CZ321699A3 - Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku - Google Patents
Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ321699A3 CZ321699A3 CZ19993216A CZ321699A CZ321699A3 CZ 321699 A3 CZ321699 A3 CZ 321699A3 CZ 19993216 A CZ19993216 A CZ 19993216A CZ 321699 A CZ321699 A CZ 321699A CZ 321699 A3 CZ321699 A3 CZ 321699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- use according
- treatment
- pharmaceutical preparation
- preparation
- acid glycoprotein
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 9
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 title description 2
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 6
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYSMHWILUNYBFW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(N)C1O RYSMHWILUNYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028604 Myocardial rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010058119 Neurogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009893 Nonpenetrating Wounds Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití humánního cti-kyselého glykoproteinu
/AGP/ k výrobě íarmaceutického přípravku k ošetření poruch
prokrvent případně rrákrocirkulace nezánětlivého typu.
Description
Použití humánního α^-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití orosumocoidu v oblasti zdravotnictví.
Dosavadní stav techniky a^-kyselý glykoprotein (AGP), který je nazýván také orosumocoid je substance získaná z plasmy, která vykazuje molekulovou hmotnost 40 000 Dalton a podíl uhlohydrátů mezi 30 a 50 %. AGP sestává z jediného polypeptidického řetězce ze 183 aminokyselin a vykazuje dva disulfidické můstky. Dále obsahuje pět uhlovohydrátových řetězců, které jsou všechny lokalizovány v první polovině peptidického řetězce. Tyto uhlohydrátové skupiny sestávají přibližně ze 14 % z neutrálních hexos, 14 % hexosaminů, 11 % sialové skupiny a 1 % fruktosy. Podle zdroje AGP přípravku, případně metody získávání nebo metody charakterizace se vyskytuje AGP v rozdílných formách, které jsou důsledkem rozdílů v polypeptidickém řetězci stejně jako rozdílů v uhlohydrátovém řetězci.
Vlastnosti biologických funkcí orosumocoidu jsou popsány v přehledných článcích od Schmida (v The Plasma Proteins Structure Function and Genetic control, Vol. 1 (1975), Academie Press, Ed. Frank A. Putnám, druhé vydání, strany 183228) a Kremer a spol. (Pharmacological Reviews 40 (1988), strany 1-47).
• 9 9 · · 9 9 9 9 ·· • · · · · 99 9 9 99 9 • · 9 *999 9 9 · ·
999 9 999 9 999 999
99999 9 9 9
999 99 9 9 99 99 9 9
Ve zdravotnictví byl doposud AGP považován za podstatnou nosnou substanci pro převážně bazická léčiva v plasmě (viz Kremer a spol).
Dále bylo možno prokázat pozitivní účinek orosumocoidu při zánětlivých reakcích. Tak Denko a spol. (Agents and Actions 15, 5/6 (1984), strany 539-540) popisuje protizánětlivý účinek AGP při zánětech spojených s výskytem kyseliny močové a jejích solí v moči u krys. Libert a spol. (J. Exp. Med. 180 (1984), strany 1571-1575) dokazují, že existuje podobná indikace při zabránění septického šoku v souvislostí s účinkem TNF-α nebo lipopolysacharidů.
Ke zlepšení perfuzních poruch, obzvláště mikrocirkulace a rovněž reperfuzních poškození se dosud podávají buď vasoaktivní substance nebo specielní krevní faktory, které ovlivňují hemostázi případně fibrinolyzu, obzvláště antikoagulancia nebo trombolyticky účinné faktory, nebo se provádí odpovídající objemová náhrada.
K ošetření hypovolemických šokových stavů, které se vyskytují nezávisle na zánětlivých reakcích se dosud prováděla náhrada objemu, přičemž se obvykle používaly roztoky albuminu.
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici nové lékařské indikace pro orosumocoid.
Podstata vynálezu
Překvapivě se ukázalo, že orosumocoid je vhodný k ·· ·· • * · · • · · * • · · · · · · • · ošetření prokrvení případně mikrocirkulace nezánětlivého typu. Může se proto použít ke zlepšení poruch perfuze, obzvláště poruch mikrocirkulace, rovněž perfuzních poruch, a především při šokových stavech k lepšímu zásobování vitálních orgánů, jako je mozek, plíce, srdce, játra a ledviny.
Tyto indikace jsou obecné nezánětlivého typu, to znamená, že porucy jsou indikovány poté, pokud k nim nedochází v souvislosti s SIRS (systematic inflamatory response syndrom)· K definici SIRS viz Critical Care Medicine 20 (6), strany 864-874 (1992). Při zánětech jsou totiž přímo poškozeny buňky a tkaniny, následně je porušena permeabilita cév a krevního oběhu. Při použití AGP podle vynálezu k výrobě farmaceutického přípravku k ošetřování poruch prokrvení, případně mikrocirkulace jsou však tyto poruchy nezánětlivého druhu a jsou tak podmíněny jinými příčinami. K těmto příčinám patří změněné tlakové poměry, především v souvislosti se snížením intravasálních objemů. Tím vyvolané poruchy prokrvení vedou v neošetřovaných případech k hypovolumickému šoku. K vyvolávajícím mechanizmům přitom patří akutní krvácení, excesivní ztráty kapalin, jako zlomeniny, průjmy, extremní pocení, dehydratace, excesivní výpadek mozku, peritonitis, pankreatitis, ischemie v oblasti splanchniku, zácpa střev, gangrény, tupé úrazy, poškození velkých svalových skupin nebo spáleniny.
Tyto stavy byly dosud obvykle ošetřovány dextranovými roztoky, hydroxyethylškrobem, reingerlaktátem nebo albuminovými roztoky. Tyto substance nevykazují jednak žádné protizánětlivé vlastnosti, proto bylo překvapivé, že orosumocoid, který byl použit k ošetření zánětů, převzal tyto funkce v indikacích podle vynálezu.
Orosumocoid podle vynáleu se může použít i při relativní hypovolemii. K ní dochází tehdy, jestliže není snížen absoluutní objem krve, avšak zásobování orgánů je nedostatečné. Důvodem mohou být vasodilateční změny, které mohou být neurogenního, metabolického, toxiského nebo humorálního původu. Dalším důvodem je zvýšená permeabilita cév, eventuelně anafylaktického druhu nebo podmíněná různými hadími jedy.
Jako příčina hypovolemického šoku může být rovněž selhání čerpání, způsobené akutním infarktem myokardu, myokarditis nebo silně sníženým objemovým výkonem, akutní insuficience chlopní, ruptura myokardu, perforace septa, arytmie, jako bradykardie, tachykardie nebo fibrilace, případně mechanickou kompresí srdce nebo fyzikálními překážkami, příkladně tromby nebo embolie.
Předložený vynález se proto týká také použití AGP k výrobě přípravku k ošetření hemoragického a/nebo hypovolemického šoku a ke stablizaci intravazálního objemu, obzlváště při akutním krvácení, excesivní ztrátě kapaliny případně vasodilataci.
AGP se přitom podle vynálezu může použít také k zabránění reperfuzního poškození jako důsledku mrtvičného ataku, obzvláště k redukci mozkového edemu. K reperfuznímu poškození dochází především po odstranění překážky proudění, příkladně cévního uzávěru na základě usazenin nebo ostrůvků krevních sraženin. Tato poškození se pozorují obzvláště jako důsledek ataku mrtvice, přičemž se vytváří edém mozku a dochází k neurologickým výpadkům. Poškození tkání v transplantovaných orgánech, ke kterému může dojít na základě opětně vyvolané perfuze, se rovněž počítá k reper·· · ··· fuzním poškozením.
Další možné poruchy mikrocirkulace, které se podle vynálezu mohou ošetřovat pomocí AGP, jsou poruchy mikrocirkulace ve vitálních orgánech, obzvláště v ledvinách, které případně mohou bezprostředně podnítit proteinurii.
Poruchy mikrocirkulace v orgánech však mohou být také podmíněny edemy. Proto se předložený vynález týká i použití orosumocoidu k výrobě přípravku k zamezení případně ošetřování edémů.
Způsob výroby AGP je známý (příkladně jako je uvedeno ve VO 95/07703). Jako zdroj humánního AGP slouží s výhodou humánní plasma případně frakce plasmy, příkladně frakce COHN, jako COHN IV nebo COHN V. Podle vynálezu se přípravek s výhodou vyrábí jako infusní roztok stabilní při skladování a s výhodou je k dispozici jako lyofilizát.
Použité dávkování závisí na dané indikaci a na závažnosti stavu pacienta, příkladně míry ztráty krve. Zpravidla se používá jednotlivá dávka v rozmezí od 70 mg/kg tělesné hmotnosti do 5 g/kg, přičemž rozmezí od 100 do 700 mg/kg je obzvláště výhodné.
Aplikace se podle vynálezu může provádět všemi způsoby, výhodné jsou přitom i.v., s.c., i,m, a lokální aplikace.
S výhodou obsahuje použitý farmaceutický přípravek nejméně 50 % orosumocoidu, s výhodou více jak 70 %, obzvláště více jak 90 %, vztaženo na veškerý protein. Jako další komponentu může farmaceutický přípravek obsahovat dále albumin A-^AT (aZ/a-^-antitrypsin) .
• ·
9 9 9 9 9 · 9
9 999 9 999 ·
9 9 9 9 9 9 · ··· ·· ·· ·· ·· «·
9 9 9 9
S výhodou se k farmaceutickému přípravku před použitím podle vynálezu přimísí stabilizátor, obzvláště natriumkaprylát a případně tenzidy, aby se zvýšila stabilita při skladování případně stabilita při tepelném ošetření.
Účelné je také ošetřit farmaceutický přípravek k inakti vaci případně oslabení virů, obzvláště nejméně jedním fyzikálním zpracováním, jako je tepelné zpracování a/nebo filtrace. K inaktivaci virů je známá celá řada fyzikálních, chemických nebo fyzikálně-chemických metod, jako příkladně tepelné zpracování, příkladně podle EP 0 159 311 A nebo EP 0 637 451 A, ošetření hydrolázou podle EP 0 247 998 A nebo ošetření ozařováním nebo ošetření organickými rozpouštědly a/nebo tenzidy, příkladně podle EP 0 131 740 A. Další vhodné kroky k inaktivaci virů při výrobě přípravků podle vynálezu se popisují v E 0 506 651 a nebo ve VO 94/13329 A.
Při určitých indikacích, obzvláště při hypovolemickém nebo neurogenním šoku se s výhodou kombinuje podávání orosumokoidu s podáváním vasoaktivní substance (konstringující nebo dilatující), která se může podávat buďto společně nebo paralelně.
Dále se předložený vynález podle dalšího aspektu týká infušního přípravku k ošetření šokových stavů, obsahujícího jako účinné složky AGP a vasoaktivní substanci.
Podle vynálezu se tento infusní přípravek dodává ve formě soupravy, která zahrnuje
AGP ve farmaceutickém přípravku a vasoaktivní substanci, případně v oddělených zásobní7 • ·· ·· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 99 ··· cích.
Použití AGP podle vynálezu se může provádět ticky, ale především terapeuticky.
profylakVynález bude blíže vysvětlen následujícími příklady a obrázky, na které se však neomezuje.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky ukazuj í :
Obrázek 1 až 5 výsledky ošetření hemoragického šoku na krysím modelu, obrázky 6 až 8 výsledky při obraně proti edemu mozku při Strokemodelu na krysách, a obrázek 9 výsledky ošetření proteinurie na krysím modelu.
Na obr. 6 značí
A : operovaná zvířata s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 11
B : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 8
C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) n ' 8
A : B p < 0,05
A : C n. s .
B : C p < 0,01 • · · • ·· ·· 44 ·· • · · · 4 · · · • 4 4 4 4 · · 4
4 4 · 4 · · · ···
4 4 4 4 4
44 44 44
Na obr. 7 značí
A : operovaná zvířata s 50 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 9
B : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 10
C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) n = 11
n. s.
p < 0,05 p < 0,01
Na obr. 8 značí
A : operovaná zvířata s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v n = 18 minut po ischemii : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) 30 minut po ischemii
C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) 60 minut po O.P. - počátek n = 17 p < 0,01 n. s.
p < 0,01 » · · » · ·
9·9 • ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ošetření hemoragického šoku na krysím modelu (toho času podle názoru přihlašovatelky nej lepší cesta k provedení vynálezu)
Tento experiment se provede analogickým způsobem jako Vang a Chaudry (J. Surg. Res. 50, (1991), strany 163-169). Krysy nedostaly přes noc jídlo, měly ale volný přístup k vodě. K zavedení narkózy se zvířatům i.m. injikuje 60 mg/kg pentobarbitalu. Narkóza se udržuje každé 1,5 hodiny pomocí 5 mg pentobarbitalu s.c. na zvíře. Trachea se kanylujea pro nouzový případ umělého dýchání. Zavede se polyethylenový katétr do levé jugulární vény pro infuze (náhrada objemu) a injekce. Druhý katétr se zavede přes pravou jugulární vénu do pravé přední komory k injekci chladného isotonického roztoku kuchyňské soli (^ 20 °C, termodiluční způsob). Přes pravou krční tepnu se zasune do oblouku aorty termoelement k měření teploty krve. Obě stehenní arterie se kanylují, jedna pro stanovení krevního tlaku, druhá k odběru krve. Tělesná teplota se v průběhu celého experimentu s použitím rektálního teploměru napojeného na infračervenou lampu udržuje na 36,5 °C. K zabránění traumatu od krvácení se po depilaci provede 5 cm laparotomie v Linea alba pomocí elektrokauteru. Tento řez se potom po vrstvách uzavře.
Injikuje se 1 IE heparinu/g. Následně se odběrem krve ze stehenní arterie v průběhu 10 minut sníží střední areteriární krevní tlak na 40 mm Hg. Krevní tlak se udržuje na 40 mm Hg buď dalším odběrem krve nebo injikováním Ringerova roztoku v celkovém objemu nepřesahujícím 40 % > 9 9 9
999 999 odebrané krve po dobu maximálně 80 minut. Po těchto 80 minutách nebo dříve (pokud se již nemůže krevní tlak udržovat dále nad 40 mm Hg) se započne s objemovou substitucí, přičemž se v průběhu 60 minut nahradí Ringerovým roztokem trojnásobný objem celkové ztáty krve. Po objemové substituci navazuje pozorovací perioda 4 hodin. Přežívající zvířata jsou usmrcena předávkováním pentobarbitalu i.v.
Střední arteriární krevní tlak se průběžně registruje pomocí polygrafu za použití elektromechanického převodníku tlaku. Srdeční frekvence se průběžně zaznamenává na základě pulzních vln. Minutový srdeční objem se stanovuje termodiluční metodou, přičemž se do pravé přední komory injikuje 200 μΐ chladného roztoku kuchyňské soli. Měřením teploty krve v oblouku aorty se pomocí Cardiomax II (model 85, Columbus Instruments) integruje termodiluční křivka a uvádí se srdeční minutový objem v ml/minuta. Úderový objem a veškerý odpor periferní cévní soustavy se vypočítá tak, že se minutový srdeční objem dělí srdeční frekvencí, případně tak, že se krevní tlak dělí minutovým srdečním objemem, přičemž a _ -» _ a se tento poměr násobí 10 (mm Hg . ml . min . 10 ) . Počáteční hodnoty se uvádějí jako přirozené hodnoty. Všechny ostatní hodnoty se uváděj í v procentech dané výchozí hodnoty (delta %). Rovněž se vypočítá střední hodnota ± standardní odchylka. Signifikance rozdílů mezi počátečními hodnotami a veškerými ostatními hodnotami se verifikuje pomocí t-testu párových pozorování. Ke srovnání mezi skupinami se použije dvojstranný t-test.
Ukazuje se, že u všech zvířat (n = 30) činí odebrané množství krve 7,0 ± 2,9, aby se tak střední arteriální krev ní tlak snížil na 40 mm Hg. Krevní tlak se na této nízké úrovni udržuje po dobu 77,8 ± 1,5 minuta. Pokles krevního ·♦
• 9 «9 • 9 «« tlaku je doprovázen poklesem minutového srdečního objemu, úderového objemu a veškerého odporu periferní cévní soustavy. Srdeční frekvence poklesá ve všech třech skupinách, přičemž ve skupině, která byla ošetřena pomocí AGP, se ustaví počáteční zvýšení.
Objemová náhrada u kontrolních zvířat (n = 13) pomocí Ringerova roztoku i.v. (objemy : trojnásobné množství ztracené krve) není schopna opět dosáhnout středního atreriárního krevního tlaku, který výrazně poklesá po veškerou dobu pozorování (rozmezí -50,5 ± 2,3 % až - 63,6 ± 10,3 %). Pozoruje se také nevýznamné snížení srdeční frekvence, které je významné 180 až 240 minut po objemové náhradě (maximum : -29,9 ± 8,8 % při 240 minut). Minutový srdeční objem se daří bezprostředně po objemové náhradě uvést zpět na výchozí hodnoty, ale po 30 až 240 minutách poté výrazně poklesá (rozmezí -25,9 ± 5,5 % až - 51,4 ± 7,4 %). Stejný časový průběh se pozoruje i pro úderový objem (oblast poklesu : -26,7 ± 8,8% až - 31,1 ± 9,9 %). Celkový odpor periferní cévní soustavy poklesá během doby pozorování (oblast -19,1 ± 18,2 % až 39,7 ± 9,9 %), přičemž rozdíly jsou významné 30 až 120 minut po reanimaci. Tři zvířata uhynula s 150 minut po náhradě objemu a nebyla zahrnuta do vyhodnocení. Tři další zvířata uhynula po 180 minutách.
Dvě další skupiny byly ošetřovány za použití AGP, případně formulace placeba místo Ringerova roztoku. Roztok AGP (200 mg/kg), vyčištěný z COHN-frakce V lidské plazmy srážením a další pasterizací při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin a analogické množství formulace placeba (roztok albuminu z lidského albuminu, IMMUNO, oddělením orosomukoidu) se zředí Ringerovým roztokem na trojnásobné množství individuální ztráty krve.
• 4 • 4
4 4 4 4 4 · · · ·
4 4 4 · · 4 4 4 4 • 444 4 444 4 444 444
4 4 4 4 4 4 • 44 4« 44 44 44
AGP se testuje na čtrnácti zvířatech; jedna krysa zemřela během ošetřování (náhrada objemu), tři krysy uhynuly v kratší době než 150 minut po ošetřování a jedno zvíře uhynulo 180 minut po objemové náhradě. Formulace placeba se podává osmnácti zvířatům, čtyři z těchto zvířat uhynuly během ošetřování, čtyři uhynuly v době do 150 minut po ošetření, čtyři zvířata uhynula po více jak 180 minutách po objemové náhradě. Krysy, které uhynuly do 150 minut po ošetření, nebyly do vyhodnocení zohledněny.
Při srovnání výsledků s Ringerovým roztokem s výsledky s formulací placeba vyplývá, že se stejné nebo menší hodnoty středního arteriárního krevního tlaku, srdeční frekvence a celkového odporu periferní cévní soustavy dosáhne pomocí ošetření formulací placeba. Hodnoty srdečního minutového objemu a úderového objemu jsou stejné nebo vyšší u skupiny s formulací placeba jako u skupiny s Ringerovým roztokem.
U zvířat, která se ošetří pomocí AGP, stoupá krevní tlak zpočátku a poté poklesá pozvolna (viz obrázek 1).
Nebylo však možné dosáhnout úplného návratu krevního tlaku k výchozí hodnotě. Všechny hodnoty po dobu pozorování jsou nižší než výchozí hodnoty (p ž 0,001). Z hlediska srdeční frekvence (obrázek 2) se nepozoruje žádná změna v období po objemové náhradě vůči výchozím hodnotám (p > 0,05). Srdeční minutový objem (obrázek 3) je vyšší než výchozí hodnoty bezprostředně po objemové náhradě (p < 0,01), ustavil se opět na výchozí hodnotě (+ 30 až + 90 minut; p > 0,05) a konečně poklesá pod výchozí hodnotu (p < 0,05 nebo <
0,01).
Podobná situace se vyvíjí pro úderový objem (obrázek 4) s výjimkou, že hodnoty během prvních 120 minut nejsou • · · f>
• · · statisticky rozdílné od výchozích hodnot. Celkový odpor periferní cévní soustavy (obrázek 5) je během veškeré doby pozorování nižší ve srovnání s výchozími hodnotami; nedosáhne se však signifikance při +30, + 90 a + 120 minutách.
Obrázky 1 až 5 ukazují srovnání mezi zvířaty, která jsou ošetřena AGP a formulace placeba. Střední arteriární krevní tlak je ve všech měřených bodech po objemové substituci ve skupině ošetřené AGP výrazně vyšší (obrázek 1). Srdeční frekvence je stejná nebo výrazně vyšší ve skupině AGP, přičemž však rozdíly jsou velmi malé (obrázek 2). Srdeční minutový objem je u skupiny ošetřené AGP výrazně vyšší, kromě hodnoty v měřeném bodě 240 minut po náhradě objemu (obrázek 3). Úderový objem je po ošetření AGP výrazně vyšší při 30 až 150 minut po objemové náhradě (obrázek 4). Celkový odpor periferní cévní soustavy je ve skupině AGP, ve srovnání s formulací placeba 60 až 120 minut po infuzi zvýšen (obrázek 5).
Tyto experimenty ukazuj í přednost ošetření pomocí AGP ve srovnání s formulací placeba (obsahující stejné množství proteinu ve formě albuminu, které neobsahuje AGP) nebo Ringerova roztoku. Z toho lze odvodit, že AGP může udržovat perfuzi životně důležitých orgánů při hypovolemickém šoku.
Příklad 2
Zabráněni mozkovému edému při Strokemodel na krysách
Globální cerebrární ischemie (Stroke) se dosáhne svorkováním obou krčních tepen a odběrem 5 ml krve. Po 30 minutách ischemie se krční tepny opět otevřou a odebraná krev se opět infuduje. 23,5 hodin později se zvířata usmrtí • · · ♦» ·4 4 4 • · 4 4 · * • ··· · ··· • · 4 4 * · ·· 4 · 4 4 a stanovuje se obsah vody v obou polovinách mozku.
Při předběžných pokusech bylo nalezeno, že orosumocoid při 600 mg/kg i.v. je schopen stabilizovat tvorbu mozkového edemu po globální cerebrální ischemii. Formulace pufru zůstává bez tohoto efektu. V předloženém příkladu byl zjištěn vztah účinku dávky a doby působení pro efekt způsobující zabránění edemu pomocí orosumocoidu.
Orosumocoid, který se použil také v příkladu 1, se zkouší dávkou 200 mg/kg i.v. zároveň při krevní perfuzi na krysách. Výsledky zobrazuje obrázek 6. Ukazuje se, že zdánlivě operovaná zvířata (C, n = 12) nemají žádný mozkový edem, zatímco ischemická zvířata ošetřovaná roztokem kuchyňské soli vykazují masivní edem mozku (Β, n = 8). Ischemická zvířata, která byla ošetřena orosumocoidem (A, n = 11) se chovají opět jako zdánlivě operovaná zvířata.
Při snížení dávky orosumocoidu na 50 mg/kg i.v. již nebyl zjištěn žádný protektivní účinek (viz sloupec A v obr. 7), čímž se dokládá závislost efektu na dávce.
Na základě terapeutické situace u lidí bylo zajímavé vyzkoušet, zda orosumocoid i po nastalém mrtvičném případu může být ještě účinný. Proto byla výše uvedená dávka považovaná za účinnou ve výši 200 mg/kg i.v. podána 30 minut po ukončení ischemie. Jak vyplývá z obr. 8 (sloupec A) je orosumocoid i za této situace plně účinný.
Protektivní účinek orosumocoidu vůči mozkovému edemu vznikajícího v důsledku mrtvičnéh záchvatu je tak na zvířecích pokusech prokázán.
• ·
9· · · ·· ·· « ·· · · ·· · • · · · «··· • · · · · · ·· · · · · • · · · · ·« · · · · · ·
Příklad 3
Ošetření proteinurie na krysím modelu
Krysy se ošetřují ve dni 0 100 mg/kg Puromycin aminonukleosidem i.p. Kontrolní vzorky obdrží stejným způsobem isotonní roztok kuchyňské soli (negativní kontrola).
V klecích pro látkovou výměnu se shromažďuje moč za 24 hodin ke stanovení proteinů.
Zvířata ošetřená Puromycinem obdrží 6., 7., 8. a 9. den pokusu 200 mg/kg orosumocoidu i.v. nebo analogicky isotonní roztok kuchyňské soli (pozitivní kontrola).
Desátého dne se zvířata zváží a usmrtí srdeční punkcí za účelem získání plazma. Stanovuje se hmotnost vlhkosti ledvin a měří se kreatinin a močovina z plazmy.
Přitom se zjišťují následující parametry : celková bílkovina v moči (mg/24 h), kreatinin plazmy (mg/dl), močovina v krvi (mg/dl) a ledvinový index (hmotnost ledviny v % tělesné hmotnosti).
V obr. 9 jsou znázorněny hodnoty proteinurie prvního kola pokusů : zvířata, která byla ve dni 0 ošetřena isotonním roztokem kuchyňské soli, vykazují nepatrnou fyziologickou proteinurii (plné routy). U zvířat, která byla ošetřena Puromycinem, vzrostl obsah bílkoviny v moči od 3. dne.
U zvířat, která obdržela ve 6. až 9. dni isotonní roztok kuchyňské soli, dosáhl celkový obsah bílkoviny 500 až 600 mg/24 h (otevřený trojúhelník). U zvířat, která byla ošetřena 6. až 9. dne orosumocoidem, pokleslo vylučování proteinu až na kontrolní hodnotu (plný čtverec).
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití humánního α^-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku k ošetření poruch prokrvení případně mikrocirkulace nezánětlivého typu.
- 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření hemoragického a/nebo hypovolemického šoku.
- 3. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný ke stabilizaci intravazálního objemu, obzvláště při akutním krváceni, excesivní ztrátě kapalin případně vasodilataci.
- 4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k zabránění reperfusních poškození, která se vyskytuj í v souvislosti se sníženenou perfusí.
- 5. Použití podle nároku 4, vyznačuj ící se tím, že přípravek je vhodný k zabránění reperfusních poškození, která jsou důsledkem ataku mrtvice, obzvláště k redukci mozkového edému.
- 6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření poruch mikrocirkulace v orgánech, obzvláště v ledvinách.4 ·4 44 « 4 4 4 4 • 44 4 4 44 4 4 · 4 4 • « 4 4444 44444 4 444 · 444 4 444 44444444 4 4 417 .............
- 7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření proteinurie.
- 8. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k zabránění případně edémů.
- 9. Použití podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek vyrábí jako infusní roztok stabilní při skladování.
- 10. Použití podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek vyrábí jako lyofilizát.
- 11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek podává v dávce v rozmezí 70 mg/kg až 5 g/kg, obzvláště v rozmezí od 100 do 700 mg/kg.
- 12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje nejméně 50 % a-£-kyselého glykoproteinu, obzvláště více jak 70 %, s výhodou více jak 90 %, vztaženo na celkový protein.
- 13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje dále albumin.• 9 * ·9 9 9 9 0 ·99 09 9099 0 · 9 099 0 090 9 0 9999 9 9 9 9 9 909 9 ··· ···09999 0 · ·00090 09 09 99 · ·
- 14. Použití podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje stabilizátor, obzvláště natriumkaprylát.
- 15. Použití podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je farmaceutický přípravek ošetřen k inaktivaci případně oslabení virů, obzvláště nejméně jedním fyzikálním zpracováním, jako je tepelné zpracování a/nebo filtrace.
- 16. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že ošetření zahrnuje podání vasoaktivní substance, obzvláště katecholaminu.
- 17. Použití podle nároku 16, vyznačující se tím, že se vasoaktivní substance podává společně nebo paralelně.
- 18. Infusní přípravek k ošetření šokových stavů obsahující jako účinnou součást a-^-kyselý glykoprotein a vasoaktivní látku.
- 19. Souprava k ošetření šokových stavů, obsahujícía) a^-kyselý glykoprotein ve farmaceutickém přípravku ab) vasoaktivní látku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993216A CZ321699A3 (cs) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993216A CZ321699A3 (cs) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ321699A3 true CZ321699A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5466338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993216A CZ321699A3 (cs) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ321699A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-10 CZ CZ19993216A patent/CZ321699A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022204450A1 (en) | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS) | |
| Ouriel et al. | Protection of the kidney after temporary ischemia: free radical scavengers | |
| Parrish et al. | Cell impermeant-based low-volume resuscitation in hemorrhagic shock: a biological basis for injury involving cell swelling | |
| Friedrich et al. | Ischemic pre-conditioning of 5 minutes but not of 10 minutes improves lung function after warm ischemia in a canine model | |
| Fischer et al. | Effects of hypertonic saline on myocardial blood flow in a porcine model of prolonged cardiac arrest | |
| JP3012319B2 (ja) | 脳及び筋肉組織傷害による浮腫の治療剤 | |
| JP2010163457A (ja) | 脈管形成に有効な単位用量のｆｇｆ−２および使用方法 | |
| Vassar et al. | Use of hypertonic-hyperoncotic fluids for resuscitation of trauma patients | |
| Walensi et al. | Mesenteric ischemia-reperfusion injury: clearly improved hemodynamics but only minor protection of the rat small intestine by (sub) therapeutic heparin sodium and enoxaparin doses | |
| Yin et al. | Endotoxic shock model with fluid resuscitation in Macaca mulatta | |
| Kauvar et al. | Effect of fluid resuscitation on acute skeletal muscle ischemia-reperfusion injury after hemorrhagic shock in rats | |
| WO2004103399A1 (fr) | Utilisation d'ulinastatine pour traiter le syndrome respiratoire aigu et composition pharmaceutique contenant ulinastatine | |
| CZ321699A3 (cs) | Použití humánního alfal-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku | |
| SK120299A3 (en) | Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation | |
| Zhang et al. | Poloxamer 188 prolongs survival of hypotensive resuscitation and decreases vital tissue injury after full resuscitation | |
| CN110507810B (zh) | 一种寡肽在制备治疗或预防肾缺血再灌注损伤的药物中的应用 | |
| US20030069174A1 (en) | Use of human alpha1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation | |
| CN101879308B (zh) | 人尿激肽原酶在制备治疗急性肾衰药物中的应用 | |
| Matot et al. | The protective effect of acadesine on lung ischemia-reperfusion injury | |
| Mangino | Cell Impermeant-based Low-volume Resuscitation in Hemorrhagic Shock | |
| Kingma Jr et al. | Inability of dimethylthiourea to limit tissue necrosis during acute myocardial infarction in rabbits | |
| MXPA99008298A (en) | USE OF HUMAN&agr;1 | |
| JPH08508710A (ja) | 新規処置方法 | |
| MIURA et al. | Human superoxide dismutase failed to limit the size of myocardial infarct after 20-, 30-, or 60-minute ischemia and 72-hour reperfusion in the rabbit | |
| Ellger et al. | Normoglycemia and not glycemia-independent actions of insulin maintain physiologic NOS-activity by preserving physiological regulation of ADMA-levels: 12AP4-3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |