CZ360698A3 - Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek - Google Patents
Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ360698A3 CZ360698A3 CZ19983606A CZ360698A CZ360698A3 CZ 360698 A3 CZ360698 A3 CZ 360698A3 CZ 19983606 A CZ19983606 A CZ 19983606A CZ 360698 A CZ360698 A CZ 360698A CZ 360698 A3 CZ360698 A3 CZ 360698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nitric oxide
- administered
- donor
- pharmaceutical composition
- mammal
- Prior art date
Links
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims description 21
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 title claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 108
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 50
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 50
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 43
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 43
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 43
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 41
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 39
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims description 36
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 28
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 24
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 23
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 22
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 21
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 20
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 15
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 12
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 12
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 11
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 claims description 11
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 10
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 ORG 33 628 Chemical compound 0.000 claims description 8
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 8
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical group [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 claims description 6
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 6
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 6
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetimidoyl-L-lysine Chemical compound CC(=N)NCCCC[C@H](N)C(O)=O ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical group CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 3
- HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N (6r,8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-6,13-dimethylspiro[1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17,2'-oxolane]-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H](C3=CC(=O)CCC3=C2[C@H](C[C@@]11C)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C)C[C@]21CCCO2 HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 3
- ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-amino-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)C1 ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 2
- 206010051459 Imminent abortion Diseases 0.000 claims 2
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 53
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 21
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 21
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 18
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 18
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 16
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 15
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 11
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 11
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 7
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 5
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 5
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 5
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- CETKWEWBSMKADK-GSXVSZIWSA-N epostane Chemical compound C([C@]1(C)[C@@](C)(O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)[C@]32O[C@]3(C)C(O)=C(C#N)C1 CETKWEWBSMKADK-GSXVSZIWSA-N 0.000 description 4
- 229950002674 epostane Drugs 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 3
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000035010 Term birth Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003785 decidua Anatomy 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- 210000000251 trophoblastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ROHHYGMDHXYPJS-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- BATVOUKHGLKDGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine Chemical compound CC1CCN=C(N)S1 BATVOUKHGLKDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VNGFJSASHMIDOP-IGPMMVRKSA-N C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC(CCCO)C[C@]1(C)CC2 Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC(CCCO)C[C@]1(C)CC2 VNGFJSASHMIDOP-IGPMMVRKSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- 208000009701 Embryo Loss Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 1
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 102000002247 NADPH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010014870 NADPH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical compound [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000939 contragestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 231100000557 embryo loss Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 210000000568 mesometrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940111800 progesterone vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000685 uterine artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Způsob zvýšení častosti implantace po a farmaceutický prostředek in vitro fertilaci,
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu zvýšení častosti implantace po fertilizaci in vitro (in vitro fertilization, IVF), při léčbě neplodnosti a léčbě a prevenci časné ztráty těhotenství u žen pomocí substrátu syntázy oxidu dusnatého (L-arginin), donoru oxidu dusnatého nebo obojího, samostatně nebo v kombinaci s progesteronem a/nebo estrogenem, a farmaceutického prostředku. Rovněž se tento vynález týká nových způsobů, regulace plodnosti na základě inhibice endometriální receptivity, prevence implantace a indukce menstruace pomocí inhibitorů NOS, ve výhodném provedení inhibitorů iNOS, v kombinaci s antagonisty progesteronu a/nebo inhibitory progesteron syntázy.
Dosavadní stav techniky
In vitro fertilizace u lidí je překvapivě úspěšná. Celková porodnost na jeden léčebný cyklus IVF ve Spojených státech amerických je přibližně 14 % (Medical Research International Society for Assisted Reproductive Technology [SART], The American Fertility Society [1992]. Fertil Steril 5:15) a 12,5 % ve Velké Británii (The Human Fertilisation and Embryology Auťhority. Annual Report, London 1992).
Tato úspěšnost je vyšší, pokud se naráz přenáší více než jedno embryo. Současný přenos několika embryí však zvyšuje incidenci vícenásobného těhotenství a možnost potratu a předčasného porodu. Důvody pro nízká procenta otěhotnění po IVF dosud nejsou dokonale známy. Úspěšnost • · · · φ ♦ * · ·· · · · · * • · *» ovlivňuje kvalita embrya a prostředí dělohy. Obecně platí, že u žen v plodných cyklech existuje vysoké procento spontánních časných potratů. Po přirozeném početí dochází k velmi časné ztrátě snad až u 50-60 % těhotenství (Winston ML, Handyside AH [1993], New challenges in human in vitro fertilization. Science 260:932-935). Tato skutečnosti může být důsledkem abnromalit počatého zárodku i dyschronie mezi embryem a endometriem v době přenosu embrya.
Mnoho případů ztráty těhotenství může být důsledkem abnormalit počatého zárodku nebo stále ještě nevhodných podmínek kultivace, protože úspěch přenosu embrya po IVF se snižuje s prodlužující se dobou od oplodnění (Winston ML, Handyside AH [1993], New challenges in human in vitro fertilization. Science 260:932-935).
Aby se zabránilo možným problémům v kultivačních médiích, byl u žen se zdravými vejcovody proveden přenos oocytů (přenos gamet mezi vejcovody - gamete intrafallopian transfer - GIFT) nebo zygotů přímo do vejcovodů (zygote intrafallopian transfer - ZIFT). Tyto pokusy však pouze mírně zvýšily procenta fertility a porodnost po IVF (Edwards RG [1995] Clinical approaches to increasing uterine receptivity during human implantation. Hum Reprod 10, Suppl 3:60-67).
Vliv prostředí dělohy na fertilitu po IVF může být stejně důležitý. Je dobře známo, že úspěšný vznik těhotenství po přenosu embrya vyžaduje jak zdravé blastocysty, tak i receptivní dělohu. U embrya přeneseného do nedostatečně připravené dělohy nejspíše k implantaci nedojde. U všech savců je endometrium receptivní k implantaci pouze během určitého období po ovulaci. Tato • 4 »4 · 4 · «
4 • ·
4» • * 4 ·
4 4 4
4 4 4 · ♦ ·· část luteální fáze se nazývá implantační okénko. U žen může k úspěšné implantaci dojít pouze mezi 15. a 20. dnem histologicky definovaného 28-mi denního cyklu, tzn. během období s nejvyššími hladinami progesteronu (Navot D, Scott RT, Droesch KD, Veeck LL, Hung-Ching Liu, Rosenwaks Z [1991], The window of embryo transfer and efficiency of human conception in vitro. Fertil Steril 55:114-118). Optimální stav pro implantaci byl odhadnut na 20. až 22. den normálního cyklu, to znamená 7 dní po hladině LH (Bergh PA, Navot D [1992], The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing on of implantát i on.
Fertil Steril 58:537-542).
Nezbytnou podmínkou pro úspěšnou implantaci je dostatečná příprava endometria progesteronem, přičemž aplikace antiprogestinu během luteální fáze úplně zabrání implantaci (Chwalisz K, Stckermann K, Fuhrmann U,
Fritzemeier KH, Einspanier A, Garfield RE /1995/, Mechanism of action of antiprogestins in the pregnant uterus. In Henderson D, Philibert D, Roy AK, Teutsch G (eds) Steroid Receptors and Antihormones. Ann NY Acad Sci 761:202-224). Ve fertilním cyklu reguluje progesteron transport oplodněného vajíčka vejcovodem a indukuje sekreční změny, nutné pro implantaci v endometriu. U savců je implantace přesně načasovanou událostí. Sekreční endometriální proteiny (Beier HM, Elger W, Hegele-Hartung C, Mootz U, Beíer-Hellwig K [1992], Dissociation of corpus luteum, endometrium and blastocyst in human implantation research. J Reprod Fert 92:511-523), a snad i další intracelulární proteiny a proteiny na povrchu buněk, jako jsou integriny, cytokiny a růstové faktory, produkované epitelovými buňkami endometria jako důsledek stimulace progesteronem, jsou nezbytné k tomu, aby došlo k implantaci (Edwards RG [1995]
• · ·
Physiological and molecular aspects of human implantation. Hum Reprod 10, Suppl 2:1-14).
Asynchronie mezi embryem a vývojem endometria byla dříve chápána jako jedna z možných příčin selhání implantace po IVF (Beier HM, Elger W, Hegele-Hartung C, Mootz U, Beier-Hellwig K [1992], Dissociation of corpus luteum, endometrium and blastocyst in human implantation research.
J Reprod Fert 92:511-523). Dosud však nejsou k dispozici žádné účinné metody ke zvýšení častosti implantace.
Nejpokročilejší stádia implantace u lidí jsou Charakterizována invazí trofoblastických buněk do decidua a angiogenezí (Loke YW, King A /1995/ Human Implantation. Cell biology and immunology. Cambridge University Press).
I tato stádia jsou závislá na progesteronu, protože antagonisté progesteronu také vedou k ukončení časného těhotenství (Chwalisz K, Stckermann K, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, Einspanier A, Garfield RE /1995/, Mechanism of action of antiprogestins in the pregnant uterus. In Henderson D, Philibert D, Roy AK, Teutsch G (eds) Steroid Receptors and Antihormones. Ann NY Acad Sci 761:202-224) .
V časném těhotenství je pro vývoj embrya naprosto nezbytné dostatečné zásobování dělohy krví. Porucha zásobováni dělohy krví může těhotenství ohrozit (Edwards RG [1995] Clinical approaches to increasing uterine receptivity during human implantation. Hum Reprod 10, Suppl 3:60-67). Pacientkám s poruchou zásobování krví byl podáván ve snaze zlepšit toto zásobování aspirin. Soudí se, že nízké dávky aspirinu zvyšují poměr prostacyklin : tromboxan A2 a zvyšují tak perfúzi placenty. Účinek aspirinu na zásobení krví dělohou však byl pouze okrajový (Goswamy RK, Williams G, Steptoe PC (1988) Decreased uterine perfusion - a cause of infertility. Hum Reprod 3955-3959; Wada I, Hsu CC, Williams G, Macnamee
MC, Brinsden PR (1994) The benefits of low-dose aspirin therapy in women with impaired uterine perfusion during assisted conception. Hum Reprod 9:1954-1957).
Způsoby antikoncepce je třeba dále zdokonalovat. Zvláštní pozornost by se měla upřít na další sníženi celkové měsíční dávky a častosti užívání antikoncepčních přípravků.
V posledním desetiletí bylo navrženo několik způsobů regulace plodnosti pomocí antiprogestinů, založených buď na inhibici ovulace nebo na prevenci implantace po pohlavním styku nebo aplikací v časné luteální fázi (Špit z IM, Bardin CV [1993] Clinical pharmacology of RU 486 - an antiprogestin and antiglucocorticoid. Contraception 48:403-444). Pouze aplikace mifepristonu po pohlavním styku (Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DDT [1992] Mifepristone [RU 486] compared with high-dose estrogen and progestestogen for emergency postcoital conception. N Engl J Med
327:1041-1044) a jeho podání v časné luteální fázi při LH+2 (Gemzell-Danielsson K, West lund P, Johannisson E, Swahn ML, Bygdeman M, Seppl [1996] Effect of low weekly doses of mifepristone on ovarian function and endometrial development. Hum Reprod 11:256-264) se však ukázala být u žen účinnou. Antikoncepční účinky mifepristonu při použití těchto technik jsou nejspíše důsledkem účinku této látky na endometrium. Postkoitální aplikace mifepristonu lze používat pouze výjimečně, jinak bude interferovat s ovulací a povede k indukci amenorrhey. Použití mifepristonu při LH+2 je poměrně nevhodné, protože při každém cyklu je třeba identifikovat zvýšení LH. Dostupné údaje o antiprogestlnech naznačují, že existuje i možnost vyvinout pilulku, která se bude užívat jednou měsíčně k indukci menstruace a antikoncepci. Tato metoda by se mohla používat v nouzových případech, ale i pravidelně. Antiprogestin RU 486 byl « · · · «
podáván okamžitě po pohlavním styku a ukázalo se, že účinně inhibuje implantaci (Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DDT [1992] Mi fepristone [RU 486] compared with high-dose estrogen and progestestogen for emergency postcoital conception. N Engl J Med 327:1041-1044). Pokud se však aplikuje samotný (tzn. bez prostaglandinu) jako kontraceptivum, podávané jednou měsíčně, RU 486 účinně těhotenství během pozdní luteální fáze neukončí (Couzinet B, le Strat N, Silvestře L, Schaison G [1990] Latě luteal administrati on of the antiprogesterone RU 486 in normál women: Effects on the menstrual cycle events and fertility control in a long-term study. Fertil Steril 54:1039-1044). Účinnost samotného RU 486 při ukončení těhotenství, bez ohledu na dávku, je přibližně 80 až 85 % do 10 dnů po vynechání menses, přibližně 65 % do 56 dnů amenrrhoey a méně než 40 % v pozdějších stádiích těhotenství (Van Look PFA, Bydgeman M [1989] Antiprogestational steroids. A new dimension in human fertility regulation. In: Oxford Reviews of Reproductive Biology 11:1-60). Podávání RU 486 gravidním ženám s amenorrheou trvaj ící 7 týdnů a méně indukovala úplný potrat u 65 až 85 % žen. Přidání prostaglandinu však zvyšuje účinnost na 95 % a více (Van Look PFA, Bydgeman M [1989] Antiprogestational steroids. A new dimension in human fertility regulation. In: Oxford Reviews of Reproductive Biology 11:1-60; Aubeny E, Baulieu EE [1991] Contragestive activity of RU 486 and oral active prostaglandin combinations Comptes Rendus de 1'Academie des Science 312:539-545). Tyto studie naznačují, že dodatečná aplikace prostaglandinu zvyšuje účinnost antiprogestinů při ukončení pokročilého těhotenství. Zůstává však nejasné, zda stejného synergního účinku lze dosáhnout ve velmi časném těhotenství, tzn. v prvním týdnu amenorrhey. Kromě toho je známo, že prostaglandiny vyvolávají nežádoucí gastrointestinální • ·
Ί účinky, které mohou být při pravidelném užíváni antikoncepce nepřijatelné.
Jedním z nejzajtmavějších zjištění v biologii a v medicíně v poslední době je fakt, že oxid dusnatý je produkován buňkami endotelu a že se podílí na regulaci cévního tonu, agregaci destiček, převodu nervových vzruchů a na aktivaci imunitního systému. Oxid dusnatý je významným zprostředkovatelem relaxace hladkého svalu cév; dříve byl znám pod označením EDRF (endothelin-der i yed relaxing factor, neboli endotelem derivovaný relaxační faktor) {Furchgott RF and Zawadzski JV [1980] The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nátuře 288:373-376; Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA [1991] Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev
43:109-142). Oxid dusnatý je syntetizován oxidační deaminací guanidinového dusíku L-argininu minimálně třemi různými isoformami flavin obsahujícího enzymu, syntázy oxidu dusnatého {Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA [1991] Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142). Ukázalo se, že syntéza oxidu dusnatého je kompetitivně inhibována analogy L-argininu, a to methylesterem NG-nitro-L-argininu (L-NAME) , NG-monoethyl-L-argininem (LMMA), N-iminoethyl-L-arnithinem (L-NIO), L-monomethyl-L-argininem (L-NNMA) a L-NG-methylargininem (LNMA) a Nw-nitro-L-argininem (L-NA).
Oxid dusnatý zvyšuje hladiny cGMP (1,4,5-cyklieký guanosinmonofosfát) v hladkém svalu cév a vyvolává tak relaxaci a snížení cévního tonu {Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA [1991] Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142) . V těchto
• 4 • ft · · ft » « ·
ft · sloučeninách byl zjištěn oxid dusnatý. Vasodilatancia na bázi dusíku jsou nyní klasifikována jako donory oxidu dusnatého, protože jsou biotransformovány nebo spontánně uvolňují oxid dusnatý (Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA [1991] Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142). Dlouho používaná vasodilatancia na bázi dusíku lze považovat za substituční léčbu pro selhávající fyziologický mechanismus. Oxid dusnatý je též produkován makrofágy a jinými buňkami imunitního systému.
Dosud byly izolovány a identifikovány tři do velké míry zpřizněné enzymy NOS. Patří sem endotelový NOS (e-NOS, typ III), neuronový NOS (n-NOS, typ II) a indukovatelný NOS (i-NOS, typ I), (Knowles RG, Moncada S [1994] Nitržc oxide synthases in mammals. Biochem J 298:249-258; Sess WC [1994] The nitric oxide synthase family of proteins. J Vasc Res 31:131-143; Nathan C [1992] Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J 6:301-3064).
Konstitutivní isoforma e-NOS byla původně identifikována v tkáních endotelu a konstitutivní isoforma b-NOS v neuronové tkáni, obě rychle a přechodně za bazálních podmínek produkují malá množství NO. Isoforma i-NOS je indukovatelná cytokiny nebo endotoxinem (LPS) a produkuje velká množství NO celé hodiny nebo dny nezávisle na Ca2+. Buňky exprimující i-NOS za bazálních podmínek NO negenerují. Forma e-NOS enzymu je exprimována endotelovými buňkami, v kardiomyocytech, v destičkách a v některých neuronech. NO derivovaný e-NOS (odvozený od e-NOS) je nejdůležitějším vasodilatanciem. Uvolňuje se v malých množstvích aby zachoval konstantní vasorelaxaci a normální krevni tlak. Předpokládá se, že isoforma n-NOS funguje jako přenašeč nervových vzruchů (neurotransmitter) . Soudí se, že sehrává · · · • · • · významnou úlohu při zprostředkovávání funkcí jako je gastrointestinální motilita a penilní erekce.
Z pokusů se zvířaty existuje dostatečné množství důkazů, že deficience oxidu dusnatého přispívá k patogenezi řady onemocnění včetně hypertenze, aterosklerózy a diabetů (Moncada S, Palmer RMG and Higgs EA [1991] Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 43:109-142). Existuje mnoho studií z poslední doby, které ukazuj i, že inhibice syntázy oxidu dusnatého radikálně zvyšuje krevní tlak. Aplikace inhibitorů syntázy oxidu dusnatého gravidním samicím krys a morčat produkuje stejné symptomy, jaké lze pozorovat při eklampsii (Chwalisz K and Garfield RE [1994] Role of progesterone during pregnancy: Models of parturition and preeclampsia. Z Geburtsh u Perinat 198:170-180). Preeklampsie je charakterizována zvýšeným krevním tlakem a periferní cévní rezistencí, retardací růstu plodu, proteinurií a otoky. U lidí ukazují histopatologické a klinické průkazy (retardace růstu plodu, smrt plodu), že snížená perfúze placenty je nejčasnější a nejpravidelněji se vyskytující změnou, pozorovanou při preeklampsii (Robert s JM and Redman CWG [1993] pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension 341:1447.-14511; Friedman EA [1988] Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins. Obstet Gynecol 71:122-137).
Systém L-arginin-NO je přítomen v děloze (Garfield RE and Yallampalli C [1993] Control of myometrial contractility and labor. In: Basic Mechanisms Controlling Term and Preterm Birth. Ed: K Chwalisz, RE Garfield, Springer-Verlag, New York, str. 1-29; Chwalisz K and Garfield RE [1994]
Antiprogestins in the induction of labor. Ann NY Acad Sci 734:374-413; Buhimschi I, Yallampalli, C, Dong Y-L and • •9 •999 99 • 9 ♦
9 · • · · ·
9 9 · • 9 9 9
9» 9 · 99
Garfield RE [1995] Involvement of a nitric oxide cyclic guanosine monophosphate pathway in control of human uterine contractility during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 172:1577-1584; Sládek SM, Regenstrin AC, Lykins D a kol. [1993] Nitric oxide synthase activity in pregnant rabbit uterus decreases on the last day of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 169:1285-1291). Tento systém sehrává významnou úlohu v regulaci kontraktility dělohy, udržení těhotenství, nástupu porodních stahů i perfúze plodu. L-arginin a kyselina dusičná vedly k rychlé a zásadní relaxaci spontánní aktivity proužků dělohy, odebraných krysám v době od střední fáze gestace do gestace téměř v termínu (Buhimschi I, Yallampalli, C, Dong Y-L and Garfield RE [1995] Involvement of a nitric oxide cyclic guanosine monophosphate pathway in control of human uterine contractility during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 172:1577-1584; Garfield RE and Yallampalli C [1993] Control of myometrial contractility and labor. In: Basic Mechanisms Controlling Term and Preterm Birth. Ed: K Chwalisz, RE Garfield, Springer-Verlag, New York, pp.1-29; Sládek SM, Regenstrin AC, Lykins D et al [1993] Nitric oxide synthase activity in pregnant rabbit uterus decreases on the last day of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 169:1285-1291; Natuzzi ES, Ursell PC, Harrison M a kol. [1993] Nitric oxide synthase activity in the pregnant uterus decreases at parturition. Biochem Biophys Res Commun 194:108-114; Jennings RW MacGillvray TE and Harrison MR [1995] Nitric oxide inhibits preterm labor in the rhesus monkey. J Mat Fed Med 2:170-175).
Exprese enzymů NOS v děloze krysích samic byla studována technikou immunoblotting s monoklonálními protilátkami. i-NOS a e-NOS byly zjištěny v děloze • · « ·
• · · · * · • · · • · · • · · (myometriu). Hladiny enzymu i-NOS v děloze klesaly během děložních stahů v termínu a před terminem u zvířat u nichž byla provedena indukce tak, aby porodily před termínem. Opačné změny byly pozorovány v děložním hrdle (Buhimischi I Ali M, Jain V, Chwalisz K and Garfield RE [1996]
Diffferential regulation of nitric oxide in the uterus and cervix during pregnancy and labor. Human Reprod (v tisku).
NOS je přítomen i tkáních placenty a v děložních tepnách. Invaze uteroplacenárních tepen trofoblasty ve vztahu s expresí isoformy NO syntázy byla studována u gravidních samic morčat s pomocí imuno- a histochemických metod a srovnávána s dilataci tepen. Výrazná dilatace uteroplacentárních tepen začíná uprostřed březosti a pokračuje až do terminu (Nanaev A, Chwalisz K, Frank H-G, Kohnen G, Hartung CH and Kaufmann P [1995] Physiological dilatation of uteroplacental arteries in the guinea pig depends upon nitric oxide synthase activity of extravillous trophoblast. Cell Tissue Res 282:407-421). Tato studie ukazuje, že dilataci uteroplacentárních tepen lze pozorovat tehdy, když invadující trofoblastické buňky koexprimující syntázu oxidu dusnatého endotelu (e-NOS) a makrofágů (i-NOS) jsou zjištěny v blízkosti cév, to znamená před invazí tepenných stěn trofoblasty. Conrad a kol. (1993) lokalizovali NOS to vrstvy syncythiotrofoblastů v lidské placentě (Conrad KP, Vili M, McGuire PG, , Dail WG, Davis AK [1993] Expression of nitric oxide synthase by syncythiotrophoblast in human placental villi, FASEB J 7:1269-1276). Morris a kol. (1993) prokázali kalcium-dependentní (závislou na vápníku) i kalcium-non-dependentní (nezávislou na vápníku) aktivitu v lidských placentárních klcích a v bazální desce (Morris NH, Sooranna SR, Ewaton BM, Steer PJ [1993], NO synthase • « • φ φ · ♦ ·
- 12 • ♦ « φ Φ ’
Φ φ « » · φ « « · « · φ * • · φ · « « φ * activity in placental bed and tissues from normontesive pregnant women. Lancet 342:699-680) a Myatt a kol. (1993) prokázali, že cévní systém placentárních klků syntetizuje kalcium-dependentní isoformu NOS (Myatt L, Brockmann DE, Langdon G, Pollock JS [1993] Constitutive calcium-dependent isoform of nitric oxide synthase in the human placenta villous vascular tree. Placenta 14:373-383; Myatt L, Brockmann DE, Eis AL, Pollock JS [1993] Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in the human placenta. Placenta 14:487-495). Kromě toho Buttery a kol. (1994) prokázali, že endotelový NOS v termínu je lokalizován v endotelu pupečníkové tepny a žíly v placentárním syncythiotrofoblastu (Buttery LDK, McCarthy A, Springall A a kol. [1994] Endothelial nitric oxide synthase in the human placenta: regional distribution and proposed regulátory role feto-maternal interface. Placenta 15:257-267). Moorhead a kol. (1995) dále prokázali, že v časném stádiu gravidity je v různých částech dělohy přítomna NADPH diaforáza (nespecifická reakce k identifikaci syntázy oxidu dusnatého) (Moorhead CS, Lawhun M, Nieder GL [1995] Localization of NADPH diaphorase in the mouše uterus during the first half of pregnancy and during an artificially-induced decidual cell reaction. J Histochem Cytochem 43:1053-1060). Konečně, Toth a kol. (1995) prokázali, že aktivita NOS je přítomna v prvním trimestru lidských placentárních homogenátů (Toth M, Kukor Z, Romero R, Hertelendy F [1995] Nitric oxide synthase in first trimester human placenta: Characterization and subcellular distribution. Hypertens Pregnancy 14/3:283-300).
Tyto studie naznačují, že oxid dusnatý je významným faktorem reguluj ícím zásobování placenty krví a myometriálniho klidu během těhotenství. Dosud však nebyly publikovány žádné studie, které by ukazovaly škodlivé účinky inhibice NOS na implantaci nebo příznivé účinky donorů nebo substrátů oxidu dusnatého na implantaci po IVF nebo u žen, u nichž došlo k časné ztrátě těhotenství. Naproti tomu Haddad a kol. (1995) naznačili, že zvýšená produkce oxidu dusnatého souvisí s časnou ztrátou embrya u myší a že inhibitorů iNOS lze použít k indukci časného potratu (Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG [1995] Early embryo loss is associated with local production of nitric oxide by decidual mononuclear cells. J Exp Med 12:1143-1151).
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je způsob zvýšení častosti implantace po IVF, jehož podstata spočívá v aplikaci substrátu a/nebo donoru oxidu dusnatého u savců.
Dalším cílem předmětného vynálezu je způsob léčení a prevence neplodnosti nebo časné ztráty těhotenství, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v aplikaci substrátu a/nebo donoru oxidu dusnatého u savců v časném stádiu gravidity.
Dalším cílem předmětného vynálezu je způsob zvýšení častosti implantace a léčení a prevence neplodnosti nebo časné ztráty těhotenství, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v aplikaci substrátu a/nebo donoru oxidu dusnatého, přičemž se při tomto postupu používá progesteron nebo progestagenní látka v kombinaci se substrátem a/nebo s donorem oxidu dusnatého.
Dalším cílem předmětného vynálezu postup, při kterém se používá progestačního činidla a estrogenního činidla • *
* · · • « · • · ·
9 ·
9 9 9 v kombinaci se substrátem a/nebo s donorem oxidu dusnatého ve snaze pro zvýšeni častosti implantace a při léčeni a prevenci neplodnosti nebo časné ztráty gravidity u samic savců.
Dalším cílem předmětného vynálezu je způsob regulace plodnosti, jehož podstata spočívá v aplikaci antiprogestinu (např. mifepristonu, ORG 31710, ORG 33 628, J867, CDB 2914, ZK 137316) a/nebo inhibitoru syntázy progesteronu (například epostanu, trilostanu) v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého.
Dalšímm cílem předmětného vynálezu je způsob regulace plodnosti, jehož podstata spočívá v aplikaci antiprogestinu a/nebo inhibitoru syntázy progesteronu v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého jako metody antikoncepce aplikované jednou měsíčně.
Dalším cílem předmětného vynálezu je způsob rebulace plodnosti, jehož podstata spočívá v podávání antiprogestinu v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého jako metody ukončení časné gravidity.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinutí farmaceutického prostředku, kterého by bylo možno použít k prováděni těchto postupů v praktických podmínkách. Další studium popisu předmětného vynálezu a přiložených patentových nároků ozřejmí odborníkům pracujícím v daném oboru techniky další možné aplikace a přednosti tohoto vynálezu.
Jedním z aspektů předmětu vynálezu jsou některé postupy, přičemž v tomto směru je možno uvést, že mezi tyto
99
9 9 9
9 99
9999 9
9 9
9 9 9 9 ···· ·· • · · t · ♦ • 9 · · • 9 9 9
99
999 postupy patří postup způsob zvýšení častosti implantace po IVF nebo řešení časné ztráty těhotenství, j ehož podstata spočívá v tom, že se samicím savců, vykazujícím tyto symptomy, aplikuje buď substrát oxidu dusnatého nebo donor oxidu dusnatého nebo oboj í, buď samotný nebo v kombinaci se samotným prostgesteronem nebo v další kombinaci s estrogenem v množstvích účinně zmírňujících symptomy, přičemž množství substrátu syntázy oxidu dusnatého a donoru oxidu dusnatého nebo obojí účinně zvyšuje častost implantace a porodnost zvýšením hladin cirkulujícího L-argininu v krvi u samic, jimž byl tento přípravek podán, minimálně na úroveň odpovídající 10 až 500 pmolům nad normální hladiny cirkulujícího L-argininu ve výši 50 až 1000 pmolů nebo zvýšením hladin donoru oxidu dusnatého na zhruba 10 nM až 100 μΜ (mikromol), přičemž množství progestační látky je bioekvivalentní 10 až 300 miligramům injekčně aplikovaného progesteronu, a množství estrogenu je bioekvivalentní přibližně 2 miligramům nad den estradiolu (ProgynovaR, Schering).
Pokud se dále týče tohoto aspektu různých postupů podle předmětného vynálezu, potom se tento vynález rovněž týká způsobu regulace plodnosti, který zahrnuje aplikaci samicím savců inhibitoru oxidu dusnatého a antiprogestinu, samotných nebo v kombinaci s inhibitorem syntázy progesteronu. Podle jedné možné aplikace dochází k regulaci plodnosti ještě před implantací. Inhibitor oxidu dusnatého, ve výhodném provedení inhibitor iNOS, lze použít v kombinaci s antiprogestinem k inhibici implantace po podání během perioovulačního období (maximum LH +/- 4 dny), jako nouzové antikoncepce (například během 72 hodin po nechráněném pohlavním styku), k inhibici endometriální receptivity při trvalém denním užívání, k inhibici endometriální receptivity
při užívání jednou týdně, k indukci menstruace (například během prvního týdne amenorrhey ve fertilním cyklu), nebo pravidelně k indukci menstruace každých 28 +/- 3 dní.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou různé produkty, přičemž v tomto směru je možno uvést, že se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden substrát syntázy oxidu dusnatého (L-arginin) a donor oxidu dusnatého (například nitroprusid sodný nebo glyceryltrinitrát) samotné nebo v další kombinaci s jednou nebo více z následujícími látkami:
progesteron/progestin a/nebo estradiol/estrogen, přičemž množství substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou na jednotku dávky je dostatečná k tomu, aby se zvýšila hladina cirkulujícího L-argininu v krvi na minimálně hodnotu 10 až 500 μΜ nad normální hodnoty 50 až 1000 μΜ cirkulujícího L-argininu v krvi nebo aby se zvýšila hladina donoru oxidu dusnatého na přibližně 10 nM až 100 μΜ, přičemž hladina estrogenu je bioekvivalentni zhruba 2 miligramům estradiolu (například ProgynovaR, Schering), přičemž množství progesteronu je bioekvivalentni 5 až 300 miligramům injekčně aplikovaného progesteronu.
Pokud se dále týče tohoto aspektů různých produktů podle předmětného vynálezu, potom se tento vynález rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jeden inhibitor syntázy oxidu dusnatého, ve výhodném provedení inhibitor iNOS (například L-NMMA, L-NIO, L-NIL, aminoguanidin, AMT, 4-metyl-2-aminopyridin,
6,4-dimethyl-2-aminoyridin nebo 2-aminopyridin) v účinné dávce v kombinaci s antiprogestinem samotným a/nebo v další kombinaci s inhibitorem syntázy progesteronu.
• · fe fe fe fe • fefe fefe fefe
Pomocí postupů podle předmětného vynálezu je motno dosáhnout zvýšeni častost implantace a porodnosti po IVF, přičemž se současně zajistí prevenci časné ztráty těhotenství u gravidní ženy (samice savce), která vykazuje symptomy těchto možných problémů.
Protože nízká procenta implantace a porodnosti a časná ztráta těhotenství jsou důsledkem nedostatečného zásobení počatého zárodku v děloze krví (nebo dochází k jejich dalšímu zhoršování) v důsledku nedostatečné nebo subnormální syntézy oxidu dusnatého, jsou oba substráty syntázy oxidu dusnatého, to znamená L-arginin a donor oxidu dusnatého, například nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrát, SIN-1, isosorbid mononitrát, isosorbid dinitrát a dietyléntriamin/NO (DETA/NO), účinné při zmírňování těchto symptomů a v jednom z aspektů předmětného vynálezu je při aplikaci tohoto vynálezu použita kombinace obou těchto znaků.
Pokud se progestagenní a/nebo estrogenní přípravek aplikuje současně se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem oxidu dusnatého, je účinek aditivní. V případě samic savců lze progestagenní látku podávat současně s estrogenem nebo místo estrogenu.
Proto jak pokud se týče aspektu různých postupů podle předmětného vynálezu tak i v případě aspektu různých produktů podle předmětného vynálezu (farmaceutické prostředky) vynález využívá jak substrátu oxidu dusnatého tak i donoru oxidu dusnatého, případně jednoho nebo více estrogenů (například ProgynovaR, Schering) nebo progestinů (například progesteron nebo hydroxyprogesteron kaproát (ProlutonR Depot), atd.).
ΦΦ ·· • φ
• ΦΦ φ · φ φ ·
Pokud se tedy týče aspektu různých postupů podle předmětného vynálezu, potom se za účelem regulace plodnosti dosahuje synergického nebo aditivního účinku, pokud se antagonista receptoru pro progesteron (antiprogestin) a/nebo inhibitor syntázy progesteronu podá současně s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, ve výhodném provedení s inhibitorem iNOS.
Následují příklady dávkovacího rozmezí typických substrátů NO a donorů NO (perorálních) :
celková dávka
L-arginin nitroprusid sodný nitroglycerin isosorbid mononitrát isosorbid dinitrát
500 mg - 10 g p.o. 500 - 2000 gg/kg/den
0,5 - 10 mg 10 - 100 mg 10 - 100 mg
Příkladem kombinaci účinných látek, které mohou být podávány současně se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem oxidu dusnatého jsou následující estrogeny a progestiny s typickými rozmezími perorálních dávek účinných látek estrogenu a progestinu se substrátem nebo donorem oxidu dusnatého:
Estrogeny:
denní dávka bioekvivalentní asi 1 až 2 miigramům denně, například PremarinR, Vyeth-Ayerst, 0,625 mg/den, estradiol 25 až 100 gg/den transdermálně nebo vaginální estradiolové
• · gely nebo krémy.
Progestiny:
denní dávka bioekvivalentní 50 až 300 milí gramů progesteronu/den, například hydroxyprogesteronkaproát i.m. k zajištěni týdenní dávky 100 až 1000 mg téhož nebo tablety nebo dražé poskytuj ící účinnou perorální dávku mikronizovaného progesteronu, nebo progesteron ve formě vaginálního gelu v denní dávce 2 až 300 mg/den.
Příklady progestinů jsou následující:
| Produkt | Složení | Dávka |
| ProlutonR Depot (Schering) i.m. | hydroxyprogesteron- kaproát | 250-1000 mg/týden |
| Progesteron-Depot (J enapharm) i.m. | hydroxyprogesteron- kaproát | 250-1000 mg/týden |
| Příklady estrogenů jsou následující: | ||
| Produkt | Složení | Dávka (mg/den) |
| Climaval (Sandoz). | estradiolvalerát | 0,5 - 4 mg |
| Progynova (Schering) | estradiolvalerát | 0,5 - 4 mg |
·« ·· ♦ · · · • · ·· • ·· · · · • · ·
Příklady antiprogestinů jsou následující:
11β-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17β(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on,
11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop 1(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759),
11β,19-[4-(kyanfenyl)-o-fenylen]-17b-hydroxy17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten 3-on (VO-A 93/23020),
11β,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-17β-hydroxy17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (VO-A 93/23020).
| 21 - | • · · · · · * • · · · • · · · · | • ·· ·· • · · · · • · ··· · · |
| • · · · · ·· ·· · · · | • · · · ··· ·· ·· |
Příklady inhibitorů iNOS jsou následující:
| Dávka | |
| L-NMMA (Νθ-monomethyl-L-arginin) | 1 až 1000 mg/den |
| L-NIO (L-N^-(l-iminoethyl)ornithin) | 1 až 1000 mg/den |
| L-NIL (L-N^-(l-iminoethyl)lysin | 1 až 1000 mg/den |
| aminoguanidin | 1 až 1000 mg/den |
| AMT (2-amino,5,6-dihydro-6-methyl4H-1,3-thiazin) (Abbott) | 0,1 až 100 mg/den |
| 4-methyl-2-aminopyridin | 0,1 až 100 mg/den |
| 6,4-dimethyl-2-aminopyridin | 0,1 až 100 mg/den |
| 2-aminopyridin | 0,1 až 100 mg/den |
Farmakologicky účinné látky, použité v tomto vynálezu, lze podávat jako směs klasických pomocných látek, tzn. farmaceuticky přijatelných tekutin, polotekutin nebo pevných organických nebo anorganických nosičových látek vhodných například pro parenterální nebo enterální podávání a látek, které nereaguj i nežádoucím způsobem s účinnou látkou ve směsi. Mezi vhodné, farmaceuticky přijatelné nosičové látky patří, aniž by ovšem tímto výčtem byl rozsah předmětného ·« • · • · ·· · ·«·· ·· • · · ·· • · · · • · · · * • · · · ·· ·« ··· • · • · «· vynálezu nějak omezován, voda, roztoky solí, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylénglykoly, želatina, laktóza, amylóza, stearát horečnatý, talek, kyselina křemičitá, viskózní parafín, parfémový olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza, polyvinypyrrolidon, a podobné další látky.
Farmaceutické přípravky lze sterilizovat a v případě potřeby i smíchávat s pomocnými látkami, například s lubrikanty (mazivy), konzervačními látkami, stabilizátory, zvlhčovadly, emulgačními prostředky, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími přísadami, příchutěmi a/nebo aromatizačními látkami a podobnými dalšími látkami, které nereaguj í nežádoucím způsobem s účinnými látkami.
Pro parenterálni aplikaci jsou obzvláště vhodné roztoky, ve výhodném provedení olejové nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků, transdermálních náplastí a vaginálních gelů, krémů a pěn. Ampule představují vhodné dávkovači jednotky.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se použije kombinace látek použitých v tomto vynálezu, která je upravena pro strávení.
Pro enterální aplikaci jsou obzvláště vhodné jednotkové dávkovači formy, například tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivovou látku nebo podobně, přičemž nosičovým materiálem je ve výhodném provedení laktóza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob, pevné látky ve formě částic, například granule a tekutiny nebo polotekutiny, například *· φφ φ · · φ • φ ·· φ φφφ « Φ φ φ · φ · φφ ·«·· φφ sirupy a elixíry a podobné další látky, přičemž se používá oslazené vehikulum. Rovněž je možno formulovat prostředky ve formě s pozvolným uvolňováním účinné látky, včetně forem, v nichž je účinná látka chráněna potahem s odlišnou rychlostí degradace, například ve formě mikrokapsulace, vícevrstevných potahů, apod.
Pro perorální aplikaci jsou vhodné, kromě jiného, tablety, dražé, kapsle, pilulky, granule, suspenze a roztoky. Každá dávkovači jednotka, například každá čajová lžička tekutiny nebo každá tableta, nebo dražé obsahuje například 5 až 5000 miligramů každé účinné látky.
Pro transdermální aplikaci jsou vhodné, kromě jiného, transdermální náplastě a gely.
Roztoky pro parenterální podání obsahuj i například 0,01 až 1 % každé účinné látky ve vodném nebo alkoholovém roztoku.
Substrát a/nebo donor oxidu dusnatého lze aplikovat jako směs s estrogenem a/nebo progestační látkou a jakoukoli jinou případnou další účinnou látkou nebo jako samostatnou jednotkovou dávkovači formu, buď současně nebo každou látku v různou dobu během dne.
Kombinace účinných látek se za ideálních podmínek aplikuje minimálně jednou denně (pokud není podávána v dávkovači formě, které uvolňuje účinné látky nepřetržitě) a ještě lépe několikrát za den, například ve 2 až 6 dílčích dávkách. Typická dávka je přibližně 0,5 až 1000 miligramů každé účinné látky, i když některé méně účinné látky, například L-arginin, potřebují mnohem vyšší perorální dávky, například 500 až 10 000 miligramů, a jiné, například nitroprusid sodný, potřebují nižší dávky, například 500 až 2 000 g/kg/den. Dávky nitroglycerinu jsou typicky podávány perorálně v množství 2,6 miligramu dvakrát denně, sublingválně v množství 0,8 miligramů 1 až 4krát denně a transdermálně v množství 0,2 až 0,5 miligramu/hodinu. Dávkovači formou, která se používá ve výhodném provedení, je transdermální aplikace. Protože hodnoty LD^q většiny z těchto účinných látek jsou známy již z dřívějška, lze aplikaci zaháj it nižším dávkovacím režimem a dávku zvyšovat až do dosažení pozitivního účinku nebo lze zpočátku, například v krizové situaci, použít vyšší dávkovači režim a dávky snižovat až do dosažení stavu, kdy dojde k vymizení symptomů. Kombinace látek lze používat buď kontinuálně nebo postupně.
V případě lidí je nutno jak L-arginin, tak i progesteron (nebo bioekvivalent jiného progestinu), podávat v poměru, který zajistí hladiny 50 až 5000 gmol L-argininu v krevní plazmě, 10 až 100 nmol estradiolu a 100 až 1000 nmol progesteronu.
Inhibitor syntázy oxidu dusnatého, ve výhodném provedení inhibitor iNOS, lze podávat ve směsi s antiprogestinem a/nebo s inhibitorem progesteron syntázy (například epostanem, trilostanem) a s jakoukoli případnou účinnou látkou nebo jako samostatnou dávkovači formu, buď současně nebo každý z nich v různou denní dobu.
Popis připojených obrázků
Různé jiné možné aplikace, charakteristiky a dalši výhody předloženého vynálezu budou více doceněny v dalším textu v souvislosti s připojenými výkresy, na kterých stejné odkazy (resp. odkazové symboly) označují stejné nebo podobné části ve všech případech jejich výskytu, přičemž stručně je možno uvést tyto obrázky následovně :
Obr. 1 ukazuje účinky L-NAME (inhibitor NOS) po implantaci krysám. Zvířatům byl aplikován L-NAME v dávkách 25 a 50 mg/zvíře/den v kontinuální s.c. infúzi od 1. dne postkoitálně (p.c.) až do 7. dne p.c. Pitva byla provedena 12. den p.c.
Obr. 2 ukazuje účinky L-NAME (inhibitor NOS) po implantaci krysám. Zvířatům byl aplikován L-NAME v dávkách 25 a 50 mg/zvíře/den v kontinuální s.c. infúzi 5.-7. den (p.c.) Pitva byla provedena buď 9. den p.c. nebo 12. den p.c.
Obr. 3 ukazuje účinky L-NAME (inhibitor NOS, 50 mg/zvíře, den; kontinuální s.c. infúze) samostatně, onapristonu v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c., injekce v oleji) samostatně nebo v kombinaci L-NAME (50 mg/zvíře, den, kontinuální s.c. infúze) plus onapriston v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c. injekce v oleji) po implantaci krysám. Aplikace zvířatům byla provedena 5.-8. den p.c., tzn. v časné fázi po implantaci. Pitva byla provedena 9. den p.c. V tomto případě je třeba si povšimnout významného (p < 0,05) zvýšení počtu patologických míst implantace (malá á krví potřísněná místa implantace) a redukce velikosti a hmotnosti míst implantace po aplikaci L-NAME plus • · « • · « » · · a ·· · · ·· · · · • · · • · li onapristonu.
Obr. 4 ukazuje koncentrace v různých skupinách s aplikací L-NAME (inhibitor NOS, 50 mg/zvíře/den; kontinuální s.c. infúze) samostatně, onapristonu v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c. injekce v oleji) samostatně a kombinace L-NAME (50 mg/zvíře/den, kontinuální s.c. infúze) plus onapriston v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c. injekce v oleji), jak popsáno na obr.3.
Obr. 5 ukazuje účinky L-NAME (inhibitor NOS, 50 mg/zvíře/den; kontinuální s.c. infúze) samostatně, onapristonu v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c. injekce v oleji) samostatně a kombinace L-NAME (50 mg/zvíře/den, kontinuální s.c. infúze) plus onapriston v nízké dávce (0,3 mg/zvíře, s.c. injekce v oleji) po implantaci u krys. Aplikace zvířatům byla provedena 1. až 4. den p.c., to znamená během pre-receptivní fáze. Pitva byla provedena 9. den p.c. V tomto případě je třeba si povšimnout významné (p < 0,05) inhibice endometriálni receptivity (žádná místa receptivity u 6/7 zvířat) a radikální redukce velikosti a hmotnosti míst implantace (u 1/7 zvířat) po aplikaci L-NAME plus onapristonu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Rovněž je uveden popis provedených farmakologických experimentů, jejichž výsledky jsou uvedeny na připojených výkresech.
φ φ φ
Experiment 1
Vliv L-NAME na endometriální receptivitu na časnou implantaci u krys po aplikaci 1. až 7. den post coitum (p.c.).
V pokusech, jejichž výsledky jsou uvedeny na obr.1, byl březím krysám (n = 6/skupina) aplikován L-NAME v dávkách 25 a 50 mg/zvíře/den od 1. dne p.c. do 7. dne p.c., to znamená během období pre-implantace a časné implantace (u krys se implantace odehrává 5. den p.c.). Kontrolním zvířatům bylo aplikováno vehikulum. Při pitvě (9. den /část 1 studie/ a 12. den p.c. /část 2 studie/; n = 6/skupinu v každé části) byla místa implantace hodnocena mikroskopicky, byl změřen jejich průměr a byla zaznamenána hmotnost izolovaných míst implantace (embroynální a placentám! tkáně) .
Experiment 2
Vliv L-NAME na častou implantaci u krys po aplikaci 5. až 7. den p.c.
Obr. 2 ukazuj e výsledky druhé studie u březích krys, jim byl L-NAME (25 a 50 mg/zvíře/den) aplikován 5. až 7. den p.c., to znamená krátce po nidaci. Pitva byla provedena 12. den p.c. Implantace vykazující hemorhagické změny byly definovány jako patologická místa implantace. Na základě těchto výsledků lze uzavřít, že inhibitor syntázy oxidu dusnatého, L-NAME, má výrazný vliv na implantaci. Byla zjištěna na dávce závislá inhibice velikosti a hmotnosti míst implantace. Kromě toho indukoval L-NAME patologické změny na místě implantace (hlavně krvácení).
99 · · • · · • · · · • · · ·
8 9
Experiment 3
Vliv L-NAME v kombinaci s antiprogestinem (onapristonem) v nízké dávce na časnou implantaci po aplikaci 5. až 8. den p.c. krysám.
Cílem studie bylo zhodnotit, zda se oxid dusnatý vzájemně ovlivňuje s progesteronem během časné implantace u krys. Krysám (n = 8/skupinu) byly 5. až 8. den p.c. aplikovány následující látky: L-NAME (50 mg/den, s.c. infúze)), onapriston (antagonista progesteronu) v subabortifacientni dávce (0,3 mg/den, s.c.), L-NAME plus onapriston v ekvivalentních dávkách a vehikulum (kontroly). Děloha byla odňata pro morfometrická a histologická vyšetření míst implantace 9. den p.c.
Výsledky: jak L-NAME, tak i minidávka onapristonu významně (a = 0,05) snižuje průměr a hmotnost míst implantace, pokud se podává v časném stádiu těhotenství (obr. 3). Rozsah deciduální tkáně se po aplikaci L-NAME a onapristonu zmenšil. Přesto byla zachována normální mesometriální a antimesometriální decidualizace. Kombinace L-NAME a onapristonu radikálně zmenšila průměr a hmotnost mist implantace, doprovázené radikálním zmenšením rozsahu decidualizace, nekrózy deciduálních buněk a embryí. Ani aplikace nevykázala žádný významný vliv na sérové koncentrace progesteronu (obr. 4), což ukazuje, že při působení L-NAME plus onapristonu na implantaci se jednalo o přímý účinek.
Závěry: inhibice NOS nemění endometriální receptivitu. Pokud se však aplikace provedla v časném stádiu těhotenství, inhibice NOS i aplikace ultranízké dávky samotného onapristonu zmírnila proces decidualizace, a zpozdila rozvoj míst implantace. Kombinovaná aplikace vedla k synergnímu účinku a podstatně zhoršené implantaci.
• · · · • · 9 • · · · 9 9 9 · • · · • 999 ·
9» 99 9« 9 9 • 9 ··
9 1 · · • 9 9 9 1 a 9 1 • 9 9 9
Experiment 4
Vliv L-NAME v kombinaci s nízkou dávkou antiprogestinu (onapriston) na endometriální receptivitu po aplikaci 1. až 4. den p.c. u krys.
V této studii byl gravidním krysám (n = 7/skupinu) aplikován L-NAME (50 mg/zvíře/den, s.c. infúze) s nízkou dávkou onapristonu (0,3 mg/zvíře/den) během pre-receptivní fáze 1.-4. den p.c. Pitva byla provedena 9. den p.c.
Výsledky studie jsou prezentovány na obr. 5. Kontrolní zvířata (7/7) vykazovala normální místa implantace. Aplikace samotného L-NAME měla minimální vliv na endometriální receptivitu pro implantaci embrya a makroskopicky normální místa implantace byla zjištěna u všech zvířat (7/7) během pitvy. Aplikace samotného onapristonu vedla k redukci počtu míst implantace a u většiny zvířat (5/7) nebyla vůbec žádná místa implantace. Naproti tomu aplikace L-NAME plus onapristonu úplně zabránila implantaci u 6/7 zvířat. Ze zbývajících dvou zvířat (2/7) byla u jednoho zjištěna morfologicky normální místa implantace, byla však velmi malá (obr. 5). Druhé zvíře mělo morfologicky abnormální (hemorrhagická), extrémně malá místa implantace. Z této studie lze uzavřít, že kombinovaná aplikace L-NAME plus onapristonu, pokud k imaplikaci došlo během pre-receptivní fáze, zabránila implantaci (inhibovala děložní receptivitu vůči implantaci embrya).
Experiment 5
Prostorovo-časová distribuce isoforem syntázy oxidu dusnatého (NOS) v místě implantace u myší.
Cílem této studie bylo zjistit přítomnost nebo • · · · • · · · fe · · fe • » fefe » fefe ‘ i β · · ···· <
• · 1 • · ·· nepřítomnost tří hlavních isoforem NOS (iNOS, ecNOS a bcNOS) během nidace u myší. Místa implantace od poloviny 4. dne do poloviny 7. dne gravidity byla vyšetřena na přítomnost isoforem NOS. Myši byly anestetizovány a místa implantace byla odňata, fixována ve 4 % paraformaldehydu, zalita do parafínu, nakrájena a obarvena za použití standardních imunohistochemických technik. Byly použity polyklonální protilátky (Transduction Laboratories) proti iNOS, ecNOS a bcNOS. Barvení iNOS bylo nej výrazně j ší v makrofázích a monocytech mezi vnitřní a vnější svalovou vrstvou myometria ve všech vyšetřovaných časových úsecích. Decidua též vykazovala pozitivní barvení rozptýlené po celé tkáni. Bylo zjištěno zvýšení iNOS pozitivních buněk vůči místům implantace. ecNOS vykazovaly velmi výrazné barvení 6. a 7. den v primární deciduální zóně přiléhajícím k anti-mesometriálnímu pólu embrya. Barvení bylo přítomno i v cévách myometria ve všech časových úsecích, jakož i v bazální části luminálních epitelových buněk před implantací. Specifické barvení bcNOS bylo možno pozorovat převážně ve vněj ší vrstvě myometria a uvnitř mesometria bez větších rozdílů mezi časovými úseky. Negativní a pozitivní kontroly vykazovaly dostatečné barvení. Závěrem lze říci, že tato data ukazuj i, že iNOS i ecNOS vykazuj i během peri-implantačního období u myší zvýšenou expresi.
Výsledky těchto studií (jak funkčních, tak i histochemických) ukazují, že oxid dusnatý sehrává během implantace zásadní úlohu. Zdá se, že je důležitý pro perfúzi placenty během celého procesu implantace. Deficience oxidu dusnatého v děloze může vést buď k resorpci míst implantace nebo k samovolnému potratu. Proto donory nebo substráty oxidu dusnatého, samostatně nebo v kombinaci se steroidními hormony (progesteron estradiol) účinně zvyšují častost • · tt · · · • · ·
4 4 • 4 · · • · · 4 « 4 4 • 4 4 4 * ♦ · · • 4 · · • •44 · • · · · «4 implantace a léčí neplodnost i zabraňuj i časné ztrátě těhotenství. Kromě toho budou kombinace inhibitorů oxidu dusnatého s antiprogestiny a/nebo inhibitory syntázy progesteronu účinně zabraňovat těhotenství nebo zabraňovat jeho vzniku.
Příklad 1
Zvýšení častosti implantace pomocí substrátu oxidu dusnatého po in vitro fertilizaci.
Ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů), která absolvovala IVF, se aplikuje L-arginin v dávce 0,5 až 20 gramů per os denně ve třech dílčích dávkách po dobu prvních 2 až 6 týdnů gravidity nebo déle.
Příklad 2
Zvýšeni častosti implantace donorem oxidu dusnatého po in vitro fertilizaci.
Ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů), která absolvovala IVF, se transdermálně aplikuje nitroglycerin (5 až 15 miligramů/den) po dobu prvních 2 až 6 týdnů gravidity nebo déle.
Příklad 3
Léčba neplodnosti substrátem oxidu dusnatého.
Neplodné ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů) se aplikuje L-arginin v dávce 0,5 až 20 gramů per os denně ve třech dílčích dávkách.
Příklad 4
Léčba neplodnosti donorem oxidu dusnatého.
Neplodné ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů) se transdermálně aplikuje nitroglycerin (5 až 15 miligramů/den).
Příklad 5
Zvýšeni častosti implantace substrátem oxidu dusnatého v kombinaci s progestronem po in vitro fertilizaci.
Ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů), která absolvovala IVF, se transdermálně aplikuje nitroglycerin (5 až 15 miligramů/den) v kombinaci s progesteronem (ProlutonR Depot/Schering/ 250 až 1000 miligramů/týden i.m.) po dobu prvních 2 až 6 týdnů gravidity nebo déle.
Příklad 6
Léčba neplodnosti substrátem oxidu dusnatého v kombinaci· se substrátem oxidu dusnatého po in vitro fertilizaci.
Neplodné ženě (o hmontosti 50 až 90 kilogramů) se transdermálně aplikuje nitroglycerin (5 až 15 miligramů/den) v kombinaci s L-argininem v dávce 0,5 až 20 gramů per os denně ve třech dílčích dávkách.
Příklad 7
Zvýšení častosti implantace substrátem oxidu dusnatého v kombinaci s progesteronem a estradiolem po in vitro fertilizaci.
Ženě (o hmotnosti 50 až 90 kilogramů), která absolvovala IVF, se transdermálně aplikujte nitroglycerin (5 až 15 miligramů/den) v kombinaci s progesteronem (ProlutonR Depot (Schering) 250 až 1 000 miligramů/týden • · · « · • · · · • · 99» » « • · · · • · ♦ » 99 9 9 9
9 9 • 9 99
i.m.) a estradiol valerát v dávce 0,5 až 4 miligramy/den po dobu prvních 2 až 6 týdnů gravidity nebo déle.
Příklad 8
Postkoitální kontracepce inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem.
Aplikuje se 0,5 až 400 miligramů antiprogestinu/den (například mifepriston) v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe inhibitorem iNOS, v účinné dávce během 72 hodin po pohlavním styku.
Příklad 9
Endometriální kontracepce inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem při každodenní aplikaci.
Aplikuje se antiprogestin v denní dávce, která nezabrání ovulaci (například 0,1 až 1 miligram mifepristonu/den) v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe s inhibitorem iNOS v účinné dávce.
Příklad 10
Endometriální kontracepce inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem při aplikaci jednou týdně.
Jednou týdně se aplikuje antiprogestin v dávce, která nezabrání ovulaci (například 5 až 20 miligramů mifepristonu/týden) v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe s inhibitorem iNOS v účinné dávce.
ΦΦΦΦ φ ·
φ * φ φ · · • ΦΦΦ ♦ φ φ φ
Příklad 11
Indukce menstruace inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem.
Aplikuje se antiprogestin (např. mifepriston) v dávce 0,5 až 400 miligramů/den v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe s inhibitorem iNOS v účinné dávce, 28. den +/- 3 dny menstruačního cyklu.
Příklad 12
Indukce menstruace inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s inhibitorem syntázy progesteronu.
Aplikuje se inhibitor syntázy progesteronu (např. epostan) v dávce 1 až 600 miligramů/den v kombinaci s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe s inhibitorem iNOS v účinné dávce, 28. den +/- 3 dny menstruačního cyklu.
Příklad 13
Indukce menstruace inhibitorem syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem a v další kombinaci s inhibitorem syntázy progesteronu.
Aplikuje se antiprogestin (například mifepriston) v dávce 0,5 až 400 miligramů/den v kombinaci s inhibitorem syntázy progesteronu (například epostanem) v dávce 1 až 600 miligramů, a s inhibitorem syntázy oxidu dusnatého, nejlépe s inhibitorem iNOS v účinné dávce, 28. den +/- 3 dny menstruačního cyklu.
Předchozí příklady může každý odborník pracuj ící v daném oboru snadno opakovat s podobným úspěchem nahrazením genericky nebo specificky popsaných látek a/nebo aplikačních • · ··♦· ·« • · · • · · · • · » · ·· tt ·· · · ♦ • · 4
44 podmínek tohoto vynálezu v předchozích příkladech.
Z předchozího popisu každý odborník pracující v daném oboru snadno rozpozná základní charakteristiky tohoto vynálezu a aniž by se odklonil od jeho ducha a rozsahu, může provést různé změny a modifikace vynálezu a přizpůsobit jej různým způsobům použití a podmínkám.
Claims (50)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· ftft ft ftft « • ft · · • ft ··1. Způsob zvýšení častosti implantace u gravidních samic savcůpo in vitro fertilizaci, vyznačující se tím, že se aplikuje této postižené samici savce v účinném množství substrát syntázy oxidu dusnatého, donor oxidu dusnatého nebo obě tyto látky tak, aby se zvýšily hladiny cirkulujícího L-argininu v krvi minimálně na přibližně 50 až 5000 pmol nad normální hodnotu 50 až 1000 gmol cirkulujících hladin, a případně i progestinu nebo i estrogenu a progestinu v účinných množstvích, která zvýší častost vzniku těhotenství.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že savcem je negravidní lidská bytost ženského rodu, trpící neplodností, nebo gravidní žena, trpící pravidelnými potraty nebo gravidní žena, vykazující symptomy hrozícího potratu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přičemž substrátem oxidu dusnatého je L-arginin.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že savcem je gravidní lidská bytost ženského rodu a je jí aplikován donor oxidu dusnatého.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že přičemž donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrát, SIN-1, isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující setím, že donor oxidu dusnatého se aplikuje perorálně.φ φ φ φ φ · φ φ · · • ΦΦΦ φ φ φ · φ β φ φΦΦ· φ φφ · φφφ ♦ · φ · · · φ φ φ φ φ • φφφ φ ·· φφ φφφ
- 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že přičemž donor oxidu dusnatého se aplikuje transdermálně.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že savcem je gravidní lidská bytost ženského rodu a substrát nebo donor oxidu dusnatého se jí aplikuje v kombinaci s progesteronem.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že savcem je gravidní lidská bytost ženského rodu a substrát nebo donor oxidu dusnatého se jí aplikuje v kombinaci s progesteronem a/nebo estradiolem.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že progestin je progesteron nebo hydroxyprogesteronkaproát.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že přičemž estrogenem je estradiolvalerát.
- 12. Způsob regulace plodnosti, vyznačující se tím, že se provádí za pomoci inhibitoru syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že antiprogestinem je mifepriston, ORG 31710, ORG 33 628,J867, CDB 2914 nebo ZK 137316.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že aplikace se provádí postkoitálně.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e směs φ ·Φ 4ΦΦΦ ΦΦ · • Φ 4 • φ φ · · φ · φ φ φ φ φ · φ φ · · φ φ φ φ · • φφφ · • Φ φφ φφφφ (a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, (b) donoru oxidu dusnatého nebo obě tyto látky a připadne alespoň jednu z následujících látek (c) progestin a (d) estrogen v účinném množství zvyšujícím častost vzniku gravidity nebo zmírňuj ící symptomy hrozícího potratu u gravidní nebo neplodné samice savce, pokud se jí aplikuje v účinném množství ve formě estrogenu ekvivalentním 1 až 2 miligramům estradiolu a progestinu bioekvivalentním dávce 50 až 300 miligramů progesteronu, aplikovaného injekčně, a množství substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo oboj ího, které účinně zvyšuj i hladiny cirkulujícího L-argininu v krvi na alespoň 50 až 5000 pmol nad normální hladiny 50 až 1000 gmol nebo zvyšuje hladiny dárce oxidu dusnatého na cca 10 nM až 100 μιηοΐ.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že (a) je substrát syntázy oxidu dusnatého.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že substrátem syntázy oxidu dusnatého (b) je L-arginin.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že přičemž (b) je donor oxidu dusnatého.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrid, SIN-1, isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát, atd.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, • · « » · 9 «99 99 φ· ·· • · • · « · ··· ···99 999 9 9 99 9 99999 9 · • · · • 9 · · vyznačující se tím, že přičemž progestinem (d) j'e progesteron nebo hydroxyprogesteron kaproát.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačuj’ící se tím, že přičemž estrogenem (c) je estradiolvalerát.
- 22. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitorem NOS je L-NMMA, L-NIO, L-NIL, aminoguanidin, AMT, 4-methyl-aminopyridin, 6,4-dimethyl-2-aminopyridin nebo 2-aminopyridin.
- 23. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje ve směsi (a) inhibitoru oxidu dusnatého a (b) antiprogestin pro účely regulace plodnosti.
- 24. Farmaceutický prostředek nároku 23, vyznačující se tím, že inhibitorem NOS je L-NMMA, L-NIO, L-NIL, aminoguanidin, AMT, 4-methyl-aminopyridin,6,4-dimethyl-2-aminopyridin nebo 2-aminopyridin.
- 25. Způsob zvýšení častosti implantace a/nebo vzniku gravidity samic savců, vyznačující se tím, že se aplikuje této samici savce, u níž je žádoucí gravidita, účinné množství (a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého, nebo oboj ího, případně v kombinaci s (b) progestinem a (c) případně v další kombinaci s estrogenem.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že • · ··· • · · * ·· ·♦ savcem je míněna negravidní lidská bytost ženského rodu, trpící neplodností, gravidní žena trpící opakovanými potraty nebo gravidní žena, vykazující symptomy hrozícího potratu.
- 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že substrátem syntázy oxidu dusnatého je L-arginin.
- 28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je míněna negravidní lidská bytost ženského rodu, přičemž se jí aplikuje donor oxidu dusnatého.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dárcem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrid, SIN-1, isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát, atd.
- 30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že přičemž donor oxidu dusnatého se aplikuje perorálně.
- 31. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že přičemž donor oxidu dusnatého se aplikuje transdermálně.
- 32. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je gravidní lidská bytost ženského rodu a substrát nebo donor oxidu dusnatého se jí aplikuje v kombinaci s progestinem.
- 33. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je gravidní lidská bytost ženského rodu a substrát nebo donor oxidu dusnatého se ji aplikuje v kombinaci s progestinem a estrogenem.
- 34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že progestinem je progesteron nebo hydroxyprogesteronkaproát.
- 35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že přičemž estrogenem je estradíolvalerát.
- 36. Způsob regulace plodnosti samic savců, vyznačující se tím, že se aplikuje této postižené samici savce, u níž není gravidita žádoucí a u níž existuje riziko vzniku gravidity, účinné množství inhibitoru syntázy oxidu dusnatého v kombinaci s antiprogestinem.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že antiprogestinem je mifepriston, ORG 31 10, ORG 33 628,J867, CDB 2914 nebo ZK 137316.
- 38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se aplikace provádí postkoitálně.
- 39. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je lidská bytost ženského rodu a aplikované množství substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo oboj ího účinně zvýší hladiny cirkuluj ícíhoL-argininu v krvi u dané ženy na hodnotu minimálně 50 až 5000 pmol.
- 40. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je lidská bytost ženského rodu a aplikované množství substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obojího účinně zvýší hladiny dárce oxidu dusnatého na hodnotu přibližně 1 až 1000 nmol.
- 41. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je lidská bytost ženského rodu a aplikované množství • · progestinu je bioekvivalentní dávce 50 až 300 miligramů injikovaného progesteronu, a aplikované množství estrogenu, pokud se podává, je bioekvivalentní dávce 1 až 2 miligramům estradiolu.
- 42. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs účinných množství » (a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo oboj ího a * (b) progestinu a případně (c) estrogenu v množstvích účinně zvyšuj ících časnost gravidity nebo zmírňuj icích symptomy hrozícího potratu u gravidní samice savce nebo u samice savce s poruchou plodnosti, přičemž aplikované množství substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obojího účinně zvyšuje hladiny cirkulujícího L-argininu v krvi u uvedené příslušnice kmene savců, jíž se kombinace podává na minimálně přibližně 50 až 5000 gmol nad normální hodnotu 50 až 1000 μπιοί cirkulujících hladin a/nebo účinně zvyšuje hladiny donoru oxidu dusnatého na přibližně 1 až 100 nmol; množství aplikovaného progestinu je bioekvivalentní dávce 50 až 300 miligramů injikovaného progesteronu a aplikované množství estrogenu, pokud se podává, je bioekvivalentní dávce 1 až 2 miligramům estradiolu.v
- 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že (a) je substrát syntázy oxidu • dusnatého.
- 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43, vyznačující se tím, že substrátem syntézy oxidu dusnatého je L-arginin.• « • 4 • 4 • · ·· 44
- 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že přičemž (a) je donor oxidu dusnatého.
- 46. Kombinace podle patentového nároku 45, vyznačující se tím, že přičemž donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitid, SIN-1, isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát.
- 47. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že (b) je progesteron nebo hydroxyprogesteron kaproát.
- 48. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že (c) je estradiolvalerát.
- 49. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že přičemž složky (a) a (b) se aplikují postupně.
- 50. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že složky (a) a (b) se aplikují současně.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19983606A CZ360698A3 (cs) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19983606A CZ360698A3 (cs) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ360698A3 true CZ360698A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5466984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983606A CZ360698A3 (cs) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ360698A3 (cs) |
-
1997
- 1997-05-07 CZ CZ19983606A patent/CZ360698A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6040340A (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors | |
| US20010056068A1 (en) | Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives | |
| US5470847A (en) | Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives | |
| US5789442A (en) | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents | |
| US5595970A (en) | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors | |
| TWI466673B (zh) | 用於緊急避孕之醫藥組合物及治療方法 | |
| US20020169205A1 (en) | Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents | |
| Gemzell-Danielsson et al. | Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception | |
| US5906987A (en) | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors | |
| Rocca et al. | Polycystic ovary syndrome: chemical pharmacotherapy | |
| JP4579349B2 (ja) | 子宮頸の拡大及び拡張度を制御するための酸化窒素供与体及び／又は基質又は酸化窒素インヒビター | |
| AU771012B2 (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization | |
| CZ360698A3 (cs) | Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek | |
| Spencer et al. | Antiproliferative effects of inducible nitric oxide synthase inhibition on decidualization in pseudopregnant rats | |
| KR100491279B1 (ko) | 시험관내수정후착상율의개선 | |
| AU2894797A (en) | Improvement of implantation rates after in vitro fertilization | |
| HUP9903656A2 (hu) | Készítmények, melyek a beágyazódás arányát javítják in vitro megtermékenyítés után | |
| WO1998040076A1 (en) | Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists | |
| RS50396B (sr) | Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kompozicija za terapiju zamene hormona (hrt) | |
| Puri | Antiprogestins: useful investigative tools and novel contraceptives | |
| a CAAASAAAA | 8OO | |
| Kodaman et al. | Medical management of polycystic ovarian syndrome and its sequelae | |
| WO2003099333A1 (en) | Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |