CZ325799A3

CZ325799A3 - Přípravek ke snížení oční hypertenze obsahující prostaglandinovou účinnou látku

Info

Publication number: CZ325799A3
Application number: CZ19993257A
Authority: CZ
Inventors: Kenneth Warren Reed; Shau-Fong Yen; Mary Sou; Regina Flinn Peacock
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2000-01-12
Also published as: NO327713B1; AU7035398A; PL197509B1; HU228896B1; NO994481D0; AR011192A1; DK0969846T4; ES2214706T5; IL131041A0; JP4920124B2; PT969846E; DK0969846T3; BRPI9816218B1; DE69820997T2; EP0969846A1; PE61899A1; CN1236775C; HUP0002194A2; JP2010043110A; EP0969846B1

Description

Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových arylglycinamidových derivátů, které jsou cennými antagonisty neurokininu, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I

R2 «3 Ar a Jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 až 5x substituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný nebo Ix nebo 2x substituovaný naftyl, (přičemž substituenty na fenylové a naftylové skupině mohou být nezávisle atomy halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF₃, 0CF₃ nebo skupina NR R , v níž R⁹ a R¹⁰ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl), nebo fenyl, substituovaný skupinou -0CH₂0- nebo -0(CH₂)₂0-,

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce

N

kde p znamená celé číslo 2 nebo 3,

X znamená atom kyslíku, ΝΐΟ^^Η nebo CR R , kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, β

R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž fenyl může být jeden až třikrát substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF^, OCF^ nebo NR^r-¹·⁶, kde r·^·⁵ a nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl, 7 8

R a R mohou znamenat

a) atomy vodíku v případě, že R znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,

b) R znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty (ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CFg nebo OCF^), piperidinyl, 1-methylpiperidinyl,

o

R Je H, -CONH2, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)C(O)CH_3j CN,

-C(O)N ^(C^^Alkyl nebo

-C(O}N((C₁-C₃)AlkYl)2 / nebo

8

c) R a R společně tvoří zbytek o

- 4 R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, kde substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF_q, OCF_q nebo NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle O o znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl, 4

R znamena fenylalkyl nebo naftylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, i q po O-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, CF_q, OCF_q nebo NR R , 19 20 o o kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl a

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CHgCOOH, -CH^CCONHj, -OH nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.

Při znázornění vzorců jednotlivých sloučenin je použito jednoduššího způsobu, při němž jsou všechny substituenty CH₃ znázorněny formou vazby, takže například

- 5 znamená

V průběhu přihlášky a patentových nároků budou použity následující zkratky:

CDI karbonylimidazol

DCCI dicyklohexylkarbodiimid

HOBt 1-hydroxybenztriazol

THF tetrahydrofuran

DMF dimethylformamid

DMAP 4-dimethylaminopyridin

TBTU O-benztriazolyltetramethyluroniumtetrafluoroboritan.

Deriváty podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu) a vykazují antagonistické vlastnosti jak proti substanci P, tak proti neurokininu A a neurokininu B. Je proto možno je použít k prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných neurokininy.

Deriváty obecného vzorce I mohou obsahovat skupiny kyselé povahy, převážně karboxylové skupiny a/nebo bazické skupiny, například aminoskupiny. Mohou tedy tvořit vnitřní soli, soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo sulfonová nebo s organickými kyselinami, jako jsou kyselina maleinová, fumarová, citrónová, vinná nebo octová nebo také soli s farmaceuticky použitelnými bázemi, jde o hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydroxid zinečnatý nebo amonný nebo soli s organickými aminy, například s diethylaminem, triethylaminem, triethanolaminem a podobně.

Deriváty podle vynálezu mohou být získány jako racemáty nebo také jako čisté enanciomery, to znamená ve formě R nebo S.

Výhodné jsou zejména ty deriváty obecného vzorce I, v nichž

R a R tvoři s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh obecného vzorce

CHjCI g7 Q kde X znamená skupinu N(CH₂)_nR nebo CR R , 6 73 kde n, R , R a R mají svrchu uvedený význam.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, g v nichž X znamená skupinu N(CH-) R , kde n znamená celé g£ n číslo 0, 1 nebo 2 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž g n = 0 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a g zejména ty látky, v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.

Dále jsou výhodné také ty deriváty obecného vzorce I, v nichž

- 7 7 8

R a R mohou znamenat q

a) atomy vodíku v případě, že R-znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,

b) R znamená fenyl, piperidinyl,

v případě, že „8 .

R je atom vodíku, -CONH?, -NHC(O)CH_q, -N(CH_)C(O)CH„ nebo CN, O O Q nebo

- 8 7 8

c) R a R společně tvoří zbytek o

a zvláště ty látky, v nichž _7 _8

R a R znamenají o

b) R znamená fenyl,

_ „ „8 v případe, ze R znamena atom vodíku, -CONHg nebo CN, nebo

8 x R a R společně tvoří zbytek

Výhodné jsou také ty látky, v nichž 7

R znamena fenyl,

θ a R znamená atom vodíku nebo skupinu CN, , „ ~ , 7 a zvlaste ty látky, v nichž R znamená pyridinovou skupinu g a R znamená atom vodíku.

Ze svrchu uvedených derivátů jsou výhodné zejména ty látky, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, OH, methyl, methoxyskupina, CF_, OCF_q nebo dimethylO o aminoskupina) nebo znamená Ar fenyl, substituovaný skupinou -0CH₂0-, přičemž tato skupina je vázána na fenylový zbytek v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4, a zvláště ty látky, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém zbytku jsou nezávisle atom halogenu ze skupiny fluor, chlor nebo brom, methoxyskupina nebo CFg) nebo znamená fenyl, substituovaný skupinou -OCH₂O-, přičemž tato skupina je vázána v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4 fenylového zbytku.

Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

Z těchto látek jsou výhodné zejména ty látky, v nichž 3

R znamená fenyl nebo s výhodou atom vodíku.

Dále jsou z těchto látek výhodné ty deriváty, v nichž

- 11 4

R znamena fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, methoxyskupina, CF_q nebo OCF_q a

R znamena vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CH₂COOH, -CH₂C(O)NH₂ nebo fenethyl, zvláště pak ty sloučeniny, v nichž _o4 , ,

R znamena skupinu

r5 znamená vodík nebo methyl.

Zvláště výhodné jsou následující deriváty:

Svrchu uvedený naftylový zbytek zahrnuje 1-naftylový i 2-naftylový zbytek.

Dále budou uvedeny výsledky, které byly pro některé sloučeniny podle vynálezu získány při sledování afinity těchto látek na receptory. Šlo zejména o receptory NK^ to znamená receptory pro substanti P, afinita byla sledována na lidských buňkách lymfoblastomu IM-9 s klonovanými receptory NK . 125 ne afinita byla sledována pomocí substance P, znače-

I. Dále jsou uvedeny hodnoty K_i pro některé látky.

Sloučenina z	K. (nM)
příkladu:	X
3	1,4
4	1,0
5	1,3
33	1,3
45	1,6
46	1,4
52	1,1
53	2,3
58	6,4
59	4,2
65	9,2
66	1,4
68	1,5
70	2,8
71	2,1
72	6,8
73	1,7
74	11,8
75	180
76	7,0

Deriváty podle vynálezu kininu (tachykininu), přičemž mus proti receptorům NK^, tak NK a NK_q. o jsou cennými antagonisty neurotyto látky mají jak antagonisantagonismus proti receptorům

Deriváty podle vynálezu tedy antagonizují jak substanci P, tak neurokininy A a B. Z tohoto důvodu je možno je použít při prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných působením neurokininů. Jde zejména o zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako jsou astma, chronický zánět průdušek,

- 14 rozedma plic, rýma a kašel a o některá oční onemocnění, například zánět spojivek nebo duhovky, onemocnění pokožky, jako kožní záněty při kontaktním ekzému, kopřivka, lupenka, spáleniny po oslunění, bodnutí hmyzem, neurodermitis, svědivé vyrážky a bolesti po pásovém oparu, některá onemocnění žaludečního a střevního systému, jako bolestivá onemocnění žaludku a dvanáctníku, Colitis ulcerosa, Crohnova nemoc, dráždívý tračník nebo Hirschprungova nemoc, kloubní onemocnění jako rheumatoidní arthritis, reaktivní záněty kloubů a Reiterův syndrom, onemocnění centrálního nervového systému, jako demence, Alzheimerova choroba, schizofrenie a jiné psychosy, deprese, bolesti hlavy, například migréna nebo bolesti hlavy z napětí, epilepsie, dále nádorová onemocnění, kollagenosy, dysfunkce močových cest, hemeroidy, průjmy a zvracení, například po ozáření nebo po léčení cytostatiky a také při kinetosách, konečně je těmito deriváty možno léčit bolestivé stavy všeho druhu.

Deriváty podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu a jsou určeny převážně pro použití v lidském lékařství. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, intraperitoneálně, na nosní sliznici, inhalací, transdermálně, v případě potřeby i iontoforézou a zejména perorálně.

Pro parenterální podání je možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli zpracovat na roztoky, suspenze nebo emulze, popřípadě při použití pomocných látek, jako pomocných rozpouštědel, emulgátorů a podobně. Z rozpouštědel padají v úvahu voda, roztoky chloridu sodného a alkoholy, jako ethanol, pronaldiol nebo glycerol, roztoky cukrů, jako glukosy nebo mannitu nebo také směsi různých rozpouštědel.

- 15 Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na implantáty, například spolu s polylaktidem, polyglykolidem nebo kyselinou polyhydroxymáselnou nebo na prostředky, určené pro aplikaci na nosní sliznici.

Perorální účinnost sloučeniny podle vynálezu je možno prokázat při použití následujícího standardního testu.

Inhibice snížení krevního tlaku působením NK^ u anesteti zovaných morčat

Morčata s hmotností 300 až 500 g se anestetizují pentobarbitalem v dávce 50 mg/kg i.p., intubují a zavede se mechanické dýchání v množství 10 ml na kg hmotnosti při frekvenci 60 dechů za minutu. Krevní tlak se měří přímo v krční tepně. Účinné látky se podávají do krční žíly.

Krátkodobý pokles krevního tlaku se vyvolá nitrožilním podáním agonisty NK^, /betaAla⁴,Dar⁹ ,Met(0₂), SP(4-11)

V případě, že je zapotřebí udržet snížené hodnoty krevního tlaku, podávají se další dávky této látky vždy v intervalu 10 minut.

Antagonista neurokininu se podává intraduodenálně. Pak se měří inhibice poklesu krevního tlaku, která by jinak byla vyvolána podáváním svrchu uvedeného agonisty v uvedených intervalech.

Pro sloučeninu z příkladu 5 byla zjištěna hodnota ID₅₀ ^{= 1,4 m}s/^kg· Hodnota ID_5Q je dávka, která na 50 % inhibuje pokles krevního tlaku, vyvolaný agonistou NK^.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit známými postupy různým způsobem. Dva z vhodných postupů hsou znázorněny v následujícím schématu.

Způsob A

Vazbu karboxylové kyseliny na amin vzorce HNR⁵R⁴ je možno uskutečnit různým způsobem, vhodné postupy jsou známé z chemie peptidů. Je možno použít vazné činidlo, například TBTU, DCCI/HOBt, CDI a podobně v ekvivalentním množství vzhledem k reakčním složkám. Vhodné rozpouštědlo je například DMF, THF, methylenchlorid, chloroform, acetonitril nebo jiná indiferentní rozpouštědla a jejich směsi. Vhodné teplotní rozmezí pro tuto reakci je -50 až +120 °C, s výhodou 0 až 40 °C.

- 17 Reakční schema

Karboxylovou kyselinu je také možno nejprve převést působením SOCI,,, SO-C1-, PCI-, PCI- nebo PBr_ nebo směsí £ £ £ o □ J těchto látek známým způsobem na odpovídající halogenid, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, například methylenchloridem, THF nebo dioxanem při teplotě 50 až 100, typicky 0 až 20 °C se svrchu uvedeným aminem.

Je také možno postupovat tak, že se karboxylová kyselina nejprve známým způsobem převede na alkylester, například methylester, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, jako DMF, dioxanu nebo THF se svrchu uvedeným aminem. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 20 až 150, typicky 50 až 120 °C a je možno ji uskutečnit v tlakovém reaktoru.

Způsob B

V tomto stupni se známým způsobem nechá reagovat získaný alfa-halogenarylacetamidový derivát s aminem vzorce 12 - „ , , „ „

R R NH za odstepem halogenovodiku. K zachyceni odstepeneho (nebo také přebytečného) halogenovodíku je možno použít anorganickou bázi, jako uhličitan draselný nebo vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný nebo organickou bázi, jako triethylamin, Hunigovu bázi, pyridin nebo DMAP, nebo je možno použít svrchu uvedený amin v přebytku. Reakce se provádí v indeferentním rozpouštědle, jako DMF, THF nebo dioxan. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 100, typicky 10 až 80 °C.

Způsob C „ , - 5

Sloučeniny podle vynalezu, v nichž R ma význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit také tak, že se nejprve postupem A nebo B připraví odpovídající sloučenina, v , 5 , „ , niz R znamena atom vodíku. Pak se uskutečni N-alkylace k zavedení alkylového nebo cykloalkylového zbytku nebo skupiny CHgCOOH. Sloučenina podle vynalezu, v niz R znamena atom vodíku se podrobí deprotonaci působením ekvivalentního množství NaH, NaNH₂, KOH, NaOCH₃ nebo jiné silné baze. Postup se provádí v bezvodém indeferentním rozpouštědle, jako THF, dioxanu nebo diethyletheru. Pak se přidá příslušné alkylační činidlo ve formě odpovídajícího halogenidu, tosylátu nebo mesylátu. Reakce se provádí při teplotním rozmezí 50 až 100, typicky v rozmezí 0 až 50 °C. Uvedený postup je podrobně popsán v příkladu 33.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1. stupeň:

2,2 g 1-cyklohexylpiperazinu se rozpustí ve 150 ml bezvodého DMF, přidají se 2 g uhličitanu draselného, směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí na 5 °C. Pak se přidá 2,7 g methylesteru kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se extrahuje dvakrát 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 3,7 g (R,S)-l-cyklohexyl-4-(methylester kyseliny 2-fenyloctové)piperazinu ve formě žlutého oleje. Výtěžek je 100 %.

2. stupeň:

2,3 g produktu z prvního stupně se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 14 ml IN NaOH a vzniklá suspenze se míchá pres noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se

- 20 neutralizuje přidáním 14 ml IN HC1, odpaří se do sucha, odparek se promyje isopropanolem a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se znovu rozetře s isopropanolem, pevný podíl se odfiltruje a spojí se s prvním pevným podílem. Tímto způsobem se získá 1,6 g (R,S)-l-cyklohexyl-4-(2-fenyloctová kyselina)piperazinu ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 75 %.

3. stupeň:

0,6 g produktu ze stupně 2, 0,48 g 3,5-bis-(trifluormethyl)benzylaminu a 0,32 g HOBt se uvede do suspenze v 60 ml směsi THF a methylenchloridu v poměru 1 : 1 a pH se upraví na 8,5 přidáním přibližně 0,7 ml Hínigovy baze. Pak se přidá ještě 0,77 g TBTU a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se dvakrát protřepe s 10% roztokem hydrogensíranu draselného, úak ještě jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného, dvakrát s 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nakonec ještě jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž dojde ke krystalizaci. Tímto způsobem se získá 0,685 g (R,S)-l-cyklohexylpiperazinyl-4-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bis-trifluorbenzyl)amidu/ ve formě žlutavé pevné látky s teplotou tání 124 až 129 °C. Výtěžek je 64 %. FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,2.

Příklad 2

1. stupeň:

0,49 g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminu se rozpustí v 30 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 0,3 ml triethylaminu, směs se zchladí na ledové lázni a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,46 g chloridu kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové. Směs se nechá stát pře sobotu a neděli při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří, pevný odparek se rozetře s diethyletherem, materiál se zfiltruje za odsávání a filtrát se odpaří. Tímto způsobem se získá 0,6 g N-(bis-trifluormethylbenzyl)amidu kyseliny alfa-bromfenyloctové jako světlebéžová pevná látka. Výtěžek je 43,5 %.

2. stupeň:

0,21 g 4-propionylaminopiperidinhydrochloridu se rozpustí ve 30 ml bezvodého DMF, přidá se 0,33 g uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,68 g produktu z předchozího stupně v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje, filtrát se odpaří, olejovítý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtrát se odpaří a získaný polotuhý zbytek se rozetře s diethyletherem, načež se materiál zfiltruje za odsávání. Tímto způsobem se získá 0,33 g (R,S)-4-propionylamino-1-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyDamid/piperidinu jako bílá pevná látka s teplotou tání 189 až 191 °C. Výtěžek je 64 %. FAB-MS: (M+H)⁺ = 516,4.

- 22 Příklad 33

. 2 HCl

0,3 g sloučeniny z příkladu 25 se působením hydrogenuhllčitanu draselného převede na odpovídající bázi a usuší. Pak se baze rozpustí v 5 ml bezvodého THF, přidá se 34 mg NaH ve formě 60% disperze v oleji a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,1 g methyljodidu a směs se míchá přes noc. K reakční směsi se přidají 2 ml směsí THF a vody v poměru 1:1, pak ještě 25 ml vody a pak se směs třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 170 mg požadované sloučeniny ve formě volné baze jako olej. Tento olej se převede přidáním přebytku etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové na dihydrochlorid ve formě žlutých krystalů s teplotou tání vyšší než 240 °C. Výtěžek je 113 mg, 36 % teoretického množství. FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,4.

Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu je možno připravit ještě také sloučeniny z následujících příkladů.

- 23 Příklad 3

Teplota tání je 235 až 238 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,2.

Příklad 4

Teplota tání> 240 °C (rozklad).

FAB-MS: (M+H⁺ = 542,3.

Příklad 5

Teplota tání 158 až 164 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,4.

- 24 Příklad 6

Teplota tání 97 až 99 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,3.

Příklad 7

Teplota tání > 240 °C (rozklad).

FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,4.

Příklad 8

Teplota tání 102 až 105 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 640,3.

Příklad

Teplota FAB-MS:

Příklad tání 141 až 149 °C. (M+H)⁺ = 579,2.

Teplota FAB-MS:

Příklad tání 218 až 223 °C. (M+H)⁺ = 579,3.

Teplota

FAB-MS:

tání > 220 °C.

(M+H)⁺ = 571,3.

- 26 Příklad 12

Teplota tání 205 až 210 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 591,3.

Příklad 13

Teplota tání 87 až 95 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 571,2.

Příklad 14

Teplota tání 164 až 166 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 537,3.

Příklad

Teplota FAB-MS:

Příklad tání 208 až 210 °C. (M+H)⁺ = 578,3.

Teplota FAB-MS:

Příklad tání 110 až 115 °C. (M+H)⁺ = 542,3.

Teplota

FAB-MS:

tání 118 až 123 °C. (M+H)⁺ = 556,3.

- 28 Příklad 18

Teplota tání 134 až 136 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 514,3.

Příklad 19

Teplota tání->240 °C, (rozklad).

FAB-MS: (M+H)⁺ = 564.

Příklad 20

Teplota

FAB-MS:

tání 180 až 185 °C. (M+H)⁺ = 564,3.

Příklad 21

. 2 HCl

Teplota tání 228 až 232 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 606/608.

Příklad 22

Teplota tání 70 až 73 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 586.

Příklad 23

Teplota tání 248 až 254 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 596/598/600.

Příklad 24 = ^F3 ° to ^CF ₃ / z-\\____CF . 2 HCl \<// ³ ^F3^C Teplota tání 210 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 664,1. Příklad 25 ⁰ / \ O~C'2' p^³\θ) ^c?3 Teplota tání 192 až 199 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,3. Příklad 26 = ^F3 ⁰ / \ ^C^3 Cl Teplota tání 112 až 118 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564.

. 2 HCl

- 31 Příklad 27

Teplota tání 124 až 127 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 606/608.

Příklad 28

Teplota tání 118 až 120 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 606/608.

Příklad 29

Teplota tání 120 až 122 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564.

Příklad 30 0 Teplota tání > 240 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564. Příklad 31 0 ^U __\ Teplota tání > 240 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 546,3. Příklad 32 0 Teplota tání 125 až 130 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 610,4.

·· ·· ·· ·· ·« *_a• · · · · * · ·«* • ··· · · · · · »« - 32 - ,^CF3 — * \.e . 2 HCt H ^CF3 \__Cl 5^F3 h CF -ZHCI F ,^CF3 f CF .2 HCt = ^F3 ³ (rozklad).

- 33 Příklad 33

. 2 HCt

Teplota tání > 240 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,4.

Příklad 34

Teplota tání 145 až 151 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 641,3.

Příklad 35

- 34 Příklad 36

Teplota tání 175 až 176,5 °C.

Příklad 37

Teplota tání 157 až 158 °C.

Příklad 38

Teplota tání 155 až 172 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 592,2.

Příklad 42 ο_λ --í/ \ Teplota tání 142 až 150 °C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 558,2. Příklad 43 c -------------------¹ Příklad 44 Γ³ Teplota tání 107 až 111 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 575,6.

CF₃ OCH₃ ^CF3 = ^3 ¹ \ θ / / ^mh ' \ ( ^CF3 M(CH₃)₂ ___/^CF3 °A _/ ^mh \ •

Příklad 45 Μ Teplota tání Příklad 46 0 Teplota tání Příklad 47 0= Teplota tání FAB-MS: (M+H)’

Γ³ I Pi 1 ' ^2Hct ⁰ /-\ ^^^3 /^N~\ ^CH3 > 230 °C. Γ³o ‘ ^2Hcl \ / \ / \ M—( N ς CH₃ 230 °C. Γ³ Ί ⁰ O \ __/ \ 3 y \ ^ch3 \ '—' /—Ά ·^Hct «2 (O\ 127 až 137 °C. * = 592.

- 38 Příklad 48

Příklad 49

Teplota tání 106 až 110 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 549,4.

- 39 Příklad 51

Příklad 52

Teplota tání 133 až 143 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,3.

Příklad 53

FAB-MS: (M+H)⁺ = 570,4.

Příklad 54

Příklad 55

- 41 Příklad 57

Teplota tání 212 až 216 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)⁺ = 624,3/626,3/628,3.

Příklad 59

Teplota tání 244 až 246 °C (rozklad)

FAB-MS: (M+H)⁺ = 624,1/626,2/628

- 42 Příklad 60

•2HCI

Teplota tání 113 až 123 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 550,3.

Příklad 61

•2HCI

Teplota tání 195 až 205 °C.

Příklad 62

•2HCI

Teplota tání 210 až 218 °C.

FAB-MS: (M+H)⁺ = 620/622.

- 43 Příklad 63

Teplota tání 215 až 224 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 576/578.

Příklad 64

Teplota tání 85 až 92 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 572,5.

Teplota tání 148 až 156 °C

FAB-MS: (M+H)⁺ = 578,4

- 44 Příklad 66

Teplota tání 113 až 117 °C (rozklad)

FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,5

Příklad 67

Teplota tání 265 až 268 °C (rozklad)

FAB-MS: (M+H)⁺ = 619,3

Příklad

Teplota tání 236 až 238 °C (rozklad)

FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,3

Příklad 69 0 HN— ΓοΤ Ti s Zl i Teplota tání 177 až 187 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 605,3. Příklad 70 ⁰ í T Ϊ

Γ³. 2HC1 Γ³^^xcf₃ . 2HC1

/° Teplota tání 123 až 133 °C (rozklad FAB-MS: (M+H)⁺ = 616,3 Příklad 71 ΓΤ Γ³ S ώ ⁰0— Teplota tání 87 až 97 °C FAB-MS: (M+H)⁺ = 600,2

^xcf₃ 2HC1

Teplota tání > 230 °C

- 47 Příklad 75

Teplota tání 91 až 98 °C

FAB-MS: (M+H)⁺ = 574,4

Příklad 76

Teplota tání 234 až 236 °C

Příklad 77

Teplota tání 195 až 198 °C

- 48 Příklad 78

Farmaceutické prostředky

Injekční roztok

200 mg účinná látka^x

1,2 mg

0,2 mg mg

520 mg dihydrogenfosforečnan draselný dihydrogenfosforečnan sodný.2H₂0 chloridu glukosy sodného nebo mg albuminu

q.s.

hydroxid sodný nebo

q.s.

kyselina chlorovodíková do 10 ml voda pro injekční podání pufry k zajištění isotonicity ochrana proti proteáze do pH 6

Injekční roztok

V* X

200 mg ucinna latka mg chloridu sodného nebo

520 mg glukosy mg albuminu

- 49 q.s. hydroxid sodný nebo )

[ do pH 9

q.s. kyselina chlorovodíková J do 10 ml voda pro injekční podání

Lyofilizát

200 mg účinné látky^x

520 mg mannitu (k zajištění isotonicity a objemu) mg albuminu.

Roztok 1 pro lyofilizát ml vody pro injekční podání

Roztok 2 pro lyofilizát

R R mg polysorbitanu (Polysorbat 80 = Tween 80 jako povrchově aktivní látky) ml vody pro injekční podání.

^x účinná látka: sloučenina podle vynálezu, například podle příkladu 1 až 78.

Dávka pro člověka s hmotností 67 kg: 1 až 500 mg.

Zastupuje:

JUDr. ZDEŇKA KOREJZOVA

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I

HZ «3 Ar a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 až 5x substituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný nebo Ix nebo 2x substituovaný naftyl, (přičemž substituenty na fenylové a naftylové skupině mohou být nezávisle atomy halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 - . cm az 4 atomecn uhlíku, CF_q, OOP- nebo skuoina NR R , 9 1₀ ^{J J} v niz R a R“ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl), nebo fenyl, substituovaný skupinou -OCH₂O- nebo -O(CH₂)₂O-,

1 2

R a R tvoři spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce

kde znamená celé číslo 2 nebo 3, znamená atom kyslíku, N(CH-) R^S nebo CR⁷R³, kde 4 n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

g

R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž fenyl může být jeden až třikrát substituován substituenty ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, icis i c ig

CF_q, OCF- nebo NR R , kde R a R“ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl, 7 3

R a R mohou znamenat

a) atomy vodíku v případe, že R^J znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,

b) R znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty (ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF₃ nebo OCF_), piperidinyl, 1-methylpiperidinyl,

R⁸ je H, -CONH?, -NHC(0)CH₃, -N(CH₃)C(O)CH_3t CN,

-C(O)N ^C^CJAlkyf nebo

-OT)N((C-[-C3)Alkyí)2/ nebo

7 3

c) R a R společně tvoří zbytek

R³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, kde substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlí ku, CF₃, 0CF₃ nebo NR¹⁷R¹³, kde R¹⁷ a R¹³ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,

R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezá

- 53 visle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF-, OCR- nebo NRⁱ⁹R²⁰, 19 20 x 43 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl a

R⁵ znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CH₂C00H, -CH₂C(O)NH₂, -OH nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.
2. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

1 2

R a R tvořx s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh obecného vzorce

kde X znamená skupinu NCOH^j^R⁵ nebo CR⁷R³, kde n, R , R a R mají svrchu uvedený význam.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce Σ, v nichž X znamená skupinu N(CH₂) R^S, kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a R° znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž η = Ό a R znamena cykloalkyl- o 3 až 7 atomech uhlíku a zejména ty látky, v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
3. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž X znamená skupinu N(CH_) R⁶, v níž n = 0, 1 nebo 2 a R znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl.
4. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž n = 0 a R⁶ znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku.
5. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle * 6 nároku 4, v nichž R znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
6. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

7 8

X znamená skupinu CR R , kde

7 a

R a R mohou znamenat

a) atomy vodíku v případě, že R znamena nesubstituováný nebo substituovaný fenyl,

b) R znamená fenyl, piperidinyl,

v případe, že g a je atom vodíku, -CONH₂, -NHC(0)CH₃, -Jí(CH₃)C(O)CH₃ nebo CN, nebo

7 3

c) R a R společně tvoří zbytek
7. Arylglycinamidoié deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž _7 „8

R a R znamenají

a) atomy vodíku v případě, že R^J znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl,

b) R znamená fenyl,

v případě,

Λ že R znamená atom vodíku, -CONH^ nebo CN, nebo

7 3

R a R společně tvoří zbytek

3. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž

R znamená fenyl,

g a R znamená atom vodíku nebo skupinu CN,
9. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle

7 Q Λ nároku 8, v nichž R znamená pyridinovou skupinu a R znamená atom vodíku.
10. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, OH, methyl, methoxyskupina, CF-, OCF- nebo dimethylaminoskupina) nebo znamená Ar fenyl, substituovaný skupinou -OCH^O-, přičemž tato skupina je vázána na fenylový zbytek v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4,
11. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž

Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl (kde substituenty na fenylovém zbytku jsou nezávisle atom halogenu ze skupiny fluor, chlor nebo brom, methoxyskupina nebo CF^) nebo znamená fenyl, substituovaný skupinou -OCH^O-, přičemž tato skupina je vázána v polohách 2 a 3 nebo 3 a 4 fenylového zbytku.
12. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4—dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
13. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároku 1 až 12, v nichž R³ znamená atom vodíku.
14. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R³ znamená fenyl.
15. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14, v nichž

R⁴ znamená fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylovy zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle voli ze skupiny atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo.-jodu, methyl, methoxyskupina, CF^ nebo OCF_q a

R⁵ znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CH₂COOH, -CH₂C(0)NH₂ nebo fenethyl.

podle
16. Arylglycinamidové nároku 15, v nichž deriváty obecného vzorce I

R⁴ znamená skupinu

R znamena vodík nebo methyl.
17. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny

60 - 61
18. Způsob výroby arylglycinamidových. derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17, vyznačuj Ιοί se tím, že se

a) nechá reagovat kyselina obecného vzorce

nebo halogenid nebo alkylester této kyseliny s aminem obecného vzorce

nebo se nechá reagovat alfa-halogenarylacetamid obecného vzorce

s aminem obecného vzorce

HN

- 62 nebo se

c) alkyluje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I, „ 5 v nemz R znamena atom vodíku, a získaná výsledná látka se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17.
20. Použití arylglycinamidových derivátů obecného vzor ce I podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
21. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 17 pro použití k léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením něurokininu.