CZ321994A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men - Google Patents
Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men Download PDFInfo
- Publication number
- CZ321994A3 CZ321994A3 CZ943219A CZ321994A CZ321994A3 CZ 321994 A3 CZ321994 A3 CZ 321994A3 CZ 943219 A CZ943219 A CZ 943219A CZ 321994 A CZ321994 A CZ 321994A CZ 321994 A3 CZ321994 A3 CZ 321994A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- men
- infertility
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 7
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 7
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- -1 pyrrolidino, hexamethyleneimino Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001058146 Erium Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005195 diethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000527 sperm abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutiel· mužské neplodnosti.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že jedno z Pěti manželství ve Spojených státech amerických vykazuje určitý stupeň neplodnosti- Neplodnost se definuje jako neschopnost dosáhnout při heterosexuálriím spojení těhotenství v průběhu jednoho roku nechráněného Pohlavního styku (Cecil. Texbook. of Medicirie, W .B. Sauders Compariy, 19. vydání, str- 1339 až 1340, 1992). Hlavní etiologické faktory zahrnují nefunkčnost vaječriíkú, nenormální funkci vejcovodu, cervikálrií faktory a faktory mužského sperma (The Merck Manual of Diagriosis and Therapy, Merck Research Laboratories, 16- vydání, str- 1768 až 1770, 1992). Zjistilo se, že 6 % mužů v reprodukční věkové skupině je neplodných. Hlavní příčinou mužské neplodnosti je nenormální počet spermat nebo nízká kvalita semenePříčinou většiny Problémů, spojených s plodností mužů, jsou změny hladin testosteronú. Obzvláště pokles koncentrace tohoto steroidu může vést k neplodnosti a k. impotenci- Bylo dobře doloženo, že endogenní estrogeri je regulačním faktorem Produkce tes tosteroriu ve vzájemném působení s estrogenovým receptorem (Nozu
K. a kol-, J. Biol- Chem. 256, str- 1915, 1981, Brinkrnan A. a kol-, Endocrinology, 110, str. 1834, 1982). Proto má intratestikulární estrogeri klíčovou úlohu v testasteronové steroidogenisis, Přičemž zvyšujícími se hladinami estrogenu se irihibuje produkce testosteronú (Cigorraga S.B. a kol., J- Clin, Invest. 65, str. 699, 1982,· Pardon R.S.J., Clin. Endocrinol- Metab. 50, str. 1100, 1980). Je zapotřebí nových způsobů ošetřováni nebo prevence, mužské neplodnosti. Vynález se právě týká nových účinných látek, pro takové ošetřování. Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici mužské neplodnosti spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = O nebo -C = O ( Ci -6 a 1 ky 1 ) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolídinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu.
nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroy1benzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro mužské neplodnosti. Podle vynálezu se postupuje tak, že se mužům, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici mužské neplodnosti. Výraz inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování mužů, kteří by mohli mít shora uvedené problémy a kontrolu a/nebo ošetřování již nastalé neplodnosti mužů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profy1aktické ošetřování.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I. je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidiriylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se. že raloxiferi se váže na estrogeriový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiesterogenní v tom, že blokoval schopnost estrogenu aktivovat děložní tkáň a rakoviny prsu, závislé na estrogenu. Tím raloxiferi blokuje činnost estrogenu v některých buňkách avšak, v buňkách jiného typu aktivuje raloxiferi některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hyperlipidemia- Proto se raloxiferi označuje jako aritiestrogen se smíšenými agoriist-antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který raloxiferi má a odlišnost od estrogenu se nyní považují za jedinečné k aktivaci a/nebo k potlačování různých funkcí genu raloxifen-estrogenovým receptorovým komplexem jako protikladu k aktivaci a/riebo k. Potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem. Proto jakkoliv raloxiferi a estrogeri využívají stejného receptoru, farmakologický výsledek z regulace genu těmito dvěma látkami není snadno předpověditelný a je pro každou z nich jedinečný- Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I Podle vynálezu působí zde tím, že blokují inhiblční vlastnosti estrogenu na produkci testesteronu Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo Pro intramuskulární nebo intravenozní podání- Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s Prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z berizo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyferiyl) ovou skupinu- Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny oobecného vzorce I · Příklady způsobu Přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uváděj! fenylová skupina substituovaná-jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethyLovou nebo trifluormethylovou skupi nu.
Deriváty 2-f eny 1-3-aroy Lbenzothiof enu (benzothiof eriy ) obecného vzorce I, používané Podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiéní soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně Používaných ve farma c e utickém p růmy s1u
Jakožto Příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí Př íkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také Používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové. kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené zra použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát , chlorbenzoát, methylberizaát, methoxyberizoát, diriitroberizoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naf taleri-2-benzoát, bromid , isobutyrát, fenylbutyrát, (i-hydroxybutyrát, butiri-1,4-dioát, he xiri-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, ma~ leát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát·, iso~ riikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, mrjriohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropioriát, salicylát, sebakát,> sukcinát. suberát., sulfát, hydrogensulf át, Pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sul.5 fonát, benzensulfonát, p-bromferiylsulforiát, chlorbenzerisulfonát. etharisulf oriát, 2-hydroxyetharisulf onát., methansulf onát, naf taleri1 -sulf onát, riaf talen-2-sulf onát, p-toluensulf onát.., xylerisulf onát; a ta rtrát- Výhod r i ou j e hydr ooh1or idová sú1Farmaceuticky vhodné adičrií soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážeji z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se. rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitaný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogeriuhlíčitari sodný, hydroxid vápenatý, methylamiri, diethylamiri, ethyleridiamiri, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravQ kapalin nebo emulzíFarmaceutické Prostředky podle, vynálezu se Připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a práškůJakožto Příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou kar brjxy methylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algiriáty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovaní přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci, .jako jsou kvarterní amoriiové sloučeniny; povrchově aktivrií činidla, jako je cetylalkohol. glycerolmonostearát; adsorpčrií nosiče, jako jsou kaolin a beritoriit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečriatý a pevné polyethylenglykoly ·
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání, nebo na roztoky, vhodné pro pareriterální. podání, například intramuskulární, subkutanrií. nebo intravenózni cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné Pro přípravu farmaceutických prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické Prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti. po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z Polymerriích látek, nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici mužské neplodnosti, závisí na závažnosti stavu, na cestě Podání a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékařZpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den a Především Přibližně. 50 až přibližně 200 mg/den- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji Podle potřeby efektivního ošetřeníObecně je výhodné Podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné Pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podávání orální cestou- Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující Příklady a nijak, vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I Pří k1a dv P roveden1
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatiriová kapsle
Tvrdé želatiriové kapsle se připravují z následujících složek. :
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0, 1 | č(Ž | 1000 |
| Škrob, NF | 0 | clŽ | 650 |
| škrob, rozplývavý prášek | 0 | až | 650 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 0 | až | 15 |
| Uvedené složky se smísí, vedou se | sítem No | -45 | mesh |
(průměr ok 355 mikrometrů) a plni se do tvrdých želatinových kapsli.
Jakožto příklady určitých farmaceutickýeh prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce l, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
| P ř í k 1 a d f a r m a c e u 11. c k. é h o | Prostředku | O c | - raloxif eriová kapsle |
| Množství (mg/kapsle) | |||
| raloxifen | 1,0 | ||
| škrob, NF | 112,0 | ||
| škrob, rozplývavý prášek | 225,3 | ||
| silikonov-á kapalina 350 | mPas | 1,7 | |
| Příklad far maceu tického | Prostředku | 3 | - raloxif eriová kapsle |
| Množství (mg/kapsle) | |||
| raloxifen | 5,0 | ||
| škrob, NF | 108,0 | ||
| škrob, rozplývavý prášek | 225,3 | ||
| silikonová kapalina 350 | mPas | 1 ,7 | |
| Přík 1 ad farmaeeutického | prostředku | 4 | - raloxifenová kapsle |
| Množství (mg/kapsle) | |||
| raloxifen · | 10,0 | ||
| škrob, NF | 103,0 | ||
| škrob, rozplývavý prášek | 225,3 | ||
| s i 1. i k o r i o v á k a P a 1 i n a 3 5 0 | mPas | 1,7 |
| Příklad farmaceutického prostředku 5 - | raloxifertrjvá kapsle |
| raloxifen | Množství. ( mg ,/k ap sle) 50,0 |
| škrob, NF | 150,0 |
| škrob, rozplývavý prášek | 397,0 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit, podle účelu Použití Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0, 1 | až 1000 | |
| celulóza, mikrokrystalická | 0 | až 650 | |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 | až 650 | |
| k y s e 1 i n a s t e a r o v á | 0 | až 15 | |
| Uvedené složky se smísí a .] | „isují se o | sobé | známým |
na tablet yPříklad farmaceutického Prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
M r i o ž s t..ví (mg/tabl e t a) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10& roztok, ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mast ek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S- (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se Promísí- Se získaným práškem se. smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)- Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 *C, vedou sítem No-18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů)- Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) , přidají, se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml. dávku se připravuje následujícím způsobem: účinná látka 0,1 až 1000 mg n a t r i u m ka r b o xy m e t h y 1 c e 1 u 1 ó z a sirup roztok, kyseliny benzoové chuťová přísada
| 50,00 | mg |
| 1 , 25 | mg |
| 0, 10 | ml |
| q.v. |
q.v.
barvivo čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se. vede sítem No- 45 mesh U.S. (průměr ok. 355 mikrometrů) a smísí se s riatriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se přidá dostatečné množství, vody k dosažení požadovaného objemu Testy farmaceutického prostředku
T es t 1
Test popsal Cigorraga a kol- (J- Clin- Invest, 65, str- 699 až 705, březen 1980)
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 krysích samců (o hmotnosti 200 až 250 g) . GonadotroPinem navozené deserisitizace
Leydigových buněk se dosahuje iritravenozním vstřikriutím hCG nebo subkutaním vstřiknutím GnPH . Sloučenina obecného vzorce I pod le vynálezu se podává s intravenozní hCG dávkou nebo samotná kontrole a Před subkutanním podáním I...H uvolňujícího hormonu- Krysy se usmrtí odříznutím hlavičky 2 nebo 3 dny po vstřiknuti gonadotropiriu nebo GnPH a připraví se interstitiální buňky zkoušených normálních a ošetřených krys kolagenasovou digescí- Buňky se dále frakcionují gradientem hustoty odstředěním, čímž se získají vyčištěné buněčné preparáty obsahující více než 90 % Leydigových buněk podle morfologických kriterií a podle metabolické odezvy. Vyčištěné Leydigovy buňky se jednou Promyjí a resuspendují se v prostředí, obsahujícím 0,1 % hovězího sérového albuminu- Podíl irtkubačního prostředí k buňkám je ekvivalentní 2 ml/varle, čímž se získá přibližně 10$ vyčištěných Leydigových buněk/ml.
Leydigovy buňky se inkubuji s čištěným hCG nebo s dibutyrylcyklickým (c)AMP (Bt2cAMP). Když se má měřit pregrienoloriová akumulace, přidají se inhibitory 3(i-hydrOxysteroiddehydrogenasy a 17-hydroxylasa do buněčných inkubací před Přidáním stimul!- Podobně se připravují kontrolní inkubace.
Skupiny krys se také studují po následujícím ošetření (a) kontrola; (b) ..intravenosní vstřiknuti hCG; (c) iritravenosní vstřiknuti hCG plus sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu a i.m.; (d) subkutánní vstřiknuti hCG. Krysy se usmrtí ve stanovené době Po vstřiknuti- Shromáždí se vzorky krve a sérum se uloží. při teplotě -70 “C před analýzou na testosteron- Vyjmou se varlata a udržují se ve zmrazeném stavu až do arialyzy na estradiol 17|i, testosteron. progesteron a 17α-hydroxyprogesteronZkouška steroidů a sera hCG
Odpouzdřená varlata se homogenizují v PBS/varle a extrahují se ethylacetátem před přidáním stopovacích množství H-steroidů k vypočtení ztrát v průbhu frakcionace· Měří se testosteron a testosteronový obsah extraktů varlete a stanoví se sérum po izolaci steroidů- Měří se pregnenolori s vysoce specifickým králičím antiserem na 1 1 -hemisukcinátal-bumiriový konjugát- Radioimunozkoušky 17a-hydroxyprogesteronu se provádějí s antiserem na derivát
3-k.arboxymet.hyloximu. Zkoušky 1 7|3-estradiolu se provádějí za použ i. tí vysoce specif ick ého kr á Učí ho aritiser a na 6 -ke t oes t r adio Lovy konjugát na hovězí sérový albumin - Měří se imunoreaktivrií koricerr traco serového hCG.
Zkouška L.H receptorů v dispergovaných Leydigových buňkách
Připraví se rádiojodovaný značkovač laktoperoxidasovým způsobem a čistí se chromatografií na sepharose-korikariavaliri A. čištěné Leydigovy buňky (5 x 105) se inkubují Po dobu tří hodin Při teplotě 34 C s 5 x 105 dpm 12SJ-KCG (specifická aktivita 40 p.Ci/ pg) za přidaní hCG k zajištění recePtorové saturace. Stanovuje se nespecifické vázání inkubací, buněk se značkovaným hormonem v přítomnosti neznačkovaného hCG. Vypočtou se všechny vazné kapacity Pro stanovení replikátu specifického i25j-hCG vázání při nasycení, s korekcí na specifickou aktivitu a na maximální schopnost vázání značkovaného preparátu - Vypočte se střední vazná kapacita Pro každou pokusnou skupinu a vyjádří se jako procento kontrolních hodnot nebo jako počet receptářových míst na buňkuVzrůst buněčných H|_ recePtoru a/nebo testosteroriové odezvy nebo předcházení, snížení maximální testosteroriové odezvy v Leydigových buňkách hCG deseritizovariých krys objasňuje účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I .
Test 2
Pro klinickou zkoušku se volí 5 až 50 mužů, kteří jsou v dobrém zdravotním stavu, trpí však neplodností- Muži jsou rozděleni do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. V případě všech mužů se. posuzuje kvalita a kvantita sperma- Mužům se podává orálně 50 až 200 rng účinné látky denně, přičemž terapie Pokračuje Po dobu 3 až 12 měsíců. Provádějí se přesné záznamy v případě obou skupin o na konci studie se výsledky Porovnávají mezi členy každé skupiny i v případě jednotlivých mužů, se zřetelem na stav před započetím léčby.
o
4..
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I Podle vynálezu je potvrzena jejich účinnosti při alespoň jednom ze shora popsaných tes tů Průmyslová v y u ž i t e 1. r i o s tFarmaceutický prostředek pro inhibici mužské neplodnosti. ob s a h u j i. c i j a k o ú č i η n o u 1 á t k u d e r i v á t 2-f e r i y 1 - 3 - a r o y I. b e r i z o t h i. o f e nu. nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát-
| - 13 - | ΪΥ | ||
| PAT | Ε Ν T 0 V É | N Á R 0 K Y | |
| 1. Farmaoeu t ic ký | P r o s t ř e d e k p r o | inhi bi c i mužs ké | neplodnosti, |
| vyznačuj ící | se tím, | že jako účinnou | látku obsa- |
Claims (4)
- nu. nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát-
- 13 - ΪΥ PAT Ε Ν T 0 V É N Á R 0 K Y 1. Farmaoeu t ic ký P r o s t ř e d e k p r o inhi bi c i mužs ké neplodnosti, vyznačuj ící se tím, že jako účinnou látku obsa- huje derivát 2-f eny 1 -3-aroy 1 benzoth iof enu obecného vzorce I kde znamenáR1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 i i <Ci-salky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskuptnu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty. - 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici mužské neplodnosti podle nároku 1, vyznačuj ί o í s e t í m , že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
- 3. Farmaceutický prostředek pro profytaktickou inhibici mužské neplodnosti podle nároku 1 .vyznačuj í e í se t í m, že jako účinnou látku obsahu je derivát 2-feriy l-3-aroy lbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly nají v náro- 14 ku 1 uvedený význam.
- 4- Farmaceutický prostředek pro inhibici mužské neplodnosti podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se t í m , Se jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/168,482 US5596004A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting male infertility |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ321994A3 true CZ321994A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=22611664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ943219A CZ321994A3 (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5596004A (cs) |
| EP (1) | EP0659424A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07215866A (cs) |
| KR (1) | KR950016736A (cs) |
| CN (1) | CN1108101A (cs) |
| AU (1) | AU8155594A (cs) |
| CA (1) | CA2138506A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ321994A3 (cs) |
| HU (1) | HUT71341A (cs) |
| IL (1) | IL112052A0 (cs) |
| NO (1) | NO944909L (cs) |
| NZ (1) | NZ270174A (cs) |
| RU (1) | RU94044487A (cs) |
| ZA (1) | ZA9410087B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
| JP2015506988A (ja) * | 2012-02-14 | 2015-03-05 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | 半減期の短い選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/168,482 patent/US5596004A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 EP EP94309482A patent/EP0659424A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 HU HU9403670A patent/HUT71341A/hu unknown
- 1994-12-19 ZA ZA9410087A patent/ZA9410087B/xx unknown
- 1994-12-19 RU RU94044487/14A patent/RU94044487A/ru unknown
- 1994-12-19 CA CA002138506A patent/CA2138506A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 CZ CZ943219A patent/CZ321994A3/cs unknown
- 1994-12-19 NO NO944909A patent/NO944909L/no unknown
- 1994-12-19 AU AU81555/94A patent/AU8155594A/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 IL IL11205294A patent/IL112052A0/xx unknown
- 1994-12-19 JP JP6314599A patent/JPH07215866A/ja active Pending
- 1994-12-19 CN CN94119735A patent/CN1108101A/zh active Pending
- 1994-12-19 KR KR1019940034927A patent/KR950016736A/ko not_active Withdrawn
- 1994-12-19 NZ NZ270174A patent/NZ270174A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9403670D0 (en) | 1995-02-28 |
| RU94044487A (ru) | 1996-10-20 |
| IL112052A0 (en) | 1995-03-15 |
| HUT71341A (en) | 1995-11-28 |
| NO944909L (no) | 1995-06-22 |
| NZ270174A (en) | 1996-08-27 |
| JPH07215866A (ja) | 1995-08-15 |
| NO944909D0 (no) | 1994-12-19 |
| CA2138506A1 (en) | 1995-06-22 |
| KR950016736A (ko) | 1995-07-20 |
| US5596004A (en) | 1997-01-21 |
| AU8155594A (en) | 1995-06-29 |
| CN1108101A (zh) | 1995-09-13 |
| EP0659424A1 (en) | 1995-06-28 |
| ZA9410087B (en) | 1996-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287246B6 (en) | Medicament for inhibiting endometriosis | |
| PL177348B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi | |
| CZ320994A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome | |
| RU2145851C1 (ru) | Ингибитор фиброза матки | |
| CZ284522B6 (cs) | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě | |
| CZ321894A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement | |
| CZ315694A3 (en) | Pharmaceutical preparation for treating menstruation symptoms | |
| CZ152094A3 (en) | Pharmaceutical preparation for reducing concentration of glucose in blood | |
| CZ320594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women | |
| CZ321094A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting non-functional uterus bleeding | |
| CZ320694A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases | |
| CZ321294A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae | |
| CZ322194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome | |
| CZ322594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman | |
| CZ321794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood | |
| CZ321694A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting dysgenesis of ovaries, delayed puberty or sexual infantilism | |
| CZ322794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting myeloperoxidase activity | |
| CZ321994A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting infertility of men | |
| HRP20000287A2 (en) | 2-ARYL-3-AROYLBENZO(b(THIOPHENES USEFUL FOR THE TREATMENT OF ESTROGEN DEPRIVATION SYNDROME | |
| CZ383197A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu | |
| EA002022B1 (ru) | Аморфные бензотиофены, способы получения и способы применения | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| CZ321394A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia | |
| CZ217497A3 (cs) | Použití derivátů benzothiofenů | |
| CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures |