CZ33895A3 - Oral preparation - Google Patents

Description

Oblast techniky

c cn

Předložený vynález se týká orálních přípravků jako jsou kapalné prostředky na čištění zubů, zubní pasty, ústní vody, žvýkací guma, tablety a prášky, které přispívají k antiplakové a antigingivitické účinnosti.

Dosavadní stav techniky

Plak je hodnocen jako prekurzor takových orálních chorob jako je zubní kaz a gingivitis. Dá^ně úst lidí a nižších živočichů mohou být poškozeny ukládáním dentálního plaku, kombinace minerálů a bakterií, které se vyskytují v ústech. Bakterie spojené s plakem mohou sekretovat enzymy a endotoxiny, které mohou dráždit dásně a působit zánětlivou gingivitis. Protože _; dásně jsou tímto procesem stále více drážděny, mají sklon krvácet, ztrácí se jejich tuhost a prožnost a oddělují se od zubů, vytvářejí periodentální dutiny, ve který se dále hromadí buněčné zlomky, sekrety, další bakterie a toxiny. Je také možné, aby se v těchto dutinách hromadila potrava, čímž je poskytnuta živná půda pro zvýšený růst bakterií a produkci endotoxinů a destrukčních enzymů.

Toto může vést k destrukci kostní a dásňové tkáně.

Vzhledem k problémům, které mohou být spojeny s plakem/ gingivitidou, není žádným překvapením, že byl prováděn intenzivní výzkum s cílem nalezení účinných léčebných prostředků. Mnoho z těchto řešení využívalo kvarterních amoniových sloučenin nebo bis-guanidinů jako je chlorhexidin, který se používá ve výrobku Peridex , dostupném od The Procter and Gamble COmpany.

Dalším používaným materiálem je cínatý iont. Takový materiál je popsán v práci Svatuna B., Plaque Inhibiting

Effect of Dentifrices Containing Stannous Fluoride, Acta Odontol.Scand., 36, 205-210 /1978/; a Bay-e a Rolla G. Plaque Inhibition and Improved Gingival Condition by Use of Stannous

-2Fluoride Toothpaste, Scand.J.DEnt.Res., 88, 313-315 /1980/.

Dále byl fluorid cínatý stabilizovaný glukonátem cínatým použit k ošetření plaku a gingivitis a je popsán v US patentu 5004597, 2.duben 1991, Majeti a spol..

Přes mnoho řešení navrhovaných v oblasti antiplaky/antigingivitis zde existuje potřeba dalších produktu. Předložený vynález je řízen poznáním, že glukonát cínatý, je-li použit bez fluoridu cínatého, nebo s jen velmi malými hladinami tohoto materiálu, může poskytnout snížení plaku a gingivitis.

Objektem předloženého vynálezu tedy je poskytnutí přípravků, které poskytují zlepšení v účinnosti antiplak/antigingivitis.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšených produktů za použití glukonátu cínatého.

Ještě dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí účinné metody pro léčbu plak/gingivitis s výše uvedenými prostředky.

Tyto další objekty vynálezu budou zřejmé a jasnější z následujícího podrobného popisu.

Všechna procenta a poměra jsou hmotnostní vztaženo na hmotnost celkového přípravku, pokud není uvedeno jinak. Všech na měření byla provedena při 25 °C v přípravku nebo ve vodném roztoku/disperzi, pokud není uvedeno jinak.

-3Podstata vynálezu

Předložený vynález zahrnuje orální přípravek, obsahující:

a/ bezpečné a účinné množství glukonátu cínatého a b/ farmaceuticky přijatelný nosič, kde uvedený přípravek má pH od asi 3,0 do asi 5,0 a je v podstatě prostý zdroje vápníkových iontů a fluoridu cínatého. V podstatě prostý znamená méně než asi 0,05 % pro fluorid cínatý a méně než asi 2,0 % pro jiné materiály.

Předložený vynález také zahrnuje způsob zpomalení vývoje plak/gingivitis za použití těchto přípravků.

Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují glukonát cínatý a farmaceuticky přijatelný nosič.

Orální přípravek jak je zde použit znamená produkt, který v běžném případě použití není zamýšlen pro účely systémového podání určitého terapeutického činidla, ale je spíše zadržován v ústní dutině po dobu dostačující ke kontaktu v podstatě všech dentálních povrchů a/nebo orálních tkání pro účely orální aktivity.

Bezpečné a účinné množství jak je zde použito, znamená množství materiálu postačující k požadovanému zlepšení při kterém je bezpečné pro tvrdé a měkké tkáně orální dutiny.

Výraz obsahující jak.i je zde použit, znamená, že mohou být v přípravcích obsaženy další různé složky současně, pokud si uvedené materiály zachovávají svoji zamýšlenou funkci.

Výraz nosič jak je zde použit, znamená vhodné vehikulum, které je farmaceuticky přijatelné a může být použito v předložených přípravcích v orální dutině.

-4Glukonát cínatý

Glukonát cínatý je podstatná složka přípravků podle předloženého vynálezu. Tento materiál je známý cínatý chelát a může být poskytnut do předložených přípravků jako chelát nebo jako oddělené cínaté a glukonátové sole a chelát se vytvoří in-situ. Takové sole zahrnují chlorid cínatý a glukonát sodný. Glukonát cínatý je přítomen v předložených přípravcích v hladině od asi 0,1 % do asi 11 %, výhodně od asi 2 % do asi 4 %:

Farmaceuticky přijatelný nosič

Nosičem pro cínaté složky může být jakékoliv vehikulum vhodné pro použití v orální dutině. Takové nosiče zahrnují obvyklé složky zubních past, ústních vod, zubních prášků, profylaktických past, lozengů, gum a podobně a budou plně popsány dále. Prostředky na čištění zubů a ústní vody jsou preferované systémy.

Abrazivní leštící materiál zamýšlený pro použití z hlediska čištění zubů podle předloženého vynálezu, může být jakýkoliv materiál, který nadbytečně neobrušuje dentin. Takové materiály zahrnují například oxidy křemičité včetně gelů a sraženin, nerozpustné polymetafosforečnany sodné, pyro fosforečnan vápenatý v β-fázi, hydratovaný oxid hlinitý a praskyřičné abrazivní materiály jako jsou částicové kondenzační produkty močoviny a formaldehydu a jiné, jak jsou popsány Cooley-em a spol., v US patentu 3070510, 25.prosinec 1962, který je zde zahrnut jako odkaz. Mohou být také použity směsi abraziv.

Dentální abraziva na bázi oxidu křemičitého různých typů, mohou poskytnou jedinečný příspěvek k čištění zubů a účinnosti leštění, bez nežádoucího obrušování zubní skloviny nebo dentinu. Z uvedených důvodů je jejich použití preferováno.

-5Abrazivní leštící materiály na bázi oxidu křemičitého, vhodné pro použití podle vynálezu, jakož i jiná abraziva, mají obecně průměrnou velikost částic v rozmezí mezi asi 0,1 a 30 mikrometry, výhodně 5 a 15 mikrometrů. Abraziva na bázi oxidu křemičitého mohou být vysrážený oxid křemičitý nebo gely oxidu křemičitého, jako jsou xerogely oxidu křemičitého popsané Paderem a spol., US patent č. 3538230, vyd.2.března 1970 a Digiuliem, US patent č. 3862307, 21.červen 1975 /oba zde jsou zahrnuty jako odkaz/. Výhodné jsou xerogely oxidu iřemičitého dostupné pod obchodním názvem Syloid od W.R.Grace and Company, Davison Chemical Division. Preferované srážené materiály na bázi oxidu křemičitého zahrnují ty, které jsou dostupné na trhu od J.M.Huber Corporation pod obchodním názvem Zeodent, zejména oxidy křemičité dostupné pod označením Zeodent 119. Tato abraziva na bázi oxidu křemičitého jsou popsána v US patentu č. 4340583, 29.červenec 1982, který je zde zahrnut jako odkaz.

Abrazivum ve zde popsaných přípravcích je přítomno v množství od asi 6 % do asi 70 %, výhodně od asi 15 % do asi 25 %, jestliže prostředkem na čištění zubů je zubní pasta. Vyš ší hladiny, jako je 95 %, mohou být použity, jestliže přípravkem je zubní prášek.

Do přípravků na čištění zubů mohou být rovněž zahrnuty příchutě. Vhodné příchutě zahrnují olej libavky položené, olej máty peprné, olej peprmintový, sasafrasový olej a hřebíčkový olej. Sladidla, která mohou být použita,zahrnují aspartam, acesulfam, sacharin, dextrosu, levulosu a cyklamát sodný. Příchutě a sladidla jsou obecně používána v přípravcích na čištění zubů v množství od asi 0,005 % do asi 2 % hmotn.

-6Přípravky na čištění zubů mohou také obsahovat emulgační činidla. Vhodná emulgační činidla jsou ta, která jsou dostatečně stabilní a pěnící v širokém rozsahu pH a zahrnují nemýdlové aniontové, neiontové, kationtové, zwitteriontové a amfoterní organické syntetické detergenty. Mnoho z nich je popsáno Gieske-em a spol., v US patentu č. 4051234, 27. září 1977,který je zde rahrnut jako odkaz.

Je obvyklé, aby byla v přípravcích na čištění zubů a jiných orálních přípravcích přítomna ve vodě rozpustná fluoridová sloučenina v množství, dostačujícím k poskytnutí koncentrace fluoridového iontu v přípravcích při 25 °C a/nebo, je-li použit v množství od asi 0,0025 % do asi 5,0 % hmotn., výhodně od asi 0,005 % do asi 2,0 % hmotn., pro dosažení dalších protikazových účinků. Preferovanými fluoridy jsou fluorid sodný, fluorid india a monofluorofosforečnan sodný. Norris a spol., US patent č. 2945735, vyd. 26.července 1960 až Widder a spol., US patent 3678154, vyd. 18.července 1972 popisuje takové soli jakož i jiné složky.

Voda je také přítomna v zubních pastách podle tohoto vynálezu. Voda používaná při přípravě obchodně dostupných zubních past by měla být výhodně voda deionizované a prostá organických nečistot. Voda obecně obsahuje od asi 10 % do 50 %, výhodně od asi 20 % do 40 %, hmotnosti zubních past. Tato množství vody zahrnují volnou voóu, která se přidává plus vodu, která je zaváděna s jinými materiály jako se sorbitolem.

Při přípravě zubních past je nezbytné přidávat určitý zahuštovací materiál pro dosažení požadované konzistence. Preferovanými zahuštovacími činidly jsou karboxyvinylpolýmery, karragenin, hydroxyethylceluloza a ve vodě rozpustné soli etherů celulózy jako sodná sůl karboxymethylcelulozy a sodná sůl karboxymethylhydroxyethylcelulozy. Přírodní gumy

-Ίjako je karayská guma, arabská guma a tragantová guma mohou být také použity. Koloidní křemičitany hořečnatohlinité nebo jemně dělený oxid křemičitý mohou být použity jako část zahuštovacího činidla pro další zlepšení textury. Zahuštovací činidla v množství od 0?5 % do 5,0 % hmotnosti celkového přípravku, mohou být použita.

Je také žádoucí do zubní pasty zahrnout určitý zvlhčující materiál, který ji bude chránit před ztvrdnutím. Vhodné zvlhčující látky zahrnují sorbitol, glycerin a jiné jedlé polyfunkční alkoholy v celkové hladině od asi 15 % do asi 70 %

Je také žádoucí do zubních past zahrnout další cínaté soli jako je pyrofosforečnan cínatý a antimikrobiální látky jako jsou kvarterní amoniové sole, bis-guanidinové sole, neiontové antimikrobiální sole a olejové příchutě. Taková činidla jsou popsána v US patentu č. 2946735, 26.červenec 1960 Norřis a spol., US patentu 4894220, 16.leden 1990, Nabi a spol., a US patentu 4051234, 27.září 1977, Gieske a spol., které zde jsou zahrnuty pro úplnost. Tato činidla, jsou-li přítomna, jsou obsažena v hladinách od asi 0,01 % do asi

1,5 %:

Další preferované provedení předloženého vynálezu je přípravek - ústní voda. Konvenční ústní vody mohou obsahovat nosič pro antimikrobiální látky podle předloženého vynálezu. Ústní vody obecně obsahují od asi 20:1 do asi 2:1 roztoku voda/ethylalkohol a výhodně další složky jako jsou příchutě, sladidla, zvlhčující látky a pěnící činidla jako jsou ta, která byla uvedena výše pro přípravky pro čištění zubů. Zvlhčovače jako je glycerin a sorbitol poskytují v ústech pocit vlhkosti. Obecně, hmotnostně ústní voda podle vynálezu obsahuje 5 % až 60 % /výhodně 18 % až 25 %/ ethylalkoholu, % až 20 % /výhodně 5 % až 20 %/ zvlhčovače, 0 % až 2 % /výhodně 5 % až 2 %. /výhodně 0,01 % až 0,15 %/ e,ulgačního činidla, 0 % až 0,5 % /výhodně 0,005 % až 0,06 %/ sladícího

-8činidla jako je sacharin, 0 % až 0,3 % /výhodně 0,03 % až 0,3 %/ ochucovacího činidla a zbytek tvoří voda. Množství dalšího antimikrobiálního činidla v ústních vodách je typicky od asi 0,01 % do asi 1,5 % hmotn. Produkty typu ústní vody mohou být také formovány rozpuštěním prášku nebo tablety, obsahující glukonát cínatý ve vodě těsně před použitím.

Vhodné složky lozengů a žvýkací gumy jsou popsány v US patentu č. 4083955, 11.duben 1978, Grabenstetter a spol., který je zde zahrnut jako odkaz.

pH přípravků podle vynálezu a/nebo jejich pH v ústech může být jakékoliv pH, které je bezpečné pro ústní tvrdé a měkké tkáně a bude poskytovat optimálně účinek glukonátu cínatého. Taková pH jsou od asi 3,0 do asi 5,0 a výhodně od asi 4,0 do asi 5,0, nejvýhodněji asi 4,5.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou způsobit určité zabarvení tvrdých povrchů v ústech. Takové zabarvení může být redukováno nebo odstraněno použitím přípravku, obsahujícího pyrofosforečnanové ionty a/nebo citrátové ionty jak je popsáno v související přihlášce č. 781443, podané

23.října 1991, která je zde citována jako odkaz.

Způsob výroby

Nosičové- kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny metodami, které jsou v oboru známé pro výrobu orálních produktů. Specifická metoda přípravy je uvedena dále v příkladech.

-9Použití přípravků

Předložený vynálezu podle způsobu, který je v něm zahrnut, zahrnuje aplikaci bezpečného a účinného množství přípravků zde popsaných do orální dutiny. Tato množství /např. od asi 0,3 do asi 15 g/, jde-li o zubní pastu nebo ústní vodu, se udržují v ústech po asi 15 až 60 sekund.

Následující příklady blíže popisují a dokládají výhodná provedení v rozsahu předloženého vynálezu. Příklady jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou konstruovány jako omezení předloženého vynálezu, v jehož duchu jsou možné různé variace, aniž by byl narušen jeho rozsah a myšlenka.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I Zubní pasta

	hmotn.%	hmotn.
voda	12,500	12,500
sorbitol	45,425	44,552
glycerin	10,198	10,198
oxid titaničitý	0,525	0,525
oxid křemičitý	20,000	20,000
Na-karboxymethylcelulosa	1,050	1,050
hlinitokřemičitan hořečnatý	0,408	0,408
Na-alkylsulfát /27,9% roztok/	4,000	4,000
Na-glukonát	1,738	3,476
chlorid cínatý dihydrát	1,794	1,794
Na-sacharin·	0,200	0,200
příchuť.	0,851	0,851
FDandC Blue č.l /1% roztok/	0,051	0,051
Na-monofluorofosforečnan	0,760	-
hydroxid sodný /50% roztok/	0,500	0,395
pH	4,5	4,5

-10Příklad II Ústní výplach

	hmotn.%	hmotn.%
dihydrát chloridu cínatého	0,519	0,519
glukonát sodný	0,521	1,041
glycerin	8,000	12,000
sorbitol /70% vodný roztok/	-	-
ethanol	10,000	10,000
polysorbate 80	0,300	0,300
sacharin sodný	0,050	0,050
příchut	0,150	0,150
hydroxid sodný	0,020	0,020
benzoová kyselina	0,050	0,050
FDandC Blue č. 1/1% roztok/	0,020	0,020
monofluorofosforečnan sodný	0,183	-
voda pH	80,187	77,850

Příklad III Topický gel

	hmotn.%	hmotn.%
dihydrát chloridu cínatého	1,794	2,153
glukonát sodný	1,750	2,082
glycerin	91,896	70,000
sorbitol /70% roztok/	-	21,765
Na-karboxymethylcelulosa	0,600	0,800
hydroxyethylcelulosa	-	-
příchut	1,000	1,000
Na-sacharin	0,200	0,200
Na-alkylsulfát /27,9%/	2,000	2,000
monofluorofosforečnan sodný	0,760	-

-11Příklad IV

Tablety; pro ústní výplach

	hmotn.%	hmotn.%
dihydrát chloridu cínatého	0,519g	0,519 g
glukonát sodný	0,500 g	0,700 g
příchut	0,150 g	0,150 g
Na-sacharin	0,050 g	0,200 g
mannitol	0,773 g	-
Na-karboxymethylcelulosa	0,050 g	-
benzoát sodný	0,030 g	0,025 g
kyselina citrónová	-	0,200g
uhličitan sodný	-	0,100 g
hydrogenuhličitan sodný	-	0,200 g
glycin	-	0,050
monořluorofosforečnan sodný	0,183 g	-

2,255 g 2,144 g rozpustit v 97,745 g rozpustit v vody 97,856 g vody

Claims (9)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Orální přípravek účinný při léčbě plak/gingivitis, vyznačující se tím,že obsahuje a/ bezpečné a účinné množství glukonátu cínatého a b/ farmaceuticky přijatelný nosič přičemž pH uvedeného přípravku je od asi 3,0 do asi 5,0 a uvedený přípravek je v podstatě prostý zdroje/ů/ iontů vápníku a fluoridu cínatého.
2. 2. Orální přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že množství glukonátu cínatého je od asi 0,1 % do asi 11 %.
3. 3. Orální přípravek podle nároku 1 nebo 2,vyznaču jí cí se tím,že farmaceuticky přijatelným nosičem je zubní pasta, která také Obsahuje účinné množství monofluorofosforečnanu sodného.
4. 4. Orální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím,že také obsahuje dentální abrazivum na bázi oxidu křemičitého.
5. 5. Orální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím,že také obsahuje další cínatou sůl.
6. 6. Orální přípravek podle nároku 2,vyznačuj ící se t í m , že farmaceuticky přijatelným nosičem je ústní voda.

   -137. Orální přípravek podle nároku 6,vyznačující se tím,že také obsahuje materiál vybraný ze skupiny, zahrnující zvlhčovadla, ethanol, neiontovou povrchově aktivní látku a jejich směsi.
7. 8. Orální přípravek podle nároku 2,vy značující se tím,že farmaceuticky přijatelným nosičem je lozeng.
8. 9. Orální přípravek podle nároku 2,vyznačující se tím,že farmaceuticky přijatelným nosičem je žvýkací guma.
9. 10. Orální přípravek podle nároku 2,vyznačuj ίο í se t í m ,že je ve formě gelu nebo tablety.