CZ349698A3

CZ349698A3 - 3-deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinové deriváty

Info

Publication number: CZ349698A3
Application number: CZ983496A
Authority: CZ
Inventors: Richard L. Elliott; Yat Sun Or; Daniel T. Chu; George W. Griesgraber; Jacob J. Plattner; Daisy Pireh
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 1999-04-14
Also published as: IL126624A0; DK0922050T3; EP0922050A1; JP2002502366A; CA2253451A1; DE69723848D1; ATE246199T1; AU710532B2; AR007021A1; AU2745397A; NZ332321A; ES2203800T3; PT922050E; EP0922050B1; BR9708930A; WO1997042205A1; KR20000011071A; DE69723848T2

Description

3-Deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinové deriváty

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových polosyntetických makrolidů, které mají antibakteriální aktivitu a uplatňují se

........... -při-ošetřování a—p.reven.ci'b'akt'efiálriích infekci . Přesněji pak se vynález týká derivátů 3-desklad_inoso-2,3-anhydroerytňromycínu, směsí obsahujících takové sloučeniny, způsobů jejich použití, stejně jako způsobů získávání takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Erythromyciny A až D představované vzorcem (Ej:

(E) jsou obecně známá a účinná antibakteriální činidla, široce užívaná při ošetřování a prevenci bakteriálních infekcí. Avšak jako u jiných antibakteriálních činidel, byly zjištěny bakteriální kmeny, které jsou resistentní nebo mají nedostatečnou citlivost vůči erythromycinu. Tak erythromycin A má jenom slabou účinnost vůči gramnegativním bakteriím. Proto existuje neustálá potřeba identifikovat sloučeniny nových erythromycinových derivátů, které vládnou lepší • fr antibakteriální aktivitou, které mají menší náchylnost k vyvinutí resistence, které mají požadovanou gramnegativní účinnost, anebo které jsou nadány neočekávanou selektivitou vůči cílovým mikroorganismům. Početní výzkumníci tudíž připravili chemické deriváty erytromycinu ve snaze získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily ařitibi ÓtTčké účinnost i .

Třebaže Agouridas a spol. (US patent 5.444.051, vydaný 22. srpna 1995) popsali 9-0-[(2-methoxyethoxy)merhyl]oxim

2- deoxy-2,3-anhydro-3-0-des(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl -α-L-ribo-hexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu, nebyla popsána jeho užitečnost ani způsob jeho přípravy.

Avšak my jsme objevili nové deriváty 3-deskladinoso- 2,3-anhydroerythromycinu, které se vyznačují výraznou aktivitou vůči vybraným mikrooragnismům.

Podobně jsou známé různé, na C3 modifikované sloučeniny erythromycinu, ale žádná nemá modifikace na C2-C3 jako předkládaný vynález (viz na příklad Agouridas a spol., Evropská patentová přihláška EP 676409, vydaná 11.říj na 1995; Kashimura a spol.,. Evropská patentová přihláška EP 559896, vydaná 15.září 1993; a Asaka a spol., PCT přihláška VO 93/21200 vydaná 28. října 1993).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou třídu sloučenin

3- deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinu, které mají antibakteriální účinnost.

Předmětem vynálezu jsou v jednom aspektu sloučeniny

3-deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinu zvolené ze skupiny obsahuj ící:

• w • · • b 0 · *9 • · 9 · 9

9· 9 9

· · ·

9· 9 9 ·

9 • 9 ·· nebo jejich farmaceuticky vyhovující soli a estery.

Ve vzorcích (I)-(IV) shora r! je zvoleno.ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl .............

.............. Cd)' O-CÓ-aikyi Č^-Cg^-;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl ; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C-^C-^;

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina; r6 je vodík nebo alkyl C-^-Cg;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) hydroxyl;

(VI) alkoxy C-^-Cg;

(VII) NR^R^, kde a jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem

C^-Cg, nebo R³ a R^ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl Ci^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg), -N(heteroaryl)-,

ί • · · ·

9 » * · · ·

-Ν(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl

C^-Cg), -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(VIII) -ch₂~m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: .......(aa) -C(O)-NH-_; (bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(O)_n~, kde n je 0, 1 či. 2; (hh) -CO-O-;

(ii) -O-CO-;

(jí) -CO-; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (aaa) alkyl C^-Cg, případné substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující:

(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný heteroaryl ;

(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

• · • · • o · « · · fe··· fe » v·· · · · ·· · ··· • •fefefefe · » ··· fefe ·· ··· ·· ·· (e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

V není přítomno nebo je zvoleno ze skupiny obsahující -0-, -NH-CO-, -N=CH-, -NH- a -N(alkyl C₁-C₆)-;

Ά,“Β,'D’aE jšóú nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(b) alkyl C-^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty gzvolenými ze skupiny obsahující:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heteroeykloalkyl (VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy C-^-C^;

(VIII) halogen zahrnující Br, Cl. F nebo I; a (IX) NR^R⁴, kde R^ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem

C^-Cg, nebo R^. a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl ^C1^C6^”’ -N(arylalkyl ^C1’^C6^^-’

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

4 • · ·

(c) cykloalkyl C3-C7;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heterqaryl;

(h) heterocykloalkyl;

(i) --skupi-nu- vybranou- --z volby (b)' substituovanou dále -M-r5 , kde M a jsou jak je definováno svrchu;

anebo jakýkoliv pár substituentů tvořených z AB, AD, AE,

BD, BE nebo DE braný spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří tří až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

-0-,

-NH-,

-N(alkyl C_vCg)-.

-N(arylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C-^-Cg)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-S- nebo -S(0)_n- , kde n je 1 nebo 2; -C(O)-NH-;

-C(0)-Nr5-, kde je jak je definováno shora;

-NH-C(O)-;

-Nr5-C(0)-, kde R^ je jak je definováno shora; a

-C(=NH)-NH-.

Sloučeniny a směsi podle předkládaného vynálezu mají antibakteriální účinnost.

Z jiného hlediska jsou předmětem vynálezu farmaceutické směsi pro ošetřování bakteriálních infekcí, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu

A 9 *· ··» · · · · ··, ···«··« ··· ··· v «»«»·· ·» v kombinaci s farmaceuticky vyhovujícím nosičem. Vhodné nosiče a způsoby formulace se rovněž popisují.

Ještě jiným hlediskem tohoto vynálezu je způsob ošetřování bakteriálních infekcí, spočívající na podávání farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu savcům, které takové ošetření

--------- -potřebuj-í.-................... ....... ........... .......... “

Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí způsobů přípravy derivátů tricyklických mmakrolídů vzorců (I)-(IV) uvedených svrchu.

Z jiného hlediska popisuje vynález nové sloučeniny (viz sloučeninu (4) ze Schématu 1), které se používají jako intermediáty pří přípravě sloučenin vzorců (I)-(IV) svrchu.

Ještě jiným hlediskem vynálezu je způsob přípravy nové intermediátní sloučeniny 3-desk'ladinoso-2,3-anhydroeryth.romycinu, která má vzorec sloučeniny (4) ze Schématu 1; r!= OMe (viz Schéma 1 dole).

V jednom z preferovaném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které mají vzorec (I):

kde R , R , R a V jsou definovány svrchu.

Ve výhodnějším provedení vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde V není přítomno nebo je skupinou -NH-.

4« 44

4 4 4

4 4 *

444 444 ·

·4 • * ·

Jiné výhodné provedení vynálezu představují sloučeniny mající vzorec (II):

,(II) .9 . .... kde R , R \ A, B, D a E jsou definovány svrchu.

Další provedení vynálezu představují sloučeniny mající vzorec (III);

, (ΙΠ)

2 kde R , R , A, B, D a E jsou definovány svrchu.

Ještě další provedení vynálezu představují sloučeniny mající vzorec (IV):

kde R¹, R², r⁶, a, B, D a E jsou definovány svrchu.

Representativní sloučeniny podle vynálezu představuje:

Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ H, R²=H;	V	není	přítomno;
R = 4-fenýlbutyl; Sloučenina vzorce (I); R¹= methoxy, R²=H;	V	není	přítomno;
. R = 4-fenylbutyl;
Sloučenina vzorce (I); R^ methoxy, R²=H;	V	není	přítomno;
R = 3-fenoxypropyl;
Sloučenina vzorce (I); methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 2-[(fenylmethyl)amino]ethyl; Sloučenina vzorce (I); R¹^ methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 3-(N-methyl-N-fenylamino) propyl-; Sloučenina vzorce (I); methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 3-(4-chlorfenoxy)propyl; Sloučenina vzorce (II); R¹⁼ methoxy, R²=H;	A =	= B =	C = D = H;
Ί · 0 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R -H;	V	není	přítomno;
R = 3-(1-chinolinyloxy)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 4-(4-chlorofenyl)-3(Z)-butenyl; Sloučenina vzorce (I); R^= methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 2-fenylethyl;
Sloučenina vzorce (I); R^= methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R = 2-(3,4-dichlorofenyl)ethyl;
1 y Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H;	v	není	přítomno;

»· ♦ · · ·

9 9 9

999 99· • · • ·· · ·

R = fenylmethyl;

a · · · • ··

9 9

9 99

Sloučenina vzorce (I); = methoxy, R	2 ₌	Η; V	je -NH- ;
R = 3-fenylpropyl;
1 S Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R^Z=H; R = 3-(4-fenoxyfenyl)ethyl;	V	není	přítomno;
1 9 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H; ...... R =^_ 3-'f enýIprbpýl;	V	není	přítomno;
Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H; R - 2,2-difenylethyl;	V	není	přítomno;
1 9 Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R =H;	V	není	přítomno;
R = H;
1 9 Sloučenina vzorce (IV); R^x= methoxy, R =H;	A =	= B =	C = D = H;

R = H;
Sloučenina	vzorce (I);	r! - methoxy,	R² = H;	V	je -NH-
R = H;	CIO methyl je	epi-isomer;
Sloučenina	vzorce (I);	R·^ ~ methoxy,	R² = H ;	V	je -NH-
R = H;	CIO methyl je	přírodní isomer
Sloučenina	vzorce (I);	R-J- = methoxy,	R² = H;	V	je -NH-

R = (4-chinolinyl)propyl; CIO methyl je přírodní isomer;

Sloučenina vzorce (I); R-^L= methoxy, R²=H;	V	není	přítomno;
R = 3-(2-naftyloxy)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R^= methoxy, R²=H; R = 3-(3-pyridyloxy)propyl;	V	není	přítomno;
Sloučenina vzorce (I); R^= methoxy, R²=H;	V	není	přítomno;
R = 3-(2-pyridyloxy)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R·*· = OH, R² = H;	V	není	přítomno;

R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ - OCONH2, R² = Η; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = OCONHCOCH^, R² = Η; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = OCONHSCfyCHg, R² = H; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

• * ·

• flfl	• fl
• · ·	•	• ·
» flfl	• fl
• flfl	• · ·
fl* flfl	flfl	♦ fl

• fl » * · ► · · • flfl « fl* fl *

Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R =H; V není přítomno; R = fenyl;

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R -Η; V není přítomno; R = 3-pyridyl;

J

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V je -0-; R = H;

Sloučenina vzorce	CD;	1 R = methoxy,	R² = H;	_V.. Á^e..
R = ČH ₃7......
Sloučenina vzorce	(i);	R^ = methoxy,	R² = H;	V je -NHCO-;
R = fenyl;
Sloučenina vzorce	(ii);	Rl = methoxy,	R² = H;	A = benzyl;
B,D,E = H;
Sloučenina vzorce	(ii);	R^= methoxy, R^2;	= H; A.D	= 3,4-pyrro-
lidinyl; B,E	= H;
Sloučenina vzorce	(III);	R^= methoxy, R²=	= H; A,	B, D, Ε = H;
Sloučenina vzorce (IV)	; R¹= methoxy,	R²= H;	A = benzyl
B, D, E = H;	R = H;
Sloučenina vzorce	(IV); P	methoxy, R²=	H; A,D	= 3,4-pyrro-
lidinyl; B,E	= H; R	= H;
Sloučenina vzorce	(IV);	r1= methoxy, R^2:	= H; A,	B, D, Ε = H;
R = CH₂CH₂CH₂	^C6^H5 ^:
Sloučenina vzorce	(IV);	r!= methoxy, R^2:	= H; A,	B , D, Ε = H;
R = 2,4-dinitrofenyl;
Sloučenina vzorce	(IV);	Rl= methoxy, R?=	= H; A,	B, D, Ε = H;

R = 4-chinolinyl;

Sloučenina vzorce (I); R²= methoxy, R²=H; V není přítomno; R = (4H-4-oxo-l-chinol.inyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R²= methoxy, R²=H; V není přítomno; R = 2-(4-nitrofenyl)ethyl;

Sloučenina vzorce (I); R²= methoxy, R²=H; V není přítomno;

R = 2-(4-aminofenyl)ethyl;

o

Sloučenina vzorce (I); R- methoxy, R -Η; V není přítomno; R = 3-ethoxypropyl;

o

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R -Η; V není přítomno;

frfr

R = isopropyl;

fr ·· ·· • frfr * · · • frfr frfr • « · · · * fr · · fr · fr * fr frfr fr* • frfr · • · · · fr fr·· ··· • fr ·· ··

Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy, R = 2-(4-bromfenyl)ethyl;	R²=H;	V	není	přítomno;
Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy,	R²=H;	V	není	přítomno;
R = 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl; Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy,	R²=H;	V	není	přítomno;
R = 2-(4-fluorfenyl)ethyl; . Sloučenina vzorce (I); R = methoxy,	R²=H;	V	není	přítomno;
R = 2-(3-methoxyfenyl)ethyl; Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy,	R²-H;	V	není	přítomno;
R = 2-vinyloxypropyl; Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy,	R²=H;	V	není	přítomno;

R = 2-(3-trifluormethyl)fenylethyl;

* · 1 9 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R-H;	V není	přítomno
R = 2-thienylethyl; 1 9 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R-H;	V není	přítomno
R = 2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)ethyl; Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R =H;	V není	přítomno
R = 2-(4-methylfenyl)ethyl; -t o Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H;	V není	přítomno
R = allyl; 1 9 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H;	V není	přítomno
R = 1,3-dihydroxypropyl; , . 1 9. Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H;	V není	přítomno
R = 1,3-dihydroxypropyl (10 epi); 1 9 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R-H;	V není	přítomno
R = 3-hydroxypropyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R-H;	V není	přítomno
R = 3-hydroxypropyl (10 epi); Sloučenina vzorce (I); R¹⁼ methoxy, R²=H;	V není	přítomno
R = propyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R-H;	V není	přítomno

R = isobutyl;

99

9 9 9

9 9 9 • 999 999

9

99

9

·

9 99

9 *

9 ·

9 9 ···

1 7 Sloučenina vzorce (I); R- methoxy, R -H;	V	není	přítomno;
R = 2-(benzoylamino)ethyl; -f o Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R -H;	V	není	přítomno:
R = 3-(benzoylamino)propyl; Sloučenina vzorce (I) ; R = methoxy, R =H;	V	není	přítomno
R = 3-(acetylamino)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R -H;	v	není	přítomno;
R = H (10 epi);. Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R =H;	v	není	přítomno;
R = 3-fenylpropyl (10 epi); Sloučenina vzorce (I); R^= methoxy, R²=H;	v	není	přítomno;
R - 3-(4-fenoxyfenyl)ethyl (10 epi); Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	R²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(4-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3 -(3-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(2-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(2,4-dichlorfenyl)propyl; Sloučenina- vzorce (I); R¹ = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(4-hydroxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(3-hydroxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R - 3-(2-hydroxyfenyl)propyl; 1 Sloučenina vzorce (I); R^A = methoxy,	Ř²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(4-methoxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	r²=	Η; V	je -NH-;
R = 3-(4-nitrofenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R²= Η; V	je -NH-;
R = 3-(3-nitrofenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R²= Η; V	je -NH-;

• fl ·· fl ·· fl fl »· · fl·· *·· fl fl · · fl fl 4 * flfl

R = 3-(2-nitrofenyl)propyl;

R = 3R = í rnn.s-3-£enylprop-2-enyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy

r. -~· 2 jf enylethyl;

Sloučenina vzorce (I) ; R¹ = methoxy R = fenylmethyl;

Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy R = (3 - indoly1)methyl;

Sloučenina vzorce (I);

R = (4-methoxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy R = (4-acetylaminofenyl)methyl

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy R = (4-chlorfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy

Rl = methoxy

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R = (4-nitrofenyl)methyl;

η

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = (3,4-dihydroxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy. R = (2,5-dihydroxyfenyl)methylj

R²= H;	V	je -NH-;
yl; R²= H;	V	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
-----.
R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
R²=.H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je - NH - ;
R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
-enyl; R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;
R²= H;	v	je -NH-;

R = (2-hydroxy-5-nitrofenyl)methyl;

2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R - H R = (4-hydroxymethylfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = H

R = trans-3-(5-nitro-2-furanyl)prop-2

V je -NH-;

V je -NH-; enyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy R = (4-hydroxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy R = (3-hydroxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy R = (2-hydroxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); Ř¹ = methoxy

R = (4-trifluoromethylfenyl)methyl;

• to···· · to ··· to·· toto···· « · • toto ·· «· toto· ·· ·· , R²= Η; V je -NH-;

, R²= Η; V je -NH-;

. R²= Η: V ie -NH-:

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R = (4-kyanofenyl)methyl;	R²= H;	V	je -NH-
Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	R²= H;	V	je -NH-
R = (2-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	R²= H;	V	j e -NH-
R = (3-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy,	R²= H;	v	je -NH-
R = (4-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	R²= H;	v	je -NH-
R = (2-hydroxy-1-naftyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,	R²= H;	v	je -NH-

R = (4-dimethylamino-l-naftyl)methyl;

9

Sloučenina vzorce (I); R - methoxy, R = Η; V je -NH-;

R = [ (4-methylthio)fenyl]methyl;

9

Sloučenina vzorce (I); R·¹· = methoxy, R = Η; V je -NH-; R = [(4-methylthio)fenyl]methyl;

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V je -NH-; R = (4-fenoxyfenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); R^x = methoxy, R - Η; V je -NH-; R = (4-fluorfenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R^A = methoxy, R = Η; V je -NH-; R = [trans-3-(4-nitrofenyl)prop-2-enyl;

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R - Η; V je -NH-;

R = (4-aminofenyl)methyl;

9

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V je -NH-;

• ·

R = 3-(4-aminofenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy,

R = 3-(3-aminofenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy,

R = 3-(2-aminofenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy,

R'= ťrans-3-(4-acetylaminofenyl)prop-2-enyl;

2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V je -NH-;

R = trans-3-[4-(4-nitrobenzoylaminofenyl)prop-2-enyl;

R²= Η; V je -NH-; R²= Η; V je -NH-;

R²= Η; V je -NH-;

Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy, R = 3-(2-benztriazolyl)propyl;	R²=	H;	V	je -NH-
Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy,	r²=	H;	V	je -NH-
R = 3-(l-benztriazolyl)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy,	r²=	H;	V	je -NH-
R = 3-(4-fenylimidazolyl)propyl;
Sloučenina vzorce (I); R² = methoxy.	r²=	H;	v	je -NH-
R = 3-(1-anhydro-l-kladinosyl)px	:opyl;

Sloučenina vzorce (I);	R² = methoxy,	R²= H;	V	je -NH-;
R = 3-fenylpropyl	(10-epi);
Sloučenina vzorce (I);	R² = methoxy,	R²= H;	V	je -NH-;
R = isopropyl;
Sloučenina vzorce (I) ;	R² = methoxy,	R²= H;	v	je -NH-;
R = 1,3-difenyl-2	-propyl; a
Sloučenina vzorce (I) ;	R = methoxy,	R²= H;	v	je -NH-;

R = 3-pentyl;

Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I):

fl flfl « flfl « • flfl flflfl

NMon • fl · · flfl fl · • fl flfl • flflfl · flfl flfl « · fl flfl ·

o CH, kde

R^ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl C₁'-C₁₂;

(d) O-CO-alkyl C-L-Cgj (e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C^-C^; a (g) 0-C0~NH-SO₂-alkyl ;

. R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^ - Cg . případně. substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými že skupiny obsahující:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) hydroxyl;

(VI) alkoxy C^-Cg;

(VII) Nr3r4, kde a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem

- - C^-Cg, nébo a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny

a vytvářejí tři- až sedmičlenný kruh, případně obsahující heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl ^C1^C6^“’ -N(aryl-alkyl C^-Cg)-, N(substituovaný aryl-alkyl C^-Cg)-,

--N.( heteroarylalkyl----------------- —C^-Cg-)·-,--N(substituovaný heteroarylalkyl ^cl-^c6), -S- nebo -S(O)_n, kde n je 1 nebo 2;

(vur) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: - (aa) -C(0)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2; (hh) -C0-0-;

(ii) -0-C0-;

(jj) -C0-; a je zvoleno ze skupiny, která obsahuj

(aaa) alkyl	Ci^_Cg, případně sub-
stituovaný	substituentem zvolený:
ze skupiny	obsahuj ící:
(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný hete-
roaryl; (bbb) aryl; (ccc) substituovaný aryl;
(ddd) heteroaryl;

·« 9 *♦· (eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

...... ........ (f)~ hěteroárýl;........... ..... ....... .....

(g) substituovaný heteroaryl;

V není přítomno; přičemž způsob (a) u sloučeniny vzorce:

kde je R^ zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem, chráněnou hydroxyskupinou, O-CO-alkyl C^-Cg, 0-alkyl ^C1~^C12’

O-CO-NH₂, 0-C0-NH-C0-alkyl ’C_t-C₁₂ a 0-C0-NH-S0₂-C0-alkyl 2 ^l^-^12’ ^a R J^e chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, zahrnuje zpracování s primárním aminem RNH₂, kde R je jak je shora definováno, ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až do bodu varu po asi 4 až 48 hodin, extrahování, případné odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

U preferovaného bezprostředně shora uvedeného způsobu je R vodík, alkyl C^-Cg, cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný

• fr

9« *· aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl a rozpouštědlo se volí ze skupiny, kterou tvoří methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, acetonitril, aceton a jejich směsi s vodou.

Předkládaný vynález dále poskytuje alternativní způsob přípravy sloučeniny, která má vzorec (I):

kde

R³ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) - hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl (d) O-CO-alkyl^;C₁-Cg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl ; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C_t-C₁₂;

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny obsahuj ící:

(I) aryl;

• fe

fe fefe	fefe
fefe·	• ·	• ·
• fefe	• ·
• fe fefe	• ·
fefe · ·	fefe	• ·

•» ♦ ·

I · · ·

I fefe · vfe ··· (II) . substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) hydroxyl;

(VI) alkoxy C^-Cg;

(VII) NR^R⁴, kde R^ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R^ a spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci

tvořenou	-0-, -NH-,	-N(alkyl
Ci-C₆)-,	-N(aryl)-, -N(	arylalkyl
Ci-C₆)-,	-N(substituovaný	arylalkyl
^Cl-C₆)-.	-N(heteroaryl)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg) - , -N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2; ' (VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -^s(°)_n’ ^{kde n} J^e 0> 1 cí 2;

(hh) -C0-0-;

(ii) -0-CO-;

(jj) -CO-; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl Cj-Cg, případně sub23 ♦ · · stituovaný substituentem zvoleným

skupiny	obsahuj ící:
(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný hete-
	roary’1;

(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl; a

V je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří -NH-CO-, -N=CH-, -NH- a -N(alkyl C-^Cg)-;

přičemž tento způsob (a) u sloučeniny vzorce:

Ϊ kde R je zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem, ·· • Φ *· φ · » φ φ φ • φ φ · · φ φ φ *♦ φ φ chráněnou hydroxyskupinou, O-CO-alkyl C^-Cg, O-alkyl ^C1~^C12’ 0-C0-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl nebo O-CO-NH-SO₂-CO-alkyl

C1-C12- ^a R je chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, zahrnuje zpracování s hydrazinovým činidlem voleným ze skupiny tvořené nesubstitovaným hydrazinem a substituovaným hydrazinem ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti do bodu varu zhruba po 4 až zhruba 48 hodin, aby se získala žádaná sloučenina;.

(b) zahrnuje případnou acylaci sloučeniny vzorce (I), získané ve kroku (a), kde V je -NH- , R je H, acylačním činidlem, aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -NH-CO-;

(c) zahrnuje případnou kondensaci sloučeniny vzorce (I) získané ve kroku (a), kde V je -NH- a R je H, s aldehydem, aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -N=CH-;

(d) zahrnuje případnou redukci sloučeniny vzorce (I) , získané ve kroku (c), kde V je -N=CH- aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -NH-;

(e) zahrnuje extrakci, případné odstranění chránící skupiny a isolaci požadované sloučeniny.

Preferované provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je takové, že se při něm používá rozpouštědlo, které se volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethyíether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

V jednom z provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -NH- a R je H a hydrazinovým činidlem je hydrazin.

V jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -N(alkyl C^-Cg), hydrazinovým činidlem je substituovaný hydrazin RR⁴NNH₂, kde • · · fr· frfr · ·· ·· • frfr frfr « · · frfr ♦ · · · · · • 6 f · · « ····· • ••fr·· · ·«· ·« ·· ··· ·· ·*

R je jak je definováno pro vzorec (I) a R⁴ je alkyl C-pC^.

V ještě jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -NH-CO-, hydrazinovým činidlem je hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreaguje s R-acyl acylačním činidlem, kde R je jak je definováno pro

-vz-rec (I)-: V- preferovaném' “provedení se acylační činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří chlorid kyseliny, fluorid kyseliny, anhydrid kyseliny, karboxylové kyselina v přítomnosti karbonyldiimidazolu a karboxylové kyselina v přítomnosti hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu.

Dále v jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -N=CH-, je hydrazinovým činidlem hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreaguje s aldehydem majícím vzorec R-CHO, v němž R je jak definováno pro vzorec (I).

V dalším jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -NH- a R není H, je hydrazinovým činidlem hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreaguje s aldehydem majícím vzorec R-CHO, v němž R je jak definováno pro vzorec (I) a produkt získaný v kroku (c) mající vzorec (I), kde V je -N=CH-, se nechá reagovat s redukčním činidlem. V preferovaném způsobu provedení je redukční činidlo voleno ze skupiny, kterou tvoří kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, komplex boran-tetrahydrofuran a komplex boran-piperidin.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny, jež má vzorec (I):

kde

Rl je zvoleno.ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl Cj-₂;

(d) O-CO-alkyl C^-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C-_L-C₁₂; ^a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C-_L-C₁₂;,

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R se volí ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny obsahuj ící;

(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl;
(IV)	substituovaný heteroaryl;
(V)	hydroxyl;
(VI)	alkoxy C^-Cg;
(VII)	NR³R⁴, kde R³	a R⁴ jsou	nezávisle
	zvoleny mezi	vodíkem a alkylem
	Cl~Cg, nebo R³ a	R⁴ spolu s	dusíkovým
	atomem jsou	navzáj em	spojeny

• · fl • flflfl v · a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl ^Cl~^Có)’ -N(aryl)-, -N(arylalkyl C^-Cg)-, -N(substituova-flý-arylálk'ýr' C1'-^_Cg) - /' -N(héteroaryi) - , -N(heteroarylalkyl C-pCg) - , -N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -Snebo -S(0)n, kde n je 1 nebo 2;

(VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -Č(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -O-;

(gg) -S(0)_n-, kde n je O, 1 či 2; (hh) -CO-O-;

(ii) -O-CO-;. .

Cjj) -CO-; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (aaa) alkyl C-^-Cg, případně substituovaný substituentem voleným

ze skupiny	obsahuj ící:
(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný heteroaryl ;
(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

• 9 *9

9 9 9

9* 9 · * 99«·

9« 999 · · 9 999999

9999·· 9 9

999 99 99 999 99 99 (ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-C?;

(d) aryl;

------- ------- (e) -substi-t-uovaný-aryl·;- --- —.......—.........

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl; a V je -0-;

přičemž tento způsob:

(a) u sloučeniny vzorce:

která je tvořena vodíkem, Ci“C-^2’ O-CO-alkyl C-^-Cg, nebo 0-C0-NH-S0₂-C0-alkyl kde R¹ je zvoleno ze skupiny, chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂2 ^l^-ť-12’ ^a je chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, představuje zpracování s hydroxylaminovým činidlem voleným ze skupiny tvořené nesubstitovaným hydroxylaminem a O-alkyl C₁-Cg substituovaným hydroxylaminem ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti do bodu varu zhruba po 4 až zhruba 48 hodin, aby se získala žádaná sloučenina;

(b) případně zahrnuje reakci produktu získaného v kroku (a) vzorce (I), kde V jě -0- a R je H, s vhodnou basí a příslušným elektrofilem vzorce R-L skupiny, kterou tvoří alkyl C-^-Cg, substituovaný aryl, heteroaryl skupina, při čemž tyto pojmy

I 4 4 4 • 44 44 ·

4 ·♦ u něhož se R volí ze cykloalkyl C^-Cy, aryl, a substituovaná heteroarylová jsou definovány jak je shora uvedeno pro sloučeniny vzorce (I) a L je vhodná odstupující skupina umožňující vznik požadované sloučeniny vzorce (I), u -ní-ž je R—voleno-''ze'“ skupiny’, kterou tvoří alkyl C^-Cg, cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaná heteroarylová skupina a (c) zahrnuje dále extrahování, případné odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

V jednom z provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -0- a R je H a hydroxylaminovým činidlem je nesubstituovaný hydroxylamin.

V jednom z provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -0- a R je 0-alkyl C^-Cg a hydroxylaminovým činidlem je alkylovaný hydroxylamin s O-alkyl C^-Cg.

V ještě jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je konečným produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -0- a R = alkyl C^-Cg, hydroxylaminovým činidlem je nesubstituovaný hydroxylamin a meziprodukt, který má vzorec (I), v němž

V ~ 0 a R je H, se žreaguje s vhodnou basí a alkylhalogenidem.

V ještě jiném provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je konečným produktem sloučenina vzorce (I), kde V je -0- a R je R voleno ze skupiny, kterou tvoří cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaná heteroarylová skupina a meziprodukt, který má vzorec (I), v němž

V = 0 a R je H, se žreaguje s vhodnou basí a elektrofilem o vzorci R-L , ve kterém R je jak je definováno shora a L je vhodná odstupující skupina. V preferovaném provedení tohoto způsobu se base volí ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný,

• 0* • 0 ·	00	0 • ·	«0 « · 0
•
• « · ·	»	•		• ···
• · ·*	» ··	•	♦ ···	0 ««

• ·* 0.

hydrid draselný, hydrid lithný, lithiumdiethylamid, butyllithium a L je voleno ze skupiny, kterou, tvoří halogenid, methansulfonyl a p-toluensulfonyl,

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny, která má vzorec (II):

kde

R³· je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl C^-C₃₂;

(d) O-CO-alkyl C^-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a (g) O-CO-NH-SO₂-alkyl C₁-C₁₂;

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

A, B, D a E je nezávisle zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(a) vodík;

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

• fc fcfc fcfc fcfcfc • fc · . · « fcfcfc · fc · · fcfc fcfc fc fcfc · • fcfc · · fcfcfc fcfcfc • fc • ·· fcfc (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyi;

(VII) alkoxy C^-Cg;

(VIII) halogen tvořený Br, Cl, F nebo I; a ”^_(IX) NR^R^, kďe íP a R^ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R^ a spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, ’ -N(alkyl

C-£-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

cykloalkyl C-j-C?;

aryl;

substituovaný aryl;

heteroaryl;

substituovaný heteroaryl;

heterocykloalkyl; a skupinu vybranou z volby (b) dále substituovanou -M-R^, kde M je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(ce) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

(ff) -S(0)_n-, kde n je O, 1 či 2;

(gg) -C(=NH)-NH;

(hh) -CO-O-;

(ii) -O-CO-;

(jj) -CO-; a _

...........-r5 je zvoi'enoze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl γ-Cg, případně substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující:

(I)	aryl;
(II)	substituovaný aryl;
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný heteroaryl;

(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterocykloalkyl; nebo jakoukoliv dvojici tvořenou AB, AD, AE, BD nebo DE branou spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny tak, aby vytvořily tří až sedmičlenný, kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl C^Cg)-,

-N(arylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-S- nebo -S(0)_n- , kde n je 1 nebo 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR -, kde R³ je jak je definováno shora;

-NH-C(O)-;

i • frfr ·· • frfr* fr · • ·· · · • fr · · fr • frfr · · frfr* frfr fr# frfr frfr • frfr · • frfr · • »·· ··· fr fr fr frfr frfr

-NR^-C(O)-, kde R$ je jak je definováno shora; a -C(=NH)-NH-;

přičemž tento způsob zahrnuje;

(a) reakci sloučeniny vzorce:

o kde R¹ je zvoleno ze skupiny, chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C-_L-C₁₂ ^a R je chránící skupina pro sloučeninou, která má vzorec:

která je tvořena vodíkem, ^lCi2’ O-CO-alkyl C^-Cg, nebo O-C0-NH-S0₂-CO-alkyl skupinu hydroxylovou, se kde A, B, D a E jsou jak je definováno pro sloučeniny vzorce (II) shora, ve vhodném rozpouštědle při teplotě místnosti až do bodu varu po dobu kolem 4 do kolem 48 hodin, za vzniku bicyklické intermediátní sloučeniny, která má vzorec:

« 0 • ·

* •00 0 0 00 0 0 0 0 *0	0· 0
0 0 0	0 0
0 0 0>	0 B	0 0

···

(b) odstranění chránicí skupiny z řečené intermediátní sloučeniny za vzniku druhého intermediátu, který má vzorec:

(c) cyklisaci řečené druhé intermediátní sloučeniny pomocí zředěné koncentrace silné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle po dobu od kolem 4 hodin do kolem 10 dní při teplotě okolí až do teploty varu rozpouštědla, aby vznikla požadovaná sloučenina; a (dj extrakci, případně odstranění chránících skupin a isolaci požadované sloučeniny.

Preferované provedení nejblíže shora uvedeného způsobu je takové, že se při něm v kroku (a) používá rozpouštědlo, které se volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid,

99 aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton; a v kroku (c) se rozpouštědlo volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol.

Předkládaný vynález poskytuje alternativní způsob přípravy sloučeniny, která má vzorec (II)'.

kde A, B, D, E, R¹ a R² jsou pro vzorec (II) definovány nahoře, pčiemž tento způsob přípravy se skládá z:

(a) reakce sloučeniny, která má vzorec:

kde R¹ je zvoleno ze skupiny, chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl 0-C0-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl ^{a R} j^e chránící skupina pro která je tvořena vodíkem, ^C1^-C12’ 0-CO-alkyl , nebo O-CO-NH-S0₂-C0-alkyl skupinu hydroxylovou, se * · * · »· sloučeninou, která má vzorec:

kde A, B, D a E jsou jak je definováno shora, ve vhodném rozpouštědle při Ó - 70°Č po dobu kolem 4 do kolem 48 hodin, za vzniku bicyklické intermediátní sloučeniny, která má vzorec:

o (b) reakce bicyklické intermediátní sloučeniny z kroku (a) s trifenylfosfinem a difenyfosforylazid-diethylazodikarboxylátem v tetrahydrofuranu za podmínek Mitsunobu-ovy reakce, aby se připravila druhá intermediátní azidová sloučenina, jež má vzorec:

O (c) redukce druhé intermediátní azidové sloučeniny, aby se připravila třetí intermediátní sloučenina mající vzorec:

• · · fl · flfl* · flfl fl • flfl fl · · ···· ·· flflfl · fl · ····« fl · V fl V fl * fl • flfl flfl flfl fl·· flfl 'flfl

(d) cyklisaci řečené třetí intermediátní sloučeniny pomocí zředěné koncentrace silné kyseliny při teplotě okolí áž do teploty varu po dobu od kolem 4 hodin do kolem 10 dní v rozpuštědle vodného alkoholu, aby vznikla požadovaná sloučenina; a (e) extrakci, případně odstranění chránících skupin a isolaci požadované sloučeniny.

V preferovaném provedení postupu nejblíže uvedeného nahoře v kroku (a) se rozpouštědlo volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton; v kroku (c) se redukční činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří trifenylfosfin-voda, vodík a katalyzátor, borohydrid sodný a dialkylaluminiumhydrid; a v kroku (d) se rozpouštědlo volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol.

. V alternativním provedení alternativního pochodu popsaného bezprostředně nahoře je krok (b) tam uvedený • · ·

«· nahrazen dvěma kroky, které se skládají;

(b’) z reakce hydroxylové skupiny bicyklické intermediální sloučeniny se sulfonačním činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří sulfonylchlorid, anhydrid alkansulfonové kyseliny, anhydrid arensulfonové kyseliny a anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle.....při— --7-8--G-, ----aby -se------získala ' intermédiátni^-’ sloučenina, u níž byla hydroxylová skupina zaměněna za skupinu esteru kyseliny sulfonové; a (b’’) z reakce esteru sulfonové kyseliny z kroku (b’) s azidem alkalického kovu v aprotickém rozpouštědle od kolem 0°C do kolem 100“C, aby se získala druhá azidová intermediální sloučenina.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny, která má vzorec (III);

kde

A, B, D a E jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(b) alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

a * a ·*

F nebo I;

R⁴ j sou” nezávisle’ (IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy C^-Cg;

(VIII) halogen zahrnující Br, Cl a (IX) ^_NR'³R⁴, kde' R³ ' á zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je 5- až 7členný, může případně tvořenou

Ci-C₆)-.

obsahovat heterofunkci -0-, -NH-, -N(alkyl

-N(arylalkyl C^-Cg)-, arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl -N(substituovaný

C-.-C^), -S- nebo

-N(substituovaný -N(heteroaryl)-,

Ci-C₆)-, heteroarylalkyl

-S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) . cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl;

(i) skupina vybraná z volby (b) substituovaná dále -M-R³, kde M je vybráno ze skupiny obsahující (aa) -C(0)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

*«

(ff) -S(O)_n~, kde n je 0, 1 či 2; a (gg) -C(=NH)-NH; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl C-^-Cg, případně substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující:

(I)	aryl;
'(TI')	' Sub sťřtuovaný aryl;.......—
(III)	heteroaryl; a
(IV)	substituovaný heteroaryl;
aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterocykloalkyl; nebo jakoukoliv dvojici tvořenou AB, AD, AE, BD nebo spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny vytvořily tří až sedmičlenný kruh obsahující heterofunkci tvořenou z:

DE branou tak, aby případně

-0-,

-NH- , . . -N(alkyl q-Cg)-,

-N(arylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl Ci“Cg)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) - ,

-S- nebo -S(0)_n- , kde n je 1 nebo 2;

-C(0)-NH-;

-C(O)-Nr5-, kde R^ je jak je definováno shora; -NH-C(O)-;

-NR^-C(O)-, kde R^ je jak je definováno shora; a -C(=NH)-NH-;

Rl je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

fe·· · ·· 1 t • fe (b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl ;

(d) O-CO-alkyl C-^Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl ^-0^; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl ; a

....... R^z jě vodík nebo“hydroxyl chránící· skupina;

přičemž tento způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny mající vzorec (II):

kde r! je jako nahoře nebo je hydroxyl chránící skupinou o a R , A, B, D a E jsou jak je definováno svrchu, s vhodným oxidačním činidlem pro oxidaci iminového dusíku na nitron a dusíkového atomu v desosaminové části na N-oxid, aby se získal N-oxidovaný intermediát; a (b) působení redukčního činidla na N-oxidovaný intermediát pro redukci desosaminového N-oxidu, extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

Preferované provedení postupu bezprostředně uvedeného nahoře je takové, že se oxidační činidlo v kroku (a) vybírá ze skupiny tvořené peroxidem vodíku a peroxykarboxylovou kyselinou a redukční činidlo v kroku (b) se volí ze skupiny sestávající z trifenylfosfinu a vodíku za přítomnosti • v ·· » ♦ » « * katalyzátoru.

Vynález poskytuje dále způsob pro přípravu sloučeniny, která má vzorec (IV):

«· *· ·« ··· ·» ··

,(IV) kde

A, B, D a E jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(b) alkyl C₃-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy C-^Cg;

(VIII) halogen zahrnující Br, Cl, F nebo I; a (IX) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem Ci~Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, je-li 5- až 7členný, může

0 0«	0 0	0 0 0	00
0 0 ·	0 0	0	0 0	0	0 0 0

* 0	0 0 0	0	0	0 00	0 0 0 0
0 ά	0 0	0	0		0 0
• 00	• 0	•	000	00	00

případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C-^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C-^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl ^C1^_C6^’ -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylalkyl C-^-C^)- , -N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl C-j-C?;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryi;

(g) substituovaný heteroaryi;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z volby (b) substituovaná dále -M-r5, kde Mje vybráno ze skupiny obsahující (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

(ff) -S(0)_n-, kde n je.O, 1 či 2; a (gg) -C(=NH)-NH; a

R^ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

	(I)	aryl;
	(II)	substituovaný aryl;
	(IH)	heteroaryi; a
	(IV)	substituovaný heteroaryi;
(bbb)	aryl;
(ccc)	substituovaný aryl;

flfl· ♦ · · · · · · · « flfl « · · · · ·· • · · * · · fl · flfl··· • ••flfl · flfl* ·· flfl flflfl flfl flfl (ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterócykloalkyl; nebo jakoukoliv dvojici tvořenou AB, AD, AE, BD nebo DE branou spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny tak, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl q-Cg)-,

-N(arylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg)-,

-S- nebo -S(O) - , kde n je 1 nebo 2;

-C(0)-NH-;

-C(0)-Nr5-, kde R^ je jak je definováno shora; -NH-C(O)-;

-NR^-C(O)-, kde R^ je jak je definováno shora; a -C(=NH)-NH-;

R¹ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl q~q₂;

(d) O-CO-alkyl q-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl q-q₂; a (g) o-co-NH-so₂-aikyi c₁-c₁₂; ^a

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je vodík nebo alkyl q-Cg;

přičemž tento způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny mající vzorec:

• 9 • *9 »9 *

9*9 ·9· ·♦

999

kde R^ je jako nahoře nebo je hydroxyl chránící skupinou a R⁶, A, B, D a E jsou jak je definováno svrchu, s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle, aby se získala požadovaná sloučenina, kde je H;

(b) případně reduktivní aminoalkylaci produktu z kroku (a) redukčním činidlem za přítomnosti prekursoru alkylskupiny C^-Cg, aby se získala požadovaná sloučenina, kde je alkyl C|-Cg; a (c) extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

Preferované provedení postupu bezprostředně uvedeného nahoře je to, při němž se v kroku (a) a v případném kroku (b) vybírá redukční činidlo ze skupiny tvořené kyanoborohydridem sodným, borohydridem sodným, triacetoxyborohydridem sodným, komplexem boran-tetrahydrofuran a komplexem boran-piperidin.

Vynález také poskytuje nový meziprodukt, který má vzorec:

o

*·

4 · 4 ♦ 4 4 4

444 444

4· 4

4 44 fl « 4 kde R¹ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(a) vodík;

(b) chráněnou hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl C₁-C-_L2;

(d) O-CO-alkyl C^-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

~(f ) ÓČÓ-NH-ČÓ-alkyl C^-Č'₁₂ ;^_a ” .....’.....

(g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C-_L-C₁₂; a

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina.

Preferovaným meziproduktem je ten, kde R¹ je 0-alkyl ^C1’^C12Ještě výhodnějším meziproduktem je ten, kde R¹ je methoxyskupina.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce:

o η, kde R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(a) vodík;

(b) chráněnou hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl (d) O-CO-alkyl C^^-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C-_L2; a (g) O-CO-NH-SO₂-alkyl C₁-C₁₂; a ·♦

«· ·♦ • · « • · · V ··· ··· ·' to • · ·« • •to t*

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina; přičemž tento způsob obsahuje:

(a) reakci erythromycinu A, který má vzorec:

kde R¹ je jak definováno nahoře, s dehydratačními činidly obsahujícími organický uhličitan v přítomnosti base v aprotickém rozpouštědle při bodu varu, při které vzniká intermediátní sloučenina, jejíž vzorec je:

(b) hydrolytické odstranění z intermediátní sloučeniny z kroku kyseliny ve zředěné koncentraci ve teplotě okolí po dobu kolem 0,5 kladinosového zbytku (a) působením silné vodném alkoholu při až kolem 24 hodin,

Φ· Φ extrahování a případné isolování sloučeniny mající vzorec:

φ φ φ φ φ φ φ φ φ, φφφ φφφ • φφ φ · φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

(c) reakce sloučeniny z kroku (b) s vhodným chránícím činidlem pro hydroxyskupinu v aprotickém rozpouštědle a extraktivní isolace sloučeniny, kde R je chránící skupina pro hydroxyl;

(d) působení sulfonačního činidla na roztok sloučeniny z kroku (c) při od cca 0 'C do okolní teploty po dobu kolem 1 hodiny do kolem 24 hodin a extraktivní isolace sloučeniny maj ící vzorec:

kde R je alkyl nebo aryl;

(e) dehydratace sloučeniny z kroku (d) s hydridovou basí v přítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -20 ’C do asi 70 °C po dobu od kolem 0,5 • frfr • frfr · • 99

9 9

9 4

499 49 frfr ·· «frfr· 9 9 4 4

9 4 9 4 4 9

4 · fr ······ • frfr · · • fr ··· frfr frfr hodiny do kolem 10 dní a extrakce, případně odstranění chránící skupiny a isolace požadované sloučeniny.

U preferovaného provedení bezprostředně svrchu uvedeného způsobu, dehydratačními činidly v kroku (a) jsou organické uhličitany, které se volí ze skupiny tvořené ethylenkarbonátem, propylenkarbonátem, trimethylenkarbonátem,

............-ďipr opyl •karbonátem;.....dibehžyT karbonátem, isobutylkarbonátem, dimethyl karbonátem a diethyl karbonátem v přítomnosti base volené ze skupiny, do níž diisopropylethylamin, pyridin,

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, N-methylpiperidin, uhličitan sodný, a hydrogenuhličitan sodný; v kroku (b) patří butanol skupiny, do níž isopropylalkohol, butylalkohol a kyselina se .kyselina chlorovodíková, patří triethylamin, 2,6-dimethylpyridin, N-methylmorfolin, uhličitan draselný se alkohol volí ze methanol, ethanol, propanol, isobutylalkohol a terč. volí ze skupiny, kterou tvoří kyselina sírová, kyselina dichloroctová a kyselina trichloroctová; v kroku (c) se hydroxyl chránící činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří acetylchloríd, acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, chlormravenčan benzylnatý, trimethylsilyl chlorid a triethylsilyl chlorid, aprotické rozpouštědlo se volí ze skupiny tvořené ’ methylenchloridem, chloroformem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, N-methylpyrrolidinonem a jejich směsemi; v kroku (d) se sulfonylační činidlo volí ze skupiny sestávající z anhydridu kyseliny methansulfonové, methansulf onylchloridu, ethansulf onylchloridu a p-.toluensulfonylchloridu a base se volí ze skupiny, která je definována v kroku (a) nahoře; v kroku (e) se hydridová base vybírá ze skupiny, do níž patří hydrid sodný, hydrid draselný, a hydrid lithný v aprotickém rozpouštědle jak je definováno pro krok (c)..

V preferovanějším provedení výše bezprostředně uvedeného frfr ·· frfrfr · • frfr · • frfr frfrfr ' fr · • fr ·« způsobu je R¹ Ha kroky (d) a (e) se nahradí jedním stupněm (ď), který tvoří:

(ď) zpracování sloučeniny z kroku (c) s hexamethyldisilazanem sodným při přibližně -50 °C do asi -28 °C v inertní atmosféře, následované přidáváním karbonyldiimidazolu při zhruba 0 °C do kolem teploty okolí po ·· asi T5 minuť až 6' 'hodinka extrahováni případně oďstfanění” chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

Předkládaný vynález také poskytuje alternativní způsob přípravy nového meziproduktu 3-deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinu vzorce:

kde

Rl je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

.(a) vodík;

(b) chráněnou hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl (d) O-CO-alkyl C-L-Cg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl ; a

R je vodík nebo hydroxy1 chránící skupina;

přičemž tento způsob zahrnuje:

(a) hydrolytické odstranění kladinosového zbytku z molekuly erythromycinu A vzorce:

* « · ·· fcfc fcfcfc· fcfcfcfc • fc fc fcfcfcfc · · fc fcfcfc fcfcfc « fc fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc

v němž alkoholické koncentraci extrahování o vzorci;

je jak je suspensi při teplotě a případné popsáno svrchu, reakcí ve vodně se silnou kyselinou ve zředěné okolí po dobu 0,5 až 24 hodin, isolování prvního meziproduktu

(b) případné působení vhodného činidla pro chránění hydroxyskupiny na první intermediát, extrakční isolaci druhého intermediátu, který má vzorec sloučeniny z kroku (a), v němž R je chránící skupina pro hydroxyi;

(c) reakci druhého intermediátu s přebytkem karbonylačního činidla a zpracování vodného roztoku isolaci třetího intermediátu, který má vzorec:

·* ·ί * · · · t · a a iii te« ··

v němž R^3, nemůže být vodík, ale jinak je jak je svrchu definováno;

(d) působení sulfonylačního činidla ηβ' třetí intermediát od zhruba 0 “C do okolní teploty po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, extraktivní isolaci čtvrté intermediátní sloučeniny, jejíž vzorec je:

v němž R je alkyl nebo aryl;

(e) působení base na čtvrtou intermediátní sloučeninu, extrahování a případnou isolaci pro získání páté intermediátní sloučeniny se vzorcem:

o ·β

9 9 ·

9 9 9

999 99*

9 k* *9

99 · 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9 9 >0 0 9

99 9 (f) reakci pátého intermediátu s hydridovou basí a karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle při teplotě od. kolem -20 °C do kolem 70 ’C po dobu kolem 0,5 hodiny do kolem 10 dní a extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

V preferovaném provedení bezprostředně nahoře uvedeného způsobu se v kroku (a) alkohol volí ze skupiny, do níž patří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol a kyselina se volí ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichlo.roctová a kyselina trichloroctóvá; v kroku (b) se hydroxyl chránící činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří acetylchlorid, acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, chlormravenčan benzylnatý, trimethylsilyl chlorid a triethylsilyl chlorid a aprotické rozpouštědlo se volí ze ^:skupiny tvořené methylenchloridem, chloroformem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, N-methylpyrrolidinonem a jejich směsemi; v kroku (c) se karbonylační Činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří fosgen, difosgen a trifosgen; v kroku (d) se sulfonylační činidlo volí ze skupiny sestávající z anhydridů kyseliny methansulfonové, methansulf onylchloridu ethansulfonylchloridu a p-toluensulfonylchloridu; v kroku (e) patří 'triethylamin,

2,6-dimethylpyridin, N-methylmorfolin, uhličitan draselný (f) se hydridová base hydrid sodný, hydrid se base volí ze skupiny, do' níž diisopropylethylamin, pyridin,

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, Nrmethylpiperidin, uhličitan sodný, a hydrogenuhličitan vybírá ze skupiny, draselný, a hydrid lithný.

V provedení způsobu uvedeného sodný; v do mz kroku patří bezprostředně nahoře, v kroku * (b) chránící ,2 kterému se dává více přednost, je skupinou pro hydroxyl anhydrid kyseliny benzoové a R je benzoyl a kroky (c), (d) a (e) jsou nahrazeny jedním krokem

• · · (c’) spočívajícím:

(c’) na působení hexamethyldisilazanu sodného na sloučeninu z kroku (b) při přibližně -50 ’C do asi -28 ’C v inertní atmosféře, následovaném přidáváním karbonyldiimidazolu při zhruba 0 C do okolní teploty po asi 15 minut až 6 hodin a extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

Zde používané terminy alkyl C^-C-j , alkyl C^-Cg, alkyl nebo alkyl C^-C-^g se vztahují na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující mezi jedním a třemi, jedním a šesti, jedním a dvanácti nebo jedním a osmnácti uhlíkovými atomy. Příklady C^-C^ alkylových zbytků zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady C^-Cg alkylových zbytků zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terč. butyl, neópentyl a n-hexyl, příklady alkylových zbytků zahrnují všechny z předcházejících příkladů a na příklad n-heptyl, oktyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl a příklady C-^-C-^g alkylových zbytků zahrnují všechny z předcházejících příkladů a na příklad n-tridekan, n-tetradecan, n-pentadekan, n-hexadekan, n-heptadekan a n-oktadekan.

Zde používaný termín alkoxy A-Cg se vztahuje na CiCg alkylový zbytek jak byl dříve definován, připojený ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím kyslíkového atomu. Příklady alkoxy C^-Cg ale nejsou omezeny na methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, terč. butoxy, neopentoxy a n-hexoxy.

Termín C-£-C₃ alkylamino, jak je zde používán, se vztahuje na jednu nebo dvě C^-C₃ alkylskupiny, jak před tím definováno, připojenou ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím dusíkového atomu. Příklady C^-C₃ alkylamino skupin zahrnují, ale neomezují se na methylamino, • to • to« to · • « · · · · • « · to · ·*· to * to» to to to «4 dimethylamino, ethylamino, diethy lamino a propylatnino.

Termín aprotické rozpouštědlo, jak se zde používá, se vztahuje k rozpouštědlu, které je relativně inertní vůči protonové aktivitě, tj. nepůsobí jako donor protonů. Příklady zahrnují, ale neomezují se jen na uhlovodíky, jako na příklad hexan a toluen, halogenuhlovodíky jako na příklad methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform a podobné, heterocyklické sloučeniny jako na příklad tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidinon, ethery jako diethylether a bis-methoxymethylether, stejně jako různé jiné sloučeniny jako dimethylformamid, acetonitril, aceton a ethylacetát. Takové sloučeniny jsou odborníkům dobře známé a odborníkům bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na příklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další diskuse týkající se aprotických rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specialisovaných monografiích, na příklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of

Purification, 4. vydání, vydal A. Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, John Viley & Sons, NY,

1986.

Zde užívaný termín aryl se vztahuje na karbocyklickou aromatickou skupinu zahrnující, ale neomezující se na fenyl,

1- nebo 2-naftyl a podobně.

Termín cykloalkyl C3-C5 a cykloalkyl C3-C7, jak sezde používá, se vztahuje na karbocyklické skupiny 3 až 5 nebo respektivně 3 až 7 uhlíků na příklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Termín alkyl C-^-C^-cykloalkyl C3-C5 , jak se zde používá, se vztahuje na C3-C5 cykloalkylový zbytek, jak je svrchu definován, ke kterému je nahrazením vodíkového atomu fl · · který je součástí kruhu pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, f uranyl, připojen C^-C^ alkylový zbytek.

Zde užívané termíny halo a halogen se vztahují na atom volený mezi fluorem, chlorem, bromem a jodem.

Termín halogenalkyl , jak se zde používá, se vztahuje na alkylskupinu C-^-C^, tak jak je shora definována, u níž byly její 1, 2 nebo 3 vodíkové atomy nezávisle substituovány haíogenatomem.

Termínem heteroaryl, zde užívaným, se rozumí cyklický aromatický zbytek, který má kruh od pěti do deseti atomů, z nichž jeden atom kruhu je volem mezi S, O a N; žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou dalšími heteroatomy nezávisle volenými mezi S, 0 nebo N a zbývající atomy kruhu jsou uhlík; cyklický aromatický zbytek je ke zbytku molekuly připojen prostřednictvím jakéhokoliv atomu, jako je na příklad pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, ímídazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, chinoliny’1, isochinolinyl a podobně.

Zde používaný termín heterocykloalkyl se vztahuje na nearomatický 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo bicyklickou Či .tricyklickou skupinu tvořenou spojenými šestičlennými kruhy majícími mezi jedním a třemi heteroatony volenými nezávisle mezí kyslíkem, sírou a dusíkem, kde (I) každý pětičlenný kruh má od 0 do 1 dvojných vazeb, každý šestičlenný kruh má od 0 do 2 dvojných vazeb, (II) dusík a síra jako heteroatony mohou být případně oxidovány, (III) dusíkový heteroatom může být případně kvaternísován a (IV) kterýkoliv z heterocyklických kruhů může být kondensován s benzenovým kruhem. Representativní, ale jen na ně se neomezující heterocykly představuje pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidažolidinyl, isoxalidiriyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

«« ♦ 4 « 4

44

44 » · 4 4

I « * ·

444 444

4 ««

Chránící skupina pro hydroxyl, jak se tu používá, še vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o níž je známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucí reakci během syntetických pochodů a lze ji selektivně odstranit. Používání chránících skupin pro hydroxyl je v oboru běžné pro chránění skupin proti nežádoucím reakcím během syntetické procedury á mnohé takové chránící skupiny jsou známy, viz na příklad Τ.H. Greene a P.G.M. Vut s, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Viley & Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro hydroxyl představují, ale neomezují se jen na ně, methyIthiomethyl, terč. dimethylsilyl, terč. butyldifenylsilyl, acyl substituovaný aromatickou skupinou a tak podobně.

Termín chráněná hydroxyskupina se vztahuje na hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou pro hydroxyl, jak definováno shora, a zahrnuje na příklad skupiny jako benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl a methoxymerhyl.

Termín protogenní organické rozpouštědlo jak je zde používán, se vztahuje na rozpouštědlo, které tíhne k uvolňování protonů, jako je alkohol, na příklad methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobně. Odborníkům jsou taková rozpouštědla dobře známá a odborníkům bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na příklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další diskuse týkající se protogenních rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specialisovaných monografiích, na příklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4. vydání, vydal A. Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, • 9 · zde používán se zde definován, dvou nebo tří ^C1^C3 ^C1^C3

John Viley & Sons, NY, 1986.

Termín substituovaný aryl, který je vztahuje na arylový zbytek, jak je substituovaný nezávislou náhradou jednoho vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, kyano, merkapto, nitro, alkyl C-^-C^, halogenalkyl C-^-C^, alkoxy C-^-Cg, ťhióálkoxy C^-Cg, methoxymethoxy, amino, alkylamino C^-C^, di(alkyl C^-C^)amino, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, C^-C-j alkyl-CO-O-, C^-C-^ alkyl-CO-NH- nebo karboxamid;

s výjimkou toho, že tetrafluorofenyl a pentafluorofenyl jsou rovněž zahrnovány do definice substituovaný aryl.

Termín substituovaný heteroaryl, který je zde používán, se vztahuje na heteroarylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, alkyl alkoxy C^-Cg, methoxymethoxy, amino nebo alkylamino nebo se může vztahovat na monooxo substiuovanou heteroarylaloučeninu, jako je na příklad 4-oxo-lH-chinolin.

Termín substituovaný heterocykloalkyl, který je zde používán, se vztahuje na heterocykloalkylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, kyano, merkapto, nitro, alkyl C-^-C^^ halogenalkyl C-^-C^, alkoxy C^-Cg, thioalkoxy C^-Cg, methoxymethoxy, amino, alkylamino C-^-C^, di (alkyl C^-C^) amino, karboxaldehydo, karboxy, alkoxykarbonyl, C^-C^ alkyl-CO-O-, C^-C^ alkyl-CO-NH- nebo karboxamid.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu se mohou vyskytovat početná asymetrická centra. Kromě toho, kde je to poznamenáno jinak, předkládaný vynález počítá s různými stereoisomery a jejich směsemi. Podle toho, pokud je vazba představována vlnovkou rozumí se tím, že může být přítomna směs stereoisomerů, nebo individuální isomer přiřazené nebo • flfl nepřiřazené stereoorientace.

Jak se zde používá termín farmaceuticky přijatelná sůl, vztahuje se k těm solím, které jsou v rozsahu zdravého medicínského úsudku vhodné k používání při kontaku s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez nenáležité toxicity, iritace, alergických reakcí a podobně a jsou souměřitelné ... ___s rozumným poměrem ' 'prošpěch/risiko. Farmaceuticky přij atelné soli jsou v oboru dobře známé. Na příklad S.M. Berge a spol. popisuje detailně farmaceuticky přijatelné soli v J,

Pharmaceutical Sciences. 66: 1-19 (1977) a zde se na to odkazuje. Soli mohou být připravovány in šitu během konečné isolace a čistění sloučenin podle vynálezu, nebo odděleně reakcí volné basické funkce s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, adičních solí s netoxickými kyselinami jsou soli aminoskupiny, které vznikají s anorganickými kyselinami jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chlorístou nebo organickými kyselinami jako kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou malonovou nebo vznikají pomocí jiných způsobů, které se v oboru používají, jako je výměna iontů?.... Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, hydrogensulfát, borát, butyrát, sůl kyseliny kafrové, kafrsulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, mravenčan, fumarát, glukoheptonát glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, jablečnan, maleinát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikořinát, dusičnan, oleát, palmitat, pamoát, pektinát, persulfát,

3-fenylpropionát, fosfát, pikrát pivalát, propionát, stearát, « ν· ·· 9 tl «· fc f β · « · · * · · · · fc ·· fc·· · · · · fcfc · · « fc « ·♦·<· • «•fcfcfc · · ··· fc· fc· ·>· ·· ·· přijatelných alkanových, sukcinát, sulfát, tartarat, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, valeráty a podobné. Representativní alkalické soli a soli alkalických zemin zahrnují soli sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a podobné. Další farmaceuticky přijatelné soli pokud jsou příslušné, zahrnují netoxické amonium, kvartérní amonium a aminové katíonty, vznikající s pařtneřý jako je halogeniď, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, sulfonát s nižším alkylem a arylsulfonát.

Jak je zde používán termín farmaceuticky přijatelný ester, vztahuje se na estery, které hydrolysují in vivo a zahrnuje ty, které se v lidském těle snadno štěpí a uvolňují matečnou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné estery představují na příklad ty, které jsou odvozeny od farmaceuticky alifatických karboxyloxých kyselin, zejména alkenových, cykloalkanových a alkandiových kyselin, u kterých je výhodné, když alkylový nebo alkenylový zbytek nemá více než 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují mravenčany, octany, propionáty., butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Farmaceutické komposice podle předkládaného vynálezu obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulované spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Jak je zde používán termín farmaceuticky přijatelný nosič”, je míněna netoxická, inertní pevná látka, polotuhé nebo kapalné plnidlo, ředidlo, enkapulační materiál nebo pomocná formulace nějakého typu. Některé příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče jsou cukry jako laktosa, glukosa a Sacharosa; škroby jako pšeničný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty jako. sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a acetat celulosy; práškový tragant; slad; želatina; mastek; excipienty jako kakaové máslo a vosky pro čípky; oleje jako podzemnicový

·· • * · · « · · ·· · • * ·« ·« olej, bavlníkový olej, saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej; glykoly, jako propylenglykol; estery jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací Činidla jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina, nepyrogenní voda; isotonický solný roztok; Ringer-ova soluce, ethylalkohol, roztoky fosforečnanového púfrú; ' šťěj ňě jako jiné netoxické kompatibilní, lubrikanty jako laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý, a také barviva, uvolňující činidla, potahovací činidla, sladidla, ochucovací a parfemační činidla, konservační činidla a antioxidanty mohou být ve směsi rovněž podle rozhodnutí formulátora přítomny. Farmaceutické komposice podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem a jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně; intravaginálně, intraperitonálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako orální či nasální sprej.

Kapalné formy dávek pro orální administraci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulse, mikroemulse, roztoky, suspense, sirupy a tinktury. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné formy dávek obsahovat v oboru používaná inertní ředidla jako na příklad vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilisační činidla a emulsifikátory jako ethylalkohol, isopropylalkohol, uhličitan ethylnatý, ethylacetát, benzylalkohol, benzyl benzoát, propylenglykol,

1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště pak olej bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitolem a jejich směsi. Vedle inertních ředidel mohou orální komposice také obsahovat adjuvanty jako zvlhčovači činidla, emulsifikační a suspendační činidla, sladidla,' ochucovací a parfemační činidla.

Injekční preparáty, na příklad injektovatelné vodné nebo

I · · * «·* ··« příklad jako roztok vehikuly a rozpouštědly, olejovité suspense, mohou být formulovány podle běžné praxe s použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel a činidel suspendačních. Sterilními injektovatelnými preparáty mohou být rovněž sterilní injekční roztoky, suspense nebo emulse v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, na vl·, 3-'bu'tánd'ibTiJ .'Mezi přijatelnými které mohou být použity jsou voda, Ringer-ova soluce, U.S.P. a isotonický roztok chloridu sodného. Vedle toho jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředí běžně aplikovány netuhnoucí oleje. Za tímto účelem může být aplikován jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických, mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v přípravě injekčních přípravků užívají mastné kyseliny jako kyselina olejová.

Injektovatelné formulace lze sterilisovat na příklad filtrací přes bakterie zachycujíc! filtr, nebo přidáváním sterilisačních činidel ve formě sterilních pevných směsí, které mohou být před použitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu.

Aby se prodloužil účinek léčiva, je často žádoucí zpomalit absorpci léčiva z subkutánní nebo intramuskulární injekce. Toho lze dosáhnout užitím kapalné suspense krystalického nebo amorfního materiálu.o malé rozpustnosti ve vodě. Stupeň absorpce léčiva pak závisí na jeho rychlosti rozpouštění, která postupně může záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně se dosahuje zpomalené absorpce parenterálně podávaného léčiva rozpouštěním léčiva v olejovém vehikulu. Depotní injekční formy se zhotovují pomocí mikroenkapsulačních matric léčiva v biodegradabilních polymerech jako je polylaktidpolyglykolid. V závislosti na poměru léčiva vůči polymeru a .povaze jednotlivého použitého polymeru může být kontrolován stupeň uvolňování léčiva. Příklady jiných biodegradabilních

polymerů představují polyorthoestery a polyanhydridy. Depotní injekční formulace se také připravují zachycením léčiva do liposomů nebo mikroemulsí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Komposice pro rektální nebo vaginální administraci jsou nejlépe čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin, podlé tohoto vynálezu s vhodnými neiritujícími excipienty nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou tuhé při teplotě okolí, avšak kapalné při tělesné teplotě, a tudíž tají v dutině rekta nebo vagíny a uvolňují účinnou látku.

Tuhé formy dávek pro orální podávání představují kapsle', tablety, pilulky, prášky a granule. V takových tuhých dávkových formách je účinná sloučenina s nejméně jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem jako je citrát sodný nebo dikalcium fosfát a/nebo a) plniva nebo nastavovadla jako škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojidla jako ná příklad karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa. a klovatina, c) žvlhčovadla jako glycerol, d) rozmělňovací látky jako agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina, určité silikáty a uhličitansodný, e) rozpouštění zpomalující činidla jako parafin, f) urychlovače absorpce jako kvartérní amoniové soli, g) žvlhčovadla jako na příklad cetylalkohol a glycerol monostearát, h) absorbenty jako kaolin a bentonitová zemina, i) lubrikanty jako mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma obsahovat také pufrovací činidla.

- Tuhé komposice podobného typu mohou být také aplikovány jako plniva v měkkých i tvrdých plněných kapslích za použití ·» excipientů jako je laktosa nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a jim podobné.

Pevné formy dávek tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a se slupkami jako jsou stravitelná potahování a jiná potahování tablet běžně užívaná v praxi farmaceutické formulace. Mohou případně -obsahovat žňeprůKTedňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpožďovaným účinkem. Příklady obalovaných komposic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Tuhé komposice podobného typu mohou být také aplikovány jako plniva v měkkých i tvrdých plněných kapslích za použití excipientů jako je laktosa nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a jim podobné.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipienty jak je shora zmíněno. Pevné formy dávek tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a ve slupkách jako jsou stravitelná potahování, uvolňováni kontroluj ící potahování a jiná potahování tablet běžně užívaná v praxi farmaceutičké formulace. V takových tuhých formách dávkování může být účinná látka smísena nejméně s jedním inertním zřeďovadlem jako je sacharosa, laktosa nebo škrob.

Takové dávkovači formy mohou také, jak je obvyklá praxe, obsahovat další látky jiné než inertní zřeďovadla, např. lubrikanty a jiné tabletovací prostředky jako stearát hořečnatý a mikrokrystalickou celulosu. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také pufrovací činidla. Mohou případně obsahovat zneprůhledňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpožďovaným účinkem. Příklady ' · · * • · • ·· obalovaných komposic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Dávkovači formy pro topickou nebo transdermální aplikaci sloučeniny podle tohoto vynálezu tvoří masti, pasty, krémy, lotiony, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalanty nebo náplasti. Účinná komponenta je za sterilních podmínek -namíchána^s~farmaceutický přijatelným nosičem a podle toho co se požaduje s jakým.ikoliv nutnými ochrannými prostředky nebo pufry. Oftalmologické formulace, ušní kapky, oční masti, prášky a roztoky se považují, že patří také do rozsahu tohoto vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, křemičitou kyselinu, mastek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Prášky a spreje mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako laktosu, mastek, křemičitou kyselinu, hydroxid hlinitý, vápenaté silikáty a práškový polyamid nebo směsi, těchto látek. Spreje mohou vedle toho obsahovat obvyklé vyháněče jako jsou chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti maj í navíc výhodu v poskytování kontrolovaného dodávání sloučeniny tělu. Takové formy dávek se dělaj í rozpuštěním nebo rozdělením sloučeniny ve vhodném prostředí. Pro zvýšení proudění sloučeniny přes kůži mohou být také použity prostředky pro zvětšení absorpce. Míra může být kontrolována buď opatřením membrány, která stupeň přestupu řídí, nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.·

...Podle způsobů ošetřování podle předkládaného vynálezu se u pacientů, jako jsou lidé nebo nižší savci, bakteriální • 0 0 *0 ** · * 0 0 9

0*

·· infekce ošetřují nebo se jim preventivně předchází tak, že se pacientovi podává terapeuticky efektivní množství sloučeniny podle vynálezu v takovém množství a v takové době jak je nutné k dosažení požadovaného výsledku. Pod terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu se mini dostatečné množství sloučeniny pro ošetřování bakteriálních infekcí'’ při’ rozumné míře poměru prospěch/risiko, který se vztahuje na jakékoliv medicínské ošetřování. Avšak rozumí se, že celkové denní použití sloučenin a komposic podle předkládaného vynálezu rozhodne ošetřující lékař v rozsahu platného medicínského posuzování. Specifická terapeuticky účinná úroveň dávky pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech včetně nemoci, která je léčena a závažnosti nemoci; na účinnosti aplikované konkrétní sloučeniny; na použité specifické komposici; na věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví; na pohlaví a výživě pacienta; na době podávání, způsobu aplikace a rychlosti vyměšování konkrétně použité sloučeniny; na trvání léčení; na léčivech užívaných v kombinaci nebo v koincidenci s určitou použitou sloučeninou a podobnými faktory, které jsou v medicínské praxi obecné známy.

Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podávaných lidem nebo j iným . ..savcům v jednotlivých nebo dělených dávkách, může být na příklad v množstvích od 0,01 do 50 mg/kg na tělesnou hmotnost nebo obvykleji od 0,1 do 25 mg/kg na tělesnou hmotnost. Jednotlivá dávka komposic může obsahovat taková množství nebo jejich alíkvotní podíly, aby vytvořily denní dávku. Obecně léčebné režimy podle předloženého vynálezu představují pro pacienta, který takové ošetřování potřebuje, podávání od kolem 10 mg do kolem 1000 mg sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu denně v jednotlivých nebo násobných dávkách.

I · 4 «

4 4 44« * 4

4« *4

Zkratky, které jsou použity v popisech schématu a příkladů, jež následují jsou: 9-BBN pro 9-borabicyklo[3,3,1]nonan; AIBN pro azo-bis-isobutyronitril; Bu^SnH pro tributylcínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; DEAD prodiethylazodikarboxylát; DMAP pro 4-dimethylaminopyridin; DMF pro dimethylform.amid;- - DPPA pro --d-i-fenylfosfOrylazíd; .....EtOAc přó ethylacetát;

MeOH pro methanol; NaHMDS pro hexamethyídisilazan sodný; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro N-methylmorfolin N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; TPP pro trifenylfosfin.

Syntetické metody

Sloučeniny a procesy v předloženém vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími syntetickými schématy, která ilustrují metody pomocí nichž mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Skupiny A, B, D, E, R a R jsou jak bylo definováno svrchu, pokud není níže konstatováno j inak.

Schéma 1

Příprava intermediátní sloučeniny (4)

(1) ·· i a «· • » • * • · *

• · ♦ ·

O

Θ· (4)

Ό' (3) ·· ·· • · · · « · · · ··· ··· • · · «·

Podle schématu 1 je připravována intermediátní sloučenina 12-0-acylimidazolid-2,3-anhydroerythromycin (4) používaná jako výchozí materiál ve schématech 3-5 níže.

Ί

Sloučenina erythromycinu A (1) (kde R je vodík, chráněný hydroxyl, O-q~q₂ alkyl, O-CO-q-Cg alkyl, O-CO-Nq, 0-C0-NH-C0-q-q₂ alkyl, nebo 0-C0-NH-S0₂-q-C₁₂ alkyl a R²=H nebo chrániči skupina pro hydroxyl) se dehydratuje v poloze 11 s hydroxylem za vzniku intermediátu (la, není uveden), který má dvojnou vazbu mezi qo^_Cll‘ Dehydrataci lze uskutečnit tak, že se sloučenina (1) podrobí při teplotě zpětného toku v aprotickém rozpouštědle působení organického uhličitanu za přítomnosti base. Vhodné organické uhličitany jsou ethylen karbonát, propylen karbonát, trimethylen karbonát, dipropyl karbonát, dibenzyl karbonát, isobutyl karbonát, dimethyl karbonát a diethyl karbonát, ale není to omezeno jen na ně. Vhodné base, které lze používat jsou na příklad triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, 2,6-dimethylpyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, N-methylmorfolin, N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidin, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný.

Cukerný zbytek kladinosy se potom z intermediátní sloučeniny (la) odstraní reakcí se zředěnou silnou kyselinou při teplotě okolí po dobu asi 0,5 až asi 24 hodin. Vhodné silné kyseliny představují kyselina chlorovodíková, kyselina • · * · • flfl fl* flfl

I flfl fl

I ·· « ··· ««· • fl sírová, kyselina dichloroctová, kyselina trichloroctová a jim podobné, ale není to omezeno jen na ně. Reakci lze provést se suspensí reagentů ve vodném alkoholu jako na příklad v methanolu, ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu, butanolu, isobutylalkoholu, terč. butylalkoholu. Reakční směs se potom neutralisuje zásadou alkalického kovu, produkt se -ext-rahuje vhodným orga'ničkým'3ozpouštěďiem jako je na příklad ether, ethylacetát nebo methylenchlorid, organická vrstva se promyje a vysuší. Sloučenina se případně isoluje, ale nejlépe se zpracovává dále v roztoku.

2’-hydroxyskupina se potom chrání reakcí s vhodným činidlem pro chránění hydroxylové skupiny (viz T.V. Greene a

P.G.M. Vuts, Protéctíve Groups in Organic Synthesis,

2.vydání, John Viley & Son, Inc., 1991) jako je anhydrid kyseliny benzoové, trimethylsilylchlorid nebo rozpouštědle, které přednostně je to dimethylformamid, acetylchlorid, acetanhydrid, chlormravenčan benzylnatý, triethylsilylchlorid v aprotickém nepříznivě neovlivňuje reakci, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi za přítomnosti base jako na příklad triethylaminu za míchání při okolní teplotě po dobu 0,5 až 24 hodin. Nej lepším chránícím činidlem je trialkylsilylchlorid nebo acetanhydrid. Zpracování extrakcí jako před tím poskytuje požadovaný 2’-chráněný makrolid vzorce (2), kde R^ je jako nahoře a R²je chrámci skupina pro hydroxyl. Jestliže je R chráněná hydroxylová skupina dává se přednost tomu, aby část chránící

O skupiny byla stejná jako u R chránící skupiny.

Sloučeniny vzorce (2) se potom podrobí reakci se sulfonylačním činidlem jako je methansulfonylanhydríd, methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid nebo p-toluensulf onylchlorid za míchání v aprotickém rozpouštědle od kolem °C do okolní teploty po dobu asi 1 až asi 24 hodin. Surový • ·♦ ·· * ·· · · ♦ · *· • ·· 9 · * • φ · . 9 9 ·.' · • « · · · · ·»· ·· 99 999 ·

V * 9 9 * · · · »·· ·· · ·' produkt se isoluje etrakčním postupem podobně jak je nahoře popsáno, aby se získal požadovaný 3’-methansulfonyl makrolid vzorce (3), kde R je alkylový nebo arylový zbytek jako je methyl, ethyl, nebo p-tolyl. Působení hydridové base na sloučeninu (3) v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti karbonyldiimidazolu po zpracování extrakcí, poskytuje

- požadovaný- 12-O-ačyl'ímídážolid’-2,3-anhyďromakrolid (4) .

Hydridovou basí může být na příklad hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný a aprotickým rozpouštědlem může být takové jak je svrchu definováno. Reakce může vyžadovat chlazení nebo zahřívání v závislosti na používaných podmínkách. Reakční teplota se může pohybovat od asi -20 °C do asi 70 “C a nej výhodněji od asi 0 C přibližně do teploty místnosti. K dokončení může reakce potřebovat kolem 0,5 hodiny do kolem 10 dní a nejlépe kolem 1-5 dní.

V alternativním postupu pro sloučeniny, kde je H, je možné nahradit sulfonylační a dehydratační stupně nahoře popsané dvěma rozdílnými stupni: nejprve působením NaHMDS v inertní atmosféře při asi od -50 °C do kolem -28 °C, následované přidáním karbonyldiimidazolu při asi od 0 °C do kolem teploty okolí po dobu kolem 15 minut do asi 6 hodin nebo dokud není reakce dokončena. Sloučenina (4) se získá po uhasnutí reakce a extrakci produktu.

Schéma 2 poskytuje alternativní postup syntézy makrolidové sloučeniny (4). Hydrolytické odstranění kladinosového zbytku ze sloučeniny (1), v níž R^ je jak

O popsáno ve schématu 1 a R je H, se provede postupem popsaným pro Schéma 1, následovaným chráněním 2’-hydroxyskupiny rovněž postupem podle schématu 1, poskytuje makrolidovou sloučeninu (5). Je-li r! chráněnou hydroxyskupinou, je výhodné, aby část chránící skupina byla stejná jako je chrániči skupina R .

Následující reakce sloučeniny (5) s přebytkem karbonylačního činidla jako je na příklad fosgen, difosgen • frfr · · • · · · · fr frfrfr frfr frfr fr • frfr · • fr · · · « • fr nebo trifosgen v aprotickém rozpouštědle následované vypráním s vodou poskytuje 11,12-karbonát (5a, není uveden), ve kterém není hydroxyskupina v poloze 3.chráněna.

Sulfonylace hydroxyskupiny v poloze 3 u sloučeniny (5a) postupy podobnými těm, které jsou popsány nahoře pro makrolidovou sloučeninu (3) ze schématu 1 poskytuje požadovanou ^_sl^-ou'č'éníňu' (’6)”, u níž R? je jak definováno ve schématu 1.

Působení base. v aprotickém rozpouštědle na sloučeninu (6) poskytuje dienový makrolid (7). Vhodné base, které mohou být používány jsou na příklad triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, 2,6-dimethylpyridin, 1,8-diazabicykloN-methylmorfolin, uhličitan sodný, sodný. Sloučenina [5,4,0]undec- 7-en, N-methyIpiperidin, a hydrogenuhličitan s hydridovou basí rozpouštědle, aby (4).

N-methylpyrrolidin, uhličitan draselný (7) může reagovat a karbonyldiimidazolem v aprotickém poskytla klíčový intermediátní makrolid

V alternativním postupu pro Schéma 2, kde sloučenina (1) je 6-deoxyerythromycin A (R^ je Η), sleduje odstranění kladinosového zbytku ze sloučeniny (1) a chránění 2’-hydroxylové skupiny za vzniku makrolidu (5), kde je H a R je benzoyl, metody shora popsané. Avšak sloučenina (5), kde R je H a R je benzoyl, může být pro získání sloučeniny (4) zreagována přímo s přebytkem hexamethyldisilazanu při -28 °C až -50 ’C v inertní atmosféře, potom s karbonyldiimidazolem při 0°C nebo při okolní teplotě míchána po dobu 15 minut až 6 hodin nebo dokud reakce není dokončena.

««»

Schéma 2

Alternativní příprava intermediátu (4) • *· «9

9 ί 4 · • 1· «4 • · · · · · • 9 9 4 t •4» «» ,»

(4) • 9

9 • 4 « 49«

«· • 9 • 9

4 • 9 4 • 4 • ·ν 44 ·· 4 * 4 · • 44 4 · • 4 4 4 4 4 · 4 4 4 •44 «· 44 • 44 44 ·· 4 4 4 4 • 4*44 • 4 ·4· 444 • «4

4·4 4« 4«

Schéma 3

Příprava sloučenin se vzorci (O a (II)

Podle Schématu 3 se sloučenina (4), kde R¹ a R² jsou definovány jako ve Schématu 1, přeměňuje na požadované sloučeniny podle vynálezu, které mají vzorce (I) nebo (II).

• · · • fr • · fr · diethylether, aceton a jejich j sou vodný

Pro přípravu sloučeniny vzorce (I), v níž V není přítomno, se sloučenina (4) nechá reagovat s primárním aminem RNH₂ ve vhodném rozpouštědle od teploty místnosti do teploty zpětného toku po dobu asi 4 až asi 48 hodin. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobné, 'ápřótičká' rozpouštědla jako na příklad . methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, bis-methoxymethylether, dimethylformamid a směsi s vodou. Preferovanými rozpouštědly acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

U primárního aminu RNH₂ a vznikající sloučenině vzorce (I) může být R vodík, alkyl C^-Cg, cykloalkyl C-^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Jestliže je R alkyl C-^-Cg, může být alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty jako je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, hydroxyl, alkoxy C^-Cg, NR³R⁴, kde R³ a R⁴ se nezávisle volí mezi vodíkem a alkylem C-^-Cg, nebo NR³R⁴, kde R³ a R^ jsou brány spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou spojeny a vytvářej i tří- až sedmičlenný kruh. V případě, když substituent NR³R^ je pětičlenný až sedmičlenný kruh, může kruh obsahovat případně heterofunkci sestávající z -0-, -NH-, -N(alkyl Cg-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C-^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylalkyl -N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -Snebo -S(0)n, kde n je 1 nebo 2. Vedle toho, když je R alkyl C-^-Cg, může nést případný substituent vzorce -CH2-M-R³, kde M může být -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-, -N=, -N(CH3)-, -0-,

-S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2, -C0-0-, -0-C0-, -CO-; a R⁵ může být aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl nebo alkyl C-^-Cg nesoucí případně jeden nebo více substituentů jako je aryl, • o · · · · · ·*·

V to * · · · <

«a *« toto* · · ·* substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.

Chromatofrafie surového reakčního produktu poskytla oba isomery, přírodní a epi isomer v poloze C-10 molekuly.

K přípravě sloučeniny, kde V je -NH-, se nechá sloučenina (4) reagovat s hydrazinovým činidlem jako je nesubstituovaný hydrazin nebo nesubstituovaný hydrazin v rozpouštědle, jak je popsáno bezprostředně nahoře, aby se získala požadovaná sloučenina vzorce (I). Z reakční směsi mohou být isolovány přírodní a C-10 epimery.

Reakce sloučeniny (4) s nesubstituovaným hydrazinem takto poskytuje sloučeninu vzorce (I), u níž V je -NH- a R je

H.

Také reakce sloučeniny (4) se substituovaným hydrazinem RR⁴NNH₂, kde je R jak je definováno pro vzorec (I) a R⁴ je alkyl C^-Cg, poskytuje sloučeninu vzorce (I), u níž V je -N(alkyl q-Cg)-.

Sloučenina vzorce (I), u níž V je -NH- a R je H, může být případně podrobena působení R-acyl acylačního činidla, u něhož R je definováno jako pro vzorec (I), aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -NH-CO-. Acylačnimi činidly mohou být na příklad chlorid kyseliny, fluorid kyseliny, anhydrid kyseliny v přítomnosti karbodiimidového kondenšačního činidla jako je na příklad karbonyldiimidazol nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethykarbodiimidu, kde R je jak definováno nahoře.

Sloučenina vzorce (I), u níž V je -NH- a R je H, může být případně podrobena reakci s aldehydem R-CHO, u něhož R je definováno jako pro vzorec (I), aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -N-CH-.

Sloučenina vzorce (I), u níž V je -N=CH-, může být případně za vzniku dalších sloučenin vzorce se (I) nahoře, u nichž V je -NH-, redukována pomocí činidel jako je na příklad kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxy76 borohydrid sodný, komplex boran-tetrahydrofuran a komplex boran-piperidin.

Ve Schématu 3 je také ukázán postup, pomocí něhož mohou být připraveny sloučeniny vzorce (I), kde V je -0- a R je H nebo -O-C^-Cg alkyl. Za reakčních podmínek podobných těm, které jsou ukázány nahoře pro hydrazinová činidla, reakce sloučeniny-......(4-) -s- - nesubstituovaňým hýbroxylaminem nebo c

-O-C^-Cg-alkylhydroxylaminem poskytuje požadovanou sloučeninu .

Na příklad působení přebytku hydroxylaminu na sloučeninu (4) poskytuje sloučeninu vzorce (I), kde V je -0- a R jeH.

Působení -O-C^-Cg-alkylhydroxylaminu na sloučeninu (4) poskytuje sloučeninu vzorce (I), kde V je -O- a R je -O-C-pCg alkyl.

Případně je dále možné podrobit sloučeninu vzorce (Ϊ), kde V je -0- a R je H, působení vhodné base a vhodného elektrofilního činidla, aby se připravila sloučenina, kde V je -0- a R je -O-C^-Cg alkyl, C^-C-y cykloalkyl,. aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, při čemž tyto termíny jsou definovány jako pro sloučeniny vzorce (I) nahoře. Basí může být hydrid alkalického kovu nebo organokovová sloučenina alkalického kovu mezi něž patří hydrid sodný, , hydrid draselný, hydrid lithný, lithiumdiethylamid a butyllithium, ale není to omezeno jen na ně. Elektrofilním činidlem je sloučenina mající vzorec R-L, v němž R je definováno bezprostředně nahoře a L je halogen nebo jiná vhodná odstupující skupina jako je methansulfonylový nebo p-toluensulfonylový zbytek.

Případné odstranění chránící skupiny kterékoliv ze sloučenin, kde V je -0- lze provést standardními methodami, jak popisují Vuts a Greene (viz citaci).

Sloučeniny vzorce (II) mohou být také syntetizovány jak je znázorněno ve Schématu 3. Výchozí materiál, kterým je • · · ·· ·*· ·* sloučenina vzorce (4) tak reaguje s 1,2-diaminosloučeninou, jejíž vzorec je:

v“němž A, B, D a E jsou jak je definováno nahoře, ve vhodném rozpouštědle pří pokojové teplotě až do teploty zpětného toku po dobu kolem 4 až do kolem 48 hodin a poskytuje bicyklickou sloučeninu vzorce (8). 1,2-Diaminová komponenta může mít substituenty jak je definováno svrchu pro sloučeniny vzorce (2), ale s C2 nebo Cs symetrií nebo A=B=H. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobné, aprotická rozpouštědla jako na příklad methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid a aceton a jejich směsi s vodou. Preferovanými rozpouštědly jsou vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

Chránící skupina 2’-hydroxylové skupiny u sloučemimy (8) se potom, odstraní standardními methodami, jak popisují Vuts a Greene (viz citaci). Jestliže je OR^ je esterem, na přiklad acetátem nebo benzoátem, odstraní se chránící skupina nejlépe pomoci methanolu nebo ethanolu. Je-li R trialkylsilylovou skupinou, lze chránící skupinu odsranit působením fluoridu v THF nebo pomocí acetonitrilu. Potřebná reakční doba může být od asi 1 do asi 24 hodin.

Chrániči skupiny zbavená sloučenina vzorce (8), kde R je H, se potom cyklisuje na sloučeninu vzorce (II) účinkem zředěné silné kyseliny při okolní teplotě do teploty zpětného toku po dobu asi 4 hodin až do asi 10 dní ve vhodném organickém rozpouštědle. Vhodné kyseliny představují kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová, • fcfc ·· · fc* ·· • V fc * · ··* · ·* t fc·· · · * fc · · · fcfc fcfcfc · fc · ····♦* «••fcfcfc · * ffcfc fcfc ·« fcfcfc fcfc <« kyselina trichloroctová a jim podobné, ale není to omezenojen na ně. Reakci lze provést se suspensi reagentů ve vodném alkoholu jako na příklad v methanolu, ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu, butanolu, isobutylalkoholu, terč. butylalkoholu.

Případné odstranění chánicí skupiny lze provést standardními- -methodami”, jak “popisují^- Vuts' 'a.....Grěene'(viž citaci).

Schéma 4 popisuje alternativní přípravu pro sloučeniny

vzorce (II).	Výchozí materiál	(4) se	nechá	reagovat se
sloučeninou,	jejíž	vzorec je:
		0 eJ A^	,,οη		i

v němž A, Β,	D a E	jsou j ak je	definováno	nahoře,	ve vhodném
rozpouštědle	při 0	°-70 °C po	dobu kolem	4 až	do kolem 48
hodin a vznikne	sloučenina	(9) , kde	: Y=OH.	Vhodnými
rozpouštědly	jsou	na příklad	methanol,	ethanol	, propanol,
isopropylalkohol,	butanol,	terč.	butylalkohol,

methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon., diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylf orímamid, aceton vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

Schéma 4

Alternativní příprava sloučenin vzorce (II)

o (4)

(9) • »

τ *· φ ·« ♦ β ♦ « ·

4 4 9 ·' · 9 ···

Azidový intermediát, sloučenina (9) s Y-N·^, byla připravena. Mitsunobu-ovou reakcí, působením trifenylfosfinu a difenylfosforylazidu-DEAD v tetrahydrofuranu na sloučeninu (9) za podmínek Mitsunobu-ovy reakce. Sloučenina (9), kde

Y=N^ se potom zbaví standardními methodami, jak popisují Vuts a Greene (víz citaci). Jestliže je OR² je esterem, na příklad acetátem nebo benzoátem, odstraní se chránící skupina nejlépe o pomoci methanolu nebo ethanolu. Je-li R trialkylsilylovou skupinou, lze chránící skupinu odsranit působením fluoridu v THF nebo pomocí acetonítrilu.

Azidový intermediát, sloučenina (9) s Y=N^, byla potom redukována na aminosloučeninu (9), kde Y=NH₂. Preferovaná redukční činidla jsou trifenylfosfin a voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylalurainiumhydrid.

Sloučenina (9), kde Y=NH₂ se potom cyklisuje za vzniku sloučeniny vzorce (II) účinkem zředěné silné kyseliny při.

okolní teplotě do teploty zpětného toku po dobu asi 4 hodin až do ási 10 dní ve vhodném organickém rozpouštědle. Vhodné * kyseliny představují, ale není to omezeno jen na ně, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová, kyselina trichloroctová a jim podobné/ Reakci lze provést se suspensí reagentů ve vodném alkoholu jako na příklad

• · « · • 9 · 9 v methanolu, ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu, butanolu, isobutylalkoholu, terč. butylalkoholu. Touto operací se také odstraní chránící skupiny v pozicích a R³.

Hydroxyskupina (Y=OH) ve sloučenině (9) může být alternativně aktivována působením sulfonačních činidel jako je sulfonylchlorid, anhydrid alkansulfonové kyseliny,

-----------anhydrid’ arensulfonové kyseliny áafthyďřicí’ třifluorměthansulfonové ’ kyseliny v aprotickém rozpouštědle (např. diethyethe.ru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu pyridinu nebo jejich směsích) za vzniku sloučeniny (9), kde Y je ester kyseliny sulfonové. Podle použitých podmínek vyžaduj e reakce buď chlazení nebo zahřívání. Výhodná reakční teplota je -100 °C až 10 ’C. K dokončení potřebuje reakce 20 minut až 24 hodin. Sulfonátem aktivovaná hydroxylová skupina v (9) (např. Y^OSC^CF^) se potom konvertuje na azid reakcí s azidem alkalického kovu jako je azid lithný nebo azid sodný v témž, shora definovaném rozpouštědle rozpouštědle, za vzniku azidového intermediátu (9, Y=N^. Azidová sloučenina se potom převede na sloučeninu (8) podle postupu popsaného shora.

Jak je uvedeno ve Schématu 5 níže, tricyklické makrolidy vzorce (II), kde A, B, D a E jsou jak definováno shora, mohou být dále transformovány na makrolidy mající vzorce (III) a (IV). Účinkem vhodného oxidačního činidla jako je peroxid vodíku nebo karboxylová peroxykyselina na iminový dusíkový atom sloučeniny (II), se iminový dusík oxiduje na nitron a dusíkový atom na desosaminovém zbytku na N-oxid za vzniku intermediátu oxidovaného na N, na který se přímo působí redukčním činidlem, jako je na příklad trifenylfosfin nebo vodík za přítomnosti katalyzátoru, aby se zredukoval desosamin N-oxid za vzniku požadované sloučeniny vzorce (III). Případné odstranění chránících skupin se potom provede standardními methodami, jak popisují Vuts a Greene (viz • 4

4· 4· ·»* * 4 «4 ·· citaci).

Na makrolidy vzorce (II) lze také působit reukčními činidly jako kyanoborohydridem sodným při pH 4-5 nebo borohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle za vzniku tricyklického aminu vzorce (IVa), v němž je H. Sloučeniny vzorce (IVa) lze dále transformovat na sloučeniny typu (IVb), které jsou sloučeninami vzorce (IV), kde R^ je alkyl C^-Cg, reduktivní alkylací aminu pomocí redukčního činidla, nejlépe kyanoborohydridu sodného, borohydridu sodného, triacetoxyborohydridu sodného, komplexu boran-tetrahydrofuran nebo komplexu boran-piperidin v přítomnosti prekursoru pro alkylovou skupinu C^-Cg. Případné odstranění chránících, skupin se potom provede standardními methodami, jak popisují Vuts a Greene (viz citaci).

«»

I «

0*

Schéma 5

Příprava sloučenin (III) a (IV)

(IVb) • 0« * ·

vynálezu budou lépe příklady provedení

Sloučeniny a postupy podle tohoto pochopeny ve spojení s následujícími vynálezu, které jsou míněny jako ilustrace a. ne jako omezení rozsahu vynálezu. I «· * «

0« • · • 00

Příklady provedení vynálezu

Nahoře popsané postupy pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími příklady provedení vynálezu, které jsou míněny jako ilustrace a ne jako omezování rozsahu výnálězu, Různé změny a modifikace popisovaných provedení budou odborníkům se zkušenostmi v oboru zřejmé. Takové změny a modifikace včetně bez omezení těch, které se vztahují na chemické struktury, substituenty, deriváty, intermediáty, syntézy, formulace a/nebo metod použitých ve vynálezu mohou být uskutečněny, aniž se vzdálí jeho duchu a rozsahu.

NMR data pro hlavní podíl erythromycinových sloučenin, které jsou doloženy níže příklady, jsou uvedena v Tabulce 1, která je umístěna za Příkladem 133.

Příklad 1

Příprava intermediátni sloučeniny (3) (Schéma 1); R = OMe

Krok la.

Sloučenina vzorce (2); (R¹⁼OMe, R²=H)

Suspense Clarithromycinu (mol. hm. 747,97, 98,48 g,

131,69 mmol, získaný od Abbott Laboratories), ethylenkarbonát (50 ml) a triethylamin (200 ml) byly vařeny 29 hodin pod zpětným chladičem, přidal se další ethylenkarbonát (=30 vařena pod zpětným chladičem dalších byl odstraněn ve vakuu, byl přidán ml EtOH (pH=l,2) a směs byla při teplotě místnosti 24 hodin míchána. Následující alkalisace

10- %-ním NaOH na pH - 1-2-14 poskytla precipitát, Vodná vrstva byla dekantována a precipitát byl rozpuštěn v EtOAc (500 ml), ml) a reakční směs byla 18 hodin. Triethylamin 2 %-ní vodný HCI a 50 a roztok byl promyt 200 ml objemy nasyceného roztoku NalICO^,

H₂0 a solankou. Roztok byl vysušen (MgSO^) a zkoncentrován až poskytl surový produkt jako světle hnědou pěnu. Odbarvením karborafínem a křemelinou bylo získáno 65,94 g titulní sloučeniny (87%). MS m/z 572 (M+H)⁺.

» < * ί · « · ··· ·· ·

Krok lb.

Sloučenina vzorce (3); (R¹⁼0Me, R²=CH₃CO)

Roztok sloučeniny z kroku la (25,00 g, 43,72 mmol), acetanhydrid (8,25 ml, 87,45 mmol) a triethylamin (12,8 ml, 87,45 mmol) v CH2CI2 (250 ml) bylo při teplotě místnosti mícháno 7 hodin. Organická vrstva byla potom promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku NaHČOy (2x), H₂0 (lx), solankou (lx) vysušena (MgSO^) a zkoncentrován až poskytla surový produkt jako světle hnědou pěnu (26,88 g, kvatitativní výtěžek na surový produkt). MS m/z 614 (M+H)⁺.

Krok lc.

Sloučenina vzorce (3); (R^-OMe, R²=CH₃CO)

Roztok sloučeniny z kroku lb (26,84 g, 43,72 mmol) a anhydrid kyseliny methansulfonové (9,14 g, 52,47 mmol) v pyridinu (40 ml) bylo při teplotě místnosti mícháno 24 hodin. Potom byl ve vakuu odstraněn pyridin, a vzniklá pevná látka byla promyta 300 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO^ (2x), H₂0 (lx) a hexanem (lx) a poskytla surový produkt jako hnědou pevnou látku (27,65 g, 91% výtěžek na surový produkt). MS m/z 692 (M+H)⁺.

♦ flfl flflfl flfl**·· · ’ ·· ·· «· flflfl flfl flfl.

Krok ld.

Sloučenina vzorce (4); (R^-CH^CO, R^=OMe)

Roztok sloučeniny z kroku 1c (5,00 g, 7,22 mmol) ve směsi DMF (45 ml) a THF (15 ml) byl podroben při 0“C pod N₂reakci s CDI (5,86 g, 36,1 mmol) a následně NaH (1,15 g, 60 %-hm., 28,9 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 2 hodiny. Potom byla reakční směs k zakončení reakce pomalu smísena se směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO^ (150 ml) a EtOAc (300 ml). vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta další dávkou EtOAc (150 ml) a spojená organická vrstva byla promyta 150 ml H₂O (3x), solankou (3x) a vysušena (MgS0₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a vznikl surový produkt jako bílá pevná látka (5,28 g, teorie = 4,98 g). MS m/z 590 (M-112)⁺.

Příklad 2

9 z

Sloučenina vzorce (I); R =H, R =H, V není přítomno,

R = 4-fenylbutyl

Krok 2a.

Sloučenina (5) (Schéma 2); R^=H, R^-H t

6-Deoxyerythromycin A (50 g, 72 mmol, získaný postupy podle; McAlpine a Spol., 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents, Atlanta, US (1990), Abstract No. 810 a Vebber a spol., Science 252: 114-117 (1991) byl suspendován v 570 ml vody a bylo přidáno 145 ml IN HCI. Během málo minut vešla sloučenina do roztoku a roztok byl 16 hodin při teplotě míchán. Reakční směs byla zalkalisována přidáním 145 ml IN NaOH a vzniklý precipitát byl odfiltrován. Tento materiál byl znovu suspendován ve vodě a znovu sfiltrován. Bylo přidáno 400 ml CHClj a ke vzniklé emulsi bylo přidáno 200 ml

I 0 0 *

I · 0 » ··♦ »00 * · nasyceného solného roztoku a 200 ml NaHCO^. Organická vrstva byla oddělena a emulse byla reextrahována třemi dalšími objemy CHCl^. Extrakty byly spojeny a vysušeny nad Na₂S0₄.

Rozpouštědlo bylo odstraněno a odparek byl vysušen ve vysokém vakuu a poskytl 24 g surového produktu.

Krok 2b.

Sloučenina (5) (Schéma 1); R^=H, R²= benzoyl

Sloučenina z kroku 2a (24 g, 44 mmol) byla rozpuštěna v suchém methylenchloridu (200 ml), byl přidán triethylamin (122 ml, 88 mmol) a benzoylanhydrid (28 g, 88 mmol) a směs byla pod N₂ míchána 15 hodin. Reakce byla zakončena přidáním 200 ml nasyceného roztoku NaHCO^ a vzniklá směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou a vysušeny nad Na₂SO₄_ Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 1:1 až 3:1 směsí ethylacetát/hexan za vzniku titulní sloučeniny (4,06 g) .

Krok 2c.

Sloučenina (4) (Schéma 2); R³=H, R²= benzoyl

Sloučenina z kroku 2b rozpuštěna pod dusíkem v 8 ml “C v lázni aceton/suchý led.

(541 mg, 0,816 mmol) byla THF a roztok ochlazen na -40 Po kapkách a za míchání byl v průběhu 3 minut přidán NaHMDS (1,6 ml, 1,6 mmol). Reakční směs byla míchána 10 minut a potom byl během 15 minut přidán CDI (560 mg, 3,46 mmol, rozpuštěný ve 12 ml THF). Reakční směs byla 5 hodin míchána při pokojové teplotě, potom ochlazena na 0 °C a zakončena přidáním 25 ml 5 %-ního vodného roztoku KH₂PO₄. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 40 ml) a extrakt byl promyt solankou a vysušen nad Na₂SO₄.

flfl flflfl

·· fl · fl « fl O 9 fl ·· » •flfl ··· • *

Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluovánim 1:1 až 0:1 směsi hexan/aceton za vzniku 230 mg titulní sloučeniny.

Krok 2d.

Sloučenina (I) (Schéma 3); R¹⁼H, R²=H, V není přítomno,

R - 4-fenylbutyl ....................

Sloučenina z kroku 2c (180 mg, 0,250 mmol) byla rozpuštěna v 0,9 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody. K tomuto roztoku byl přidán 4-fenylbutylamin (300 ml, 1,90 mmol, Aldrich) a reakční směs byla míchána pod dusíkem při 50 °C po dobu 5,5 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zředěna 30 ml methylenchloridu. Roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem Kř^PO^ a solankou a vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluovánim 15 až 20 %-ní směsí aceton/hexan za vzniku 73 mg titulní sloučeniny.

Krok 2e.

Sloučenina (I); R^=H, R²=H, V. není přítomno,

R = 4-fenylbutyl

Sloučenina z kroku 2d (70 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl bleskově chromatografován na silikagelu eluovánim 5 % methanolu v methylenchloridu za vzniku titulní sloučeniny. MS m/z 699 (M+H) ⁺ . Pro ύ₄θΗ^2Ν2θ8 vypočteno: C = 68,74 %, H = 8,94 %, N - 4,01 %, nalezeno: C = 68,57 %, H = 8,91 %, N = 3,88 %.

Přiklad 3

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno, ·«··· ·· ··· ··· *,···· · · «** «. ·» ··· ·· ♦·

R = 4-fenylbutyl

Krok 3a.

2

Sloučenina vzorce (I); R=methoxy, R =aeetyl, V není přítomno,

R = 4-fenylbutyl

Titulní sloučenina^- z příkladu 1- (231 -mg-, - 0-, 334 mmo-l)--a - - ···· 4-fenylbutylamin (0,177 ml, 1,105 mmol, Aldrich) byly .rozpuštěny ve 3 ml DMF a roztok byl míchán 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn ethylacetátem (40 ml), promyt 30 ml dávkami vody a solanky a potom vysušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl chřomatografován na sloupci silikagelu eluováním pomocí roztoků hexan-25 % aceton/hexan za vzniku titulní sloučeniny (147 mg, výtěžek 57 %) . MS m/z 771 (M+H)⁺.

Krok 3b.

* 'Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R =H, V není přítomno,

R - 4-fenylbutyl

Sloučenina z kroku 3a (140 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 40 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chřomatografován na Sloupci silikagelu eluováním roztokem 0-4 % methanolu v methylenchloridu za vzniku titulní sloučeniny (50 mg, výtěžek 37 %). MS m/z 729 (M+H)⁺. Pro C₄₁Hg₄N₂O₉ vypočteno:

C = 67,55 %, H = 8,85 %, N = 3,84 %, nalezeno: C = 67,17 %,

H = 8,95 %, N = 3,66 %.

Příklad 4

2

Sloučenina vzorce (I) ; R^x=raethoxy, R =H, V není přítomno,

R = 3-fenoxypropyl a

• ·

4, • •4

Krok 4a.

Ί 2

Sloučenina vzorce (I); R ^methoxy, R =acetyl,

R = 3-fenoxypropyl

4· ·· • 4 4 4

4 · *

4- »4 44»

4

44

V není přítomno

Titulní sloučenina z příkladu 1 (1,00 ng, 1,45 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml acetonitrilu, byly přidány 3-fenoxypropylamin [1,1 g, 7,28 mmol, připravený obdobným způsobem, který popsali K. Smith a spol., J, Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988), 77-83] a 0,3 ml vody a reakční směs byla 21 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml), promyt 5 %-ním vodným roztokem KHjPO^, vodou a solankou a vysušen nad Na2S0₄- Rozpouštědlo bylo odstraněno, a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 1:2 směsí ačeton/hexan ža vzniku titulní sloučeniny (400 mg). MS m/z 773 (M+H)⁺.

Krok 4b.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno, R = 3-fenoxypropyl

Sloučenina z kroku 4a (400 mg) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu a roztok byl míchán 27 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH4OH a tak byla získána titulní sloučenina (237 mg). MS m/z 731 (M+H)⁺. Pro ^c4o^H62^N2®1O vypočteno: C = 65,73 %, H = 8,55 %, N = 3,83 %, nalezeno: C = 65,47 %, H = 8,71 %, N = 3,66 %.

Příklad 5

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R ==H, V není přítomno, • , ·• ' · • * • · fl· · • · · v « · · fl ·· · ··· · • fl flfl

R = 2-[(fenylmethyl)aminolethyl

Krok 5a.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, R = 2-[(fenylmethyl)amino)ethyl

V není přítomno

K'titulní sloučenině z příkladu--1 -(500' mg-, - 0-, 724 — mmol) byl přidán roztok N-benzylethylendiaminu (0,5 g, 3,33 mmol, Eastman) v 1,5 ml acetonitrilu a 0,15 ml vody a reakční směs byla 40 methylenchloridem, vodou a solankou bylo odstraněno.

hodin míchána. Roztok byl zředěn promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂P0₄, a potom vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 3 %-ním roztokem methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (151 mg). MS m/z 772 (M+H)⁺.

Krok 5b.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno, R = 2-[(fenylmethyl)amino]ethyl

Sloučenina z kroku 5a (145 mg) byla rozpuštěna ve 10 ml methanolu a roztok byl míchán 27 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním roztokem 3,5-5 %-ního methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (118 mg). NMR bylo konsistentní s C-10 epimerní formou této sloučeniny, MS m/z 730 (M+H)⁺. Pro ^40^63^3θ9 ^vyP°čteno:C = 65,82 %, H = 8,70

N = 5,76 %, nalezeno: C = 65,58 %, H = 8,66 %, N = 5,76 %.

Příklad 6 .....

2 > »

Sloučenina -vzorce (I); R—methoxyR =H, V není přítomno,

R = 3-(N-methyl-N-fenylamino])propyl

• » * · · · · f · * * · · · ··· • · · · · • fr fr·· frfr ··

Krok 6a.

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, V není přítomno, R = 3-(N-methyl-N-fenylamino])propyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) bylá rozpuštěná· ν' 1/5 ml áčetóhitřilu,' byl’přiďán N- (3-aminopropyl)-N-methylanilin (0,50 g, 3,05 mmol, TCI) a 0,15 ml vody a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml). Tento roztok byl pak promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂PO₄, vodou a solankou a potom vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 2,5 %-ním roztokem methanolu v methylenchloridu a tak byla získána titulní sloučenina (410 mg). MS m/z 786 (M+H)⁺.

Krok 6b.

-i 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R-H, V není přítomno,

R = 3-(N-methyl-N-fenylamino])propyl

Sloučenina z kroku 6a (398 mg) byla rozpuštěna ve 10 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním roztokem 4 %-ního methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,2 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (205 mg), která byla rekrystalována ze směsi hexan/ethylacetát (120 mg). B.t. 155-156 °C. MS m/z 744 (M+H)⁺. Pro C₄₁H₆₅N₃O₉ vypočteno: C = 66,19 %, H = 8,81 %, N = 5,65 %, nalezeno: C = 66,38 %, H = 8,87 %, N = 5,49 %.

Příklad 7

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R^=H, V není přítomno, • 4 • 4 » fl • 4 *

44

4» 44

4 4 4 • 4 4 · * 4 4 4 · 4

4 · 4

R = 3-(4-chlorfenoxy)propyl

Krok 7a.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, V není přítomno, R = 3- (4-chlorfenoxy) propyl ' ' Titulní ' sloučenina z příkladu' t (500 mg; 0,726' mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml acetonitrilu, byly přidány 3-(4-chlorfenoxy)propylamin [470 mg, 2,53 mmol, připravený obdobným způsobem, který popsali K. Smith a spol·, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988), 77-83] a 0,3 ml vody a reakční směs byla 19 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml). Tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH^PO^, vodou a solankou a vysušen nad Na2S0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním roztokem 3 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH₄0H a tak byla získána titulní sloučenina (328 mg). MS m/z 807 (M+H)⁺.

Krok 7b.

Sloučenina vzorce (I);

R = 3-(4-chlorfenoxy)propyl

2

R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

Sloučenina z kroku 7a (322 mg) byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a roztok byl míchán 21 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (162 mg), která byla překrystalována ze směsi hexan/ethylacetát. B.t. 183,5-185 °C. MS m/z 765 (M+H)⁺. Pro ^C40^H61^C1N2°10 vypočteno: C = 62,77 %, H = 8,03.%, N = 3,66 nalezeno: C = 62,78,%, H = 8,17 %, N = 3,53 %.

	V ww - VV » α» 9 » o·· « 6 0 ft · · * n-a ·«···· · · ··« ·♦· 95 ♦····· * · ··« · ·· ··♦ ··
Příklad 8 Sloučenina	vzorce (II); R^=methoxy, R²=H, A=B=D=E=H
Krok 8a. Sloučenina	vzorce (I); R^methoxy, R²=acetyl,
	V není přítomno, A=B=D=E=H

Titulní sloučenina z příkladu 1 (2,0 g, 7,899 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml DMF, byl přidán ethylendiamin (2 ml, Aldrich) a reakční směs byla 22,5 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (60 ml) a tento roztok byl promyt vodou a solankou a vysušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a tak byla získána titulní sloučenina, která byla použita bez. dalšího čistění. MS m/z 682.

Krok 8b.

Sloučenina vzorce (II); R¹=methoxy, R²=H, A=B=D=E=H

Sloučenina z kroku 8a rozpuštěná v 6 ml methanolu byla míchána 19 hodin při teplotě místnosti. Tento zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu eluováním směsí 5 % methanolu/ 1 % triethylaminu/CHCl^. Tento materiál byl znovu chromatografován eluováním směsí 5 % methanolu/ CHClg a tak byla získána titulní sloučenina (138 mg), b.t. 183,5-185 °C.

k

MS m/z 622 (M+H) ⁺ . Pro vypočteno: C =61,95 %, H = 8,98 %, N = 6,57 %, nalezeno: C = 62,22 %, H = 8,83 %, N = 6,50 %.

Příklad 9

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, R²=H, V není přítomno, * ·’ A »β » » » * ♦ • ·· · ;

• « · · · · • » · · * ·· ·· ·· ·

W » w w © · Θ · • · · · • ··· ·♦· ··

R = 3-(8-chinolinyloxy)propyl

Krok 9a.

1_ 2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, V není přítomno, R = 3-(8-chinolinyloxy)propyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (508 mg, 0,737 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu, obsahujícího 3-(8-chinolinyloxy)propylamin [500 mg, 2,5 mmol, připravený obdobným způsobem, který popsali K. Smith a spol.,

J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988), 77-83]. Reakční směs byla 21,5 hodin míchána, poté zředěna ethylacetátem (100 ml), promyta 5 %-ním vodným roztokem Kt^PO^, vodou a solankou a vysušena nad Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatografován na sloupci silikagelu eluováním roztokem 3 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (495 mg). MS m/z 824 (M+H)⁺.

Krok 9b.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno, R = 3-(8-chinolinyloxy)propyl

Sloučenina z kroku 9a (485 mg) byla rozpuštěna v 20 ml methanolu a roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 5 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (218 ' mg), která byla překrystalována ze směsi hexan/ethylacetát. B.t. 168-170 ‘C. MS m/z 782‘(M+H)⁺. Pro ^43^Β63^3θ10 vypočteno: C = 66,05 %, H = 8,12 %, N = 5,37 %, nalezeno: C = 66,02 %, H = 8,21 %, N = 5,28 %.

• · • fl ·· • · · • · · flfl · flflfl • · • fl ·»

Příklad 10

Ϊ J

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 4-(4-chlorfenyl)-3(Z)-butenyl

Krok 10a.

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, V není přítomno ”’^_R '= 4’-”(4-'chlo’řfěnýl)’-'3 (Z)-btrtenyl ' .......

Titulní sloučenina z příkladu 1 (750 mg) byla rozpuštěna ve 3 ml 10%-ního vodného acetonitrilu,obsahujícího 4-(4-chlorfenyl)-3-butenamin [0,5 ml, připravený obdobným způsobem, který popsali D. Olsen a spol., J. Org. Chem. (1980) 45, 4049-4052] a reakční směs byla 12 hodin míchána.

Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml), promyt nasyceným vodným roztokem NH^Cl a solankou a vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním roztokem 2,5 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (513 mg).

Krok 10b.

T 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 4-(4-chlorfenyl)-3(Z)-butenyl

Sloučenina z kroku 10a (513 mg) byla rozpuštěna v 50 ml methanolu a roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 3,5 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak. byla získána titulní sloučenina (200 mg), která byla překrystalována ze směsi hexan/ethylacetát (120). B.t. 180-182,5 °C. MS m/z 761 (M+H) ⁺ . Pro C^HgiCiqOg vypočteno: C = 64,68 %, H = 8,08 %,

N = 3,68 %, nalezeno: C = 62,75 %, H = 8,14 %, N =-3,-45 %.

Příklad 11

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R - fenylethyl

Krok 11a.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl,

V není přítomno, R = fenylethyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího 2-fenylethylamin (0,5 ml, 3,62 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂PO₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂SO₄- Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 11b.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = fenylethyl

Sloučenina z kroku 11a byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina. MS m/z 761 (M+H)⁺. Pro ^c39^H60^N2°9 vypočteno:

C = 66,83 %, H = 8,62 %, N = 3,99 %, nalezeno: C = 66,80 %, H = 8,58 %, N = 3,97 %.

Příklad 12

Sloučenina vzorce (I) ; R -methoxy, R —Η, V není přítomno, : t ► · • a · a ·· • * * * • a· · · · • · a • a« a* • v a aa

R - 2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl

Krok 12a.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =acetyl, V není přítomno, R = 2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího 2-(3,4-dichlorfenyl)ethylamin (0,7 g, 3,62 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 72 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KP^PO^, vodou a solankou a vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 12b.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = 2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl

Sloučenina z kroku 12a byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH á tak byla získána titulní sloučenina. MS m/z 769 (M+H)⁺. Pro C₃pH₅gClN₂Og vypočteno: C = 60,85 %, H = 7,59 %, N = 3,63 %, nalezeno: C = 60,22 %, H = 7,19 %, N = 3,63 %.

Příklad 13

1' 7

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno, ϊ

»· • 0 00 I · · ’ , · 0 ϋ

0 0 »

• 0# ··

R = fenylmethyl

Krok 13a.

Sloučenina vzorce (I); R’¹=methoxy, R²=acetyl,

V není přítomno, R = fenylmethyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího benzylamin (0,4 g, 3,62 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn erhylacetátem (100 ml) a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KI^PO^, vodou a solankou a vysušen nad Na2SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 13b.

Ί 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = fenylmethyl

Sloučenina z kroku 12a byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (83 mg). MS m/z 687 (M+H) ⁺ . Pro C^gHgg^Og vypočteno: C = 66,44 %, H = 8,51 %, N = 4,07 %, nalezeno: C = 66,23 %, H = 8,19 %, N = 4,21 %.

Příklad 14

Sloučenina vzorce (I); R^=měthoxy, R²=H, V = -NH-,

U • 9 «9

R = 3-fenylpropyl • · · 9 * 9 9 • 999 999

9

9 9 9 9

Krok 14a. Sloučenina (I) ze Schématu 1;

R^J =methoxy,

R²=H, V =ΝΉ, R=H

Titulní sloučenina z příkladu 1 (2,0 g, 2,90 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml DMF, byl přidán hydrazin (0,225 ml, 7,18 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 0,5 hodiny míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem (125 ml) a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂PO₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂SC>₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v methanolu a ponechán stát 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu promýváním roztokem 2,5 % methanolu v terč. butyl-methyletheru obsahujícím 0,5% NH^OH a vznikla směs sloučenin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl znovu chromatografován na sloupci silikagelu, avšak byl eluován roztokem 5 % methanolu v methylenchloridu obsahuj ícím 0,1 % NH^OH až roztokem 10 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,2 % NH^OH, a tak byla získána titulní sloučenina (0,19 g). MS m/z 612 (M+H)⁺.

Krok 14b.

-1 9

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R -Η, V = -N=,

R - fenylethyl-CH=

Sloučenina z kroku 14a byla rozpuštěna v toluenu (5 ml) methanolu, byly přidány 3-fenylpropanal (0,200 ml, Aldrich) a molekulová síta 4 a roztok byl míchán 48 hodin. Pak byla přidána další dávka 3-fenylpropanalu a reakční směs byla míchána dalších 6 hodin. Směs byla sfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu ‘

♦ «· « · ·

* • 0 «·· • 0

100

00 * · * • 00

0 »»» ·0 »0 0 0 0 · ♦ · » » 9 · • » 0 0 0 9' » ·

9 » « obsahujícím 0,1 % NH₄0H a tak byla získána titulní sloučenina (181 mg). MS m/z 728 (M+H)⁺.

Krok 14c.

Sloučenina vzorce (I); R^methoxy, R²=H, V = -NH-,

R - 3-fenylpropyl

Sloučenina z kroku 14b (170 mg, 0,234 mmol byla rozpuštěna v 5 ml methanolu. Byl přidán NaBH^CN (30 mg, 0,47 mmol) a roztok byl míchán 4,5 hodin přiteplotě místnosti. Pak byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO^ a směs byla extrahována methylenchloridem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem NaHCOj, vodou a solankou a vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (135 mg). MS m/z 730 (M+H)⁺. Pro C^gHg^N^Og vypočteno: C = 65,82 %, H = 8,70 %, N = 5,76 %, nalezeno: C = 65,97 %, H = 8,79 %, N = 5,64 %.

Příklad 15

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R - 2-(4-fenoxyfenyl)ethyl

Krok 15a.

Ί 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl,

V není přítomno, R = 2-(4-fenoxyfenyl)ethyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (0,4 mg, 0,058 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího 2-(4-fenoxyfenyl)ethylamin (0,618 g, 2,89 mmol, Trans Vorld Chemicals) a reakční směs byla 20 hodin míchána. Roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a tento roztok byl · · » · φ · φ φ · φ ♦ · • ««•é-φ * · ·«· «· « ο ·* Φ*

101 promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂P0₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním s roztokem 1-2 % ethanolu v chloroformu. Byla získána titulní sloučenina (270 mg), jako směs přírodního a epi isomeru.

Krok Í5b.

Ί 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 2-(4-fenoxyfenyl)ethyl

Sloučenina z kroku 15a byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu a tak byla získána titulní sloučenina (19 mg) jako směs přírodního a epi isomeru. MS m/z 793 (M+H)⁺. Pro ^C45^HÓ4^N2°1O vypočteno: C = 68,15 %, H = 8,13 %, N = 3,53 %, nalezeno:

C = 68,23 %, H = 8,15 %, N = 3,62 %.

Příklad 16

Sloučenina vzorce (I); R^=raethoxy, R^=H, V není přítomno,

R = 3-fenylpropyl

Krok 16a.

-t o

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl,

V není přítomno, R = 3-fenylpropyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího 3-feny1-1-propylamin (0,5 ml, 3,62 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂PO₄, vodou a solankou a vysušen nad • fr frfrfr frfr

102

Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 16b.

Sloučenina vzorce (i); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = 3-fenylpropyl

Sloučenina z kroku 15a byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu. Takto byla získána titulní sloučenina (směs přírodního a epi isomeru). MS m/z 715 (M+H)⁺. Pro ^C40^H62^N2°9 vypočteno: C = 67,19 %, H = 8,74 %, N = 3,91 %, nalezeno: C = 67,23 %, H = 8,70 %, N = 3,90 %.

Příklad 17

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 2,2-difenylethyl

Krok 17a.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl,

V není přítomno, R = 2,2rdifenylethyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (300 mg, 0,434 mmol) byla rozpuštěna ve 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu obsahujícího 2,2-difenylethylamin (420 mg, 2,174 mmol, Aldrich) a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH₂PO₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

• · «

103 fc fcfc fcfc fcfcfc · * «· · · * · fcfcfc · fc « fc fcfc • fc fcfc fcfc « fc

Krok 17b.

V 12

Sloučenina vzorce (I); R =_methoxy, R =H, V není přítomno,

R = 2,2-difenylethyl

Sloučenina z kroku 17a byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo- bylo odstraněno a zbyte'k’byl' chřonfáťógráf ován ,nš sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu. Takto byla získána titulní sloučenina (jako směs přírodního a epi isomeru). MS m/z 778 (Μ+Η)⁺.

Příklad 18

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno, R=H

Krok 18a.

2

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R -acetyl, V není přítomno, R=H

Titulní sloučenina z příkladu 1 (300 mg, 0,434 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu, umístěna do tlakové baňky nasycena NH^. Reakční směs byla 17 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchioridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem KH2PO4, vodou a solankou a vysušen nad Na2SC>4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 18b.

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = H

Sloučenina z kroku 18a byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin- při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na

104 • fl fl · * * fl * • flfl fl sloupci silikagelu eluovánim 4 methanolu v methylenchloridu. Takto byla získána titulní sloučenina. MS m/z 597 (M+H) ⁺ . Pro vypočteno: C - 62,39 %,

H = 8,78 %, N = 4,69 %, nalezeno: C = 62,19 %, H = 8,77 %,

N = 4,72 %.

Příklad 19

Sloučenina vzorce (IV); R^=methoxy, R²=H, A=B=D=E=H, R=H

Vzorek sloučeniny z příkladu 8 (166 mg, 0,207 mmol) [vzorec (II), R^-methoxy, R²=H, A=B=D=E=H] byl rozpuštěn v 6 ml methanolu a 0,5 ml kyseliny octové. K tomuto rozroku byl přidán NaBH^CN (126 mg, 2,0 mmol) a směs byla míchána 5 hodin př.i teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO^, vysušena a zkoncentrována. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovánim směsí 3-10 % methanolu v methylenchloridu a poskytl 63 mg titulní sloučeniny. MS m/z 624 (M+H)+.

Příklad 20

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, . R²=H, V=-NH-, R=H,

C-10 methyl je epi-isomerem

Vzorek sloučeniny z příkladu 14a (300 mg) byl čištěn dále chromatografií na sloupci silikagelu eluovánim roztokem 10 % methanolu v terč. butylmethyletheru, aby se směs rozdělila na dvě frakce. Frakce A měla C-10 methylovou skupinu opačné konfigurace ve srovnání s orientací C-10 methylové skupiny v přírodních erythromycinech, je charakterisována zde a frakce B je charakterisována v následujícím příkladu. Frakce Á: MS m/z 612 (M+H)⁺. Pro

105 ^31^53^3^9 vypočteno: C = 60,86 %, H ~ 8,73 %, N = 6,87 %, nalezeno: C = 60,94 %, H = 8,85 %, N = 6,50 %.

Příklad 21

Sloučenina vzorce (I): R^raethoxy, R^=H, V=-NH-, R=H,

C-10 methyl odpovídá přírodnímu isomeru

Frakce B ze vzorku 20 má orientaci C-10 methylové skupiny jako v přírodních erythromycinech. což charakterisuje následující. Frakce A: MS m/z 612 (M+H)⁺. Pro ^31^53^30^ vypočteno: C = 60,86 %, H = 8,73 %, N = 6,87 %, nalezeno: C = 60,94 %, H = 8,85 %, N = 6,50 %.

Příklad 22 “12

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R =H, V=-NH-,

R ~ 3-(4-chinolinyl)propyl, C-10 methyl odpovídá přírodnímu isomeru

Krok 22a,

Ethyl 3-(4-chinolinyl)propenoát

LiCl (972 mg, 22,9 mmol) a 60 ml CH^CN bylo dáno do suché baňky a byly přidány triethyl fosfonacetát (4,55 ml,

22,9 mmol) a DBU (3,05 ml, 20,4 mmol). Směs byla míchána dokud se reagenty nerozpustily a pak byl přidán chinolin-4-karboxaldehyd (3,00 g, 19,1 mmol). Reakčni směs byla 6 hodin míchána pod dusíkem a reakce byla přerušena přidáním 5 % KH₂P0₄. Směs byla extrahována etherem, organická vrstva byla promyta vodou a solankou a pak vysušena nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním terč. butylmethyletherem, při čemž byla získána titulní sloučenina.

106

* 4 4	4 »	•	44	44
4 » 4	4 »	«4	4 4	4 *
* ··	4 4	4	v 4	4 4
4 4 «	< 4 ·	4	4 4·9	4 44
			4	4
* «·	4 ·	• 4 4	« ·	'·

Krok 22b.

Ethyl 3-(4-chinolinyl)propionát

Sloučenina z kroku 22a (2,60 g) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu a hydrogenována při 1 atm 17 hodin za míchání nad Pd/C katalyzátorem. Směs byla sfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno. ..Zbytek byl- chromatografován· na' sloupci silikágeíu eluováním směsí 50 % ethylacetátu a hexanu a byla získána titulní sloučenina.

Krok 22c.

3-(4-Chinolinyl)propanal

Sloučenina z kroku 22b (1,51 g, 6,59 mmol) byla rozpuštěna v 60 ml toluenu a roztok byl ochlazen na -78 °C. Byl přidán DIBAL-H (13,2 ml, 13,2 mmol) a reakční směs byla 2 hodiny míchána pod dusíkem. Reakce byla zastavena přidáním vody (0,25 ml) a octové kyseliny (1 ml) rozpuštěné ve 3 ml etheru. Směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a byla sfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním směsí 75-100 % ethylacetátu a hexanu. Titulní sloučenina (0,79 g) byla získána jako.olej,

Krok 22d.

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, R^=H, V=-N=CH-,

R = (4-chinolinyl)-CH2-CH2-, C-10 methyl odpovídá přírodnímu isomerů

Vzorek sloučeniny z příkladu 21 (270 mg, 0,442 mmol) byl přidán k roztoku aldehydové komponenty z kroku 22c (0,50 g,

2,7 mmol) v 10 ml toluenu. Byla .přidána molekulová síta (4 ) a roztok byl míchán 1.6 hodin pod - dusíkem. Bylo přidáno malé množství p-toluensulfonátu.H₂0 (98 mg) a směs byla 26 hodin

4*

4

V 4 4

107 • 44 * · 4 4 4 · · ~ 4 «· 4 4 4 ··

4···· 4 44 ···

4! 4 4 4 4 * ·

444 44 44 444 4« míchána. Směs byla sfiltrována, rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním směsí 4-5 % methanolu v methylenchloridu obsahující 0,1 %

NH^OH. Bylo získáno 242 mg titulní sloučeniny. MS m/z 779 (M+H)⁺.

--K-rok-22e . .....................

Sloučenina vzorce (I); R^1:=methoxy, R²=H, V=-NH- ,

R =3-(4-chinolinyl)propyl, C-10 methyl odpovídá přírodnímu isomeru

Vzorek sloučeniny z kroku 22d (235 mg, 0,302 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml methanolu, bylo přidáno 40 mg NaBHgCN stejně jako dostatečné množství octové kyseliny, aby došlo ke k přechodu indikátoru, tj.bromkresolové zeleně, na žlutou. Reakční směs byla míchána 5 hodin. Reakce byla přerušena nasyceným roztokem NaHCO^ a směs byla extrahována methylenchloridem. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO^, vodou a solankou a poté vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním směsí 5 % methanolu v methylenchloridu obsahující 0,2 % NH^OH. Bylo získáno 128 mg titulní sloučeniny. Sloupcová chromatografie byla opakována eluováním se směsí 10 % methanolu v terč. butylmethyletheru a získalo se 108 mg titulní sloučeniny. MS m/z 781 (M+H)⁺.

Příklad 23

Sloučenina vzorce (I) ; R^methoxy, R²=H, V není přítomno,

108 * ·· «fe fefe · · fe · *-*·· fefe fe · i · e · β « • Ji fe fe «· ♦ fefe fe* fe* • fefe fefe «· fe · ♦ · fe fe fe fe fe O · 9 *· · fe fe ·· «·

R = 3-(2-naftyloxy)propyl

Krok 23a.

N- [ 3-(2-naftyloxy)propyl]ftalimid

Směs N-(3-brompropyl)ftalimidu (8 g, 29,83 mmol, Aldrich)..,...2-naf tolu- - (4 ,-30 -g-, 29,8-3-—mmolj-a’ K₂CO₃ ('20',“61 g”' 149 mmol) v acetonu (150 ml) byla 16 hodin vařena pod zpětným chladičem. Vzniklá suspense byla filtrována, filtrát byl zkoncentrován a získáno bylo 10,28 g titulní sloučeniny.

Krok 23b.

3-(2-naftyloxy)-1-propylamin

Vzorek sloučeniny z kroku 23a (10,28 g, 31,06 mmol) byl suspendován v ethanolu, byl přidán hydrazin (1,07 ml, 34,16 mmol) a směs byla zahřívána 21 hodin pod zpětným chladičem, Směs byla ochlazena ha teplotu místnosti a ethanol byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v IN HCl a byl učiněn pokus extrahovat roztok ethylacetátem. Vznikla těžko zpracovatelná emulse, která byla rozrušena přidáním K₂CO₃ do pH 10. Vrstvy byly odděleny, ethylacetátová část byla vyhozena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Po vysušení a odehnání rozpouštědla byla získána titulní sloučenina.

109 *0 00 0 00 0 0 0 ·0 •00 000 «•* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00« 00 00 »00

0·

0 0 0

0 0 »

000 »00 » 0

0«

Krok 23c.

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R=acetyl, V není přítomno, R = 3-(2-naftyloxy)propyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (500 mg, 0,724 mmol) a 3-(2-naftyloxy)-1-propylamin z kroku 23b (720 mg, 3,62 mmol) byla rozpuštěna v Ϊ0 ml Ϊ0 %-ního vodného acetonitrilu a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem NaH₂P0₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 23d.

9 _?

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 3-(2-naftyloxy)propyl

Sloučenina z kroku 23c byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek (640 mg) byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH₄OH a tak byla získána titulní sloučenina (180 mg). MS m/z 781 (M+H)⁺. Pro ^C44^H64^N2°10 ^vYP°čteno:

C = 67,66 %, H = 8,25 %, N = 3,58 %, nalezeno: C= 67,70 %, H = 8,25 %, N = 3,61 %.

Příklad 24

9

Sloučenina vzorce (I); R-methoxy, R^=H, V není přítomno,

R = 3-(3-pyridyloxy)propyl

110

Krok 24a.

N- [3-(3-pyridyloxy)propyl]ftalimid

3-Hydroxypyridin (2,83 g, 29,83 mmol) bylo rozpuštěno

N-(3-brompropyl)ftalimid (8 g, 29,83 mmol, Aldrich), ledová lázeň byla odstavena a reakční směs byla 64 hodin míchána. Reakce byla zředěna CH2CI2 a sfiltrována přes celit. Vznikla 1:1 směs N- a O-alkylovaných produktů. Rekrystalisace z EtOH poskytla 4:1 směs N- a O-alkylovaných produktů. Matečný louh byl smísen s vodou a extrahován CH2CI2. Pak byla organická vrstva vyprána s vodou (5x) a poskytla požadovaný

N-[3-(3-pyridyloxy)propyl]ftalimid (8,6 g).

Krok 24b.

3-(3-pyridyloxy)-1-propylamin

Vzorek sloučeniny z kroku 24a (8,6 g, 30,49 mmol) byl suspendován v ethanolu, byl přidán hydrazin (1,07 ml, 34,16 mmol) a směs byla zahřívána 16 hodin pod zpětným chladičem.

Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a ethanol byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v IN HCI a byl učiněn pokus extrahovat roztok ethylacetátem. Vznikla těžko zpracovatelná emulse, která byla rozrušena přidáním K₂CO^ do pH 10. Vrstvy byly odděleny, ethylacetátová část byla uschována a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Organické extrakty byly spojeny a zkoncentrovány a tak byla získána titulní sloučenina (0,42 g).

Krok 24c.

9

Sloučenina vzorce (I); R=nethoxy, R -acetyl, V není ···

111

·. fr· ·· ·· 9 fr frfr fr frfr · · fr· fr fr fr¹ fr fr ·:< · # «· »·« ·♦ «· *· ·· «- · < · • β· · α β·· frfre • · *· ·· přítomno, R = 3-(3-pyridyloxy)propyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (420 mg, 0,57 mmol) a 3-(3-pyridyloxy)-1-propylamin z kroku 24b (420 mg, 2,78 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem á' tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem NaH^PO^, vodou a solankou a vysušen nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok 24d.

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = 3-(3-pyridyloxy)propyl

Sloučenina z kroku 24c byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek (510 mg) byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4-6 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH4OH a tak byla získána titulní sloučenina (100 mg). MS m/z 774 (M+H)⁺.

Příklad 25 η 2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V není přítomno,

R = 3-(2-pyridyloxy)propyl

Krok 25a.

N-[3-(2-pyridyloxy)propyl]ftalimid

Směs N-(3-hydroxypropyl)ftalimidu (Aldrich, 8,00 g,

38,98 mmol), 2-chlorpyridinu (3,68 ml, 38,98 mmol) a NaH (60 %-ní... disperse, 2,33 g, 58,47 mmol) v DMF (100 ml), byla zahřívána na 75°C a 5 dní míchána. Reakce byla pak zředěna

112 • ®· toto • to · · · · • to* · · • to « ·' · to •ji · · ·· toto* ·· to·· • to »·

1, to to to » to to.' to «·· to·· to to

CH₂C1₂, sfiltrována a filtrát zkoncentrován. Vznikla titulní sloučenina (13 g),

Krok 25b.

3-(2-pyridyloxy)-1-propylamin

Vzorek sloučeniny z kroku 25a (11 g, 39 mmol) byl suspendován v ethanolu, byl přidán hydrazin (1,07 ml, 34,16 mmol) a směs byla zahřívána 16 hodin pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena ná teplotu místnosti a pak bylo přidáno

8,7 ml 6N HCI, Potom byla směs vařena 2 hodiny pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována. Zbytek byl smísen s IN NaOH a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou,vysušeny nad Na₂SO₄, zkoncentrovány. a tak byla získána titulní sloučenina.

Krok 25c.

Sloučenina vzorce (I); R¹⁼methoxy, R²=acetyl, V není přítomno, R = 3-(2-pyridyloxy)propyl

Titulní sloučenina z příkladu 1 (420 mg, 0,57 mmol) a 3-(2-pyridyloxy)-1-propylamin z kroku 25b byla rozpuštěna v 5 ml 10 %-ního vodného acetonitrilu a reakční směs byla 16 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem NaH₂PO₄, vodou a solankou a vysušen nad Na₂S0₄. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek byl použit přímo do dalšího kroku.

Krok.25d. - Sloučenina vzorce (I); R^methoxy, R²=H, V není přítomno.

t fl

R = 3-(2-pyridyloxy)propyl

113 χ · fl ·♦ ·· • · · · « · • fll · • fl ·· ·* • · · * • · ··: ·

Sloučenina z kroku- 25c byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek (51 mg) byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 4-6 % mětfiáňólu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (100 mg), MS m/z 732 (M+H)⁺.

Příklad 26

2

Sloučenina vzorce (I); R =OH, R -Η, V není přítomno,

R = 4-fenylbutyl

Prováděním postupů podle příkladu 1 s výjimkou záměny erythromycinu A za tam uvedený 6-methoxyerythromycin A a další zpracováváním produktu podle postupů příkladu 3, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 27

Sloučenina vzorce (I) ; R^=0C0NH₂, R^=H, V není přítomno,

R = 4-fenylbutyl

Prováděním postupů podle příkladu 1 s výjimkou záměny

6-0-karbamoylerythromycinu A (připraveného podle postupů, které popsal E.G. Brain v evropské patentové přihlášce EP 212169, publikované 1.dubna 1987) za tam uvedený 6-methoxyerythromycin A a dalším zpracováváním produktu podle postupů příkladu 3, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 28

Sloučenina vzorce (I); R^=OCONHCOCH₃, R^-H, V není přítomno,

114 * φφ • Φ Β « • ·· ·

Φ- Φ · ·' Φ • Ί Φ Φ

ΦΦΦ « Φ

Φβ φ φ

Φ ·

ΦΦ

ΦΦΦ

Φ

Φ Φ

R = 4-fenylbutyl

Prováděním postupů podle příkladu 1 s výjimkou záměny 6-0-acetylkarbamoylerythromycinu A (připraveného podle postupů, které popsal E.G. Brain v evropské patentové přihlášce EP 212169, publikované 1. dubna 1987) za tam

.....uvedený 6-me~tHo’xyeřythromycin A a dalším zpracováváním produktu podle postupů příkladu 3, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 29

Sloučenina vzorce (I); R^OCONHSC^CÍE, R²=H, V není přítomno, R = 4-fenylbutyl

Provedením postupů podle příkladu 1 s výjimkou záměny 6-0-(N-methansulfonyl)karbamoylerythromycinu A (připraveného podle postupů, které popsal E.G. Brain v evropské patentové přihlášce EP 212169, publikované 1. dubna 1987) za tam uvedený 6-methoxyerythromycin A a dalším zpracováváním produktu podle postupů příkladu 3, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 30 “IQ

Sloučenina vzorce (I); R -OMe, R =H, V není přítomno, R=fenyl

Provedením postupů podle příkladu 3 s výjimkou záměny anilinu za tam uvedený 4-fenylbutylamin, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 31

Sloučenina vzorce (I); R²=0Me, R²=H, V hení přítomno.

115 **····. · •j · · » * *·* ·♦ ·· »*· ·· *» • · · · • * ·' · ♦»· ♦·· • . ·

R=3-pyridyl

Provedením postupů podle příkladu 3 s výjimkou záměny 3-aminopyridinu za tam uvedený 4-fenylbutylamin, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad- 32..... ................ .............. ......

Sloučenina vzorce (I); R^=OMe, R²=H, V je -0-, R=H

Provedením postupů podle přikladu' 14a s výjimkou záměny hydroxylaminu za hydrazin v kroku 14a, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 33

Sloučenina vzorce (I); R^=0Me, R²=H, V je -0-, R=CH₃

Provedením postupů podle příkladu 14a s výjimkou záměny methoxylaminu za hydrazin v kroku 14a, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 34

Sloučenina vzorce (I); R¹=0Me, R²=H, V je -NH-, R=fenyl

Reakce sloučeniny popsané v příkladu 14a s benzoylchloridem v přítomnosti vhodné base jako triethylaminu nebo pyridinu, následovaná chromatografickou separací produktu a odstraněním 2’-chránící skupiny, jak se popisuje v kroku 2e, poskytla titulní sloučeninu.

Příklad 35

Sloučenina vzorce (II); R^=0Me, R“=H, A=benzyl, B=D=E=H

Provedením postupů podle příkladu 8 š výjimkou záměny

2-amino-3-fenyl-l-propanolu za tam uvedený ethylediamin • 00 »00 * 0 · ♦ ·· • 0« 000

0* 000 0 0 0

000 ·· ♦· 0··

116

0* 00 • « 0 *

0 0

0*0 *0·

0 vznikl intermediát (sloučenina II ze schématu 4, kde Y je OH a A je benzyl) a potom takto připravený intermediát byl podroben reakcí s trifenylfosfinem, DEAD a DPPA za podmínek Mitsunobu-ovy reakce, aby se hydroxylová skupina za azidovou, poté byla azidová skupina redukována na aminoskupinu pomocí trifenylfosfinu a vody a potom byla aminosloučenina vařena pod' zpětným chladičem s kyselinou octovou a vodou, aby se uzavřel kruh a byla získána titulní sloučenina.

Příklad 36

Sloučenina vzorce (II); R -OMe, R =H, A=D=3,4-pyrrolidinyl, B=E=H

Provedením postupů podle příkladu 8 s výjimkou záměny ci.s-3,4-diaminopyrrolidinu za tam uvedený ethylendiarnin, byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 37

Sloučenina vzorce (III); R¹=OMe, R²=H, A=B=D=E=H

Titulní sloučenina z přikladu 8 [sloučenina vzorce (II); R^=OMe, R²=H, A=B=D=E=H] byla podrobena reakci s H₂0₂, aby se zoxidoval iminový dusík a intermediát byl zreagován s trifenylfosfinem a vodou pro redukci jakéhokoliv z vedlejších produktů (dimethylamin N-oxid na desosaminovém zbytku), aby se získala titulní sloučenina.

Příklad 38

Sloučenina vzorce (IV); R^=OMe, R²=H, A=benzyl/ B=D=E=H, R=H

Titulní sloučenina z příkladu 35 byla podrobena reakci s kyanoborohydridem sodným při pH 4-5 za podobných podmínek jako jsou popsány u příkladu 19 a tak se získala titulní ·♦ φ· φ φ * · • · φ φ » «4« Μ·Φ

Φ Φ

ΦΦ ·Φ

·· * « « ·· • · · φφφ • φ* ·« φφφ sloučenina.

Příklad 39

Sloučenina vzorce (IV); R³=OMe, R^=H, A=D=3,4-pyrolidinyl, B=E=H, R=H

- -Titulní· sloučenina z“příkladu 36 byla podrobena reakci s kyanoborohydřidem sodným při pH 4-5 za podobných podmínek jako jsou popsány u příkladu 19 a tak se získala titulní sloučenina.

Příklad 40

Sloučenina vzorce (IV); R³=0Me, R^=H, A=B=D=E=H, r=ch₂ch₂ch₂c₆h₅

Titulní sloučenina z příkladu 19 byla podrobena reduktivní alkylaci s 3-fenylpropanalem a kyanoboróhydridem sodným a tak se získala titulní sloučenina.

Příklad 41

Sloučenina vzorce (IV); R^=0Me, R^-H, A=B=D=E=H,

R=2,4-dinitrofenyl

Titulní sloučenina z příkladu 19 (kde R -acetyl) byla podrobena reakci s 2,4-dinitrofluorbenzenem následovanou odstraněním 2’-chránící skupiny jak je popsáno v kroku 2e a tak se získala titulní sloučenina.

Příklad 42

Sloučenina vzorce (IV); R³=OMe, R^=H, A=B=D=E=H,

R=4-chinolinyl

Titulní- sloučenina- z příkladu 19 (kde R^=acětyl)’ byla

118 *4 *

• 4 « · • 4 • 4

444

4· » · · · * « · «44 444

4 ·· podrobena reakci s 4-bromchinolinem v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je CuBr, následovanou odstraněním 2’-chránící skupiny jak je popsáno v kroku 2e a tak se získala titulní sloučenina.

Příklad 43

Sloučenina vzorce' (!)’; R²=methoxy, Ř²=H, V není přítomno,

R = 3-(4-H-4-oxo-l-chinolinyl)propyl

Krok 43a.

N-[1-(3-aminopropyl)-lH-4-oxochinolin-l-yl]ftalimid

Směs 4-hydroxychinolinu (4,04 g, 27,9 mmol) a N-(3-brompropyl)ftalimidu (7,48 g, 27,9 mmol) byla suspendována v acetonu (140 ml) a byl přidán (20 g) .

Směs byla míchána při vaření pod zpětným, chladičem pod dusíkem 51 hodin, potom ochlazena, pak zředěna CH2CI2 a sfiltrována. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek byl krystalován z ethanolu (5,8 g). Chromatografická separace na silikagelu elucí 5% methanolu v chloroformu poskytla titulní sloučeninu (2,8 g), která byla přímo použita v dalším kroku.

Krok 43b.

1-(3-aminopropyl)-1H-4-oxochinolin

Sloučenina z kroku 43a byla rozpuštěna v ethanolu (80 ml), byla zahřívána pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,5 ml hydrazinu po 16 hodin. Roztok byl ochlazen a zkoncentrován. Zbytek byl vzat do 80 ml ethanolu obsahujícího

1,5 ml koncentrované HCl a roztok byl 3 hodiny pod zětným chladičem. Směs byla sfiltrována a filtrační koláč byl extrahován methylenchloridem a IN NaOH. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva ‘byla promyta vodou a solankou, vysušena a

119 • fr • · frfr • frfr fr fr • frfr • fr • · • fr frfr • frfr fr • frfr · • ··· ··· fr fr • fr frfr koncentrována. Bylo získáno 280 mg titulní sloučeniny.

Krok 43c.

Ί 9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -acetyl, V není přítomno, R = 3-(4-H~4-oxo-l-chinolinyl)propyl

..........Titulní ' sloučenina z' ”přikladu ΐ (330 mg, 0,479 mmol) a 1-(3-aminopropyl)-ΙΗ-4-oxochinolin z kroku 43b (330 mg), mmol) bylo rozpuštěno ve 4 ml^10 %-ního^vodného acetonítrilu a reakční směs byla 40 hodin míchána. Roztok byl zředěn methylenchloridem a tento roztok byl promyt 5 %-ním vodným roztokem NaH₂PO₄, vodou a solankou

Rozpouštědlo bylo odstraněno a chromatografií na sloupci silikagelu eluováním roztokem 4 methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1% NH^OH.

a vysusen zbytek byl nad Na₂S0₄cisten

Krok 43d.

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R-H, V není přítomno, R = (4-H-4-oxo-l-chinolinyl)propyl

Sloučenina z kroku 43c byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a roztok byl udržován 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 10 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH a tak byla získána titulní sloučenina (98 mg). B.t. 214,5-215,5 C. MS m/z 782 (M+H) ⁺ . Pro ^₄₃Η^₃Ν₃Ο-£θ vypočteno: C = 65,82 %, H = 8,70 %,

N = 5,76 %, nalezeno: C= 65,97 %, H = 8,79 %, N = 5,64 %.

Příklady 44 - 66 , . . Provedením postupů podle příkladu 11 s výjimkou záměny reagentů pro skupinu--R uvedeného níže ' v tabulce za « · · ·· ·

120 • · » I ·· fenylethylamin z příkladu lla, byly připraveny sloučeniny příkladů 44 - 66.

Tabulka 1 Příklady 44 - 66

Příklad čislo	2 Reagent pro skupinu R	Získaná sloučenina
44	2-(4-nitrofenyl)ethyl- amin	vzorec (I) ;R^=methoxy , R²=H,' V nepřítomno, R=2-(4-nitrof enyl) ethyl. „ -
45	2-(4-aminofenyl)ethyl- amin	vzorec (I);R -methoxy,R=H, V nepřítomno, R=2-(4-aminofenyl) ethyl
46	3 -ethoxypropylamin	1 9 vzorec (I);R -methoxy,R=H, V nepřítomno, R=3-ethoxypropyl
47	isopropylamin	vzorec (I) ; R^=methoxy , R²=H, V nepřítomno, R=isop.ropyl
⁴⁸	2- (4-bromfen.yl)ethyl- amin	vzorec (I);R^=methoxy,R²=H, V nepřítomno, R=2-(4-bromfenyl)ethyl
49	2-(4-hydroxyfenyl)ethylamin	vzorec (I);R²=methoxy,R²=H, V nepřítomno, R=2-(4-hydroxyfenyl)ethyl
50	2-(4-fluorfenyl)ethylamin	vzorec (I);R =methoxy,R =H, V nepřítomno, R=2-(4-fluorfenyl)ethyl
51	2-(3-methoxyfenyl)ethylamin	vzorec (I);R -methoxy,R =H, V nepřítomno, R=2-(3-methoxyfenyl)ethyl.
52	3-vinyloxypropylamin	vzorec (I);R -methoxy,R -Η, V nepřítomno, R=3-vinyloxypropyl
53	2-(3-trifluormethylfenylethylamin	1 9 vzorec (I);R -methoxy,R=H, V nepřítomno, R=2-(3-trifluormethyl)fenylethyl

fr frfr frfr • O frfrfr · frfrfr frfr frfrfr frfr frfr

121 • frfr ·· s·: 'i * · · * « ·*·· • · «·· frfr· • ·· *·« ·· fr·

Tabulka 1

Příklady 44 - 66 (pokračování)

Příklad číslo	9 Reagent pro skupinu R	Získaná sloučenina
54	2-thienylethylamin	1 9 vzorec (I);R -methoxy,R =H,. V nepřítomno, R=2-thienylethyl
55	2-(3,4-dibenzyloxyfenylethylamin	1 9 vzorec (I) ; R -methoxy , R. -Η, V nepřítomno, R=2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)ethyl
56	2-(4-methylfenyl)ethylamin	vzorec (I);Rl=methoxy,R³=H, V nepřítomno,Ř=2-(4-niethylfenyl)ethyl
57	N-allylamin	-i 9 vzorec (I);R -methoxy,R =H, V nepřítomno, R=allyl
58	1,3 -dihydroxypropylamin	vzorec (I);R -methoxy,R=H, V nepřítomno, R=l,3-di- hydroxypropyl
59	1,3-dihydroxypropylamin (10-epí)	1 9 vzorec (I);R -methoxy,R =H, V nepřítomno, R=l,3-di- hydroxypropyl (10-epi)
60	3-hydroxypropylamin	vzorec (I);R³=methoxy,R~=H, V nepřítomno, R=3-hydroxypropýl
61	3-hydroxypropylamin (10-epi)	ϊ 2 vzorec (I);R -methoxy,R -Η, V nepřítomno, R=3-hydroxypropyl (10-epť)
62	propylamin	vzorec (I);R^methoxy,R^=H, V nepřítomno, R=3-propyl
63	isobutylamin	vzorec (I);R³=methoxy,R^=H, V nepřítomno, R=isobutyl
64	2-(benzoylamino)ethylamin	1 9 vzorec (I);R -methoxy,R =H, V nepřítomno, R=2-(benzoylamino)ethyl

Tabulka 1

Příklady 44 - 66 (pokračování)

122 • ·« ·« « 99 ·· ” · · 9 9 9 9 9 9 9 9 fl » 999 « 9 O 999999 · « 9 9 « 9 β «9* ·9 «9 999 *· ·

Příklad číslo 65	9 Reagent pro skupinu R 3 -(benzoylamino)propyl^_ .........'amin	Získaná sloučenina 1 2 vzorec (I) ;R =methoxy,R =H,_ V nepřítomno, R=3-(benzoylamino) propyl
66	3 - (acetylamino) propylamin	vzorec (I);R -methoxy,R -Η, V nepřítomno, R=3-(acetylamino)propyl

Příklad 67

2

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy,. R -Η, V není přítomno,

R = H (10-epi)

Tato sloučenina byla isolována sloupcovou chromatografií ze směsi produktů, která, vznikla v příkladu 18, v kroku b. HS m/z 597 (M + H)⁺. 4

Příklad 68 o

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R^X=H, V není přítomno,

R = 3-fenylpropyl (10-epť)

Tato sloučenina byla isolována sloupcovou chromatografií ze směsi produktů, která vznikla v příkladu 16, v kroku b. MS m/z 715 (M + H)⁺.

Příklad 69

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R —Η, V není přítomno,

R = 3-(4-fenoxyfenyl)ethyl (10-epi)

Tato sloučenina- byla isolována sloupcovou chromatografií »· ··

I · · <

I *4 4 • 4 4 4 4 4

123 ze směsi produktů, která vznikla v příkladu 15, v kroku b. MS m/z .794 (M + H) ⁺ .

Příklad 70

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V není přítomno,

R = 3-(4-chlorfenyl)propyl

Ke vzorku titulní sloučeniny z příkladu 21 (225 mg, 0,368 mmol) rozpuštěnému v methanolu (4 ml) byl přidán 3-(4-chlorfenyl)propionaldehyd (400 mg, 2,4 mmol, připravený podle postupu, který publikoval T.Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984:1287) a dostatečné množství kyseliny octové, až došlo ke změně indikátoru, jímž byla bromkresolová zeleň, z modré do žluté. K tomuto roztoku byl přidán kyanoborohydrid sodný (160 mg, 2,5 mmol) a směs byla asi 20 hodin míchána pod dusíkem za úpravy pH kyselinou octovou jak bylo potřeba. Reakce byla zakončena přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak byla směs extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a poté vysušena nad Na2SO₄. Rozpouštědlo bylo odehnáno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 10 % methanolu v methylenchloridu obsahujícím 0,1 % NH^OH. Tak byla získána titulní sloučenina (159 mg). MS m/z 764 (M+H)⁺.

Příklady 71 - 109

Postupem podle příkladu 70 s výjimkou toho, že 3-(4-chlorfenyl)propionaldehyd byl zaměněn za aldehydový reagent jak je uvedeno, byly připraveny sloučeniny z příkladů 71-109, jak' ukazuje níže uvedená tabulka 2. Aldehydy v příkladech 71-81 byly' připraveny z komerčně dostupných aryljodidů jako prekusorů a allyíalkoholu via reakce

Hech-ova typu (T. Jeffrey, J.

1984:1287). Aldehydové reagenty komerčně dostupné.

124 fc* fc ·· ·* • · fcfc fcfcfcfc • · fc fcfcfcfc fc fc · · fcfcfc fcfcfc • · · fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc

Chem. Soc. Chem. Commun. pro příklady 82-109 byly

Tabulka 2 Příklady 71 - 109

Příklad' číslo	Alděhyďový řeagěnt.......	Získaná sloučenina
71	3-(3-chlorfenyl)propionaldehyd	1 2 vzorec (I);R =methoxy,R -Η, V je -NH-, R=3-(3-chlorfenyl) propyl
72	3-(2-chlotfenyl)propionaldehyd	vzorec (I. ) ; R^x=me th.oxy , R^Z=H , V je -NH-, R=3-(2-chlorfenyl)propyl
73	3-(2,4-dichlorfenyl)propionaldehyd	vzorec (I) ; R =_riiethoxy , R =H, V je -NH-, R=3-(2,4-dichlorfenyl) propyl
74	3- (4-hydroxy.fenyl) propionaldehyd	1 2 vzorec (I);R^x=methoxy,R=H, V je -NH-, R=3-(4-hydroxyfenyl)propyl
75	3-(3-hydroxyfenyl)propi onaldehyd	1 2 vzorec (I);R =_methoxy,R -Η, V je -NH-, R=3-(3-hydroxyfenyl)propyl
76	3-(2-hydroxyfenyl)propionaldehyd	vzorec (I);R^=methoxy,R^=H, V je. 7.NH- , R=3-(2-hydroxyfenyl)propyl
77	3-(4-methoxyfenyl)propionaldehyd	vzorec (I);R^-methoxy,R^=H, V je -NH-, R=3-(4-methoxyfenyl) propyl
78	3-(4-nitrofenyl)propionaldehyd	1 2 vzorec (I);R =_methoxy,R =H, V je -NH-, R=3-(4-nitrofenyl) propyl
.79	3-(3-nitrofenyl)propionaldehyd	vzorec (I);R^=methoxy,R^=H, V je -NH-, R=3-(3-nittofenyl)propyl

• 9 4 4 4 4 • ·

44

125 « · «·4 ·♦

Tabulka 2

Příklady 71 - 109 (pokračování)

Příklad číslo	Aldehydový reagent	Získaná sloučenina
80	3-(2-nitrofenyl)propionaldehyd	-i 2 vzorec (I);R -methoxy,R =H, V je -NH-, R=3-(2-nitrofenyl) propyl _____...
81	3-(4-acetylaminofenyl)propionaldehyd	vzorec (I);R¹=methoxy,R²=H, V je -NH-, R=3-(4-acetylaminofenyl)propyl
82	trans-cinnamaldehyd	1 2 vzorec (I);R =methoxy,R -H, V je -NH-, R=trans-3-fenylprop-2-enyl
83	fenylacetaldehyá	vzorec (I) ; R^methoxy, R²-H , V je -NH-, R=2-fenylethyl-
84	benzaldehyd	vzorec (I);R -methoxy,R =H, V je -NH-, R=fenylmethyl-
85	.indol-3-karboxaldehyd	vzorec (!);R -methoxy,R=H, V je -NH-, R=(3-indolylmethyl
86	4-methoxybenzaldehyd	vzorec (I) ; R^methoxy , R²=H, V je -NH-, R=(4-methoxyfenyl)methyl
87	4-acetylaminobenzaldehyd	vzorec (I);R¹⁼methoxy,R²=H, V je.-ΝΗ-, R=4-acetylaminofenyl)propyl
88	4 -chlorbenzaldehyd	vzorec (I);R¹⁼methoxy,R²=H, V je -NH-, R=(4-chlorfenyl)methyl
89	4-(dimethylamino)benzaldehyd	L 2 vzorec (I);R -methoxy,R =H, V je -NH-, R=(4-dimethylaminofenyl)methyl
90	t rans-4-nitrocinnamaldehyd	vzorec (I);R¹⁼methoxy,R²=H, V je -NH'-, R=tráns-3(4-nitrofenyl)prop-2-enyl

Tabulka 2

Příklady 71 - 109 (pokračování)

126

Příklad číslo	Aldehydový reagent	Získaná sloučenina
91	4-nitrobenzaldehyd	1 9 vzorec (I);R-methoxy,R-H, V je -NH-,R=(4-nitrofenyl)-methyl —......- . -
92	3,4-dihydroxybenzaldehyd	Ί O vzorec (I);R-methoxy,R-H, V je -NH-,R=(3,4-dihydroxyfenyl)methyl
93	2,5-dihydroxybenzaldehyd	vzorec (I) ; R-methoxy, R²=H, V nepřítomno,R=(2,5-dihydroxyfenyl)methyl
94	2-hydroxy-5-nitro- benzaldehyd	vzorec (I) ; R-methoxy , R²=H, V je -NH-,R=(2-hydroxy-5nitrofenyl)methyl
95	tereftaldikarboxaldehyd	vzorec (I) ; R-methoxy, R²=H , V je -NH-, R=(4-hydroxymethylfenyl)methyl
96	5 -nitrofuranakroleind	-1 Q vzorec (I);R-methoxy,R-H, V je -NH-,R=trans-3 -(nitro-2-furanyl)prop-2-enyl
97	ftaldikarboxaldehyd	1 9 vzorec (I);R-methoxy,R=H, V je N, R=[-CH₂-(1,2-fenylen)-CH₂-
98	4-hydroxybenzaldehyd	~l 9 vzorec (I);R-methoxy,R-H, V je -NH-, R=(4-hydroxyfenyl)methyl
99	3-hydroxybenzaldehyd	vzorec (I);R^^methoxy,R²=H, V je -NH-, R=(4-hydroxyfenyl)methyl
100	salicylaldehyd	vzorec (I) ;R-methoxy,R²=H, V je -NH-, R=(2-hydroxyfenyl)methyl
- -101	trifluor-p-tolualdehyd-	vzorec (I);R^=methoxy,R²=H, V je -NH-, R=.(4-trifluormethylfenyl)methyl

Tabulka 2

Příklady 71 - 109 (pokračování)

127 • ·· *· · ·· *· · · · * ··· * ·· *

00 · 0 · · · · · 0 0 0 0 *0 ·· ·4· ♦·»

4 0 0 0 4 0

000 ·· ·· 0*4 *4 ·»

Příklad číslo	Aldehydový reagent	Získaná sloučenina
102	4-kyanobenzaldehyd	η o vzorec (I);R -methoxy,R-H, V je -NH-.,R-(.4.-k.y.anofeny.l·.) -. methyl

103	2-pyridinkarboxaldehyd	1 7 vzorec (I);R -methoxy,R-H, V je -NH-,R-(2-pyridyl)methyl
104	3 - pyridinkarboxaldehyd	1 7 vzorec (I) ; R -methoxy , R^Z'=H, V je -NH-,R=(3-pyridyl)methyl
105	4-pyridinkarboxaldehyd	vzorec (I) ; R^methoxy , R²=H, V je -NH-,R=(4-pyridyl)methyl
106	2-hydroxy-l-naftaldehyd	l 7 vzorec (I);R -methoxy,R-H, V je -NH-, R=(2-hydroxy-lnaf tyl)methyl
107	4-dimethylamino-1naftaldehyd	1 7 vzorec (I);R -methoxy,R-H, V je -NH-,R=(4-dimethylamino-.l-naf tyl) methyl
108	4-(methylthio)benzaldehyd	vzorec (I);R¹=methoxy,R²=H, V je -Nh- , R=[4-.(methylthio.) fenyl]methyl
109	4-fenoxybenzaldehyd	vzorec (I);R -methoxy,R-H, V je -NH-, R=(4-fenoxyfenyl)methyl

Příklad 110

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R-H, V je -NH-, R-3-(fluorofenyl)propyl

Provedením postupů podle příkladu 22 s výjimkou záměny

4-fluorbenzalďehydu za chinolin-4-karhoxaÍdehyď v kroku 22a

128 • O flfl · flflflfl >0 · · · · · · · o

0» · · · · · 9 9 9i 9 · O · O O · O * fl

0··· · fl « »fl flfl flflfl flfl flfl a zpracování produktu jako v příkladu 22, kroky b-d, byla připravena titulní sloučenina. Pro *-40^62^309 vypočteno: C = 64,23 %, H = 8,35 %, N = 5,62 %, nalezeno: C = 64,27 %, H = 8,60 %, N = 5,51 %.

Příklad 111 Sloučenina vzorce (I) ; R^methoxy, R²=H, V R=t rans-3- (nitrofenyl)prop-2-enyl je -NHvyčištěn roztokem

Vzorek sloučeniny z příkladu kroku 90 [R=trans-3-(nitrofenyl)prop-2-enyl, 144 mg, 0,193 mmol) v 10 ml methanolu byl přidán k roztoku acetylchloridu (0,300 ml,

4,2 mmol) v methanolu (5 ml). Potom byl přidán zinkový prach (380 mg, 5,81 mmol) a roztok byl míchán 16 hodin. Byl přidán nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát a směs byla míchána 15 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta, vysušena (Na₂S0₄) a zkoncentrována. Zbytek byl sloupci silikagelu eluováním chloroformu obsahujícím 0,1 % hydroxidu amonného a tak byla získána titulní sloučenina (85 mg). MS m/z 732 (M+H)⁺. Pro C_4QH₆₂N₄0₉ vypočteno: C = 63,66%, H = 8,44 %, N = 7,86 %, nalezeno: C= 63,62 %, H = 8,66 %,

N = 7,68%. chromatografií na 5 % methanolu v

Příklad 112

9 »

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R —Η, V je -NH-, R=(4-aminofenyl)methyl

Provedením postupu podle příkladu 111 s výjimkou záměny sloučeniny z příkladu 91 za výchozí materiál*příkladu 111, byla připravena titulní sloučenina. Pró ^C38^H60^N4°9 vypočteno: C = 63,66 %, H = 8,44 %, N = 7,81 %, nalezeno: C = 63,62 %, H = 8,66 %, N = 7,66 %.

129

to to	toto»*—	to to •	to	• to ·	to« to	to 0 • ·	to «
• to	to «	to	•	to	to to·	• «·	v
• to	•	•	•	•		•	«
• ·	to*	toto		« toto	to«	• to

Příklad 113

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V je -NH-, R=3-(4-aminofenyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 111 s výjimkou záměny sloučeniny z příkladu 78 za výchozí materiál příkladu 111, byla připravena titulní sloučenina. Pro C^Hg^b^Og vypočteno: C = 64,49 %, H .= 8,66 %, N = 7,52 %, nalezeno: C = 64,35 %, H = 8,86 %, N = 7,31 %.

Příklad 114

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V je -NH-, R=3-(3-aminofenyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 111 s výjimkou záměny sloučeniny z příkladu 79 za výchozí materiál příkladu 111, byla připravena titulní sloučenina. Pro C^Hg^N^Og výpočteno: C = 64,49 %, H = 8,66 %, N = 7,52 %, nalezeno: C = 64,57 %, H = 8,87 %, N = 7,31 %.

Příklad 115 .

“I 9 Sloučenina vzorce (I); R -methoxy',” R —Η, V je -NH-, R=3-(2-aminofenyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 111 s výjimkou záměny sloučeniny z příkladu 80 za. výchozí materiál příkladu 111, byla připravena titulní sloučenina. Pro C^gHg^N^Og vypočteno: C = 61,99 %, H = 8,06 %, N = 7,23 %, nalezeno: C = 62,25 %, H = 7,87 %, N = 7,08 %.

Příklad 116 ............

-i o

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V je -NH-,

130 fl ·· flfl * fl* · fl flfl flfl fl flfl flflfl » « flflfl · · flflfl flfl fl fl·· fl* flfl ··<

• fl *· • flfl · • flfl · «flfl · « · • * flfl flfl

R= t rans-3-(4-acet ylaminofeny1)prop-2-enyl

Vzorek sloučeniny z příkladu 111 byl podroben reakci s acerylchloridem v nethylenchloridu při 0 “C po dobu 3 hodin a tak byla připravena titulní sloučenina. Pro £42^54^4^10 vypočteno: C - 64,26 % H = 8,22 %, N = 7,14 %, nalezeno: C = 64,2’í H =' 8.36 N6~93 .........

Příklad 117

2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R —Η, V je -NH-,

R= trans-3- (4 - (4-nitrobenzoylamino)fenyl]prop-2-enyl.

Vzorek sloučeniny z příkladu '111 byl podroben reakci s 4-nitrobenzoylchlorideni v nethylenchloridu při 0 °C po dobu 3 hodin a tak byla připravena titulní sloučenina. Pro ^47^65^5^12 ^vYPOČteno: C = 63,23 % H = 7,34 %, N = 7,85 %, nalezeno: C = 63,35 %, H = 7,59 %, N = 7,60 %.

Příklad 118

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, R^=H, V je -NH-, R=3-(2-benztriazolyl)propyl

Krok 118a.

1-[2- (1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]benztriazol a

2-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]benztriazol

Benztriazol (2,02 g, 16,97 mmol) byl přidán k suspensi NaH (1 g, 20 mmol) v suchém DMF (25 ml) při 0°C. K této směsi byl po dávkách přidáván 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolan, směs byla ohřátá na teplotu místnosti a 16 hodin míchána. Byla přidána solanka a směs byla extrahována etherem. Etherový extrakt byl promyt solankou, vysušen- (Na₂SO₄) a zkoncentrován. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci

1}¾¾¾¾^¾ , .««..ί vV*}^

131 silikagelu eluováním s roztokem 25 % ethylacetátu v hexanu. Byly získány dva isomerní produkty. MS m/z 220 (M+H)⁺.

Krok 118b. . .

3- (2-benztriazolyl)propionaldehyd

Isonier 2- [2- (l, 3-dioxolan-2-yl)ethyl]benzt.riazolu z kroku l'18a (550 mg) byl rozpuštěn v acetonu (25 ml) a bylo přidáno 10 ml 2N HCl. Směs byla 23 hodin zahřívána na 40-50 °C a pak zředěna methylenchloridem. Roztok byl promyt solankou, poté vysušen a zkoncentrován tak, že vznikla titulní sloučenina. MS m/z 176 (M+H)⁺.

Krok 118c.

-i 2

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V je -NH-, R=3-(2-benztriazolyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 70 s výjimkou záměny 3-(4-chlorfenyl)propionaldehydu tam uvedeného .za aldehyd z kroku 118b byla připravena titulní sloučenina. MS m/z 771 (M+H)⁺.

Příklad’ 119

Sloučenina vzorce (I); R¹'=methoxy, R^=H, V je -NH-, R=3-(2-benztriazolyl)propyl

Krok 119a.

3-(1-benztriazolyl)propionaldehyd

Isomer 2-[l-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]benztriazolu z kroku 118a (630 mg) byl rozpuštěn v acetonu (25 ml) a bylo přidáno 10 ml 2N HCl. Směs byla 23 hodin zahřívána na 40-50°C a pak zředěna methylenchloridem. Roztok byl promyt • · • · *« · * · ·

132 • · ·*· ··· • « · • a · · · * · solankou, poté vysušen a zkoncentrován tak, že vznikla titulní sloučenina. MS m/z 176 (M+H)⁺.

Krok 119c.

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V je -NH-, R=3-(l-benztriazolyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 70 s výjimkou záměny 3 -(4-chlorfenyl)propionaldehydu tam uvedeného za aldehyd z kroku 119a byla připravena titulní sloučenina. Pro ^C40^H62^N6°9 ^vyP°^{čteno: c} = 62,32 % H = 8,11 %, N = 10,90 %, nalezeno: C = 62,27 %, H = 8,21 %, N = 10,61

Příklad 120

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R —Η, V je -NH-, R=3- (4-fenylim.idazolyl)propyl

Krok 120a.

1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-4-fenylimidazol

Provedením postupu podle příkladu 118 krok a, s výjimkou záměny 4-fenylimidazolu (2,01 g, 13,96 mmol) za benztriazol tam uvedený byla připravena titulní sloučenina (2,15 g). MS m/z 245 (M+H)⁺.

Krok 120b.

3-(4-fenylimidazolyl)propionaldehyd

Provedením postupu podle příkladu 118 krok h, s výjimkou záměny sloučeniny z kroku 120a za sloučeninu uvedenou v kroku 118a, byla připravena titulní sloučenina. MS m/z 201 (M+H)⁺.

• * 4 φ · φ * φ ·

Φ · Φ 4

133

• Φ Φ·

Krok 120c.

0

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V je -NH-, R=3-(4-fenylimidazolyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 70 s výjimkou záměny 3-(4-chlorfenyl)propionaldehydu tam uvedeného za aldehyd z kroku 120b byla připravena titulní sloučenina. Pro ^43^65^5θ9 ^vyP°čteno: C = 64,88 % H = 8,23 %, N = 8,80 %, nalezeno: C = 65,04 %, H = 8,35 %, N = 8,60 %.

Příklad 121 v . 1 9 w

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R —Η, V nepřítomno

R=3-(1-anhydro-l-kladinosyl)propyl

Krok 121a.

1-O-methylkladinosa

K přidán

Reakce roztoku kladinosy (5,0 g) v methanolu (200 ml) byl acetylchlorid (3 ml) a směs byla 3 hodiny míchána. 5 %-ním potom byla methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena (Na₂S0₄) a z koncentrována tak, že poskytla titulní sloučeninu..

byla zastavena hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem směs extrahována

Krok 121b.

l-0-methyl-4-0-acetylkladinosa

Ke vzorku 1-0-methylkladinosy (2,85 g, 15 mmol) v methylenchloridu (75 ml) ochlazenému na 0’C byla přidán acetanhydrid (1,6 ml, 16,9 mmol), triethylamin (4,2 ml, 30,1 mmol) a DMAP (100 mg, 0,82 mmol) a směs byla 19 hodin míchána při teplotě místnosti. Reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byla směs extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta

*·· ««· ·

• 4 ·4

134 vodou a solankou, potom vysušena (Na₂SO₄) a zkoncentrována. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním směsí 25 % ethylacetátu v hexanu. Bylo získáno 3,28 g titulní sloučeniny.

Krok 121c.

l-allyl-l-anhydro-4-0-acetylkladinosa

K roztoku l-O-meth.yl-4-acetylkladinosy (2,68 g, 11,6 mmol) a allyltrimethylsilanu (5,50 ml, Aldrich) v methylenchloridu. pr oplachovaném dusíkem při -16C byl během 8 minut přidán botrifluorid-etherát (4,26 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při -15 “C a 2 hodiny při -5 °C a pak byla reakce byla zastavena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována methylenchloridem, organická vrstva byla promyta vodou a solankou, potom vysušena (Na₂SO₄) a zkoncentrována. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním směsí 20 % ethylacetátu v hexanu. Bylo získáno 1,17 g titulní sloučeniny.

Krok 121d.

-(1-dehydroxykladinosy1)propanol

K roztoku l-allyl-l-anhydro-4-O-acetylkladinosy (465 mg, 1,92 mmol) v suchém THF byl přidán 9-BBN (265 mg, 2,17 mmol) a směs byla 16 hodin vařena pod zpětným chladičem. Byla přidána další dávka 9-BBN (54 mg) a v zahřívání bylo 2 hodiny pokračováno. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a za chlazení ledovou lázní byl přidán 15 %-ní roztok NaOH (0,7 ml) a 30 %-ní H₂Ó₂. Směs byla extrahována etherem, organická vrstva byla promyta vodou a solankou, potom vysušena (Na₂SÓ₄) a zkoncentrována (Ó,53). Zbytek byl 4 hodiny míchán

135 • fr · • · fr· • fr · • · · • frfr frfrfr fr · • · « · v methanolu se 450 mg uhličitanu draselného. Byl přidán methylenchlorid a byly odděleny vrstvy. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, potom vysušena (Na₂SC>4) a zkoncentrována. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním ethylacetátem. Bylo získáno 196 mg titulní sloučeniny. MS m/z 219 (M+H)⁺.

Krok 121e.

3-(1-anhydro-l-kladinosyl)propionaldehyd sodný a směs vrstva byla

K roztoku 3-(l-anhydro-l-kladinosyl)propanolu (190 mg, 0,872 mmol) v methylenchloridu (3 ml) byl přidán vodný 0,5 M KBr (0,18 ml) a 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oxid (3 mg) a směs byla ochlazena na 0°C. Byl přidán vodný 0,35 M NaOCl (3,0 ml) pufrovaný hydrogenuhličitanem sodným a směs byla 45 minut rychle míchána. Byl přidán vodný hydrogenuhličitan byla extrahována methylenchloridem. Organická promyta vodou a solankou, potom vysušena (Na₂SO4) a zkoncentrována. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluováním 1:1 směsí ethylacetát/hexan. Bylo získáno 96 mg titulní sloučeniny. MS m/z 234 (M+H)⁺.

Krok 121f.

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, R^=H, V je -NH-,

R=3-(1-anhydro-l-kladinosyl)propyl

Provedením postupu podle příkladu 70 s výjimkou záměny 3-(4-chlorfenyl)propionaldehydu tam uvedeného za

3-(1-anhydro-l-kladinosyl)propionaldehyd z kroku 121e byla připravena titulní sloučenina.

Příklad 122 .1 q ... . ... _.

Sloučenina vzorce (I); R^x=methoxy, R =H, V je -NH-, * ·· 00 · • 00 * 0 0 0 · «00 0 0 0 « 0 0 0 0 · • 00 99 «

900 «0 0· «··

0« 00 • 0 0 ·

0 9 9

0« · · 9

0

9·

136

R=3-fenylpropyl (10-epi)

Tato sloučenina byla připravena jako v příkladu 14 s tou výjimkou, že byl použit 10-epi isomer. MS m/z 730 (M+H)⁺.

Příklad 123

Sloučenina vzorce (I); R³'=methoxy, R²=H, V je -NH-, R=isopropyl

Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v příkladu 14b a 14c, při použití sloučeniny, která byla produktem z kroku 14a a nahrazením acetonu (Aldrich) za 3-fenylpropanal, záměnou toluenu z kroku 14b za refluxující aceton a použitím MeOH/AcOH jako rozpouštědla pro redukční krok 14c. MS m/z 654 (M+H)⁺.

Příklad 124

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V je -NH-, R=1,3-difenyl-2-propyl

Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v příkladu 14b a 14c, při použiti sloučeniny, která byla produktem z kroku 14a a nahrazením 1,3-difenylacetonu (Aldrich) za 3-fenylpropanal, záměnou toluenu z kroku 14b za refluxující methanol a použitím MeOH/AcOH jako rozpouštědla pro redukční krok 14c. MS m/z 806 (M+H)⁺.

Příklad 125

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R =H, V je -NH-, R=3-pentyl

Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v příkladu 14b a 14c, při použití sloučeniny, která byla « «

- 137 • * ♦ · ·· · 4 · · · · ♦ • · · V · 4 · ····♦· »·*«. · · • ·♦ ··* *«* ·* ·· produktem z kroku 14a a náhradou 3-pentanonu (Aldrich) za 3-fenylpropanal, záměnou toluenu z kroku 14b za refluxující methanol a použitím MeOH/AcOH jako rozpouštědla pro redukční krok 14c. MS m/z 682 (M+H)⁺.

Příklad 126

Sloučenina vzorce (I); R²=methoxy, R²=H, V nepřítomno,

R=2 (benzoylamino)ethyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a N-benzoylethylendiaminu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 744 (M+H)⁺.

Příklad 127

Sloučenina vzorce (I); R—methoxy, R —Η, V nepřítomno, R=2-[(methoxybenzoyl)amino]ethyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a N-(4-methoxybenzoyl)ethylendiaminu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 774 (M+H)⁺.

Příklad 128

Sloučenina vzorce (I); R—methoxy,R —Η, V nepřítomno, R=4-hydroxybutyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a 4-amino-1-butanolu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 669 (M+H)⁺.

138 » * · t Φ Φ · · · «· φφ φφφ φ φ φ*

Příklad 129

9

Sloučenina vzorce (I); R =methoxy, R -Η, V nepřítomno, R=2-(piperidinyl)ethyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a 1-(2-aminoethyl)piperidinu podle postupu v příkladu 3. MS m/z-708- (M+H) ⁺ - .............................. ......... ............. ..........

Příklad 130

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V nepřítomno, R=3-[(4-methylbenzoyl)amino]propyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a N-(4-methylbenzoyl)propylendiaminu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 772 (M+H)⁺.

Příklad 131

Sloučenina vzorce (I); R^=methoxy, R²=H, V nepřítomno, R=3-[(4-ehlorbenzoyl)amino]propyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a N-(4-chlorbenzoyl)propylendiaminu podle postupu v příkladu 3, MS m/z 792 (M+H)⁺.

Příklad 132

9

Sloučenina vzorce (I); R -methoxy, R -Η, V nepřítomno, R=2-(pyrrolidinyl)ethyl

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 694 (M+H)⁺.

Příklad 133

139

R=2-methoxyethy1

Sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny příkladu 1 a 2-ethoxyethylaminu podle postupu v příkladu 3. MS m/z 655 (M+H)’*~. .............. ...........

, · ·

PRO ATOMY Cl - Cl5 U MOLEKULY ERYTROMYCINU

Λί 44 Β· «*¹ 4 · 4 4 · 4 · 4 „4' · 4 4 4 44«

4 ·

4·· ·4 ··

4Ί1 „449

13Z

♦ · *· · · · • * * ·

Φ·· ··· « « ·« ·· ·*· «

£

Σ} ο

Ρί cd

Κ >Μ

S

W

U ο

S cJ

V)

Η ο

.η <3

Η

Ο

I ί

§

Pk <

Ο

» · · ·

949 949 r- □ □ ζ-τ

Γ' \ο — — cn oc γ* —· OJ 04 04 «

»« ·

Ό rf rH

Si V) Ή V)

PL, ο Ο* -C1 κ3 ο

C

Ο ο _Γο cn r~- c\ -3 ς-F

Ο ' I ^,^Σ - ζ cyí~y Ο σΓ cn ‘

OJ

-y 0C_ m CN — cc CN_e ’Ώ,.ΓΝ CN cy —~ fx 5\ o , -?o- rn^-es cCcTv’oč*— —*—** ^Λ

Tm — COr^OJV·^·^*

O xr — cn v o- cn o ; v — ίΰ w - r- cn —

P w

£

O a

Ό rf

H a v

Ή V)

CL, ;^us - ζ

OJ SC O v CC c\ > t n v> —** <T cn —Τη*

ΤΓ £ O Os

m

— m

__

cn

04

°í

OJ.

vy

04

OJ

m

CN

ve

ev

o

r->

ev m c7

ve

O·”

o· «η.

o

3\

v

cc

vn

©’

v

m

v

>. O

o?

o^u

Ό OJ —_

v

m

— oc

o-

04

V

v

—

CN

V

ve

co

—

o-

of

—

Pí m

EÍ a

a a

o

E

H		¢3
	P	0
rf		a
a	IZ)
i—1	H	'>1
rf	□	4<í
, o		ϋ
rf	1	rl
f-		E

a u

Ό rf γΉ

Λί ΓΠ Ή Ή >í-t CT3 rf

Η

Λί Ν Ή ΙΤι >Η a

Ό rf

Η

Λ! Ρ Ή V) >Η a

Ό rf ρ a ο

Μ »Γ) a

ct

Ζ υ£ γλ ζ ” Ζ ~ <·:. Ζ

U “

Γ*Ί

- Ζ °Σ η Ζ Ζ \C un V7

O Ον V co VO θ' OO v c- o o —Tcc c> ty<yrn vy © o ry vn vy ^Cv —*of — rn *-?of- oj—' rn’—rn —'v'rn o r- cv

L\o

S CN tt * ~ ¹ ‘ ¹ —” —' **’ ^Ώ CJ - n - X CJ v

^..V — OO 04 04 O“'^ r?cs '· —- vn oc m oc > Γγ n <;

— 'vo cn — rn’ v oCv* rn vo OJ «04 r·* CM ^/04 oj Ό- 04 \o CC o M3

V TT cc

V —

V — ch v o~ 04 O V — Ό 00 — · θ' OJ — m

V7

V OJ —” Ό NC m o vo —’ »- «- S. K.

—< 04 CO OJ — ve cn oj cn — O- O^ rn' :> m — cc rOJ θ' O H OO o> o x n c » ·. »» *· » — lO OJ ~ m vO

Len — m o m oj O O m

O Ln

0O — —? n- r-*. L -_- — — V o σχ m —> —* o^ oJ 04,— “ cň < > 2» o

O C?T O V oc o -j rn^- ν’ o- CN O*

CN η* 5Γ V* ~i ^J — <3 CO — O- OJ «— tn c?s m oc oo

1/7 o r. \O — _ 04 O oT — on“ V-. O cn«—o·?

oo vn

O\ 00 —” oTt V? _ C\ —ν' y θ' rx a,' r-. z- θ' m 37 o — — - ?Ξίη — coo-otrr — o* o{ X. m oj 04^— o* □ ν’ oo cv'^- Γη'ν'cn o oV·.

v — <c OO

O- OJ — θ' O ν'. Ox o > x r, c <T of —rn vo oc — O 0C m oo r^ — —“ oT© oT r« «η «Λ o © O cn o* vn o o -Γ o V N5 Ov -' a O o~ cn o?

1^M. O ^N, ri - tn (N r.

» *» K — 00^04 © oc v V 'T —’ ^OJCNOJ — C^CvOO•in * ‘ - * * ©ν — Γη'ΤΟ'Οϊ© v — Ooo — 0-04—·

— \C © v c\ o x _n l:

— ve o? —^čn ve v*.

v oc —**í> rn=C, ,_A O oT ^> o? c oc vn

CTV o* — Μ· Ό

- ~λ ~

L£ o- ’ o* rn ξ\ — —Γ xf¹ so — ocr^oJvvv — ^en^oJ ^í. © r*

52; C — m v o* oj v - C oc _ NΣνη

V ve O oc X — θ' 04 — u

oj Σ m v

OJ · DO ί «^u · 9 ·· 9 9

9 *9 9 ·

9 ♦ » · «*» 99 99

9. 99 flfl ·· 9 · « ·

9 9 9 9 » 99« «99

9 9

99fl 99 99

PRO ATOMY Cl - Cl5 U MOLEKULY ERYTROMYCI NU

ΦΦ ·Ο

Φ Φ Φ · φ ·‘Φ-φ* . Φ

ΦΦΦ Φ·Φ Φ Φ

4%

Φ «ΦΦ □

ϋ '2 §

ί &

ω j

ΐζ ω

χ ο

Ε

Η □

cd

X ΙΓΊ □

X) ώ

Η

Η υ

>

Ε ο

«

C<

ί

G

• fl fl· ► flfl » flfl · flflfl flflfl • fl

ΊΗΊPRO ATOMY Cl - Cl5 U MOLEKULY ERYTROMYCTNU <

h <

O

cy — c f. cw

VY oo r-γ —'<-Y vc . _λ — Tr vy ©*

CM xr

CM fM^cMooKq — cy *σ q — n v~, o o n :> r— S* C; c?ó^TYr’cc — \r’oo‘—oo’— o

^.cy — ocr^CM^r^Yr — ^·π· — vyoo — r^cM — ly cy <M f^· CM σ\ oo « r. r— <o <m — rn cm _

^CMOCMOVYOOV r- o rn‘ ξ\ ’οΓ^χ· · \O -V CM CC T O OO 00 CY Οζ_ ^S“cm‘-^*cy v co «-. ~~ oj r* o\ —o o no r- oi — ζΜ^ O? — θ' ©** —·”?* OC —“ cf vy oo — r- cm ~ —

CY— cy' cy

VY

O Ctí —'cm v 'jS ...

— \ί 'νγ o ' CM rr CM 00 \O — CY T , — i£ r-’’o*r*Ý'cs'o‘’c\'o''^oo‘^ —<’ cy — τ vo c σ\ cy oy r*. , 'oo 52Z —« xr ‘oo*— τ» — o Γ-'ΓΜΤΓτΤττ — XT — νγ;»— p^cM —

CY CY CTs ^O OC o > > n y; —‘ \ď cm —* rn' — CY — CM © η Γ _ o —

Ctí OS ΓΥ Q O νγ — CM — VY co

Ί.ζΜ OcM^TT — OOJCM ~(Ctí

Ξ o* r**cÝ oo*d’o^'ó -ď’co i cy — X > ut xr τ r vy m cM oc m cy_co qn r—' soY-f —“ rn* ' C

CM v ” tí i^- κ íč ro \’co-*© ^r — vYso — r^cM —

CM	M3	YJ-		Os i
íq	v*	tq_a	CM	O*
CY	CY	cm“	—	m“

xr

Γ'' co —” τ YT_íq ,. tq — > o r*

Ctí _— CM ď -<r \o

-ζ_

rn

•',

VY

Y7^

*T

VY

,oq

oq

oc

00

oc

oo

rn

cy“

©

cC

O

Yř

30

'r^'

rr

Γ'”

-J'

M⁷

CO

o

m

—·

oc

CM

*r

''T

*“·

CM

—

VY

00

CM

*^—*

“C í> 7* (^ — q cy rq — *O CM — ~rn

CY <-C — νγ oo rqoc ., t — —~cm'cm'cm—

Γ oc r* oo O_© 5T cn —“cy vy_

O “ oo vy c·* o “^VS^ď

- ”. 1” —! η Y 1^. Y. Y Y.^-⁰® “ r~ oo os crj γ σ» tr (—7^ r- (^'ro'oí'cTosóττ'οόott'oc” —“ττ'γ^”—I‘c' — _£ c-l — □Gr-OtSTtT-q' — ~<T — U~. 30 —' Γ C4 — rr: os oc r- c-J O\- C> C- {Y;

— d cm“ — 'c-T cr νγ cr O —'· CM 3C cy o» r» —© V. PY fXJ VY

M- c- Ctí 3v © 3· © ^rY— OCC^cvyttt ' L>

Σ

CM

Ctí O CY ©_©

CY «— cy

Γ· νγ o -<sr —‘r^ UY Γ __r Q* _r- q.q tq čtí, oc z\r_ τ r^‘—· Ό- t< — © ” ν', oo — Γ'· cm — *^J 4- ~ — 3 — yt vy sC Z,^C'X2O'^ ’τ Ό o cc z:

v cm Έ. <^y -cr νγ CM *— — • ' to ¹ «to· * to · to ··

7^ <

Ν' r- o -To τ _v o cT r* to · • ·

Tabulka 1

NMR DATA PRO ATOMY Cl - Cl5 U MOLEKULY ERYTROMYCINU

r- ss “ CS OC ’Τ . ’ΰ- — cn — 73 , - t cn r? so c-sT —Γ r-

3... \T - -N X ι/) O Μ ιΖΊ O C\ ; <N <,. v;

r^. CN Τ' _

Γ4 — NT rY — OC Γ' CN

C C <N O ν~. CN X X C^r— C CN — rn

7b rn‘ se es _ n* ze NT NT —

ITi s£3 sC OC — \C O cn ._ r^CN^ —~ cT NT cT —” Γ*o — r* — -tr cn* -o- ooo? 7? 'ST “ sr, CO — t- CN —»

Vi __ Cs ~ rf o o“ oc

.. T7 —_ z? — r-^ r- cn ^t tt ce r*'vi x ojoo r* > 7- n s\ 7: os' o nt x¹ 3 ^/oc' —** sn co cn o~

ΓΊ - X Γ- N v v V N ΤΓ N č' V) 50 co n r· —rT m

SC

OC O —^_SO CN ΠΊ_Ο — C*·?'*^ ςΝ~—Τ'

CC — Γ- CN n cn xr — 3 m —< γί un oo oc —Γοσ oo^ rf O\ ď ‘’ν NT_~ (N N c o v^wOCf^NOr^r^ ř-« NO r—» ^-, —% —. Μ, -ν*'Γ** z—i v*. ΛΖΊ . 1-r 'r m Χ’ΕΞ OV oo” —τ'00* — ’

- v “ IZ\ 00 — C CN

CVNWf C· x x n > — Ό*^- r-j’ — m

V) 5-j C~.

CsX^

O CN

-* SO

SO^ T cn —Tsn — o oo o r-* — O

XA

Htt cn*—“ r-Γ—’c-f Ά«</“ τ cf r- r— o

-r^ n

o r- v-, co r- m r** d*.

^r-->r. ---- v 30 —^f O m — x r-oj V *7 “ _Λΐ ΤΓ - X _' r- CN

C v“i cn X nt X X n >

~~ \c“<n'—’ cn“ \c

O • O -j 'r^ 3) CO OO <N ·* ⁰⁴ — O Ό r-, ní C^T—·** r?’— ’rT f'’ en <n

Cx —¹ —Γ kt Cs

- - s =

77,- 3.^ 't ^x. T —' ^—‘ Ύ f. '•ζ -B Y.A./N.

S r-iOL h-VtéívS ;>'c3'^r'.cě'L: ο'-ν'οο*-·'Ά'(Χ}Γίθ*

C Ό- CN » “ c\ so oo m r—'Ό (N~—’ fC

Ό oc cn ss

CN*NJ· CN — m

tn oo cn -Γ—

ΤΓ Ό , _ Os rn“^'m’ — Nt rn o oo

--'‘Ί °! “ί,'⁷.

£ S k t-.O v oc-:·^·''oo — £>‘ — X r~ <N N- ^rr — snoo—·γ*<ν^ i/i m — se 5ř χ X r, >

—” Ό cn — *n~

Γ oc r^ 73 c: oc o

3s_ . f** (N — O SC — cn — cn'—rnX

Γ—

ΤΓ νη

O —* —** xr 'T > , CA

-v _s c—· CN — Γ''·. sC — *7, -7 c ve V > > “ Τ' Γ*

Ž S τ' -'—-'cT ττ'χ — Tfx‘— ·7'»'—'c' _ _ — Z Γ-* — ΧΓ-Γ^ΤΤΤΓ — - .U-. »_ fN •J

CN S υ l> 7) -j ί Σ 7 Σ Σ χ J.

Ν' c O X

ÍJ v

O S — cn S m rt m O — — cn fr

7

• fr ·« • frfr fr • · · · « frfr · frfrfr • fr • fr frfr • 4 4 ·« ·« • · · · 4 4 4 · • M ««·

PRO ATOMY Cl - C15 U MOLEKULY ERYTROMYCINU

r- o cy Γ <C O oc oc rT_ — \e'CN — rY vo_ f oo o cy_cy -*· ~ — CN — CN —

- tr — O ΓCN © — ~ v*. © —“ s© —Γ

Os

-tř^ť-Ί CN_VY~CN^OO Ό —· — '-í.CY xr rc CC O rů o r^-— r**v * S —λ. pH . —» «Ή. .*» A ►

Γ' Γ' ΓΊ Cl 2 C. 3 f K ^r' «.► “ · JL * l ‘ ¹ — — ^cy — ooc^cn > tr cn Cv cN CT» 00 CO_r^ — 'Ο'σΓ — cÝ

ΤΓ ”3 tr — oc tr γυ o

VY \O

CN.

’tr o pn cn η Γ- es.—

Ptr © — v-. co cm vY PC - Γ>{Ν «— rY p» —

CY..“-* CO .

O vy cn _”pH vy jC^ . o, .-V.v. ©” — ^.. cy ~ ό ~ tr tr ro vo cn ^,.ρ* o > cc o c?, o ^^“ZlPY — C^pHCNtrtrtT— ^tr—'N5CC

VY rY — oc νγ Cs 00 00 cyt^ ~ \o‘cN sPY

CN

VY p.

Π.°ϊ cn“ tT Γ• VY . Γ— o p — o νγ — 0 Γ' CN — o

VY oo oc —Γο tr vy . _e cs —tr o o c^ ^ .í — ^1. vy cn rn m r- vo vy tr N3 vy cm oc oo — oc sc 'T ρ Γ-*- rY o?o“cs ©> t- re ’ Γ*“ cy trňn — .m ’ cy l·' ň Γ rY Cs O Os ©‘tr □ © troó tr oo'— c — kC, co — ChCN — se m — co m cs oo 50_ryr^ —'se cn —* cy cy

O

OC O —'fN — CY- © . _ r* CN — ογ'νγ f<j -^‘'

Γ— cs p*.

— c^vy rÝ — rY

ΓVY © oo ~ c tr_sO ..© —tr r-‘ ©~ x

O νγ O r-γ r'. ^7.00 v n > r· cs r- o r-r^cYCsoosOtrcc py —¹ cc > cn v v tr “

Ό tr x - v P ~ tr — vy oc — cn

VY vD νγ vy — oc tr cs 00-00 py

CŇ—PY py — - ~ cn — cT Ό ef —*“ Γtr co PY Cs — o VY -->e

CY

VY

CS CY «-Γ ΓΥ ^NC .. ©_ -G tr' tr 6“ oo ^cn © — oc νγ vy cn tr c~. ^oc νγ- vy x O cs r* S 2J cy Γ'-''r-f cy oc oes*©*tr*oc“^ ©Γtr oc —troo—cf — 2<*y—'Oor^cNtrtrtr — ~ tr — vy oc — ρ- cn —· vy tr cn r-· vy Cs oo oo cY_t—ργ'ςΝ ‘— cy*

PY vO r-H x —Γ cn — cyos_ ₄, r·* cn rs tr cn~ —

Ρ

O l-H CY cy“*^cy“ tr_

Ph. vy —/ OS tr vy η_φoo^ -''v 3vO

Γ'·

3v VY — Ch oe —-^p^sO ^L.tr cn r*ycY sC νγ o vytr γ-. S cy 2 Γ'· Γ*” os* O cG θ' tr* oc“ ©‘tr oo — tr oc* — θ' Sw cn „ tr py — ocr-HfNtrtrtr — Σ7, tr“VY00 — c-cM-“ vo tr — os tr Os 3C_00 CY P-H^ *-**'<T cn“ —“ CY

VY vo_

Ch o> _“ <ζγ pN CY Os Ph pN — CN CN of

Os Cs Ph © © V.

O

X PO tr vy

.. 00 ny.cn _ tr, \ tr cn cy c*. Ph' p? rY cs p« sQ — «r © v^-, e? cT θ' tr oc tf 'T - V - v. K ph cn tr tr i^· x cn^x sc_ x‘— tr.»'“? ó o

©Συ

CN X± “ CN

O O U □ o — ΓνΣύυ-Ζ^, \^ΣΣ^χ2 ^n tr o O oo

• 0 · i ·’ 0 • f· « ί* 0

0 0 ^-0*• ·· • · * 1 • 1 ^b * · · « 1 0 · 0 '· 00

Tabulka 1

PRO ATOMY Cl - Cl5 U MOLEKULY ERYTROMYCINU

Chemický posun

*	frfr	• fr	fr	frfr	frfr
·· fr		frfrfr	frfr	fr fr	« «
•	• fr	fr ·		« ·	• ·
• fr		• frfr ' ·	•	• frfrfr	• frfr
fr *		• · ·	fr	fr	•
frfrfr	frfr	•fr	• frfr	^fr	frfr

Η cd

Λ!

Ή

X cd

Η

* · · ft « 1 • 4 • · · ·

Η d

Λί

Η □

χ d

Η

Ρ ,Ζ w

se ο

cd

Η cd ω

>4 §

ω· j

ο

Σ3 ν>

Η ο

τ-ί υ

><

s ο

ο

Cd

0<

od

.t

• 9 ·

9 9 «99

154

Biologická data

Příklad 44

Analýzy antibakteriální aktivity in vitro

Representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly analyzovány na antibakteriální aktivitu in vitro následovně: bylo připraveno dvanáct Petri-ho misek obsahujících postupná vodná ředění testované sloučeniny s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla naočkována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu roztoucí kmeny jako Micrococcus a Streptococcus) ředěními až do 32 různých mikroorganismů, při použití Steers-ova replikačního bloku. Inoculované misky byly při 35-37°C 20 až 24 hodin inkubovány. Kromě toho byla na začátku a konci každého testu připravena a inkubována kontrolní miska s BHI aga.rem, která žádnou testovanou sloučeninu neobsahovala.

Jako další kontrola, právě tak jako pro zajištění srovnání testů mezi sebou, byla také připravena a inkubována další miska obsahující sloučeninu se známým profilem citlivosti na organismy, které jsou testovány a náleží do téže třídy antibiotik jako testované sloučeniny. Pro tento účel byl použit Erythromycin A.

Po inkubaci byla každá miska visuálně posouzena. Minimální koncentrace inhibice (MIC) byla definována jako nej nižší koncentrace léčiva, které nevykázalo růst, lehký zákal nebo řídce isolované kolonie na očkovaném místě ve srovnání s kontrolou růstu. Výsledky těchto analýz s vybranými sloučeninami, uvedené níže v Tabulce 2, ukazují antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu.

• · flfl * · · * • * * •flfl ··· • · flfl «· en

CM

CM θ' ir>

Ό cí

H rX

Ή

N

ra	<U
	>0
>	3
	0
M c-x	r-i
2	. CO
CÍ H
2i B

ω

O s

tZ) l-M £

C

O

Pí

O^:

O

Pí

X oc

Οχ m m ’s *.

O O o

un.

3C fn m cf cf

DC Ό Γ- L·-,

O ' Λ un

CM υη

CM

O O\ X m m r* O cf

CM cm CM cm in tn, n.' r-. — CM CM —

O\ o o m m rn

DC

Γ—

ΊχΤ —

“í -í ° cf cf o* o — cc o

CM cf

999 · · un, CM PÍ «C o cn

O O un,

C\ cn un

CM un cm' c <O

-OO— C-s.

o cf un — — O o o' ‘ C o'

CM

Os DC r*C Γo zf o o

CM CM co run

CM

CM ~ Ξ?.

O O* CM

CM CM c: cf o' o

II v

CM — O m,

CM cM fM O O cf o o

C_ OC ro to			< Ol	Os 5	m		Os	co		CO o tn
Ό 2	fn	cc t—	3	o ΰ	<n m		•o co	S K		X Σ
2	fn	CJ	X	H	X	f,	to	2 2 H		u §
H <	V“, <	Ό <	Σ 2	2 Z	Σ 2	Γ- Ι'··	5	CTx \£>
to	CO	to	co	to	to	to	Σ	<	un	H O >
2		2	2	2		2	CZ	Σ
UJ	UJ	ω	UJ	ω	1 »’	UJ	UJ	<
	»v	CZ	cC	CZ	rs2	CZ	O	2	to.	<
<	2 <	2 <	2 <	2 <	-2 <	2 <	eZ UJ	2 UJ	> O	—J < 0
co	to	co	to	to	to	to	to	<	m	<
0	2	2	2	2		2	2	u.	co —“s
0	2	2	2	2	2	2	2	to	co'
U	2	2	2	2	2	2	2	2	2 U U' m	-J 2 2
C	ΛΟ 2	.O 2	O 2	O 2	•O 2	O 2	O 2	2 2
	O	C	O	O	r~>	O	O	O	U 2	Q 2
0	—		2	'2		2	2	2

>

> >

tu ω

oo tu z

UJ

O o

>·

CL to

O o

cn s o o o o —” O o o

CM CM <f o“

CM Ox O c*.

X

C'

X rn un

CM cc

Γoo

ΤΓ

m.

CM x

Us ~ ~ a u. c_ i_ χ < < < < < <

IO CO CO CO CO O ίο >

X $

F— co o >ť η P <™ L E £ P uj uj uj E~ tž c; a; Z Η I- H ϊ-J to co CO os a.

to co UJ UJ Z Z UJ UJ O 2 O O >- > c_ Q.

<

to < „ Σ H o s

UJ tt m Ox u u u o Η H < < to co 0 0 e £

2 2 _J to to 2 n 25 2 2 2 O o

2 O o te te 2 u r· — •Č. <Z —- Οχ \r

CO CQ 2 2 u o 2 2 c O o 25

R

Cu Q, UJ LU

-y rS n~ H co to

		CN
0	co	2
	co	Q
.__	—
2		2
O	o	O
2	2	2
<	<	<
	0	χ
2	0	2
	Cí	CZ
UJ	LU	ut
X	T
2	O	2
to	co	to
2	UJ	UJ

fsl

T

ΤΓ

G to z

<

u

Ξ <

<

Q z

<

Σ to cZ

UJ

2 H <

co UJ O '□ Ξ >Σ Z n

rd lr\j rd

Ίθ>

⁰³ =c so os ο;

r- Γ r- r— r-== => ο c:' ď ο r— cd O θ’

V

O Cd rd ΰ- o o·

C-J CN r^ d' d d oe fO d c c o

rt

§ o

w <—I ^1-1n d rd 2'

Ή’ a

-o*,rt — O O ~ ut , vt .vt _ ví., d d_ O V V ~ V c o_ — cd d d rt r-t

Tabulka 2

ΑΝΤΙBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

Ο rd cd

-rd ϋ

>υ

Ο·

Η

7) σι

W

Ο £

V)

Μ

2;

Š tí,

Ο ο

tí

CC CO c- rCN

Ct				fy	tn	OJ	OJ	CN		CN
rt	cn	OJ	Vt	rt	o	o	o	rt	—	rt
d	d	d	oT	d''	d	d	cT	d	d cd d	d

<2 <? C

Vt VI Vt

C5 —Γ -Γ -? c vt ΓΝ vt vt —' d d d cd o > cn o ct_ rt rt o d d d

CC rot o d x

—. rd' d o

Ci c> vt o

X CC r- rc v*.

vt — CN rθ

Ol d d oi — rt

O O 04 —<· t -

Λ Λ σ>

rr o' — 04 Ol —; O C

Cd

O ro

α-				Á						60
χ rt vt			< rd	Οϊ 3	Ot		Cb	co		,O Vi
U	r-	SC	3	o ΰ	vt vt		m m	2; sc		X Σ
u	C'	rd	X	t-	X	Vt	co	2 2 t-		2
'<	vo <	CO 1 <	Σ u	u 2	Σ u	t r-	Q	'C	LU <
co	co	CO	CO	co	co	co	Σ	<	vt	ř- 2
Σ3	2)	2	2	·—\	2)	2	ctí	Σ	» <
id	LU	LU	LU	LU	LU	tu	LU
a/	Ctí	Ctí	Ctí	Ctí	i*KZ	Ctí	C	2	ť2
2	2	2	2	Z	5	2		2	>	<
<	<	<	<	<	<	<	LU	LU	O	o
co	co	CO	co	co	co	co	CO	<	co	<
Z	“J	zr	Z	Z-	2)	2	2		co ZD	co ^t
2	U	u	u	U	U	2	2	CO
2	CJ	o	u	u	u	2	2	2	r i	r i
O	O	o	o	o	o	O	O	2	y rt	2 rt
Ό	O	U	u	u	o	2	2	2
O	o	o·	o·	o	o-	O	o	O	LJ u o	U O L__
2	-1			_)	_)	2	2	2
>		>	>~	>	>		>	O
	Ári	T	X	X	X	X	X	řV*		fe
Cl	Cl	a.	a	a	a	Cl	a	UJ	Ld	Ld
<	<	<	<	<	<	<	<	r-	c£	Cí
—	F—	H-		a	í—	H	P	Z	H	H
to	to	co	co	ío	co	to	CO	LU	co	tn

\C

CO lu lu co ω

tu

O

2)

O o

o

S~

o.

co ^ř ν'.

Cd

O 2 ΓΟ —. o\ cl, co co LU LU 2 2 LU LU

O O O >- > a. a, co co

2 2 2

8 2 o ΙΟ.

LU LU Ctí Ctí H to co

X ζ>

'O tr

U y

co co 2 2 £ |U - co Q

2- 2

-I -1 co co 2 2 2 2 2 2·

O

QC

Cd

ST

CT ? 5 2 <->

Q co 2 < 2 co

O

H <

222

Ctí

LU

Ctí

LU —' CO a tu LU Q <

O ctí

2 co co LU LU

CC LU

P fe Ž < 2 2

♦ · · 1 » · · • · · · · · • · ·· ·· • 9

O f f

O — —

CC

Γ.

CM

O O O O O cf rf cf vn vq νη C2 O — ™

CN ” r-.

SC r— rv~, of tn o vs . w CN* Cu OU

Ό Ο Ο vs ι/^-) vs vs νη ν*, Ο cs ο Ο C? ο ο χ η ΓSC

Γv, rf

ΟΟ

V,

CM

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH γΊ η ο η vs m ΓΊ oo cc c? cf oc Γ- Γ'· v, ο cf — <Μ Ο — Ο

IQ CM ο cf \o‘ ο — γί ιτ, rg ο η η

C Ο C ο

V>

> Ο « ο ο 'Λ - h- r r: ο (Ν r, η rf ο ό’ ό Ο <Γ —“ ο'

Ο vs

VS VS ν~·. Ο Ο Ο c c

v.

vn

CM cf

CCC vs.

VS CM G

O

CO — O O

Os Os Oi C\ ζ_ r*S_ rs rn C r? O O

CM

O O Cf

CM O os ^ ·—i o c g rs m o O C c C rf C c c c

O Q-.

ιώ

Ό — —' cf

			2
			os
		< ts	5	m
		•V	o	vn
	00	. \o		vn
r* r*	r- rs	X	CJ	X	VS
Vi	to 1	Σ	c	Σ
<	<	CJ	Z	CJ	1
to	to	to	to	co	to
D	73	3	S3	□·	73
LU	LU	LU	LU		LU
Cí	Cí	Qí	Cí	5	Cí
73	□	3)		73	73
<	<	<	<	<	<
to	to	to	to	to	to
D	73	73	73	73	X
(J	CJ	(J	CJ	CJ	CJ
CJ	CJ	U	(J	CJ	CJ
O	o	O	O	O	o
CJ	o	CJ	CJ	CJ	u
O	o	o	o.	O	o
n	u	_J	TJ		-J
>-	>	>	>	>	>
--	X	J-	X	X	X
CL	c.	CL	Q-	0,	u
<	<	<	<	<	<
ř“	Γ-	Γ“	H	l·-	f—
to	ΙΟ	co	to	09	to

Oi

VI n

Q •Σ

C£ lu

Q

ů.

lu to

U

CJ

O u

o.

x

I

c.

<

ίm xr

Ο

CJ o\ Η Ό < 7 Σ < 73 to.

co

O vs

X ic Cj to LU

CJ

LU <

u.

lu to

LU

Z tu

U

O >

c_ to

U u

o cj o

£ ti!

c to O u u o cj o cť č

z .

U czj

LU <

H CJ < u <

O <

CO to a x u u u cj o

Í_J _ o £ £ ω uj e. qí Η 1to to so <3·

IO rs £

ΓΟ — Ch Q.

to to LU LU z Z

LU lil o o O O >- > ft. c. to to 3 X CJ CJ. u u o o u o

Č 2

CL CL LU 11) — SC ;>

r“. \C *\ 7ř

U U u o t- H < <

c£

H

Cť

H

1/Ϊ V)

to	VS			rs
X			to	íj
£	ίϋ L_		to	C
	ř	J	J	Ξ5
J	—:	o	O	o
to	CC	CJ	(J	CJ
73 ' CJ	D p	<	<	<
CJ	Ό		X	. T.
C	O'	u	CJ	c
O	U	Cí	a:	Úí
o	O	9	LU	LU
cí	Cí	X	X
CJ	L·	fj	Cj	CJ
2	Σ	to LU	to LU'	to LU

CM

T xr

X cj u

to

Z <

o

CQ _1 <

<

Q

Z <

CJ <

to

H <

Σ

O

LU

Σ to rCh

Ch.

CJ

Σ <:

X c; lu £j Q u o δ | >· ^2 z

OJ

O =

CM cf o z? z:

co sf

ΊΓΧ

OJ o

tn

O oC tC — o*' to tO — tO ςχι CM_ O Z. Z CZ o cT c o cf

CM

O

Λ w -.-^to

CM tO o*· to

C r-. ~ c* o cT zd

Ctí to. — C CM

5S

1-1

Z

Ctí >U

P

O

P w

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH d;^

-□•cm

Cd

H ^kH

X

CL

N ro (N «3 d

•H tí υ

>o

O rH

M

H

CM < Ό H tí Cí X Ό h d >1 Cd tí P Ctí ífl

CO P E W i—i

Z s

« o

o

Pí

O O C\ Ch rn.. ro ro ro r~, zd o ode” σ\ CM rO o cd

CM — c’ o

Ό Ό to to ce

O- — — oj o

N v. ,/

Λ ΛΑ

oo	00	oo		CC	CM	CM	CM	—	o>	to
r~^	Γ-		to		o	O	O	o	— m	O_ —
cd	O	o'	cM	cd	o	o'	cd	o”	co O	cd cT o

OC θ' to o O· cO

ΟΊ o cT z>

o to

C \O Ό to to to to c o o to,

O Ol kS to ro o\ o o\ fO rř CO

CM — *» «.

O co e: o z;

CM — CZ ro

C?

Ch CO Ό OC ro cm o- v-. r-.

cm ca O ΓΟ

C □ n C ď z o to.

kC to.

ίσο ro

IA

CC

U E P Η co < <

<

CM

5 fs X *? σ < υ

Σ

Ch o

P ίΡ z

c—l to V~l

X

Σ u

o.

IO

ΓΟ

Ό to £ s

to	tn	CO	to	co	to	co
*o	P	P	P	P	P	P
3	LU	ω	ω	U3	m	IU
	2		θ'	cí		cť
P	P	5	P	P	5	P
<	<	<	<	<	<	<
in	co	CO	co	to	co	co
P	P	P	P	P	P	P
P	CJ	CJ	u	CJ	CJ	CJ
p	o	Cj	P	CJ	CJ	p
o	o	O	o	o	O	o
u	ρ	O	CJ	o	CJ	CJ
C	o	c	o	o	O	o
p	_1		J	-J	_]	J
X	X	X	X	X	x·	X
X	I		1'	-L	•-*-1	I
*1	CL	z.	£L	£L	Cz	CL
<	<	<	<	<	<	<
í-tí	H	ř—	H	Γ-		Π-
L0	to		to	ιο	<o	ιο

σ

Cí m

to

P υ

υ o

u o

p x I CL <

f“

PO

P <

Σ p

o ω

<

IL

CO

P u

p o

P

Cj

C£ č

Z oc

	υ-,			co
	X
	Σ	tc		νΊ ΓΜ	—	5C
	O	to UJ W		Z)	tj- σ'.	e* c
Ch Ό	EU <	PO Ch	£L	CA CJ	tt u
IO1	H	co EU	co tu	to LU	<	u
<	CJ <	Z EU	Z tu	Z LU	'<
to	P	O	o	Q		ÍZÍ
>	<	O	o	o	73	Ζ»
O	O	X	X	X	LU	LU
m	<	Cl	CL	CL	H	t
to	to	to	CO	to		_)
P	P	P	P	P		CO P
CJ	CJ	P	P	P
u	CJ	P	u	P	—j
o	o	O	o	o	CJ <J	P P
CJ	CJ	P	P	P
o £	O·· £	o- H CL	o l·- CL	Ο- ρ- ο.	O U O	o P o
LU	Ui	EU	tu	E4	Cl	cí
Cť	C£	cí	Cí	2	y	p
H	H	X	H	C—		χ—
to	í/}	co	CO	to	Σ	Σ

p p

ř<

	to	P
	to	Q
__	—
	P
O	O	o
P	P	.P
<	<	<
—		X
P	.p	p
OL	o:	5
LU	LU	LU
	X
u	P	P
to	to	co
LU	LU	LU

CM

T tr τ

u p

to

Z <

p _j <

<

O s

z <

H < „ Σ fd o 2:

LU

P £ y — to

0Í UJ

P < <4 CD LÍÍ O b·

3s

Σ z

Qδ

I · « ·

2; m — dj rt CJ ** “ oo

Γ · * · * · « o

ΙΓ1 σι ri¹ o =·. n m o o <O -wCM c>. Ό r-Y O CM θ’ — cT O

O

X rOC OC r- ree Č

ΟΟ ee r- r—

OC

Γ—

X

ΓCM cm z:

X rO <~γ

O ω

>u

P o

P on co

Ό cd

HSí

Ή >u

O··^

Os Cs ro ro cT o* oc v~. cT CM

Cv.

co

Cv r*·, tr.

•CC r• to fM ZS — CM o O O

ΙΟ VY CS' o_ cm ro rO

X oc

Γ- Γc cT cf

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

Cd a

H

Ci

Θ >0 ci o

P ce

CD

V) ri-

te

P

E ce

M

S cí

O o

Pí

-Xνγ to vb v; ig cj cm' o o? c? cm vo ίο o to C cM O — > vo V?' t to to — o — —

VD

Ό —CM fú Ό O

CM

O O O <□“ kC c to νγ —~ O

VO Ό C Ό kO io

Ok OC Ό rO t— VY o“ c^- *- ko_k νγ vy *” Ξ g Λ Λ Λ

VO ee Ο Γ— vo VO c

ΙΟ VY Vb

O νγ Ό CM O —

O o’ 0' vo

O cm CM ro O z>

oz rO O O o \O cm ro

CM

Cl oo

ΓΥ

Ό

VO o t P r- u-i < <

oo r(N ir.

Os OV Ck ro rY cy c~ cf e

CM —

CM CM (N Q\

CO —> o ro co

O vy ~

VO to — O ~ c?

Λ <

n s

x σ

o

Σ

Os s

o ro

CY

P * CJ Σ Z o

Vi

DD >D V) f s <

CD

P u

>

X cu <

CD	CD	CD	CD	CD	CD
P	P	P	P	P	P
	UJ	Ul	Ul	UJ	UJ
2	CZ	pí	£Z	CZ	CZ
0	P	p	P	P	P
<	<	<	<	<	<
CD	CD	CD	CD	CD	CD
P	P	P	P	P	P
Cl	u	CJ	CJ	CJ	CJ
u	CJ	CJ	CJ	CJ	Cl
0	0	0	0	0	0
u	CJ	0	u-	Cl	0
0	0	0	0	O	0
_)	_1	_]	P	P	P
J~	>·	X	>-	3-	>
P	X	X	-r“	X	X
CL	u.	CL	CL	CL	CL
<	<	<	<	<	<
H	·—	í—	P	P	P
CD	cz?	CD	CD	CD	cd

Σ cí ω

O

S oc cj

U o\ Ρ Ό t v, σ <

Z3 cq oc «“•v

VY

X

Σ S CJ CD

OC

IT

VI

CM

Ul

CD

Ul z

Ul

CJ <

P ui <

u

CD

P

CJ u

o u

o

CZ >

O

DQ

CD

P

U o

o

U

O fc

CD CD P P U CJ U. O O o

Ul m

Z Č

UJ V)

U . O fc £

Ul UJ CZ θ' f^- f— tD CD

P

1' 1 HH

O> Ce CD CD Ul Ul Z Z Ul cu

O o CD O O > u.

CD CD P X CJ CJ u Cl o o oc

Os

VO *T

O £

<

CD

UJ ř~

P

CJ o

H i o. a. UJ UJ CZ £Z H l·CD CD

CD P CJ u o

CJ o cz P

Σ Σ x

O CD P δ í o y CJ o cz CJ

CZ

UJ

-Ui u

c/>

UJ

CM ^ř

TT s

CD CJ Cl Q CD ΰ Ξ 5 o c> y < < 3 ~ I < Cl vJ u íZ CZ Q UJ LU ·—

P <

CD H <

Σ o UJ Σ

CD

Σ P — CD CZ .Ul P Q o

rθ' o

CJ

CJ t_ <

OCZ co uj O f~

Σ Z • fl ·· ) * · « > ' fl · * flfl· ··« ra ra f-' o ví rT o

o

- k£>

to to ca o rr m

C\ ca o pt r-r r.

Z> VT O

CL VT Ol

CN

VT

O o

Λ'

CL CL Z> O CL O Λ Λ ' Λ

V~,

CL CL of

Λ Λ

1Ě>P i/T

O

O) ντ vr

V. O e Z? Z: of rf es-.o· o z Ξ — 2!

Λ A Λ Λ flfl

Š o

X

CZ)

Ό ctí rH ^SH >ti a

	Ch		ra	CT	ra		Oř	__
	rr			rr			pT	” o
CL	O*	o	cf	cf	l«<		zT	c? o’¹
		vr				v**.

VI iy-. CL CL

CL ντ CL~ 04

PT

Γ· ra

O Ol

Tabulka 2

ΑΝΤΙBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH n

to ti ti *rl a

Q) >□ ti o

H

CO

Ξ

Λ

Μ Ρ Ε (Λ ι-1 ζ

<

ο

Ρ$ ο

ο

Οΐ

S4

O

CL

Lr CC PT O·

O vr 04

cO	oo	co	CO		VT	vr	vr		CO		OC
	Ο»			04	c?	O	p	Ol	O	04	Οζ,
cT	o	cT VT r>j	o	O	o	zf	CL	<2	o’		o’

Qr Ch O ro ΓΊ ro o z> O CL Λ Λ \C oc VT θ'

Μ. ·~ — o

O r*T

O> tQ 3 C ~ O Z> o' vr

O — O CL

Os	Ch	Os
f*T	rr	r*T		04^ ~	O
o^-'	cT	cT	<**»	CL O

ΓΝ

C

t.				Z.
oo				Cr>
ro			<	5
v-l			04	m
C			s X	o	in
P u	o- o-	ra o· 04	P [-.	(O X
H	VT	υτ 1 <	Σ	P	Σ
<	<	P	z	P
co	co	to	to	to	co
P	X	P	P	P	P
tu	ω		tu		LIJ
ůi	X	S			Cť
P	X	P		P	P
<	<	<	<	<	<
to		co	to	to	to
P	X	P	P	P	P
P	U	P	P	P	P
P	u	P	P	P	P
o	o	o	o	o	o
P	a	P	P	P	P
P	o	o	o	o	o
_)	X	_J.	_)	P	_J
>-		<	>	>	>-
T	hU	X	X	oř·	X
Ξ	c.	“č	CL·	a	CL·
<	<		<	<	<
	—	H	H	H	H
to	co	to	CO	to	to

σ\

ΙΖΊ r*.

•ο co £ 9 3ζ Σ Ρ <Χ ω ω eí Ρ < ,-tu to to Ρ Ρ ο ρ ρ ρ ο ο ο ο ο ο

-Ρ Ρ ϊ*' >* X X π_ cu < < Η ί— GQ CZ5

CT £τ X vC rr ΓΤ O v.

O zf cf zf O zT

O 04 PT_ CL_ Ol

VT O* cf cf 04 οο ο

ro					oo
2?		X			ΊΤ
ra		Σ	Ό		Ό CN
O	Ό	P 3	CO tu Ul	o ro O.	P Č£
	—		CO	to	to
	Ό	P	tu	tu	tu
Σ	<	P	Z	Z	Z
□	CO	<	tu	tu	tu
	P	o	□	O
	>	<	o	O	o
U)	O	o	>-	>-	>-
u.	ca	<	D.	a.	CL·
CG	CO	co	to	to	CO
P	P	P	P	P
U a (O	P	P	P	P	U
P o	P o	P o	o o	P o
(J o	P.	P	P	P.	u
o	o	o	o	o
ř-	ν-	μ-	ί-	H*
C—	CL·	α.	α.	α.	Q-
K	tu	tu	tu	tu	in
H	CC	CÍ	a:	ac	Ctí
Z	μ	t_	1—	H-	H
LL)	co	in	co	to	CZ)

(Ν 3— 0C Cřs pt TC Os V υ α ρ υ Η Η < < co co =5 XI ££ Ρ Ρ -J Ρ to to Ρ Ρ Ο Ρ Ρ ρ co co

Ρ:

O ρ

<

o

G p

o u

<

CN

ΤΓ 'T

P

CO

Z <

P

CC ο-, Γ>

γν cf

CC C\ Γ^_ Π~ι ο ο“ c

ν-.

o

P o

cc

P a -i

P' P cť ec ω ω — -τP P to co tu UJ m _J X .<. P <

Q a

z <

P u

<

co

P <

Σ o

tu

Σ

CO

Σ

P

0£ .£

P <

t

3>

P <

to tu C

O' aí ta tu O f^-

Σ z fc · · ♦ • · β fc • fcfc ««fc

O z?

O 04 C r*.

(Μ ^: \0 rd

Li)

Ο TJ rf rH

Ή

Cl.

Ň W li)

C rl

C u >u 5 O I—I 73 t

lo

M

Z <

o «

o o

Pí w

w

UQ tzr 04 oT ν*\ υ-ζ θ7 v>

tn vn 04 04 ν', ν, of οΓ oj

o o	O o	O O	O O	o
Λ	Λ	Λ	Λ	Λ

Ο Ο Ο ο 'Ί, <>

C_

0C γτ ιη

LC

C £ 2 2 Η οι tu <

Ο υ

ο υ

ο

ΞΖ <

οο

Γ—

CM

ΟΟ

O 04

O — oo cc CC O

O* O* O- vq o o o c o

C 'Οι OC CC qs (Λ ν', γΟ Γ- θ' wn « Ο C θ’ Ο

A Λ Λ λ Λ Λ Λ'

Ο “ Ο

Ο Ο Ο Λ Λ

O	2	ο o	O C	c	§	O O
Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ

0000000300 GO Ο Ο Ο Ο Ό νο Ο Ο Λ Λ . Λ Λ Λ Λ νΊ C4 LTj 04 kO O? Ο — — Ο \Ο Σ> CQ Ο νη rn θ' οί ο ο“ ο’

Μ Ο Γ^_ ιη (--,

Ο Ο ο^- ο

CM

C-4 —. Ο η-?

C\ m

O\ en cT

O\ m cT

o

(S — c“ c‘

cf

Γ4 cT

Γ4 c o”

o

£4 W rn

m

O

θ'

KS v> —

o

Cí

< § *

m «Ο

ΚΟ

X

Ο en £ ? ΟΊ CC

ΜΊ Cfj θ'

<	<	U	Z	υ	Γ-	D	2 H
to	00	00	CO	to	ΟΟ	Σ	<
73	X	2	2	O	2.	cu	sr
“í	tu	LU		LU		tu
2	e:	(Z	3	d.	3	O	2
73	Z)	2	2	2	2	o.	o
<	<	<	<	<	<	LU	LU
to	to	co	co	co	to	00	<
21	2	2	2	2	2	2	U.
O	O	O	Cl	U	Cl	ci	to
Cl	(J	Cl	Cl	C	Cl	ci	2
o	o	o	o	o	o	o	O
Cl	Cl	ci	Cl	o	u	.c	Cl
o	o	o	o	o	c	o	o
_]	_1.	. _l	.2..	2··		2	Cl
>	>		>-·	>	>		o
X	r		«4«	X	X	X	CU
tu	ε	ε		cu	a.	CL	LU
<	<	<	<	<	<	<
h-	H	o	L-	H	f-	H	2
to	co	to	00	co	co	to	2

ο

Ό *Ό CQ ο, ω $

Ρ υ <

-j < ο <

Ο οο <

co >

Ο m

to

LU

Z

LU

Ο ο

5“

CU to . to CO 2 2 2 U Cl u U CJ u o o υ a o o fc fc

LU LU LU cU tU 2 f- f— H CO oo OO o

U

O

a.

οο

V

ΙΓι

Γ4 £ ^DCO Cl. CO 00

- g

LU LU O O o o tu cu co oo. 3 2 o O u u ec

O\ \o •M2 <

O u. o

Η H cu a. tu LU CU CU f~ fco oo

to	CO	2 r		r-J
□	2		00	ČI
£		<—< —»	CO	2

	2		2	2
2	2	o	O	O
CO	to	o	U	o
.2	2	<	<	<
Ci	Cl
CJ	Cl	X		X
O	o	y	y	y
O	u	5	3	CU
o	o	“}	LU	ω
CU	CU			X
y	u	u	υ	Cl
		to	07	co
-£	Σ	ω	tu	2

T

ΤΓ u u 00 Z <

y ca <

<

O a

<

CO H <

Σ o

LU Σ co

Σ 2

5. íu a

C’· o < « CO O §<

Σ 2 o

o

U <

t · · · • · ft · * co —

CN — r·?

O

O tO CN

CN —

Tabulka 2

ΑΝΤΙBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) co

CO

ΓtO co

-j CQ

X

Ctí

H

X >n cu

LT) N CO cd

G

Ή

G

4) >0

O n

CO

W □

S

CC i—, z

s «

o o

Pí id ví V“, CN (N l/~.

CN

CN νΊ v-) OJ CN to ro CN

O v^-, vo v0 tn vo o vo fN ’ ~

CN CN CN o ÍN — to to CN CN to CN CN ~ to v-j CN CN’ to to to ÍN fN CN C tO CN CN O <N CN —< — O —

CN

C

4(2vo cn

Os Ό VC — ΓΊ vi cn P-? cT —*

Os	Os	Ox	C\
ro	CO	ro	ro
θ’	©	O	c?

<£ C VO to — © Ό

-γ í o n ~ o —

O tO to u~. O CN CN CN

Ο

CN, —_ co CO CO cT co' o o θ' ςΓ © cu co ro to

Ό

U £

P z ⁴⁰< <

oo

Γ es to <

es x

Σ u

Σ

Os o

Z

O

X

Σ □

X <

X

CJ

CL <

to	CO	to	CO	co
X	X	X	X	X
“J	LU	tu	LU
2	ΛΖ	K	a	2
X	X	X	X	X
<	<	<	<	<
co	co	to	to	to
X	X	X	X	X
Cj	u	CJ	CJ	CJ
CJ	u	u	CJ	CJ
o	o	o	o	o
CJ	CJ	CJ	CJ	o
o	Ο-	o	o	o
X	υ	u	u	u.
	>	>	>	>
		X		X
CL	Λ	CL	CL	CL
<	<	<	<	<
H	Γ-	ř—	H	ί-
on	ΙΟ	co	00	ιο

vo \O CN

CN^

C to LO CN CN*' ~ CN~ ro

O to

ΙΛ

CN* o O

CN cT co *cT cT

CO OO O Γ r-π to,

CN © =

Ch

IO n

Ό V)

P Q to <

Σ cu ω

Q

CO CO O X o o CJ CJ o o

U (J o o J u >- > X X Cl CL < < Η (CQ CO

CN

C <~. © © Ο C © Ο Ο ιο

O	“ fo O	ro O
O		O
R—	W—P
Λ	Λ	' Λ

to ro CN

5C — — to

CN — CN CN •^ © © © © O o o

O co ro to o vo CN O CN

O O © ro O O O

CN Os c θ'

CO ©~ © O © O to —

CJ

CJ ř— <

Σ

X ϋ

tu <

LL to

X

CJ

CJ o

CU £

Z co o

	Ό			co
	X			vr
	Σ			«Ο
	Ό		es
	CJ	CO LU LU	o	X
Ch Ό	2	ro O\	cl
—		CO	to	CO
co 1 <	H	LU	LU	LU
(J	Z	Z	Z
to	<	LU	LU	LU
•ý	O	CJ	CJ
>	O	o	O	O
O		>	>-
CD	<	a.	£U	CL
to	co	to	co	CO
X	X	X	X	X
CJ	CJ	O	(X	CJ
CJ	CJ	y	CJ·	CJ
o	o	O	o	o
CJ	u	CJ	o	CJ
o	o	O	o	o
H	ί-	(-	ί-	H
£L	α.	CL	ο.	CL
LU	tu		LU	LU
o;	OC	2	CU	etí
H	é—	f—	í—	H
to	to	to	CO	co

— DO 'T Ch ro CC Ch sr

CJ <

CJ

Ě— <

co co X X x x U U to co X 3 u cj CJ CJ

O

CJ

O tz

U

X

X ·—k u

O

CJ <

-‘m u

CO to o

(J

CJ CJ Σ

CJ <

CO

H <

Σ o

LU co

Σ x

£ ϋ

<

CQ

O (J >

<hl ΌΌX CJ CJ co Z < Cj m _) <

< o ' Q

CJ $ to ·< LU CJ es

CJ

G

J

O

CJ < < x CJ a:

£ CJ CJ co co

CJ

3' rs

Ch

Cj

CJ

H <

co

LU

Q

OCU £

tc <

-t ω u] t· ·» • ♦ · * • « « • M · · · cm — c

CM — ~ c o o o

CM O

O o

Cs sn m O ín Ó Č c □s rn

O O o c o r>

μ

ZA O m m d O

CN 04 <N

CO

Γ*. fN — — — d C d Ó d tn pCN d

X r_ ve ♦ vn · c?. o .* * ίΐϊ Cn

0.7X w

ω

S

V5

CM

Γ3

T3

1-1

X

Ή

CX H >

N

CN CN d d o

V-.

O			v,	CN	VI	SO		v*;		Ό
tn	tn	CN		O	O		CN		rn	v-.
	d	o d	d	d	O		v*, d	d	T~	♦

CN

CN	o	CA	CA	CA	o	(N	m
tn	m	rn	tn	rn	m	— σ	O
d	d	o o	d	d	Cf d	d d	d

O d

CN rn — d o

Ό ιζ\ co oc f··» <? Os *r> m

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

O ΜΊ O CN cd d

•rl d

o o >□ >

rH oo sn

CN

CN CN 04 CN

O O vn © ~ ď cT CN ď Q o

Mí

CN

>-η

00

SO

CN

sn

un

—*

c^.

vn

CN*

—s

°ί.

íN

CN

vn

SO

o un

CN

cn’

m

o

ď

—

d*

m

rn*

c

o

Č C

o

O o

rn

rn*

Λ

CA

CN

CA

VC

Ά

tn

rn

CN

—M

M-*S

O

C

—

O

m

**v

o'

<x'

cT*

O

c

d'

ď

o“

c

o

ď

C

O

«—f

X

c

VP

o

Λ

7

_

Λ

-

Λ

oo □

s [Λ )—I <

O oí o

o

Pí tz

Cm

SO m

vn

Ό

U £

H v. < < Ví ta

Z) § §

33 < < Ví Ví

3 CJ CJ u cj o o u o c o

-3 μ μ Z X X Q. < < Η H

Ví ta f—

CM

VI < CM x s < u

M 00 3 3) til ti! CZ O 3 < < ίο ta 3) z; U CJ U U O C U cj O O 3- 3 μ

Σ σ>

o ΰ

ίο m

ví

V7

X

Σ o

VI

Γ7

VI Ví £ Q μ

z

Ω.

<

μ H

Ví !Z1

V3 t/J 3) 3 ω θ' 13 33 < < V> Ví 3? 35 CJ CJ u u o o u u o o

3 μ μ Z X a. a. < < f— l·—

Ví CZJ ra x}·

O

OO u

U μ

<

Σ oo co

V>

X o CJ v) ω $ o

ra os

XT ví

CM

Pí til

O -J CQ

Ví OO 3 3) U CJ U Cj o o u u o .o —1 _J μ μ

a.

<

μ u

PJ <

u.

Ví u

o o

CJ o

K £

>

O ca ca

CJ

O o

u o

μ

a.

ω cí

H μ

u <

z <

Q <

V) in tu

O

O >

cu

VJ VI w ω Z Z m tu c o O O > > a, a.

Ví oo Ví 01 35 O 33 33 U O O U U O O U O O o o o o t fc tu UJ

V) Uí Li) VÍ a; μ μ

Ví Oí o Ό O O μ μ a. x tu tu — 00 xr as co se Os XT o υ < < Ví Ví

3 tU £

3> 3 -j _i ta ca 3 '3' U U U -tj O c oí μ μ ca ca

CJ

O ac

O

O a;

O

		CN
Z 3	to cn	» o rs

3	3	-3
O	O	o
CJ	a	u
<	<	<
	z	Z'
u	CJ	CJ
2	C£	2
LU	UJ	tu
•4.	I	Z
u	CJ	O
tn	ta	ca
LU	UJ	tu

U <

V) μ

< _ S o £

UJ

Σ ca as

U

CJ

Csl XT xr Z CJ U ca < i ·<

(J 3) — — ta o ee ta < i⁵ § < g

8 l síť * · * ·

Ό v->

v» O o

co — ^lz-i

2lš ~ o νΊ

O

Λ*

O O Z

VL o w\ rO O §

o j

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH . co q rΌ cd

H

Jí

Ή ’4 a

rN >

cd

C

Ή c o >0 3 Οι—I cn

CZ)

P £

CO

M

Z <

£5

Pí o

o

Pí

ΜΊ CM “ O o O o’ o o'

Ov (-Λ cT zc.

o o

Ov m ~ cT c

C\ O m r“i cm_ cm o o*

Ol. oo m u~,' Ό

U

H <

o o o

CA	CA	o		CA	to	l/Ý	IZ\
ΓΊ	cn	<n		cn —’	o	o	o
	cí	O	C CO	o o	θ’	ó	o	o o

CM_ CM^ CM z?~ ď‘ cT •O o *c cT cc rg ^c‘

C? O cl o A A

CA p_ cn_ cn cT

CM o cT o

Λ o o CD ©\ C-v CA m m m o z“ o o

Σ . «> Š 5 S 2 x νη tn un O O O o p o' o” o

CM

CL o’ o — . rM CM CN O C? ~ c? o

LU □

<

>*

Z

CU <

<	* <	U	Z	u	r-	Q
cn	cn	cn	cn	<n	cn	Σ
2)	2	2	2	2	2	cz
	tu	tu	tU	2	LU	LU
2		CZ	CZ	2	cZ	Q
2	2	2	2	2	2
<	<	<	<	<	<	LU
cn	co	co	cn	co	cn	CO
2)	2	—,	2	2	2	2
U	CJ	o	L>	U	U	u
U	u	U	O	u	O	u
O	o	O	O	o	o	O
u	u	u	u	u	u	U
o	o	o	o	o	o	O
2	2	2	2	2	2
ř-	' >	>	>	>-	>-	>
z	“	2	z	2	2	2
cu	C-	£u	C-	0.	O,	CU
<	<	<	<	<		<
p	H	(—	H	Γ-	c_	h
to	co	CO	co	η	to	co

P CM z? O

ÍC r— o

CM_ CL \c~ Ó

CM^

CcT cT

CM

O O' Z O m CL O

VO vn o P“ o ’ cp

Σ Σ

CM ^7

O <

cn

P <

2 2 2 •~r	co cn	CN Ú Ω	2 U U cn	o U4 Σ co	v CA CA u CJ
2 O u	2 O u	2 O u	Z < u	Σ 2	H <c cn
<	<	<	2 2	2	tu 2
~r~	2	2	<	F
o-	U	2'	<	u <	O CZ
cZ	2	cz	s	cu	2
w »1. u	Ě O	LU 2 U	Ξ z	O U	f- tn <
to	co	co	<
LU	UJ	2	u	Σ	z

fefe ·· • fefe · fe fefe* • fefe fefe· fefe > « • fe « fe v-j cd © © o' θ’ o o

Os m co © o ©

··· ·· • fe

CN CN —' O o o c“. γΛ ©' cf

O r~. cn ď ©' © ©

A cr>

r-Ί CN

CN

CN rh c?

θ' r-.

A Λ Λ ch o

_cT;

I/·, CN © g“⁰-⁰

X

CCs f—l CN

CN

CN ©' ι/T — — © C ©

CN

O ©’ =r ^C, <í. S CN

C O © © O © zf cf

A Λ Λ

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

X	OC
	Πζ.
ó	©

Ch <> rd rd © ©'

C C vn V2 vp

O “ <O ~ fN CN *O CN o O. O C^ CN CN cT o © © o” © cT

O

C_4ji o © © η

cn cT

Ch ch “ cf ©' © υ~Ι

Os Os Ch rd rd rd ©

©‘ ντζ ©

O U“l CN

CN

CN «— ©” ©' □s © © O* ©' ©’ ©

Λ· — v, ví O © ©

X bd Ch r- o r~, x

r-*νη

CN

O m

Ch

o> rr

C£

CN ©

CN O

CN

íh r“.

CN

O

ΓΊ ©

—

©'

© O

©

c cf

O

o“

δ

©

X

Λ

,._T

Λ

sc

Cm

OC

Pd vr

Ό u

<

to ω

d <

to

2) ου o

g o

>

< cm δ

X , Σ < u oo 00 00 23 23 ω m ω g cť k: 2 2 2 < < < to oo to 23 23 23 G O G G O O O g o o r->

Τ'v-.

<

oo

Γ-.

CM' v-1

G

O

G

O > >- >~ XXX

a. a. a.

< < < f— L_ U ti 'Λ io

Σ

Os s © vs

Τ' νη ή x υ σ ζ ο

L0 25 23 £ £ 3 2 < < to to 2 2 G G O U o oG G O O 2 2 > >Τ’ — Εΰ < < ~ ř— to to

	’/Ί	PO w S
V-,	CO	O
r-~	5	U
—		ř-
10	Σ	<
2	a:
LU	ω	2:
d	Q	2
2	a.	O
<	LU	LU
to	cr.	<
2
O	1	-O
O	L	□
o	C	2
o	c	2
o	G-	O
2	2	u
X	>-	o
“T*	X	ol
Ξ2	a.	P
<	<	F
H	f—	z
ín	to	LU

Ox.

MS to >

o cú to 2 G

G

O g

o fc

LD d

EO o

m

X

Σ LQ O to m »

-0ir,

CM

U3 <

ίΟ <

<

LD to ω

Z

LU

O

O >

a.

to to 2 2 U U U U O...O u u o o £ fc

LU LU cč ac ř- H to to = 2 PO — σχ a. to to LU LU Z z tu LU ϋ O g O O > > a. a.

oc

O\ <c •oO

G

F <

to to to 2 2

U

O o

u o

Ιο.

u u o u g

— a. ~ lu uj ol ol d U to to

Č 2 2

2 to 2 O u o u o

2		CM
D	to	G
	to	Q
*_
2	_J	2
O	o	c
G	G	G
<	<	<
—		X
O	G	G
01	d	d
UJ	LU	UJ
	X
u	G	G
to	to	to
LU	LU	LU

ΓΜ

T

TP u

to

Z <

u _3 <

<

d '5 z

<

rDx o

u

H <

U U f— < to ř<

Σ O LU

Σ to

Σ — to a lu p 2

U C < si m ω O u

3Σ to <

4» ·· k 0 · · » «0 · ,404 440 ·

«4 »4 ιζΙ l/T vr —' —' —' O O

OOOOOOOcTc: θ' d

VT

O

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

vr vr O o_ o' o o

Γ- CN

V-. £ s §

VT

O

UT VT 23 O O O cy óo vt

O

VT J-J CN OxO vr VT 13

Λ . * — vt vt O o

3b VT r-T O

X r--

Ob	O	Ob		Ob	ΓΝ	VT	CN		ce		3*
ΓΤ	πτ_	ry		ry	cy	cy	cy		r—	ΓΝ	r*r
o	Ó	O	O	o” o	o	o”	o*	o o	o	o^-

CN CN_ CM O O O·

XXX c- r- rvt VT VT cs S - O o o o ° o c? o

CN

CS 2 N vr Ο θ O CN

OO Cb VT Γ- ΓΤ O —

Ob Ob c>b CT CT CT o O o o o “ CN CN OJ — C3 ~ o

X O

Γ» — ct θ' O

CN θ'

OOCOOOroC;

~ o o vr

O rr

CT c

<

CN £

Ob

O vr

VT

KW► ·

0 ► 0 '· 4

I * tv, rT

X vr r- o § Ξ cy <T ce rΓΤ CN vr ΓΤ CN bO

VT «—

S ^o Λ

X o

vr

Cb πη o oc oo hř ιοί

CN © => CO t θ' Z co co g £

Z LU O O O o > > z z CO co Z Z Z O O z o o o u o o ίο. z

LU LU Z z í—‘ H to co o

u f<

co

H < „ £ f: o £ £ U £ < z

Í3 9

C o <

CO’Z

Ss £ Z

X £ 3 tj co vr

CT

VT CZ) £ 5 co £ z tí Lil UJ cí Q ^E < LU co co Z Z O U U (J o o •úr->

Ch z

H <

U Z co co Z Z Z LU Cí Cť OÍ Z Z Z < < < co co Z O U U u u o o u u o o z z > >

O _j >

x z

<

H z z < < s- tco co

U

O z

>· x

z <

l·— co co u

U o μ. mc < 3 £ < Z (S) > O « co Z U O o a o fc

LU

Z H LU co f—

U <

Z <

□ <

LU

CO

LU

Z

LU

O

O >

Z co co Z Z U U U z o o z

o ίο.

tu cí

Η P co co oc Ch Ό Ν'

Z z í— <

co co Z Z LU H Z Z Z Z co co Z Z Z Z z. z o o z

o cí z

z o

a z

		CN
5	co	Ú
—1	CT	Q
	m	to.
z	Z	z
O	O	O
U	u	u
<	<	<
Z.	X	X
y	y	y
ΕΣ	Ξ.	Qí.
z	z	Z
X	X
u	u	ΰ
co	co	co
z	Z	Z

rs ’Τ

O z co Z < z m z < 5L <

O_ o z? — o ΓΝ

O o o c z: zf ťT

CN rJ CN o~ z? cd cd frfr I »

• fr frfr* fr . frfr frfr • frfr · · · · « · frfrfr· frfrfr frfrfr frfr· 'frfr frfr • fr frfrfr fr* frfr co ώ

CN_ CN o o“ o o Λ

CN

O — ν', — CN

ZD O \S c cn vo v —

Ό —* r^7 iz*. CN ,

W

P

O

P tz>

□

Ό ď

H

P

Ή

CN	rr-	CN.	ΓΝ	CN
	V	e	O	O
Z?	O o	c>	0'	O

, v~. tn to uc ~ c o o zc

D o c D ^C C*· C?' Ο θ'

CN vp

CN

S £?

Zr o x

Γ vs YJ io. —

Tabulka 2

ΑΝΤΙBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH cC

C •H c

u »0 b

o

H ro

Ch

CN_ —

O ΓΊ O O cb

P s

(Λ

VH ξ

o Pí o o Pí )—i s

CN tN C-í CN CN o o o c5 ó o o tN ~ CN O O

CN —· CN νΊ rO ZD

O ΓΊ O

CN O. ~ γί m o r*» o o o θ'» O\ O¹» r\ m ro CN o c o ď co l·' (N pj o o o C? o — CN CN O O O e o o

V) cc

P. P o o oc r-~

C O O O O O to

VO κι — co c P~ c c= o

Cp

CO m

m

O⁵· co

vO		oo	S		«Ο »o		VO	O
P	Γ-	r*v		u				00
P	Γ-	CN	X	H	X	Ό	co	[1
P <	ΙΟ <	IT) t <	2 P	P z	2 P	P- (--	5	v«. P P
co	to		co	to	co	CO	2	<	VO
P	P	P	P	P	P	P	cd
tn	U3	tn		tn		tn	tn	Z	<
cd	td	S	2	Cd	2	cd	Q	P	52
P	P	P	P	P	P	P	Εΰ	P	*>
<		<	<	<	<	<	tn	tn	o
to	CO	co	co	CO	co	CO	to	<	ZO
P	P	P	P	P	P	P	P	tn
P	P	P	P	P	P	P	P	CO	c/> —\
P	P	P	P	P	P	P	p	P	a_2 Γ ί
o	o	o	o	o	o	o	o	U
P	P	P	P	P	P	P	p-	P
o	o	o	o	o	o	o	o	o	r )
_]	P	_]	P	.P.	P	P	P	P-	o •r-\
>	>	>	P	>	>	>»	>	o	i—
	JL.	X	X	X	X	—	»r	td	K
Λ.,	CL	Cd	Cd	a.	Cd	Cd		P	tu
<	<	<	<	<	<	<	<	P
l—	f“	P	P	P	P	P	H	z	u.
to	to	co	co	CO	co	CO	to	tn	oo

co O v->

X 2 p LU < fc-1

H p < p <

P <

CO CO P P vc co tn tn co tn

Z tn

O o

ρ

a.

o

P

O

P

O

P p O p o £ £ tn' tn td cd P l·— to CO oo n

Ο-Ί

CM

O P m — Ch Cd co to tn in Z Z tn ω o p o o > > a. o. CO co P P P P P P O O P P O o — so o* ro Ό O\ -ττ P P μ

P r— < < co co P P tn tn P P p p p p co to P P P P P P

P cn lu m cd cd P P to co

C

P

O c£

P

O

P o

Od

P

P		CM
z
P	co CO	P c
P	P	P
o	O	O
P	P	P
<	<	<
X	X	X
P	P·	P
cd	cd	5
tn	a	id
X	2	X
P	P	P
to	CO	to
tn	tn	ld

CM

-T

-vr

Z

P

P co

Z <

P j

<

• Q

Q

Z <

P

P <

co

P < „ 2 f= p 5 p co <

co in

Q

Ó cd

P ta--4

Cd £ p.

<

co tn O *P >

co <

·» · · 0 0

0 0 9 •0« 000 . «9 ~ £ť Eť

O* V“.

ΓΟ O CN_ Oj ν', 04

G

CO o

O CN Ch CA J' CA m ro f—: m zT g o g g o g o

G O

C4

G O — co co 0'

CN OJ — ΓΊ G G o g ď

OJ v, O G

CN ν', to G

VO Γ4

G G — o' o o c

G

Ca

r.

O

ΓΟ

G C v>

(N ir, Ví G G G o’ g* g”

VO oí vo

Ό Ca VO CO

Z a

>u

P o

p

W

G G OJ

CO	co	co	co	CO
Γ-	θ'	θ'	r-.	O;
ó“	o G	o’	o’*	O

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

ČN

CO o” g

LO o

OJ

OS O CC O CN co co Οζ — όπ o o” o o c-Γ σ g o

G G G

O G oJ oJ

LO

G

04

G G

O> G

CO VO CM

G c“ G G —* G

O 2 2

Λ Λ Λ o^

G — G 04

GGGGGOcOO O G O

CN	σ\	CA		—	CN	04	04			O
co_	co	ro	O4_	— o	O	G'	—_ O	co	co	Ώ
ó~	o~	O	G G	o o	o	g” O	m O	G G	G O	G

G G w

P ε

to &· o

o «

.1-1.

ε

0oo co vo

Ό

O

CJ

H r04

Ό <

s x

Σ

CN o

ϋ

H

P m

v-l

V)

X

Σ w, cn r~

<	<	<	P	z	P		l—1
co	to	co	co	co	to	to	Σ
P	P	P	P	P	P	P	cť
tn	tn	tn	P	tn		tn	tn
££		eá	tí		2	cť	Q
P	□	P	P	5	P	P	Cu
<	<	<	<	<	<	<	tn
co	co	co	to	co	CO	co	co
p	P	P	P	P	P	P	P
p	P	P	P	P	P	P	P
P	P	P	P	P	P	P	P
p	o	o	o	o	o	o	o
p	u	P	P	tJ	P	P	C J
P	o	o	o	o	o	o	o
P	P	_'	P	_ř	P		P
>-	>-	>-	>-	μ		>
X	.J_		G		X	X	X
Q-	Cu	Olh	Q.	O-	u.	Li,	Q.
<	<	<	<	<	<	<	<
H	H	H	μ	H	H	H
LO	co	to	CO	co	co	co	to

m un T n oo cc (j

P

H <

Σ p p

LU <

X cn P p P o p o x oo

-3in

	Σ	sc		CM
o so	P tn <	cn tn tn	O m CA	Z> —< X
—*		cn	co	cn
v>	μ	tn	OJ	LU
<	P	z	Ž	Z
52	<	tn	ω	tn
P	□	o	O
>	<	O	O	O
o	D	ί-	>*	μ
co	<	α.	CL·	X
ín	cn	cn	CO	cn
P	P	P		P
P	P	P	O	P
P	P	P	O	P
o	o	o	O	o
P	P	P	U	P
o	o	o	O	o
μ-	μ	μ	H	μ
α.	b.	o.	c_	X
tn	tn	P	LU
(X	c:	X	cť	2
F	μ	μ	H	μ
cn	cn	cn	co	cn

— so e o\ m sc ®s 'cr

P P u o μ É— < < cn cn P P tn tP P p _i <n cn P P p

š

CC μ

< _ Ξ P o £ tn

- Σ ^ucn én P s <

y 2 cc a x m < 5 o p _ o

o >Σ <N

-ř

P		CN
X P	co co	P c
__\|		_r
P	P	P
o	o	o
P	P	P
<	<	<
G	X	X
O	P	P
2	X	X
cn	£
P—		, ,
P	u	P
en	co	cn
tn	LU	tn

fcry μ tn χ cn o o c o o o X x p p Σ Σ

Q

Z <

P < X m tn H cc <

------—

O V rx o

O

5C CT*

W» ’··

I 4 4 4 ► · 4 4 • 4 4 · · ·

4 • 4 4 4 cn

O

H \£ Ό tC Ό CO· cn v vs v v, v^ cn „ _ L”, — — — V —* O

OC

Λ·-

Z	' CO' 3 O
IH	O H
Z	3
tí	:—1
>P	1/
P	Ή
o	>L·
P	a
CA	[---
	N o
X	H
P
9*	cd

Ch

O

c.

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) c

•H

Č

O

Ό co □ o O t—i H CA

V)

O

CA

P

S

CA

H

Z <

o

Pí o

-otó

CN

OC =N Γ- rC

Cs

ΓΊ CN m m cn

O O\ O m rh m

V =», & § - ° o — CN

CN

O *© o

CN o o' o

P o~

O		Ch			rj	CN
	cn.	m	CN_	A.	o	c
ΓΊ © ©	o'	©' ©	ď	© ó“	©	θ’

CL oo r“)

V

Ό <

CN s

Σ

Ch s

o m

Ví v

u	r»	<N	X	H	X	v	v
P	v	V.	Σ	P	S	Γ*·	5
<	<	<	P	2	P
to	co	ťj		co	co	V)	Σ
P	P	p	P	P	P	P	a
UJ	P	UJ	UJ	UJ		UJ	ω
2	cč	CČ	cč	cč	2	£Č	Q
P	P	P	P	P	P	P	5Z
<	<	<	<	<	<	<	UJ
v		to	v	V	to	co	v
P	P	P	P	P	P	P	P
P	p.	P	P	P	P	P	P
P	P	P	P	P	P	P	P
o	o	0	o	o	o	o	o
P	P	P	P	P	P	P	P
o	o	0	o	o	o	o	o
._]	_J	\|«J.	P	P	P	P	P
>-	>	>	>-	>	>	>-	>
•“H		©		T	X	zz	Zl
©	©	!*	2_	Cl-	u_	CL	CL
<	<	<	<	<	<	<	<
	H	H	H		H	í—	H
v	v	O	to	V	V	v	o

O r-i £ 3 m oc

P f<

s p

ΰ

LU <

u.

ÍT)

P p

p.

o ρ

o

Pí £

V < § o o <

oc o

IO

X

Σ co

S < ^ω

CO ω 2 UJ O O > CL.

co to CO P P P P P P P P P O O O P 'P O O- O O fc E ίο. U1

Ě Η H tO CO CO

LU oc

V v

CN

Š ³ο. Ξ co co § g

UJ UJ O O O O > > o. o. to to P P O P P P

O

CJ

OH cl uj ω oč cč t— H co co —· oc cr cn m cc cn v

P P P P (— H < < to co P P Č UJ

P P J p to to P P P P P P o o U P

O cč

U		CN
D	CO	P
	to	Q
. -		an
P	P	P
o	O	o·
P	P	P
<	<	<
©	y-	X
P	P	P
čč	cč	CČ
LU	UJ	UJ
X	X	X
P	P	P
to	to	co
UJ	tu	UJ

<

O <

p < to b < Σ P UJ Σ <O tn 2 <

P ts cr v

I

P

P m cč μ

(X .Q £Q

O

P >

Σ

N. ASTF.R01DES ATCC 9970

9 9

ΊΗ2 va

CD

Ov rn

V\ V”,

O CO ca rn

C ZD cs co — o — £>v U-.

m o ω

r4 lf)

H H í Z

CM o' o

CM CM~ 0' O~ ca cn

CM CM • 99 * 9

99

9

999 99

CA m_vo zl d:

r~ . 9

9*9

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH SLOUČENIN tí cd

H ^SH >Li

CX cd a

•rl tí ϋ >o tí, o :—I, GO' n ¢-1 t—I

CM

ir, CD

CA

v,-

O··

CJ

CM

—

O

m

O

CM_

r,

—

c

O

2

ZD

—

o

CD

-

o

rn

o

“

—'

'

·

ΐ '

Λ

Ch

CA

o

O

CM

O

Ch

00

CA

m

ca

m

cn

O

o

CD

m

·“

m

C*

VA

CA

o

«

CD

ó

r^

O

f;

r?

o

ZD

O

CD

o

O

o

c

CD

CM

o

CD

ZL

O

CD

Λ

co

OC

00

OČ

00

vn

CM

O

ς>

CA

CC

Γ-

c-

r-

r*

di.

ZD

m

r-

o

c

o

o'

CD

o

zd

ZD

_*c

o

-T

o

ZD

o

CD

p

VA,

CD

—

*—

CM

Λ

o” ua o

CM CM

Ch m

cc

CM — zí‘ — CM CM CM D cm — O O O- ~ Z n zf zf o ď o' O rn c” z?

CZ m

VA \o

OS

CO

P z

co i—i Z < o

Pí o

o

VA < VA ςο P LU Ůí P <

dd to

P s 2 < to co 2 2 2 2 2 2 O O U 2 O O 2 2 > F

EC čE < < F Γη to to <

to

O

O <

d

X

Σ u

cZ <

to

Σ a\

3	ΓΑ		Ch	n
o	VA
—	V.		VA
2			rn	žo
F	X	Ι/Ί	to	o
2	Σ	( Γ-	a	2	Ch
Z	2			F	O
to	n	η	Σ	<	VA
2 2	2	2 2	C£ LU	Σ	» <
CZ	CZ	CZ	r>	.2
2	2	2	Ξ	2	>
<	<	<	2	2	o
to	to	to	to	<	ω
2	2	2	2	LXa	fZA
2	2	2	2	oo
2	2	2	2	2	(j
O	O	Ό	O	2	(j
2	2	2	2	2	ΓΑ
O	O	O	O	O	ν' Q
_!	2	2		2	ΓΑ
	>		1	O	v^ [__
		.r.	2	cz	L·
C-	cz	CZ	A	F	tu
<	<	<	<	F	ec
H	H	H	L.	Z	H
V)	to	LA	to	2	on

S-/ <

<

O

X

Σ Ό 2 n ω W oo ου-, dt o 2 m —. □s 2 CO CO 2 2 Z Z 2 2 2 2 o o — os τ =>

ΓΟ Ό t> -Ít o u u F F < <

dl tt tt

O

Οοο to 2 ’2 2 2 2 2 O O cz cz oF 2 2 2 CZ CZ F F co to

to	to	Τ’		d
2	2	L·	cn	2
			0A	O
F	F
2	2		1	2
2	2	O	o	O
CO	to	2	2	2
2	2	<	<	<
2	2		·
2	2	“Γ	I	2
O 2	O 2	2 CZ	2 CZ	2 OC
O	O	2	2	2
cz	»S/	^—	•“Τ'	X
2	o	2	2	2
		to	to	to
Σ	2.	2	2	2

H <

co

F <

Σ

Σ <

<

.C a

z <

c rθ' t>

F <

co

Q

O cz <

en 2

F Σ

1·

ΊΤ-1

VT OJ

Oí

C = <Γ

O vr — OÍ x

οCN

CN

OC vr vr vr ” • tr, OJ cn o> vT vr CT CD

CN — — — CN CN

VT

OJ rd CN i—I

VT VT Ol’ Ol

VT VT tr, οΓ οί oj a

VT OJ χ b2

Γ— vr

C O —’ »4

A •

4 ♦ * «4 4

4 0 *

Φ 400 ···

4 >4 z

w p3 c/i

G Ό cd r—I Z 'rl >n

O

Ol

OJ 04 OJ c δ’ o δ o vr vr _—

S δ 3b

CT bC vr oj

Tabulka 2

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH

OJ — δ

vr — ON O O

O O cT cT

Ob

CT o δ o

OJ

O — OJ δ δ 12 δ o o

CN — \Ó O cd

G

Ή c

tD >0

G c

rd oo co rr-+ rH

V)

P a

co

O

Pí o

o

Pí

OJ OJ o δ

X cc o- o rT 04 OJ O δ' δ' c” C O O O

Λ Λ

Ob oř O ±ť

OJ ^L?

2’ δ

OJ o o”

X o· —

X

OV2 bS V”, VT

X θ'

Ob Ob Ob r*T cT CT

OJ o’ δ* — — OÍ OJ o o o o

VT io

Cd CN~ => o o to

z				-i Ob 3						00
oc r—, IO			< CN	to		Ch	ΡΊ		o iri
<? z	Ι-	oc r—	3	o Z	Ό IO		u-> m	3 55		X £
z	Γ-	CN	X	í—	X	IO	í2	C )		z
	ιο	o-. 1 <	£	Z	£	I— r—	5	Z	Ob	z
<	<	Z	2	z			f-	Ό	<
v	V	00	00	v	v	oo	2	<	VT	£2
P	P	P	P	P	P	P	z	£	<	z
z	z	Z	z	Z	Z	z	z	< _j
z	z	z	2	z	z	Z	Q	P
P	P	P	P	P	P	P	z	z	>	<
<	<	<	<	<	<	<	z	z	O	O
co	v	v	co	v	CO	co	0Ί	<	CQ	<
P	P	P	P	P	P	P	P	z	CO ΣΖ)	00 P
Z	Z	z	Z	z	z	z	z	00
z	z	z	z	z	z	z.	z	P		z Q
r\	o	o	o	o	o	o	o	Z	(J
z	z	z	z	z	z	z	z	Z	O U O L—.	o f j
c	o	o	o	o	o	o	o	-O
to	z	z	z	z	z	z	z	z	<-> o t'
>	>	>	ο-			>-	>	o.
zz		JL,	χ	X	X	.L,	X	z	ČL
C-	c.	z	z	z	z	z	z		LU	UJ
<	<	<	<	<	<	<	<	t—	zč	C£
r-'	H	'·—	Ι-	H	Ι-	Ι-	H	z	Γ	H
,CO	CO	v	ΟΊ	0Ί	ΟΊ	ΟΊ	0Ί	z	VO	co

bc to —. u? ?T ω 5<

tO CO

UJ

Z

Z z o o o O > > z z v v P P Z z z z o o z z o o

I» o·

CO CN P z v z 2 Z o V 'T m

Ch

Z

Z oc o

<t

Z

CN

XT

Z

H <

v

F <

H z

z z

ΙP

Z

H

P

Z v

P

Z z

o z

z

ΟΊ co v

P z

z o

P		CN
X P	to co	t Z P
		'
z	to?	z
O	o	O
Z	z	Z
<	<	<
Τ’	X	X.
z	z	z
z.	z	z
z	z	z
T*		X
z	O	z
CZ)	co	oo
Z	LU	Z

ό co 2 ' < Š z 5 m Z _) z < H

N. ASTElíOJDES ATCC <W(> 0,1 1.56 • · ·

Φ · · • ··· ·· « ··

ΊΤί·· ♦

v·» ·· 1 • · · ·· · • · · · • « · *» 4 i Tabulka 2 f

ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITA (MIC) VYBRANÝCH SLOUČENIN

VT vr VT t/T VT v~, VT o

rr — —» CM VT čf <f — ‘

ΓVT ν', cf rf

CM

CC rr

VT

VT VT ν~ι cm r-í cM co

VT C' CM. CM c’ o

CM_ o* o“

VT , CM rf <f

Γ''C O C θ’

Ξ Ξ °

Λ Λ Λ rT

Ch o rT r*C

CM — O zo z: o

Cl CJ CJ cf q” o cd cf z? Z?

O V“,

Λ ντ — £

w á

OS'

O

O &

w

C'

CM

VT <

CM ϋς ⁵Š

H O cr

VT

X ντ 00 C- “

<	<	<	P	2L	P	r-	[_.1
tn	tn	tn	tn	tn	tn	tZ)	Σ
P	P	P	P	P	P	P	X
tu	LU	LU	LU	tu	tu	LU	X
X	X	-z	X	X	X	•ν'	□
P	P	P	P	P	P	P	x
<	<	<	<	<	<	<	X
tn	CO	tn	tn	tn	CO	tn	tn
P	P	P	P	Σρ	P	P	P
P	P	u	P	p	P	P	P
P	P	u	P	P	P	P	P
o	o	o	O	o	o	O	o
P	P	P	P	P	P	P	P
o	o	o	O	o	o	o	o
-J	P	p	P	p	P	P	P
X	X	X	X	X	X	P	X
	X		X	X		X	X
c_	X	C-	CL	CL	CL	X	X
<	<	<	<	<	<	<	<
H	P	u	P	P	H	P	P
	tn	L·)	tn	tn	c/>	tn	tn

o

CJ

CJ CA **· VT

Σ < □ w

O

VT

X

S v;

^υ £ tu tn X Z LU

K \r u

LU <

tu

X <

b <

tn P u u o o o θ'

LU P Z P iu tn cc tn P P

P p

o u

o p

u o

p o

o P ri — 3\ CL w tn LU X Z z

LU [U O o o o X X X X tn tn P P b b

LU LU e Č tn tn

P

U

O

P

O

P o

LU i* co tn

TT Γ-1 Ch	OC Ch c -3-
P	P
P	P
P	P
<	<
tn	tn	P		CM
P	p	«1.	tn	CJ
X P	X P	2	tn
P	P	P	χ	p-
P	•P	O	O	o
tn	tn	P	P	P
P	P	<	<	<
P p	P p	•T“	X
o	O	P	P	P
u	P	X	X	X
o	o	X	X	X
X	X	X	T*	X
P	P	P	P	P

Σ Σ tn tn LU LU

CM

T u·

P

P tn

Z <

P ca p

<

O

Q

Z <

P co

P <

Σ

P £ LU

Σ tn

Σ

P

X

LU

P

P <

m

O p

x

Σ θ'

P

P tn tu

Q

Ó θ'

Č to <

* « • 1 • ·· fl flfl

173 o »' · * fl · · • · · • flfl flflfl ester III a

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY . Sloučenina, nebo její farmaceuticky vyhovující sůl či vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny vzorce I, II,

J y * W «I - I. . - ' * * _ M, L—L. 1 .

·· fcfc · fcfc ·*

174 kde

-i

R^x je zvoleno ze skupiny, která obsahuje <

(a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl £^-^12’ (d) O-CO-alkyl C^-Cg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl <^-0-^;

R je vodík nebo hydroxyi chránící skupina; r6 je vodík nebo alkyl C-^-Cg;

R je volzvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více -substituenty * - zvolenými ze skupiny obsahující:

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) hydroxyi;

(VI) alkoxy C^-Cg;

(VII) NR^R⁴, kde R^ a R⁴ jsou nezávisle _____ .. ..zvoleny . mezi vodíkem a alkylem

C^-Cg, nebo a R⁴ spolu s dusíkovým b44W ý··lř>4Í.

175

4* ·* ·

4 4 · · 4 ·

44 · 4 · • 4 4 4 4 · • « 4 4 4 • »4 4 4 · · · « 4 4» • * · · • · · * «44 »«· • 4

4 4 4· atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný,, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N (alkyl.

Ci-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl C-^-Cg)-, -N(substiťutovaný arylalkyl C-p-Cg)-, -N(heteroaryl)-,

(VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2;

(hh) -C0-0-;

(ii) -0-C0-;

(jj) -CO-; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl stituovaný C^-Cg, případně subsubstituentem zvoleným ze skupiny obsahuj ící: (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a (IV) substituovaný hete- roaryl;

(bbb) aryl;

176 . x,· “it ·Γι • · • fl flfl fl·· flfl flfl • ♦ · * fl · · * • fl fl fl flfl· • * flfl ·* (ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkylf a*” (c) cykloalkyl C^-C?;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

V není přítomno nebo je zvoleno ze skupiny obsahující

-0-, -NH-CO-, -N=CH-, -NH- a -N(alkyl ^-¾)-;

A, B, D a E jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg, případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

(I) aryl; (ii) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; (IV) substituovaný heteroaryl; (V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl; (VII) alkoxy C^-Cg; (VIII) halogen zahrnuj ící Br, Cl, F nebo I; 3. (ix) NR^R⁴, kde a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem í i alkylem C^-Cg, nebo R^ a spolu s dusíkovým atomem j sou navzáj em spoj eny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh

obsahující případně heterofunkci tvořenou -0-,- -NH-, -N(alkyl

C_t-C₆)-, -N(arylalkyl q-Cg)-,. -N(substituovaný arylalkyl q-Cg)-, -N(heteroarylalkyl q~Cg)-,

-N( substituovaný heteroarylalkyl q-Cg™S-'nebo -S(0)_n, kde 'n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl C-j-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl;

(i) skupinu vybranou z volby (b) substituovanou dále -M-R⁵, kde M a R^ jsou jak je definováno svrchu; anebo jakýkoliv pár substituentu tvořených z ΑΒ, AD, AE, BD, BE nebo DE braný spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny tak, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

-0-,

-NH-, ~N<alkyl q-Cg)-,

-N(arylalkyl q-Cg).

-Nfsubstituovaný arylalkyl q~Cg)-, -N(heteroarylalkyl q-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl q-Cg)-, -S- nebo -S(0)_n- , kde n je 1 nebo 2; -C(0)-NH-; -C(O)-NR⁵-, kde R^ je jak je definováno shora; -NH-C(O)-; -NR⁵-C(O)-, kde R^ je jak je definováno shora; a

178 . fe·,····- «« »« fe • · « · · * · · • »♦ « b ν , · . · fe · « fe * « · » fefe · fe« · ·* fefe ··

-C(=NH)-NH-.

2; Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec (I).

3. Sloučenina podle nároku 2, kde V není přítomno nebo je -NH-.

Sloučenina podle nároku 1, maj ící vzorec (II). Sloučenina podle nároku 1, maj ící vzorec (III). Sloučenina podle nároku 1, maj ící vzorec (IV).

7. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky vyhovující sůl či ester, kterou představuje:

1 2 w >

Sloučenina vzorce (I) ; R = H, R = Η; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl; Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3-fenoxypropyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, přítomno; R = 2-[(fenylmethyl)amino]ethyl; R² = H; V není 1 2 Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 3-(N-methyl-N-fenylamino)propyl; = H; v není Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R² = H; v není

přítomno; R = 3-(4-Chlorfenoxy)propyl;

1 2

Sloučenina vzorce ¢11); R = methoxy, R = H; A = B = C = D - H;

1 9

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V není přítomno; R = 3-(1-chinolinyloxy)propyl;

1 2 , Sloučenina vzorce-(i); R - methoxy, R = Η; V není přítomno; R = 4-(4-chlorofenyl)-3(Z)-butenyl; ' '

179 • · · frfrfr frfr *· frfr • · · * • · · · « · · · · fr • b • fr frfr

1 9

Sloučenina vzorce (I); R^x = methoxy, R^z = Η; V není přítomno; R = 2-fenylethyl;

Ί 9

Sloučenina vzorce (I) ; R = methoxy, R = Η; V není přítomno; R = 2-(3,4-dichlorofenyl)ethyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = Η; V není přítomno; R = fenylmethyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R - 3-fenylpropyl;

ϊ 9

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V není přítomno; R - 3-(4-fenoxyfenyl)ethyl;

Sloučenina vzorce (I); R³ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3- fenylpropyl; Sloučenina vzorce (I); R³ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 2, 2-difenylethyl; Sloučenina vzorce (I) ; R^ ~ methoxy, R² = H; V není přítomno; R = H; Sloučenina vzorce (IV); R^ = methoxy, , R² = H; a = b = c = d = H; R = H;

Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH- R = H; C-10 methyl je cpi-isomer; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V J^e -NH- R = H; C-10 methyl je přírodní isomer; Sloučenina vzorce (I); R³ = methoxy, R² = H; V je -NH-

R = (4-chinolinyl)propyl; CIO methyl je přírodní isomer;

Sloučenina vzorce (I); = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3-(2-naftyloxy)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² - H; V není přítomno; R - 3-(3-pyridyloxy)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² = H; V není

přítomno; R = 3-(2-pyridyloxy)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R³ = OH, R² = Η; V není přítomno; R -= 4-fenylbutyl; Ί Sloučenina vzorce (I); R = oconh₂, R² = Η; V není

b-

----- 180 • flfl flfl ·· «· · • fl fl* • flfl * fl flfl · • flfl flflfl « · flfl flfl přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); = OCONHCOCH^, R² = Η; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = OCONHSO₂CH₃, R² = Η; V není přítomno; R = 4-fenylbutyl;

Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² - H; V není přítomno; R = fenyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3-pyridyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je

-0-; R = H;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V je -0-;

R = CH₃;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R^x = methoxy, R = Η; V je -NHCO-; R = fenyl;

1 9

Sloučenina vzorce (II); R = methoxy, R - H; A = benzyl; B,D,E = H;

-i n

Sloučenina vzorce (II); R = methoxy, R = H; A,D =

3,4-pyrrolidinyl; Β,Ε = H;

Sloučenina vzorce (III); = methoxy, R² = Η; A,B,D,E = H;

1 2

Sloučenina vzorce (IV); R = methoxy, R = H; A = benzyl B,D,E = H; R = H;

1 9

Sloučenina vzorce (IV); R^ = methoxy, R « H; A,D =

3,4-pyrrolidinyl; B,E=H;R=H;

Sloučenina vzorce (IV); R^ = methoxy, R² = H; Α,Β,ϋ,Ε = H; R = CH₂CH₂CH₂C₆H₅;

Sloučenina vzorce (IV); R^ = methoxy, R² = Η; Α,Β,ϋ,Ε = H;

R = 2,4-dinitrofenyl;

Sloučenina vzorce (IV); = methoxy, R² = Η; Α,Β,ϋ,Ε = H;

R = 4-chinolinyl;

1 9

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V není přítomno; R = (4H-4-oxo-l-chinolinyl)propyl; ...

-i n

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R = Η; V není

9 » »

181 • O 9 · *

9 9 9 9 9 · • 09 9 9

9 9 9 » ·9· • 9 9 · • · V 9 9 9 9 přítomno; R = 2-(4-nitrofenyl)ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R - 2-(4-am.inof enyl) ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 3-ethoxypropyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = isopropyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(4-bromfenyl)ethyl;

Sloučenina vzorce (X); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(4-h.ydroxyfenyl) ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(4-fluorfenyl)ethyl;

I 2

Sloučenina vzorce (I); R^x,= methoxy, R přítomno; R = 2-(3-methoxyfenyl)ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-vinyloxypropyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(3-trifluormethyl)fenylethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-thienylethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(3,4-dibenzyloxyfenyl)ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 2-(4-methylfenyl)ethyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = allyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 1,3-dihydroxypropyl;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; R = 1,3-dihydroxypropyl (10 epť) ;

1 2

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy, R přítomno; Ř = 3-hydroxypropyl;

Η; V není

Η; V není ” igmw-Tftf , iwwjjifc», > = *> ·· *· ··«*··· _· · · 9 9

-------¹ -I OO *·>··«·

X o Z «»··· βο ·» • v · ·

9 · 9 ·

999 9 9 · • * ·· 99

Sloučenina vzorce (I); R¹ = 2 methoxy, R = H; V není přítomno; R = 3-hydroxypropyl (10 epi) ; Sloučenina vzorce (I); R¹ = 2 methoxy, R = H; V není přítomno; R = propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = isobutyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = 2 methoxy, R = H; V není

přítomno; R = 2-(benzoylamino)ethyl;

Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3- (benzoylamino)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3- (acetylamino)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = H (10 epi); Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V není přítomno; R = 3- fenylpropyl (10 epi) Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V není

přítomno; R = 3-(4-fenoxyfenyl)ethyl (10 cpi);

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = 3-(4-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² 52 H; V je -NH-; R = 3-(3-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); - methoxy, R² — H; v je -NH-; R = 3-(2-chlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² H; v je -NH-; R = 3-(2,4-dichlorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² ₌ H; v je -NH-; R = 3-(4-hydroxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² H; v je -NH-; R = 3-(3-hydroxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy, R² ₌ H; v je -NH-; R = 3-(2-hydroxyfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² __ H; v je -NH-;

183 ··« r^fa· I, ·· • · * ♦ * · · • fc ·* «· ·· • · · * ♦ · · » ··· ··· • ♦ ·· ··

R = 3-(4-methoxyfenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R¹ - methoxy, R² = H; V je -NH-; R = 3-(4-nitrofenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; -«· • - -'W · - - · - , -W- - -M- j- R = 3-(3-nitrofenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ - methoxy, R² = H; V je -NH- ; R = 3-(2-nitrofenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² H; V je -NH- ; R = 3 -[(4-acetylamino)fenyl]propyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = trans-3-ΐenylprop-2-enyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ - methoxy, R² = H; V je -NH-; R = 2-fenylethyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = fenylmethyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH- ; R = (3 - indoly1)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-methoxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ - methoxy, R² = H; V j e -NH-; R = (4-acetylaminofenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I) ; R¹ = methoxy, R² = ^H; V je -NH-; R = (4-chlorfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ - methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-dimethylaminofenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = trans-3-(4-nitrofenyl)prop- 2-enyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-nitrofenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (3,4-dihydroxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); R¹ = methoxy,' - R² = H; V je -NH-;

R - (2,5-dihydroxyfenyI)methyl;

’<· »·

184

9 β· 99

99 9 · · ' 9 • fr · · · fr 9 99 9 9 99 • · ♦

9 99 9 9 9 9

Sloučenina vzorce (I); Rl = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (2-hydroxy-5-nitrofenyl) methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-; R - (4-hydroxymethylfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = Hf V’je'-NH- R = trans~3~(5-nitro-2-furanyl)prop-2-enyl Sloučenina vzorce (I); -J R = methoxy, _r2 = H; V je -NH-; R = (4-hydroxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V j e -NH- ; R = (3-hydroxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); Rl = methoxy, R² = H; V j e -NH-; R = (2-hydroxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-trifluormethylfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-kyanofenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (2-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, _r2 = H; V je -NH-; R = (3-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); Rl - methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-pyridyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); -1 R^A = methoxy, _r2. = H; V je’-NH-; R = (2-hydroxy-l-naftyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); -t R - methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-dimethylamin-1-naftyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = [(4-methylthio)fenyllmethy1; Sloučenina vzorce (I); i R = methoxy, R² = H; V je -NH-; R = (4-fenoxyfenyl)methyl; Sloučenina vzorce (I); Rl = methoxy, R² « H; V je -NH-; R = 3-(4-fluorfenyl)propyl; Sloučenina vzorce (I); r! = methoxy, R² = H; V je -NH-;

185

R^z = trans-3-(4-nitrofenyl)prop-2-enyl; Sloučenina vzorce (I); = methoxy, (4-aminofenyl)methyl;

Sloučenina vzorce (I); = methoxy,

3-(4-aminofenyl)propylT*

Sloučenina vzorce (I); R·¹· = methoxy,

3-(3-aminofenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy,

3-(2-aminofenyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); = methoxy,

R^z =

R^z = »

·· ·* ··

Η; V je

H; Vje_

Η; V je

R = trans-3-(4-acetylaminofenyl)prop-2-enyl;

Sloučenina vzorce (I); R·^ = methoxy, R² = Η; V je

R = trans-3-[4-(4-nitrobenzoylamino)fenyl]p.rop-2-enyl; Sloučenina vzorce (I); R^ - methoxy, R² = Η; V je

R = 3-(2-benztriazolyl)propyl;

”1

Sloučenina vzorce (I); R = methoxy R = 3-(1-benztriazolyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy R = 3-(4-fenylimidazolyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I);. R¹ = methoxy,

R = 3-(l-anhydro-l-kladinosyl)propyl;

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy.

R = 3-fenylpropyl (10-epij;

Sloučenina vzorce (I); = methoxy,

R = isopropyl;

Sloučenina vzorce (I); = methoxy

R = 1,3-difenyl-2-propyl; nebo

Sloučenina vzorce (I); R^ = methoxy R = 3-pentyl;

R^z -R‘

R^z =

R²

R^z =

Η; V je

Η; V je οβ fld ► · ♦ ·

9 · ♦ ·

66« SS· • · *· ··

-NH- ;

-NH-;

-NH- ;

8. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:

186

I · •••99* · 0 ··· 00 0« 900 «0 ··

NMs₂

O CH₃

0 0 · • 0 ·

099 999 .(I), kde

R^· je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl C-^-C^;

(d) O-CO-alkyl C^-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C^C^; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C^;

R² je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo

více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující: (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryi; (IV) substituovaný heteroaryi; (V) hydroxyl; (VI) alkoxy C^-Cg; (VII) NR^R⁴ _t kde a R⁴ j sou nezávisle zvoleny mezi vodíkem i a alkylem C-^-Cg, nebo R^ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny

atomem

187 ιιίΤΙ ~W ·* *- · · · •· · * ♦ ♦' « φφ ·· ·φ φ > > · • > φ ·

9 ΦΦΦ 999 ♦ Φ

ΦΦ · ΦΦ a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, případně obsahující heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl ^C1~^C6)’ -N(arylalkyl q-Cg)-, '-N (substituovaný arylalkyl q-Cg) , q-q)-,

-N(heteroarylalkyl -Nfsubstituovaný heteroarylalkyl q~Cg) , -S- nebo ^_^(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(0)_n-. kde n je O, Iči 2;

(hh) -C0-0-;

(íí) -0-C0-;

(jj) -CO-; a r5 je zvoleno ze skupiny, která obsahuje;

(aaa) alkyl q-Cg, případně substituovaný substituentem zvoleným

ze skupiny obsahuj ící: (i) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a (IV) substi t uováný hete- roaryl; (bbb) aryl; (ccc) substituovaný aryl; (ddd) heter oaryl;

-i.· *·

188 • * « v • 4

4 4 ·· 44 • 4 4 4

4 « 4 ·

4·4 444 (eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-C?;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl; a V není přítomno;

vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce:

kde R² je zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem, chráněnou hydroxyskupinou, O-CO-alkyl C-^-Cg, O-alkyl ^C1^C12’ O-CO-NH2, 0-CO-NH-CO-alkyl C1-C12 a O-CO-NH- SO2-CO-alkyl C1-Ci2, a R² je chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, s primárním aminem RNH2, kde R je jak je shora definováno, ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až do bodu varu po asi 4 až 48 hodin, extrahování, případné odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j ící tím, že R je vodík, alkyl C^-Cg, cykloalkyl C^-Cy

189 rA- «*

W · BEl· *· · ·· *· ·*·« · · ·· · · * • ·· · fe * · · · · '·►· · · · · · ··· ··· • · « · · « · · • fefe fefe fefe feftfe ·· fefe aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl a rozpouštědlo se volí ze skupiny, kterou tvoří methyienchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethylether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid,' acetonitril, aceton a jejich směsi s vodou.

11, Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:

ru d2 MMa.

kde r! je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl ^-C^; .

(d) O-CO-alkyl C-L-Cg;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C_x-C₁₂; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C₁-C₁₂;

R² je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

(I) aryl;

190 »0 00 > · 0 0 » 0 0 0 •·« *00

·. * • * ·«

(II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; (IV) substituovaný heteroaryl; (V) vn - wERÉP- - hydroxyl; (VI) alkoxy C^-Cg; (VII) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C-^-Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem j sou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný,

může případně obsahovat heterofunkcx tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl

C, -CU

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cgj , -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(O)_n“, kde n je 0, 1 či 2;

(hh) -CO-O-;

(ii) -0-C0-;

(jj) -CO-; a ς

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl C-^-Cg, případně sub-

ww— - ——... — 191 ’ · ¹ *4 »4 4 4 •4 4 4 4 · 4 4 » *4 4 4* * • 4 ««4 « » » » • 4 4 4 4 * 444 44 44 444 4 stituovaný substituentem voleným ze skupiny obsahuj ící: (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a (IV) substituovaný heteroaryl ; (bbb) aryl í

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkyl; a

(c) cykloalkyl C^- -^C7 = (d) aryl; (e) substituovaný aryl; (f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl;

V je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří -NHCO-, -N=CH-, -NH- a N(C₁-Cg alkyl)-;

vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) reakci sloučeniny vzorce:

kde R¹ je zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem,

192 fr « · • fr frfr * frfrfr · frfr ·· • fr fr* • · · · • α · β *9· ··· fr • · frfr frfr chráněnou hydroxyskupinou, O-CO-alkyl C-^-Cg, O-alkyl ^C1'^C12O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂ nebo O-CO-NH- SO₂-CO-alkyl CiC₁₂, a R² je chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, s činidlem voleným ze skupiny tvořené hydrazinem, — *' » · — »! -u- < jh ί--r . . ._ř, .KW _z substituovaným hydrazinem, hydroxylaminem a 0-substituovaným hydroxylaminem ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti do bodu varu zhruba po 4 až zhruba 48 hodin, aby se získala žádaná sloučenina a dále (b) zahrnuje případnou acylaci sloučeniny vzorce (I), získané ve kroku (a), kde V je -NH-, R je H, acylačním činidlem, aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V jé -NH-CO-;

(c) zahrnuje případnou kondensaci sloučeniny vzorce (I), získané ve kroku (a), kde V je -NH- a R je H, s aldehydem, aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -N=CH-;

(d) zahrnuje případnou redukci sloučeniny vzorce (.1), získané ve kroku (c), kde V je -N=CH-, aby se získala sloučenina vzorce (I), kde V je -NH-;

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se při něm používá rozpouštědlo, které se ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, butanol, terč; butylalkohol, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, volí isopropylalkohol, methylenchlorid, diethylether, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

• 13. Způsob podle nároku se tím, že produktem je

V je -NH- a R je H a hydrazinovým

11, vyznačující ·, sloučenina vzorce (I), kde činidlem je hydrazin.

193 *0 1.·· 0* · * ♦ · · • · 0 · 0 0 * · 0 0 ♦ »♦ · 000000 0 9

000 ·· 00 000 00 ·

14. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

V je -N(alkyl C^-Cg), hydrazinovým činidlem je substituovaný hydrazin RR^NNI^, kde R je jak je definováno pro^vzorec (I) a R⁴ je alkyl C^-Cg.

15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

V je -NH-CO-, hydrazinovým činidlem je hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreaguje s R-acyl acylačním činidlem, kde R je jak je definováno pro vzorec (I).

16. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že se acylační činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří chlorid kyseliny, fluorid kyseliny, anhydrid kyseliny, karboxylové kyselina v přítomnosti karbonyldiiinidazolu a karboxylové kyselina v přítomnosti hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu.

17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

V je -N=CH-, je hydrazinovým činidlem hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreaguje s aldehydem majícím vzorec R-CHO, v němž R je jak definováno pro vzorec (I) .

18. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

V je -NH- a R není H, je hydrazinovým činidlem hydrazin a produkt získaný v kroku (a) mající vzorec (I), kde V je -NH- a R je H, se zreagujé s aldehydem majícím vzorec R-CHO, v němž R je jak definováno pro vzorec (I) a produkt získaný

194 • · · 4

v kroku reagovat (c) mající vzorec (I), s redukčním činidlem. kde V je -N=CH-, se nechá . 19. Způsob._podle_ nároku 18, v.y. z. n a..č u„ já, c, i s e tím, že redukční činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný,

triacetoxyborohydrid sodný, komplex boran-tetrahydrofuran a komplex boran-piperidin.

20. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I):

⁰ . (I), kde

R² je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl C\-C₃₂;

(d) O-CO-alkyl C₁-C_ó;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C₁~C₁₂;

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny

195

• · * · fl « • ·· . · a > fl fl » « o o » · · • fl • « • · « fl · · • • • ♦ « · « ·· • fl «·· a ·

obsahuj ící:

(I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; (IV) ~ substituovaný heteroaryl; (V) hydroxyl; (VI) alkoxy C-^Cg; (VII) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny

a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl Cl-Cg)-, ^-N(substituovaný arylalkyl CyCg)^-· -N(heteroaryl) - ,

-N(heteroarylalkyl Cj-Cg)-,-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -Snebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(VIII) -ch₂-m-r⁵, kde M je zvoleno ze skupiny obsahující: (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N=;

(ee) -N(CH₃)-;

(ff) -0-;

(gg) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2; (hh) -CO-O-;

(ii) -O-CO-;

(j j) -CO- ; a

196 • · 4 4 4 4 4 4 4 · * . » Pfc 4 φ 4 4 4 · * 4 4 · «4* 9 4 4 99« 9 44 *44994 · 4 • 44 49 44 444 44 44 stituovaný ze_skupiny (I) (II) (III) (IV)

V j v y z n (a)

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje: (aaa) alkyl C^-Cg, případně subsubstituentem voleným obsahuj ící:________ aryl;

substituovaný aryl; heteroaryl; a substituovaný heteroaryl ;

(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

(eee) substituovaný heteroaryl;

a (fff) heterocykloalkyl; a (c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl; a

-0-;

ičující se tím reakci sloučeniny vzorce:

že zahrnuj e

O

197 kde r! je zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem, chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl q~q₂, O-CO-alkyl q-Cg, 0-C0-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl q-C₁₂ nebo O-CO-NH-S0₂-C0-alkyl s hydroxylaminovým činidlem voleným ze skupiny tvořené nesubstitovaným hydroxylaminem a O-alkyl q-Cg substituovaným hydroxylaminem ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti do bodu varu zhruba po 4 až zhruba 48 hodin, aby se získala žádaná sloučenina, a dále (b) případně zahrnuje reakci produktu získaného v kroku (a) vzorce (I), kde V je -0- a R je H, s basí a příslušným elektrofilem vzorce R-L, u něhož je R zvoleno ze skupiny, kterou tvoři alkyl C^-Cg, cykloalkyl C^-q, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaná heteroarylová skupina, při čemž tyto pojmy jsou definovány jak je shora uvedeno pro sloučeniny vzorce (I) a L je vhodná odstupující skupina, za vzniku požadované sloučeniny vzorce (I), kde V je -0- a R je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří alkyl q-Cg, cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaná heteroarylová skupina, a (c) zahrnuje dále extrahování, případné odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tim, že rozpouštědlo se volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, diethyíether, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton.

22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

198

• * «· ·· • · o • • v • · • flfl fl^é fl flfl* • ♦ » flfl* • · • » fl * ♦ • · • · · « ··· • fl

V je -O a R je Ha hydroxylaminovým činidlem je nesubstituovaný hydroxylamin.

23. Způsob podle nároku 21, vyznačuj ící _ 4U4 'J- 1- W-·. —-J _L.- /Π-, I· » ¹ — W —' - .. _ se tim, že produktem je sloučenina vzorce (I), kde

V je -0- a R je 0-alkyl C-^-Cg a hydroxylaminovým činidlem je alkylovaný hydroxylamin s 0-alkyl Č^-Cg.

24. Způsob podle nároku 21, vyznačuj ící se tím, že konečným produktem je sloučenina vzorce (I), kde V je -0- a R je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří alkyl C-^-Cg, cykloalkyl C^-Cy, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaná heteroarylová skupina a produkt, získaný v kroku (a), který má vzorec (I), v němž V = 0 a R je H, se zreaguje s vhodnou basí a elektrofilěm o vzorci R-L, ve kterém R je jak je definováno shora a L je vhodná odstupující skupina.

25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se tím, že se base volí ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, lithiumdiethylamid, butyllithium a L je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří halogenid, methansulfonyl a p-toluensulfonyl.

26. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (II):

o . (Π),

199

99 9 • 9 9 »

9 9 * ** 9 3

0 9 9 9 • · * «· 9« «9 0 9 • 9 9 ·

0 9 9 ·

9 99 9 9 9« * 9 kde , R¹ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu______ —, . ——— — .I...U+ * J— “ ¹ -rf* (c) O-alkyl C_rC₁₂;

(d) O-CO-alkyl ^-Cg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a . (g) O-CO-NH-SO₂-alkyl C^C-^;

R je vodík nebo hydroxyi chránící skupina;

A, B, D a E jsou nezávisle zvoleny že skupiny, která obsahuj e:

(a) vodík;

(I) aryl; (Π) substituovaný aryl; (ΙΠ) heteroaryl; (IV) substituovaný heteroaryl; (V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyi; (VII) alkoxy C-^-Cg; (VIII) halogen tvořený Br, Cl, F nebo I; a (IX) NR^R⁴, kde a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C-^-Cg, nebo R^ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spoj eny

a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl

C^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl

200 • · *··

4 · ·

C^-Cg)-, ^(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,-N(substituovaný Jbeteroarylaiky 1„ C-_L.-Cg),,„.-S- *,. nebo -S(O)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl Cj-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupinu vybranou z volby (b) dále substituovanou -M-R^, kde M je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(ce) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

(ff) -S(0)_n~, kde n je 0, 1 či 2;

(gg) -C(=NH)-NH;

(hh) -CO-O-;

(ii) -0-C0-;

(jj) -CO-; a je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl C-^-Cg, případně substituovaný substituentem voleným ze skupiny obsahující;

(bbb) (ccc) (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a (IV) substituovaný heteroaryl; aryl; substituovaný aryl;

• 4

201 (ddd) heteroaryl:

(eee) substituovaný heteroaryl; a (fff) heterocykloalkyl; nebo jakoukoliv dvojici tvořenou AB, AD, AE, BD nebo DE branou spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny tak, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl q-Cg) - ,

-N(ary laiky 1 q-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl q-Cg)-, -N(heteroa.rylalkyl q-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl q^_Cg)-,

-S- nebo - S(O)_n- - , kde n je 1 nebo 2; -C(0)-NH-; -C(0)-NR⁵- , kde R⁵ je jak je definováno shora; -NH-C(O)-; -NR⁵-C(O)- , kde R⁵ je jak je definováno shora; a -C(=NH)-NH 1 u j i c i S e t í ! m , že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce:

kde R¹ je zvoleno ze skupiny, která je tvořena vodíkem,

202 ♦ fe fefe fe ·· • * « · fefe · « » · · · · · fe fe 3 9 • ♦ · · fe fe · ··«·«·

9 9 9 4 9 4 9 * ·· fe· fefe ♦ · 9 4 4 chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl C^-C^, O-CO-alkyl C^-Cg,

0-C0-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂ nebo O-C0-NH-SO₂-CO-alkyl ^1^_(212’ ^{a k} J^e chrámci skupina pro skupinu hydroxylovou, se sloučeninouj/zorce: ^__ .... ________ kde A, B, D a E jsou jak je definováno pro sloučeniny vzorce (I) shora, ve vhodném rozpouštědle při teplotě místnosti až do bodu varu po dobu kolem 4 do kolem 48 hodin, aby vznikla bicyklická intermediální sloučenina, která má vzorec:

o (b) odstranění chránící sloučeniny, aby vznikl druhý skupiny z intermediát řečené intermediátní který má vzorec:

o

203

444

39 44

4 «4 4

4 «4 *

4 *·· ··· ♦ 4 (c) cyklisaci řečené druhé intermediátní sloučeniny pomocí zředěné koncentrace silné kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle po dobu od kolem 4 hodin do kolem 10 dní při teplotě okolí až do teploty varu. rozpouštědlaaby * -i«i- i -__·· rn· —~ ^{1 1} n: ^T — ' — ' vznikla požadovaná sloučenina; a (d) extrahování, případně odstraňování chránících skupin a isolaci požadované sloučeniny.

27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se v kroku (a) používá rozpouštědlo, které se volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol, methylenchlorid diethylether, aceton, vodný tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, acetonitril, vodný DMF a vodný aceton;

a v kroku (c) se rozpouštědlo volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol.

28. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (II):

kde

R² je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

204

44 4 • 4« ·· β β 9 » 9 9

4 *4 *, · α 4 ♦ * · · 94 4 · »« 4» ·4 (c) O-alkyl (d) O-CO-alkyl C-jyCg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C-^C-,^; a ___„___ (gT0-7)0-NH-S0₂-alkyl C₁-C₁₂;

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

A, B, D a E js nezávisle zvoleny ze skupiny, která obsahuje;

(a) vodík;

(b) alkyl C^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící;

(I) aryl; (Π) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; (IV) substituovaný heteroaryl; (V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl; (VII) alkoxy C^-Cg; (VIII) halogen tvořený Br, Cl, F nebo I; a (IX) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem ύχ-Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny

a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, pokud je pěti až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl C^-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl Cx~Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroaryl)-,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-, -N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg), -S205

« » • 99 0 9 0 0 0 99 .9 9 9 • * 9 « 0 0 • « 09* • 9 0 0 9 9 9 9 · 9» 9*0 0 9

nebo ^_S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl C^-Cy;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl; _ (f) heteroaryi;

(g) substituovaný heteroaryi;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupinu vybranou z volby (b) dále substituovanou -M-R , kde M je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

(ff) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2;

(gg) -C(=NH)-NH;

(hh) -C0-0-;

(ii) -0-C0-;

(jj) -CO-; a

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

alkyl Ci-Cg, případně substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahuj ící: (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryi; a (IV) substituovaný heteroaryi;

(bbb) aryl;

(ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryi;

(eee) substituovaný heteroaryi; a (fff) heterocykloalkyl; nebo • fr > fl frfr

206 ··· • fr β fr · fr frfr frfrfr . · fr • fr frfr jakoukoliv dvojici tvořenou AB, AD, AE, BD nebo DE branou spolu s atomem nebo atomy, ke kterým jsou připojeny tak, aby vytvořily tří až sedmičlenný kruh obsahující případně heterofunkci tvořenou z:

___ --- *-·

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl C_x-C₆)-,

-N(arylalkyl ^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C-^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg)-, -S- nebo -S(0)_n- , kde n je 1 nebo 2;

-C(O)-NH-; -C(O)-NR⁵- , kde R⁵ je -NH-C(O)-; -NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je -C(=NH)-NH- u j i c i s e t i

jak je definováno shora;

jak je definováno shora; a m , že zahrnuj e;

(a) reakci sloučeniny vzorce o

kde R¹ je zvoleno ze skupiny, chráněnou hydroxyskupinou, O-alkyl 0-C0-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C_x-C₁₂ která je tvořena vodíkem, θ ^O-alkyl C^-Cg, nebo 0-C0-NH-S0₂-C0~alkyl

C_X~C_X2; a R^z je chránící skupina pro skupinu hydroxylovou, se

207 • φφ φ* . .* φφ φφ • ΦΦ» · t ·· ΦΦΦ·

ΦΦΦ φφφ Φ Φ Ο 9 φ φ ΦΦ Φ Φ Φ* Φ φφφ φφφ ΦΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ #·· ΦΦ ΦΦ sloučeninou vzorce:

kde A, Β, D a E jsou jak je definováno shora, ve vhodném rozpouštědle při 0 až. 70- C po dobu kolem 4 do kolem 48 hodin, aby vznikla bicyklická intermediátní sloučenina, která má vzorec:

(b) reakci bieyklické intermediátní sloučeniny z kroku (a) s trifenylfosfinem a difenyfosforylazid-diethylazodikarboxylátem v tetrahydrofuranu za podmínek Mitsunobu-ovy reakce, aby. se připravila druhá intermediátní azidová sloučenina vzorce:

ch₃ o

208 • 00 • 00 00 · • 0 · · 0 V 00

0 ·· · « 0 0 0 0 0» 0 0 0

0 0 0 « · 0 *·» ·* 00 000

0 0 • 00 (c) redukci druhé intermediátní azidové sloučeniny, aby se připravila třetí intermediátní sloučenina mající vzorec:

(d) cyklisaci řečené třetí intermediátní sloučeniny pomocí zředěné koncentrace silné kyseliny při teplotě okolí až do teploty varu po dobu od kolem 4 hodin do kolem 10 dní v rozpouštědle vodného alkoholu, aby vznikla požadovaná sloučenina; a (e) extrakci, případně odstranění chránící skupiny a isolaci požadované sloučeniny.

29. Způsob podle se tím, že se skupiny, kterou tvoří isopropylalkohol, methylenchlorid, diethylether, nároku 28, vyznačuj ící v kroku (a) rozpouštědlo volí ze methanol, ethanol, propanol, butanol, terč. butylalkohol, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon, bis-methoxymethylether, dimethylformamid, aceton, vodný acetonitril, vodný DMF a vodný aceton; v kroku (c) se redukční činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří trifenylfosfin-voda, vodík a katalyzátor, borohydrid sodný a dialkylaluminiumhydrid; a v kroku (d) se rozpouštědlo volí ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol.

·· • fl

209 • fl * tfl · • · » · fl q fl fl·· • * • fl ··

30, Způsob podle nároku 28, vyznačuj ící se tím, že krok (b) tam uvedený je nahrazen dvěma kroky, skládajícími se:

(b¹) z reakce hydroxylové skupiny bicyklické intermediátní sloučeniny se sulfonačním činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří sulfonylchlorid, anhydrid alkansulfonové kyseliny, anhydrid arensulfonové kyseliny a anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle při -78 °C až do teploty místnosti, aby se získala intermediátní sloučenina, u níž byla hydroxylová skupina zaměněna za skupinu esteru kyseliny sulfonové; a (b’’) z reakce esteru sulfonové kyseliny z kroku (b’) s azidem alkalického kovu v aprotickém rozpouštědle od kolem 0 °C do kolem 100 ’C, aby se získala druhá azidová intermediátní sloučenina,

31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (III):

kde

A, B, D a E jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(b) alkyl C-^-Cg případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahuj ící:

a -----— 210 V «« • * ·· • · * « · • ·· aa * a o · · · a • · · * • ό 0 9 9 • · · •t. ·** · (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; (IV) substituovaný heteroaryl; (V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl; (VII) alkoxy q~Cg; (VIII) halogen zahrnuj ící Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle

210 zvoleny mezi vodíkem a alkylem C-^-Cg, nebo R³ a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, je-li pěti- až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl q-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkylC^-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl q-Cg)-, -N(heteroaryl)-,

-N(heteroarylalkyl q^_Cg)~>

-N( substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg) , -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl q-C?;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupinu vybranou z volby (b) substituovanou dále -M-R³, kde M je vybráno ze skupiny obsahuj ící

9 ·· • 9 « 9 flfl fl 9 fl 9 · ·» 9 9 9 9 e · · · ·

9*9 «9 9·

211

9» fl 99

99 o «a fl • 9 9··

9 9 9« o sad • 9 · «9* 9« »· (aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

.... .. .(dd) -N(CH₃)-; , _____ _ _ (ee) -0-;

(ff) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2; a (gg) -C(=NH)-NH; a s

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl C^-Cg, případně substituovaný

substituentem zvoleným ze skupiny obsahující (I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a (IV) . substituovaný heteroaryl; ‘ (bbb) aryl; (ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl q-Cg)-,

-N(arylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl C-^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-S- nebo -S(0)_n~ , kde n je 1 nebo 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)~Nr5-, kde je jak je definováno shora;

212 «·« ι» »· fl 9 9 9 • » » · fl tflfl flflfl • · ·« flfl

-NH-C(O)-;

-NR³-C(O)-, kde R³ je jak je definováno shora; a

-C(=NH)-NH-;

R je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl C_x-C₁₂;

(d) O-CO-alkyl q-C₆;

(e) 0-C0-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl Ο_χ-Ο_χ2; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C_x-C₁₂; a

R je vodík nebo hydroxyl chránící skupina; vyznačující se tím, že zahrnuj e:

(a) reakci sloučeniny vzorce (II):

CH, (Π),

-i 2 kde R je jako nahoře nebo hydroxyl chránící skupinou a R , A, B, D a E jsou jak je definováno svrchu, s vhodným oxidačním činidlem pro oxidaci iminového dusíku na nitron a dusíkového atomu v desosaminové části na N-oxid, aby se získal N-oxidovaný intermediát; a (b) působení redukčním činidlem na N-oxidovaný intermediát pro redukci desosaminového N-oxidu a extrakci, případně odstranění -chránící skupiny a isolaci požadované sloučeniny.

— 213 at βί » · · a

9 Ol 05 3 * · • * · *

32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se oxidační činidlo v kroku (a) vybírá ze skupiny tvořené peroxidem vodíku a peroxykarboxylovou ^P¹ V . Λ ^TP· - LI HV ^— ψ Ιί' . .. I· . __L. al ¹ kyselinou a redukční činidlo v kroku (b) se volí ze skupiny sestávající z trifenylfosfinu a vodíku za přítomnosti katalyzátoru.

33. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (IV):

. (IV), kde

A, B, D a E jsou nezávisle voleny ze skupiny obsahující:

(a) vodík;

(I) aryl;

(II) substituovaný aryl;

(III) heteroaryl;

(IV) substituovaný heteroaryl;

(V) heterocykloalkyl (VI) hydroxyl;

(VII) alkoxy ^-Cg;

(VIII) halogen zahrnující Br, Cl, F nebo I;

214 (IX) NR^R⁴, kde R^ a R⁴ jsou nezávisle zvoleny mezi vodíkem a alkylem C^-Cg, nebo R² a R⁴ spolu s dusíkovým atomem jsou navzájem spojeny a vytvářejí tří- až sedmičlenný kruh, který, je-li pěti- až sedmičlenný, může případně obsahovat heterofunkci tvořenou -0-, -NH-, -N(alkyl Cf-Cg)-, -N(aryl)-, -N(arylalkyl Cf-Cg)-, -N(substituovaný arylalkyl C-^-Cg)-, -N(heteroaryl) - ,

-N(heteroarylalkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl Cf-Cg), -S- nebo -S(0)_n, kde n je 1 nebo 2;

(c) cykloalkyl C^-C?;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heteroeykloalkyl; a (i) skupina vybraná z volby (b) substituovaná dále -M-r5, kde M je vybráno ze skupiny obsahující (aa) -C(0)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-;

(dd) -N(CH₃)-;

(ee) -0-;

(ff) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 či 2; a (gg) -C(=NH)-NH; a

R^ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(aaa) alkyl C^-Cg, případně substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující:

215 «ι · o“ ·· > « 9 » 0 · · * • · · · · · · « 0 » 0 999*19

(I) aryl; (II) substituovaný aryl; (III) heteroaryl; a , (lYL- ^substituovaný heteroaryl (bbb) aryl; (ccc) substituovaný aryl;

(ddd) heteroaryl;

-0-,

-NH- ,

-N(alkyl C-^Cg)-,

-N(aryla'lkyl C^-Cg)-,

-N(substituovaný arylalkyl C^-Cg)-, -N(heteroarylalkyl Ci~Cg)-,

-N(substituovaný heteroarylalkyl C-^-Cg)-,

-S- nebo ^-S(O)_n- , kde n je 1 nebo 2;

-C(O)-NH-;

-C(0)-NR -, kde R je jak je definováno shora; -NH-C(O)-;

-NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je jak je definováno shora; a -C(=NH)-NH-;

R¹ je zvoleno ze skupiny, která obsahuje (a) vodík;

(b) hydroxyskupinu;

(c) 0-alkyl C^-C^₂;

(d) O-CO-alkyl C-L-Cg;

(e) O-CO-NH₂;

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a

216 t β β 9 » · · · ·· · · · (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C₁-C₁₂; a R² je vodík nebo hydroxyl chránící skupina;

je vodík nebo alkyl C-^-Cg; vyznačující se tím, že zahrnuj e:

(a) reakci sloučeniny vzorce:

kde R² je jako nahoře, nebo je hydroxyl chránící skupinou a R , A, B, D a E jsou jak je definováno svrchu, s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle, aby se získala požadovaná sloučenina, kde R^ je H; a dále (b) případnou reduktivní aminoalkylaci produktu z kroku (a) redukčním činidlem za přítomnosti prekursoru alkylskupiny C^-Cg, aby se získala požadovaná sloučenina, kde R^ je alkyl Cl^_Cg; a (c) extrakci, případné odstranění chránící skupiny a isolaci požadované sloučeniny.

34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že se v kroku (a) a v případném kroku (b) vybírá redukční činidlo ze skupiny tvořené kyanoborohydridem sodným, borohydridem sodným, triacetoxyborohydridem sodným, komplexem boran-tetrahydrofuran a komplexem boran-piperidin.

35. Sloučenina, která má vzorec:

217 * ff • · o s β kde

Rl je zvoleno ze skupiny, která obsahuje' vodík, chráněnou hydroxyskupinu, O-alkyl ^l^-<212’ O-CO-alkyl q-Cg, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-alkyl C1-C12 a 0-CO-NH-SO₂-alkyl C^-C^! a

R² je vodík nebo hydroxyl chránící skupina.

36. Sloučenina podle nároku 34, kde je O-alkyl ^C1^_C12·

37. Sloučenina podle nároku 35, kde je methoxyskupina.

38. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:

o kde rI je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

tL=»U< ο «a ·* a • 00 9 * · · 9 • ββ 39 9 « · 9 9* 9 9

0 * » » 9

990 «9 · 9 999 ——218 • 0 9· (a) vodík;

(b) chráněnou hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl C-^-C₃₂;

•_ (d) O-CO-alkyl C-_rC₆;

* - · - ...

(f) O-CO-NH-CO-alkyl C-_t-C₁₂; a (g) 0-C0-NH-S0₂-alkyl C₁-C₁₂; a

R² je vodík nebo hydroxyi chránící skupina; vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci erythromycinu A, který má vzorec:

-1 _tkde R je jak definováno nahoře, s dehydratačními činidly zahrnujícími organický uhličitan v přítomnosti - base v aprotickém rozpouštědle při bodu varu za vzniku intermediátní sloučeniny vzorce:

o »· ·· β 7 » flfl * fl fl fl *··

V · «fl »· • »

219 (b) hydrolytické odstranění kladinosového zbytku z intermediátní sloučeniny z kroku (a) působením silné kyseliny ve zředěné koncentraci, ve vodném alkoholu, při teplotě okolí po dobu kolem 0,5 až kolem 24 hodin, extrakci a případnou isolaci sloučeniny vzorce:

(c) reakci sloučeniny z kroku (b) s vhodným chránícím činidlem pro hydroxyskupinu v aprotickém rozpouštědle a extraktivní isolaci sloučeniny, kde R je chránící skupina pro hydroxyl;

(d) působení sulfonačního činidla na roztok sloučeniny z kroku (c) při od cca 0 °C do okolní teploty po dobu kolem 1 hodiny do kolem 24 hodin a extraktivní isolaci sloučeniny vzorce: ’ ........ .... , . _r .

o — 220 γ

kde R je alkyl nebo aryl;

(e) dehydrataci sloučeniny z kroku (d) hydridovou basí v přítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -20 °C do asi 70 °C po dobu od kolem 0,5 hodiny do kolem 10 dní a extrakci, případné odstranění chránící skupiny a isolaci požadované sloučeniny.

2,6-dimethylpyridin, N-methylmorfolin, uhličitan sodný,

39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dehydratačními činidly v kroku (a) jsou organické uhličitany, které se volí ze skupiny tvořené ethylenkarbonátem, propylenkarbonátem, trimethylenkarbonátem, dipropyl karbonátem, dibenzyl karbonátem, isobutylkarbonátem, dimethyl karbonátem a diethyl karbonátem, v přítomnosti base volené ze skupiny, do níž patří triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin,

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,

N-methylpyrrolidin, N-methylp.iperidin, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný; v kroku (b) se alkohol volí ze skupiny, do níž patří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, isobutylalkohol a terč. butylalkohol a kyselina se volí ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová a kyselina trichloroctová; v kroku (c) se hydroxyl chránící činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří acetylchlorid, acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, chlormravenčan benzylnatý, trimethylsilyl chlorid a triethylsilyl chlorid, aprotické rozpouštědlo se volí.ze skupiny tvořené methylenchloridem, chloroformem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, N-methylpyrrolidinonem a jejich směsemi; v kroku (d) se sulfonylační činidlo volí ze skupiny sestávající z anhydridu kyseliny methansulfonové; methansulfonylchloridu, ethansulfonylchloridu a p-toluensulfonylchloridu a base se volí ze skupiny, která je definována

221 σ 9 «

«

9 99 v kroku (a) nahoře; v kroku (e) se hydridová base vybírá ze skupiny, do níž patří hydrid sodný, hydrid draselný, a hydrid lithný v aprotickém rozpouštědle jak je definováno pro krok (c).

40. Způsob podle nároku 38, se tím, že R² je Ha kroky jedním stupněm (ď), který tvoří:

(d’) reakce sloučeniny s hexamethyldisilazanem sodným při as v inertní atmosféře, násle karbonyldiimidazolu při asi 0 °C do kolem teploty okolí po asi 15 minut až asi 6 hodin a extrahování, případněodstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

vyznačuj ící (dj a (e) ' se nahradí z kroku (c)

-50 °C do asi -28 °C ováná Dřidáváním

41. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:

kde r! je zvoleno ze skupiny, která obsahuje:

(a) vodík;

(b) chráněnou hydroxyskupinu;

(c) O-alkyl

... (d) 0-CO-alkyl C₁-C₆;

(e) O-CO-NH₂;

fr fr

222 (f) O-CO-NH-CO-alkyl C₁-C₁₂; a (g) O-CO-NH-SO₂-alkyl Ο_χ-Ο_χ2; a o

R“⁶ je vodík nebo hydroxyl chránící skupina; vyznačující se tím, že zahrnuj e:

(a) hydrolytické odstranění kladinosového ¹¹ zbytku z molekuly erythromycinu A vzorce:

-i v nemz R alkoholické koncentraci extrahování o vzorci:

je jak je popsáno svrchu, reakcí ve vodně suspensi se silnou kyselinou ve zředěné při teplotě okolí po dobu 0,5 až 24 hodin, a případné isolování intermediální sloučeniny ch₃ (b) případné působení vhodného činidla pro chránění

4 4 4 *

4 4 4 « • 9 4 4 9 9

223

9L Ρ

-i

4 ··

9 9 9 * • 44 « · 9 • 9 4

99« 99 »9 9

9 9 4 4

9 9 9

4 4 4

4 9 9

99 44 4 hydr.oxyskupiny na první intermediát a extrakční isolaci druhého intermediátu, který má vzorec sloučeniny z kroku (a), v němž R je chránící skupina pro hydroxyl;

(c) reakci druhého intermediátu s přebytkem

-W4» b rf* — —- ^.¼.. 1U _ΤΊ_ __e _ karbonylačního činidla a zpracování vodného r oztBku pro isolaci třetího intermediátu, který má vzorec:

o v němž R¹ nemůže být vodík, ale jinak je jak je svrchu definováno;

(d) působení sulfonylačního činidla na třetí intermediát od zhruba 0 'C do okolní teploty po dobu asi 1 hodiny áž asi

24 hodin, extraktivní sloučeniny, jejíž vzorec je:

isolaci čtvrté intermediátní v němž R? je alkyl nebo aryl;

224

0 9

A 99 9 9 »· » • A A ·· AA A · » A 9 A a 9 * « AAA * *· • • A • A • A 99 • » »·· A A A*

(e) působení silné base na čtvrtou intermediátní sloučeninu, extrahování a případnou isolaci pro získání páté intermediátní sloučeniny se vzorcem:

(f) reakci pátého intermediátu s hydridovou basí a karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle při teplotě od kolem -20 °C do kolem 70 °C po dobu kolem 0,5 hodiny ďo kolem 10 dní a extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se v kroku (a) alkohol volí ze skupiny, do níž patří methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, ísobutylalkohol a terč. butylalkohol a kyselina se volí ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dichloroctová a kyselina trichloroctová; v kroku (b) se hydroxyl chránící činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří acetylchlorid, acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, chlormravenčan benzylnatý, trimethylsilyl chlorid a triethylsilyl chlorid, a aprotické rozpouštědlo se volí ze skupiny tvořené methylenchloridem, chloroformem, dimethylformamidem, tetrahydrofuranem, N-methylpyrrolidinonem a- jejich směsemi;. v kroku (c) se karbonylační činidlo volí ze skupiny, kterou tvoří fósgen,

V«Φ a ♦ fr 9 • * 9

225 v kroku (d) se sulfonylační činidlo sestávající z anhydridů kyseliny methansulfonylchloridu, difosgen a trifosgen; volí ze skupiny methansulfonové, ethansulfonylchloridu a p-toluensulfonylchloridu; v kroku (e) patří triethylamin, 2,6-d.imethylpyrídin, N-methylmorfolin, uhličitan sodný, se base volí ze skupiny, do níž diisopropylethylamin, pyridin,

1,8-diazabícyklo[5,4,0]undec-7-en,

N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidin, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný; v kroku (f) se hydridová base vybírá ze skupiny, do níž patří hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid lithný.

43. Způsob podle nároku 41, vyznačuj ící se tím, že v kroku (b) je chránící skupinou pro hydroxyl anhydrid kyseliny benzoové a R je benzoyl a kroky (c), (d) a (e) jsou nahrazeny jedním krokem (c’) spočívajícím na:

(c’) působení hexamethyldisilazanu sodného na sloučeninu z kroku (b) při přibližně -50 °C do asi -28 °C v inertní atmosféře, následovaném přidáváním karbonyldiimidazolu při zhruba 0 °C do okolní teploty po asi 15 minut až asi 6 hodin a extrahování, případně odstranění chránící skupiny a isolování požadované sloučeniny.

44, Farmaceutická komposice pro ošetřování bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.

45. Způsob ošetřování bakteriálních infekc-í-r vyznačuj ící s^e^^_jt_Xjn—;--Yže se savci , který takové cíšexřeni_^pot-ře'bifj e, podává farmaceutická komposice ^obsáfitffTcT^-” terapeuticky účinné množství sloučeniny podle