,4 g methylesteru 1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
K roztoku výše uvedeného esteru (3,4 g, 0,0087 molu) v 96% ethanolu (15 ml) byl přidán 4 N hydroxid sodný (4,4 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 h a pak ponechána přes noc v lednici. Dále vše bylo opět za laboratorní teploty mícháno po dobu 5 H a pak byla přidána 4 N kyselina chlorovodíková (6 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl po dobu 10 minut triturován acetonem (30 ml) . Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a vysušena za sníženého tlaku. Pevná látka byla suspendována ve směsi vody (35 ml) a dichlormethanu (800 ml) . Pak byl přidáván nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nebyla 8 až • · · · · ·
a pevná látka se nerozpustila. Obě fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (250 ml) . Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny odpařením. Pak byl přidán přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla odpařena do sucha. Odparek byl dvakrát odpařen s dichlormethanem a pak triturován acetonem. Pevná látka byla odlfiltrována a vysušena za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 2,4 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2-HCl ·Η;Ο:
C, 66,59 %; H, 7,63 %; N, 6,47 %.
Nalezeno:
C, 66, 64 %; H, 7,94 %; N, 6,23 %.
Příklad 20
1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3chinuklidiniumkarboxylát
5-(3-chlorpropyl)-10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (1,70 g, 6,25 mmolů, připravený postupem popsaným v přikladu 1), a methylester chinuklidin-3-karboxylové kyseliny (0,85 g, 5,0 mmolů) byly rozpuštěny v 2-butanonu (25 ml). Pak byl k reakční směsi přidán suchý uhličitan draselný (4,15 g, 30 mmolů) a jodid sodný (0,75 g, 5 mmolů) a vše bylo za míchání zahříváno po dobu 5 h k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán toluen (25 ml) a voda (25 ml) . Vzniklá olejovitá sraženina byla oddělena od rozpouštědel dekantací a rozpuštěna v dichlormethanu (30 ml) . Roztok byl promyt vodou (2 x 30 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x ml), nasyceným ·· ···· • · · · · ♦ • · ·· ·· · roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodou (30 ml) . Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 1,15 g 1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-3-methoxykarbonylchinuklidinium hydroxidu. Surový produkt byl přímo bez dalšího čištění použit do další reakce.
Výše uvedený ester (1,05 g,
2,50 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (12,5 ml). Pak byl sodného (4,1 ml, 8,25 mmolů) přidán 2 N roztok hydroxidu vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu minut. Pak byla přidána voda (10 ml) a za sníženého tlaku roztok byl promyt diethyletherem byl odpařen ethanol. Zbylý vodný (2 x 30 ml) a extrahován
1-butanolem vrstvy byly promyty vodou odpařeny za sníženého tlaku. Vymytím zbytku n-heptanem titulu (0,71
g) ve formě pěny.
Vypočteno pro Ο25Η30Ν2Ο2
C, 66,20 1; H,
Nalezeno:
C,
66,52 %; H,
8, 03 %
-.•3, 5 H2O:
; N, 6,18
; n, 5, 79
Q.
O · c o .
Příklad 21
Hydrochlorid 1-(3-(2,8-dibrom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
2,8-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepin (1,41 g,
4,0 mmolů, připravený postupem popsaným v práci K. Smith ·· ···· a kol., Tetrahedron, 48, 7479 rozpuštěn v toluenu míchání a za laboratorní teploty přidán triethylamin (0, 60 ml,
4,4 mmolu)
3-chlorpropionylchlorid (0,50 ml, 5,2 mmolu). Vše bylo mícháno po dobu další h a dále zahříváno k varu pod zpětným chladičme po dobu 2,5 h.
Reakční směs byla ochlazena.
přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Surový
3-chlor-l- (2,8-dibrom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, fjazepin reakce.
Roztok tetrahydridohlinitanu litného (0,326 g, 8,56 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) byl ochlazen ledovou látní a pak byla po kapkách přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,428 g, 4,28 mmolu). Roztok byl míchán po dobu 0,5 h za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách přidán roztok výše uvedeného produktu (1,90 g, 4,28 mmolu) a vše bylo dále mícháno po dobu 0,5 h. Reakce pak byla ukončena opatrným přidáním ethylacetátu (5 ml) a vody (0,8 ml). Přefiltrováním směsi a odpařením filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 1,51 g (82 ϊ) 2,8-dibrom-5-(3-chloropropyl)-10,ll-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepinu ve formě pěny, která byla bez dalšího čištění použita do další reakce.
Výše uvedený chlorid (1,5 g, 3,5 mmolu) a ethylisonipekotát (0,79 g, 5,0 mmolu) byl rozpuštěn ve 2-butanonu (40 ml). Pak byl přidán uhličitan draselný (1,4 g, 10 mmolu) a jodid draselný (0,43 g, 2,6 mmolu) a směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 60 h. Reakční směs byla přefiltrována, filtrát odpařen za sníženého tlaku a odparek byl opět rozpuštěn v diethyletheru (50 ml). Produkt byl vysrážen ve formě hydrochloridu tak, že byl po kapkách přidán 2,6 M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2,0 ml, 5,2 mmolu). Sraženina byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,3 g (63 %) hydrochloridu ethylesteru 1-(3-(2,8-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1·· ···· :
propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě prášku, který byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
Výše uvedený hydrochlorid esteru (1,30 g, 2,2 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a pak byl přidán 2 N hydroxid sodný (4,0 ml). Roztok byl míchá po dobu 1,5 h za laboratorní teploty, okyselen přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Vodná suspenze byla promyta diethyletherem a odfiltrována. Rekrystalizací odfiltrované pevné látky -z ethanolu bylo získáno 0,25 g (19 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 165 °C až 166 °C.
Vypočteno pro C,3H,6N2Br2O2*HC1 *0,5 H,0 *0,5 C2H€.O:
C, 48,79 %; H, 5,29 %; N, 4,74 %.
Nalezeno:
C, 48, 64 %; H, 5,39 %; N, 4,58 %.
Příklad 22
Hydrochlorid 1-(3-(3,7-dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
3,7-dichlor-lO,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (4,6 g, mmolů) byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) a pak byl přidán
3-chlorpropionylchlorid (2,3 ml, 24 mmolů). Vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 3 h na teplotu 90 °C, po dobu 3 dnu byla míchána za laboratorní teploty a opět zahřívána po dobu 3 h na teplotu 90 °C. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (150 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO.) a za sníženého tlaku odpařena.
Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:4). Tím bylo získáno 4,7 g (76 %) 3-chlor-l-(3,7-dichlor-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanonu ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,14 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:4).
Tetrahydridohlinitan litný (0,44 g, 11,6 mmolů) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Pomalu a opatrně byla stříkačkou přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,31 ml, 5,8 mmolů). Suspenze byla míchána po dobu 0,5 h za laboratorní teploty. Roztok výše uvedeného amidu (2,0 g, 5,8 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi. Vzniklá směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena přidáním vody (1,4 ml), 2 N hydroxidu sodného (0,5 ml), vody (4 ml) a uhličitanu draselného (5,0 g) . Směs byla přefiltrována a filtrační koláč byl promyt suchým tetrahydrofuranem. Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,4 g (69 %) 5-(3-chloropropyl)3,7-dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
TLC: R, = 0,66 (SiO?: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený chlorid (1,3 g, 3,8 mmolů) byl rozpuštěn v ethlymethylketonu (20 ml). Pak byl přidán jodid draselný (0,63 g, 3,8 mmolů), uhličitan draselný (3,2 g, 23 mmolů) a ethylester kyseliny 4-piperidinkarboxylové (1,2 ml, 7,6 mmolů) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml) . Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím
9 ·· · ·· ·· · · • · · · ·· · • · ·· · ·· · ······ • · ·· ·
4·« ······· ··· bylo získáno 0,84 g (48 %) ethylesteru 1-(3-(3,7-dichlor10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R. = 0,22 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester (0,8 g, 1,7 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a pak byla přidána voda (10 ml) a 1 N hydroxid sodný (1,7 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 60 ml). pH vodné fáze bylo upraveno na 1 pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. Pak byl přidán 2-propanol (15 ml) a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta 2-propanolem. Vysušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h, bylo získáno 0,33 g (41 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Te plota tání : 237 °C až 23' 9 °C.
MS (El) (m/z ) : 432 (M+, 14 %), 303 (43 %), 142 (100 %) -
Ή NMR (400 MHz, CDClj) δΗ 1,72-2,02 (m, 5H), 2,48 (m, 1H),
2, 85 (m, 2H) , 3, 05 (m, 2H) , 3,08 (s, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,80
(t, 2H) , 7, 03 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
Příklad 23
Hydrochlorid [a,d]cyklohepten-5kyseliny
1-(3-(3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzoyliden)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové
•HCJ tt ····
5-(3-brom-l-propyliden)-3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (1,05 g, 3,3 mmolů, připravený postupem popsaným ve WO 9518793) byl rozpuštěn v ethylmethylketonu (20 ml). Pak byl přidán jodid draselný (0,44 g, 6,7 mmolů), uhličitan draselný (2,76 g, 20,0 mmolů) a ethylester
4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,77 g, 5,0 mmolů) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (60 ml) a vzniklá směs byla promyta vodou (2 x 60 ml) . Organická fáze byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek (1,7 g) byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím bylo získáno 0,97 g (73 %) ethylesteru 1-(3-(3-methyl10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-
4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,20 (SiO;: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ethylester (0,91 g, 1,7 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a pak byla přidána voda (5 ml) a 1 N hydroxid sodný (2,7.ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena. Dále byla přidána voda (100 ml) a diethylether (70 ml) a obě fáze byly odděleny. pH vodné fáze bylo upraveno na 2 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,12 g (13 s) sloučeniny uvedené v titulu. Další díl látky byl získán stáním kyselé vodné fáze. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 0,34 g (36 ) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: >250 °C.
Vypočteno pro C2JL.9NO; *HC1:
C, 72, 89 ; H, 7,34 %; N, 3,40 %.
·· ···♦
Nalezeno:
C, 72, 65 %; H, 7,43 %; N, 3,26 %.
Příklad 24
1-(3-(3,7-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-
5-yl) -1-pr.opyl) -4-piperidinkarboxylová kyselina
K roztoku 3, 7-dimethyl-TO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (6,45 g, 0,029 molu; připraveného postupem popsaným v britském patentu 792615, 1958) a 3-brom-l-propyl-tetrahydro-2pyranyletheru (8,3 g, 0,037 molu) v suchém benzenu (80 ml) byla přidána suspenze amidu sodného (3,2 g, 0,041 molu, 50 % hmot, suspenze v toluenu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h, ponechána vychladnout a pak byla přidána voda (20 ml). Obě fáze byly odděleny, rozpouštědlo bylo z organické fáze odpařeno a odparek byl rozpuštěn ve směsi methanolu (100 ml) a 5 N HC1 (30 ml) . Směs byla pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, methanol byl odpařen a směs byla extrahována benzenem (2 x 150 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K..CO.), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) , kdy byla nejprve benzenem jako mobilní fází získána výchozí látka. Pak bylo mobilní fází chloroformem získáno 2,4 g 3-(3, 7-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje.
Výše uvedený alkohol (2,4 g, 0,0087 molu) byl rozpuštěn v benzenu (80 ml) a pak byl přidán triethylamin (3,0 ml). Po přidání methansulfonylchloridu (1,3 g, 0,014 molu) byla reakčni směs míchána po dobu 2 h. Pak byl přidána voda a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl rozpuštěn v acetonu (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (2,0 g,
0,0127 molu) a uhličitan draselný (3,0 g, 0,0217 molu) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs byla ponechána vychladnout, pak byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán odparek, který byl dále čištěn chromatografii na silikagelu (40 g) mobilní fází chloroformem. Tím bylo získáno 2,6 g ethylesteru 1-(3-(3,7-dimethyl-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
Výše uvedený ester (2,4 g, 0,057 molu) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a pak byl přidán 5 N NaOH (3 ml) . Směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 16 h a pak byl za sníženého tlaku odpařen ethanol, čímž byl získán odparek, který byl rozpuštěn ve vodě (20 ml) . K vzniklému roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byl přidán diethylether (50 ml) a po filtraci a vysušení bylo získáno 1,85 g (82 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 207 °C až 209 °C.
Vypočteno pro C25H,2N2O2»0, 25 H,O:
C, 75, 63 %; H, 8,25 %; N, 7,06 %.
Nalezeno:
C, 75, 58 H, 8,30 %; N, 6,89 %.
Přiklad 25
1-(3-(3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazepin-
5-yl)-1-propyl)-4- piperidinkarboxylová kyselina
K roztoku 3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[byf]azepinu (6,1 g, 0,0256 molu, připraveného postupem popsaným v britském patentu 1040739, 1966) v suchém benzenu byla přidána suspenze amidu sodného (2,6 g, 0,033 molu, 50 % hmot, suspenze v toluenu). Reakční směs byla zahřívána po dobu 1 h na teplotu 70 °C. Pak byl přidán 3-brom-l-propyltetrahydro-2-pyranylether (7,35 g, 0,033 molu) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h. K vychladlé reakční směsi byla přidána voda (20 ml) a obě fáze byly odděleny. Rozpouštědlo bylo z organické vrstvy odděleno a odparek byl rozpuštěn ve směsi methanolu (100 ml) a 5 N HC1 (30 ml) . Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a methanol byl odpařen. Pak byla přidána voda (50 ml), pH bylo upraveno na hodnotu 8 až 9 pomocí vodného amoniaku a směs byla extrahována benzenem (2 x 150 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K CO.) , přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (50 g) , kdy byla nejprve benzenem jako mobilní fází získána výchozí látka. Pak bylo mobilní fází chloroformem získáno 3,5 g 3-(3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propanolu ve formě oleje.
Výše uvedený alkohol (3,5 g, 0,0118 molu) byl rozpuštěn v benzenu (100 ml) a pak byl přidán triethylamin (4,0 ml) a methansulfonylchlorid (1,7 g, 0,0148 molu). Reakční směs
míchána po dobu 2 h. Pak byl přidána voda a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž byl získán odparek, který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) . K tomuto roztoku byl přidán ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (2,8 g, 0,017'8 molu) a uhličitan draselný (4,13 g, 0,03 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs byla ponechána vychladnout, pak byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán odparek, který byl dále čištěn chromatografií na silikagelu (50 g) mobilní fázi ethylacetátem. Tím bylo získáno 3,1 g ethylesteru 1-(3-(3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
Výše uvedený ester (1,95 g, 0,0045 molu) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml) a pak byl přidán 5 N NaOH (3 ml) . Směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 8 h a pak byl za sníženého tlaku odpařen ethanol. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). K vzniklému roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byl přidán diethylether (50 ml) a po filtraci a vysušení bylo získáno 1,67 g (91 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 198 °C až 202 °C.
Vypočteno pro C25HJ3N3O,· 0, 25 H2O:
C, 72, 87 %; H, 8,19 %; N, 10,20 %.
Nalezeno:
C, 72,73 ; H, 8,32 %; N, 10,00 %.
Přiklad 26
Hydrochlorid (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny
2-piperidinkarboxylová kyselina (26 g, 0,201 molu) a kyselina (+) vinná (31,2 g, 0,208 molu) byly suspendovány ve směsi ethanolu (400 ml) a vody (25 ml) . Vzniklá směs byla zahřáta na 80 °C a roztok byl ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta ethanolem a vysušena, čímž bylo získáno 25,4 g (45 %) (+)-vínanu (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny. Matečný louh byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve vodě (120 ml) . Pak byl přidán roztok hydroxidu draselného (6,5 g, 116 mmolů) ve vodě (13 ml) a vysrážená monodraselná sul kyseliny vinné byla odfiltrována. Odpařením filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 19,5 g surové (S)-(-)-2-piperidinkarboxylové kyseliny.
Výše uvedený (+)-vínan (20 g, 72 mmolů) byl rozpuštěn ve vodě (60 ml) a pak byl přidán roztok hydroxidu draselného (4,0 g, 72 mmolů) ve vodě (8 ml) . Vysrážená monodraselná sůl kyseliny vinné byla odfiltrována a promyta vodou. Matečný louh byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl suspendován v ethanolu (100 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Suspendování v ethanolu a odpaření za sníženého tlaku bylo dvakrát opakováno. Odparek byl suspendován v ethanolu (200 ml) a pak byl po kapkách přidán thionylchlorid (24 ml, 0,28 molu). Vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 2 h, ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán diethylether (40 ml) a ethanol (1 ml) a suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Pevná látka byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena, čímž bylo získáno 11,4 g (.82 %) hydrochloridu ethylesteru (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny.
[a]25 D = +10,5° (c - 4,5 % hmot, ve vodě)
Plynová chromatografie N-acetylderivátu: Rf - 46,4 minut. Enantiomerní přebytek = 97,9 % (GC byla provedena na plynovém chromatografu Chrompac CP 9000 s detekcí F.I.D. s kapilární kolonou Chrompac CP-Cyclodextrin o délce 25 m, vnitřním průměru 0,25 mm, při průtoku 40 ml/min, 180 kPa, lineární rychlosti plynu 27,6 cm/s, s teplotou nástřiku a detektoru 200 °C a kolony 120 °C).
5-(3-brom-l-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (2,7 g, 8,6 mmolů, připravený postupem popsaným ve WO 9518793), uhličitan draselný (7,14 g, 52 mmolů), jodid draselný (1,4 g, 8,6 mmolů) a hydrochlorid ethylesteru (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (3,3 g, 17 mmolů) byly smíchány v ethylmethylketonu (50 ml) a zahřívány 3 dny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml) . Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml), mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:4). Tím bylo získáno 2,62 g (78 %) ethylesteru (R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,28 (SiO;: ethylacetát/heptan = 1:4).
Výše uvedený ester (2,6 g, 6,7 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (25 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Pak byl přidán 1 N hydroxid sodný (6,7 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (1,3 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (6,9 ml) a ethanol (10 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (6,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (6,7 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (3 x 100 ml). pH vodné vrstvy bylo upraveno na 1 pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (150 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. K roztoku byl přidán aceton (50 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Působení acetonu bylo zopakováno. Pevná látka byla suspendována v acetonu a odfiltrována. Sušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h bylo získáno 1,2 g (51 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfního prachu.
MS (El) (m/z) : 316 (M+, 1 %), 142 (100 %) .
H NMR (400 MHz, CDC1,) δΗ 1,45-1,75 (m, 5H) , 2,1 (m, 1H) ,
2,4-2,55 (m, 2H) , 2,75-3,4 (m, 8H) , 3,90 (bs, 1H) , 5,80 (t,
1H), 7,05-7,23 (m, 8H).
Příklad 27
Hydrochlorid (S)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny
(S)
Surová (S)-(-)-2-piperidinkarboxylová kyselina (19,5 g, připravená postupem popsaným v přikladu 26) byla suspendována v ethanolu (250 ml) a pak byl po kapkách přidán thionylchlorid (40 ml, 0,46 molu). Vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Směs byla za horka přefiltrována a filtrát byl ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku byl získán olej, který byl po poškrábání zkrystalizován. Pak byl přidán ethanol (10 ml) a pomalu byl přidán diethylether (150 ml) . Vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 13,8 g (35 % počítáno na 2-piperidinkarboxylovou kyselinu) hydrochloridu ethylesteru (S)-(-)-2-piperidinkarboxylové kyseliny.
[a]2\, = -10,7° (c = 4,5 % hmot, ve vodě)
Plynová chromatografie (za stejných podmínek jako v příkladu 26) N-acetylderivátu: Rf = 47,2 minut. Enantiomerní přebytek = 96 %.
5-(3-brom-l-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten (2,7 g, 8,6 mmolů, připraveného postupem popsaným ve WO 9518793), uhličitan draselný (7,14 g, 52 mmolů), jodid draselný (1,4 g, 8,6 mmolů) a hydrochlorid ethylesteru (S)-(-)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (3,3 g, 17 mmolů) byly smíchány v ethylmethylketonu (50 ml) a zahřívány 3 dny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena
za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou
chromatografií na silikagelu (600 ml) , mobilní fází směsí
ethylacetátu s heptanem (1:4). Tím bylo získáno 2 ,3 g (69 %)
e.thylesteru (S)-l- (3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-
cyklohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: R. = 0,22 (SiO-,: ethylacetát/heptan = 1:4).
Výše uvedený ester (2,3 g, 5,9 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (25 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Pak byl přidán 1 N hydroxid sodný (5,9 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (1,18 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 1 N hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (3 x 100 ml) . pH vodné vrstvy bylo upraveno na 1 pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (150 ml) . Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. Pak byl přidán aceton (50 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Působení acetonu bylo zopakováno. Pevná látka byla suspendována v acetonu a odfiltrována. Sušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h bylo získáno 0,79 g (37 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfního prachu.
MS (El) (m/z) : 362 (M+, 1 %), 142 (100 %) .
Y NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,45-1,75 (m, 5H) , 2,1 (m, 1H) , 2,4-2,55 (m, 2H) , 2,75-3,4 (m, 8H) , 3,80 (bs, 1H) , 5, 80 (t, 1H) , 7, 05-7,23 (m, 8H) .
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků určených pro léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna a rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    (I) kde R1 a Rx jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, NR^R^, hydroxyl, C2 až Cg alkyl nebo C, až C6 alkoxyl; a
    Y je >N-CH2_-, >CH-CH2- nebo >C=CH-, kde podtržený atom je součástí kruhu; a
    X je -0-, -S-, -C(R6R7)-, -ch,ch2-, -ch=ch-chx-, -ch2-ch=ch-,
    -CHzHOO)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH,CH,-z -CH=CH-, -N (R3) - (C=0)-, - (C=0) -N (R%)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CHx-, -CHX-S-, -(C=0)-,
    -N(R%- nebo -(S=0)~, kde R*, R', Rs a R9 jsou nezávisle vodík nebo až Cg alkyl; a r je 1, 2 nebo 3; a r3 CH2—R3 (X) (XI) kde n je 1 nebo 2; a
    R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH,)pCOR4
    6 a p je 0 nebo 1 a R4 je alkoxyl; a
    R?5 je vodík, halogen, nebo Oj až Cs alkoxyl;
    R1° je vodík, C-, až tri fluormethy1, a
    Ce alkyl, C. až (ΧΠ) kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo
    -OH, -NH^, -NHOH nebo C, až C6 hydroxyl, C, až Ce alkyl
    Ct, alkoxyl nebo fenyl nepovinně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxylem, Q, až C6 alkylem nebo Cj až Cé alkoxylem; a je vodík nebo C, až Cé alkyl; a „ je volitelně jednoduchá nebo dvojná vazba; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 a R jsou nezávisle vodík, halogen, N(CHJ. nebo methyl.
    3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej icích nároků, ve které Y je >N- -CH:- nebo >C=CH-. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, ve které X je -0 -s- , -ch2ch,-, -ch,ch2ch2-, -ch=ch-, -O-CH,-, -CH -0-, -S-CH-, -CH,-S -, -(C=0)~ nebo - (S=0)-. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, ve které X je -0- - nebo -ch2ch2- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které r je 2. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,
    ve které Z jsou skupiny obecných vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI) a (XII):
    (II) (III) (IV) (V) (Vlil) (XI) kde n je 1.
    (Xii) ·· ··· ·
    8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které R3 je -(CHJOH, -CH2CH,OH, -COR4 nebo -CH,COR4 kde R4 je
    OH nebo NH ,.
    9. Sloučenina podle nároku 7, ve které R5 je vodík nebo Cj až
    C. alkyl.
    10. Sloučenina podle nároku 7, ve které R1C je vodík nebo methyl nebo fenyl substituovaný halogenem. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R31 je vodík nebo methyl • 12 . Sloučenina podle nároku 1, ve které - . je jednoduchá vazba. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vybraná z
    následujících:
    1-(
  3. 3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3piperidinkarboxamid;
    1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2piperidinkarboxylová kyselina;
    (1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b, f ]azepin-5-yl)-1-propyl)-3piperidinyl)methanol;
  4. 4- (4-čhlorfenyl)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-
  5. 5- yl)-1-propyl)-4-piperidinol;
    4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f ]azepin-5-yl)-1-propyl)-2piperazinkarboxylová kyselina;
    (2S,4R)-1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
    4-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2morfolinkarboxylová kyselina;
    1- (3-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2aziridikarboxylová kyselina;
    2- (3-(10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-
    1,2,3, 4-tetrahydro-4-isochinolinkarboxylová kyselina;
    ·· · 44
    1- (3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4methyl-[1,4]-diazepan-6-karboxylová kyselina;
    2- (3-(10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-
    1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina; hydroxamid 1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny;
    4-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperazin-l-yl)octová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina;
    4-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2piperazinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinoctová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4piperidinoctová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    (R)-1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
    (R) -1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
    (S) -1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10H-fenoxazin-10-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(3-chlor-10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3piperidinoctová kyselina;
    1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2methyl-3-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3chinuklidiniumkarboxylát;
    1-(3-(2,8-díbrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(3,7-dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1—(3-(3-methyl-10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5yliden)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1-(3-(3,7-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    1- (.3- (3-dimethylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f ] azepin5-yl)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
    (R) -1-(3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
    (S) -1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)1-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    14. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 jako léku. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu léku pro léčení neurogenniho zánětu. 16. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13
    pro přípravu léku pro léčení rezistence na inzulín při NIDDM nebo stárnutí.
    17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 13 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
    18. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení neurogenniho zánětu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
    19. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení rezistence na inzulín při NIDDM nebo stárnutí, vyznačující se ·· ···· tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
    20. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 17, 18 nebo 19, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 v jednotkové dávce.
    21. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13.
    22. Způsob léčení rezistence na inzulín při NIDDM nebo stárnutí u subjektu, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13.
    23. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    24. Způsob léčení rezistence na inzulín při NIDDM nebo stárnutí u subjektu, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 19.
    25. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá
    a) reagovat sloučenina obecného vzorce (XIII):
    (XIII) kde R1, R2, X, Y a r odpovídají již uvedeným definicím a W je vhodná odstupující skupina jako je halogen, p.-toluensulfonát nebo mesylát, se sloučeninou obecného vzorce (XIV):
    HZ (XIV) ve které Z odpovídá již uvedené definici, tak, že vzniká sloučenina obecného vzorce (I); nebo
    b) hydrolyzovat sloučenina obecného vzorce (I), ve které R4 je C4 až C6 alkoxyl tak, že vzniká sloučenina obecného vzorce (I), ve které R4 je -OH.
    26. Jakákoliv nová vlastnost nebo kombinace vlastností, vyznačující se tím, že je popsána v tomto dokumentu.
CZ19973164A 1995-04-07 1996-04-01 Nové heterocyklické sloučeniny CZ291294B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK40595 1995-04-07
DK100595 1995-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ316497A3 true CZ316497A3 (cs) 1998-03-18
CZ291294B6 CZ291294B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=26063928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973164A CZ291294B6 (cs) 1995-04-07 1996-04-01 Nové heterocyklické sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5874428A (cs)
EP (1) EP0820451B1 (cs)
JP (1) JPH11503127A (cs)
KR (1) KR100466915B1 (cs)
CN (1) CN1152030C (cs)
AR (1) AR007759A1 (cs)
AT (1) ATE231144T1 (cs)
AU (1) AU708010B2 (cs)
CA (1) CA2217197A1 (cs)
CZ (1) CZ291294B6 (cs)
DE (1) DE69625806T2 (cs)
DK (1) DK0820451T3 (cs)
ES (1) ES2191090T3 (cs)
HU (1) HUP9800719A3 (cs)
IL (1) IL117810A (cs)
MX (1) MX9707531A (cs)
NO (1) NO974605L (cs)
PL (1) PL187171B1 (cs)
RU (1) RU2244713C2 (cs)
TW (1) TW419463B (cs)
UA (1) UA54385C2 (cs)
WO (1) WO1996031498A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2000516210A (ja) 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
WO1998015548A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-16 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規ヘテロ環式化合物
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6433165B1 (en) 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
BR9910144A (pt) * 1998-01-21 2002-04-02 Millennium Pharm Inc Antagonistas de receptores de quimiocinas e seu uso
US6214816B1 (en) 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
EP1071679A1 (en) * 1998-03-17 2001-01-31 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
NZ543102A (en) 2003-04-24 2008-12-24 Incyte Corp Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US20070066570A1 (en) * 2003-06-16 2007-03-22 Michael Solomon Methods for treating sleep disorders
NZ573129A (en) 2006-06-28 2011-06-30 Amgen Inc Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors
AU2017311691B2 (en) * 2016-08-18 2021-12-02 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL99690C (cs) * 1956-11-15
FR1296519A (fr) * 1959-05-05 1962-06-22 Abbott Lab Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
CH454871A (de) * 1964-01-24 1968-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Embonsäure
GB1517385A (en) * 1975-08-29 1978-07-12 Eisai Co Ltd Phenothiazine derivatives
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800719A3 (en) 1999-09-28
TW419463B (en) 2001-01-21
UA54385C2 (uk) 2003-03-17
JPH11503127A (ja) 1999-03-23
WO1996031498A1 (en) 1996-10-10
AU708010B2 (en) 1999-07-29
EP0820451A1 (en) 1998-01-28
CN1183781A (zh) 1998-06-03
CZ291294B6 (cs) 2003-01-15
CA2217197A1 (en) 1996-10-10
AR007759A1 (es) 1999-11-24
NO974605D0 (no) 1997-10-06
ATE231144T1 (de) 2003-02-15
CN1152030C (zh) 2004-06-02
PL322722A1 (en) 1998-02-16
RU2244713C2 (ru) 2005-01-20
EP0820451B1 (en) 2003-01-15
IL117810A0 (en) 1996-08-04
HUP9800719A2 (hu) 1999-06-28
MX9707531A (es) 1997-11-29
AU5100396A (en) 1996-10-23
IL117810A (en) 2001-09-13
PL187171B1 (pl) 2004-05-31
KR100466915B1 (ko) 2005-04-14
US5874428A (en) 1999-02-23
NO974605L (no) 1997-12-04
DK0820451T3 (da) 2003-05-12
DE69625806D1 (de) 2003-02-20
DE69625806T2 (de) 2004-01-22
KR19980703684A (ko) 1998-12-05
ES2191090T3 (es) 2003-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ316497A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
CZ114199A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
EP0820450B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and alkylesters thereof
CZ114299A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US6613791B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their use
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
US5952352A (en) Heterocyclic compounds
WO1996031474A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040401