CZ325096A3 - Derivatives of purin-6-one, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use - Google Patents
Derivatives of purin-6-one, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ325096A3 CZ325096A3 CZ963250A CZ325096A CZ325096A3 CZ 325096 A3 CZ325096 A3 CZ 325096A3 CZ 963250 A CZ963250 A CZ 963250A CZ 325096 A CZ325096 A CZ 325096A CZ 325096 A3 CZ325096 A3 CZ 325096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical class O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 91
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 claims 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 8
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetamide Chemical compound N#CC(N)C(N)=O JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJCXJBZLYSWAL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC(N)=CN1 QTJCXJBZLYSWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DYKOPTWWKUWNSB-UHFFFAOYSA-N CC(COC(=O)C)N1C(=C(N=C1NC(=O)C)C(=O)N)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(COC(=O)C)N1C(=C(N=C1NC(=O)C)C(=O)N)C2=CC=CC=C2 DYKOPTWWKUWNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty purin-6-onu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití (57) Anotace:
Řešení se týká derivátů purin-6-onů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího a jejich použití v léčivech, obzvláště pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění periferního oběhového systému a onemocnění urogenitálního systému.
CZ 3250-96
Deriváty purin-6-onu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynálež~šeT týKá'“der i vátů'púri-n-6-onu .-.způsobu, j,e jich výroby, farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího a, jejich použití v. léčivech, obzvláště pro ošetření kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních, onemocnění periferního otrÉKOVghtr^řyyčéíiřiťiÍaa.onggaggén v-nrogenitálního systému.
Dosavadní stav techniky .
Fosfodiesterázy (PDE) .hrají významnou roli v regu- láci. intraceluiární' hladiny cGMP . a cAMP. Z dosud popsaných fosfodiesterázových isoenzymových skupin PDÉ I až ’PDE V [nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (viz Beavo,
J. A. a Réifsvnder, D. H.: Trends in Pharmacol, Sci, 11, 150-155 /1990/)] jsou Ca-calmodulinem aktivované PDE I , cGMP stimulovatelné PDE ΓΓ a cGMP specifické PDE V v podstatě zodpovědné za metabolismus cGMP . Na základě různého rozdělení těchto cGMP metabolisovatelných PDE ve tkáních by měly selektivní inhibitory zvyšovat vždy podle rozdělení odpovídajícího isoenzymu ve tkáních hladinu cGMP v odpovídající tkáni. Toto může vést ke secifickému antiagregatorickému, antispastickému, cévně dilatačnímu a/nebo antiarytmickému účinku.
Podstata vynálezu
Predmeteui předloženého . vynalezu j sou- derxvaty pur ir.-6 - onu obecného vzorce I
r! značí vodíkový atom nebo přímou:nebo.rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovýmiatomy, r2 značí přímou .nebo. rozvětvenou acylovou.skupinu .s až:
4^uHrík’ó’výmiyaťomýv'něboT - — ·· -přímou,'nebo -rozvětvenou:·alkylovou; skupinu., s ažy 8 uhlíkovými atomy,- která je popřípadě substituovaná . hydroxyskupinou, azidovou skupinou nebo skupinou vzorce -ŇÉpR4 nebo -OSC^R^ , přičemž
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylo.... , vou skupinu se i 3 až,6,.uhlíkovými.atomy, vodíkový atom, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými
7 atomy nebo skupinou vzorce -(CO)a-NR°R , při1 čemž a značí číslo 0 nebo 1 a a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu nebo přímou ----------nebo-rozvétvenou- álkylovou -skupinu s až _
Uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s . až 5
-—- nM í kovým i „ atomy , . _____ nebo
R^ a/nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinu nebo přímou nebo.rozvět...... ........ .. · vénou acylovou skupinu š až 6 uhlíkovými aťomy, která jepopřípadé substituovaná hydroxy' ;)JWskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až .4 uhlíkovými atomy, nebo a/nebo značí zbytek vzorce -(CO)^-T-NR^R^ ’ .
-CO-R10 , -SO2RU nebo -S02NR12R13 .
přičemž b má význam výše uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
-r
T značí. přímou nebo.-.rozvětvenou, alkylovou , ..·-- skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo v případě, že b se nerovná 0 , také přímou vazbu,
Q Q A Ύ
R° a R* mají výše uvedený význam pro R° a R .....' a,..jsou s-.-nimi stejné .-nebo,různé,·______ ,10 znáči nasycený, parcielně nenasycený'nebo .nenasy c e ný-pě t i čl e nný—až - s e dm i č 1 enný— he t e --------rocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může‘být popřípadě také přes dusíkovou funkci substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou; nebo alkoxykarbonylovou“ skupinou se, vždy až 4.uhlíkovými atomy; karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxyskupinou.,.
' R^·^ značí přímou:: néb.o;.rozvětvenou..alkylovou·;1 .....
skupinu šf.až 5 uhlíkovými atomy, benzy- . . < lovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, ?
nebo
R3 a R4 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný nebo šestičlenný nasycený, parcielně ne5 4;· .··<·♦ . Ί ί
nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který j může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující durík, síru a/nebo kyslík nebo skupínu -NrI^ a který je popřípadě substituovaný I karbonylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou « aikoxykarbonyiovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama
...........může, být .substituovaná hydroxyskupinou, I karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou I acylovou, alkoxylovou nebo aikoxykarbonyiovou I skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, při- I _ .. .. _čemž _ _ __ ______ I
R14 značí vodíkový atom, karbonylovou skupinu „ ” I nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou ‘ 'I nebo aikoxykarbonyiovou skupinou se vždy ' -| až 5 uhlíkovými atomy a r5 značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo roz.-'. větvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
A značí přímý nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylový řetězec se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
D a L jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou.
karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(V)c-NR15R16 a/nebo -OR17 , přičemž c značí číslo Ů nebo 1 ,
-V.... — značí ^zbytek .vzorce^.-CO „nebo. .-SO2 ,,____________
-RlcLa-R—-jsou-ste-j.né-nebo-různé-a-maj-í--významy-----uvedené výše pro R^ a R4 a
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo. rozvětvenou alkylovouskupinu s až 8 uhlíkovými atomy,* která je popřípadě ažr třikrát stejné nebo různě-substituovaná hydróxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou
- -s až: 5 uhlíkovýmíjatomy7 - - — — a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované, arylovou skupinou se, 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pěticieriným áž sedmičlenným aromatickým?7 popřípadě* benzokondensovaným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsjou popřípadě substituované až dvakrát stejně nebo různé atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxýlovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo^ alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou (V’)j-NR^®R7^ , přičemž
Ί d má výše uvedený význam pro a a je s ním stejné nebo různé.,
R1·® a R1·^ mají význam výše uvedený pro a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
V má význam výše uvedený pro V a je s ním stejný -----.------------nebo- různý-,-........... -.............. ...... ._ .---------------------a/nebo uvedené kruhové^systémy
F ř a . t jsou popřípadě substituované přímou’nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy,, která je·, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovýni atomy nebo skupinou vzorce -NR/^R21 , přičemž τ , ......
r20 a R21 jsou stejné nebo, různé a mají význam uveJ 3 r»4 ? děný výše pro R a R i
nebo í )
značí zbytek vzorce
značí zbytek vzorce -CF^-Y-Z , přičemž
Y , . '.značí vazbu, kyslíkový atom, atom síry nebo skuDinu -NH- a značí přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy _a„. j e jí ch „taut oméry^a^soli .,
-Lárky_podle_předloženého_v-ynálezu-se-mohou--také—vyskytovat jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého, .vynálezu-s anorganickými·nebo.organickými ř ..· i, kyselinami.; Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, . jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromo:. vodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými :.kár.b.o'xy.lo.výmí. nebo '.sulf onóvýini .kyselinami,'.jako:
>^j e “napříkladr-kyselína· octová;, kyšelinaí máíeíňováv^ kyselina”.-;· Jí fumarová, kyselina-j.abiečná:,Vky.selina.citrónová,.'kyselina ...
vinná, kyselina mléčná, kýselina benzoová, kyselina methansulfoňová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová? kysélina^toTueňšulfonová ~ně'bo~kysérihá haftalěndisuífcínová.
^Sloučeniny podle předložejného vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různých stereochemických formách, které sechbvají' buď jáko obraz á’zrcadlový óbráž (ěnantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomerních směsí. Raceraické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na ste9 reoisomerně jednotné součásti.
Hexerocyklus představuje v rámci předloženého vynálezu všeobecně parcielně nenasycený, nasycený, nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný; býhodně pétičlenný až šestičlenný hexerocyklus, který může obsahováx až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Například je možno uvést pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu,
.....-pij?éYážin'ýlovoú''skupihu-,-thienylovou skupinu,, -indolyl.oyo.u_____ skupinu, furylovou skupinu; pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou * ,
Skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperidylovou skupinu.
— · - •lyýhadaáxj.gx.p.yr.i.dv.lnvá^.skupirta .^thienylová, skupinaindoly! o vá skupina, ďurylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina a pyrrolidinylová skupina. ,iin ’
-,¼ w
1 .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I
-vé -kterém — - - .... _ ’ · «· ·: ... ...... '.· Ařři-i;
R,1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou . .
. * í“^· alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, r~ ί
ί ι
fck
R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo :
přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^R^ .nebo -OSO2R^ , přičemž a jsou stejné nebo různé a značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, formylovou skupinu nebo přímou -...........-.........- *·neb σ™τozvétvénou-a-l-k-y-l-ov-ou-skupinu.~s až 5,_uhlí- 10 ΐ kovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxy skupinou, ..karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy'až 5 uhlíkovými í £ 7 atomý“ňebo “skupinou-vzorce’ Y(CO)—-NRR , přř^ čemž • * *·· ·. - ’' . .is.. , , ·., - , m ,· .
-2 -.'-r' '· - a» · , ί .i ' ·' , * Γ*” ™ ”7 a*,·..·,. ..zna-čí číslo 0 nebo 1 a , . _ __„ —_rÉ_a-R.— , j.sou-s.tej né_.nebo.-r.ůzné..a-.značí__v.odí-____ ' »’ ' kovy atom, formylovou skupinu, hydro-xyskupinu,.fenylovou skupinu nebo přímou t..
•V . T» k1 * * 1 . nebo rozvětvenou alkylovou skupinu ,s až < 5 uhlíkovými-atomy,< která ,je popřípadě substituovanár.hydroxyskup.inournebo přímou, nebó rozvětvenou alkoxy.škůpinou. s až. 4 uhlíkovými atomy, nebo' “ ' ~
T *2 ’ · Λ * :· i. '
R .a/nebo. R značí přímou, nebo-rozvětvenouíalkoxykarbonylovou,skupinu· s až 5 uhlíkovými atomy, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvěnóu~acy lovou skupinus Už 5 uhlík o výmiv atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo ' . ' ' ' ' ‘ '
R3 a/nebo R4 značí zbytek vzorce -(CO)^-T-NR®R^ ’, -CO-R10 , -SOjR11 nebo -SO2NR12R13 , přičemž b má význam výše uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo v případě, že b se nerovná 0 , také přímou vazbu,
Ίϊ^ a mají výše uvedený význam pro a R?
a jsou s nimi stejné nebo různé,
.. rIO. . _značí morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pip'e^T razinylovott skupinu, píperidinylovou sktt--1 pinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které mohou být popřípadě také přes dusíkovou funkci substituované přímou nebo rozvětvénou-alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbohýlóvóú skupinou se vždy- až -3- uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, beň-, zyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxý skupinou, , rH značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,( benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a r!2 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
- 12 nebo
R3 a R4 tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrolidinylový, moprolinylový, imidažolylový, pipe—r idi-ny-lový -nebo-pi-perazinylový-k-ruh—k-r-er-é^jsoupopřípadě přes dusíkovou funkci substituované ! . .přímou.nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama_ může být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se —J i . · · 'řín·. vždy až 4 uhlíkovými atomy a
R^ značí fenylovou, skupinu nebo.přímou nebo.rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy.
..·. .... A-1. značí.', přimýi.ne.bo'rozvětvený. alkyieno.vý^nebo./alkenyloyý.,. řetězec, se vždy až. -5 uhlíkovými atomy,. >
D a L.jsou stejné nebo různé a značí.fenylovou skupinu,
-; · r------------naf ty lovou skupinu, pyridylovou skupinu,. pyridipylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru a bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou,
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo-alkox-ykarbony-lovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (V)C-ŇŘ^‘^Ř1® a/nebó -ÓR1? , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 ,
-. 13
V značí zbytek vzorce -CO nebo -SO2 ,
R.15 a jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše přo a a j rI-7 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy
- ar..._ .... ------nebo-:prímou- nebo--rozvětvenou alkylovou skulinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou _—— - --něho rozvětven ou alkoxykar bon yl o v ou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, ’ ~ r ' '· . Pl· · · 4 , *
a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované naftylo- , vou skupinou, fenylovou skupinou, pyridylovou skupí- .
nou, indolylovou skupinou, thienylovou skupinou, fu ·’ ” ~ ’ rylóvůu^skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrrylovou skupinou nebo pyrimidylovou ».
'- · ·< ' skupinou, které samy. jsou popřípadě substituované ' r ,, atomem fluoru, chloru a bromu, hydroxyskupinou, nitroJ skupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až ‘ 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou (V’)j-NR R , pn“4 · - « .čemž ·*.:,-··· ....
d má výše uvedený význam pro a a je s ním stejné nebo různé,
1Q 3 4
RAO a R mají- význam výše uvedený pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a »
v.
' · < 1.....
má význam výš.e uvedený pro V a je s ním stejný nebo různý, a/ufe'b'o pod D^.. uvedené „kruhové systémy —v·*»** --τ*-»» λjsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou • acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až. 4, uhlíkovými atomy
Π 91 * ' nebo skupinou vzorce -NR UR 1 , přičemž
R^O a r21 jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro a R* , nebo •značí- z b yt e k , vzor ce-
značí zbytek vzorce -Ct^-Y-Z , přičemž
Y značí vazbu, kyslíkový-atom,- atom síry nebo skupinu -NH- a
Z značí přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy a jejich tautomery a soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R3· , značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu.s až 4 uhlíkovými atomy,
R“ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 ·'· i .1
----ún-ld-ků οηγ-·.^ί k.t.e.r.á^j e _.n onř í pádě _ s ub s t i t uováná hydroxyskupinou, azidovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR2R^ nebo -OŠC^R^ , přičemž a R^ jsou stejné nebo různé á značí cyklopentylovou skupinu, vodíkový atom, formylovou
...... λ skupinu nebo přímou'nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která jě popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(CO)a-NR^R2 , přičemž
- ~-a značí číslo O.nebo 1 a
R® a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými ato16 nebo
R3 a/nebo R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxy————karbonyl.ovou-skupinu—s—až—3— uh-1-í-k-ov-ým-i— atomy, karboxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou,skup inu s až 3 uhlíkovými átomy,.která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo'ethóxyškupinou, nebo
RJ a/nebo R , značí zbytek vzorce -(CO)^-T-NReR
8P9,
-CO-R 10 -SÓ2R11”nebo -SO2NR12R13 *, pricemz- význam výše uvedený pro a a je s nim .stejné nebo různé, **· ’ ' ' :.T _.... značí přímou ne bo. rozvětvenou .alkylovou;.-..: + *
.. .skupinu, s. až- .3 uhlíkovýmiLaterny, nebo t- f :ř * v případě, že b se nerovná Ó , také ’ i . . . * . ; · ... j..
, přímou vazbu, .
ma
R8 a R9 # ...... ' . z: .7 mají výše uvedený, význam pro R° a R' a jsou s nimi stejné nebo různé, značí morfolinylovou skupinu, piperidiňy:lovou skupinu, - p i p.eraz-i nylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které mohou být popřípadě také přes dusíkovou funkci substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbo,10
nylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
R11 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhLíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a i 9 13
R a R .....jsou. stejné- nebo-různé a_značí, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo í
R^ a R4 tvoří společné s dusíkovým atomem pyrrolidinylový, moprolinylový, imidazolylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, které jsou popřípadě přesdusíkovou funkci substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo álkoxý-,-, karbonylovou skupinou se. vždy až 3 uhlíkovými;· atomy1, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíko- . vými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou· acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
R^ značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
- 18 A . /značí ethenyloyý (yiny.lový) nebo alkylenový řetězec . s až 4 uhlíkovými atomy,
D a L jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, naftylovou skupirňT, pyř”iHyLovou skupinu, thienylovou skupinu, indolylovou nebo fucylovou skupinu, které jsou,popřípadě -až .dvakrát stejně nebo různé substituované „atomem,fluoru,,. chloru_a„bromu,„nitroskupinou,„ trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou,’ přímou -nebo—roz větveno.u-al ky-lovou—nebo-alkoxy karbony lovou—r— skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (V) a/nebo -OR^7 , přičemž značí číslo 0 nebo 1 značí zbytek vzorce -CO nebo -SO2 ,
Ί A
R a R D jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené '. výše pro R3 a R4 a
17' . - ,
R značí Vodíkový·: atom ,\ přímou, nebo rozvětvenou.·.:
φι.
alkenylovou. skupinu s až. 4 uhlíkovými atomy . -nebo přímou nebofrozvětvenou alkylovou skupinu „4~ΰΤΐΤίkovými atomy, která je popři páde až dvakrát stejné nebo různě-substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyřidylovou skupinou nebo pyrimidylovou skupinou, které samy jsou popřípadě substituované atomem fluoru, chloru a bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethyLovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou (V’)d-NR13R19 , přičemž d má výše uvedený význam pro a a je s ním stejné 'nebo různé, _ * ' ' a mají význam výše uvedený pro R^ a • a jsou s nimi stejné nebo různé a
V má význam výše u veďtíhy_pro”V~a ješ-hinrSrej-ný;
„í \ ' nebo různý. ‘ ·+' - - ,»+ a/nebo pod ,. D uvedené kruhové systémy
jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomykterá je popřípadě'substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R^^ , přičemž < ’ iV r20 a jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R4 , “ ' ' nebo značí zbytek vzorce .-
E značí zbytek vzorce -CH2-Y-Z ·, přičemž y— znáči“ vazbu?'kyslíkóvý .atomT^atoiiPsírý^ěbo^skupinu '-NH- a
Z značí alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy j ~ .
a jejich, tautomery. a. soli..
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny.obecného \ vzorce I ve kterém
L - značí', fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná fluorem,'chlorem, methylovou skupinou nebo methoxyskupinqu, ό J r! značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R značí methylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo skupiny
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů purin-6-onu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] nejprve sloučeniny obecného vzorce II f»h
.. ...........tt.riin-mai i ..R?· ,._R^.. .P _ a _ L.._vvše _.uvedený_význam, —yv-— — - —- ------—> * -«ř převedeou reakcí se sloučeninami obecného vzorce III
D - A - CO - Cl (ΙΙΪ) , ve' kterém má A a D výše uvedený význam, - v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají A, D, E, R1 a R2 výše uvedený význam, z z a ve druhém krokuse v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base ^cyklisuj í ‘ .
nebo se 1 [B] nechají přímo reagovat sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém mají R1, R2, E a L výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V
*1' <
ve kterém má A a D výše uvedený význam a_______
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, * v · ;
* * - «... ..... „ · .‘ -A v alkoholech a za přítomnosti base, a popřípadě se substituenty uváděné pod R2, následnými reakcemi, jako je acylace, oxidace, substituce a/nebo redukce zavádějí, popřípadě derivatisujί, a stejně^ tak se sutjst-ixuentyj uváděné. vý.še_pod._.D_-a~L- , -po- mocí.. známých-· metod -zavádějí'a/neboi mění. '<
Způsob podle předloženého vynálezů je možno příkladně ζΡΑΖΟγ5Λ2Ρ PPn*Qcí„následuj ícího reakčního schéma'. - * 't
•ϊ;
,7λ &
r ' ·® ι*».
ίη · ř-Jy
Pro první stupen postupu.[A] .podle předloženého vynálezu jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, toluen, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a pyridin. Samozřejmě je také
Λ.
možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, toluen nebo pyridin,.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný^nebo ~t er c~b ut y lát ^dr as elnýv-neb o~c y kTirc ké-aminyT/ják o-j 'e“náp ř í^“-· klad piperidin, pyridin, dimethylamínopyridin nebo alkylaminy s .1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například ..-../ triethylaminObzvláště výhodný je hydrid sodný, pyrid.iry,, __ ** ' * * T a/nebo dimethylamínopyridin. ‘ *
Base se všeobecně používají v množství 1 mol'až 4 mol, výhodně .1,2 mol až 3 mol, vztaženo najeden mol t · ' ’ · sloučeniny obecného vzorce II, ' ΓΠ Vr,. — ... 1 ). r··
-ř · ' Reakční. teploty se mohou všeobecně, pohybovat v širo- , kém rozmezí, obvykle.se pracuje v rozmezí -20 °Caž 200 °C, výhodně 0 °C až 100 °C .
Při jedné variantě se reakce.provádí v pyridinu, do v ·.
-kterého-se -přidá -katalytické -množství DMAP- - —Popři pádě’--se^·- . ·’.·· může . ještě, při.datrtoluenr ·
.. 7 ·. ť ►
Jako rozpouštědla pro cyklisaci jsou vhodná obvyklá organickározpouštědla K těmto -patřívýhodně alkoholy, *
jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohoi; isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je , například dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají <
alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkoholT propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako base pro cyklisaci přicházejí všeobecně v úvahu obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy ij alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát ,sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je uhličitan draselnýma hydroxid “sodný-;-............ ........: ...
Všeobecně se při cyklisaci používá base v množství mol áž 6 mol, výhodně 3 mol až 5 mol, vztaženo ňa jeden ,*~mnT^^nn'ihfin:ťnyťo-rinerxáhs^-vgfi-r.ggjis.í-V—~ ____. _____ * - ·.
Cyklisace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí0 °C až 160 °C , výhodně za varu použitého rozpouštědla.
* 4
Cyklisace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Jako rozpouštědla přo způsob [B] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla, přičemž výhodný je ethylalkohol.
Jako base pro způsob [B] jsou vhodné alkoholáty, jako je například methanolát. ethanolát nebo isopropylát sodný nebo terč.-butylát draselný. Výhodný je ethanolát sodný.
Base se používá v množství 2 mol až 8 mol, výhodně mol až 5 mol,’ vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .
· r , Ketony se- vyrobí -z odpovídajících hydroxysloučenin pomocí známých.metod (Sčhwernova oxidace nebo Collingova oxidace) . - - .
Variace substituentů na aromátech se provádí pomocí1 známých metod.
.....ί»— , Enant iomerně ..či sté. sloučeniny- j sou-dostupné-pomocím— známých metod, například chromatografií racemických slouče •p
-nin—obecného—vzorce—I-—na-ch-i-rá-ln-í-ch—fázích- nebo^použitím~ chirálních výchozích sloučenin. '
Sloučeniny obecného vzorce 11, _jsou nové.a mohou se například vyrobit tak, že se <· · . *· ·' *
2-amino-2-kyanoacetamid vzorce VI r
nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
RkíOC^H^ (VII)',
V?, YZ?® .Uvedený^ význam., w a vě druhem kroku se sloučeninami obecného vzorce VIII
NH,
(VIII)
E-L έ r ve kterém mají R , E a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu jsou vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. . K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen,' toluen,' xylen, hexan-, cyklohexan. nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorméthan, dichlorethylen, trichlor^· ethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové,
I .
—<gýn.id-kvselin yt.he x ame t hy1 fosforečné, dimet. lrmamíd,. aceton nebo dimethoxyethan. Samozřejmě je také *možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je acetonitril. . Reakčni teploty se mohou všeobecně pohybovat v širo**· -*·: r . _ λ λ
... kém- rozmezí /- ob-vykle se pracuje v rozmezí 0- C až 18-0-_ C, výhodně 30 °C až 150 °C '.
Kroky způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také„možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .·· **·'* ' ' - Sloučeniny vzorce V- jsou známé (viz Logemann, G.
Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542).
Sloučeniny obecných vzorců III a VII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Aminy obecného vzorce VIII jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí zná.mých metod (viz L, R..Krepski a kol., Synthesis, 1986, 301-303) .
. Sloučeniny obecného vzorce IV‘ jsou nové a mohou se -v-y-robi-t—j-ak—je-výše^popsánoT“ “ “v— 'Sloučeniny, podle předloženého, vyn á 1 e.^u_ob e.c n é h o „vzorce. I vykazuj í nepředpokládáte!né cenné_farmakologické^spektrum.
'ie’,· *· 'jřwrtii rt. '<-4^·- - ·«= ·*^ν ‘ .J- n.!·. rúčinku.
Tyto.sloučeniny inhibují jednu nebo více c-GMP metabolisujících fosfodiesteráz (PDE I , PDE II a PDE V). Toto. vede k diferenciovanému vzestupu c-GMP. ; Zvýšení'.hladiny c-GMP může'vést k antithrombotíckému. vasodilatorickému
I- . , . . ' a/nebo antiarytmickému účinku. „ Diferencující'účinek je spoluurčován rozdělením isoenzymů ve tkáních.. 1
Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí , jako je například EDRF s. (Enďo__:thelium „de r.i ved relaxing factprj --‘a—AN P - (atriái*~riatri‘Uře^ tic peptidej. , které zvyšují hladinu c-GMP. / . *
...Mohou.se tedy použít v léčivech pro ošetření kardio·· · ?
-vasku-lárníeh onemocnění7 jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku, neuronální hypertonie, stabilní a instabilní angíny, onemocnění periferních a kardiálních .cév a arytmií., pro ošetření tromboembolytických onemocnění, a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transi-storické;a ischeraické-ataky, angína pectoris , poruchy Periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po trombolysníc.h terapiích, percutánních translumináiních angioplastiích (PTA) a bypassu, percutánních translumináiních
Í7 koronárních angioplastiích (PTCA) a bypassu. Relaxující účinek na hladké svalstvo je činí vhodnými pro ošetření onemocnění urogenitálního systému, jako j,e například hypertrofie prostaty, impotence a inkontinence. Dále mají také význam pro ošetření cerebrovaskulárních onemocnění.
►
Aktivita fosfordiestěráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE I ί ,. c-GMP inhibovarelná PDE -lil -a* c-AMP specifická-DDE-IV--byly isolovány-z vepřového~ nebo hovězího srdečního myokardu. Ca-Cal-modulinstimulovatelná PDE I byla isolována z vepřové aorty nebo vepřového mozku. C-GMP-specifičká PDE V byla získána z vepřového ^tenkého střeva venřóvé. á.o.r-tv.^ a/nehn. 1( Hskvc.h^krevníc.b —_______ • — · - ' ”· · ... — destiček. Čištění,se provádí pomocí aniontové výměnné n '· chromatografie na MonoQ Pharmacia v podstatě podle metody,
M. Hoeyhio a Miles D. Houslayho, Biochemical Pharmacology, díl 40, 193-202 (1990) a C. Lugmana a kol., Biochemical Pharmacology, 35, 1743-1751 (1986).
Stanovení enzymové aktivity se provádí v testovací vsázce ,100 μΐ ve 20 .mM Tris/HCl-pufru pH 7,5 , který ob-f‘\ sáhuje 5 mM MgC^ . 0,1 mg/ml albuminu z hovězího séra . a buď 800 Bq ^HcGMP nebo ^HcAMP . Konečná koncentrace odpovídajících nukleotidů je 10^ mol/l . Reakce se nastartuje přídavkem enzymu, množství enzymu je odměřeno tak, aby během inkubační doby 30 minut zreagovalo asi 50 % .substrátu. Aby se otestovala cGMP stimulovatelná PDE II, použije se substrát ^HcAMP a do vsázky se přidá 10~^ neznačené cGMP . Aby se otestovala Ca-calmodulinzávislá PDE I , přidá se do reakční vsázky ještě 1 μΜ CaCl2 a 0,1 μΜ calmodulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΐ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP . 100 μΐ reakční vsázky .se rozdělí na HPLC a štěpné produkty se on line kvantitativně stanoví- pomocí průtokového scintilačního počítače. -Měří . se koncentrace substrátu, při které se * rychlost reakce smzí, o 50..% Dodatečně se použije pro testování Phosphodiesterase [^H] cAMP-SPA enzyme assay a * Phosphodiesterase [^H] cGMP-SPA enzyme assay firmy Amershani Life Science. Test .se provádí podle pokusného protoko_'lu i-.udávaného-výrobcem-, — Pr o- s tariovení~akt i-vit y ~PDE2 —se ~ použij e-[ ^Hl-cAMP- SPA*assay7* přičemž^se^do^rěákcní^vsážký* přidává 10 & M cGMP pro aktivaci enzymu. Pro měření PDE1 - se-k-reakční--vsázce7př idáva 10 _'7^M ^álmóhulíňu“a~' 1~μΜ chloridu vápenatého]; PDE5 se měří pomocí [3H]*cGMP SPA assay.
•ÍŤ» i·Tabulka
| Inhibice | fosfodiesteráz | in vitro | |
| Př. | PDE I IC50(nM) | PDE II IC50(nM) | PDE V...... IC50(nM) |
| 1 | 500 | 200 | . 300 |
| 33 | 3000 | 100 | 800 |
| 34 , ' | ”500 | 20 | 500 |
| 69 | 3000 | 60 | 500 |
| 80 | 100 | 80 ' i , . · | 1000 |
| 82 | 100 | 20 | 500 |
| 83 | '300' | ' 20 | 500- |
| 84 | 100 | 20 | 1000 |
| .100 | 1000 | 4 | 1000 |
| 121 | 500 | 3 | 1000 |
| 122 | ··** * 500 | 4 | 1000 |
| 138 | 500 | 1 | 500 |
Sloučeniny se zkoušejí na. ant ihypertensivní ..aktivitu, na narkotisovaných prasatech.
*
Erekci vyvolávající účinek se měří na narkotisovaných -krá-l-í-e-ích^(-G^'G-r-St-ief-a—kol-.-τ-Vorl'd^J'ouřnál’^UroTogy7—s‘trT 233-236).
Substance se aplikují v dávkách 0,03 až 10,,rag/kg buď. přímo.do corpus cavernosum, nebo intraduodenálně, rektálně, orálně, transdermálně nebo intravenosně.______________ _____
- h · ni · tt . „ * 1 Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést ha obvyklé přípravky., jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné-k tomu, aby se .dosáhlo udávaného účinku.
Přípravky se -například vyrobí rozptýlením· účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž napři klad v—pří padě-vody jako zřeďovaního činidla se popřipádě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.
Aplikace se provádí.obvyklými způsoby, výhodně orálně, parenterálně -nebo transdermálně, obzvláště perTingualně ’ nebo intravenosně.
. „ · * *
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci v celkovém množství asi 0,01 až asi 10 mg/kg , výhodně asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu
- - a typu přípravku a. na okamžiku,, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí ...uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik ; -i . - . ...
jednotlivých dávek během dne. , ' ' ‘ ·♦ ·
Příklady provedeni vvnálezu f
Výchozí látky
1) Aminy (vzorec VII / R2 = alkyl) se vyrobí z odpoví'.'S dajících substituovaných fenethylhálógenidů addicí na odpovídající β-ketoestery, zmýdelnéním a dekarboxylací a reduktivní aminací odpovídajících ketonů pomocí kyanoborhydridu sodného (viz Lané, Synthesis, 1975, 135-146).
' * F - ’ ’ · ......
2) Hydroxyaminy (vzorec Ví I / R2 = hydroxyskupinou substituovaný alkyl) se vyrobí jednonádobovou reakcí z aldehydu nebo ketonu addicí trimethylsilylkyanidu, reakcí odpovídajících silylovaných kyanhydrinů s Grignardovým činidlem a redukcí iminů pomocí natriumJ
.34 borhydridu (viz Krepski, Jensen, Heilmann, Rasmussen, Synthésis,/ 1986, 301-103).
3) l-substituované 5-amino-imidazol-karboxamidy (vzorec II) *
Syntesa z ' 2-amíno-2-kyano-acetániidu (I. I. Logemann a G. Shaw, Chem. Ind. (London) 541, 1980) a odpovídajícího aminu (viz 1)) , popřípadě hydroxylaminu (viz 2)) ’ podle P. R. Birketta, C. B. Chaplera a G. Macke.nzie, Synthésis 1991, 157-159 nebo G. Shawa, R. V. Varrenera, N. D. Butlera a R. K, Ralpha, J. Chem. Soc. 1959, 1644-1655. ....... ' ..... ' '
I Výrobní, příklady
Výroba purin-6-óhů
Metoda A :
mmol l-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karboxamidu se vaří pod .zpětnými chladičem s 1,76 g (44 mmol) hydridu sodného (60%) ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu po dobu 30 minut. Po,ochlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se přikape 40 mmol odpovídajícího chloridu kyseliny v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se
Λ míchá přes noc při teplotě místnosti a po přikapání 20 ml tetrahydrofuranu se odpaří na rotační odparce. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo : směs dichlormethanu a methylalkoholu) a získá se takto 5-acylamino-imidazol-4-karboxamid, který se nechá přímo dále reagovat.
mmol 5-acylamino-imidazoÍ-4-karboxamidu a 5,52 g “(40 ’mmol')? 'uhličitanu draselného., ve... 100 ml methylalkoholu a 30 ml vody se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem, načež se přídavkem 2. n kyseliny chlorovodíkové reakční směs okyselí na. pH 1 až 2 . Methylalkohol se potom ve vakuu aÍád.táhneLrizrpřxrfá-se-^lOO^iýl^.votjty a dvakrát se vytřepe vždy .100 ml ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení spojených”’ Organických fází pomocí bezvodého síranu sodného se směs > odpaří na rotační odparce a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo : směs dichlormethanu a methylalkoholu) . Produkt obsahující frakce še spojí a odpaří. Získaný pevný zbytek se překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové nebo směsi ethylesteru kyseliny octové a diethyletheru.
Metoda B :
K roztoku 3 mmol 1-substituovaného 5-amino-ímidazol_-4^karboxámiďu a 50 mg DMAP ve 20 ml absolutního pyridinu, se;při teplotě jnístnosti přikape 3,3 mmol odpovídajícího chloridu kyseliny v malém množství tetrahydrofuranu. Po minutách při teplotě místnosti se rakční směs míchá ještě po dobu asi 5 hodin při teplotě 50 °C (DC-kontrola) .
Vsázka se potom odpaří, získaný zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a promyje se 20 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu #
sodného se tato odpaří á získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo.. : směs
Η i ,ΊιΙ nrmothomi a me r hvl a 1 VoHrtl 11 'l 7íc1r-í <-«» -rolr-fn
W- * A A. w **.·_** « — 4A. ««‘‘v '‘-j **- *-* ·* v v * “ f <_ -Ai o W* 1 * * * V V Ά*4· V ·-*
5-acylaraino-imidazol-4-karboxamid, který se nechá přímo dále reagovat, jak je popsáno vmetodě A .
» mmol 1-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karbox-r-r-ami-d-u—a—8—mmol— odpov-í daj-í-c-í-ho-ešteru-se- po- dobu^— 18-^hodi-n— λ'· vaří pod zpětným chladičem ve : 20'ml roztoku ethanolátu f sodného v ethgylalkoholu, vyrobeného z 0,23 g (10-mmol) sodíkuia 20 mlabsolutního ethylalkoholu. 'Po ochlazení se reakční směs zneutrálisuje kyselinou octovou a odpaří „se.
• , . . 1
Získaný zbytek se čistí*pomocí mžikové/chřomatografie.na silikagelu (eluční činidlo : .směs dichlormethanuía.met.-, hylalkoholu) . Produkt obsahuj ící' frakce se spoj i a odpaří. Získaný pevný zbytek se překrystalisuje z ethylesteru
I ; ; _ _ _ _ _ . _ ..........
kyseliny octové nebo směsi; ethylesteru kyseliny...octové' a diethyletheru:· v-íx.-- -ι •’ί' i. ’ : ' ·''.'·'·?<'.··· - - ; ·
V následuj ících tabulkách ,1 a 2 '. j sou . shrnuty purin-6-ony, vyrobené způsoby podle metod A, B a C .
a b u 1 k a 1
O
| « | a | D> | R1 | £ | výtažek (%)··· | ť.tVi v |
| .1,,.,______ | -1, , | -... | ,Me | /CH2)3 ~ | 63,5' | 135 , |
| •-Q, | «... | |||||
| 2 | I | Me | (CH2)3 Λ | 61- | 173 | |
| ~3 . | ' 1 | 33- | Me | (Cříi)3 | 58 | ~164~.. - |
| 4 | 1 | ~^y~a | Me | (CH,)3 . | 59 , | 194 |
| 5 | 1 | Me | (CH3)3 | 41 | 151 . | |
| 6 | Ί | -Ό-* | Me | (CHj)3 - ; | 69 .;. | .196 |
| 7 | 1 | -O-~ | Me | (CH2)j | 61 | 0.54 |
| 3 | 1 | -0-0 | Me | (CH3)3 | 31 | 152 |
| 1 | -¾ | a | υ | R1 . | : t | výtěže (%). | t.t.*'/ - | |
| 9 | 1 | α —σ τ . r.*, | Me | (CHá . | 19 | 107 ♦ | .p'· ;r | |
| τ«-+ » LXJ.J -- -,,.J . -*.....u | '** ' | r.· . 4^ r- | ||||||
| » | 10 | 1 | /^Λ | Me | ’(CH2)3 ' | 44 . | 150 . | - ... > .4 - — . · -n - ·? |
| 0 ' , | v | íl | - - - ‘ | ří | , _.. . | 4 | ||
| V | 11 | 1 | Me . | (CH2)j | 51 | 125 ’ -f «, | ς. | |
| 12-’ ' | l | .-O | Me | (CH2)3 / ' 1 | '50 | 156 | - “------ - —λ. ....... | |
| -----------------— | 13:> ‘ | 1 | Mc Ί | (CH^ ’ | 27 ’ * | 130 | • . . -- ........ | |
| w h·· .... | 14 | 1 | o ~ | Me | (CH2)3 | Sl | 171 | |
| 15 | 2 | % | Me | (CHj)3 | 68 | 187 | ||
| . | 15 | 2 | “O“0* | Me | (CH2)3 | 43 | 135 |
| ?ř. | a | D , | R1 | E | výtěžek' (%) · | v |
| 17 | 3 | Ό | Me | (CH^ | 57 | 108 |
| 13 _ | 1 , | Iso-propyl.. | (CH2)3 , | 5ó β | 154 | |
| 19 .. | I | -—Me | Iso-propyí · | (CH,)3 | 50 | 0,46 • i |
| 20 | 1 | Me | (CH2)j a· ' t | 18.9· | .80 | |
| ::r | -Ι-, | OMe | Me | (CH,)3 P | 5Ó . i. | 122 /F ' í.l-· · |
| 22 | 1 | :-0 | Me | (CHj),... | 35 | 150 |
| ci , i | *>T- 7' | . .... ------- | ..... | u. . | ||
| 23 | 1 | -ď· | Me | (CH2)j | 30,9 | 129 |
| 24 | 1 | OMe | Me | (CHj)3 | 43,2 | 127 |
| y—OMe |
| fř. | a | D | R: | E | výtěži (%)' | t.t.‘>/ ll V |
| 25 | 1 | Me | Me | TO, | 29 ; | 0,55' . |
| * *- | 4 | |||||
| > | --ηί·—»1· «a - | *4-l . .* .-i | ,.,·..... ?.... ... , | |||
| 26 | 1 . | Me | Me | <ch2)3 | 41,5' | 160 |
| > | '4 -i | •í | ..Ji. | r i , < , 1 / u ' | ||
| 27 | i- | Me 4 | Me | (CH3)3 | 43 | 160 . |
| a· | ||||||
| Me | < | |||||
| : - - | .. ,.J | -..........- | ||||
| .28 ‘ | T;' | - -OMe- | 'Me -‘č L - | W’ ' | 77 - - | 0,52.....- |
| -(J | A liK- k B | |||||
| ... . | • | |||||
| 29 | 1 | F , | Me | lCH;)3 | 22 ' - | 0,45 |
| . ... -.. | I-*. - - '*?; | rf, -•“77 · · | ||||
| 1 -r- | 36-· ._. | 157------ | ||||
| 30 | ci ~7' | Mě | (CH2)3 | |||
| — | - - - - · - | |||||
| Cl |
>* -ξι·.
't
/.
ί1;..
Ί ΐ(·„:
| Eř. | a | D | R: | E | výtea^í (%) | t.t?/ V | |
| 31 | 1 , | Me | (CH^ | 60,7 | 200 | ||
| - Ϊ- | . -.. ... . | j. - | .. ý=y... | ......... | |||
| ČF, , 3 . | |||||||
| 32 | 1 ' | . _ ,o... | Me | (CH,)3 | 31,4 | 126 | |
| r-* | CF,' | ’· |
1) Krystalisováno z ethylacetátunebo směsi ethylacetát/diethylether
2) Neokyseleno
3) Pohyblivá fáze Cř^C^/MeOH 10 : 1
| Př. | D | j£_. | -výtěžek-—— (%) ' | |
| * ' ‘ | ||||
| 33 ’ | k | •H | 21'· ta *!... '· — | 0,36 -' |
| 34' | Cl | H | 34 | 153 |
| 35 | Cl J ’ f | H '. | 31. | 208 Ji ·- |
| 36 | ——Me | 4-OMe ~ | 56,1 | 202 |
| 37 | —^^”Me | 4-Me | 32 | 191 |
| 38 | -00 | 4-Me | 30 | 194 |
| 39 | ^DCI | 4-Me | 31,6 | 213 |
| Př. | D | R23 | výtěžek (¾ ) | t.tW- |
| 40 | -o | 4-Me | 64,7 | 187 |
| -4i- - A | 7070 ~ | -4-OMe- | 41,6 - | .184........... • IV |
| 42 | -...EL,.. .... . - | 4-OMe | 39,5 | 212 |
| 43 | -o | 4-OMe | 39,6 | 161 |
| 4-4 | Cl —t^cl | 4-OMe | 36,5 'í | 164 ♦1 |
| 45 | —OMe | 4-OMe | 31 | 187 |
| 46 | ΟΌ | H | 52,5 J | 196 |
| 47 | 70 | 4-Cl | 52,3 | 200 |
Λ, *
•4
.*·
O
| 'Př. | D | R23 | výtažek (% ) | t-.tP/R,2» 't | |
| 43 | -Ο | Ό | 4-C1 | 55,3 | 199 |
| 49...... | /FA | -Me | ’4-Cl- - | 53,2 ···...... *í | 207 -·· |
| ..5O.,.... | 4-0 | 49,7 | 209 | ||
| v | \ — / | Cl Ifr ·. ·<, γ | V - A»| ' | ||
| 51 | Ο | f | 4-F | .38, . | , 168 |
| 52 1 | — F | 4-OMe' | 38,6 | 1-79 | |
| 53 | - CI | 4-F· | 20,2 ' | 175 | |
| Ί | -Cl | ||||
| Ί* | - ... | . ... - , | -n · *··, „ ,JL | ||
| ,54 | ο | -? | H | 59,6 | 198 |
| 55 | /ΓΑ | -OMe < | H | 47,7 | 160 |
| . | OMs |
| Př. | D | R23 | výtěžek (%)' - ' | t.tW |
| 63 | -O | 4-Cl | 33 | 1S8 |
| 64 | 4-F- : - | 47,4- ... | .165 ,,........ | |
| ,65 . | 4-F | 24,4 | 191 | |
| • T ' F · | - ·, | · b | ||
| óó4> | /T\ —(z x)-SQ.N NCH, \=/ \_7 1 | H | 9 | 0,25 |
| 67? | -/A-so^“3 \=/ -ch3 | H · * | •23,2 t. ~ . f st; h | 0,33·. . |
| 63 | —(z >—SO,N 0 V=x/ V-/ | H | 25,4 | 0,42 , , . |
| -69— | H | 44,1 ; | 191 | |
| . Ό— Me | * ./ . | |||
| 703) | —Me (+ Enantiomer) | H | 27,5 | [c]5° = + 14,0 (c=l, DMSO) |
.Kr.ys.talisováno z ethylacetátu nebo směsi - - , ethylácetát/diethylether 2' Pohyblivá fáze CH^Cl^/MeOH 10 ; 1 *' Dělení enantiomeru sloupcovou chromatografií s chířálním nosičem
Vsázka odpařena a zbytek bez vytřepání čištěn mžikovou chromatografií
Hodnota Rf zjištěna s CHjC^/MeOH 10 : 1 + 1 % NHj
- 48 Příklad 78
9- (5-fenyl.-2-pentyl) -2- (4-p-methoxyfenylbenzyl) -purín-6-on
208 mg (0,46 mM) 9-(5-fenyl-2-pentyl)-2-(4-brombenzyl)-purin-6-onu (příklad 6) , 90 mg (0,59 mM) kyseliny p-měthoxyf.eny-lboronové. a 210 mg chloridů bis(trifěnylfosfin)-palladnatého se míchá v 10 ml absolutního tetrahydřofuranu po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C . Potom.se přidá 0,65 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného.a smés se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem (DC kontrola), načež se vsázka odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (silikagel, eiuční činidlo směs dichlořme thanu a mďthy la’lkoholu—30—:~lj-^~Produkt^.obsahui ící frakce se spojí a odpaří a získaný zbytek sě ~překrystalisuje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diethyletheru. Výtěžek : 161 mg (78,5 % teorie)
t.t. : 172 °C
Analogicky se vyrobí Sloučeniny, uvedené v tabulce 3 .
- 52 Příklad, 93
9-(5-£enyl-2-pentyl)-8-ethy1-2-benzyl-purin-6-on
1,2 g (4 mmol) 1-(5-fenyl-3-pentyl)-2-ethyl-5-amino-í -imidazol-4-karboxamidu se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C se 240 mg (6 mmol) hydridu sodného (60%) ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a 10 ml dimethyl-ís formamidu. Po ochlazení na teplotu 20 °C se přikape 773 ' mg .(5.mmol) chloridu kyseliny fenyloctové v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a míchá se přes noc při teplotě 20 °C Potom se pomalu přidá... 10 ..ml vody , potom . .10. ml , n kyseliny chlorovodíkové a potom . 100 ml ethylesteru kyseliny octové.. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (silikagel, eluční
--------éinidTo-směs-dichlormethanu_a_me_thy_lalkpholu_čO_2_l_^_____ ' 7 20 : lj. - ' — ...........··.-.· - - - -
Rf = 0,32 (CH2Cl2/MeOH 10 : 1)
Výtěžek : 441 mg (26,4 % teorie).
440 mg (1,05 mmol) acylovaného imidazol-karboxamidu a 0,58 g (4,2 mmol)m uhličitanu draselného se ve 20 ml methylalkoholu a 5 ml vody vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkově, dvakrát*se vytřepe vždy 20 ml ethylesteru 11 ; kyseliny octové a spojené ethylesterové fáze se'jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení_ pomocí bezvodého síranu sodného se produkt odpaří a získaný zbytek se čistí'pomocí mžikové chromatografie (silikágél, ';cr-'elačn'i^-č'i'n'i'dlo'‘slněs'‘'’dicfil'ormethaňii“rarmetfiylaílčoholu 50 : 1
Rf = 0,33 (CH2Cl2/MeOH 10 : 1) VýTěžěk^“í6T“mg~(3Š , 3 % teorie) .
Analogickým způsobem se získají sloučeniny, uvedené ·**· . ' ”
- v následující tabulce'4 . , “ '
Tabulka 4
O
| Př. | D | výtěžek (%) | |
| 94 | 59 , | 0,35 | |
| _/ Me | |||
| .95 . | r=\ | 39 | 0,32 ' |
| _Z \—OMe | |||
| - | |||
| ,96;1 ... p | 64 | 0,26 | |
| ' · > * | —4 ff | * | |
| 7— N | ? | ,í . > | |
| -' · ý . . - |
* f·· .1.). -pohyb-l-i-vá-fáze_CH-oCl 2 /WeOH 10.. -.7-,. ,t· .
2) Nevytřěpáno kyselinou chlorovod-íkovou.. -- - -55
Příklad 97
9-(6-fenyl-2-oxo-3-hexyl)-2-(4-fenyl-benzyl)-purin-6-on
487 mg (1 mmol) 9-(6-fenyl-2-hydroxy-3-hexyl)-2-(4-fenyl-benzyl)-purin-ó-onu (př. 46) a 1,3 ml triethylaminu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu.a 3 ml .dimethylsulfoxidu a při teplotě 0 °C se přidá 0,7 g pyridin/SO3 komplexu. Reakční směs se potom.míchá po dobu 16 hodin při. teplotě 20 °C a vytřepe se vždy. jednou 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hýdrogenuhličitanu sodného^ Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (silikagel, eluční činidlo směs dichlormethanu a methylalkoholu 40 : 1).
Rf = 0;52 (CH2Cl2/MeOH 30 : 1) ' Výtěžek : 425 mg (89,3 % teorie).
Analogickým způsobem se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 5 .
| ,Př. | D | R25 | výtěžek | V - | |
| 104 | J.f Vl. ΛΜ» | 4-cr | íi,s | 0,49 / : | |
| - 1 -\ 1 UIVIGS OMs ' ' .. ‘ | ·# | .... | |||
| - | — | ||||
| 105 . | 1 * | H · | —-•-i--.· - 62,8 - | wjrtsr:· 1 -ií 0,54 | |
| 106. • · > | -O-Q.· | 4-F | 25-; -· + | 0,48 |
1) Pohyblivá fáze : C^C^/MeOH 30 : 1
P r i kla d 107 ' ' • . < *'
9- (5-fenyl-2-pervtyl) T2-.(4-hydroxybenzyl) -purin-6-on
Ke 404 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 7 v 5 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě -78 °C přikape
2,2 ml jednomolárního roztoku bromidu boritého v dichlormethanu, Po 30 minutách při teplotě -78 °C se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C . Vzhledem k tomu, že je na chromatogramu na tenké vrstvě patrná ještě výchozí látka, přikape se při teplotě -78 °C dalších 1,1 ml jednomolárního roztoku bromidu boritého v dichlormethá-nu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a přikape“ se 5 ml methylalkoholu. Vsázka se potom odpaří, získaný zbytek se vyjme . do 10 ml dichlormethanu a dvakrát se vytřepe vždy 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Spojené fáze hydroxidu
sodne'iio~sé^óky scií—př-í-da-v-kcm^kcncsntr.O3.caneÍh.CLx.r ozroku kvsel i *- í ný'chlorovodíkové, na pH 1 až 2 a dvakrát se vytřepou vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se odpaří a získaný zbytek se čistí mžikovou chromatqgrafií (silikagel, eluční činidlo dichlormethan/methylalkohol 50 : 1 -> 30 : 1) . Rekrystalisace se provádí ze . .
směsi ethylacetátu a diethyletheru. ’ ’
Výtěžek : 250 mg (64,4 % teorie) t.t; : 184 °C . .....-
Příklad 108 ,
I
9-(l-benzyloxy-2-propyl)-2-beňzyl-pUrin-6-on
a) 22 g (0,22 mol) 2-amino-2-kyano-acetamidu a 37 ml ‘ triethylorthoformiátu se.po dobu jedné hodiny vaří pod zpětným'chladičem ve 200 ml acetonitrilu. Potom se přidá 17,5 ml 2-amino-1-propanolu.a vaří se pod zpětným chladičem dalších 15 minut. Po ochlazení se reakční směs zahustí, získaný zbytek se rozpustí v malém množství methylalkoholu-a čistí se pomocí mžikové ------ “ch-r omat og-r af-ie -na-s ϋ ikagel-u - -(-βΙύδηί'-δίηί’άΙότάτβΗΓόΓ··:“ - --'^-“f^^methan/raethy-lal-k-oho-l^^O^^l^^^r^Výtěžek^krystalické-^“^*12*^ ho 5-amino-l-(l-hydroxy-2-propyl)-imidazol-4-karbox- , ’ “am iduciní'~_2'4'73—g—(‘6 O-Wte ó r Te)~ ' ’r~“
Ί
b) 24 g’ (0,13 mol) sloučeniny ze stupně a) se míchá 7 se - 25-ml-acetanhydridu.a—30 ml* pyridinu*-ve 100 ml »· Γ:. 't ·► ' ...‘.-, dichlormethanu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C .
Po ochlazení se reakční směs vytřepe; nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se.vysuší· pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se vykrystalisuje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a. diethyletheru.. Výtěžek 5-amino-1- (Í-áceťóxý-2-propyl)-imidazol-4-karboxamidu činí \ / 1 , 7 ‘. 23,4 g .<84’,2 % teorie). ’ ·. * - >
<*· . * l.
c) 23 g (0,107 mol) sloučeniny zě-stupně b) a' 1 g' dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 100 ml pyridinu.
K tomuto roztoku se přikape roztok 12,1 ml chloridu kyseliny fenyloctové ve 20 ml absolutního toluenu —; . . a. reakční směs.se míchá po dobu 30 minut při teplotě °C . Potom se směs míchá po dobu 2 hodin při ’ teplotě 60 °C , odpaří se, přidá se 100 ml absolutního toluenu a opět se odpaří.. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a organická fáze se promyje vodou. Získaný produkt krystalisuje z methylen4 i
chloridové fáze, odsaje se, vysuší a bez dalšího čištění se nechá přímo dále reagovat. Výtěžek 5-fe' nylacetamino-1-(1-acetoxy-2-propyl)-imidazol-4-karboxamidu činí 12,8 g (36 % teorie).
d) 12,8 g (38,5 mmol) sloučeniny-ze stupně c) a 6,2 g (155 mmol) hydroxidu sodného se vaří pod zpětným chladičem ve 100 ml směsi methylalkoholu a vody (1 : 1) · po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs oky- . - selí 10% kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu, sodného . a odpaří se? Získaný zbytek se krystalisuje ze směsi ethylesteru kyseliny octové adiethyletheru. Výtěžek*
9-(l-hydroxy-2-propyl)-2-benzýl-purin-6-onu činí ' r! * * » '6,2 g (55,2 % teorie).
T.t. : 192 °C .
-.- e) - ·· 576 mg (2 mmol) purin-6-onu ze stupně d) a 200 mg hydroxidu sodného (60%) se ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu vaří po dobu. 30 minut pod zpětným’ chladičem. Po ochlazení se při teplotě 20 °C přikape 0,3 ml (2,4 mmol) benzylchloridu v malém množství absolutního tetrahydrofuranu a reakčni směs se míchá po dobu 16 hodin; Potom se přikape 5 ml vody, směs se odpaří a získaný zbytek se vyjme do ethyleste...... . ru.kyseliny, octové. Organická fáze se promyje 2~n kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na siiikageíu (eluční činidlo
- směs dichlormethanu a methylalkoholu 40 : 1). Frakce
Ο 1 ί*.
obsahující produkt se spojí a odpaří. Získaný zbytek se krystalisuje z diethyletheru. Výtěžek činí 510 mg (67,5 % teorie) ,
T.t. : 149 °C .
—·—--———' · · - - -¾
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 108 . . Výtěžek činí; 59 % teorie. T.t. 166 °C . ....... Příklady uvedené v následující.tabulce 6 Se vyrobí podle výše popsaných předpisů analogicky'jako sloučeniny z tabulky 2 , zpravidla podle metody c) . * . ’
' ů
| Př. | R15 / R*7 • . —X·, | výtěžek (%)’ | t.eo/RF |
| 110 | 4-FX-COCH3 /,. H ' | 44 | 23 ό.0 ' |
| 1ΪΙ | 4-NHSO,CH3 Z H | 60,6 | 0,2S3) |
| 112 | 4-NH-COCH2OCH3 / h | 34 | 201υ |
| 113’ | 4-SO;N~^-CO2C2H5 ’ / H ; ‘ Ή . J · 1 | 46,2 | 0,53> |
| 114 | 4-SO2NH /H, Nx / H ' ch, | 3Í | 0,164) |
| -TV5- | —-V\-/CH3----- ’4—NH-CO—f- ~N-.. ./ ...„ H ch3 | 59 v « | . 0,465> |
| 116 | 4-SO2NH i H OH | 15,2 | 0,293) |
| 117 | 4-SOjNH Z\ , H OCHj 1 n | 19,8 | 0,4S3) |
| • Př, | R:6./ R:7 . | výtažek (’/.) | :.feC/Rp |
| lis | 4-SOjř/ CO2H 6) / H | £4 C M-r,^ | Λ 'I4) v,->- |
| 119 * | 4-NH-CONH, Z H | s$>-. | 0,2 74) |
| -1-20— | 4-NH-CHO —/—H —-— | -0,3-7!L_ ; | |
| . 121 | T ·, j | ·(:: | 0,465) |
| 122 | 4-NH-C0-^2^N-CO2CjH5 / Η . | 36,5 t /- | 0,45) |
| 123 | 4-NH-CO-NHCH3 / H | 67,3 . | 2251) |
| .124 | 4-SO2NH-COCH3 / H | 25,5 | 0,3 S4^ |
| 125 | 4-NH-C0-N(CH.), | 12,2 | 0,3 9;) |
| •126 | 4-SO2NH-CO,CH3 / H · - | 6,2 | 0,254) . |
| J27 | : 4-01H , Λ,;;·- | 78,6 | 1“41) |
| ' 128' | ’ · oh ' . ' <-°xA/0H ' H | 55,5 | 0,254) |
| 129 | /—\ , 3-SO,—N N-CH, / 4-OCH3.. 2 3 | 25,2 | 0,3S) ’ |
| 130 | 4-SO,NH-CONHCH3 | 17,4 | 0,3 94). |
| 131 | 4-O-CH,-CO2CH3 | 47,9 | 146υ |
| 132 | 4-0-CH,-CO,H η * * | 93 | 0,373) |
| Př. - | R?s / R:7 | výtěžek (% 1 | t.e.C/RF |
| 133 1- | 3—SO2NH /CHa 2 / 4-OCH3 xch3 | 40,9 | 0,234) |
| 134 | z 4_0 v . och3 3 | 37,6 | 0,293) |
| 135' | 3-3O.NH . :/ 4_0CH 1 . V OH J | 44,9· - · | AU3.5 · |
| 136 | 3-SO2ŇHCH3 / 4-OGH3 | 56,5 . | 0,233). |
| a ’Π7~ | .Λ1______ _ | .Ω473? ..... | |
| 3-SOjN V- ČOjCjHs / 4-OCH, | |||
| 133 | 3 1 4-0CH- | 54 | 0,163) |
| 139 | 3-NO, i 4-OH | 56,5 | 146°C1) |
| 14θ' | 3-NO, / 4-0C,Hs | 57 -, | 1SOCC1); . |
| 141 | 3-ΝΉ, / 4-0CH3 | 53 | 1S7QC1} (rozkl.) |
| 142 | 3-ΝΉ, / 4-OH | 31,5 | 152°C1) |
| -«—~ ... | (rozkl? Γ | ||
| 143 | 3-NHSO,CH3 / 4-OCH3 | 63 | 132°Ου |
| 144 | 3-NH-COCHj / 4-OCH3 | 54,5 | 0,423) |
| 145 | 3-NH-COCH3 / 4-OH | 33,6 | 0,453) |
Vysvětlivky k tabulkám
D
2)
4)
5) krystalisováno Zě směsi ethylacetátu a diethyletheru krystalisováno z diethyletheru pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol'10 : 1; _p.ohyb.l ivá^fáz.e__:_dichlormerhan/methy.lalkohol-T.7
-6) pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol 10 : 1 + 1 % MH3 ' '
7) vyrobeno zmýdelněním odpovídajícího esteru z příkladu
113Γ1 Ά *< A’/1 ' 'Ά'Ά*-. ,w vyrobeno zmýdelněním odpovídajícího esteru z příkladu
8)
131 \ < vyrobeno zmýdelněním odpovídajícího esteru z příkladu . 137 Λ ' . * ‘ '
-, *
ΖΓ^ί
iíílr- '· patentové nároky
Claims (1)
1, Deriváty purin-6-onu. obecného vzorce I ! χ j ; N iS 7'lA smc··^'* 1 * ανϋ-ο (0
9 S . JX '3 0 . t οΐ$οα i L L o'8 '» r-3 ve kterém i ----Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R.2 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, s, až 8
1 ' ' uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR3R4 nebo -OSť^R^ , přičemž —R3— a— R—-jsou-sxe_j né_nebo různé a značí cykloalkylovou škůpinu se - 3-až~-6·-uhlíkovými atomy , vodíkový atom, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou aTkoxylovou.neb.o alkoxy67 karbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce. -(CO)a-NR-R , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R6 a R? ..jsou stejné nebo různé a značí vodíxi<,r-koyý atom . , f oxmyΙ,οχοιι „skupinu^^hydro-.
. XV skup inu. , ř e nv 1 o vnn s ki; p i ni11 neb n _p ř i mni i.
nebo'rozvětvenou alkylovou skupinu s až ' - ‘ - >
—--6-njhlí ko vým i-atomy-,--která—j e—popři padě-;—' substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou
T ll , . nebo rozvětvenou alkoxyskupinou. s až 5. uhlíkovými atomy, > nebo , +
R3 a/nebo R4 značí.přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy; karboxýškupinu.ňébo přímou nebo·rozvět► * ..
.. _ .. -vénou-acyl-ovou- skupi-nuásr-až/^e-uhlíkovýmř-áto-/ my, která, je/ popřípadě, substituovaná.-hydr.oxy.-.. skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxy-. skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
Ř3 a/nebo R4 , značí zbytek vzorce - (CO).|,-T-NR®R9/ , -CO-R10 , -SO2RU nebo -SO2NR12R13 , přičemž ------b má význam výše uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
T značí, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo v případě, že b se nerovná 0 , také přímou vazbu, α q 6 7
R° a ív mají výše uvedený význam pro R° a R '1 ·; a jsou 5 nimi stejné nebo různé, rIO- ^značí’nasycený, parcielně nenasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocykliis s až 3 heteroatomy ze skupiny ”· zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, kte“-,.·.·. r_ý„.může-být,.popřípadě také přes dusíkovou funkcí substituovaný přímou nebo rozvět- * vénou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxy- karbonylovou skupinou,se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxy-
ný nebo šestičlenný nasycený, parcielné nenasycený nebo nenasycený, heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující durík, síru a/nebo kyslík nebo skupí nu -NR·*·4 a který je popřípadě substituovaný —karbony Γοναΰ- skupí ho u~ přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlík.ovými„atomy^která„san.%.
a <8 ' r * * * rauzebýt substituovaná hydroxyskupinou, kar box y_s_k up.i n o.u. _ne b o^př. i mou-ne b o... rozvětvenou- -Λacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou sě vždy ,až 6 .uhlíkovými (atomy, přičemž · - ' ·
R^4 značí vodíkový atom, karbonylovou. skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy a .τ-j ·, —- ,. —R..l . _značí~ fenylovou-skupinu—nebo -přímou—nebo—roz-......* N , ’ větvenou alkylovouskupinu s až 5 uhlíkovými.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19541264A DE19541264A1 (de) | 1995-11-06 | 1995-11-06 | Purin-6-on-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ325096A3 true CZ325096A3 (en) | 1997-06-11 |
Family
ID=7776713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963250A CZ325096A3 (en) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Derivatives of purin-6-one, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861396A (cs) |
| EP (1) | EP0771799A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09124648A (cs) |
| KR (1) | KR970027082A (cs) |
| AR (1) | AR004545A1 (cs) |
| AU (1) | AU720305B2 (cs) |
| BR (1) | BR9605434A (cs) |
| CA (1) | CA2189401A1 (cs) |
| CO (1) | CO4770977A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ325096A3 (cs) |
| DE (1) | DE19541264A1 (cs) |
| EE (1) | EE9600172A (cs) |
| HU (1) | HU217691B (cs) |
| IL (1) | IL119559A0 (cs) |
| MX (1) | MX9605371A (cs) |
| NO (1) | NO964667L (cs) |
| NZ (1) | NZ299683A (cs) |
| PL (1) | PL316816A1 (cs) |
| SG (1) | SG64953A1 (cs) |
| SK (1) | SK142596A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600883A2 (cs) |
| TW (1) | TW360656B (cs) |
| ZA (1) | ZA969278B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1688599A (en) * | 1998-01-05 | 1999-07-26 | Eisai Co. Ltd. | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
| DE19838705A1 (de) | 1998-08-26 | 2000-03-02 | Bayer Ag | Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one |
| GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| IL139457A0 (en) | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| EP1307201B1 (de) * | 2000-08-01 | 2004-11-24 | Bayer HealthCare AG | Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| NZ527585A (en) * | 2001-02-15 | 2005-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| PL364625A1 (en) | 2001-02-23 | 2004-12-13 | Merck & Co, Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| JP2005508978A (ja) | 2001-11-02 | 2005-04-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療 |
| HRP20050848A2 (en) * | 2003-03-04 | 2006-06-30 | Altana Pharma Ag | Purin-6-one-derivatives |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
| CA2536458A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a pde2 inhibitor |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| US20080214622A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-09-04 | Alan Daniel Brown | Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists |
| EP1863795B1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-29 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| JP2009504628A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| JP6696904B2 (ja) | 2014-01-08 | 2020-05-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 製剤および医薬組成物 |
| HK1244427A1 (zh) | 2014-12-06 | 2018-08-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 有机化合物 |
| CA2969594A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde2 inhibiting organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1988003923A1 (fr) * | 1986-11-25 | 1988-06-02 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latv | Guanines substitutees en position 9 |
| IT1241452B (it) * | 1990-06-28 | 1994-01-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati oligopeptidici dell'ipoxantina dotati di attivita' immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1995
- 1995-11-06 DE DE19541264A patent/DE19541264A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-24 EP EP96117155A patent/EP0771799A1/de not_active Withdrawn
- 1996-10-30 US US08/739,742 patent/US5861396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 AU AU70532/96A patent/AU720305B2/en not_active Ceased
- 1996-11-01 NZ NZ299683A patent/NZ299683A/en unknown
- 1996-11-01 CA CA002189401A patent/CA2189401A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-04 TW TW085113407A patent/TW360656B/zh active
- 1996-11-04 IL IL11955996A patent/IL119559A0/xx unknown
- 1996-11-04 PL PL96316816A patent/PL316816A1/xx unknown
- 1996-11-05 NO NO964667A patent/NO964667L/no unknown
- 1996-11-05 SK SK1425-96A patent/SK142596A3/sk unknown
- 1996-11-05 CZ CZ963250A patent/CZ325096A3/cs unknown
- 1996-11-05 SG SG1996011041A patent/SG64953A1/en unknown
- 1996-11-05 MX MX9605371A patent/MX9605371A/es unknown
- 1996-11-05 KR KR1019960051978A patent/KR970027082A/ko not_active Withdrawn
- 1996-11-05 ZA ZA969278A patent/ZA969278B/xx unknown
- 1996-11-05 EE EE9600172A patent/EE9600172A/xx unknown
- 1996-11-06 BR BR9605434A patent/BR9605434A/pt unknown
- 1996-11-06 HU HU9603071A patent/HU217691B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 JP JP8308604A patent/JPH09124648A/ja active Pending
- 1996-11-06 CO CO96058501A patent/CO4770977A1/es unknown
- 1996-11-06 AR ARP960105076A patent/AR004545A1/es unknown
- 1996-11-06 TR TR96/00883A patent/TR199600883A2/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO964667L (no) | 1997-05-07 |
| MX9605371A (es) | 1997-05-31 |
| TW360656B (en) | 1999-06-11 |
| IL119559A0 (en) | 1997-02-18 |
| HUP9603071A3 (en) | 1998-04-28 |
| US5861396A (en) | 1999-01-19 |
| DE19541264A1 (de) | 1997-05-07 |
| SK142596A3 (en) | 1997-05-07 |
| AU720305B2 (en) | 2000-05-25 |
| ZA969278B (en) | 1997-06-02 |
| HU9603071D0 (en) | 1996-12-30 |
| SG64953A1 (en) | 1999-05-25 |
| NO964667D0 (no) | 1996-11-05 |
| KR970027082A (ko) | 1997-06-24 |
| CA2189401A1 (en) | 1997-05-07 |
| EP0771799A1 (de) | 1997-05-07 |
| CO4770977A1 (es) | 1999-04-30 |
| EE9600172A (et) | 1997-06-16 |
| BR9605434A (pt) | 1998-08-04 |
| JPH09124648A (ja) | 1997-05-13 |
| TR199600883A2 (tr) | 1997-05-21 |
| HU217691B (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9603071A2 (en) | 1997-05-28 |
| NZ299683A (en) | 1998-09-24 |
| AU7053296A (en) | 1997-05-15 |
| AR004545A1 (es) | 1998-12-16 |
| PL316816A1 (en) | 1997-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ325096A3 (en) | Derivatives of purin-6-one, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use | |
| JP6861858B2 (ja) | Ｓｓａｏ阻害剤 | |
| CA2150709C (en) | Pyrazolopyrimidines | |
| TWI310035B (en) | Muscarinic agonists | |
| DE60101479T2 (de) | Betacarbolinderivate als phosphodiesterase-inhibitoren | |
| KR100589868B1 (ko) | 아미드유도체 | |
| KR100445539B1 (ko) | 치환된2,4-이미다졸리딘디온화합물및이를함유하는약제학적조성물 | |
| AU2470900A (en) | Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation | |
| CA2844982A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
| KR20000035324A (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| WO1992012148A1 (en) | 1,4-benzothiazepine derivative | |
| US6221867B1 (en) | 4,5-pyrazinoxindoles | |
| BG61728B1 (bg) | 2,9-дизаместени пурин-6-они | |
| FR2891829A1 (fr) | Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HRP960009A2 (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| FR2891828A1 (fr) | Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0446141A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FR2842809A1 (fr) | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION | |
| US20040014787A1 (en) | Non-peptide GnRH agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| PL165413B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL | |
| JP2580196B2 (ja) | アミノ酸誘導体鎮痙薬 | |
| WO2007042668A1 (fr) | Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch | |
| FR2581064A1 (fr) | Derive antipsychotique a base de 8-(4-(4-(1-exo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro(4,5)decane-7,9-dione et son procede de preparation | |
| CN118930552A (zh) | 异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |