CZ359797A3 - Vakcínová kompozice obsahující polyribosylribitolfosfát a způsob její přípravy - Google Patents
Vakcínová kompozice obsahující polyribosylribitolfosfát a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ359797A3 CZ359797A3 CZ973597A CZ359797A CZ359797A3 CZ 359797 A3 CZ359797 A3 CZ 359797A3 CZ 973597 A CZ973597 A CZ 973597A CZ 359797 A CZ359797 A CZ 359797A CZ 359797 A3 CZ359797 A3 CZ 359797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aluminum
- vaccine composition
- vaccine
- prp
- composition
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 19
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 31
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003948 anatoxin Substances 0.000 claims description 19
- SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 1-[(1r,6r)-9-azabicyclo[4.2.1]non-4-en-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC[C@H]1N2 SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 18
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 16
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 9
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 6
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical class O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H dialuminum;trisulfate;hydrate Chemical compound O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 abstract description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 abstract description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940114241 recombivax Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 101000874142 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX46 Proteins 0.000 description 1
- 102100035725 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX46 Human genes 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/831—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving capsular polysaccharide of bacterium, e.g. polyribosyl ribitol phosphate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vakcínová kompozice obsahující alespoň jeden antigen vytvořený vysokomolekulárním kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfátem kondenzovaným k toxoidu tetanu, stejně jako adjuvans na bázi hliníku spočívá v tom, že adjuvans na bázi hliníku má ve svém přirozeném stavu nebo po přidání anionu bod nulového náboje menší než přibližně 7,2. Je také popsán způsob přípravy takové vakcínové kompozice.
• «
Vakcínová kompozice obsahující polyribosylribitolfosfat a způsob její přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká oblast vakcínových kompozic a zejména se týká vakcínových kompozic, které obsahují alespoň jeden antigen vytvořený kapsulárnim polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfatem o vysoké molekulové hmotnosti kondenzovaným na anatoxin tetanu.
Dosavadní stav techniky
Antigen, který se může použít pro účely vakcinace u člověka, a jehož účelem je ochrana člověka před infekcemi způsobenými chřipkou Haemophilus typu b, je znám podle dosavadního stavu znalostí a zejména z článku Quantitative and Qualitative Analyses of Sérum Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus influenzae Type b and Pneumococcus Type 6A Capsular Polysaccharide Tetanus Toxoid Conjugates, Ráchel Schneerson a kol., Infect. Immun. (květen 1986). Tento antigen je vytvořen kapsulárnim polysacharidem baktérie, polyribosylribitolfosfa^em (PRP), který je T-dependentní následkem kondenzace na nosičový protein, anatoxin tetanu. Zkoušky prováděné na rheus dětech ukazují, jak tento článek uvádí, že imunitní odezva je v jednom a témže čase větší a časnější, pokud antigen je doprovázen hydroxidem hlinitým. Avšak jak ukazuje jiný článek o názvu Clinical and Immunologic Responses to the Capsular Polysaccharide of Haemophilus Influenzae Type b Alone or Conjugated to Tetanus Toxoid in 18-23 Month-old Children, Bo A. Claesson a kol.,
* φ φ· φ φ φ ·
The Journal of Pediatrics (květen 1988), upozorňuje se, že tento antigen, adsorbovaný na hydroxidu hlinitém, je méně imunogenní po skladování než antigen udržovaný ve fyziologickém roztoku, co může být důsledkem degradace polysacharidu.
Aby se vyřešil problém stability PRP-T, podle dosavadního stavu techniky bylo navrženo provést jeho lyofilizaci. Toto řešení rovněž projevuje určité nevýhody, zejména však při výrobní úrovni, i když dovoluje antigenu zachovat jeho imunogenní charakter v průběhu času. Lyofilizace a zvláštní operace kondicionování, která se požaduje, komplikují výrobní proces, co zvyšuje náklady. Kromě toho v době podání je nezbytné znovu absorbovat lyofilizát, co znamená, že je nutné mít kromě lyofilizátu i kapalinu pro absorbování tohoto lyofilizátu. Tato operace představuje doplňkové omezení pro praktického pracovníka a představuje riziko, podobně jako jakákoli manipulace, že bude provedena špatně.
Kromě toho určitý počet kapalných vakcínových kombinací má antigeny adsorbované na adjuvans na bázi hliníku a je výhodné, že jsou schopny bez ztráty imunogenity, umožnit přidání antigenu vytvořeného PRP-T k této substanci. Ve skutečnosti řešení navržené podle dosavadního stavu techniky a spočívající ve zvláštní injekční stříkačce se dvěma odděleními (první oddělení obsahuje PRP-T v lyofilizované formě a druhé oddělení obsahuje jiné antigeny ve vodné suspenzi), jejichž obsahy se smíchají pro použití pouze v době podání, není uspokojivé buď z důvodu hladiny nákladů na produkci nebo úrovně operací, které musí být prováděny praktickým pracovníkem.
Je žádoucí být schopen mít kapalnou vakcínovou ♦ · ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 f 9 9
9 9 99 9 9 ♦ · · · · * >44 4 4 · 4444 4 φ 4 « 4 4 «44
9 9 9 *· 9999 99 *4
- 3 kompozici sestávající z antigenu vytvořeného PRP-T projevujícího velmi dobrý imunogenní charakter zachovávaný v průběhu času a jehož podmínky přípravy dovolují produkci při nejnižších nákladech.
Dosažení tohoto cíle umožňuje vynález, který se týká vakcínové kompozice obsahující alespoň jeden antigen vytvořený kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfatem o vysoké molekulové hmostnosti, kondenzovaným k anatoxinu tetanu, stejně jako adjuvans na bázi hliníku, spočívající v tom, že adjuvans na bázi hliníku na bod nulového náboje menší než přibližně 7,2.
Je tak třeba poznamenat, že překvapivě za těchto podmínek PRP-T uchovává v průběhu času v kapalném prostředí svůj velmi dobrý imunogenní charakter.
Podle zvláštní charakteristiky vynálezu adjuvans na bázi hliníku zahrnuje hydroxidy hlinité, ke kterým jsou přidány aniony.
Tak je možné použít adjuvans přesně kvalifikované pro použití vakcíny, i když si PRP-T uchovává v kapalném prostředí velmi dobrou imunogenitu.
Podle jiné charakteristiky vynálezu se aniony volí z fosfátů a citrátů.
Tak získané kompozice mají vždy záruku míry bezpečnosti, která je nutná pro podávání vakcíny.
Podle zvláštního způsobu provedení vynálezu vakcínová kompozice kromě toho zahrnuje jednu nebo větší počet vakcínových valencí zvolených ze záškrtu, tetanu, černého kašle, hepatitidy B a poliomyelitidy.
Tak je možné dostat kapalnou stabilní vakcínovou kompozici, ve které každý antigen uchovává svou imunogenitu, co dovoluje praktickému pracovníkovi bez dodatečné manipulace z jeho strany vakcinovat současně proti několika chorobám. To umožňuje snížit náklady na jeden produkt i pokud se současně tak týká dalších produktů, stejně jako pokud jde o počet návštěv.
Tento vynález se obdobně týká způsobu přípravy vakcínové kompozice obsahující alespoň jeden antigen vytvořený kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfatem o vysoké molekulové hmotnosti kondenzovaným k anatoxinu tetanu, který spočívá v tom, že se přidá adjuvans k vakcínové kompozici pomocí suspenze komplexů hliníku, které mají bod nulového náboje menší než přibližně 7,2.
Tomuto vynálezu se lépe porozumí přečtením podrobného popisu, který se uvádí dále.
Antigen vytvořený kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b je přímý polymer sestávající z ribózy, ribitolu a kyseliny fosforečné, který má monomerní strukturu vyjádřenou vzorcem
- 5 HO
OH
I
OCH.ČHCHCHCH.OPChOJ I I
OH OH
Počet monomerů tohoto typu je vysoký (vyšší než 100), co vede k polysacharidu, jehož molekulová hmotnost je řádově 500 000 a 1 000 000.
Za účelem vyvolání imunitní odezvy T buněk malých dětí se tento antigen kondenzuje k nosičovému proteinu vytvořenému anatoxinem proteinu.
Takový antigen se může například dostat způsobem, který je popsán v Quantitative and Qualitative Analysis of Sérum Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus Influenzae Type b and Pneumococcus Type 6A Capsular Polysaccharide-tetanus Toxoid Conjugates, Schneerson a kol., Infect. Immun., 52, 519 (1986).
Charakteristické vlastnosti příslušné tomuto antigenu a to vysoký počet monomerů polysacharidu, povaha nosičového proteinu a povaha vazby mezi polysacharidem a nosičovým proteinem, udělují zvláštní jakost tomuto antigenu a zejména jeho velmi dobrou imunogenitu.
K dosažení této jakosti v kapalném prostředí v průběhu času bylo nyní nalezeno, že je možné používat komplexy hliníku, jejichž bod nulového náboje je menší než přibližně 7,2. Ve skutečnosti s překvapením bylo nalezeno, že pokud ·· «♦ 99''·· •· ♦ · φ · 9 *· · φ ί* · · 9 999 9·
9 9 9 99
9 9 99 9 99 **
PRP-T je doprovázen takovými komplexy hliníku, jeho velmi dobrý charakter imunogenity se udržuje v průběhu doby v kapalném prostředí a to nastává ve všech jeho stupních imobilizace na komplexy hliníku.
Bod nulového náboje komplexů hliníku je ekvivalentní isoelektrickému bodu proteinů, to je hodnotě pH, při které náboj na povrchu komplexů hliníku je nulový. Ve skutečnosti se tomuto bodu nulového náboje přiblíží změřením zeta potenciálu, přičemž měřeni se může provádět rozdílnými technickými postupy, avšak základní metodou je elektroforéza. Je možné provádět měření pomocí přístroje, jako je DELSA 440 firmy Coulter Electronics, Hialeah, Fl, USA.
Měřicí metody a přístroj mohou být rozdílné a získané výsledky se mohou pravděpodobně lišit. Mezi komplexy hliníku vhodné pro účely tohoto vynálezu patří komplexy, pro které tento bod nulového náboje je menší než přibližně 7,2, přičemž hodnota 7,2 je pouze hodnota přibližná.
Komplexy hliníku vhodné pro účely tohoto vynálezu jsou komplexy, které podle povahy mají bod nulového náboje menší než 7,2 nebo komplexy, které mohou být modifikovány za účelem snížení svého bodu nulového náboje.
Mezi komplexy hliníku, které mají povahu bodu nulového náboje menší než 7,2, je možné jmenovat takové komplexy, které jsou obecné označovány jako fosfáty hliníku v oblasti vakcínových adjuvans, a rovněž jestliže, z hlediska chemického, mají soli odlišné od fosfátu hliníku. Těmi je například ADJUFOS^R^ fosfát hlinitý, který dodává firma SUPERFOS BIOSECTOR a/s.
- 7 «· ··· · · * · a · · · »·* a • · · · · ·· ’ • 4 · * ·♦ ·· a · · ♦ ·· • · a a a <··«··
Takovými komplexy mohou být pravděpodobně komplexy hliníku, které byly získány reakcí uhličitanu sodného se síranem draselným nebo hlinitým v PBS pufru.
S takovými komplexy, kde PRP-T je bud’ úplně nebo částečně vázán ke komplexům hliníku, se imunogenita může udržet v průběhu času.
Alternativně je možné podle tohoto vynálezu použít komplexů hliníku, které podle své povahy mají bod nulového náboje větší než 7,2 a které jsou modifikovány ke snížení tohoto bodu náboje.
Existují zvláštní komplexy hliníku známé v oblasti vakcínových adjuvans, jako hydroxidy hlinité, třebaže z chemického hlediska nejsou tvořeny výlučně z hydroxidu hlinitého. Zejména může jít o ALHYDROGElJR), hydroxid hlinitý dodávaný firmou SUPERFOS BIOSECTOR a/s, produkt používaný jako adjuvans v D. T. Coqx , který dodává na trh firma PASTEUR MERIEUX Sérum et Vaccins nebo rovněž o produkt používaný jako adjuvans s Recombivax^R^, který je prodáván na trhu firmou MERCK.
Podle tohoto vynálezu modifikace komplexů hliníku spočívá v přídavku anionů. Přidávané aniony mohou být rozdílné povahy za podmínky, že vždy je zaručena bezpečnost nutná pro použití k účelům vakcíny. Bylo pozorováno, že přídavek citrátových ionů nebo fosfátových ionů by zejména byl vhodný pro účely vynálezu. Fosfátové iony mohou obzvláště být dodávány roztokem, který obsahuje dihydrogenfosfat draselný, monohydrogenfosfat sodný a chlorid sodný.
Je pravděpodobně možné používat kombinaci rozdílných ionů, například kombinaci fosfátových ionů a uhličitanových ionů.
Je možné, aby aniony byly přidávány k suspenzi komplexů hliníku před přidáním PRP-T, nebo aby aniony byly přidány k PRP-T před jeho uvedením do styku s komplexy hliníku. Podle potřeby je výhodné suspendovat PRP-T v roztoku, který obsahuje zvolené aniony před jeho stykem s adjuvans.
Vypočítá se množství přidaného anionu ke snížení bodu nulového náboje použitých komplexů hliníku na hodnotu menší než přibližně 7,2. Toto množství se mění jako funkce povahy použitých komplexů hliníku, stejně jako množství anionů, kterými případně přispívají použité pufrovací substance. Stanovení tohoto množství je v rozsahu znalostí odborníka v oboru.
Stabilní vakcínová kompozice v kapalném stavu se dostane, pokud si PRP-T uchová své dobré imunogenní vlastnosti.
Dodatkově bylo pozorováno, že díky přidáni anionů, imobilizace PRP-T na komplexech hliníku se sníží, co může přispět k zachování integrity a tak imunogenity.
Třebaže to není výhodné ve smyslu tohoto vynálezu, je pravděpodobně možné přidávat aniony ke komplexům hliníku, které podle povahy mají bod nulového náboje již menší než přibližně 7,2. V tomto případě se pozorovalo, že bod nulového náboje se může snížit a že imobilizace PRP-T na komplexech hliníku se pravděpodobně omezí.
♦ · 4 4 «444
4« 4 0 4 0 · 4 ·· • « · 4 · 4 4 ♦ « ·· 4 • 4 · 4 · 4 9 9 99 · · * · · · ♦ · · 4· ·· · · » 4···4f ♦4
-9 Výrazu imobilizace se má rozumět, že znamená jakoukoli formu vazby způsobující, že PRP-T je nepřístupný pro dávku, pokud po odstředění se zachytí supernatant.
Vakcínová kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje antigen vakcíny vytvořený PRP-T, ale může pravděpodobně zahrnovat jiné antigeny vakcíny a zejména ty, které jsou zamýšleny pro ochranu proti záškrtu, tetanu, černému kašli (buněčnému nebo nebuněčnému), poliomyelitidě, hepatitidě A, hepatitidě B a podobně. Ve skutečnosti libovolný antigen vakcíny kompatibilní s PRP-T a komplexy hliníku jsou schopny vstupovat do vakcínové kompozice podle tohoto vynálezu. Tak je možné mít kapalné vakcínové kompozice, které při jednoduchém podání dovolují vakcinaci proti vážným chorobám. Vakcínové kompozice podle tohoto vynálezu jsou zvláště uzpůsobeny pro podávání malým dětem.
Kromě toho bylo pozorováno, že použití takové kapalné vakcínové kompozice během vakcinace posilovači dávkou, prováděné na dětech starých 12 měsíců, které dostaly injekce ve 2, 4 a 6 měsících dovoluje, aby produkce anti-PRP-T protilátek se zvýšila a zejména se zvýšila s ohledem na posilovači dávku vedenou za stejných podmínek s vakcínou TETRAct-HIB™, prodávanou firmou PASTEUR MERIEUX Sérum et Vaccins.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se vakcínová kompozice a přitom se vychází z těchto složek:
· • ·
| Čištěný anatoxin tetanu (PTA) Čištěný anatoxin záškrtu (PDA) Směs buněk černého kašle | 1 vakcinační jednotka 1 vakcinační jednotka 15 opacimetrických jednotek (OU) |
| PRP-T (vyjádřeno jako hmotnost polyribosylribitolfosfatu) Merthiolát | 12 ug 43,75 ug |
| Hydroxid hlinitý (vyjádřeno jako hliník), jak je přítomen v | 0,3 mg |
D. T. Coq™
| Fosfáty 10-mmolární Tris-pufr | 30 gmol 0,125 ml |
| obsahující 8,5 % sacharózy Voda pro injekce, qsp | 0,5 ml |
Fosfátové ioňy se přidají k výchozímu roztoku obsahujícímu dihydrogenfosfát draselný, monohydrogenfosfát sodný a chlorid sodný.
Příklad 2
Imunogenita vakcínové kompozice získané podle příkladu 1 se testuje na malých dětech při srovnání s imunogenitou vakcíny předchozího typu, kterou tvoří vakcína prodávaná pod názvem TETRAct-HIB , jež ma stejne vakcinove valence, ale kde lyofilizovaně uchovaná PRP-T valence se rekonstituuje právě před injekcí vakcínové kompozice obsahující anatoxiny záškrtu a tetanu, stejně jako buněčnou směs černého kašle.
Tento test se provádí na skupině 262 dětí, z nichž
130 obdrželo přípravek podle příkladu 1 a 132 obdrželo komerčně dostupnou vakcinu TETRAct-HIB . Podáváni vakcíny se provádí ve 2, 6 a 12 měsících intramuskulárně.
- 11 Před imunizací GMT titr anti-polyribosylribitolfosfatové protilátky činí 0,2 pg/ml v obou skupinách, 1,9 a 1,4 pg/ml po druhé injekci a 5,9 a 5,8 μ9/πι1 po třetí injekci pro vakcínu podle tohoto vynálezu a pro vakcínu podle dosavadního stavu techniky.
Po druhé injekci má 98 % (s vakcínou podle tohoto vynálezu) a 93 % (s vakcínou podle dosavadního stavu techniky) dětí hladinu anti-polyribosylribitolfosfatové protilátky větší než 0,15 pg/ml. Tato hladina je dosažena po třetí injekci u 100 % dětí, které obdržely vakcínu podle tohoto vynálezu a u 99 % dětí, které dostaly vakcínu podle dosavadního stavu techniky.
Po třetí injekci množství protilátek zaměřených proti každé z vakcínových valencí je v průměru toto:
Vakcína podle Vakcína podle dosavadního stavu techniky tohoto vynálezu
Záškrt1 mezinár. jednotek/ml Tetanus5 mezinár. jednotek/ml Pertussis597 aglutin. titr
GMT
PRP5 pg/ml
| 35 | 1,56 |
| 1 | 4,9 |
| 601 | |
| 8 | 5,9 |
Po injekci posilovači dávky podané ve 12 měsících je
0· 0 000 ·« «· 0090 • 9 9 9 9 9 0 9 00«
0000 0 0 0 9 »0 ·
9 · 0 · 0 0 · 0000·
00*0 000 00 0·9 00 0000 09·· množství protilátek v této době takovéto:
Vakcína podle Vakcína podle dosavadního stavu techniky tohoto vynálezu
| Záškrt | 3,2 | 4,5 | |
| mezinár. | jednotek/ml | ||
| Tetanus | 12,0 | 11,5 | |
| mezinár. | jednotek/ml | ||
| Pertussis | 2447 | 2560 | |
| aglutin. | titr | ||
| GMT | |||
| PRP | 19,4 | 32,6 | |
| ^g/ml |
Tyto výsledky ukazují, že vakcínová kombinace získaná podle tohoto vynálezu je stabilní. Ve skutečnosti injekce posilovači dávky podávaná dětem starým 12 měsíců se provádí s vakcínou, která byla připravena před 18 měsíci, avšak výsledky ukazují, že imunogenita každého z antigenu kombinace se zachovala. Kromě toho je překvapující, že se dostane účinek posilovači dávky, který je zřetelně větší s vakcínovou kompozicí podle tohoto vynálezu, ve srovnání s účinkem posilovači dávky dosaženým s vakcínou podle dosavadního stavu techniky, která má stejné vakcínové valence.
Příklad 3
Dávky vakcínové kompozice, jako je popsána v příkladu 1, se udržují za teploty 4 °C po dobu 18 až 24 měsíců a potom použijí při klinických zkouškách, které zahrnují 104 děti.
Dosažené titry pro každou z vakcínových valencí jsou shrnuty do tabulky zařazené dále.
Před vakcinací
Po vakcinací
| Záškrt GMT | 0,013 | 0,736 |
| Tetanus | 0,181 | 3,831 |
| GMT | ||
| PRP | 0,22 | 6,40 |
| GMT μ9/ιη1 |
Tak může být zřejmé, že rovněž po skladování během dlouhého období při teplotě +4 °C si vakcínová kompozice podle tohoto vynálezu uchovává svůj imunogenní charakter, jak pokud jde o PRP-T, tak pokud jde o jiné antigeny obsažené ve vakcíně.
Příklad 4
Vakcínové kompozice obsahující PRP-T při koncentraci polyribosylribitolfosfatu na ml se připraví v přítomnosti komplexů hliníku různých typů a při rozdílných bodech nulového náboje (PZC). Množství komplexů hliníku je takové, že koncentrace hliníku v kompozici činí 0,6 g/1.
Kompozice 1: Komplex hliníku vytvořený hydroxidem TM hlinitým, jako je použit v D. T. Coq vakcmě prodávané firmou Pasteur Merieux Sérum et Vaccins. Bod nulového náboje odpovídá 11,3.
Kompozice 2: Komplex hliníku vytvořený hydroxidem
- 14 hlinitým, jako je použit v Recombivax^^ vakcíně prodávané firmou Měrek. Bod nulového náboje odpovídá 7,4.
Kompozice 3: Komplex hliníku vytvořený fosfátem hlinitým, který byl získán smícháním chloridu sodného a fosfátu sodného. Bod nulového náboje odpovídá 6,2.
Kompozice 4: Komplex hliníku vytvořený produktem Alum, který byl získán reakcí uhličitanu sodného v PBS pufru na síranu draselném a hlinitém. Bod nulového náboje odpovídá 5,4.
Vakcínové kompozice se dostanou jednoduchým smícháním suspenzí obsahujících komplexy hliníku s PRP-T.
Příklad 5
Imunogenita získaných různých kompozic se testuje na myších.
Za účelem ověření imunogenní stability se získané kompozice podrobí podmínkám urychlujícím stárnutí, to znamená, že se udržuji při teplotě 37 °C po dobu 2 týdnů.
Testy stanovení imunogenity se provádějí na myších o hmotnosti 22 až 24 g, kterým se subkutánně podávají dávky 0,5 ml přípravků, z nichž každý obsahuje 2,5 polyribosylribitolfosfatu. Podávání se provádí ve dnech 0 a 14. Krev myší se odebere ve dnech 14 a 21 a hladina protilátek se určí radioimunologickým stanovením. Počet naočkovaných myší pro každou vakcínovou kompozici je 8.
Výsledky jsou pokládány za uspokojivé, pokud:
* je alespoň 75 % myší ve dni 21, které mají titr větší nebo roven 0,5, * je signifikantní rozdíl mezi výsledky dosaženými ve dni 14 a výsledky dosaženými ve dni 21.
Předpokládá se, že získaná vakcínová kompozice je stabilní, pokud výsledky dosažené po urychlení stárnutí jsou uspokojuj ící.
Dosažené výsledky pro testované kompozice jsou shrnuty v dále zařazené tabulce.
PZC Imunologický test
| Cl | 11,3 | neuspokoj ivý |
| C2 | 7,4 | neuspokoj ivý |
| C3 | 6,2 | uspokojivý |
| C4 | 5,4 | uspokoj ivý |
Zdá se, že pokud bod nulového náboje komplexů hliníku leží v kyselé oblasti pH, získaná vakcínová kompozice je stabilní.
Přiklad 6
Procento PRP-T imobilizovaného na komplexech hliníku se ověřuje pro každou kompozici z příkladu 4.
K tomuto účelu se každá z kompozic odstřeďuje, supernatant se zachytí a v něm se změří množství neimobili • ·
- 16 zovaného PRP-T testem ELISA nebo RIA.
Rozdíl mezi koncentrací PRP-T ve výchozí kompozici a množstvím stanoveným v supernatantu dovoluje stanovit procentuální obsah imobilizovaného PRP-T.
Dosažené výsledky se uvádějí dále.
| Cl: | 100 | % |
| C2: | 100 | %. |
| C3: | 100 | %. |
| C4: | 70 | %. |
| Příklad 7 |
Kompozice se upraví přidáním fosfátových ionů za účelem dosažení jejich koncentrace 50 mmol/1. Test stanovení imunogenity provedený na myších po urychleném stárnutí roztoku potom vede k uspokojivým výsledkům.
Stanovení procenta imunizovaného PRP-T na komplexech hliníku ukazuje, že za těchto podmínek pouze 20 % PRP-T je imobilizováno.
Příklad 8
Kompozice 1 se upraví v této době přidáním citrátových ionů k této kompozici za účelem dosažení jejich koncentrace 200 mmol/1.
Test stanovení imunogenity provedený na myších po urychlení stárnutí roztoku potom vede k uspokojivému výsledku.
Stanovení procenta imobilizace PRP-T na komplexech hliníku ukazuje, že za těchto podmínek PRP-T není dále vůbec imobilizován.
Příklad 9
Kompozice 2 se upraví přidáním fosfátových ionů k této kompozici za účelem dosažení koncentrace 20 mmol/1.
Test stanovení imunogenity provedený na myších po urychlení stárnutí roztoku potom vede k uspokojivému výsledku. Stanovení procenta imobilizace PRP-T na komplexech hliníku ukazuje, že za těchto podmínek PRP-T není dále vůbec imobilizován.
Příklad 10
Kompozice 3 se upraví přidáním fosfátových ionů k této kompozici v rozdílných množstvích a stanoví se procento imobilizace PRP-T na komplexech hliníku.
Pokud se přidá takové množství fosfátových ionů, že koncentrace fosfátů v kompozici je 2 mmol/1, procentuální obsah imobilizovaného PRP-T se sníží na 10 %.
Pokud se přidá takové množství fosfátových ionů, že koncentrace fosfátů v kompozici je 4 mmol/1, PRP-T není dále vůbec imobilizován.
Testy imunogenity provedené na myších po stárnutí roztoku jsou uspokojující.
• ·
- 18 Příklad 11
Kompozice 4 se upraví přidáním fosfátových ionů k této kompozici, pro dosažení koncentrace 60 mmol/1.
Stanovení procenta PRP-T imobilizovaného na komplexech hliníku ukazuje, že za těchto podmínek pouze 30 % PRP-T je imobilizováno. Test stanovení imunogenity provedený na myších po urychlení stárnutí roztoku vede k uspokojivým výsledkům.
Příklad 12
Připraví se vakcínová kompozice a přitom se vychází z těchto složek:
| Hydroxid hlinitý (vyjádřeno jako | 0,25 mg |
| hliník) | |
| PRP-T (vyjádřeno jako hmotnost | 10 |
| polyribosylribitolfosfatu) | |
| Čištěný anatoxin záškrtu (PDA) | 1 vakcinační dávka |
| Čištěný anatoxin tetanu (PTA) | 1 vakcinační dávka |
| Fosfáty | 15 μκιοί |
| Antigeny dětské obrny typ I | 40 jednotek |
| typ II | 8 jednotek |
| typ III | 32 jednotek |
| Anatoxin černého kašle | 25 μ9 |
| Pertussis F-HA | 25 μ9 |
| 50-mmolární Tris-pufr | 0,125 ml |
| obsahující 42,5 % sacharózy | |
| Voda pro injekce, qsp | 0,5 ml |
Test stanovení imunogenity ve vztahu k PRP-T se provádí na myších s roztokem připraveným uvedeným způsobem, ·· ····
- 19 stejně jako s roztokem skladovaným za teploty 37 °C po dobu 1 měsíce, roztokem skladovaným za teploty 25 °C po dobu 2 měsíců a s roztokem skladovaným za teploty 4 °C po dobu 6 měsíců. Všechny případy vedou k uspokojivým výsledkům, co ukazuje na stabilitu PRP-T v takovém prostředí.
Příklad 13
Připraví se vakcínová kompozice a přitom se vychází z těchto složek:
Hydroxid hlinitý (vyjádřeno jako hliník)
PRP-T (vyjádřeno jako hmotnost polyribosylribitolfosfatu) Čištěný anatoxin záškrtu (PDA) Čištěný anatoxin tetanu (PTA) Anatoxin černého kašle
F-HA
Hbs protein (jako je přítomen ve vakcíně GenHevac B PASTEUR^R^)
Antigeny dětské obrny typ I typ II typ III
Fosfáty
Uhličitany
50-mmolární Tris-pufr obsahující 42,5 % sacharózy
Voda pro injekce, qsp
0,3 mg μg vakcinační dávka vakcinační dávka μg μg μg jednotek jednotek jednotek μιηοΐ μ mol
0,125 ml
0,5 ml
Stabilita roztoku připraveného tímto způsobem se ověří tím, že se roztok vystaví teplotě 37 °C po dobu 2 týdnů a potom se provede test stanovení imunogenity PRP-T na
• · • · · • · · · ··· · • · ·· ·· myších, jak je popsáno v příkladu 5.
Dosažené výsledky jsou uspokojivé.
Provede se test imunogenity pro Hbs protein. Tento test se provádí na myších a spočívá ve stanovení anti-HBs protilátky testem ELISA, přičemž potom se urči 50% účinná dávka, která může být menší než 0,970 μg Hbs proteinu, pokud se předpokládá, že test je uspokojivý.
Výsledky dosažené s roztokem připraveným jak je uvedeno výše a udržovaným za teploty 37 °C po dobu 2 týdnů před testováním jsou uspokojivé.
Příklad 14
Připraví se vakcínová kompozice a přitom se vychází z těchto složek:
Hydroxid hlinitý (vyjádřeno jako 0,3 mg hliník)
PRP-T (vyjádřeno jako hmotnost polyribosylribitolfosfatu) Čištěný anatoxin záškrtu (PDA) Čištěný anatoxin tetanu (PTA) Anatoxin černého kašle μg vakcinační dávka vakcinační dávka μg
F-HA
Řasy
Pertactin
Hbs protein (jako je přítomen ve vakcíně GenHevac B PASTEUr(R))
Antigeny dětské obrny typ I μg μg μ9 μg typ II jednotek jednotek
- 21 32 jednotek μπιοί μπιοί μπιοί
0,125 πιΐ
0,5 ml typ III
Fosfáty
Uhličitany
Chlorid hořečnatý
50-mmolární Tris-pufr obsahující 42,5 % sacharózy
Voda pro injekce, qsp
Testy imunogenity ve vztahu k PRP-T se provádí jak je popsáno v příkladu 5. Test stanovení imunogenity vzhledem k Hbs proteinu se provádějí jak je popsáno v příkladu 13. Všechny tyto testy vedou k uspokojivým výsledkům, co ukazuje na stabilitu vakcínové kompozice podle tohoto vynálezu.
ČNÁ AptfOKÁThKKANCELÁŘ
KALENSKÝ /SETLCkA ZEjťéřiÝ ČVORČÍ
A PARTNER!
120 00 Praha 2, Hálkova2 Česká republika
Claims (8)
1. Vakcínová kompozice obsahující alespoň jeden antigen vytvořený kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfatem o vysoké molekulové hmotnosti kondenzovaným k anatoxinu tetanu, stejně jako adjuvans na bázi hliníku, vyznačující se tím, že adjuvans na bázi hliníku má bod nulového náboje menší než přibližně 7,2.
2. Vakcínová kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že adjuvans na bázi hliníku obsahuje hydroxidy hlinité, ke kterým jsou přidány aniony.
3. Vakcínová kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že aniony jsou vybrány z fosfátů a citrátů.
4. Vakcínová kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že adjuvans na bázi hliníku obsahují fosfáty hlinité.
5. Vakcínová kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že adjuvans na bázi hliníku obsahují síran draselný a hlinitý.
6. Vakcínová kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje alespoň jednu z vakcínových valencí zvolených ze záškrtu, tetanu, černého kašle, hepatitidy b a poliomyelitidy.
7. Způsob přípravy vakcínové kompozice obsahující alespoň jeden antigen vytvořený kapsulárním polysacharidem chřipky Haemophilus typu b nebo polyribosylribitolfosfatem o vysoké molekulové hmotnosti kondenzovaným k anatoxinu tetanu, vyznačující se tím, že spočívá v přidání adjuvans k vakcínové kompozici pomocí suspenze komplexů hliníku s bodem nulového náboje menším než přibližné 7,2.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že spočívá v přidání anionů vybraných z fosfátů a citrátů ke komplexům hliníku.
JUDr. Petr KALENSKY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506417A FR2734484B1 (fr) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Composition vaccinale liquide et procede de fabrication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359797A3 true CZ359797A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ289810B6 CZ289810B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=9479510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973597A CZ289810B6 (cs) | 1995-05-24 | 1996-05-24 | Vakcínová kompozice obsahující alespoň jeden antigen a způsob její přípravy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333036B1 (cs) |
| EP (1) | EP0828511B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11505824A (cs) |
| KR (1) | KR100404312B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152715C (cs) |
| AT (1) | ATE207365T1 (cs) |
| BR (1) | BR9608810C8 (cs) |
| CA (1) | CA2218764C (cs) |
| CZ (1) | CZ289810B6 (cs) |
| DE (2) | DE122011100030I1 (cs) |
| DK (1) | DK0828511T3 (cs) |
| EA (1) | EA000411B1 (cs) |
| ES (1) | ES2162067T3 (cs) |
| FR (1) | FR2734484B1 (cs) |
| GR (1) | GR3037011T3 (cs) |
| HU (1) | HU223941B1 (cs) |
| LU (1) | LU91924I2 (cs) |
| NL (1) | NL300231I2 (cs) |
| NO (2) | NO319579B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ309829A (cs) |
| PL (1) | PL185846B1 (cs) |
| PT (1) | PT828511E (cs) |
| SK (1) | SK282500B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701424T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996037222A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020054884A1 (en) | 1995-06-23 | 2002-05-09 | Smithkline Beecham Biologicals, Sa | Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| US6974581B1 (en) * | 1998-12-15 | 2005-12-13 | Aventis Pasteur Limited | Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| FR2828406B1 (fr) * | 2001-08-08 | 2005-06-24 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale bivalente havi |
| CN1809380B (zh) | 2002-10-11 | 2010-05-12 | 启龙有限公司 | 广泛防御高毒性脑膜炎球菌谱系的多肽-疫苗 |
| ES2461350T3 (es) | 2003-01-30 | 2014-05-19 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
| GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| NZ546430A (en) | 2003-10-02 | 2009-04-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| US9402915B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-08-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| CN105147611A (zh) * | 2007-07-26 | 2015-12-16 | 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 | 抗原佐剂组合物及其方法 |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| PE20100366A1 (es) * | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion |
| PE20100365A1 (es) * | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
| US7814991B2 (en) * | 2009-01-28 | 2010-10-19 | Gas Technology Institute | Process and apparatus for subterranean drilling |
| PL2411048T3 (pl) | 2009-03-24 | 2020-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuwantowe meningokokowe białko wiążące czynnik h |
| EP2552489A1 (en) * | 2010-03-29 | 2013-02-06 | Novartis AG | Composition comprising the amyloid beta 1-6 peptide coupled to a virus-like particle and an adjuvant |
| RU2013136397A (ru) | 2011-01-05 | 2015-02-10 | Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед | Комбинированная семивалентная вакцина |
| CN105007936B (zh) | 2013-03-08 | 2018-10-02 | 扬森疫苗与预防公司 | 无细胞百日咳疫苗 |
| KR102861088B1 (ko) | 2021-04-20 | 2025-09-17 | 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 | 6종 혼합 액상 백신 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1209036A (en) * | 1982-08-20 | 1986-08-05 | Joseph S.C. Kuo | Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine |
| IT1187753B (it) * | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
| EP0320942A3 (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-04 | American Cyanamid Company | Novel polysaccharides novel macromolecular conjugates of the polysaccharides |
| GB9202219D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Connaught Lab | A synthetic heamophilus influenzae conjugate vaccine |
| DE69319728T2 (de) * | 1992-05-23 | 1999-02-04 | Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart | Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten |
-
1995
- 1995-05-24 FR FR9506417A patent/FR2734484B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-24 WO PCT/FR1996/000791 patent/WO1996037222A1/fr not_active Ceased
- 1996-05-24 HU HU9901432A patent/HU223941B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-05-24 SK SK1529-97A patent/SK282500B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 US US08/952,602 patent/US6333036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 AT AT96917554T patent/ATE207365T1/de active
- 1996-05-24 CN CNB961955821A patent/CN1152715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 DE DE201112100030 patent/DE122011100030I1/de active Pending
- 1996-05-24 JP JP8535452A patent/JPH11505824A/ja not_active Ceased
- 1996-05-24 CA CA2218764A patent/CA2218764C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 DK DK96917554T patent/DK0828511T3/da active
- 1996-05-24 TR TR97/01424T patent/TR199701424T1/xx unknown
- 1996-05-24 PT PT96917554T patent/PT828511E/pt unknown
- 1996-05-24 BR BRPI9608810-9C8A patent/BR9608810C8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 EA EA199700419A patent/EA000411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 PL PL96323457A patent/PL185846B1/pl unknown
- 1996-05-24 CZ CZ19973597A patent/CZ289810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 EP EP96917554A patent/EP0828511B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 NZ NZ309829A patent/NZ309829A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 KR KR1019970708265A patent/KR100404312B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 DE DE69620271T patent/DE69620271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 ES ES96917554T patent/ES2162067T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-21 NO NO19975366A patent/NO319579B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401748T patent/GR3037011T3/el unknown
-
2006
- 2006-05-09 NL NL300231C patent/NL300231I2/nl unknown
-
2011
- 2011-09-19 NO NO2011019C patent/NO2011019I2/no not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 LU LU91924C patent/LU91924I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289810B6 (cs) | Vakcínová kompozice obsahující alespoň jeden antigen a způsob její přípravy | |
| CA1272952A (en) | Glycoproteinic conjugates having trivalent immunogenic activity | |
| AU2014204425B2 (en) | Formulation of meningitis vaccines | |
| JP2010529103A5 (cs) | ||
| EP2376112B1 (en) | Mixing lyophilised meningococcal vaccines with d-t-pa vaccines | |
| JP2015509963A (ja) | Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン | |
| CN104918634A (zh) | 用于组合疫苗的非交联无细胞百日咳抗原 | |
| KR102861088B1 (ko) | 6종 혼합 액상 백신 조성물 | |
| EP0101562A2 (en) | Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine | |
| MXPA97009011A (en) | Vaccination composition comprising polyribosil phosphate ribitol and its manufacture procedure | |
| Phillips et al. | Immunomodulation of the antibody response to lipopolysaccharide in C3H/HeJ mice by complexing with heterologous ribosomes | |
| Kühnemund et al. | Immune Response to the 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine in Lymphoma Patients and Patients with Chronic Renal Diseases | |
| HK1017251B (en) | Vaccine composition containing polyribosylribitol phosphate and method for making same | |
| SA96170157B1 (ar) | تركيب لقاح composition vaccine يشتمل على مولد مضاد متعدد سكريد مقترن antigen conjugated polsaccharide يتم امتزازه على فوسفات الألومنيوم aluminum phosphate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160524 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171016 |