CZ361996A3 - Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ361996A3 CZ361996A3 CZ963619A CZ361996A CZ361996A3 CZ 361996 A3 CZ361996 A3 CZ 361996A3 CZ 963619 A CZ963619 A CZ 963619A CZ 361996 A CZ361996 A CZ 361996A CZ 361996 A3 CZ361996 A3 CZ 361996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methionine
- carbonyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 title description 6
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 12
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 12
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- XOUKDQBDXPQJJI-UHFFFAOYSA-N 5-nitronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1[N+]([O-])=O XOUKDQBDXPQJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGERWIYNIIBKLA-UHFFFAOYSA-N 6-nitronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 KGERWIYNIIBKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCTQILKSKDVQGC-ZDUSSCGKSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)OC([C@@H](N)CCSC)=O Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)OC([C@@H](N)CCSC)=O YCTQILKSKDVQGC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQVYYVANSPZIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethanol Chemical compound OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PQVYYVANSPZIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFKJMHSIGYGNDL-WJOKGBTCSA-N 5-[methyl-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropyl]amino]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CN(C)C=1C2=CC=CC(=C2C=CC=1)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RFKJMHSIGYGNDL-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZQPCEHBTYVLKIH-VWMWMKPNSA-N methyl (2s)-2-[[6-[[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropyl]amino]naphthalene-1-carbonyl]amino]-4-methylsulfonylbutanoate Chemical compound C([C@@H](CNC=1C=C2C=CC=C(C2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQPCEHBTYVLKIH-VWMWMKPNSA-N 0.000 description 2
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- QRDZXPQQSFDMQQ-JGCGQSQUSA-N methyl 5-[methyl-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropyl]amino]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H](CN(C)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QRDZXPQQSFDMQQ-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 2
- XFPOUBKDAKYFKW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1N XFPOUBKDAKYFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTWNAKCYACXMGI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1[N+]([O-])=O VTWNAKCYACXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HMSAYDPTLBXYEV-UXMGRTHOSA-N (2S)-2-[[6-[[(2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropyl]amino]naphthalene-1-carbonyl]amino]-4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CNC=1C=C2C=CC=C(C2=CC=1)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCS(=O)(=O)C)CSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HMSAYDPTLBXYEV-UXMGRTHOSA-N 0.000 description 1
- PXMXFOSNVQYOOX-NRFANRHFSA-N (2r)-2-(methylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PXMXFOSNVQYOOX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNZIGOFCKHWDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1 JTNZIGOFCKHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100235006 Mus musculus Lctl gene Proteins 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000013578 denaturing buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ARJXIGOIOGJAKR-LURJTMIESA-N ethyl L-methioninate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC ARJXIGOIOGJAKR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.[OH-] QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WKKDVWLFBGNSBP-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-[(6-aminonaphthalene-1-carbonyl)amino]-4-methylsulfonylbutanoate Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 WKKDVWLFBGNSBP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-aminohexanoate Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WWWDGYXYAAEXBQ-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-4-methylsulfonyl-2-[(6-nitronaphthalene-1-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 WWWDGYXYAAEXBQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBSSQPTYDOADC-WJOKGBTCSA-N methyl 5-[[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropyl]amino]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H](CNC1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PUBSSQPTYDOADC-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BVIZOEBRLRZHGI-XMMPIXPASA-N tert-butyl n-[(2r)-1-oxo-3-tritylsulfanylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)C1=CC=CC=C1 BVIZOEBRLRZHGI-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OWAFPVLQSSNHGC-RUZDIDTESA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2r)-1-oxo-3-tritylsulfanylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=O)C1=CC=CC=C1 OWAFPVLQSSNHGC-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká nových ferázy obecného vzorce X inhibitorů farnesyl-tjanšlldd
(I) $ JAIOINISVIA 0H3Afl'5AWQHd í avy o
6 MX 6 0
O1JOQ
I í 0 6 0 T2 případně jejich solí, jejich přípravy, a farmaceutických kompozic, které tyto inhibitory obsahují.
Dosavadní stav techniky
Inhibice farnesyl-transferázy a tudíž i farnesylace proteinu Ras blokuje schopnost mutovaného proteinu Ras převádět normální buňky na buňky rakovinové.
C-Koncová sekvence genu Ras obsahuje motif CAAX nebo Cys-Aaa ^Aaa^-Xaa, ve kterém Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.
Je známo, že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhibovat farnesylaci proteinu Ras. Tak například v patentové přihlášce PCT WO 91/16340 a v patentové přihlášce EP 0 461
869 se popisují peptidové inhibitory farnesyl-transferázy
Cys-Aaa^Aaa^Xaa, které jsou specificky reprezentovány peptidy Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met a které vykazují inhibiční účinnost v koncentracích blízkých — fi -7 hodnotám 10 nebo , 10 . M.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného vzorce I vykazují inhibiční « —8 -9 účinnost (IC^g) při koncentracích asi 10 nebo 10 M.
V obecném vzorci I znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^-, ve kterém
Y znamená atom vodíku, zbytek aminokyseliny nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu nebo skupinu R^-S, ve které
R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce II
ve které A^, Xp Yp R'p R2, R'2 a R mají dále uvedené významy, a znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupinyJ>2(Xρ(Y1) amino-skupinou, alkylamino-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkanoylaminoskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci,
X.j a Y^ znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 2>C=0,
R'i znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,, alkylsulf inylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že když znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou, potom R2 může tvořit s karboxy-skupinou v poloze alfa lakton,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovaný alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomyalkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fěnoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenyl4 sulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylamino-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu a alkanoylovou skupinu, přičemž platí, že skupina obecného vzorce a
X
(a) se nachází v poloze 5 nebo 6 naftylového jádra.
V obecném vzorci zejména znamená skupinu Y-S-A^-, ve které
Y znamená atom vodíku nebo zbytek lysinu nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a
A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, pří pádně substituovanou amino-skupinou nebo alkylamino-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
X.| a Y^ znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^c=o,
R'^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahu5 jící 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou alkoxy-skupinou, nebo fenylovou skupinu.
V obecném vzorci obzvláště znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém
Y . znamená atom vodíku a
A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, případně substituovanou amino-skupinou,
X1 a Y1 znamenají každý atom vodíku nebo dohromady tvoří j s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu XŮC=Q,
R'l znamená atom vodíku,
R2 znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu, případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapťo-skupinou.· nebo methylthio-skupinou, .
R'2 znamená atom vodíku, a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Mimořádně zajímavými .jsou., sloučeniny obecného vzor- . ce I, ve kterém R^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, a Y^ znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu- 3^C=0, R'^ znamená atom vodíku,
R2 znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R'2 znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká stereoizomerních forem sloučenin obecného vzorce I. Aminokyselinové zbytky reprezentované R1C(X1)(Y1)(NR') a R^CHtNR'1CO-OH mají výhodně konfiguraci přírodních aminokyselin.
Vynález se dále týká minerálních nebo organických solí sloučenin obecného vzorce I.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny použitím známých způsobů odvozených od způsobů používaných zejména v chemii peptidů pro sestavování řetězců.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu j^C=O, získají z kyseliny 5-nitro nebo 6-nitro1-naftalenkarboxylové, na kterou se nekondenzuje aminokyselina obecného vzorce III
R'2
HN\ /COOR' (III) ve kterém a R^ výŠe uvedené významy a R' znamená .
alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou, výhodně terc.butylovou skupinu, přičemž se reakce provádí v přítomnosti kondenzace ního činidla, jakým je hydroxybenzotriazol a dicyklohexylkarbodiimid nebo N'-(3-dimethylamínopropyl)-N-ethylkarbodiimidhydrochlorid, a báze, jakou je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jakým je dimethyIformamid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV θΧ/řL /COOR1 (IV)
ve kterém R mají výše uvedené významy, která se redukuje, výhodně za použití chloridu cínatého nebo vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém R^, R'2 a ma^]· vÝše uvedené významy,· na kterou se nakondenzuje sloučenina obecného vzorce ví
(VI) ve kterém R^ má výše uvedený význam, a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0, přičemž platí, že amino-funkce a merkapto-funkce nesené obecným substituentem R^ jsou případně chráněné příslušnými ochrannými skupinami, jakou je tritylová skupina pro merkapto-funkci a terč.butoxykarbonylová skupina pro aminofunkci, a reakce se provádí výhodně v přítomnosti alkylhalogenformiátu (isobutylchlorformiátu) a organické báze (N-methylmorfolin) v organickém rozpouštědle inertního charakteru (tetrahydrofuran) za vzniku sloučeniny obecného vzorce
VII
COOR'
(VII) ve kterém R1, R^, X^, Ý1, R2, R'2 a R' mají výše uvedené významy, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethaditiolu nebo triethylsiLanu v případě, že ochrannými skupinami jsou tritylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina nebo terč.butylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce i .·
I, ve kterém X^ a Y1 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu
Obecně mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a Y1 každý znamená atom vodíku, získány reakcí aldehydu obecného vzorce VIII
R^CHO (VIII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, přičemž platí, že amino-funkce a merkapto-funkce nesené obecným substituentem é R^ jsou případně chráněné příslušnými ochrannými skupinami, i jakou je tritylová skupina pro merkapto-funkci nebo terč.butoxykarbonylováskupina pro amino-funkci, se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti redukčního činidla, jakým je kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo vodík V přítomnosti katalyzátoru. Obecně se reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, jako methanol, případně v kombinaci s dalším organic9 kým rozpouštědlem, jakým je ether, jako tetrahydrofuran.
Je obzvláště výhodné pracovat v bezvodém rozpouštědle.
Po ukončení kondenzace aldehydu s aminem se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití obvyklých postupů. Takto mohou být ochranné skupiny Boc, tritylová skupina nebo terč.butyíová skupina nahrazeny atomy vodíku 2a použití kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethandithiolu nebo triethylsilanu.
V případě, že v obecném vzorci I obecný substituent I<2 tvoří společně s karboxy-funkcí v poloze alfa lakton, potom zpracování odpovídající sloučeniny v zásaditém prostředí vede ke sloučenině obecného vzorce I, ve kterém znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou.. Obecně . se otevření laktonu.provádí; v okamžiku, .kdy. je. hodnota pH vyšší než 7. Je obzvláště výhodné pracovat v přítomnosti minerální báze (hydroxid sodný, hydroxid draselný) ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je směs vody a methanolu..
Sloučeniny obecného vzorce.I, ve.kterém R znamená atom vodíku, mohou být získány zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R -znamená případně substituovanou alkylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R' znamená výše uvedeným způsobem případně substituovanou alkylovou skupinu nebo připadne substituovanou fenylovou skupinu, mohou být- získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, za obvyklých esterifikačních podmínek, které neatakují zbytek molekuly.
Kyseliny 5-nitro- nebo 6-nitro-1-naftalenkarboxylové mohou být připraveny způsobem popsaným T.Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.Bull.,32,3968(1984).
S-Trifenylmethyl-N-terč.butoxykarbonylcystěinal může být připraven způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 0 618 221,
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny obvyklými postupy, mezi které patří například chromatografie.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se kyselina 5-nitro-1-naftalenkarboxylová způsobem,- který byl popsán T.Nakayama-em, a kol. v Chem.:;,. Pharm.Bull., 32,3968(1984).
K roztoku 2,17 g kyseliny 5-nitro-1-naftalenkarboxylové ve 30 cm dichlormethanu a 13 cm dimethylformamidu se přidají 2 g hydrochloridu methylesteru (L)-methioninu,
1,35 g 1-hydroxybenzotriazolu, 1,4 cm^ triethylaminu a 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °, načež se zfiltruje přes skle„ , - 3 nenou fntu, dvakrat promyje vždy 5 cm dimethylformamidu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 cm'1 dichlormethanu, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (.10% hm./obj.) a potom vodným roztokem kyseliny octové (10%) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku, Získá se 3,4 g pevného kaštanově hnědě zbarvého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5.
Takto se získá 2,6 g methylesterú N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě pevného produktu majícího následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm) od 2,00do2,25 (mt, 2H : CH2) ; 2,11 (s, 3H : SCH3) ; 2,65 (mt, 2H : SCH2) ; 3,77 (s, 3H : OCH3) ; 4,70 (mt, IH : CHN) ; 7,82 a 7,89 (2t, J = 8,5 Hz,
2H : H v 3 a H v 7) ; 7,85 (d, J = 8,5 Hz, IH : H v 2) ; 8,36 (d, J = 8,5 Hz, IH : .
H v 4) ; 8,43 (d, J = 8,5 Hz, IH : H v 8) : 8,57 (d, J = 8,5 Hz, IH : H v 6) : 9,17 (d, J = 7,5 Hz, IH : CONH).
K roztoku 1,09 g methylesterú N-/( 5-nitronaf tyl ).1-karbonyl/-L-methioninu .ve 23 cn? ethylacetátu a 6 cm^ se přidá 3,-39 g dihydrátu' chloridu cínatého, Reakční směs se., potom míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 70 °C, nalije na led a její pH se upraví na hodnotu blízkou 7 až 8 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5% obj./hm.). Získaná směs se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem (pomocný filtrační prostředek). Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 cr? ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku.
Takto se získá 0,9 g methylesterú N-/(5-aminonaftyl)-1-kárbonyl/-L-methioninu ve formě oleje, který má následující. charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD^^SO <36 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, delta v ppm) od 1,95* 2.25 (mt,
2H : CH2); 2,09 (s, 3H : SCH3); 2,62 (mt, 2H : SCH2); 3,71 (s, 3H : OCHý ; 4,63 (mt, IH : CHCOO) ; 6,71 (d, J = 8,5 Hz, IH : H v, 6) ; od 7,15* 7,60 (mt, 4H : H aromat. ) ; 8,18 <d, J = 8,5 Hz, IH : H v 8) ; 8,84 (d résid. , J = 7,5 Hz, IH :
CONH).
K roztoku 1,25 g N-terc.butoxykarbonylamino-S-trifenylmethyl-L-cysteinu a 0,3 cn? N-methylmorfolinu ve 25 ctn^ tetrahydrofuranu se při teplotě blízké -15 °C přidá 0,35 cm3 isobutylchlorformiátu a potom roztok 0,9 g methylesteru N/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu ve 20 cm^ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v 50 crn ethylacetátu, promyje destilovanou vodou, 0,5N vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% (obj./hni.) vodným roztokem kyseliny citrónové a konečně destilovanou vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získají 2 g žlutého křehkého produktu.,, který se přečistí chromatograficky na sílikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10.
Získá se 1,5 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1 karbonyl/-L-methioninu ve formě pevného produktu majícího následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^I^SO d6, delta v ppm)
1,43 (s, 9H : C(CH3)3) ; od 2,00do2,25 (mt, 4H : CH2 a CH2SAr) ; 2,08 (s, 3H : SCH3); 2,60 (mt, 2H : SCH2); 3,74 (s, 3H : OC1<3); 4,32 (mt, IH : NCH) ;
4,64 (mt, IH : CHCOO) ; 7,20*7,80 (mt, 20H : H aromat. a CONH) ; od 8,00*8,15 (mt, 2H : H v 8 a H v 6) ; 9,02 (d, J = 8 Hz, IH : CONH) ; 10,08 (s,
IH: ArNH).
K roztoku 0,45 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)-naftyl3 3
I-karbonyl/-L-methioninu v 1 cm vody a 10 cm tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 0,061 g dihydratovaného hydroxidu lithného. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom zahustí za sníženého tlaku. Získá se 0,47 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/~L-methioninu ve formě křehkého produktu.
Ke směsi 0,44 g N-/5-(2(R)-terc-butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-me 3 3 thioninu ve 2 cm vody a 2 cm ethandithiolu se při teplotě blízké 5 °C přidají 2 cn? kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin př.i teplotě, blízké. 20 °C, načež se k ní přidá 20 cm^ kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozetře dvakrát, vždy. v 30 cm diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku. .
Takto se získá 0,23 g trifluoracetátu N-/5-(2(R)·amino-3-merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě pevného bílého produktu majícího následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD3)2SO d6 , delta v ppm) od l,90do2,25 (mt, 2H : Cty ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,65 (mt, 2H : SCH2) ; 3,15 (d, J = 7 Hz, 2H : SCH2) ; 4,28 (mt, IH : NCH) ; 4,61 (mt, IH : CHCOO) ;oi 7,45do7,80 (mt, 4H : H aromai - ) ; ·. 8,10^8,30 (mt, 2H : H v 8 a H v 6) ; 8,90 (d, J = 8 Hz, IH : CONH); 10,20 (mf, IH : ArNHCO) elementární analýza:
(C 1 9H23N3°4S2, 1>5; CF’3CO2H) '
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočteno 45,78 4,33 7,45 11,37 nalezeno 45,92 4,05 7,54
11,66.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se však z 0,52 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenyl~ methylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,17 g trifluoracetátu methylesteru N-/5-(2(R)-amino-3merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6, delta v ppm)
2,08 (mt. 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,64 (mt, 2H : CH2S) ; 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H : SCH2) ; 3,78 (s, 3H : COOCH3) ; 4,39 (t, J = 6 Hz, IH : CHN) ; ” 4,69 (mt, IH : CHCOO); od 7,60*7,80 (mt, 4H : H 2 Ή 3 - H 6 a H 7) ; 8,13 (d,
J = 8,5 Hz, IH : H 8) ; 8;25 (dd, J = 7,5 a 2,5 Hz, IH : H 4) ;cd 8,00*8,60 (mf,
2H : NH2): 9,05 (d. J = 7,5 Hz. IH : ArCONH) ; 10,60 (mf, IH ; ArNHCO). .
elementární analýza:
(C20H25N3°4S2.' 1'33cF3CO2H)
| C( % J | H(%). | N( %) | S (%) | |
| vypočteno | 46,33 | 4,52 | 7,15 | 10,91 |
| nalezeno | 46,2 | 4,5 | 7,3 | 11,4. |
Příklad 3
K roztoku 0,55 g methylesteru N-/(5-aminonaftyl)1-karbonyl/-L-methioninu ve 30 cn? methanolu se přidá 0,74 g
S-trifenylmethyl-N-terc.butoxykarbonylcysteinalu, připraveného způsobem popsaným v evropském patentu EP 0 618 221,
0,1 cm koncentrované kyseliny octové a molekulární síto (3&). Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 0,32 g kyanoborohydri15 du sodného. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje methanolem. Filtrát po zahuštění za sníženého tlaku poskytne pastovitý produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10.
Takto se získá 0,3 g methylesteru N-/5-(2(R)-terč. butoxyamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)-naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě pevného žlutého produktu, který má následující charakteristiky:
Ifí-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^)2SO d6, delta v ppm)
1,42 (s, 9H : CtCH^) ; 2,08 (mt, 2H : Ciy ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ;od 2,25 do 2,55 (mt, 2H ; CH2S) ; 2,65 (mt, 2H : CH2S) ; od 3,00do 3,25 (mt, 2H : NCH2) ; 3,75 (s, 3H : COOCH.) ; 3,82 (mt, 1H : NCH) ; 4,76 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,15 (mf, 1H : ArNH) ; 6,52 (d šir. , J = 7,5 Hz, 1H : H aromat . v ortho atm, ) : 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H : OCONH) ; od 7,10 do 7,60 (mt, 19H : H aromat.), 8,02(d šir.,J=8Hz, 1H:H aromat. v ortho aminu), 8,92(d,J=7,5 Hz,1H:CONH).
K roztoku 0,3 g methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-kar bonyl/-L-methioninu v 1 cm^ vody a 10 cm^ tetrahydrofuranu se při teplotě blízké 5 °C přidá 0,04-g dihydrátu hydroxidu lithného·. Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 0,3 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-tri'fenylmethylthiopropylamino)naftyl-l-karbonyl/-L-methioninu ve formě křehkého produktu.
Ke směsi 0,3 g N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-me16
3 thioninu v 1,5 cm vody a 1,5 cm ethandithiolu se přidá při teplotě 5 °C 1,5 cm3 kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin pří teplotě blízké 20 °Č, načež se k ní po kapkách přidá 15 cm3 kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se třikrát rozetře vždy ve 25 cm3 diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku.
Takto se získá 0,14 g trifluoracetátu N-/5-(2(R)amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě žlutého pastovitého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
{200 MHz, /CD^^SG d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, delta v ppm) cd l,95do2,20 (mt.
2H : CH2) ; 2,10 (s. 3H : SCH3) ; od 2.50*2,70 (mt, 2H ; CH2S) ; 2,88 (mt, 2H : CH2S) ; od 3,30*3,70 (mt, 3H : NCH2 a NCH) ; 4,59 (mt, IH : CHCOO) ; 6,30 (mf: ArNH résid- ) ; 6,71 (d šir., J = 8 Hz, IH : H aromat. v ortho \ aninu) ; od 7,30do7,60 (mt, 4H : H aromat. ) ; 8,26 (dšir, , J = 8,5 Hz, IH : H aromat. v ortho atádu 0 ; 8,70 (d, J = 9Hz, IH: CONHrésíď.) / elementární analýza:
(C19H25N3°3S2' 1,25 CF3CO2H)
| C(%) | H{%) | N(%) | S(%) | |
| vypočteno | 46,94 | 4,81 | 7,64 | 11,66 |
| nalezeno | 46,69 | 4,32 | 7,46 | 11,90. |
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-Í2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naf tyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,33 g methyleste ru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-J-trifenylmethylthiopropylaminoJnaf tyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,05 g trifluoracetátu methylesteru N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který rná následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm)
2,10 (mt, 2H ; CH^ ; 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H ; CH2S) ; 2,92 (mt, 2H : ČH2S) ; cd3,30<±>3,70 (mt: NCH2CHN) ; 3,76 (s, 3H : COOCH3) 4,79 (mt, IH : CHCOO) ; 6,40 (mf, IH : ArNH) ; 6,72 (d, J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,40 (t,
J = 8 Hz, IH : H 7) ; 7,52 (d, J = 8 Hz, IH : H 8) ;cd 7,40do7,60 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 8,13 (mf, 3H : NH3+CF3COO’); 8,30 (dšir. , J = 8 Hz, IH : H 4) ; 8,92 (d, J =
7,5 Hz, IH : ArCONH), elementární analýza:
(C20H2?N3O3S2, 1,2 CF3CO2H) 4
| C(%) | H( %) | N(%) | 5(¾) | |
| vypočteno | 48,18 | 5,09 | 7,52 | 11,48 |
| Ί Λ— lid -LCÓ | 4 0 Π *1 U f u | 5,1 | 7 ~l . i f t | 11,3. |
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se 1,1 g kyseliny 5-nitro-1-naftalenkarboxylové a methylesteru L-norleucinu získá 1,3 g methylesteru N-/(5nítronaftyl)-1-karbonyl/-L-norleucinu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se. z 1-,3 g methylesteru N-/(.5-ni.tronaftyl)-1-karbonyl/L-norleucinu získá 1,2 g methylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1 karbonyl/-L-norleucinu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu methylesteru N-/5-{2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 1,4 g methylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-norleucinu se získá 0,67 g methylesteru N-/5-(2(R)térc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-norleucinu, který má následující charakteristiky:
*
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD^J^SO d6 ,delta v ppm) cd l,25do 1,60 (mt, 4H : CH2) ; 1,43 (s,
9H: C(CH3)3) ; 1,80 (mt, 2H : CH2) ;cd. 2,20do2,70 (mt, 2H : CH2S) ;od:. 3,00 do 3,50 (mt, 2H : NCiy ; 3,75 (s, 3H : COOCH3) ; 3,82 (mt, IH : NCH) ; 4,50 (mt.
IH : CHCOO) ; 6.10 (mf, IH : ArNH) ; 6,52 (dšir. , J = 7,5 Hz, IH : H aromat v ortho aminu ) ; 6,97 (d, J ~ 8,5 Hz, IH : OCONH) ;od 7,00do7,60 (mt, 19H :
H aromat . ) ; 8,05 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H aromat. ’ ortho amidu ) ;
8,80 (d, J = 7 Hz, IH : CONH) ,
J hmotové spektrum (DIC): M/Z = 746 (MH+).
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu N-/5-{2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino) naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,65 g methylesteru N-/5-{2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropýlamino)naftyl-1-karbonyl/-L-norleucinu získá 0,6 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-norleucinu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino~3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,6 g N-/5-(2(R) terč.butoxykarbonylamino-3-trifenyImethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-norleucinu získá 0,06 g trifluoracétátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)haftyl-1-karbony!/19
L-norleucinu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, (CD3>2SO d6, delta v ppm)
0,93 (t, J =7.5 Hz, 3H : CH.) : 1,40 (mt, 4H : CH?) ; 1,81 (mt, 2H : CH2);
2,91 (mt, 2H : CH2S) ; od3,30*3,70 (mt, 3H : CHN a NCH2) ; 4,44 (mt, IH : CHCOO) ; 6,40 (mf, IH : ArNH) ; 6,71 (d šir. J = 7,5 Hz, IH : H aromat. v ortho aminu .) ;od 7,30do7,60 (mt, 4H : H aromat. ) ;.8,10(mf, 2H,: NH2) ; 8,30 (d šir., J = 8 Hz, IH : H aromat. v ortho arddu ) ; 8,73 (d, J = 7,5 Hz. IH: CONH) elementární analýza:
,C20H27N3°3S' CF3C02H)
| C (%) | H(%) | N(%) | S (%) | |
| vypočteno | 52,48 | 5,60 | 8,34 | 6,37 |
| nalezeno | 51,19 | 5,46 | 7,93 | 6,18, |
hmotové spektrum (L3IMS) M/Z = 390 (MH+).
Příklad 6
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-nitronaftyl)-l-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se ze 4,7 g ethylesteru L-methioninu získá 7,35 g ethylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6, delta v ppm)
1,28 (t.J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu) ; 2,08 (mt, 2H : CH2) ; 2,11 (s,
3H : SGH3); 2,65 (mt,-2H : CH2S); 4,22 (mt, 2H.: COOCH2 ethylu ); 4,66 (mt,
IH : CHCOO); od 7,80* 8,00 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 7) ; 8,36 (d, J = 7,5 Hz, IH :
H 4) ; 8,46 a 8,56 (2 d, J = 8 Hz, IH : H 6 a H 8) ; 9,17 (d, J = 7,5 Hz, IH :
“AiČOŇH). ' ~
-20Postupuje se jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/( 5-aminonaf tyl)-1l-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 1,38 g ethylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-me~ thioninu získá 1,02 g ethylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-raethioninu, který se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čistění.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)nafty1-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 1 g ethylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbony1/-Lmethioninu získá 0,94 g ethylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-tri fenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/L-methioninu, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni. .
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,4 g ethylesteru N/5-(2 (R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino }naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,033 g ethylesteru N-/5-(2 (R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární. magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (ČD^^SO d6, delta v ppm)
1.30 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu) ; 2,10 (mt, 2H : CH2) ; 2,11 (s, 3H : SCH3) ; 2,65 (mt, 2H : CH2S) ; 2,90 (AB zdvojené , J = 14 et 5 Hz, 2H : CH2S) ;od 3,30do3,70 (mt : NCH2CHN) ; 4,21 (mt, 2H : COO CH2 ethylu ) ; 4,65 (mt, IH : CHCOO) ; 6,38 (mt, IH : ArNH) ; 6,72 (d, J = 8 Hz, IH ; H 6) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ; 7,52 (d, J = 8 Hz, IH : H 8) ;cd 7,40<i>7,ó0 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 8,30 (d šir.. J = 8 Hz, IH : H 4); 8,90 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH), elementární analýza:
(C21H29N3°3S2' CF3CO2H)
| C (%) | H( %) | N(%) | S (% ) | |
| vypočteno | 50,26 | 5,5 | 7,65 | 11,67 |
| nalezeno | 49,9 | 5,8 | 7,7 | 11,7. |
Příklad 7
K roztoku 5,36 g N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu ve 100 cm^ diethyletheru se přidá 2,68 g 5-indanolu a potom 0,24 g 4-dimethylaminopiperidinu a 4,96 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C až do úplného proběhnutí esterifikace, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu a postupně promyje třikrát vždy 100 cín vody) potom 100 cm 5% (obj./obj.) vodného roztoku kyseliny octové·, potom 100 cm^ vody a nakonec dvakrát vždy 100 cn? 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem- hořečnatým, zfiltruje a zahustí za. sníženého tlaku. Získá se 4,03 g 5-indanylester N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninukterý se použije bez..dalšího.čistění v následujícím reakčním stupni.
K roztoku 0,96 g 5-indanylesteru N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu v 25 cn? dichlormethanu se přidá 5 cm^ kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 3 hodin. Po odstranění rozpouštědla a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,5 g 5-indanylesteru L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,5 g 5-índanylesteru L-methioninu získá 0,28 g
5-indanylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, který má. následující charakteristiky:
* ....
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
{250 MHz, {CD2)2SO d6, delta v ppm)
2,10 (mt, 2H : CH2 inferylu ) ; 2,14 (s, 3H : SCH3) ; 2,24 (mt, 2H : CH2) ; 2,73 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 a. 2,90 (2 t, J = 7,5 Hz, 2H tež# ; ArCH2 irdarylu) ; 4,88 (mt, IH : CHCOO) ; 6,95 (dd, J = 9 a 2 Hz, IH : H 6 indanylu)' ; 7,06 (d, J = 2 Hz, IH : H 4 indarylu :) 7,30 (d, J = 9 Hz, IH : H 7 inW I 7.76 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ; cd 7,85do8,00 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 8,35 a 8,60 (2 d, J = 8 Hz, IH každý : H 6 a H 8) ; 8,43 (dd, J = 7,5 a 3 Hz, IH ; H 4) ; 9,36 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-aminonaftyl)-l-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 4,64 g 5-indanylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu získá 3,40 5-indanylesteru N-/(5-aminonaftyl)-l-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD2)2SO d6 , delta v ppm) 2,07 (mt, 2H ; CH2 inferylu ) ; 2,14 (s, 3H : SCH3) ; Qd2,10do2,30 (mt, 2H : CH2) ; 2,72 (mt, 2H : CH2S) ; 2,88 a 2,94 (2 t, J = 7 Hz, 2H kažžý ArCH2 irdaryln ) ; 4,82 (mt, IH : CHCOO) ; 5,81 (s sir., 2H : NH2) ; 6,72 (d šir. , J = 7,5 Hz, IH ; H 6) ; 6,94 (dd, J - 8 a 2 Hz, IH ; H 6 inW^ ' ); 7,05 (d, J = 2 HZ, IH : H 4 irwrylu ) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, IH : H 7) ; 7,30 (d, J = 8 Hz, IH : H 7 indarylu ) ; od7,35<ť7,55 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 8) ; 8,20 (d šir.„ J = 8 Hz, IH: H 4); 9,08 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Postupuje se stejně jako. v příkladu 3 pro přípravu methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-tri fenylme thylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,22 g 5-indanylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1karbonyl/-L-methioninu získá 0,38 g 5-indanylesteru N-/5-(2(R)terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)23 naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, (CD^J^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4,
HpT ťí w nnm Ί
----- .
1,38 (s, 9H ;
OC(CH3)3); 2,07 (mt, 2H : CH2 irdarylu) ; 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,25 (mt, 2H : CH2) ; cd 2,55 <±>2,80 (mt, 4H : CH2S) ; 2,86 a 2,90 (2 t, J = 7,5 Hz, 2Hkaž# .: ArCH2 irťkryln) ; cd 3,00 <±3,30 (mt, 2H : NCH2) ; 3,81 (mt, IH : CHN) ; 4,82 (mt, IH : CHCOO) ; 6,52 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H 6) ; 6,92 (dd, J = 8 a 2 Hz, IH :
H 6 indanylu) ; 7,02 (d, J = 2 Hz, IH : H 4 irrferylu) ; cd 7,10 do 7,60 (mt,
20H : H 7 indarylu - SCťCgH^ - H 2 - H 3 - H 7 a H 8) ; 8,03 (dšir. J = 8,5 Hz, 1H:H4).
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylaminó)naftyl-karbonyl/-L~methioninu, přičemž se z 0,38 g 5-indanylesteru N—/5 — (2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu se získá 0,064 g trifluoracetátu 5-indanylesteru N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD-jJ^SO d6, delta v ppm)
2,06 (mt, 2H : CH2 indarylu ) ; 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,22 (mt, 2H : CH2) ; 2,70 (mt, 2H : CH2S) ;od 2,75do 2,85 (mt, 6H každý ; ArCH2 indanylu a CH2S) ; cd3,00do3,60 (mt : NCH2CHN) ; 4,82 (mt, IH : CHCOO) ; 6,36 (mt. IH : ArNH) ; 6,68 (d šir., J = 8 Hz, IH : H 6) ; 6,92 (dd, J = 8 a 2 Hz, IH : H 6 inčfenylu) ;.7,02. (d, J = 2 Hz, IH : H-4 indanylu) ; 7,26 (d, J = 8 Hz, IH : H 7 indarylu) 7,32 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ; od7,45do7,65 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 8) ; 8,26 (d šir.:, J = 8,5 Hz, IH : H 4) ; 9,10 (d, J = 7,5 Hz, IH ; ArCONH), elementární analýza:
<C28H33N3°3S2' CF3CO2H)
| C(%) | H ( % ) | N( %) | S(%) | |
| vypočteno | 56,5 | 5,37 | 6,59 | 10,06 |
| nalezeno | 56,2 | 5,6 | 6,6 | 10, 1 . |
Příklad 8
K roztoku 0,3 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)nafty1-1-karbony1/L-methioninu v 5 cm3 diethyletheru se přidá 0,048 g benzylalkoholu a potom 0,054 g 4-dimethylaminopiperidinu a 0,1 g
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá při te- f plotě blízké 20 °C až do úplného proběhnutí esterifikace, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu a postupně'promyje třikrát vždy T00 cm3 vody, potom 100 cm3 5% (obj./obj.) vodného roztoku kyseliny- octové, dále 100 cm vody a nakonec dvakrát vždy 100 cm3 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 0,21 g benzylesteru N-/5-(2 (R)-terc.butoxykarbonylamino-3-’ trifenyImethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípra, vu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,21 g benzylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethyl' thiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu se získá 0,021 g trifluoracetátu benzylesteru N-/5-(2(R)-amino-3merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 200 MHz, /CDj^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, delta v ppm)
2,10 (s, 3H : SCH3) ;cd NCHoCHN) : 4,73 (mt
2,10(mt,2H:CH2);
2,50 do3,00 (mt, 4H : CH2S) ; od 3,10(^3,90 (mt, 3H : IH : CHCOO) ; 5,23 (AB limit . J = 13,5 Hz, 2H : COOCH2Ar); 6,32 (mt résid. : ArNH) ; 6,70 (d, J = 7,5 Hz, IH : H 6) ; cd 7,20 7,60 (mt, 9 Η : H aromat. -H2-H3-H7aH8); 8,27 (d šir. , J = 7,5 Hz,
IH : H 4); 8,98 (d résid . , J = 7,5 Hz: ArCONH),
T·' eharentámí analýza:
(c^^o^, 1,25
| C(%) | H(%) | N(%) . | S(%) | |
| vypočteno | 53,47 | 5,08 | 6,56 . | 10,02 |
| nalezeno | 53,3 | 4,9 | 6,7 | 10,2. . |
Příklad 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 8 pro přípravu benzylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethyIthiopropylamino)naf tyl-1-karbonyl/-L-methionin, přičemž se z 0,053 g 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu získá 0,43 g produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a takto se získá 0,31 g
2-(2-methoxyethoxy)ethylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylaminopropylamino)naf tyl-1 -karbonyl/L-methionin, který má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13, delta ppm)
1,45 (s, 9H : OC(CH3)3): 2,12 (mt, 2H : CH2); 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,54 a 2,64 (2 mts, 2H kaž}/ : CH2S) ; od 3,05do3,30 (mt, 2H : NCH2) : 3,36 (s, 3H :
”CÓOCH3)Ta33740®'4';05'(mt77HvOCH’2a^eHN)-;-4737 (mt; 2H ; CGOCH2)h—
4,68 (d, J = 8 Hz, IH : NHCOO) ; 5,05 (mt, IH : CHCOO) ; 6,52 (d šir. J = 7,5 Hz, IH : H 6) ; 6,68 (d. J = 8 Hz, IH : ArCONH) ;cd 7,10 *7,90 (mt, 21H : SC(C6H5)3 - H 2 - H 3 - H 4- H 7 - H 8 a ArNH).
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl- 1-karhonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,21 g 2-(2-methoxyethoxy)ethylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3trifenyImethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu se získá 0,051 g trifluoracetátu 2-(2-methoxyethoxy)ethylesteru N-/5-(2 (R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
.]
H-nuklearní magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD3)2SO d6 )
2,10 (mt, 2H : CH2) ; 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,64 <t. J = 7,5 Hz, 2H :
CH2S) ; 2,90 (AB limit., 2H : CH2S) ; 3,25 (s, 3H : OCH3) ; cd 3,30*3,80 (mt,
9H : OCH2 a NCH2CHN) ; 4,28 (mt, 2H : COOCH2) ; 4,67 (mt, IH : CHCOO) ;
6,32 (mf, IH : ArNH) ; 6,72 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,37 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ; cd· 7,40*7,65 (mt, 3H : H 2 - H 3 et H 8) ; 8,09 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ;
8,28 (d sir., J = 8 Hz, IH : H 4) ; 8,87 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH), elensitámí aralýza:
(C^gN-jO^, 1,25 CF3CO2H)
| C(%) | H(%) | N( %) | S(%) | |
| vypočteno | 48,8 | 5,60 | 6,44 | 9,83 |
| nalezeno | 48,8 | 5,7 | 6,6 | 10,0. |
Příklad 10
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 pro přípravu
5-indanylesteru N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu, přičemž se z 3,73 g 2-(fenylsulfonyl)ethanolu získá 2-(fenylsulfonyl) ester N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 pro přípravu 5-indanylesteru L-methioninu, přičemž se z 4,17 g 2—(fenylsulf onyl ) ethylesteru N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu získá 3,54. g 2-(fenylsulfonyl)ethylesteru L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 2,75 g 2-(fenylsulfonyllethylesteru L-methioninu získá 2,06 g 2-(fenylsulfonyl)ethylesteru N-/(5-nitronaftyl)-l-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, (CD2)2SO d6, delta v ppm)
1,92 (mt, 2H ; CH2) ; 2,06 (s, 3H : SCH3) ; 2,55 (mt, 2H : CH2S) ; 3,81 (t,
J = 6Ήζ, 2H : CH2SO2) í * 4,35* 4,55 (mt, 2H.: COOCK2) ; 4,48' (mt, ÍH ' CHCOO) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H aromat- v meta sulfonylu) ,od 7,75 do 7,95 .{mt, 4H:H2-H3-H7aH aromat. v para sulfcrylu) ; 7,96 (d, J= 7,5 Hz, 2H : H aromat. v ortho sulfcrylu ) ; 8,34 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH : H 4) ; 8,40 a 8,53 (2 d Šir. , J = 8 Hz, IH každý .: H 6 a H 8) ; 9,09 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 2,06 g 2-{fenylsulfonyl)ethylesteru N-/(5-nitronaftyl)-l-karbonyl/-L-methioninu získá 3,40 g 2-(fenylsulfonyl)ethylesteru N-/(5-aninonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním
--- stupni. — ·- «—·►·--··...............· - - — Postupuje se jako v příkladu 3 pro přípravu methyl28 esteru N-/5-( 2 (R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino )naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,972 g 2-(fenylsulfonyl)ethylesteru N-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,21 g 2-(fenylsulfonylJethylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftal-1-karbonyl/-L-methioninu, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pra přípra* vu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl/-1-karbonyl/-L_-methioninu, přičemž se z 0,21 g 2(fenylsulfonyl)ethylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylpropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,013 g trfluoracetátu 2-{fenylsulfonyl)ethylesteru N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl/-1-karbonyl/-L-methioninu, kterýma následující charakteristiky: Λ w ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, /CD-j^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4>
delta v ppm) 4 4
1,90 (mt, 2H : CH2) ;
2,05 (s, 3H : SCH3) ; 2,54 (ml: CH2S) ; 2,88 (mt, 2H : CH2S) ;od 3,40*3,65 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 3,76 (AB limit., 2H ; CH2SO2) ; 4,38a 4,45 (AB limit., IH kaž^ : COOCH2) ; 4,46 (mt, IH : CHCOO) ; 6,70 (d, J = 7,5 Hz, IH : H 6) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, IH : H 7) ; od 7,45*7,60 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 8) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H aromat. v neta sulfarylu) . ; 7,78 (t, J - 7, 5 Hz, IH : H aromat. v para aíLfaylu ) ; 7,96 (d, J= 7,5 Hz, 2H : H aromat. v ortho sulfcrylu ) ; 8,26 (d šir. , J = 8 Hz, IH : H 4) ; 8,76 (d résid·. , J = 7,5 Hz : ÁrCONH).
hmotové spektrum (DIC): M/Z - 576 (MH+).
Příklad 11
K suspenzi 4,7 g kyseliny 5-nitro-1-naftoové v 50 cm3 methanolu se přidá 1 cm3 97% kyseliny sírové,načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Roztok se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, vyloučená sraženina se odstředí a dvakrát promyje vždy 5 cn? ledově chladného methanolu a potom vysuší až do konstantní hmotnosti. Získá se 4,56 g 5-nitro-1-naftoátu methylnatého tajícího při teplotě 105 °C.
K roztoku 4,45 g 5-nitro-1-naftoátu methylnatého ve směsi 150 cm ethylacetátu a 35 cm ethanolu se přidá
21,5 g dihydrátu chloridu cínatého. Roztok.se zahřívá.na teplotu blízkou 70 °C po dobu..3.0 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou. 20 °C. reakční směs se nalije na 200 cm3 ledu, pH se postupně nastaví na hodnotu 7 až 8 přidáním 5% .(.hm./obj.) roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se zfiltruje přes skleněnou fritu. vyloženou, celitem; Organická :fázese. oddělí dekantací a. vodná fáze se:-dvakrát extrahuje vždy 3
150 . cm ethylacetátu.- Organicksí faze se sloučí , vysuší nad' síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g 5-amino-1-naftoátu methylnatého ve formě oleje, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
K roztoku 4,5 g methyl-5-amino-1-naftoátu ve 30 cm3 methanolu se přidá 14,75 g Ξ-trifenylmethyl-N-terc.butoxykarbonylcysteinalu, 0,14 cm3 koncentrované kyseliny , octové, molekulární síto (3&) a potom 4,15 g kyanoborohydridu sodného, Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě blízké 20 °C, zfiltruje přes skleněnou- fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za ..sníženého, tlaku, zbytek.se opětovně rozpustí ve 150 cn? ethylacetátu a promyje 100 cm3 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm3 vodného roztoku kyseliny citrónové (10% hm./obj.), 100 cn? destilované vody,
100 ci? 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a konečně 100 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatograficky ha silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Získá se 3,5 g methyl-5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)-1-naftoátu ve formě béžového křehkého produktu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
K roztoku 1,5 g methyl-5-(2(R)-terc.butoxykarbonyl3 amino-3-trifenylmethylthiopropylamino)-1-naftoatu ve 25 cm
-F- * dimethylformamidu se za míchání přidá 3,6 cm methyl jodidu a 7 g pevného’ hydrogenuhličitanu' sodného. Reakční směs se .
potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež .;
se nalije na 200'cn? ledu. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 150 cn? ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší » nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníže- . · ného tlaku. Získaný červený olej se přečistí chromatografic- . Λ , ky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10.
Takto se získá methyl-5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)-1-naftoát (0,56 g), který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (CDj^SO d6, delta v ppm)
1,42 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,28 (mt. 2H : SCH2) ; 2,62 (s, 3H : NCH3) ;
2,85 et 3,04 (2 dd, respective J = 13a 7 Hz J = 13 et 6.5 Hz, IH každý . ;
NCH2) : 3,82 (mt, IH : CHN) ; 3,96 (s, 3H : COOCH3) ; 6,83 (d, J = 9 Hz, IH ;
NHCOO) ; 7,15 (d. J = 8 Hz, IH : Η·6) ;td 7,20* 7,40 (mt, 15H : SCtC^^) ;
7,47 a 7,52 (2 t, J = 8 Hz, IH : H 3 a H 7) ;od 8,10do8,15 et 8,36 (respective mt a d, J - 8 Hz, 2 H a. IH : H 2 - H 4 a H 8).
- 31 K roztoku 0,56 g methyl-5-(2(R)-terc-butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropyl-N-rnethylamino)-1-naftoátu ve 25 cm destilované vody a 55 cm ethanolu se přidají 2 g hydroxidu draselného. Roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v destilované vodě a hodnota roztoku se nastaví na 3 10% (hm./obj.) vodným roztokem kyseliny citrónové. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 0,55 g kyseliny 5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino3-trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)-1-naftoové ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním.stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,55 g kyseliny 5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-tri fenylmethylthiopropyl-N-methylamino)-1-naftoové získá .1,2 g oranžového oleje... který-se přečistí'chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Získá se 0,55 g methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 300 MHz, (CD^^SO, delta v ppm)
1,41 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,06 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2.38 (mt, 2H : SCH2) ; 2,60 (mt, 2H :.CH2S) ; 2,60 (s, 3H : NCH3) ; 2,85 a 3,04 (2 mts,
IH tozdý : NCH2); 3,75 (s, 3H : COOCH3) ; 3,82 (mt, IH : CHN) ; 4,69 (mt. IH :
.. CHC0.Q).,: 6,85_(d, J =_9 Hz, IH : NHCOO)7,10.(d, J = 8 Hz, IH : H 6) ; cd 7,20 * ’
7,45 et 7,42 (2 mts, respective 16H a IH : SC(C6H5)3 - H 3 a H 7) ; 7,55 (d,
J = 8 Hz, IH : H 2) ; 7,85 a 7,92 (2d,J = 8Hz, IH Ježdý :H4aH8) ; 8,91 (d,
---J-= 7τ5 Hz.-IH : ArCONH). ------ “ — —’--'--- ------32
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamíno-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,3 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)nafty1-1-karbony1/L-methioninu získá 0,3 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylaminú-3-trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)nafty1-1-karbonyl/-L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,25 g N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropyl-N-methylamino)- . naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,045 g trifluoracetá- :-.,¾ tu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl-N-methylamino)naftyl—1karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, ktérý má následující
J charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: :¾ * '1 ( 400 MHz, (CD^J^SO, delta v ppm) Jí od 1,95 do 2,15 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H :
SCH2) ; 2,78 (s, 3H : NCH3) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; 3,28. a 3,40 (2 dd, respective? J = 11 a 8 Hz J = 11 et 6 Hz, 1H težcý : NCH2) ; 3,57 (mt, 1H :
CHN) ; 4,60 (mt, 1H : CHCOO) ; 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H 6) ; 7,53 (t, J = 8 Hz;
1H : H 7) ; od 7,55 <£7,70 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 7,95 (mf, 2 H : NH2) ; 7,99 (d, J =
Hz, 1H : H 8) ; 8,55 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H : H 4) ; 8,83 (d, J = 7.5 Hz, 1H :
ArCONH), elsraitámí aralýza:
| tC20H27N3°3S2' | 1,25 CF3CO2H) Cí %) | H(%) | N( %) | S (%) |
| vypočteno | 47,9 . | 5,05 | 7,<4 5 | 11,37 |
| nalezeno | 47,7 | 5,3 | 7,4 | 11,4. |
Příklad 12
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2 (R)-amino-3-merkaptopropylamino)-naftyl- 1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,25 g methylesteru N-/5-Í2(R)-terč.butoxykarbonylamíno-3-trifenylmethy1thiopropyl-N-methylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,049 g trifluoracetátu methylesteru N-/5-(2(R)-amino3-merkaptopropyl-N-methylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, (CD^l^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, delta v ppm)
2,06 (mt, 2H : CH?) ;
2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H SCH2) ; 2,80 (s, 3H : NCH3) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; 3,30 a 3,42 (2 dd, J = 13,5 a 9 Hz a J = 13,5 a 5,5 Hz, IH k^ý : NCH2) ; 3,59 (mt, IH : CHN) ; 3,75 (s, 3H : COOCH3)'; 4>70 (mt, - CHCOO) ; 7,35 (d, J = 7,5 Hz, IH : H 6); od 7,50dc7,70 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 7) ; 7,97 (d,
J = 8,5 Hz, IH : H 8) ; 8,53 (dd, J = 7,5 a 2 Hz, IH : H 4) ; 8,93 (d, J = 7.5 Hz, IH : ArCONH), elementární analýza:
| ^C21H29N3°352' | 1,25 CF3CO2H) | |||
| C( %) | H( %) | N(%) | S(%) | |
| vypočteno | 49,82 | ' 5,27 | ' 7,27 | 1 1,09 |
| nalezeno | 48,3 | 5,1 | 7,0 | 11,2. |
Příklad 13
K suspenzi 3,75 g S-trifenylmethyl-L-cysteinu v 15 cm^ vody se za míchání přidá 1,5' cm^ 33% (hm./hm.) roztoku hydroxidu sodného, a potom ještě 1,5 cm^ dimethylsulfátu. Reakční směs se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C až do okamžiku, ..kdy, se. získá čir.ý_ro.z.tok.,...k.ter-ý_se_po.tom_zahř-í-vá-34 na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se získaná sraženina odfiltruje, promyje vodou a potom diethyletherem. Takto se získá 1,95 g N-methyl-Strifenylmethyl-L-cysteinu, který má teplotu tání 114 °C.
K roztoku 1,95 g N-methyl-S-trifenylmethyl-L-cysteinu ve 20 cm3 dichlormethanu se přidá 0,68 cm3 triethylaminu a 1,06 g di terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se promyje 10% {hm./obj.) vodným roztokem kyseliny citrónové a potom destilovanou vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje za.sníženého tlaku, získaný pevný béžový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 0,4 g N-methyl-N-terc.butoxyka.rbonyl-S-trifenylmethyl-L-cysteinu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
( 250 MHz, (CD-j)^ d6 3 přídavkem několika kapek CD^COQD d4 při teplotě 393 K, delta v ppm)
1,40 (s, 9H : OCÍCl·^) ;od 2,55do2,82 (mt, 2H : SCH2) ; 2,68 (s, 3H : NCH3) ; 4,16 (dd, J = 10 a 5,5 Hz, IH : CHN) ; cd 7,20 db7,45 (mt, 15H :
H aromat ·).
K suspenzi 1,57 g Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu v 10 cm dichlormethanu při teplotě blízké 0 °C se přidá 1,96 cm3 Nmethylpiperidinu. Tento roztok se přidá k reakční směsi obsa hujicí 7,8 g N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-S-trifenylmethyl
3
L-cysteinu, 1,96 cm N-methylpiperidinu a 2,08 cm isobutyl3 chlorformiátu ve 20 cm dichlormethanu při teplotě blízké -8 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se promyje 10% (hm./obj.) vodným roztokem kyseliny citrónové a potom vodným roztokem hydroxidu sodného (2% hm./obj.) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný hutný olej se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Získá se 4,2 g N-(N-methy1-2(R)terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthíopropionyl)Ν,Ο-dimethylhydroxylamin ve formě červeného oleje, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, (CD^)2SO d6 s přídavkem několika kapek'CD^COOD d4, při teplotě .373 K, delta v ppm)
1,41 (s, 9H : OC(CH3)3) ; cd2,35±> 2,75 (mt, 2H : SCH2) ; 2,62 (s, 3H ; NCH3); 3,06 (s, 3H : NCH3); 3,60 (s, 3H : NOCH3) ;4,89 (dd, J = 9.5 a 6 Hz, IH : CHN); od7,20do7,45 (mt, 15H: H aromat.).
K suspenzi 0,386 g lithiumaluminiumhydridu ve 35 crrf diethyletheru se při teplotě blízké -45 °C přidá 4,2 g:N-(Nmethyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenyimethyrthiopropionyl)-N,0-dimethylhydroxylaminu v 15 cm3 diethyletheru. Teplota reakční směsi se ponechá za míchání vystoupit-na' G°C Po ochlazení na teplotu'blízkou -35 °C se přidá roztok V,77 hydrogenuhličitanu sodného v 6,5 cm3 vody. Organická fáze se třikrát promyje vždy 10 cm jednonormálního roztoku kyše líny chlorovodíkové, potom dvakrát vždy 10 cm3 -nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a konečně 10 cm nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-S-trifenylmethylcysteinal, který se použije bez dalčího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu Ny/57(2 (_R) -terč.butoxykarbonyl.aminoc3-trifenyLmethylthio- propylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z
2,9 g N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-S-trifenylmethylcystei36 nalil získá 0,55 g methylesteru N-/5-/ÍN-methyl-2(R)-terč.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylthiopropylamino/naftyl-1 karbonyl/-L-methionin, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se- jako v příkladu 3 pro přípravu N-/5(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,35 g methylesteru N-/5-/(N-methyl-2{R)-terč.butoxykarbonylamíno)3-trifenyImethyIthiopropylamíno/naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,33 g N-/5-/(N-methyl-2(R)-terč.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylthiopropylamino/naftyl-1-karbonyl/L-methionin, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním'stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu trif luoracetátuN-/5- ( 2 (R) -amino-3-merkaptopropylamino) n.aftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,33 g N-/5-/(Nmethy1-2(R)-terč.butoxykarbonylamino)-3-trifenyImethylthiópropylamino/naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,05 g « trif luoracetátu N-/5- ( 2(R)-methylamino-3-merkaptopropylamiíno)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, delta v ppm)
2,08 (mt, 2H : CH2) ;
2,08 (s, 3H : SCH3) ; 2,64 (mt, 2H : CH2S) ; 2,68 (s, 3H : NCH3) ; 2,92 (mt, 2H : CH2S) ; od 3,30d33,65 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 4,58 (mt, IH : CHCOO) ; 6,73 (d, J = 8 Hz, IH : H 6); 7,35 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ;cd 7,45do7.65 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 8) ; 8,24 (d šir., J = 8,5 Hz, IH : H 4) ; 8,71 (d résid; , J = 7,5 Hz : ArCONH), elementární analýza:
| (C20H27N3°3S2' | 1,25 CF3CO2H) C (%) | H( %) | N(%) | S (%) |
| vypočteno | 47,91 | 5,05 | 7,45 | 11,37 |
| nalezeno | 47,8 | 4,7 | 7,5 | 11,5. |
Příklad 14
Postupuje se jako v příkladu 3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1 karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,35 g methylesteru N-/5-/(N-methyl-2(R)-terč.butoxykarbonylamino)-3-triEenylmethylthiopropylamino/-naf.tyl-1 -karbonyl/-L-methioninu. se. získá 0,049 g trifluoracetátu methylesteru.·N-/5-(2(R)-me-' thylamino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:.
( 400 MHz, (CD-j^SO d6 s přídavkem několika, kapek. CD^COOD. d4, delta v ppm) -'s-rrt
2,25 a 2,40 (2 mts, lHtež3ý ; CH2) ; 2,69 (s, 3H : SCH3) ; 2,94 (mt, 2H : CH2S) ; 2,94 (s, 3H :
NCH3) ; cd 3,30 <±>3,65 (mt, 5H : CH2S a NCH2CHN) ; 3,75 (s, 3H : COOCH3) ;
4,72 (dd, J = 9 a 4,5 Hz, IH : CHCOO) ; 6,73 (d, J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,39 (t, J = 8
Hz, IH : H 7) ; cd 7,45do7,65 (mt, 3H : H 2 - H 3 a H 8) ; 8,28 (d kaž^i J = 8 Hz,
1H:H4), elsnentámí analýza:
(c21FyiJo3s2,2,5 c^cnýí)
| C{%) | H(%) | N(%) | S(%) | |
| vypočteno | 43,33 | 4,41 | 5,83 | 8,9 |
| nalezeno | 43,9 | 4,6 | 5,9 | 8,7. |
Příklad 15
K suspenzi 12,5 g hydridu draselného v 80 cm^ tetráhydtofuranu při teplotě blízké 0 °C se přidá 2,6 g korunkového etheru 18-6 a potom po kapkách roztok 5 g methylesteru
N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu v 15 cm tetrahydrofura3 nu a konečně 2,5 cm methyljodidu. V míchání se pokračuje při teplotě blízké 0 °C po dobu dvou hodin. Potom se přidá 6 cmJ kyseliny octové, načež se reakční směs nalije na 200 g ledu. pH se upraví na hodnotu blízkou 9 přidáním 10% (hm./obj.) roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom třikrát promyje vždy 20 cnr diethyletheru. pH vodného roztoku se nastaví na hodnotu blízkou 3 přidáním 10% (obj./obj.) roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát extrahuje vždy 20 cm ethylacetátu. Organické fáze sloučí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 6 g methylesteru N-methyí-N-terc.butoxykarbonyl-Lmethioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
' ΐ.
K roztoku 4,6 g methylesteru N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-L-methioninu ve 150 cn? methanolu se přidá 6,6 monohydrátu kyseliny para-toluensulfonové, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin v přítomnosti molekulárního síta (3&). Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 cm vody a promyje směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 5:50. Hodnota pH vodné fáze se potom nastaví na hodnotu blízkou 10 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje 50 cm^ ethylacetátu, organické fáze se sloučí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují.a zahustí k suchu za sníženého tlaku.
'
Získá se 6 g methylesteru N-methyl-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, /CD-^^SO d6 r delta v ppm)
1,75 (mt, 2H : CH2) ; 1,95 (mí, IH : NK) ; 2,04 (s, 3H : SCH3) ; 2,22 (s, 3H : NCH3); 2,52 (mt, 2H : CH2S) ; 3,21 (dd, J = 7 a 5 Hz, IH : NCHCOO) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3),
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu methylesteru N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,68 g methylesteru N-methyl-L-methioninu získá
1,34 g methylesteru. N-methyl-N-/(5-nitronaftyl)-1-karbonyl/L-methioninu, který se. .pouýije bez dalšího čistění v následujícím, reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro .přípravu methylesteru N-/( 5-aminonaf tyl) -1 -karbonyl/-L-methioninu,. přičemž, se.z 1,17 g methylesteru N-methyl-N-/{5-nitronaftyl}l-karbonyl/-L-methioninu získá 0,97 g methylesteru N-methylN-/(5-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,95 g methylesteru N-methyl-N-/{5-aminonaftyl)1-karbonyl/-L-methioninu se získá 0,97 g methylesteru N-methyl-N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino ) naf tyl- 1 -karbonyl/-L-methioninu , který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
...........Postupujeme jako v příkladu 3 pro přípravu N-/5(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-l-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,37 g _ methylesteru N-methyl-N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,36 g N-methyl-N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-tri fenyImethyithiopropylamíno)naftyl-1-karbony1/L-methioninu, který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 pro přípravu N-/5-(2R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/L-methioninu, přičemž sé z 0,35 g N-methyl-N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl1-karbonyl/-L-methioninu se získá 0,13 g N-methyl-N-/5-(2(R)amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (CD^^SO d6 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, při teplotě 413 \K, delta v ppm) od 1,90*2,40 (mt, 5H : CH2 et SCH3) ; cd2,4Cfo 2,90 (mt, 5H : CH2S é NCH3) ; 3,13 a 3,22 (2 dd, J = 14 a 6,5 Hz, IHkaždý .: CH2S) ; 3,56 a 3,76 (2 mts, respective 2H a IH ; NCH2CHN) ; 5,10 (mf rcelcělH ; CHCOO); 6,68 (ď,
J = 8 Hz, IH : H 6) ;od. 7,10*7,50 (mt, 4H:H2-H3-H7aH8); 8,15 (d šir.,
J = 8 Hz, IH : H 4), elementární analýza:
(C20H27N3O3.S2, 1,14 CF3CO2H)
| C ( % ) | H(%) | N(%) | S(%) | |
| vypočteno | 48,5 | 5,14 | 7,61 | 11,62 |
| nalezeno | 48,4 | 5,2 | 7,6 | 11,6. |
Příklad 16
Postupuje se stejně jako v příkladu -3 pro přípravu trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)41 naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,34 g methylesteru N-methyl-N-/5- { 2 (R) - terč .butoxykarbonylamino-3-trif enylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L~methioninu získá 0,045 g methylesterú N-methyl-N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino) naf tyl-1 -karbony l/-L-meth.ioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky;
^H-riukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (CD3)2SO s přídavkem několika kapek CD^COOD d4, při teplotě 413°K, delta v ppm) de 1,90 á 2,30 (mt, 5H : CH2 a SCH3) ; cd 2,40do2,90 (mt, 5H : CH2S a NCH3) ; 3,13 a 3,22 (2 dd, J = 14 et 6,5 Hz, lHteádý : CH2S) ; cd 3,45do3,80 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; 5,10 (mfrczlož.lH : CHCOO) ;
6,68 (d, J = 8 Hz, IH : H 6) ;od 7,10do7,50 (mt, 4H:H2-H3-H7aH8); 8.15 (d šir., j = 8 Hz, IH : H 4), elementární analýza: ' (C21H29N3O3S2, 1,14 cf3co2h)
| C(%) | H( %) | N(%) | S (%) | |
| vypočteno | 49,42 | 5,37 | 7,43 ' | 1 1,33 |
| nalezeno | 49,4 | 5,0 | 7,5 | 11,5. |
Příklad 17
Připraví se kyselina 6-nitro-1-naftalenkarboxylová způsobem popsaným T. Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.Bull., 32, 3968 (1984).
K roztoku směsi 9,84 g kyseliny 6-nitro-1-naftalenkarboxylové a kyseliny 3-nitro-1-naftalenkarboxylové ve.
200 cm^ chloroformu a 60 cí? dimethylformamidu se přidá 9,9 g hydrochloridu methylesterú L-methioninu;6,8 g 1-hydroxy- ' benzotriazolu, 5 cnr triethylaminu a 10,3 dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu, promyje 50 cm^ chloroformu. Organický roztok se promyje dvakrát vždy 20.0 cm^ 10% (hm./obj.) vodného roztoku-hydrogenuhličitanu sodného a potom 10% (hm./obj.) vodným roztokem kyseliny citrónové, destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se
13,3 g oleje, který se přečistí chr omatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá 0,64 g methylesteru N-/(6-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě pevného produktu, jakož i směsi (3,7 g) methylesteru N-/(6-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu a methylesteru N-/(3-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu. ;
VMethylester N-/{6-nitronaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 300 MHz, (CD^^SO d6, delta v ppm)
2,10 (mt, 2H : CH2) ; 2,12 (s, 3H : SCH3) ; 2,65 (mt, 2H : CH2S) ;.
3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,70 (mt, IH : CHCOO) ; 7,82 (t, J = 7,5 Hz, IH : H v.
3); 7,95 a 8,45 (2d, J = 7,5 Hz, IH kaž# : H vi2 a 4) ; 8,36 (dd, J = 9 a 2 Hz,
1H:H v 7); 8,48 (d šir·, J = 9 Hz, IH ; H v 8) ; 9,12 (d, J = 2 Hz. IH : H v 5) ;
9,18 (d.J =7,5 Hz, IH : CONH).
K roztoku 0,64 g methylesteru N-/(6-nitronaftyl)1-karbonyl/-L-methioninu ve 40 cm ethanolu se přidají 2 g dihydrátu chloridu cínatého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 70 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Přidá se 40 cn? ethylacetátu. Reakční směs se nalije na led a její pH se potom nastaví na hodnotu blízkou 7 až 8 přidáním 5% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 150 cm^ ethyl43 acetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí 2a sníženého tlaku. Takto se získá 0,66 g oleje, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá 0,38 g methylesteru N-/(6-aminonaftyl)-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě oleje, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, /CD3)2SO d6 ,delta v ppm)
2,06 (mt, 2H : CH2) ; 2,09 (s, 3H : SCH3) ; 2,60 (mt, 2H : CH2S) ; 3,80 (s, 3H : COOCH3) ; 4,63 (mt, IH : CHCOO) ;5,48 (s, 2H : Ar-NH2) ; 6,86 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H :H v 7) ; cd 7,l%o 7,62 (2d, J = 8 Hz, IH každý H v 2a 4) ; 7,32 (t, J.^ 8 Hz, IH : H v 3) ; 7,90 (d šir. J = 9 Hz,. IH : H v 8) ; 8,82 (d, J = 7,5 Hz, IH : CONH), • -V.
K roztoku 0,66 g methylesteru N-/(6-aminonaftyl)-13 karbonyl/-L-methioninu ve 20 cm dichlormethanu..se .přidá 1,02 g S-trifenylmethyl-N-t.erc.butoxykarbonylcysteinu.,
0,297 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,42 g hydrochloridu 1-(3diethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C. Roztok se promyje třikrát vždy 15 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se křehký produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Získá se 0,6 g methylesteru N-/6-(2(R)terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methionin ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, při teplotě 333°K, delta v ppm)
1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,14 (s, 3H : SCH3) ;
2,16 a 2,35 (2 mts, IH káži/ : CH2) ; 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H : CH2S) ; 2,73 a
2.83 (2 dd, respective J = 13 a 5,5 Hz et J = 13 a 7,5 Hz, IH každý .: CH2S) ;
3.83 (s. 3H : COOCH3) ; 3,99 (mt, IH : CHN); 4,84 (d, J = 7,5 Hz, IH : NHCOO) ;
5,03 (mt, IH : CHCOO) ; 6,64 (d, J - 8 Hz, IH : ÁrCONH) ; cd 7,05*7,50 (mt,
16H : SC(C6H5)3 a H 3) ; 7,38 (dd, J = 9 a 1,5 Hz, IH : H 7) ; 7,59 (d, J = 7,5 Hz,
IH : H 2) ; 7,85 (d šir. , J = 7,5 Hz, IH : H 4) ; 8,22 (mf, IH ; ArNHCO) ; 8,27 (d,
J = 1,5 Hz, IH : H 5); 8,33 (d, J = 9 Hz. IH : H 8).
K roztoku 0,3 g methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl1-karbonyl/-L-methioninu v 0,75 cn? destilované vody a 7,5 cm^ tetrahydrofuranu se přidá 0,057 g hydratovaného hydroxidu sodného. Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získá še 0,29 g N-/6-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylpropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě křehkého produktu. Tento :produkt se. použije bez dalšího čisstění v následujícím reakčním stupni.
Ke směsi. 0,29 g N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/3
L-methioninu ve 2,6 cm dichlormethanu se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,1 cm^ triethylsilanu a potom 2,6 kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se třikrát rozetře vždy ve 25 cm^ hexanu, třikrát vždy ve „ 3 cm pentanu, trikrat vždy ve 25 cm ethyletheru a potom se vysuší za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití vysokovýkonné kapalinové chromatografie (fáze C18), přičemž se eluce provádí směsí acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Získá se 0,02 g trifluoracetátu N-/6-{2(R)-amino-3-merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 300 MHz, (CD^l^SO <36, delta v ppm)
2,08 (mt, 2H : CH2) ; 2,11 (s. 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H : CH2S) ; 3,11 (mt, 2H : CH2S) ; 4,22 (mt, IH : CHN) ; 4,61 (mt, IH : CHCOO) ; 7,58 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 7,68 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, IH : H 7) ; 8,01 (dd, J = 7,5 a 2,5 Hz, IH : H 4) ; 8,28 (d, J = 9 Hz, IH : H 8) ; 8,38 (d, J = 2,5 Hz, IH : H 5) ; 8,43 (mf, 3H : NH3 +CF3COO-) : 8,88 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH); 10,82 (s, IH : ArNHCO), elementární analýza:
κιΛΛ°Α>
| C(%) | H(%) | N{%) | S(%) | |
| vypočteno | 47,1 | 4,52 | 7,85 | 11,9 |
| nalezeno | 47,1 | 4,3 | 7,6 | 10,7. |
Příklad 18
Postupuje se stejně jako v příkladu 17 proypřípravu trifluoracetátu N-/6-(2 (R)-amino-3-merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,25 g methylesteru N-/6-(2 (R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,035 g trifluoracetátu methylesteru N-/6-(2(R)-amino-3merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm)
2,08 (mt. 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,64 (mt, 2H : CH2S) ; 3,11 (d, J. = 6 Hz, 2H : CH2S) ; 3,74 (s, 3H : COOCH3) ; 4,19 (t, J = 6 Hz, IH : CHN) ; 4,67 (mt, IH : CHCOO) ; od 7,50*7,60 (mt, 2H : H 2 et H 3) ; 7,68 (dd, J = 9 a 1,5 Hz, IH: H 7); 8,00 (d šir’. ’ ,J = 8 a 2 Hz, IH : H 4) ; 8,23 (d, J = 9 Hz, IH : H 8) ; 8,36 (d, J = 1,5 Hz, IH : H 5) ; 8,43 (mf, 2H : NH2) ; 8,98 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH) ;-10.78 (s.-l H -ArNHCO),....................,--- 46 elementární analýza:
tC20H25N3°4S2' 1 CF3CO2H>
| C(%) | H( %). | N (%) | S ( %) | |
| vypočteno | 48,08 | 4,77 | 7,65 | 11,6 |
| nalezeno | 48,3 | 4,6 | 7,5 | 11,2. |
Příklad 19
K roztoku 0,34 g methylesteru N-/(6-aminonaftyl)1-karbonyl/-L-methioninu ve 20 cm^ methanolu se přidá 1,34 g
S-trifenylmethyl-N-terč.butoxykarbonylsysteinalu, připrave3 něho způsobem popsaným v patentu EP 0618221 A2, 0,17 cm kyseliny octové, molekulární síto (3Í?) a potom 0,19 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita.se promyje methanolem.
Filtrát se zahus.tí-;za sníženého •.tlaku, zbytek se opětovně rozpustí ve100'cm^ ethylacetátu a promyje 100 cn? 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 80 cm^ 10% (hm./obj.) vodného roztoku kyseliny citrónové, 100 cr? destilované vody a ještě 100 cm^ 10% (hm./obj.) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí' za sníženého tlaku. Získá se křehký produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cykoohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:3. Získá se 0,48 g methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě žlutého pevného produktu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6, delta v ppm)
1,40 (s, 9H : (CH3)3); 2,10 (mt, 2H : CH2); 2,12 (s, 3H : SCH3) ; cd 2,20 do 2,55 a 2,63 (2 mts, 2H kaščý : CH2S) ; 3,06 (mt, 2H : NCH2) ; 3.74 (mt, IH : CHN); 3,74 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, IH : CHCOO) ; 5.92 (t šir., J = 5,5 Hz, IH : ArNH) ; 6,75 (s šir., IH : H 5) ; 6,89 a. 7,63 (2d, J = 7,5 Hz, IH káží/ :H v a H v 4) ; 6,95 (dd, J = 9 a 1,5 Hz, IH : H v 7) ;cd 7,2Qdc7,45 (mt, 16H : H v
a. H aromat. ) ; 7.93 (d šir.;. J = 9 Hz. IH : H v 8) ; 8.85 (d, J = 7,5 Hz. IH :
CONH).
K roztoku 0,48 g methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1 karbonyl/-L-methioninu ve 2,6 cm3 destilované vody a 7,2 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 0,05 g hydratovaného hydroxidu lithného. Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v destilované vodě a jeho pZ se nastaví'na hodnotu 3 přidáním 10% (hm./obj.) vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 cm3 ethylacetátu. Orga nické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší'nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahus ti k suchu za sníženého tlaku. Získá se .0,43 g N-/6-(2(R)_ - 4-,1 Ί — U.4_______Ί .* — - >
ννιιγ cí χ a. ciiy xuie cuy i cilAuyiAjyy χαπίΑΠυ./ “ naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě křehkého produktu. Tento produkt se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
Ke směsi 0,42 g N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu v 1,0 cm3 ethandithiolu se přidá při teplotě blízké 20 °C 20 cm3 kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se třikrát rozetře vždy 25 cm3 diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (fáze
-.C18-)--za použití-eluční-soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Získá se 0,14 g trifluoracetátu N-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl48 amino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm)
2,05 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,62 a 2,88 (2 mts, 2H kaž# ; CH2S) ;od 3,30óo 3,70 (mt, 3H : CHN a NCH2) ; 4,58 (mt, IH : CHCOO); 6,20 (mf, IH : ArNH) ; 6.92 (s šir. , IH : H v 5) ; 7,05 (dd. J = 9 a 1,5 Hz, IH ; H v 7) ; 7,28 a 7,70 (2d, J = 7,5 Hz, IH kaz# : H v 2 a H 4) ; 7,40 (t, J = 7,5 Hz, IH ; H v 3) ; 8,08 (d sir., J = 9 Hz, 1Ή : H v 8) ; 8,09 (mf, 3H : NH3+) ; 8,70 (d, J = 7,5 Hz, IH : CONH) elementární analýza:
(C19H25N3O3S2, 1,4 CF3CO2H)
| C(%) | H (%) | N(%) | S( %) | |
| vypočteno | 46,16 | 4,69 | 7,41 | 11,31 |
| nalezeno | 46,13 | 4,59 | 7,45 | 11,25. |
Příklad 20
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu trifluoracetátu N-/6-(2(R)-amino-3-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu se z 0,6 g methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu získá 0,15 g trifluoracetátu methylesteru N-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, který má následující. charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6 s přídavkem několika kapek CD3COOD d4, delta v ppm)
2,05 (mt, 2H : CH2) ;
2,05 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 a 2,83 (2 mts, 2H kaž# : CH2S) ; od 3,35<±>3.60 (mt, 3H : CHN a NCH2) ; 3,68 (s, 3H : COOCH3) ; 4,54 (mt, IH : CHCOO) ; 6.90 (d,
- 49 J = 1,5 Hz, IH: H v 5) ; 7,03 (dd, J = 9 1,5 Hz, IH : H v 7) ; 7,28 a 7,67 (2d, J = 7,5 Hz, IH každý ; H v 2a H v 4) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, IH : H v 3) ; 8,00 (d šir· ,J = 9Hz, 1H:H v8), ěLemsntámí analýza:
| ZU Z / J 0 z | 1 ,2 CF-,COnH) 1 í. C(%) | H(%) | N(%) | S(%) |
| vypočteno | 48,19 | 5,09 | 7,52 | 11,48 |
| nalezeno | 48,05 | 4,98 | 7,75 | 11,80. |
Příklad 21
K roztoku 0,57 g kyseliny meta-chlorperzoové v cm^ dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá po kapkách v průběhu 10 minut 0,5 g methylesteru N-/(6-nitronaftyl)3
1-karbonyl/-L-methioninu v roztoku ve 4 cm dichlormethanu.
Z ts-,
Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin pri teplote Slizké 20 °C 20 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 0 Č a přidá se 5 cn? jednonormálního roztoku hydroxidu sodného.
Po dekantaci. se vodná fáze dvakrat extrahuje' 10 cm^ 'dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku.získá se 0,6 g methyl 2(S)-(6-nitro-1-naftoylamíno)-4-methylsulfonylbutanoátu , který se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
K roztoku 0,42 g methylesteru methyl-2(S)-(6-nitro-1naftoylamino)-4-methylsulfonylbutanoátu ve 30 cm3 ethylacetátu a 20 cm^ ethanolu se přidá 0,04 g palladia na uhlí (10%) a suspenze se hydrogenuje pod tlakem vodíku 0,15 MPa po dobu tří hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom-zfil-tru-je přes skleněnou- fritu vyloženou celitem - -a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 0,6 g‘ methyl 2(3)-(6-amino-1-naftoylamino)-4-methylsulfonylbutanoátu majícího následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 300 MHz, (CD^^SO <36 s přídavkem několika kapek CD^COOD d4 delta v ppm) od 2,10<±>2,40 (mt, 2H : CH2) ; 3,00 (s, 3H : SO2CH3) ; od 3,15 <±>3,40 (mt, 2H CH2SO2) ; 3,75 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, IH : CHCOO) ; 6.89 (d, J = 2 Hz, IH : H 5) ; 7,01 (dd. J = 9 a 2 Hz, IH :
H 7) ; 7,25 (d šir., J = 7,5 Hz, IH : H 2) ; 7,32 (t, J = 7,5 Hz, IH : H 3) ; 7,63 (d šir. , J - 7,5 Hz, IH : H 4) ; 7,95 (d, J = 9 Hz, IH : H 8) ; 8,85 (d résid. , J = 7,5 Hz: ArCONH).
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípra vu methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methionin, přičemž se z 0,4 g methyl-2{S)-(6-amino-1-naftoylamino)-4methylsulfonylbutanoátu;získá· 0,55 g methyl-2(S)-/6-(2(R)terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)1-naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanoátu, který má následu jící charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm)
1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ;o3: 2,20do 2,45 (mt, 2H : CH2) ;od 2,50 <^2,65 (mt : CH2S) ; 3,03 (s, 3H : SO2CH3) ;od 2,95<±> 3,40 (mt, 4H ; NCH2 a CH2SO2) ; 3,70<±>3,85 (mt, IH : CHN) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,68 (mt, IH : CHCOO) ;
5,92 (t. šir., J = 5 Hz. IH : ArNH); 6.75 (s šir. , LH : H 5) ; 6,90 (d, J = 8 Hz, IH : NHCOO) ; 6,94 (ďšir., J = 9 Hz, IH : H 7) ;od 7,25<3o7,45 (mt, 17H : SC(C6H5)3 - H 2 a H 3) ; 7.65 (d šir. , J = 7,5 Hz, IH : H 4) ; 7,95 (d, J = 9 Hz, IH : H 8) ; 8,94 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Postupuje, se stejně jako v příkladu 19 pro přípra vu N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthio propylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se však z 0,36 g methyl-2(S)-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino) -1 -naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanoátu získá 0,35 g kyseliny 2(S)-/6-(2(R)terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)-1naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanové, která se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu trifluoracetátu N-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,35 g kyseliny 2(S)-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino )-1-naftoylamino/-4-methylsulfonylbtanové získá 0,132 g trifluoracetátu kyseliny 2(S)-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)-1-naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanové, který má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
¢300 MHz, (CD3)2SO d6, delta v ppm) ol 2,10*2,45 (mt, 2H : CH2) ; 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 3,04 (s, 3H : SO2CH3) ;.od 3,15*3,70 (mt: CH2SO2 a NCH2CHN) ; 4,60 (mt, IH ; CHCOO) ; 6,24 (mf, ÍH : ArNH) ; 6,94 (d. J = 2 Hz, IH : H 5) ; 7,08 (dd, J = 9 a 2 Hz, IH : H 7) ; 7,35 (d šir.:, J = 7,5 Hz, IH : H 2) ; 7,42 (t, J = 7,5 Hz, IH : H 3); 7,72 (d šir. J = 7,5 Hz,
8) ; 8,08 (mf, 3H : NH3+CF3COO') ; 8,83 (d,
IH : H 4) ; 8,05 (d, J = 9 Hz, IH : J - 7,5 Hz, IH : ArCONH), elementární analýza_ <C19H25N3°5S2>
vypočteno nalezeno
Příklad 22
| C(%) | H(%) | N( %) | S (%) |
| 42,87 | 4,31 | 6,76 | 10,31 |
| 42,4 | 4,2 | 6,9 | 10,4. |
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu trifluoracetátu N-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,16 g methyl2(S)-/6-(2 (R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropylamino)-1-naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanoátu získá 0,035 g trifluoracetátu methyl-2(S)-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)-1-naftoylamino/-4-methylsulfonylbutanoátu, který má následující charakteristiky:
,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(3 00 MHz, (CD3)2SO <36, delta v ppm) cd2,25do2,40 (mt, 2H : CH2) ; 2,91 (mt, 2H : CH2S) ; 3,04 (s, 3H : SO2CH3) ; cd
3,20do3.65 (mt: CH2SO2 a NCH2CHN) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, IH : CHCOO) ; 6,24 (mf, IH : ArNH) ; 6.94 (d, J = 2 Hz, IH : H 5) ; 7,08 (dd, J = 9 a 2 -Hz, IH : H 7) ; 7,35 (d šir. , J = 7,5 Hz, IH : H 2) ; 7,42 (t, J = 7,5 Hz,' IH : H 3) ;
7,65 (d šir., J = 7,5 Hz, IH : H 4) ; 8,05(d, J = 9 Hz, IH : H 8) ; 8,08 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ; 8,95 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH) elsimtámí analýza:
| (C2QH27N3°5S2' | 1,25 CF3CO2H) | |||
| C( %) | H( %) | N(%) | S (% ) 1 | |
| vypočteno | 45,34 | 4,78 | 7,05 | 10,76 |
| nalezeno | 44,4 | 4,4 | 7,0 | 10,7. |
Příklad 23 v
Postupuje se stejně jako v příkladu 17 pro přípravu methylesteru N-/6-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylthiopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,66 g methylesteru N-/(6-aminonaftyl)-1-karbonyl ( -L-methioninu a 0,48 g N,N'-di-terc.butoxykarbonylcystinu získá 0,7 g dimethylesterudi-/N-/6-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-sulfanylpropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methionin/u, který se poúžije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Postupuje se stejně jako v příkladu 17 pro přípravu trifluoracetátu N-/6-(2(R)-amino-3-merkaptopropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methioninu, přičemž se z 0,3 g dimethyleste ru di-/N-/6-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-sulfanylpropionylamino)nafty!-l-karbonyl/-L-methinonin/u získá 0,06 g trifluoracetátu dimethylesteru di-/N-/6-(2(R)-amino-3-sulfanylpropionylamino)naftyl-1-karbonyl/-L-methionin/u, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, (CD3)2 SO Ů6, delta v ppm) cd 2,00 £2,15 (mt, 2H : CH2) ; 2,08 (s, 3H : SCH3) ; 2,62 (mt, 2H : CH2S) ; 3,22 a 3,44 ( respectke dd mt, J = 14 et 8 Hz, 1H každý : CH2S) ; 3,72 (s, 3H : COOCH3) ; 4,32 (mt, 1H : CHN); 4,67 (mt, 1H : CHCOO) ; cd7,50 £ 7,60 (mt, 2H : H 2 a H 3) ; 7,68 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H : H 7) ; 7,97 (d šir. ·, J = 8,5 Hz, 1H : H 4) ; 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H : H 8) ; 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H : H 5) ; 8,53 (mf, 2H : NH3 +CF3COO-); 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H : ArCONH); 10,92 (s, 1H : ArNHCO) elementární analýza:
f r*
40u486v8 4' /“ΙΤΊ ŤT
-C L U 2 Π f
UJ.iiyU.LctL i
| C( %) | H(%) | N( %) | S(%)‘ | |
| vypočteno' | '46,6 | 4,75 | 7,4 | 11,3 |
| nalezeno | 46,6 | 4,5 | 7,1 | 11,0. |
Inhibičiní účinnost farnesyltransferázy a farnesylace proteinu Ras může být prokázána následujícím testem.
Aktivita farnesyltransferázy se stanoví jako množství (3H)-farnesylu převedeného z (3H)-farnesylpyrofosfátu /(3H)FPP) na protein p21 Η-Ras. Standardní reakční směs je tvořena pro finální objem 60/Ul: 50 mM - Tris-HCl, 5 mM-MgCl^, nM --dithiotreitol, 0,2 %- okt-yl-beta-D-glukopyranosid,
200 pikomolů p21 H-ras, 4,5 pikomolú (až 61000 dpm/pikomol) (3H) FPP.
Reakce se iniciuje přidáním asi 5 ng purifikovaná lidské farnesyltranferázy z buněčné kultury THP1. Po 20 minutové inkubaci při teplotě 37 °C na mikrotitrační plotně obsahující 96 jamek o obsahu 1 cm {Titer Plate , Beckman) se reakce přeruší přidáním 0,4 cm^ 0,1% SDS v methanolu o teplotě 0 °C. Ke směsi se potom přidá 0,4 cm^ kyseliny trichloroctové (TCA) (30%) v methanolu. Titrační plotny se potom ponechají po dobu jedné hodiny na ledu. Vysrážený podíl se poR tom zadrží na membráně ze skleněných vláken(Filtermat , FarR macia) za použití filtrační jednotky (Combi Cell Harvester , Skatron) a promyje 6% roztokem kyseliny trichloroctové v dešti lované vodě. Membrány se potom vysuší v mikrovlně troubě a potom impregnují scintilačním činidlem roztavením teplým vzduchem (Meltilex , Pharmacia) a potom změří v počítači betaPlate (LKB) za účelem stanovení počtu rozpadů. Každé stanovení se třikrát opakuje.
Jednotka .-aktivity . je stanovena jako 1 pikomol (^H)FPP přenesený na. p21 H-Ras.v průběhu.20 minut.
Stanovení procentické inhibice se provede srovnáním testů za použití a bez použití inhibitoru po odečtění výsledku stanoveného slepým pokusem, přičem hodnoty IC5Q se stanoví z uvedených výsledků inhibice získaných pro 9'
R různých koncentrací za použití logických systémů Enzfitter nebo GrafitR.
Aktivita buněk může být stanovena následujícím způsobem.
Použitou buněčnou řadou je buněčná řada THAC (buňky CCL 39 transfekované aktivním Ha-Ras) podle K.Seuwenaa kol. EMBO J.,7(1) 161-168 (1988). Tyto buňky se zaočkují do Petriho misek o průměru 6 cm obsahujících kultivační prostředí DMEM, fetální telecí sérum - 5 %, G418 - 1%.
Po 24 hodinové kultivaci se kultivační prostředí vymění (s nebo bez séra) a přidá se studovaný produkt v roztoku v dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti nebo nepřítomnosti DTT (finální koncentrace 0,5 % DMF a 0,1 mM DTT). Po 24 hodinách kultivace při teplotě 37 °C se buňky podrobí lyži v lyzálním pufru (1 cm3 , Tris, HC1-20 mM, Triton XI14-1 %, MgCl^-S mM, DTT-7 mM, NaCl-150 mM, pH = 7,4). Získané lyzáty se vyčiří odstředěním při 4000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Extrakce Tritonem XI14 umožňuje oddělit farnesylovaný protein Ras od nefarnesylovaného proteinu Ras /C.Bordier
J., Biol .Chem., 254 (4), 1604-1607 (1981)/. Farnesylovaný pro•tein Ras, který je hydrofobnější, se nachází v detergentní fází, zatímco nefarnesylovaný protein Ras se nachází ve vodné fázi. Vzorky se denaturují zahřátím na teplotu 95 °C v denaturačním pufru pro elektroforézu a deponují na polyakrylamidový gel (14%). Když barvivo dosáhne spodku gelu jsou proteiny převedeny z gelu na membránu PVDF. Protein Ras se vyvolá technikou Western-blottingu: membrána se inkubuje^se specifickou monoklonální protilátkou anti-Ras (pan-Ras'Ab-3, Oncogene Science) a potom s proteinem A značeným jodem 125’ ( 3I).
Po autoradiografii se jednotlivé pásy identifikují, odstřihnou a změří v počítači gama-záření. Radioaktivita, pásů obsahujících farnesylovaný Ras a nefarnesylovaný Ras umožňuje stanovit procentickou' inhibici farnesylace proteinu Ras.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
| Sloučenina | Inhibiční účinnost IC50 | Procentická inhibice u buněk THAC. |
| z příkladu 1 | 48 | |
| z příkladu 3 | 5,6 | |
| z příkladu 5 | 69 | |
| z příkladu 8 | 100 | |
| z příkladu 9 | 70 | |
| z příkladu 10 | 21 | |
| z příkladu 19 | 1.8 | 31á50pM |
| z příkladu 20 | 80 | 50 á 10 μΜ |
| z příkladu .2.1 | 4 nM |
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu netoxických a farmaceuticky přijatelných solí. Tyto netoxické soli zahrnují soli s minerálními kyselinami (s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou) nebo s organickými kyselinami (s kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyše linou benzoovou, kyselinou fumarovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou štavelovou) anebo s minerálními bázemi (s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem lithným s hydroxidem vápenatým) nebo s organickými bázemi (s terciárními aminy, například s triethylaminem, s piperidinem nebo benzylaminem) a to podle povahy obecných symbolů R^ a R2 sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo pomocnými látkami, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.
Tyto farmaceutické kompozice mohou být podávány perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Farmaceutické kompozice pro perorální podání zahrnují tablety, pilulky, prášky nebo granuláty. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto farmaceutické kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je stearát hořečnatý.
Jako kapalné farmaceutické kompozice pro·perorální podání mohou být použ ity-farmaceuticky přijatelné emu±-'ze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto farmaceutické knmnn? -i r-o mnrinii rntrna? nXc a ViQVS t líné látkv !!!=? 1 d 1 A Λ “•'•«i*'·»'-* A. V-» » * A S-4. X L •cJ V »-* U- I a. V ÁJ X W <1 _L H _L. U. f Q· například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu pro parenterální podání mohou mít formu sterilních vodných nebo nevodných roztoků, suspenzí nebo emulzí. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej nebo injikovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto farmaceutické kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla a emulgační nebo dispergační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, přidáním sterilizačních činidel nebo zahřátím. ..Uvedené kompozice mohou být rovněž .připraveny ve . formě pevných sterilních kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozice pro reklální podání mají formu Čípků, kte ré mohou obsahovat kromě účinné látky pomocné látky, jako například kakaové máslo.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou zejména použitelné v humánní terapii při léčení rakovin různého půvo». du.
V rámci použití v humánní terapii budou podávané dávky záviset na požadovaném účinku, na době léčení a na faktorech charakterizujících stav léčeného pacienta.
Obecně se tyto dávky u člověka pohybují mezi 0,1. a 20 mg/kg za den a při intraperotoneálním podání.
Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu... ... .
Příklad
200 mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí ve 100 cm^ fyziologického roztoku. Získaný roztok se asepticky rozdělí do ampulí o obsahu 10 cm^ . Obsah ampulí se podává v jediné injekci nebo infuzí.
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Nové sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^-, ve kterémY znamená atom vodíku, zbytek aminokyseliny nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu nebo skupinu R^-S-, ve kteréR^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce II ve které A]( X^ yJř R^, R2' R*2 a R niají dále uvedené významy, aA.j znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupinyJXZfXj)(Y1) amino-skupinou, alkylamino-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém, nebo rozvětveném řetězci, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkanoylaminoskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje Ί až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci,X^ a znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=0,R'j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2 znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že když R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou, potom může tvořit s karboxy-skupinou v poloze alfa lakton,R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovaný alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylamino-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu , alkanoylovou skupinu a atomy halogenů, přičemž platí, že skupina obecného vzorce aX (a) se nachází v poloze 5 nebo 6 naftylového jádra.
- 2. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR^ znamená skupinu Y-S-A^-, ve kteréY znamená atom vodíku nebo zbytek lysinu nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a ΊA^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, případně substituovanou amino-skupinou nebo alkylamino-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,X^ a Υ^ znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu - · - ^c=O,......' 'R'znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy., případně substituovanou hydroxy-skupi62 nou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až . 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou alkoxy-skupinou, nebo fenylovou skupinu.
- 3. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterémY znamená atom vodíku aA^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, případně substituovanou amino-skupinou, a Y znamenají každý atom vodíku nebo dohromady tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,skupinu ’ L^C=O,R'p znamená atom vodíku,.^2 znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu, případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou nebo methylthio-skupinou,R'2 znamená atom vodíku aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až
- 4 uhlíkové atomy.} 4. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I,· i ve kterém r^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X1 aY znamenají každý atom vodíku nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7^C=0, R'^ znamená atom vodíku R2 znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R*2 znamena atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje dostatečné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými inertními nebo fyziologicky účinnými přísadami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407116A FR2721021B1 (fr) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase, leur préparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent. |
| FR9412338A FR2725717B1 (fr) | 1994-10-17 | 1994-10-17 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361996A3 true CZ361996A3 (en) | 1997-04-16 |
Family
ID=26231226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963619A CZ361996A3 (en) | 1994-06-10 | 1995-06-07 | Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0764149B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10501259A (cs) |
| CN (1) | CN1150419A (cs) |
| AT (1) | ATE175958T1 (cs) |
| AU (1) | AU2742195A (cs) |
| BR (1) | BR9508187A (cs) |
| CA (1) | CA2192389A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ361996A3 (cs) |
| DE (1) | DE69507476D1 (cs) |
| FI (1) | FI964920A0 (cs) |
| NO (1) | NO965160D0 (cs) |
| PL (1) | PL317580A1 (cs) |
| SK (1) | SK158196A3 (cs) |
| TW (1) | TW365602B (cs) |
| WO (1) | WO1995034535A1 (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998038162A1 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Eisai Co., Ltd. | Inhibitors of isoprenyl transferase |
| GB2323841A (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity |
| GB2323842A (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-07 | Ferring Bv | Pyridine derivatives |
| US6071547A (en) * | 1998-10-08 | 2000-06-06 | Superior Nutrition Corporation | Textured dry mix instant nutritional drink |
| US6486202B1 (en) | 2001-04-13 | 2002-11-26 | Eisai Company, Limited | Inhibitors of isoprenyl transferase |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| MX2008013427A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AR064777A1 (es) | 2007-01-10 | 2009-04-22 | Inst Di Reserche D Biolog Mole | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp) |
| CA2679659C (en) | 2007-03-01 | 2016-01-19 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| MX2009012679A (es) | 2007-05-21 | 2009-12-11 | Novartis Ag | Inhibidores de csf-1r, composiciones y metodos de uso. |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| AU2010307198B9 (en) | 2009-10-14 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| EP2519517B1 (en) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| BR112012023021A2 (pt) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos de indazol e seus usos |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2699568A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-26 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| ES2707305T3 (es) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2 |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN105849099B (zh) | 2013-10-18 | 2020-01-17 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂 |
| CA2927917C (en) | 2013-10-18 | 2022-08-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
| US9902690B2 (en) | 2013-12-27 | 2018-02-27 | Novus International, Inc. | Ethoxylated surfactants |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| EP3273966B1 (en) | 2015-03-27 | 2023-05-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| EP3347018B1 (en) | 2015-09-09 | 2021-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US10745370B2 (en) * | 2016-03-23 | 2020-08-18 | Mackay Memorial Hospital | Farnesyl transferase inhibitors and uses thereof |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| MX2019012233A (es) | 2017-04-13 | 2020-01-14 | Aduro Biotech Holdings Europe Bv | Anticuerpos anti-sirpa. |
| US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11098059B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| WO2020005807A1 (en) | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Taire family kinase inhibitors and uses thereof |
| US12552826B2 (en) | 2018-08-07 | 2026-02-17 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| JP7660063B2 (ja) | 2018-12-28 | 2025-04-10 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７のインヒビターおよびそれらの使用 |
| WO2021126732A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US12441730B2 (en) | 2019-12-17 | 2025-10-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| CN120917311A (zh) | 2023-03-02 | 2025-11-07 | 卡西蒙生物技术有限责任公司 | 用于诊断癌症和/或急性炎性疾病的手段和方法 |
| WO2026027944A1 (en) | 2024-07-30 | 2026-02-05 | Sairopa B.V. | Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2044333A1 (en) * | 1990-06-12 | 1991-12-13 | Jackson B. Gibbs | Chemotherapeutic agents |
| US5352705A (en) * | 1992-06-26 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5504212A (en) * | 1992-10-29 | 1996-04-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1995
- 1995-06-07 DE DE69507476T patent/DE69507476D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/FR1995/000739 patent/WO1995034535A1/fr not_active Ceased
- 1995-06-07 BR BR9508187A patent/BR9508187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 CZ CZ963619A patent/CZ361996A3/cs unknown
- 1995-06-07 EP EP95922573A patent/EP0764149B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002192389A patent/CA2192389A1/fr not_active Abandoned
- 1995-06-07 CN CN95193511A patent/CN1150419A/zh active Pending
- 1995-06-07 SK SK1581-96A patent/SK158196A3/sk unknown
- 1995-06-07 AU AU27421/95A patent/AU2742195A/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 JP JP8501714A patent/JPH10501259A/ja active Pending
- 1995-06-07 TW TW084105739A patent/TW365602B/zh active
- 1995-06-07 PL PL95317580A patent/PL317580A1/xx unknown
- 1995-06-07 AT AT95922573T patent/ATE175958T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-03 NO NO965160A patent/NO965160D0/no unknown
- 1996-12-09 FI FI964920A patent/FI964920A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69507476D1 (de) | 1999-03-04 |
| EP0764149B1 (fr) | 1999-01-20 |
| NO965160L (no) | 1996-12-03 |
| EP0764149A1 (fr) | 1997-03-26 |
| FI964920A7 (fi) | 1996-12-09 |
| SK158196A3 (en) | 1997-07-09 |
| ATE175958T1 (de) | 1999-02-15 |
| NO965160D0 (no) | 1996-12-03 |
| WO1995034535A1 (fr) | 1995-12-21 |
| TW365602B (en) | 1999-08-01 |
| JPH10501259A (ja) | 1998-02-03 |
| CN1150419A (zh) | 1997-05-21 |
| CA2192389A1 (fr) | 1995-12-21 |
| PL317580A1 (en) | 1997-04-14 |
| AU2742195A (en) | 1996-01-05 |
| FI964920A0 (fi) | 1996-12-09 |
| BR9508187A (pt) | 1997-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ361996A3 (en) | Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5889053A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors | |
| US5750567A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5036054A (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| AU625456B2 (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| FI115770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| ES2272763T3 (es) | Derivados de dolastatina 10. | |
| AU714147B2 (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| US5063207A (en) | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them | |
| US5716980A (en) | Alcohol or aldehyde derivatives and their use | |
| IL84766A (en) | Phosphinic acid derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08502971A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
| SK281120B6 (sk) | Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| US9434762B2 (en) | Macrocyclic cysteine protease inhibitors and compositions thereof | |
| CA2337923A1 (en) | Peptide antibiotics | |
| EP0652863A1 (en) | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune diseases and tumour progression | |
| US5861529A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| AU605212B2 (en) | Renin-inhibitors III | |
| WO1989003841A1 (en) | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them | |
| EP0275480A2 (en) | Renin inhibitors IV | |
| JP3613818B2 (ja) | トリコポリン誘導体 | |
| US5126451A (en) | Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids | |
| MXPA97005270A (es) | Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen | |
| FR2725717A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |