CZ322492A3 - Triazaspirodecanone-methyl chromans - Google Patents
Triazaspirodecanone-methyl chromans Download PDFInfo
- Publication number
- CZ322492A3 CZ322492A3 CS923224A CS322492A CZ322492A3 CZ 322492 A3 CZ322492 A3 CZ 322492A3 CS 923224 A CS923224 A CS 923224A CS 322492 A CS322492 A CS 322492A CZ 322492 A3 CZ322492 A3 CZ 322492A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- -1 nitro, difluoromethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLFMPILRUAGGFE-UHFFFAOYSA-N chloro methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCl YLFMPILRUAGGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CCC2=C1 KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAOFTELMUXLRSM-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3CC2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 WAOFTELMUXLRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OC HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKPNHLSQGAUDY-UHFFFAOYSA-N 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical group O=C1NCNC11CCNCC1 JRKPNHLSQGAUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- NWESGMTUQPUTIO-UHFFFAOYSA-N 8-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1CN(CC1)CCC21CNCN2 NWESGMTUQPUTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDUVJFMNXAIIQ-OAHLLOKOSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 LLDUVJFMNXAIIQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromanů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Z DE 21 65 276 jsou známé 2-methyl-benzofuranyly, substituované 1,3,8-triazaspiro/4,5/dekan-4-onem. Kromě toho jskou v patentu US č. 3 826 835 popsané 8-benzofurylmethyl-1, 3,8-triazaspiro(4,5)dekany jako neuroleptika.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromany obecného vzorce I
ve kterém
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu , nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR R4 , _nr5_l_r6 nebo _qr7 , pncemz
R3, R4 a R5 větvenou jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
L značí skupinu -CO- nebo -S02_ '
g v
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo« vou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R? značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se .z 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , nebo
A má výše uvedený význam a
B a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický .karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě 5 karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až δ uhlíkovými atomy,
Č7
hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až β uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce
přičemž m značí číslo 1 nebo 2 a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu,.nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromanů je možno uvést soli látek podle předlo
zeného vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, nebo soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
V rámci předloženého vynálezu se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytovat v různých stereoisomerních formách. Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se bud chovají jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemátových forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz například
E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
Ty-r-.·*. ·-,-v.κτγ
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
4 5 65 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo -OR? , přičemž
4 5 , ,
R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy
L značí skupinu -CO- nebo ”S02~ ' r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíko-
vými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo
A má výše uvedený význam a
B a D tvoří společně zbytek vzorce
a
RaR jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxy-
nebo
A má výše uvedený význam a
B a D společně tvoří zbytek vzorce
nebo H3C —j— 0 CH3 a
2
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo
3 δ skupinu vzorce -NRZRJ nebo -0R° , přičemž
3
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkový mi atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou nebofenylovou skupinou,
A, B a D vodíkový atom nebo methoxyskupinu,
R fenylovou skupinu a
R“ vodíkový atom.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
A, B a D mají výše uvedený význam a
X značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu, jako je tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, atom chloru nebo atom bromu, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ve kterém
2
R a R mají výše uvedený význam, a popřípadě se substituenty A , B a D obvyklými metodami přemění.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako rozpouštědla jsou vhodná běžná rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, nebo ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dimethylformamid.
Jako base jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například triethylamin, pikolin nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, nebo organokovové sloučeniny, jako je například butyllitnium nebo fenyllithium. Obzvláště výhodné jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný a trimethylamin.
Base se používají v množství Ο,β mol až 5 mol , výhodně 0,7 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .
Reakce_se všeobecně provádí při teplotě v roz mezí 0 až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 až 110 °C.
Reakce se může provádět při normálním, zvýšenému nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako katalysátory jsou vhodné všeobecně halogenidy alkalických kovů, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný, přičemž výhodný je jodid sodný.
Katalysátor se všeobecně používá v množství 0,05 až 1,0 mol , výhodně 0,1 až 0,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například US 4 957 923 ; Farmaco, Ed. Sci. 42 (11) , 805 - 13 ; Eur. J. Med. Chem. 22 (β), 539 - 44 ; EP 252 005; EP 199 400 ; Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 20 (2), 117-20 ; Noův. J. Chim. 5 (3), +49-154) .
Rovněž tak sloučeniny obecného vzorce III jsou známé (viz například US 3 826 835 ; CAS, 1021 -25-6) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Látky podle vynálezu mají obzvláště vysokou afinitu k cerebrálním
5-hydroxy-tryptaminovým receptorům typu 5-HT^ . Také mají vysokou afinitu na dopaminové receptory typu ·
Látky podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě výhodné účinky na centrální nervový systém a mohou se terapeuticky využít pro aplikaci na lidech a zvířatech.
Sloučeniny popsané v předloženém vynálezu tedy představují účinné látky pro potírání nemocí, které jsou vyznačené poruchami serotoninového a dopaminového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu (5-HT^typ) a/nebo k dopaminu (D2~typ) . Jsou tedy proto vhodné k ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním,,nervovým systémem způsobované dysfunkce sexuality a poruchy spánku, jakož i k regulaci chorobných poruch příjmu potravy, poživatin a návykových látek. Dále jsou uvedené látky vhodné k odstranění kognitivního deficitu, pro zlepšení schopnosti učení a využívání paměti a k ošetření Alzenheimerovy nemoci. Také jsou vhodné pro potírání psychos (například schisophrenie, mánie) . Oproti známým neuroleptikům vykazují nepatrný potenciál vedlejších účinků.
Dále jsou tyto účinné látky vhodné také k modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace eerebrálního prokrvení a představují tedy cenné prostředky pro boj proti migréně.
Uvedené látky jsou vhodné pro profylaxi a potírání následků cerebrálních infarktových příhod (Apocplexia cerebri) , jako je mozková mrtvice a cerebrální ischemie. Kromě toho se mohou tyto sloučeniny použít pro ošetření akutních poškození mozku. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
··** · ·1 ‘ f ·/·
Afinita k 5-HT1-receptoru
V tabulce 1 je příkladně znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k 5-hydroxytryptamin-receptorům subtypu 1 . U uvedených hodnot se jedná o data, která byla zjištěna ze studií receptorové vazby s membránovými preparáty telecího hippocampu.
w - 3
Jako radioaktivně značený ligand se zde použije H-serotonin.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu
IC (nmol/1)
1/5
Afinita k 5-ΗΪ.^-receptoru (W. U. Dompert a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. /1985/, 328, 467-470) .
Při tomto testu se měří vazba ^H-ipsapironu na 5-HT.j -receptory v membránách telecího hippocampu. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu konkurují s radioligandy o vazbu a tuto potlačují. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 .
í-.a*.W
Tabulka 2
Sloučenina z příkladu
IC (nmol/1)
Dopamin D2~receptorový test
Tento test se provádí podle metody známé z literatury (Imafuku J. /1987/, Brain Research 402 ; 331-338.)
Měří se zde vazba selektivního antagonista 3
D2~receptoru H-sulpiridu na membrány ze striata krys.
Sloučeniny, které se váží na dopamin-D--receptory, potlaZ3 . .
čují v závislosti na koncentraci vazbu H-sulpindu.
Z vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty ΙΟ^θ a z nich se vypočtou inhibiční konstanty Κχ .
Tabulka 3
Sloučenina z příkladu IC (nmol/1)
0,2
0,3
0,6
Do rozsahu předloženého vynálezu patří také
farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo které z jedné nebo několika účinných látek vzorce
I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek vzorce I mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s pomocnou nebo pomocnými látkami, nebo nosnou nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 0,1 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek, k dosažení požadovaných výsledků.
Může být ale rovněž výhodné případně od uvedených množství ustoupit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, na individuální snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na době, popřípadě
- 18 intervalu, při kterém se podávání provádí.
V dále uvedených příkladech provedení jsou hodnoty R^ , pokud není uvedeno jinak, zjištovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (hliníková folie, silikagel 60 F 254 firmy E. Merck) . Zviditelnění skvrn substancí se provede pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu 60 , 0,040 - 0,064 mm firmy E. Merck (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 ; pro zjednodušené problémy dělení viz Aldrichimica Acta 1 8, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí : začíná se s čistou, nepolární.,komponentou směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, až se požadovaný produkt eluuje (DC-kontrola) .
U všech produktů se nakonec rozpouštědlooddestilovává při asi 0,1 Torr. Soli se při tomto tlaku ukládají přes noc nad hydroxidem draselným a/nebo nad oxidem fosforečným.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-hydroxvmethyl-8-methoxy-chroman
···»
ch2-oh
59,0 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové se v 525 ml bezvodého tetrahydrofuranu přikape v průběhu jedné hodiny za míchání a při teplotě 20 °C k suspensi 9,5 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydridu v 525 ml bezvodého diethyletheru. Vsázka se míchá přes noc a potom se za chlazení postupně po kapkách přidá 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáze se dekantuje a odpaří, načež se zbytek dvakrát překrystalisuje z dichlormethanu a petroletheru.
Výtěžek : 38,0 g (87 %)
Teplota tání : 57 - 58 °C .
Příklad II (2R)-2-hydroxymethyl-chroman
O *rCH2-OH
K roztoku 22,1 g (0,124 mol) kyseliny (2R)-chroman-2-karboxylové (ee = 98,3 %) ve 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape v průběhu 30 minut při vnitřní teplotě 0 °C 164 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Chlazení se odstraní a reakční směs se dále míchá po dobu 4 hodin. Vnitřní teplota směsi během toho stoupne na 34 °C. Potom se přikape 46 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) za chlazení ledem. Po přídavku 40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silném míchání se tetrahydrofuranový roztok dekantuje a zahustí se za vakua vodní vývěvy. Po krátkocestné destilaci se získá 18,8 g bezbarvého 2R-hydroxymethylchromanu o teplotě varu 77 - 78 °C/45 Pa .
ee >99 % .
Příklad III (2S)-2-hvdroxymethyl-chroman
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z kyseliny (2S)-2-chroman-2-karboxylové.
ee >99 %
teplota varu : 79 - 81 °C/15 Pa .
Příklad IV (2R)-2-tosyloxymethyl-chroman
Ke 12,8 g (0,78 mol) (2R)-2-hvdroxymethylchromanu (příklad II) v 50 ml bezvodého pyridinu se za míchání a chlazení ledem po částech přidá 15,63 g
4-toluensulfochloridu. Reakční směs se nechá stát přes noc a potom se vnese do ledové vody a extrahuje se diethyletherem. Etherová fáze se dvakrát promyje 5% ledovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se takto 22,4 g jednotného esteru 4-toluensulfonové kyseliny s 2R-2-hydroxymethy1-chromanem.
Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát 3:1), olejovitá látka, /alfa/^ = 51,1 ° (c = 1, CHCl^) , teplota tání = 61,5 - 54,5 (z dichlormethanu/petroletheru) .
š
Příklad V (2S)-2-tosyloxymethyl-chroman i
*S
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze sloučeniny z příkladu III .
Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát 3:1), olejovitá látka.
Příklad VI
S-methoxy-2-tosyloxymethyl-chroman
och3
Teplota tání : 115 - 117 °C (z dichlormethanu) .
Výrobní příklady
sBanašm^^aeasia»
Příklad 1
8-(chroman-2-yl-methyl) -1-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on
Směs ze 31,8 g (0,1 mol) 2-tosyloxymethyl-chromanu, 7,1 g (0,07 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 23,1 g (0,1 mol) l-fenyl-1,3,3-triazaspiro/4,5/dekan-4-onu ve 240 ml bezvodého dimethylformamidu (Dí-IF) se míchá po dobu β hodin při teplotě 110 °C a potom se vlije na 500 g ledu. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové (5 x 100 ml) , promytí organického extraktu vodou, vysušení.t pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření organické fáze za vakua vodní vývěvy se získá
65,7 g krystalického surového produktu, obsahujícího rozpouštědlo. Tento produkt se dvakrát překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové a získá se 20,5 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 192 - +93,5 °C .
Výtěžek : 55 % teorie.
Analogicky, jako je uvedeno v příkladě 1 , se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I
Tabulka I
Př. č. A
t.t. ee alfa(D) (°C) (%) ( )
-och3
H
H
R,S 169-172 S 170,5-172 >98 +56,0 (c=1,THP)
R 171-173 >98 -52,5 (c=1, THE)
Příklad 5
8-(chroman-2-yl-methyl)-1-feny1-1,3,3-triazaspiro(4,5)dekan-4-on (sůl kyseliny chlorovodíkové)
e·, ’. '
3,34 g (0,01 mol) 8-(chroman-2-yl-methyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-onu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru za přídavku 20 ml dichlormethanu a za míchání a za chlazení ledem se smísí se 6,9 ml 1,45 n etherické kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách se vytvořená sraženina odsaje, promyje se diethyletherem a za vakua olejové vyvěvy se při teplotě 60 °C vysuší. Získá se takto 3,4 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 238 - 240 °C .
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 5 se získají sloučeniny popsané v následující tabulce II .
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Triazaspirodekanon-methylchromany obecného vzorce I ve kterémA, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzor3 4 5 6 7 ce -NR R , -NR -L-R° nebo -OR ,28 přičemž3 4 5R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,L značí skupinu -CO- nebo -S02R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy aR značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se.. i3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , neboA má výše uvedený významlig.;', -» ;* ;W7”!’RJ*^7J3'r'rT^T7Fy’,!,^Ip'>irij7í57’'/’ cvj ?·<» w;vT','':r'T.vr7'' •φκ*’»·'»*:.·!’·’?- 29 B a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce ipřičemž m značí číslo 1 nebo 2 a1 2R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu,jnebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethy lovou skupinou, difluormethoxyskupinou, i trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3π τλ-77«γ 7.**,7 ’; Ač^? **· uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
- 2. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,34 *5 65 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R 7 nebo -OR , přičemž
- 3 4 5R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomyL značí skupinu -CO- nebo -^2- ,R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípaděsubstituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, aznačí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až β uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopenty lovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, má výše uvedený význam atvoří společně zbytek vzorce neboaR a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až S uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 · uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.3. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterémA, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -IIP. RJ nebo -0R° , přičemž2 3R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou nebofenylovou skupinou, neboA má výše uvedený význam aB a D společně tvoří zbytek vzorce1 9R a R“ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxy- 34 skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
- 4. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 pro potírání nemocí.:r *τκ ^#7wšwr.:>T.‘B'iT’F* -«cΛΖ·.4--Λ^Ί·&Αί.ώ·ί.ϊ=·ϊ^’··<·ζ <1>ve kterémA, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR3R4 , -NR5-L-R5 nebo -0R7 , přičemž 3 4
- 5R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,L značí skupinu -CO- nebo -S02~ ·R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy aR značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou seíz3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , neboA má výše uvedený význam a3 a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický -karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovanépřímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce přičemž jm značí číslo 1 nebo 2 a1 2R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, -nebo fenylovou nebo benzylovou ’ skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo- * j vou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich solí , ivyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIve kterémA, B a D mají výše uvedený význam aX značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu, jako je tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, atom chloru nebo atom bromu, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém1 2R a R mají výše uvedený význam,38a a popřípadě se substituenty A , B a D obvyklými metodami přemění.
- 6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se t í m , že so pracuje při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C .
- 7. Léčivo obsahující alespoň jeden triazaspirodekanon-methylchroman podle nároku 1 .
- 8. Léčivo podle nároku 7 , pro ošetření onemocnění, která se vyznačují poruchami serotoninového a dopaminového systému.
- 9. Použití triazaspirodekanon-methylchromanů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
- 10. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se triazaspirodekanon-methylchromany převedou popřípadě za pomoci běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4135473A DE4135473A1 (de) | 1991-10-28 | 1991-10-28 | Triazaspirodecanon-methylchromane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ322492A3 true CZ322492A3 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=6443565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923224A CZ322492A3 (en) | 1991-10-28 | 1992-10-26 | Triazaspirodecanone-methyl chromans |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060482A (cs) |
| EP (1) | EP0539803B1 (cs) |
| JP (1) | JP3257708B2 (cs) |
| KR (1) | KR930007945A (cs) |
| AT (1) | ATE175414T1 (cs) |
| AU (1) | AU650792B2 (cs) |
| CA (1) | CA2081256A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ322492A3 (cs) |
| DE (2) | DE4135473A1 (cs) |
| DK (1) | DK0539803T3 (cs) |
| ES (1) | ES2125879T3 (cs) |
| FI (1) | FI924848A7 (cs) |
| GR (1) | GR3029450T3 (cs) |
| HU (1) | HUT64068A (cs) |
| IL (1) | IL103546A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205869A (cs) |
| NO (1) | NO923974L (cs) |
| TW (1) | TW208010B (cs) |
| ZA (1) | ZA928290B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
| EP1537110B1 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-17 | Euro-Celtique, S.A. | Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity |
| WO2003040382A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
| US6995168B2 (en) | 2002-05-31 | 2006-02-07 | Euro-Celtique S.A. | Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain |
| BR0306309A (pt) * | 2002-09-09 | 2004-10-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona substituìda com hidroxialquila úteis para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor orl-1 |
| WO2005036104A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Collier William R | Fluid level detector and alarm apparatus |
| US20060178390A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-08-10 | Alfonzo Jordan | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
| CA2670858C (en) * | 2006-11-28 | 2015-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salts of 3-(3-amino-2-(r)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one |
| EP2150552B1 (en) * | 2007-04-09 | 2013-01-02 | Janssen Pharmaceutica NV | 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
| US4689330A (en) * | 1985-04-15 | 1987-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| US4826848A (en) * | 1985-04-15 | 1989-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| US4749702A (en) * | 1985-04-15 | 1988-06-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE3831888A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri |
| DE4039631A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neuroprotektive kombination |
-
1991
- 1991-10-28 DE DE4135473A patent/DE4135473A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-26 TW TW081107641A patent/TW208010B/zh active
- 1992-10-07 AU AU26265/92A patent/AU650792B2/en not_active Ceased
- 1992-10-13 NO NO92923974A patent/NO923974L/no unknown
- 1992-10-13 MX MX9205869A patent/MX9205869A/es unknown
- 1992-10-15 DE DE59209607T patent/DE59209607D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 EP EP92117606A patent/EP0539803B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 AT AT92117606T patent/ATE175414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 DK DK92117606T patent/DK0539803T3/da active
- 1992-10-15 ES ES92117606T patent/ES2125879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-19 US US07/963,165 patent/US6060482A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-23 CA CA002081256A patent/CA2081256A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-26 IL IL103546A patent/IL103546A0/xx unknown
- 1992-10-26 FI FI924848A patent/FI924848A7/fi unknown
- 1992-10-26 CZ CS923224A patent/CZ322492A3/cs unknown
- 1992-10-27 KR KR1019920019792A patent/KR930007945A/ko not_active Withdrawn
- 1992-10-27 ZA ZA928290A patent/ZA928290B/xx unknown
- 1992-10-28 HU HU9203382A patent/HUT64068A/hu unknown
- 1992-10-28 JP JP31279892A patent/JP3257708B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-19 GR GR990400535T patent/GR3029450T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO923974L (no) | 1993-04-29 |
| NO923974D0 (no) | 1992-10-13 |
| ZA928290B (en) | 1993-05-04 |
| FI924848A7 (fi) | 1993-04-29 |
| CA2081256A1 (en) | 1993-04-29 |
| DE4135473A1 (de) | 1993-04-29 |
| EP0539803B1 (de) | 1999-01-07 |
| AU650792B2 (en) | 1994-06-30 |
| ATE175414T1 (de) | 1999-01-15 |
| MX9205869A (es) | 1993-04-01 |
| HUT64068A (en) | 1993-11-29 |
| DK0539803T3 (da) | 1999-08-30 |
| EP0539803A1 (de) | 1993-05-05 |
| HU9203382D0 (en) | 1993-01-28 |
| JP3257708B2 (ja) | 2002-02-18 |
| KR930007945A (ko) | 1993-05-20 |
| FI924848A0 (fi) | 1992-10-26 |
| ES2125879T3 (es) | 1999-03-16 |
| TW208010B (cs) | 1993-06-21 |
| DE59209607D1 (de) | 1999-02-18 |
| JPH05222040A (ja) | 1993-08-31 |
| GR3029450T3 (en) | 1999-05-28 |
| US6060482A (en) | 2000-05-09 |
| IL103546A0 (en) | 1993-03-15 |
| AU2626592A (en) | 1993-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283680B6 (cs) | Nové azaheterocyklylmethyl-chromany | |
| AU2007292155B2 (en) | Imidazole derivative | |
| US4954504A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity | |
| CZ322592A3 (en) | 2-aminomethyl-chromans | |
| EP3404032B1 (en) | Process for making benzoxazepin compounds | |
| JP2016537369A (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 | |
| EP2963027A1 (en) | Tricyclic compound and use thereof | |
| CN109422737B (zh) | 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 | |
| AU2009323287A2 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| WO2019086720A1 (en) | New analogs as androgen receptor and glucocorticoid receptor modulators | |
| CZ322492A3 (en) | Triazaspirodecanone-methyl chromans | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ361292A3 (en) | Piperidylmethyl substituted derivatives of chroman | |
| AU749097B2 (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| EP2297089B1 (en) | Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives | |
| AU2005251948A1 (en) | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| JP2005239611A (ja) | ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途 | |
| KR102346187B1 (ko) | 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법 | |
| CA2868508A1 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| US6331549B1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| TW202604504A (zh) | 含氮並環化合物、含其的藥物組合物及其應用 | |
| PL180795B1 (pl) | Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu |