CZ334796A3 - Process for preparing azabicyclic derivatives - Google Patents
Process for preparing azabicyclic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ334796A3 CZ334796A3 CZ963347A CZ334796A CZ334796A3 CZ 334796 A3 CZ334796 A3 CZ 334796A3 CZ 963347 A CZ963347 A CZ 963347A CZ 334796 A CZ334796 A CZ 334796A CZ 334796 A3 CZ334796 A3 CZ 334796A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- azabicyclo
- oct
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal nitrite Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical group [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,7,7-tetramethyl-4a,5,8a,8b-tetrahydro-[1,3]dioxolo[3,4]furo[1,3-d][1,3]dioxine-3a-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C12OC(C)(C)OCC2OC2(C(O)=O)C1OC(C)(C)O2 ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- GTXXMCDPYWLPHS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylidene)-2-cyanoacetic acid Chemical compound C1CC2C(=C(C#N)C(=O)O)CN1CC2 GTXXMCDPYWLPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- DCUYXKNSNMPQCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-cyanoacetic acid Chemical compound C1CC2C(C(C#N)C(=O)O)CN1CC2 DCUYXKNSNMPQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=O)CC1CC2 SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDPHKHXPMDJJD-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC2C(=O)CN1CC2 RFDPHKHXPMDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NOKASUVNHWLNEF-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 NOKASUVNHWLNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJWUUAXIRMVLJQ-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC Chemical compound CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC HJWUUAXIRMVLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical group CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravy sloučenin, které mají farmaceutickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 392 803 (Beecham Group p.l.c.) popisuje určité azabicyklické sloučeniny, které zvyšují funkci acetylcholinu účinkem na muskarinové receptory v centrálním nervovém systému.
Tyto sloučeniny jsou proto potenciálně použitelné při ošetřování a/nebo profylaxi demence u savců. Jsou také popsány různé preparativní metody pro jejich přípravu.
WO 93/17013 a WO 92/03433 uvádějí určité cesty k dosažení meziproduktů, které jsou vhodné pro přípravu některých sloučenin popsaných v EP-A-0 392 803.
Původci tohoto vynálezu nyní vyvinuli zlepšený způsob přípravy jedné skupiny sloučenin, které jsou popsány v EP-A-0 392 803.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
R?
(l)
R, R3 ve kterém
Rj představuje skupinu vzorce
kde r znamená celé číslo od 2 do 4, s znamená číslo 1 nebo 2 a t představuje nulu nebo číslo 1,
R2 znamená skupinu vzorce 0R4, kde r4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkínylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce OCOR5, kde R^ znamená atomy vodíku nebo R4 a
R3 představuje kyanoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tento způsob spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II
CClH χ
r,iX^r; i”) ve kterém
Rx' znamená R^ nebo skupinu konvertibilní na tuto skupinu a
R-j' představuje skupinu odebírající elektrony, se zdrojem kyseliny dusité a potom v konverzi výsledné skupiny vzorce =NOH na skupinu vzorce =NR2, ^de R2 význam vymezený u obecného vzorce I, v konverzi R-jJ a R3 ’ , pokud jsou odlišné od Rj a Rp na substituenty a R-j a potom popřípadě v přípravě farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné se vyskytovat v řadě stereoisomernich forem včetně geometrických isomerů, jako jsou E a 2, a pro určité sloučeniny, enantiomerů. Rozdílné stereoísomerní formy se mohou navzájem dělit obvyklými způsoby.
Pokud je to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se &e mohou zpracovat na adiční soli s kyselinami působením kyselin, jako jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například působením kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové, kyseliny fumarové, kyseliny salicylové, kyseliny citrónové, kyseliny mléčné, kyseliny mandlové, kyseliny vinné, kyseliny oxalové a kyseliny methansulfonové.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje solváty a hydráry. Tak kde sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli vytvářejí solváty a hydráty, tyto solváty a hydráty tvoři další znak tohoto vynálezu.
Výhodné kombinace (r,s,t) zahrnují (2,2,0), (2,2,1), (3,1,1), (2,1,0) a (3,1,0) a nejvýhodněji (2,2,0).
Skupiny R, a R^ v substituentu R2 3Ξθυ výhodné zvoleny z methylu, ethylu, allylu a propargylu. Vhodné významy pro R2 zahrnují methoxvskupinu, ethoxyskupinu, allyloxyskupinu, proparyyloxyskupinu a acetoxyskupinu. přičemž výhodná je methoxyskupina.
Příklady vhodných skupin odebírajících elektrony jsou kyanoskupina, skupina vzorce CO2R a CON(R)2, kde každé R znamená nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylovou skupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cylkoalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aralkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a kde arylová skupina je vybrána z popřípadě substituovaného fenylu nebo naftylu. Mezi vhodné příklady substituentu na fenylu nebo naftylu se zahrnuje jeden nebo více substituentů, například 1 až 3 substituenty, které jsou zvoleny z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. R3' s výhodou znamená kyanoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou dostat ve formé esteru, který se hydrolýzuje na volnou kyselinu před reakcí se zdrojem kyseliny dusité.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se zdrojem kyseliny dusité, například dusitanem alkalického kovu, jako dusitanem sodným, se může provádět ve vodná kyselině, jako je kyselina chlorovodíková, za teploty například od o do 50 °C.
Po alkalizaci má reakce za výsledek sloučeninu obecného vzorce III kinu
I
Když ' znamená substituent R-j., kde (r,s,t) představuji (2,2,0) a R3' znamená kyanoskupinu, isomer Z sloučeniny obecného vzorce III může vykrystalovat z reakční směsi ve formě zwitterionu (obojetného ionu). Sloučeniny obecného vzorce III v zwitterionové formě jsou nové a jako takové tvoří část tohoto vynálezu.
Skupina =NOH oximu obecného vzorce III se může konvertovat na skupinu vzorce =NR2 obvyklými způsoby. Tak například sloučeniny, kde R2 znamená skupinu vzorce OCOR5 se mohou připravit acylací acylačním činidlem, jako je acylhalogenid, jako je například acetylchlorid. Sloučeniny, kde R2 znamená skupinu vzorce OR4, se mohou připravit alkylací prováděnou alkylačnim činidlem, jako je methyltosylát (methyl-p-toluensulfonát) nebo alkylhalogenid, jako je například methyljodid, Alkylace se výhodně provádí za teploty od -20 do 40 °C, výhodněji od 0 do 40 °C, například od 18 do 36 °C a nejvýhodněji za teploty 35 °C. S výhodou se toho dosahuje zpracováním oximu obecného vzorce III s bázi, jako je terč.-butoxid draselný.
Skupiny R3’, které jsou odlišné od kyanoskupiny, se mohou konvertovat na tuto skupinu obvyklým způsobem, jako například, pokud je to nutné, konversí na primární amid, s následující dehydrataci.
Příklady skupin R-j_' , které jsou odlišné od Rlz zahrnují vhodné azacyklické prekursory, které se mohou cyklizovat, jak je popsáno například v EP-A-0 392 803.
Rozdílné stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou navzájem dělit obvyklými způsoby, například chromatografickýroi metodami nebo zpracováním sloučeniny obecného vzorce I nebo časnějších meziproduktů, jako sloučeniny obecného vzorce III, s činidly pro chírální štěpení. Enantiomery se mohou dělit za použiti činidel pro chírální štěpeni, jako jsou kyselina L-(+)-vinná, kyselina D-(+)-jablečná, deriváty kyseliny gulonové, jako je kyselina 2,3:4,ó-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulanová, kyselina kafrsulfonová, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová a (S)-(t)- a (R)-(-)-1,1'-bínaftyl-2,'-díylhydrogenfosfát, nebo chírální chromatografií. Pro štěpení sloučenin obecného vzorce I, kde (r,s,t) představují (2,2,0), R2 znamená methoxyskupinu a R-j ' znamená kyanoskupinu, je obzvláště výhodná kyselina 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonová a může se dosáhnout oddělení E/2 geometrických isomerů. Způsob štěpení tvoří další znak tohoto vynálezu. Nežádoucí enantiomer, získaný z dělení, se může racemizovat zpracováním se silnou bází, jako je terč,-butoxid draselný a štěpením směsi enantiomerů a geometrických isomerů oddělených po poskytnutí požadovaného isomerů. Pro štěpení sloučeniny obecného vzorce III, kde ' znamená substituent R^, (r,s,t) představují (2,2,0) a R3' znamená kyanoskupinu, jsou obzvláš7 té výhodně kyselina L-(-)-vinná a kyselina D-(t)-jablečná. Tento způsob štěpeni tvoří další znak tohoto vynálezu.
Proto vynález poskytuje způsob štěpeni [R,Sj-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylJacetonitrilu, popřípadě získaného způsobem podle tohoto vynálezu, který spočívá ve zpracování racemické sloučeniny s kyselinou 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonovou, dělení rozštěpeného R-(Z)-isomeru jako krystalické gulonátové soli, popřípadě racemizaci matečných louhů silnou bázi a získáni dalšího podílu rozštěpeného R-(Z)-isomeru gulonátové soli opakováním způsobu zpracování a potom konvertování rozštěpeného R-(Z)-isomeru na volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález dále poskytuje způsob štěpení racemického [R,S-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu, který zahrnuje zpracování racemické sloučeniny, popřípadě získané způsobem podle tohoto vynálezu, s kyselinou L-(+)-vinnou nebo kyselinou D-(+)-jablečnou, dělení rozštěpeného R-(Z)-isomeru, jako krystalické tartrátové nebo malátové soli, a potom konvertování této soli na volnou bázi.
Při přípravě požadovaného R-(Z)-isomeru sloučeniny obecného vzorce I, kde (r,s,t) značí (2,2,0), R2 znamená methoxyskupinu a R^ představuje kyanoskupinu, se výhodně dostane Z isomer intermediárni sloučeniny obecného vzorce III, jak je popsáno výše. Z-isomer oximu obecného vzorce III se může štěpit na požadovaný R enantiomer před methylací =NOH skupiny. Bylo nalezeno, že bazické zpracování rozštěpeného oximu nemá za výsledek nežádoucí racemizaci oximu a že methylace probíhá hladce na požadovaný R-(Z)-isomer konečné sloučeniny. Tento proces methylace tvoří další znak tohoto vynálezu .
Vynález proto skýtá způsob přípravy [R-(Z)j-a-(methoxyirnino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2 jokt-3-yl)acetonítrilu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se [R,S-(Z)]-a-(oximino)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitril, popřípadě získaný procesem štěpení podle tohoto vynálezu, zpracuje s bází, získaná sloučenina se methyluje a potom se popřípadě připraví farmaceuticky přijatelná sůl.
Methylflcft může způsobit v určitém rozsahu alkylaci na oximovém dusíku, čímž se dostává nitron. Hydrolýza reakční směsi po methvlací vodnou bází, jako je uhličitan draselný, při zvýšené teplotě, například od 50 do 60 °C, působí odstranění nitronu jako vedlejšího produktu.
Vyšší enantiomerní čistoty se může dosáhnout, pokud je to požadováno, rekrystalizací chirální soli z vhodného rozpouštědla, jako je voda (pro sloučeniny obecného vzorce III) nebo směs ethylacetátu a methanolu (pro sloučeniny obecného vzorce I).
Vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se zdrojem kyseliny dusité, jako dusitanem alkalického kovu, potom se konvertují R^' aRý, pokud jsou odlišné od R-j_ a R-,, na substituenty R^ a R3 a poté se popřípadě připraví sůl.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV
CCkH
Rý <ιη nebo jejich esterů, hydrogenací podle obvyklých postupů, popřípadě se potom provede hydrolýza a konverze R^ ' a R31 na R^ nebo kyanoskupinu.
Sloučeniny obecněno vzorce li a iv jsou nové a jako takové tvoři část tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V (Γ,ΗΛ <
se sloučeninou obecného vzorce r3'ch2co2h nebo jejím esterem a potom se popřípadě provede konverze ' a/nebo R3' na substituent R^ nebo kyanoskupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se může provádět ve vodné bázi, jako v roztoku hydroxidu sodného, za středně vysokých teplot, například od teploty místnosti do 50 °C.
Pokud skupina R3' znamená karboxyderivát, jako alkoxykarbonylovou skupinu, může se konvertovat na kyanoskupinu obvyklými způsoby, jako jsou popsány výše, ale výhodné před hydrogenací nebo reakcí s dusitanem alkalického kovu.
Jak je uvedeno výše, Rj ' s výhodou však znamená kyanoskupinu a tak žádná konverze není zapotřebí.
Meziprodukty obecného vzorce V jsou známé sloučeniny {například je popsal Thill a kol. v J. Org. Chem. 22/ 4376 (1968)) nebo se mohou připravit analogicky.
Využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při terapii, jak je popsáno v EP-0 392 803.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad l
Způsob přípravy [R,S-{Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
Metoda A
Stupeň 1: Způsob přípravy kyseliny l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenkyanoctové
Směs 32 g (0,2 mol) hydrochloridu chinuklidinonu a 20,2 g (1,2 ekvivalentu) kyseliny kyanoctové v 65 ml vody se mechanicky míchá, až vznikne roztok. Tento roztok se potom ochladí na teplotu přibližné 10 °C ponořením do lázně z ledu a vody a po částech za míchání se přidá 27,0 g (3,4
JUDr. Pavel ZELENY advokát
Málkova 2, Praha Z
ekvivalentů) pelet hydroxidu sodného během 1 hodiny, přičemž se reakční teplota udržuje od 15 do 25 °C pomocí lázně z ledu a vody. Výsledný roztok se potom míchá za teploty přibližně 20 °C dalších 90 minut a po této době se hustá suspenze sodné soli připravované sloučeniny uloží a teplota směsi se nechá stoupnout na 25 °C.
V míchání reakční směsi se pokračuje za teploty místnosti po dobu 1 hodiny, předtím než se přikape 37 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové během 30 minut, za udržování teploty směsi na přibližně 20 °C vnějším chlazením Jakmile se přidá kyselina, suspenze se rozpustí a dostane se skoro roztok předtím než se vyloučí volná kyselina produktu, během pozdějších stupňů přidávání. Hodnota pH směsi se jemně nastaví na 7 a potom se v míchání pokračuje dalších 30 minut Směs se potom nechá stát za teploty místnosti po dobu 48 hodin. Vše se potom znovu rozmíchá za chlazení na teplotu 0 až 5 °C během 3 hodiny, předtím než se provede filtrace při odsávání. Filtrační koláč se promyje malým množstvím ledové studené vody a potom vysuší, nejprve při odsávání a potom za teploty 40 až 45 °C při vysokém vakuu přes noc. Výtěžek činí 34,0 g (90 %) .
NMR (250 MHz, D2O) δ = 2,02 - 2,17 (2H, m), 2,19 - 2,34 (2H, m), 3,30 - 3,57 ( 5H, ni) , 4,61 (2H, s) ppm.
Stupeň 2: Způsob přípravy kyseliny u-kyan-i-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-octové g (0,1 mol) nitrilu kyseliny ze stupně 1 se suspenduje ve 100 ml vody a poté se k suspenzi přidají 3,0 g (61¾ vlhkost) pasty 5% palladia na uhlí (typ 87L). Směs se intenzivně míchá pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku po dobu 22 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) při odsávání, a tak se dostane roztok redukovaného nitrilu kyseliny, jehož identita a čistota se přezkouší NMR spektrální analýzou (D20) na odpařeném alikvotu. Připravená sloučenina ze stupně 2 ve formě roztoku se použije přímo v následujícím stupni.
NMR (250 MHz, D2O) S = 1,35 - 2,24 (4,35H, m), 2,30 - 2,36 (0,65H, m), 2,63 - 2,30 (1H, m), 3,08 - 3,45 (5H, m), 3,56 - 3,77 (1H, m) ppm.
Stupen 3: Způsob přípravy sloučeniny pojmenované v nadpisu
Roztok ze stupně 2 se rychle ochladí za míchání na teplotu 0 až 5 °C za použití ledové lázně a přitom se během 1 až 2 minut přidá také 19 ml (0,24 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Během 1 hodiny se k reakční směsi přikape roztok 17 g (0,25 mol) dusitanu sodného ve 230 ml vody, přičemž se teplota udržuje na 0 až 5 °C. Na počátku vznikne velmi světle modrý roztok, který se mění na odstín do zelena, přičemž také začne být zcela zřejmé, se vyvíjí plyn (oxid uhličitý). Poté co přidávání je dokončeno, směs se nechá míchat na ledové lázni, a potom se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. NMR spektrální analýza (D2O) odparku ze zalkalizovaného a odpařeného alikvotu ukazuje na směs geometrických isomerů E a Z (přibližně v poměru 1:4) oximu podle tohoto vynálezu. Zneutralizovaná reakční směs se míchá a zalkalizuje na hodnotu pH 8 až 9 přikapáním roztoku 4,17 g (0,1 mol) hydroxidu sodného v 6 ml vody během 10 minut, a v průběhu této doby se vysráží zwitterionový Z-isomer produktu. Suspenze se míchá za chlazení na teplotu 0 až 5 °C po dobu 3 hodin a potom se nechá stát za této teploty přes noc, před tím, než se filtruje za odsávání.
Filtrační koláč se promyje malým množstvím ledové studené vody, načež se vysuší, nejprve odsáváním a potom při teplotě 40 až 45 °C za vysokého vakua, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 1. Výtěžek odpovídá 12,6 g (63 %).
NMR (250 MHz, D2O) S = 1,82 - 2,15 (4H, m) , 2,36 - 2,44 (1H, m), 3,20 - 3,43 ( 5H, m) , 3,50 - 3,65 ( 1H, Itl) ,
3,67 - 3,78 (1H, m) ppm.
Matečné louhy z filtrace se okyselí 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se nechají stát za teploty místnosti po dobu 13 hodin, ke konvertování přítomného převládajícího E isomeru na Z isomer. Zalkalizováním na hodnotu pH 8 až 9 pomocí 40% vodného roztoku hydroxidu sodného se dostane druhý podíl sloučeniny pojmenované v nadpisu, který se podobně odfiltruje a vysuší. Výtěžek odpovídá 2,2 g (12 %).
Metoda B
Stupen 1: Způsob přípravy kyseliny l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenkyanoctové
K míchané suspenzi 600 g (3,7 mol) hydrochloridu 3-chinuklidinonu ve 300 ml vody se během 30 minut přidá 370 ml (3,7 mol) 40% vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se udržuje teplota na 15 až 25 °C. Výsledná směs se potom ochladí na teplotu 15 °C a ustáleným proudem se během 30 minut přidá roztok 380 g (4,5 mol) kyseliny kyanoctové ve 150 ml vody, za míchání a udržování teploty od 15 do 20 °C. Poté co je přidávání dokončeno, postupně se přidá 900 ml (9,0 mol) 40% vodného roztoku hydroxidu sodného během 45 minut, za míchání a udržováni teploty 15 až 20 °C. Výsledný načervenalý roztok se potom nechá míchat za teploty místnosti po dobu dalších 2 hodin, předtím než se ochladí na teplotu 15 °c. Naočkování autentickým vzorkem sodné soli kyseliny l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenkyanoctové vyvolá krystalizaci stejné sloučeniny. Směs se potom dále chladí na teplotu 7 °c za míchání, až se dostane hustá suspenze sodné soli. Vše se míchá za této teploty během 45 minut a potom se ustáleným proudem v průběhu 45 minut přidá roztok 725 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 750 ml vody, za míchání a udržování teploty 15 až 20 °C. Po úpravě hodnoty pH na 7 se výsledná suspenze sloučeniny ze stupně l míchá za teploty místnosti po dobu dalších 45 minut, předtím než se použije přímo ve stupni 2.
Stupeň 2: Způsob přípravy kyseliny a-kyan-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-octové
K suspenzi sloučeniny ze stupně 1 se přidá 66 g katalyzátoru (suchý prásek), tvořeného 10% palladiem na uhlí (typ 437), a směs se potom míchá pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku po dobu 65 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte) při odsávání a tak se dostane roztok sloučeniny ze stupně 2, jehož identita a čistota se přezkoušejí NMR spektrální analýzou (D2O) na odpařeném alikvotu. Roztok připravené sloučeniny se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň 3: Způsob přípravy sloučeniny pojmenované v nadpisu
Roztok ze stupně 2 se za míchání rychle chladí na teplotu 7 °C a potom se během 5 minut přidá 790 ml (9,3 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Míchaná směs se znovu rychle ochladí na teplotu 4 °C a potom se přidá roztok 360 g {5,2 mol) dusitanu sodného v 510 ml vody a 60 ml promývacích louhů během 1 hodiny, přičemž se udržuje teplota 4 až 6 °C. Na počátku vznikne velmi světle modrý roztok, který se mění na odstín do zelena, přičemž také začne být zcela zřejmé, že se vyvíjí plyn (oxid uhličitý). Poté co je přidávání dokončeno, směs se nechá míchat za teploty 4 až 6 °C další 2 hodiny a potom se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. NMR spektrální analýza (D2O) odparku z neutralizovaného a odpařeného alikvotu ukazuje na směs geometrických isomerů E a Z (přibližné v poměru 1:5) oximu podle tohoto vynálezu, která je přítomna s malým množstvím nezregovaného 3-chinuklidinonu (3 až 4 %).
Reakční směs se míchá a ustáleným proudem se přidá 390 ml (3,9 mol) 40% vodného roztoku hydroxidu sodného během 1 hodiny, přičemž se udržuje teplota 20 až 25 °C. Během tohoto přidávání se vysráží zwitterionová Z-oximová sloučeni na. Přidávání 40% vodného roztoku hydroxidu sodného pokračuj až se konečné dosáhne hodnoty pH 8 až 9. Výsledná suspenze Z-oximu se potom rychle ochladí na teplotu 4 až 5 °C za mícháni a udržuje za této teplotě po dobu 2 hodin, předtím, než se přistoupí k odsávání. Filtrační koláč se promyje 600 ml ledově chladné vody a potom ponechá odsát dosucha za sníženého tlaku. Sloučenina se nakonec vysuší do konstantní hmotnosti při teplotě 50 až 55 °C za vysokého vakua, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. Výtěžek odpovídá 455 g (68 %, vztaženo na hydrochlorid 3-chinolinonu).
Příklad 2
Způsob přípravy [R-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
Stupeň 1
K míchané suspenzi 20,0 g (0,11 mol) racemického zwitterionu [R,S-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl) acetonitnlu z přikladu l ve 143 ml vody se přidá roztok 16,8 g (0,11 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 100 ml vody za teploty 30 °C. Výsledná směs se ohřeje na teplotu 50 °C a dostane se homogenní roztok, který se potom míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 20 ml vody a potom se vysuší za odsávání dosucha na filtru.
Stupeň 2
Odpařená tuhá látka ze stupně 1 se suspenduje ve 49 ml vody a zahřeje na teplotu 95 °C, aby se dostal homogenní roztok. Tento roztok se míchá za teploty místnosti a poté se v několika časových intervalech přidávají očkovací krystaly autentické soli, L-(+)-tartrátu [R-(Z)]-a-(oximino)-a-(1azabicyklo]2,2,2jokt-3-yl)acetonitrilu, až nastane krystalízace. V míchání reakční směsi se pokračuje za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 8 ml vody a vysuší dosucha. Dostane se sůl, tartrát, o vysoké enantiomerní čistotě (e.e. vyšší než 99 %). Výtěžek odpovídá 2,5 g (63 %).
NMR (250 MHz, DMSO) δ = 1,65 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,95 - 3,20 (5H, m), 3,35 (2H, d, J = 7Hz),
4,05 (2H, s) ppm.
Stupeň 3
Suspenze 12,5 g (33 mmol) soli, L-(+)-tartrátu [R-(Z)j-a-(oxinino)-a-{1-azabicyklo(2,2,2 jokt-3-yl)acetonitrilu ze stupně 2, v 60 ml vody se míchá při zahříváni na teplotu 95 °C, aby se dostal homogenní roztok. K tomuto roztoku se přidává 10-molární vodný roztok hydroxidu sodného po částech o objemu 0,5 ml. Vynese se graf závislosti hodnoty pH roztoku proti objemu báze a koncový bod přidávání báze se stanoví jako druhá rychlá změna hodnoty pH. Celkem se přidá 7,5 ml báze. Směs se ponechá ochladit na teplotu 0 °C a potom mícha za této teploty po dobu 90 minut. Krystalická tuhá látka se odfiltruje, promyje malým objemem studené vody a potom vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 6,3 g, která má vysokou enantiomerní čistotu (e.e. vyšší než 99, S %). Výtěžek odpovídá 93 %.
NMR (400 MHz, DMSO) S = 1,38 (1H, m), 1,48 (1H, m) , 1,60 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,65 - 2,75 (5H, m) , 2,90 - 3,05 (2H, m), 13,10 (1H, široký singlet) ppm.
Příklad 3
Způsob přípravy (R,S-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
35,1 g (196 mmol) zwitterionového [R,S-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabinyklo[2,2.2lokt-3-yl)acetonitrilu z příkladu 1 se suspenduje ve směsi 250 ml dimethylsulfoxidu a 175 ml tetrahydrofuranu a míchá pod dusíkovou atmosférou za chlazení na teplotu 10 °C. K suspenzi se přidá 21,9 g (195 mmol) terč.-butoxidu draselného v jednom podílu a v míchání se pokračuje po dobu přibližně 30 minut, až vznikne žlutý roztok. Vzestup teploty dosáhne 15 °C, předtím, než poklesne zpět vnějším chlazením. Teplota roztoku se sníží na -1 °C za použití acetonové lázně oxidu uhličitého a k reakční směsi se přikape roztok 36,0 g (194 mmol) methyltosylátu v 75 ml tetrahydrofuranu během 45 minut, kdy se udržuje reakční teplota od 0 do 2 °C. Směs se míchá za teploty 0 až 5 °C dalších 30 minut a během této doby se vytvoří hustá žlutá suspenze. K suspenzi se přidá 100 ml ledově studené vody a výsledný roztok se přenese do dělicí nálevky, která obsahuje dalších 100 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, o objemu 200 ml a pětkrát vždy 130 ml, a spojené ιΛ V+- V* 7
Λ ±_ 14 U- jř ;c třikrát promyjí vždy 40 mí vody a potom 20 ml a nato 40 ml roztoku chloridu sodného a posléze se vysuší
n.em sodným. Odpařením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pohyblivý žlutý olej o čistotě 91 %, na základě poměrného stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 29,4 g (78 %).
NMR (250 MHz, CDC13) δ = 1,40 - 1,55 (1H, m), 1,53 - 1,80 (3H, m), 2,07 - 2,20 (1H, m), 2,60 - 3,14 (6H, m), 3,20 - 3,34 (1H, m), 4,08 (3H, s) ppm.
Příklad 4
Způsob přípravy [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo(2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
Metoda A
Způsob štěpení (R,S-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo(2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
K roztoku 105,3 mg (0,55 mmol) (R,S-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylJacetonitrilu z příkladu v 0,1 ml ethanolu se přidá roztok 79,7 mg (0,27 mmol) monohydrátu kyseliny 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-) -gulonové v 0,5 ml ethanolu. Výsledný roztok se míchá za teploty místnosti a potom nechá stát po dobu 16 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje malým objemem studeného ethanolu a vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Dostane se 44,5 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě své 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonátové soli, která má vysokou enantiomerní čistotu (e.e. vyšší než 97 %). Vytezek odpovídá 34 %.
NMR (250 MHZ, DMSO) 5 = 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,75 - 3,15 (5H, m), 3,20 (2H, m), 3,85 (1H, m) ,
3,95 - 4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 (1H, m) , 4,66 (1H, s) ppm.
Metoda B
Způsob štěpeni E/Z směsi [R,S]-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo[ 2,2,2 ]okt-3-yl) acetomtrilu
Stupeň 1
Roztok 41 g [R,S-(E,Z)]-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2Jokt-3-yl)acetonitrilu rozpuštěného ve 100 ml ethylacetátu se uvede do styku s roztokem 22,5 g (0,077 mol) monohydrátu kyseliny 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonové ve 400 ml ethylacetátu. Krystalizace nastane během 16 hodin, po které je roztok v klidu. Krystaly se izolují filtrací a dostane se 19,3 g (0,041 mol) 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonátové soli. Výtěžek odpovídá 54 %.
Stupeň 2
Roztok :R,S-(E,Z)[-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicykloΓ2,2,2Jokt-3-yl)acetonitrilu v ethylacetátu (matečné louhy z krystalizace ve stupni 1) se promyje 5% vodným roztokem uhličitanu draselného, poté se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a odpaří. Odparek se rozpustí v tetrahydrofuranu na zhruba hmotnostně 30% roztok a ke vzniklému roztoku se přidá 5 % hmotnostních terč.-butoxidu draselného. Po 1 hodině se reakóní směs rozdělí mezi ethylArpťmt· λ vndnv nb1 irHfann rirhcplnóhn. <Ίτ*γτα n í r.kÁ ~ j -------------' - - L1--------fáze se oddělí, promyje 5% vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší, filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého a odpaří, aby se dostala racemická směs.
Racemická směs se použije jako výchozí látka pro štěpení podle stupně 1.
Příklad 5
Způsob přípravy monohydrochloridu [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu
Metoda A
Stupeň 1: Izolace sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze
Sůl z příkladu 4, metoda B, stupeň 1, o hmotnosti 86 g, se rozpustí ve 400 ml vody a roztok se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného. Roztok se extrahuje 500 ml ethylacetátu a extrakt se dvakrát promyje vždy 100 ml 5% vodného roztoku uhličitan draselného a potom dvakrát vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Spojené vodné fáze se extrahují dalšími 400 ml ethylacetátu a extrakt se promyje jako je popsáno výše. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří, aby se dostala volná báze o hmotnosti 38 9·
Stupeň 2: Způsob přípravy soli (sloučeniny pojmenované
V / g (0,33 mol) volné báze ze stupně 1 se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu a k roztoku se přidá 28 ml (0,33 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zředí 1 litrem ethylacetátu a tuhé látky se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 100 ml ethylacetátu a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku (133 Pa) během 4 hodin, aby se dostalo 43,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Druhý podíl sloučeniny se dostane z matečných louhů o objemu přibližné 250 ml, po přidání 500 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje a vysuší, jak je popsáno výše. Výtěžek odpovídá 14,3 g.
Metoda B
6,0 g (34 mmol) zwitterionového[R-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yi)acetonitrilu z příkladu 2 se suspenduje ve směsi 42 ml dimethylsulfoxidu a 12 ml tetrahydrofuranu a suspenze se míchá pod dusíkovou atmosférou za chlazení na teplotu 7 °C. K reakční směsi se najednou přidá 3,76 g (33 mmol) terč.-butoxidu draselného. Chladicí lázeň se odstraní a v mícháni se pokračuje po dobu 15 minut, během které se vytvoří homogenní roztok a teplota vystoupí na °C. Tento roztok se ochladí na teplotu 7 °C a potom se přikape 6,34 g (37 mmol) methyltosylátu v 6 ml tetrahydrofuranu, přičemž se udržuje teplota reakčni smési rovná nebo nižší než 13 °C. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se ke směsi najednou přidá 30 ml 0,2-molárního vodného roztoku uhličitanu draselného. Teplota vzroste na přibližné 40 °C a potom dále vzroste na 55 až 60 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Výsledný roztok se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí 18 ml 0,2-molárniho vodného roztoku uhličitanu draselného a 18 ml vody. K výsledné směsi se přidá 100 ml 2-propanolu a roztok se odpaří na objem 10 až 20 ml.
K odparku se potom přidá dalších 60 ml 2-propanolu a roztok se znovu odpaří na objem 10 až 20 ml. Objem se zvýší na 27 ml přidáním 2-propanolu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C.
K roztoku se pomalu za míchání přidají 2,0 ml (24 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota se udržuje pod 12 °C. Tato směs se míchá za teploty 15 °C a poté se po částech přidá 60 ml ethylacetátu. Tato směs se uloží za teploty 4 °C na dobu 16 hodin a potom se krystalická tuhá látka odfiltruje, promyje malým objemem ethylacetátu a nato vysuší za teploty 30 °C při sníženém tlaku. Dostane se 3,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 40 %.
NMR ( 250 MHz, DMSO) δ =1,75 (2H, m) , 1,95 (2H, m) ,
2,33 (1H, m), 3,05 - 3,28 (4H, m), 3,28 - 3,55 (3H, m), 4,08 (3H, s), 11,12 (1H, široký singlet) ppm.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IFL ve kterémR-j_ představuje skupinu vzorce kde r znamená celé číslo od 2 do 4, s znamená číslo 1 nebo 2 a t představuje nulu nebo číslo 1,R2 znamená skupinu vzorce 0R4, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce OCOR5, kde R5 znamená atomy vodíku nebo R4 a představuje kyanoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ιοί se t í m, že se sloučenina obecného vzorce IICCLHΪR/ R/ (II) ve kterémP.j_' znamená R-j. nebo skupinu konvertibilní na tuto skupinu aR3' představuje skupinu odebírající elektrony, nechá reagovat se zdrojem kyseliny dusité a potom se konvertuje výsledná skupina vzorce =NOH na skupinu vzorce =NR2, kde R2 má význam vymezený u obecného vzorce I, konvertují R-j_' a R2 ' , pokud jsou odlišné od Rj_ a R,, na substituenty R-|_ a R3 a potom popřípadě připraví farmaceuticky přijatelná sůl2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t i m, že (r,s,t) znamená (2,2,0) a R2 představuje methoxyskupinu.3. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R^' znamená kyanoskupinu.4. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zdrojem kyseliny dusité je dusitan alkalického kovu.5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že dusitanem je dusitan sodný.6. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že se navzájem dělí rozdílné stereoisomerni formy sloučeniny obecného vzorce I.»7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se » t í m, že optické isomery se štěpí zpracováním s kyselinou
- 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonovou.8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lil·NOH ve kterémR1' a R-j' mají význam vymezený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IICQjHR,' FV (10 ve kterémR-L ’ a R3' mají význam vymezený pro obecný vzorec III, nechá reagovat se zdrojem kyseliny dusité a potom se konvertují P^ 1 a R3' , pokud jsou odlišné od R3 a Rp na substituenty R^ a R3 a poté se popřípadě připraví sůl.tím,9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se že (r,s,t) znamená (2,2,0) a R3 ' znamená kyanoskupinu.10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačuj ίο i se t í m, že zdrojem kyseliny dusité je dusitan sodný.R-L' a R3 'Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 8, kde znamenají R1 a R3, ve formě zwitterionu.12. Zwitterionový [R,S-(Z ) J-α-(oximino)-a,-(1-azabicyklof 2,2,2]okt-3-yl)acetonitril.13. Zwitterionový [R-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo(2,2,2]okt-3-yl)acetonitrii.14. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 8.15. Kyselina a-kyan-l-azabicyklo[2,2,2joktan-3-octová.16. Sloučenina obecného vzorce IVCQjHFV r; (iv) ve kterémR|' a R3' mají význam vymezený v nároku 1.17. Kyselina l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenkyanoctová.13. Způsob štěpení [R,S]-a-(methoxyirnino)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl) acetonitrilu, vyznačuj ící se t í m, že se zpracuje racemická sloučenina, popřípadě připravená podle některého z nároků 1 až 5, s kyselinou 2,3:4,6-di-0-ísopropyliden-2-keto-L-gulonovou, oddělí se rozštěpený R-(Z)-isomer jako krystalická gulonátová sůl, popřípadě se racemizují matečné louhy silnou bází a získá se další podíl rozštěpeného R-(Z)-isomeru gulonátové soli opakováním procesu zpracování a potom se konvertuje rozštěpený R-(Z)-isomer na volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou sul.19. Způsob štěpení [R,S-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu, vyznačuj ící se t í m, že se zpracuje racemická sloučenina, popřípadě připravená podle některého z nároků 8 až 10, s kyselinou L-(+)-vinnou nebo kyselinou D-(+)-jablečnou, oddělí se rozštěpený R-(Z)-isomer, jako krystalická tartrátová nebo malátová sůl, a potom se konvertuje tato sůl na volnou bázi.20. Způsob přípravy [R-(Z)]-a-{methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se zpracuje [R-(Z) ]-a-(oximino)-ct-(l-azabicyklo[ 2,2,2 ]okt-3-yl )acetonitril, popřípadě připravený podle nároku 19, s bází, získaná sloučenina se methyluje a potom se popřípadě připraví farmaceuticky přijatelná sůl.21. Způsob podle nároku 1, 7, 18 nebo 20, vyznačující se tím, že se připravuje [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-fl-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitril.- za 22, Způsob podle nároku 1, 7, 13 nebo 20, vyzná čujicí se tím, že se připravuje monohydrochlorid [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9409705A GB9409705D0 (en) | 1994-05-14 | 1994-05-14 | Novel compounds |
| PCT/EP1995/001757 WO1995031456A1 (en) | 1994-05-14 | 1995-05-09 | Process for the preparation of azabicyclic derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ334796A3 true CZ334796A3 (en) | 1997-07-16 |
Family
ID=10755162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963347A CZ334796A3 (en) | 1994-05-14 | 1995-05-09 | Process for preparing azabicyclic derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5808075A (cs) |
| EP (1) | EP0759921B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10500119A (cs) |
| KR (1) | KR100340396B1 (cs) |
| CN (3) | CN1048013C (cs) |
| AT (1) | ATE244718T1 (cs) |
| AU (1) | AU695838B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507659A (cs) |
| CA (1) | CA2190278A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ334796A3 (cs) |
| DE (1) | DE69531242T2 (cs) |
| DK (1) | DK0759921T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202364T3 (cs) |
| GB (1) | GB9409705D0 (cs) |
| HU (1) | HU216629B (cs) |
| NO (1) | NO964818L (cs) |
| NZ (1) | NZ287038A (cs) |
| PL (1) | PL178720B1 (cs) |
| PT (1) | PT759921E (cs) |
| WO (1) | WO1995031456A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA953877B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9421472D0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel methods |
| AU751607B2 (en) * | 1995-07-29 | 2002-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment of dementia |
| GB9615628D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| JP2001520653A (ja) * | 1997-04-11 | 2001-10-30 | エリ リリー アンド カンパニー | 精神分裂病の治療法 |
| WO2006006071A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-19 | Pfizer Products Inc. | Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound |
| GB0428170D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Biopartners Ltd | Mono and Combination Therapy |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2026013573A1 (en) | 2024-07-09 | 2026-01-15 | Syremis Therapeutics Ltd. | New salt forms of sabcomeline |
| WO2026013563A1 (en) | 2024-07-09 | 2026-01-15 | Syremis Therapeutics Ltd. | New salt forms of sabcomeline |
| WO2026013570A1 (en) | 2024-07-09 | 2026-01-15 | Syremis Therapeutics Ltd. | New salt forms of sabcomeline |
| WO2026013566A1 (en) | 2024-07-09 | 2026-01-15 | Syremis Therapeutics Ltd. | New salt forms of sabcomeline |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904632A (en) * | 1972-05-08 | 1975-09-09 | Hoffmann La Roche | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates |
| FR2183565B1 (cs) * | 1972-05-10 | 1975-12-26 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | |
| CA1014958A (en) * | 1973-10-05 | 1977-08-02 | Jacques Moleyre | .alpha.-QUINUCLIDYLMETHYL PHENYL KETONES |
| US4598093A (en) * | 1982-09-07 | 1986-07-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |
| SG48315A1 (en) * | 1989-04-13 | 1998-04-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| MX9300875A (es) * | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
-
1994
- 1994-05-14 GB GB9409705A patent/GB9409705D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-09 AU AU25628/95A patent/AU695838B2/en not_active Ceased
- 1995-05-09 KR KR1019960706442A patent/KR100340396B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 PT PT95920011T patent/PT759921E/pt unknown
- 1995-05-09 CZ CZ963347A patent/CZ334796A3/cs unknown
- 1995-05-09 JP JP7529334A patent/JPH10500119A/ja not_active Ceased
- 1995-05-09 CN CN95193952A patent/CN1048013C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 BR BR9507659A patent/BR9507659A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-09 PL PL95317210A patent/PL178720B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 ES ES95920011T patent/ES2202364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 US US08/737,427 patent/US5808075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 EP EP95920011A patent/EP0759921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 HU HU9603145A patent/HU216629B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 DK DK95920011T patent/DK0759921T3/da active
- 1995-05-09 AT AT95920011T patent/ATE244718T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 NZ NZ287038A patent/NZ287038A/en unknown
- 1995-05-09 CA CA002190278A patent/CA2190278A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 WO PCT/EP1995/001757 patent/WO1995031456A1/en not_active Ceased
- 1995-05-09 DE DE69531242T patent/DE69531242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 ZA ZA953877A patent/ZA953877B/xx unknown
- 1995-05-12 US US08/439,616 patent/US5773619A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-13 NO NO964818A patent/NO964818L/no unknown
-
1999
- 1999-03-13 CN CN99103925A patent/CN1108302C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-13 CN CN99103926A patent/CN1104431C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1151743A (zh) | 1997-06-11 |
| HUT75309A (en) | 1997-05-28 |
| BR9507659A (pt) | 1997-10-07 |
| AU695838B2 (en) | 1998-08-20 |
| KR100340396B1 (ko) | 2002-10-25 |
| CN1108302C (zh) | 2003-05-14 |
| KR970703342A (ko) | 1997-07-03 |
| ATE244718T1 (de) | 2003-07-15 |
| ES2202364T3 (es) | 2004-04-01 |
| PL178720B1 (pl) | 2000-06-30 |
| HU216629B (hu) | 1999-07-28 |
| HU9603145D0 (en) | 1997-01-28 |
| CN1232825A (zh) | 1999-10-27 |
| PT759921E (pt) | 2003-11-28 |
| NO964818D0 (no) | 1996-11-13 |
| AU2562895A (en) | 1995-12-05 |
| NZ287038A (en) | 1997-11-24 |
| DK0759921T3 (da) | 2003-11-03 |
| DE69531242D1 (de) | 2003-08-14 |
| NO964818L (no) | 1997-01-13 |
| CN1270170A (zh) | 2000-10-18 |
| US5773619A (en) | 1998-06-30 |
| ZA953877B (en) | 1996-03-07 |
| PL317210A1 (en) | 1997-03-17 |
| US5808075A (en) | 1998-09-15 |
| HK1012367A1 (en) | 1999-07-30 |
| DE69531242T2 (de) | 2004-05-27 |
| EP0759921A1 (en) | 1997-03-05 |
| EP0759921B1 (en) | 2003-07-09 |
| JPH10500119A (ja) | 1998-01-06 |
| CA2190278A1 (en) | 1995-11-23 |
| CN1104431C (zh) | 2003-04-02 |
| GB9409705D0 (en) | 1994-07-06 |
| CN1048013C (zh) | 2000-01-05 |
| WO1995031456A1 (en) | 1995-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ334796A3 (en) | Process for preparing azabicyclic derivatives | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| EA011770B1 (ru) | Способ получения (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-альфа-1-нафталенил-бета-фенил-3-хинолинэтанола | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| US5959112A (en) | Process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| US5675007A (en) | Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands | |
| EP0112604A1 (en) | Novel resolved keto compounds and process | |
| US20200131126A1 (en) | Process for the Separation of Optical Isomers of Racemic 3-Alkylpiperidine-Carboxylic Acid Ethyl Esters | |
| MXPA96005632A (en) | Procedure for the preparation of derivativesazabicicli | |
| DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
| HK1012367B (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| WO2014128523A1 (en) | A process for preparation of an intermediate of the pyrrolidine substituted flavones | |
| HK1009805B (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| HK1004546A1 (en) | Aminoalcohols useful as optical resolving agents | |
| HK1004546B (en) | Aminoalcohols useful as optical resolving agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |