CZ321494A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting seborhea and acne - Google Patents
Pharmaceutical preparation for inhibiting seborhea and acne Download PDFInfo
- Publication number
- CZ321494A3 CZ321494A3 CZ943214A CZ321494A CZ321494A3 CZ 321494 A3 CZ321494 A3 CZ 321494A3 CZ 943214 A CZ943214 A CZ 943214A CZ 321494 A CZ321494 A CZ 321494A CZ 321494 A3 CZ321494 A3 CZ 321494A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acne
- formula
- pharmaceutical composition
- seborrhea
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/008—Preparations for oily skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Farmaceutický Prostředek pro inhibici seborrhea a akné
Oblast techniky
Seborrhea a akné jsou dvě obecné třídy onemocněni pokožky a vyznačují se nenormální funkcí (zpravidla hyperaktivitou) tukových žláz Pokožky. Vynález se týká farmaceutického prostředku Pro inhibici seborrhea a akné.
Oosavadrií stav techniky
Acne vulgaris je onemocnění tukových jednotek pokožky a je chronické a záriětlivé Povahy. Je charakterizováno comedos (černými hlavičkami), pupínky, uhry, cystami a hlízkami. Nejvíce jsou napadány touto nemocí oblasti na těle s četnými tukovými žlázami, to jsou líce, šíje, záda a hrud. Akné je velmi běžným onemocněním jak žen tak mužů a zpravidla se objevuje na začátku puberty. Jakkoliv je toto onemocnění zpravidla mírné a samo mizí většinou do dvacátého roku, může. v některých případech být obtížné a může být zdrojem velkých fysiologických Potíží- V extremních případech může být akné zdrojem vážných infekcí dokonce ohrožujících životEthiologie a Pathogenese onemocnění začíná s kohesivrií hyperkeratosis, přičemž zrohovatělé bučky přilínají a blokují folikulární kanálek mezi tukovou žlázou a povrchem pokožky. Tukové žlázy pod hormonální kontrolou (testosteroriem, a dihydrotestosteronem) jsou stimulovány k. rozšiřování a Produkci zvýšených množství tukových sekretů (hlavně ve formě triacylglycerolů)- Tyto tukové sekrety se zadržují v blokovaném folikulárním kanálku a tvarují se na formu uzavřeného comeda V tomto stavu zpravidla vlastní pokožkové bakterie (hlavně Propioriibacterum Acnes) počínají metabolizovat. triacylglyceroly na volné masné kyseliny- Tyto volné mastné kyseliny jsou záriětlivé a vedou k vytváření pupínkuTento pupínek často roste a je typicky zánětlivý, to znamená červený, opuchlý a bolestivý. Pupínek, se může zvětšovat a protrhnout stěnu folikule za vytvoření uhru nebo cysty. Uhrovitý stav je velmi bolestivý a nehezký a často je zdrojem sekundární infekce oportunistickou bakterií, jako je například Staphorius- Uhry a cysty vedou často k jizvám a k viditelným poruchám v případě a krte Pro oSetřování akrie se Používá různých drog- Pro mírné případy benzoylperoxidu, který je mírně účinný- Soudí se, že benzoylperoxid inhibuje kohesivní hyperkeratosis a potlačuje P- Acnes- Jakkoliv je benzoylperoxid účinný v mírných případech akné, má některé nedostatky: předevím se musí nanášet místně a nepe.netruje vždy do tukové jednotky, kde onemocnění akné začíná, za druhé dráždí pokožku, čímž se aktivuje onemocnění- Další mírně účirinou drogou je vitamin A (retenová kyselina, Retin-A) , které se Používá místně- Vitamin A inhibuje kohesivní hyperkeratosis, jelikož je to však. místně nanášený farmaceutický prostředek, má některé nedostatky jako benzoylperoxid a kromě toho může způsobovat poškození ochranného stratům corneum, pokud se ho používá extenzivně- Další skupinou běžně používaných drog Pro ošetřování akné jsou antibiotika. Může se jich používat místně nebo systemický. Nejběžněji používanými antibiotiky jsou tetracykliny a erythromycin a v menší míře miriocyklin, ampicillin, clindamycin, trimethoPrim a sulf amethoxazol - Tato antibiotika irihibují P- Acnes a jiné sekundární bakteriální infekce- Jsou dva hlavní nedostatky prodlouženého užívání antibiotik pro ošetřování akrie: Především stálé dlouhé vystavování působení antibiotik může vést k vytvoření resisteritních bakteriálních kmenů v pokožce a dále systemické kontinuální Podávání antibiotik může vést k. přecitlivění jedince na ošetřování antibiotiky. Novější drogou pro ošetřování akné je isotretinoin (Accutane, 13-cis-reteriová kyselina). Tato droga Působí podobně jako vitamin A, může však být užívána systemický. Vedlejší účinky isotretinoinu jsou časté: cheilitis, zvýšení sérových triglyceridů, zvýšená sedimentace a hlavně je isotretinoin teratogen v případě lidí a proto se ho nemůže užívat v těhotenství. Všechny shora uvedené drogy mají určitý pozitivní vliv na akné, jejich používání je však. omezováno pro vedlejší účinky.
Účinná je rovněž hormonální terapie akné v případě žeri3
V mnoha případech podávání estrogenů má pozitivní vliv při ošetřování akné. Estrogeny působí proti vlivu endogenních androgenů, a proto snižují tukovou sekreci- Jelikož však podávání estrogenu bez protikladu u žen s dělohou představuje nebezpečí vývoje endometriální rakoviny, používá se cyklické terapie estrogenem a progestinem při ošetřování akné. Proto se ženám předepisuje normální antikoncepční režim pro ošetřování akné. Jakkoliv jsou takové léčebné režimy na akné účinné, v mnoha případech zahrnují progestiny, které mají značnou androgenickou aktivitu. Tato angrogennť aktivita vyvolává onemocnění. Kromě toho je dobře známo, že progestlnální činidla mají četné negativní psychologické vedlejší účinky. Je jasné, že by bylo zapotřebí lepších hormonálních činidel .
Seborrhea nebo seborrhoetická dermatitis je jiným typem onemocnění pokožky těsně spojeným s abnormální funkcí tukových žláz. Dochází k němu v oblasti na těle s četnými tukovými žlázami, a je charakterizováno loupáním a zčervenáním pokožky a mírně zánětlivými skvrnami- Seborrhea je nejběžnější ve vlasech (vytváření lupů), na temeni, v obočí, v nasolabiálních záhybech, v externálních kanálcích ucha, ve vnitřních ušních záhybech a v presternální oblasti. Obecně se dá mírná seborrhea omezovat místním nanášením léčiv, jako jsou glukokortikoidy a LDN a olej Nivea. Závažnější případy jsou mnohem obtížněji léčitelné. Proto se stále hledají nové účinnější látky pro seborrhea.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici seborrhea a čivá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou rivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I akné spolátku de-
(I) kde znamená
R.1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0
I I (Ct-galkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 -Pyrrolldlnoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátyVynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-feriyl-3aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné Pro inhibici seborrhea a akné- Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobámkteré takové ošetřeni potřebuji, podává dávka vybraného derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná Pro inhibici seborrhea a akné. Výraz inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování jedinců, u kterých se by se mohla vyskytnout seborrhea a akné a kontrolu a/riebo ošetřování již nastalých seborrhea a akné- Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro Profylaktické ošetřování Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou- Ukázalo se, že raloxifen se váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiesterogenní v tom, že blokoval schopnost estrogenů aktivovat děložrií tkáň a rakoviny prsu, závislé na estrogenů- Tím raloxifen blokuje činnost estrogenů v některých buňkách avšak, v buňkách jiného typu aktivuje, raloxifen některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hyperlipidemia- Proto se raloxifen označuje jako antiestrogen se smíšenými agoriist-antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který raloxifen má a odlišnost od estrogenů se nyní považují za jedinečné k aktivaci a/riebo k. potlačování rúz5 riých funkci genu raloxifen-estrogenovým receptorovým komplexem jako protikladu k. aktivaci a/riebo k potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem. Proto jakkoliv raloxifen a estrogen využívají stejného receptoru, farmakologický výsledek z regulace genu těmito dvěma látkami není snadno předpověditelný a je pro každou 2 nich- jedinečný Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo Pro intramuskulární nebo intravenozní podání nebo Pro topické podání- Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým u~ volňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou Připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyferiyl)ovou skupinu- Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny o~ obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupi nu Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných soli, běžně Používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin,
Použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných soli, se uvádějí Příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může. se také Používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkarioové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny·
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí Příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, beri zoát, chlorbenzoát, methylberizoát, methoxyberizoát,diriitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feriylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butiri-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, maloriát, maridelát, mesylát, riikotiriát, isonikotiriát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, mortrjhydrogerifosfát, dihydrogenf osfát., metafosfát, pyrofosfát, ProPiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, etharisulf onát, 2-hydroxyetharisulf onát, methansulf onát, naf talen1-sulforiát, naf talen-2-sulf onát, p-toluensulf onát., xylensulf onát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůlFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla Připravují reakci sloučeniny obecného vzorce. I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, Používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických ze7 miř,, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu edičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogeriuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethyleridiamirt, cyk.lo~ hexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou Používá pro přípravú kapalin nebo emulzíFarmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce í mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, Pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientú a ředidel se uvádějí Plnidla a riastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; Pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon ; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogeriuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoriiové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpčrií nosiče, jako jsou kaolin a beritoriit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečriatý a pevné polyethylenglykoly Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro pareriterální podání, například intramuskulární, subkutanrií nebo intravenózni cestou- Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice’ se mohou připravovat například z Polymerriích látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná
Pro inhibici seborrhea a akrie při netopickém podáni, závisí na závažnosti stavu, na cestě podáni a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař- Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den a především přibližně 50 až Přibližně 200 mg/den- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo předcházení symptomům.
Pro topické podání se sloučenina obecného v-zorce I podle vynálezu formuluje o sobě známým způsobem pro přímé nanesení na určité místo- Jakožto běžné formy pro tento účel se uvádějí masti, vodičky, pasty, želé, spreje a aerosoly. Procentový hmotnostní, obsah sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v takovém to~ Pick.ém farmaceutickém prostředku závisí na různých faktorech, obecně je však 0,5 až 95 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku a zpravidla je 1 až 25 X.
Farmaceutické Prostředky mohou být. ve formě vodného nebo bez~ vodého roztoku nebo disperze nebo ve formě emulze nebo suspenze Takové farmaceuticky vhodné Prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodné nosiče a pomocné přísady ze stavu techniky dobře známé. Je možné připravovat například roztoky za použití alespoň jednoho organického rozpouštědla, vhodného z fysiologického hlediska, voleného, jakožto přísada k vodě, ze souboru zahrnujícího aceton, ethanol, isopropariol, glykolethery, jako jsou například produkty obchodního označení “Dowanol“, polyglykoly a polyethyleriglykoly, alkylestery kyselin s krátkým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylevém podílu, jako jsou s výhodou ethyllaktát nebo isopropyllaktát, triglyceridy mastných kyselin, jako jsou produkty obchodního označení Miglyol isopropylmyristát, živočišné, minerální a rostlinné oleje a polysiloxartyFarmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat zahuštovadla, jako jsou celulóza a/nebo deriváty celulózy- Mohou obsahovat také klovatinv, jako jsou například xanthanová, guarová klovatina nebo klovatina svatojanského chleba nebo arabská klovatina nebo mohou popřípadě obsahovat polyethylenglykoly, beritoriy a montmorilonity9
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat další účinné látky, jako jsou například deriváty retinové kyseliny, aritibakteriální činidla, protizánětlivá činidla a steroidy, jako je například pregnenolon- Jakožto příklady takových látek se uvdějí benzoylperoxid, tetracyk.liny, erythromycin, minocyklin, cliridamycin, ampicillin, trimethoprim, sulfamethoxazol, vitamin A a isotretirioin; pro seborrhea; L.HD v oleji Nivea a glukortikoidv Takové farmaceutické Prostředky mohou popřípadě obsahovat pomocné přísady ze souboru zahrnujícího antioxidanty, povrchové aktivní látky, jiné konzervační přísady, fllmotvorné látky, keratolytická nebo comedolytická činidla, parfémy a barviva. Jakožto takové uvedené antioxidanty se Příkladně uvádějí terč--butylhydrochirion, butylovariý hydroxyanisol, butylovariý hydroxytoluer» a atokoferol a jejich derivátyGalenické formy hlavně přizpůsobené pro topické Použití, mohou mít formu krémů, mlék, gelů, disperzí nebo mikroemulzí, vodiček zahuštěných ve větší nebo menší míře, napuštěných polštářků, mastí nebo tyček nebo mohou mít formu aerosolů ve sprejové nebo Pěnové formě nebo mohou mít formu mýdla. Následující Příklady farmaceutických prostředků vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I Příklady Provedení
Příklad farmaceutického Prostředku 1 - želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek :
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0, 1 | až | 1000 |
| škrob, NF | 0 | až | 650 |
| škrob, rozplývavý prášek | 0 | až | 650 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 0 | až | 15 |
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok. 355 mikrometrů) a plni se do tvrdých želatlnových kapslíJakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 PiperidinoskuPinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle i
Příklad farmaceutického prostředku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Příklad farmaceutického prostředku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Příklad farmaceutického prostředku iají následující složení:
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 1,0
112,0
225,3
1,7
- raloxiferiová kapsle
Množství (mg/kapsle) 5,0
108,0
225,3
1,7
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
| raloxifen | 10,0 |
| škrob, NF | 103,0 |
| škrob, rozplývavý prášek | 225,3 |
| silikonová' kapalina 350 mPas | 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 50,0 škrob, NF 150,0 škrob, rozplývavý prášek - 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit Podle účelu použi tí Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0, 1 | až | 1000 | |
| celulóza, mikrokrystalická | 0 | až | 650 | |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 | až | 650 | |
| kyselina stéarová | 0 | až | 15 | |
| Uvedené složky se smísí í | i lisují se o | sobě. | zri< | ámým |
na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou Připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta)
| účinná látka | 0,1 až 1000 |
| škrob | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon (10£ roztok ve vodě) | 4,0 |
| riat riumkar boxy methy lovariý škrob | 4,5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
| mastek | 1 ,o |
Účinná látka, Škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)· Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No-18 mesh U.S. (průměr ok. 1000 mikrometrů) - Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok. 250 mikrometrů) , přidají se do granulí, Promísí se a směs se lisuje na tabletyPříklad farmaceutického prostředku θ - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné· látky obecného
| vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem; | ||
| účinná látka | 0,1 až. 1000 | mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 | mg |
| sirup | 1,25 | mg |
| roztok kyseliny benzoové | 0, 10 | ml |
| chuťová přísada | q. v. | |
| barvivo | q - v. | |
| čištěná voda do | 5,0 | ml |
| Účinná látka se vede sítem No- | 45 mesh U.S. (průměr | ok. |
mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se Přidá dostatečné, množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Účinná látka obecného vzorce I se může zpracovávat také ria farmaceutické prostředky pro toPické PoužitíPříklad farmaceutického Prostředku Složka hydroxypropylcelulóza účinná látka isopropanol As
Množství (mg/5 ml)
1,5
1,5 až 30 100,00
Příklad farmaceutického prostředku Složka hydroxypropylcelulúza ethyllaktát účinná látka isopropanol qs
Příklad farmaceutického Prostředku Složka h y dr oxy P r op y 1 cel u 1 óz a butylovaný hydroxytoluen účinná látka ethanol qs
Příklad farmaceutického prostředku Složka hydroxypropylcelulóza butylovaný hydroxytoluen triglyceridy Ce-1žmastných kyselin účinná látka isopropanol qs
Formulace 9 až 12 mají formu ošetřování akné.
Příklad farmaceutického prostředku Složka i sop r op ariol účinná látka triglyceridy Ce-1žmastných kyselin
Příklad farmaceutického prostředku
Složka ethanol ethyllaktát
Množství (mg/5 ml)
1,5
15,0
1,5 až 30 100,00
1
Množství (mg/5 ml) 1,00 0,02
1,5 až 25 100,00
Množství (mg/5 ml)
1,5 0,01
10,0
1,5 až 30 100,00 gelu a jsou určeny protopické
Množství (mg/5 ml) 46,00
1,0 až 15 49,0
Množství (mg/5 ml) 46,00 10,0 účinná látka triglyceridy Cs-12fnastriých kyselin
Přiklad farmaceutického prostředku 15
Složka i s o P r o panol aceton ethyllaktát účinná látka triglyceridy Cg-12mastných kyselin
Přiklad farmaceutického Prostředku 16
Složka ethanol butylovaný hydroxytolueri účinná látka
Farmaceutické prostředky 13, 14, 15
Přiklad farmaceutického prostředku 17
Složka bílá vaseliria kapalný parafin rafinovaný Parafinový vosk účinná látka
Přiklad farmaceutického prostředku 18 Složka bílá vaseliria kapalný parafin rafinovaný parafinový vosk účinná látka
1,5 až 20 30,0
Množství (mg/5 ml) 47,00 10,00 10,0
1,0 až 15 30,0
Množství (mg/5 ml) 95,08
0,02
1,5 až 25 a 16 mají formu vodiček.
Množství (mg/5 ml) 50,0 15,0 32,0
1,0 až 20
Množství (mg/5 ml) 50,0 13,0 32,0
1,0 až 20
Farmaceutické prostředky 17 a 18 mají formu tyčinek.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Pro klinickou studii se vybere 2 až 20 jedinců, kteří se umístí do příznivého prostředí, to znamená o příjemné teplotě, vlhkosti a osvětlení- Jedinci se zdržují namáhavých výkonů a konzumace kořeněných jídel 12 hodin před hodnocením. Oblast těla, která obsahuje velký počet tukových žláz napadených seborrhea a akné, například obličej, se otře gázovým polštářkem k. odstranění akumulovaných lipidů- Na tvář se nalepí náplast o rozměru 2,5 x 1,8 cm. Polštářek cigaretového papíru nebo jiného vhodného absorpčního materiálu o rozměru 2,5 x 1,8 cm se umístí na zkoušený kousek, pokožky. Absorpční materiál se nejdříve musí odmastit etherem před umístěním na zkoušený kousek pokožky k. odstranění lipidů- Polštářek se na místě udržuje přivázáním. Po 15 minutách se Polštářek nahradí polštářkem čerstvým (zkušební polštářek) . Tímto Procesem odstraňování lipidů z pokožky se stanoví skutečné Produkce lipidu tukovými žlázami. Zkušební Polštářek, se nechá na místě po dobu šesti hodin a pak se odstraní. Zkušební Polštářek se pak. extrahuje etherem k odstranění lipidů a ether se odpaří- Zbytkové lipidy se pak zváží- Výsledek se. vyjadřuje jakožto číslo tukových lipidů (v mg) ria 10 c®2 za hodinu. Jedincům se pak podává bud orální cestou 30 až 400 mg/den účinné, látky podle vynálezu obecného vzorce I nebo denně topicky farmaceutický prostředek, obsahující hmotnostně 5 až 20 % účinné látky, v obou případech po dobu 3 až 9 týdnů. Shora uvedená zkouška s Polštářkem se opakuje několikrát v průběhu podávání účinné látky ke. zjištění pokračující léčby. Tato zkouška se provádí rovněž na zvířatech k potvrzení použitelnosti. Kladné Půsopbení se Projevuje poklesem míry produkce lipidů tukovými žlázami.
Test 2
Pro klinickou studii se vybere. 2 až 20 jedinců a nejdříve se Pozorováním hodnotí jejich stav napadené pokožky. Provádí se to tak, že se na ploše jednoho cm2 napadené pokožky počítá počet napadení (například comedos, Projevy seborrhoe)- Pozorování se zpravidla provádí na hrudi, na lebce nebo na zádech. Jedincům se pak podává bucf orální cestou 30 až 400 mg/deri účinné látky podle vynálezu obecného vzorce I nebo dertně topicky farmaceuticky prostředek, obsahující hmotnostně 5 až 20 % účinné látky, v obou případech po dobu 3 až 9 týdnů. Uvedená část pokožky se v průběhu léčby opakovaně hodnotí- Musí se dbát toho, aby se posuzovala vždy stejná část pokožky, a proto se zkoušené místo vyznačí trvalým značkovačem. Kladné působení se Projevuje Poklesem počtu a/riebo závažnosti napadení, pokožky.
Užitečnost sloučenin Podle vynálezu obecného vzorce I se projevuje kladným působením při obou shora uvedených testech.
Průmyslová využitelnost ' z
Farmaceutický prostředek pro inhibici seborrhea a akné obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro inhibici seborrhea a akné, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce IIAIOINíSVIA 0H3A01SAh,-,é ov^n ‘ CI) 7 6 IIX '6 lOJSOQΪ L f, S 9 I !0 kde znamenáR1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C — OCCi-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidínoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu , nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
- 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici seborrhea a akné podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-
- 3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydroch1ořidové soli.
- 4. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici seborrhea a akné podle nároku 1,vyznačující se tím. že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/170,970 US5439923A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Method of inhibiting seborrhea and acne |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ321494A3 true CZ321494A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=22622023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ943214A CZ321494A3 (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical preparation for inhibiting seborhea and acne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5439923A (cs) |
| EP (1) | EP0659416B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07196497A (cs) |
| KR (1) | KR950016731A (cs) |
| CN (1) | CN1107706A (cs) |
| AT (1) | ATE150307T1 (cs) |
| AU (1) | AU8154794A (cs) |
| CA (1) | CA2138491A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ321494A3 (cs) |
| DE (1) | DE69402165T2 (cs) |
| DK (1) | DK0659416T3 (cs) |
| ES (1) | ES2101449T3 (cs) |
| GR (1) | GR3023378T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71481A (cs) |
| IL (1) | IL112042A0 (cs) |
| NO (1) | NO311243B1 (cs) |
| RU (1) | RU94044453A (cs) |
| ZA (1) | ZA9410086B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5847007A (en) * | 1993-05-13 | 1998-12-08 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| FR2728793A1 (fr) | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
| CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| GR1002807B (el) * | 1996-06-20 | 1997-11-13 | Lavipharm A.E. | Συστημα για την τοπικη θεραπεια της ακμης και μεθοδος παραγωγης του |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| WO1999064081A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Ferris Corporation | Analgesic and antinociceptive methods |
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| FR2804865B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2003-11-28 | Oreal | Utilisation des corps gras particuliers permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres |
| US6495158B1 (en) | 2001-01-19 | 2002-12-17 | Lec Tec Corporation | Acne patch |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US8048919B2 (en) * | 2004-06-28 | 2011-11-01 | Archer Daniels Midland Company | Use of ethyl lactate as an excipient for pharmaceutical compositions |
| WO2006060475A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Nu-Tein Co., Inc. | Method for treating skin disorders with xanthophylls |
| FR2953832B1 (fr) | 2009-12-10 | 2012-01-13 | Galderma Res & Dev | Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne |
| FR2953833B1 (fr) | 2009-12-10 | 2012-01-13 | Galderma Res & Dev | Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4859585A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-22 | Trustees Of Tufts College | In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| IE903206A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Abbott Lab | Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/170,970 patent/US5439923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-19 ES ES94309474T patent/ES2101449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 NO NO19944918A patent/NO311243B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 RU RU94044453/14A patent/RU94044453A/ru unknown
- 1994-12-19 CN CN94119745A patent/CN1107706A/zh active Pending
- 1994-12-19 DE DE69402165T patent/DE69402165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 HU HU9403667A patent/HUT71481A/hu unknown
- 1994-12-19 AU AU81547/94A patent/AU8154794A/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 EP EP94309474A patent/EP0659416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 ZA ZA9410086A patent/ZA9410086B/xx unknown
- 1994-12-19 IL IL11204294A patent/IL112042A0/xx unknown
- 1994-12-19 CA CA002138491A patent/CA2138491A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 AT AT94309474T patent/ATE150307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 CZ CZ943214A patent/CZ321494A3/cs unknown
- 1994-12-19 DK DK94309474.8T patent/DK0659416T3/da active
- 1994-12-19 JP JP6314551A patent/JPH07196497A/ja active Pending
- 1994-12-19 KR KR1019940034922A patent/KR950016731A/ko not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-14 US US08/422,293 patent/US5688812A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401031T patent/GR3023378T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0659416T3 (da) | 1997-08-18 |
| ATE150307T1 (de) | 1997-04-15 |
| EP0659416A2 (en) | 1995-06-28 |
| NO944918L (no) | 1995-06-22 |
| DE69402165D1 (de) | 1997-04-24 |
| RU94044453A (ru) | 1996-10-10 |
| NO311243B1 (no) | 2001-11-05 |
| HU9403667D0 (en) | 1995-02-28 |
| CA2138491A1 (en) | 1995-06-22 |
| HUT71481A (en) | 1995-11-28 |
| NO944918D0 (no) | 1994-12-19 |
| US5439923A (en) | 1995-08-08 |
| EP0659416A3 (en) | 1995-09-06 |
| CN1107706A (zh) | 1995-09-06 |
| KR950016731A (ko) | 1995-07-20 |
| ES2101449T3 (es) | 1997-07-01 |
| AU8154794A (en) | 1995-06-29 |
| EP0659416B1 (en) | 1997-03-19 |
| DE69402165T2 (de) | 1997-07-17 |
| JPH07196497A (ja) | 1995-08-01 |
| IL112042A0 (en) | 1995-03-15 |
| ZA9410086B (en) | 1996-06-19 |
| GR3023378T3 (en) | 1997-08-29 |
| US5688812A (en) | 1997-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ321494A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting seborhea and acne | |
| CZ321594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting changes of skin and vagina | |
| AU780142B2 (en) | Compositions and methods for treating conditions responsive to estrogen | |
| AU670394B2 (en) | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome | |
| AU690162B2 (en) | Methods of inhibiting hirsutism and alopecia in women | |
| US5670523A (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) | |
| AU707675B2 (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) | |
| TW389693B (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting skin and vagina atrophy | |
| CA2244247A1 (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) |