CZ366797A3 - Způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze - Google Patents
Způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ366797A3 CZ366797A3 CZ973667A CZ366797A CZ366797A3 CZ 366797 A3 CZ366797 A3 CZ 366797A3 CZ 973667 A CZ973667 A CZ 973667A CZ 366797 A CZ366797 A CZ 366797A CZ 366797 A3 CZ366797 A3 CZ 366797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- naphthyridine
- salt
- cyclopropyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 8
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 18
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BMACYHMTJHBPOX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl BMACYHMTJHBPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=N1 CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEINDUPLOCNLJO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DEINDUPLOCNLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=N1 ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINYWXXSPMTTTN-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoroquinolin-4-one Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C=CN(C3CC3)C2=C1Cl IINYWXXSPMTTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze. Vynález se rovněž týká pevné nezpracované farmaceutické kompozice obsahující chinolonkarboxylovou kyselinu nebo naftyridinkarboxylovou kyselinu, která je vhodná pro přípravu parenterálních formulací určených pro ošetření systémových bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny se používají při léčení pacientů, u nichž se projevila virová nákaza. Nej častěji se chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny používají jako protiinfekční činidla. Výrazem „pacient se rozumí jak lidský tak zvířecí pacient.
Jedním způsobem dopravy chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin k pacientovi je parenterální cesta. Například vhodný roztok nebo vhodná formulace obsahující chinolonkarboxylovou kyselinu nebo naftyridinkarboxylovou kyselinu může být injektován do svalové tkáně nebo krevního řečiště.
Formulace parenterálních dávkových forem chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin zpravidla vychází z odpovídající surové účinné
látky připravené ve formě volné báze. Chemická syntéza volné bazické formy chinolonkarboxylových nebo naftyridinkarboxylových sloučenin často zahrnuje neutralizaci solného derivátu chinolonkarboxylové nebo naftyridinkarboxylovové kyseliny indukovanou hydroxidovým iontem.
Pomalá a nedokonalá filtrace surových účinných látek může způsobovat hlavni problémy týkající se kvality výrobku, které zahrnují zvýšenou náročnost při vymývaní nečistot z produktu. Kromě toho, pokud dochází k pomalé a nedostatečné filtraci, je často nezbytné tuto činnost zopakovat a zajistit tak úplné promytí produktu.
Je žádoucí eliminovat delší filtrační časy nebo opakování určitých pracovních postupů vzhledem k tomu, že prodlužují dobu, po kterou je produkt vystaven působení okolního prostředí a zvyšují tak možnost biologické kontaminace produktu. Kromě toho pomalá filtrace bude mít zpravidla rovněž vliv na zvýšení ceny výrobku vzhledem k tomu, že delší zpracováni bude vyžadovat další pracovní síly. Tyto problémy se ještě prohloubí po přenesení tohoto výrobního procesu z laboratorního měřítka do velkovýroby.
Vynález poskytuje způsob výroby chinolonkarboxylových nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze, který poskytuje podstatné zlepšení filtrační operace. Vynález používá stopová množství vápenatých solí, která vedou k tomu, že vyrobené produkty mají zlepšenou filtrovatelnost.
• · · ·
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve volné bazické formě, který zahrnuje rozpuštění soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny v rozpouštědlovém systému za vzniku roztoku; sloučení roztoku obsahujícího sůl kyseliny chinolonkarboxylové nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny s vápenatou solí, jejíž množství představovalo přibližně 0,01 hm. % až 5,0 hm. % soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny, a bází, přičemž toto sloučení má za následek vznik sraženiny; a izolování sraženiny.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje způsob výroby volné bazické formy 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny nebo 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, přičemž tento způsob zahrnuje rozpuštění hydrochloridu kyseliny 7-(3-amino-lpyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino) -pyrrolidin-l-yl]-1-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové v rozpouštědlovém systému za vzniku prvního roztoku; přidání vápenaté soli do rozpouštědlového systému v množství, které představuje přibližně 0,01 hm. % až 5,0 hm. % hydrochloridové soli chinolonu nebo naftyridinu za vzniku druhého rozpouštědlového systému; sloučení prvního rozpouštědlového systému a druhého rozpouštědlového systému za současného přidání báze, která například udrží pH hodnotu výsledné směsi v rozsahu přibližně od 6,5 do 8,0 na « · · · * <?
• · · · · ··» · · · * t é teplotě pohybující se v rozmezí od 50°C do 70°C, což má za následek vytvoření sraženiny; a izolování sraženiny.
Vynález rovněž poskytuje pevnou surovou farmaceutickou chemickou kompozici obsahující kyselinu 7-(3-amino-lpyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro4-oxochinolin-3-karboxylovou nebo kyselinu 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino)-pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovou a vápník v množství představujícím přibližně 0,001 hm. % až 1,0 hm. % kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové nebo kyseliny 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyridin-3-karboxylové.
Vynález poskytuje způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve volné bazické formě, který zahrnuje rozpuštění soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny v rozpouštědlovém systému za vzniku roztoku; sloučení roztoku obsahujícího sůl kyseliny chinolonkarboxylové nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny s (1) vápenatou solí, jejíž množství představovalo přibližně 0,01 hm. % až 5,0 hm. % soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny, a (2) přibližně jedním ekvivalentem báze, přičemž toto sloučení má za následek vznik sraženiny; a izolování sraženiny.
Rozpouštědlový systém, použitý pro rozpuštění soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny, může obsahovat jedno nebo několik rozpouštědel. Ve výhodném provedení obsahuje rozpouštědlový systém vodu a methanol (1:5 obj./obj.). Obecně lze použít libovolný rozpouštědlový systém, ve kterém se sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny rozpustí.
Nicméně rozpouštědla, která činí rozpouštědlový systém slučitelným se solí chinolonkarboxylové kyseliny nebo solí naftyridinkarboxylové kyseliny by měla být slučitelná se solí chinolonkarboxylovové kyseliny nebo solí naftyridinkarboxylové kyseliny. Nicméně, aby došlo v některých případech soli chinolonkarboxylovové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny k rozpuštění, je třeba rozpouštědlový systém ohřát. Pokud se jako rozpouštědlo použije voda, potom se výhodně použije voda pro injektáž (WFI) nebo demineralizovaná voda, která byla dále čištěna reverzní osmózou nebo ultrafiltrací.
Vápenatá sůl se sloučila s roztokem vytvořeným rozpuštěním soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny v rozpouštědlovém systému. Alternativně může být vápenatá sůl kombinována jako součást roztoku. Vápenatou sůl lze například přidat do rozpouštědlového systému a rozpouštědlový systém obsahující tuto vápenatou sůl sloučit s rozpouštědlovým systémem obsahujícím rozpuštěnou sůl kyseliny chinolonkarboxylové nebo sůl kyseliny naftyridinkarboxylové.
Rozpouštědlový systém, do kterého se přidává vápenatá sůl má stejné vlastnosti jako rozpouštědla, která lze použít pro rozpuštění soli kyseliny chinolonkarboxylové nebo soli kyseliny naftyridinkarboxylové. Ve výhodném provedení se vápenatá sůl přidává do vody.
potřebné pro poskytnutí se pohybuje v rozmezí 5,0 hm. %
Množství vápenaté soli, zvýšené filtrační intenzity, přibližně od 0,01 hm. % do soli kyseliny
chinolonkarboxylové nebo soli kyseliny naftyridinkarboxylové. U výhodného provedení se množství vápenaté soli pohybuje v rozmezí přibližně od 0,02 hm. % do 2,0 hm. %. U výhodnějšího provedení se množství vápenaté soli pohybuje v rozmezí přibližně od 0,1 hm. % do 1,0 hm. %.
Vápenatou solí může být libovolná sůl vápníku, která není pro pacienta, kterému má být kyselina chinolonkarboxylové nebo kyselina naftyridinkarboxylové podána, škodlivá. Reprezentativní příklady vápenatých solí, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují hydroxid vápenatý, chlorid vápenatý, oxid vápenatý, síran vápenatý a fosforečnan vápenatý. Výhodnou vápenatou solí je hydroxid vápenatý.
Roztok obsahující sůl kyseliny chinolonkarboxylové je neutralizován přidáním přibližně jednoho ekvivalentu báze, vztaženo k soli karboxylové kyseliny, což vede k vysrážení volné bazické formy kyseliny chinolonkarboxylové nebo kyseliny naftyridinkarboxylové z roztoku.
V rámci vynálezu lze použít různé způsoby kombinací soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny s bází a vápenatou solí. U výhodného způsobu kombinace se roztok soli kyseliny chinolonkarboxylové nebo soli kyseliny naftyridinkarboxylové a roztok báze přidají současně do roztoku obsahujícího vápenatou sůl.
U dalšího způsobu slučování se neutralizace provádí tak, že se do roztoku, obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny a vápenatou sůl, přidá báze. Alternativně lze vápenatou sůl • · · · přidat do báze a posléze roztok obsahující bázi a vápenatou sůl přidat do roztoku obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny.
U dalšího provedení podle vynálezu se roztok obsahující vápenatou sůl přidá do roztoku obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny v okamžiku, kdy se tento roztok neutralizuje. Jinými slovy, báze se přidá současně s vápenatou solí. Vápenatá sůl může být do roztoku obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny přidána ve formě pevné látky, jako součást samostatného roztoku, nebo ve stejném roztoku jako báze. Další způsoby kombinace jsou odborníkům v daném oboru zřejmé, a všechny lze tedy považovat za způsoby spadající do rozsahu vynálezu.
Pro neutralizaci roztoku obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny lze použít libovolnou, odborníkům v daném oboru známou, bázi. Výhodnou bází je hydroxid sodný. Výhodněji je uvedenou bází vodný 5 % (hm./hm.) roztok hydroxidu sodného.
U výhodného provedení se pH hodnota roztoku, obsahujícího sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny, udržuje v průběhu neutralizačního kroku, při teplotě přibližně 50°C až 70°C, v rozmezí přibližně od 6,5 do 8,0. Výhodně se pH hodnota udržuje při tomto teplotním rozsahu v rozmezí přibližně od 6,7 do 7,7.
Po neutralizaci se vytvořená sraženina izoluje. Sraženina se zpravidla izoluje filtrací z kapalné části roztoku. Sraženinu lze například izolovat filtrací za « · • · · ♦ • · · · · * · · ··· « · · ·· • ···· · · · ««»* « · « · «· »· · » · · · «»· · 4 použiti Buchnerovy nálevky, nebo v průmyslovém měřítku za použití odstředivky. Izolovaná sraženina se následně vysuší, čímž poskytne volnou bazickou formu požadované chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny.
Solí chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny může být libovolná sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny známá odborníkům v daném oboru. Mezi vhodné soli lze zařadit například fosforečnan, síran a karboxylát, například octan. Nicméně výhodnou solí je hydrochlorid. Kyseliny chinolonkarboxylové nebo kyseliny naftyridinkarboxylové podle vynálezu mají aminoskupinu, kterou mohou získat za použití způsobu podle vynálezu v volné bazické formě. Způsob podle vynálezu lze použít pro získání volné bazické formy libovolné chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny známé odborníkům v daném oboru. Příklady chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem chinolonkarboxylové kyseliny nebo naftyridinkarboxylové kyseliny popsané v patentu US 4,851,418 (Sanchez); 4,563,459 (Grohe a kol.); 4,146,719 (Irikura); a 4,771,054 (Domagala a kol.). Výhodnou chinolonkarboxylovou kyselinou je kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxy-lová. Výhodnou naftyridinkarboxylovou kyselinou je kyselina 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová.
Součástí vynálezu je rovněž způsob přípravy volné bazické formy kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlorol-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3• · · ♦ « · · * ·· · • · · · « * · · · * · · • · « « • · « ·· « « » ··· karboxylové nebo 7-[3—S—(2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl] -l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové, který zahrnuje rozpuštěni soli kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7—[3—
5- (2-S-aminopropionylamino)pyrroli-din-l-yl]-1-cyklopropyl-
6- fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové v rozpouštědlovém systému za vzniku prvního roztoku; přidání vápenaté soli do rozpouštědlového systému v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 0,01 hm. % do 5,0 hm. % hydrochloridu kyseliny 7-(3-amino-lpyrrolidinyl) -8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-
4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7-[3—S—(2-S- aminopropionylamino) pyrroli-din-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové za vzniku druhého rozpouštědlového systému; sloučení prvního rozpouštědlového systému a druhého rozpouštědlového systému za současného přidávání báze, které udržuje pH hodnotu výsledné směsi přibližně v rozmezí od 6,5 do 8,0 při teplotě, pohybující se v teplotním rozmezí přibližně od 50°C do 70°C, což má za následek vytvoření sraženiny; a izolování vzniklé sraženiny.
Vynález rovněž poskytuje pevnou surovou farmaceutickou chemickou kompozici, která obsahuje kyselinu 7-(3-amino-lpyrrolidinyl) -8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro4-oxochinolin-3-karboxylovou nebo 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino) pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-1, 4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovou; a vápník v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 0,001 hm. % do 1,0 hm. % kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro1-cyklopropy1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové nebo 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino)pyrroli4 · • · « · a · « / • I» ·· 4 · » «»· din-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové.
Výhodně se obsah vápníku v uvedené kompozici pohybuje přibližně v rozmezí od 0,005 hm. % do 0,5 hm. % kyseliny 7(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové. Výhodněji se množství vápníku přítomného v kompozici pohybuje přibližně v rozmezí od 0,01 hm. % do 0,1 hm. % kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7—[3—
5- (2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-1-cyklopropyl-
6- fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové.
Pevná surová farmaceutická chemická kompozice je určena pro použití při výrobě parenterálních dávkových forem, kde představuje účinnou složku pro léčení systémových bakteriálních infekcí.
Níže uvedené příklady mají ilustrovat určitá provedení vynálezu a lze je tedy chápat pouze jako ilustrativní příklady, které nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně určen přiloženými patentovými nároky.
« · • · · · · «
Příklady provedení vynálezu
Analýza velikosti částic
Velikost částic se stanoví pomocí zobrazovací analýzy za použití zobrazovacího analyzéru Quantimet 520 od společnosti Leica. Inc., Deerfield Illinois.
Vzorek (ca. 20 mg) chinolonové nebo naftyridinové surové farmaceutické chemikálie se rozpustil přibližně ve 3 ml refrakčního indexového oleje 1,300, řada AAA (R.P. Cargille, Cedar Cove, New Jersey). Jedna nebo dvě kapky této disperze se přenesly pomocí přenosové pipety se širokým průchodem na mikroskopické sklíčko a to se zakrylo krycím sklíčkem. Vzorek se měřil za použití kalibrovaného mikroskopu a programu QBASIC používajícího software dodaný společně se zobrazovacím analyzerem Qantimet 520 společností Leica, Inc., který je založen na zvoleném objektivu a stupnici šedi pro danou detekci. Zvětšení se zvolí tak, aby byla největší pozorovaná částice o něco menší než měřený rámeček. Počet částic se bude lišit v závislosti na velikosti částic, ale zpravidla se naměřilo více než 600 a méně než 2500 částic. Nedetekovalo se více než 250 částic na pole. Získaná nezpracovaná data se uložila na optickou diskovou jednotku a pro generování zprávy o velikosti částic se použil program Quattro Pro macro.
n n
Průměrná číselná velikost částic
90%>, 90%<
Objemová průměrná velikost =
ZL> v.
i=l n
Σν>
ve kterém
Li znamená maximální průměr pro každou částici (měřeno pro každou částici);
n znamená počet měřených částic;
Ai znamená plochu každé částice (měřeno pomocí softwaru pro každou detekovanou částici); a
Ví znamená objem každé částice vypočtený z poměru Aí2/Lí.
Analýza vápníku
Procentické zastoupení vápníku ve vzorku se měřilo atomovou absorpční analýzou za použití Spektrofotometru Model Video 11 AA/AE od společnosti Instruments LAbs, lne., Andover, Maine.
• · · « • · ·
Přiklad 1
Kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
Do jednolitrové baňky se umístilo 100 g (0,27 molu) monohydrochloridu kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové a následně 200 ml methanolu a 200 ml demineralizované vody. Směs se míchala, zahřála na 60°C a při této teplotě se udržovala až do okamžiku vytvoření roztoku. Do další jednolitrové baňky se umístilo 0,5 g Ca(OH)2 a 200 ml demineralizované vody a směs se míchala a ohřála na 60°C. Do takto připravené směsi se současně přidával roztok obsahující monohydrochlorid kyseliny 7— (3— amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve vodném methanolu a 5 % (hm./hm.) NaOH rychlostí, která umožňovala udržet pH hodnotu mezi hodnotami 7,5 a 8,0. Po přidání celého objemu se směs míchala a po hodině ochladila na 25°C. Tato směs se následně přefiltrovala přes 10 cm Buchnerovu nálevku (doba filtrace: 38 sekund) a pevná látka se promyla 200 ml demineralizované vody. Vlhký filtrační koláč se vakuově vysušil, čímž se získalo 90 g kyseliny 7-(3-amino-lpyrrolidinyl) -8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-l, 4-dihydro-
4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě bílé pevné látky.
*
Výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vlhkého koláče:
číselná průměrná velikost (zvětšení: 5 x) : 48 μ; přičemž % < 77 μ; a 90 % > 19 μ. Obsah vody v suchém materiálu: 5,1 %;
výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vysušeného materiálu (Quantimet 520, všechny vzorky se dispergovaly v
1,300 RI oleji - R.G. Cargille Co.): Číselná průměrná velikost (zvětšení: 5 x): 37 μ; přičemž 90 % < 61 μ; a % > 11 μ. Obsah vápníku: 0,06 %; reakční suspenze byla před filtrací značně tekutá. Vlhký filtrační koláč byl hrubý a rozpadal se. Suchý produkt byl práškový a volně tekoucí.
Výše popsaný experiment se zopakoval s tím, že se vynechalo přidání Ca(OH)2 a získala se kyselina 7-(3-amino1-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová ve formě bílé pevné látky (88 g). Filtrační doba: 14 minut a 30 sekund.
Výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vlhkého koláče:
číselná průměrná velikost (zvětšení: 10 x) : 11 μ; přičemž 90 % < 20 μ; a 90 % > 5 μ. Obsah vody v suchém materiálu: 2,9 %;
výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vysušeného materiálu (Quantimet 520, všechny vzorky se dispergovaly v
1,300 RI oleji - R.G. Cargille Co.): číselná průměrná velikost (zvětšeni: 5 x): 20 μ; přičemž 90 % < 40 μ; a 90 % > 11 μ. Obsah vápníku: 0,06 %; reakční suspenze byla po vytvořeni velmi hustá a způsobovala
problémy při míchání. Vlhký filtrační koláč byl velmi jemný a slizovitý. Některé částice prošly filtrem. Suchý produkt byl tvrdý, gumový a jeho převedení na prášek bylo náročné.
Příklad 2
Kyselina 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]l-cyklopropyl-6-f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3karboxylová
NHCOCHCHj
NH i
N
- HiO
Do jednolitrové baňky se umístilo 100 g (0,27 molu) hydrochloridu kyseliny
7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino) pyrrolidin-l-yl] -l-cyklopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro
4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové a následně 200 ml methanolu a 200 ml demineralizované vody. Směs se míchala, zahřála na 60°C a při této teplotě se udržovala až do okamžiku vytvoření roztoku. Do další jednolitrové baňky se umístilo 0,5 g Ca(OH)2 a 200 ml demineralizované vody a směs se míchala a ohřála na 60°C. Do takto připravené směsi se současně přidával roztok obsahující hydrochlorid kyseliny 7- [3-S- (2-S-aminopropionyl-amino) pyrrolidin-l-yl] l-cyklopropyl-6-f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3karboxylové ve vodném methanolu a 5 % (hm./hm.) NaOH rychlostí, která umožňovala udržet pH hodnotu mezi hodnotami 7,5 a 8,0. Po přidání celého objemu se směs míchala a po hodině ochladila na 25°C. Tato směs se následně přefiltrovala přes 10 cm Buchnerovu nálevku (doba filtrace: 39 sekund) a pevná látka se promyla 200 ml demineralizované vody. Vlhký filtrační koláč se vakuově vysušil, čímž se získalo 87,8 g kyseliny 7-[3-S-(2-Saminopropionyl-amino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ve formě bílé pevné látky.
Obsah vody v suchém materiálu: 2,1 %;
výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vysušeného materiálu (Quantimet 520, všechny vzorky se dispergovaly v
1,300 Rl oleji - R.G. Cargille Co.): číselná průměrná velikost (zvětšení: 5 x) : 53 μ; přičemž 90 % < 77 μ; a % > 29 μ. Obsah vápníku: 0,06 %; reakční suspenze byla před filtrací značně tekutá. Vlhký filtrační koláč byl hrubý a rozpadal se. Suchý produkt byl práškový a volně tekoucí.
Výše popsaný experiment se zopakoval s tím, že se vynechalo přidání Ca(OH)2 a získala se kyselina 7-[3-S-(2S-aminopropionyl-amino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová ve formě bílé pevné látky (88,1 g). Filtrační doba: 5 minut a 30 sekund.
Obsah vody v suchém materiálu: 2,7 %;
Výsledky zobrazovací analýzy velikosti částic vysušeného materiálu (Quantimet 520, všechny vzorky se dispergovaly v
1,300 Rl oleji - R.G. Cargille Co.): číselná průměrná velikost (zvětšení: 5 x) : 21 μ; přičemž 90 % < 37 μ; a 90 % > 11 μ. Obsah vápníku: 0,06 %; reakční suspenze byla • ·· · · ·····« • ••v · · ·· ··· ··· · ·· · · • · · · · · · 9···· • · · ♦· · • · · · · ···«··Φ · ♦ po vytvoření velmi hustá, ale po čase mírně zřídla. Vlhký filtrační koláč byl velmi jemný a slizovitý. Suchý produkt byl tvrdý, gumový a jeho převedení na prášek bylo náročné.
Příklad 3
Kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-
6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
Do 378 1 destilačního přístroje se umístilo pod dusíkovou atmosférou 38,0 kg (94,0 molů upraveno pro 0,38% ethanolu a 0,10% vody) monohydrochloridu kyseliny 7-(3amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a posléze 3,0 kg „carbon pitt PWA, 72 1 methanolu a 48 1 (0,2 mi krometrovým
Posidynem míchala a filtrované) demineralizované ohřála na teplotu 55°C až 65°C, vody.
při
Směs se které se udržovala až následně přes druhého 378 1 minut před filtrací přes filtr
0,2 mikrometrový destilačního
Niagara a hydroxidu vápenatého a 96 1 filtr Ultipor přístroje obsahujícího 76 g filtrované demineralizované
Pall do vody za současného přidání hydroxidu %
kg přefiltrovaného 5 % vodě (připraveného smísením 11,0 kg vodného roztoku hydroxidu přefiltrované demineralizované vody). tak roztok báze se přidávaly do sodného ve sodného se 100 1
Jak roztok kyseliny, druhého destilačního přístroje takovou rychlostí, která hodnotu směsi v rozmezí od 6,7 do 7,7 55°C a 65°C. První 378 1 destilační umožnila udržet pH a teplotu vsádky mezi přístroj a filtry se opláchly směsí 20 1 přefiltrované demineralizované vody a
1 methanolu a tento průplach se přidal do filtrátu ve druhém, 378 1 destilačním přístroji. Směs se ochladila na • ···· · · · ···* • · · · · · • ·· · · ··· ··· ·· ·
20°C až 30°C. (V některých případech je potom, co se směs nechala ochladit přibližně na pokojovou teplotu, nezbytné upravit pH hodnotu do požadovaného rozmezí od 7,3 do 8,3 přidáním malých množství 37 % kyseliny chlorovodíkové nebo malým množstvím 5 % hydroxidu sodného.) Směs se přefiltrovala na odstředivce a poskytla požadovaný produkt, který se promyl na odstředivce 200 1 přefiltrované demineralizované vody a následně vakuově vysušil při teplotě 20°C až 50°C tak, že obsah vody činil 11,9 %. Suchý produkt se mlel za použití Fitzova mlýnu opatřeného sítem o velikosti ok 0,24 cm, čímž se získalo 35,9 kg kyseliny 7(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě světle zlatavě hnědé pevné látky (86,5 molů upraveno pro 11,9 % vody, 92 % výtěžek). Obsah vápníku: 0,02 %.
Claims (21)
1. Způsob přípravy chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve volné bazické formě, vyznačený tím, že zahrnuje:
a. Rozpuštění soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny v rozpouštědlovém systému za vzniku roztoku;
b. sloučení roztoku obsahuj ícího sůl kyseliny chinolonkarboxylové nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny s vápenatou solí, jejíž množství představuje přibližně
0,01 hm. % až soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny, a bází, přičemž toto sloučení má za následek vznik sraženiny; a
c. izolování sraženiny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedená vápenatá sůl sloučí v množství představujícím přibližně 0,02 hm. % do 2,0 hm. % soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedená vápenatá sůl sloučí v množství představujícím • · • · · · přibližně 0,1 hm. % do 1,0 hm. % soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že rozpouštědlový systém obsahuje vodu a methanol.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny se nachází ve formě hydrochloridové soli.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedenou vápenatou solí je hydroxid vápenatý.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedenou bází je hydroxid sodný.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedenou chinolonkarboxylovou kyselinou je kyselina 7(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedenou naftyridinkarboxylovou kyselinou je kyselina 7[3 —S—(2-S-aminopropionyl-amino)pyrrolidin-l-yl] -1φ · • * « · cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3karboxylová.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zatímco se báze slučuje s roztokem obsahujícím sůl kyseliny chinolonkarboxylové nebo sůl kyseliny naftyridinkarboxylové, se pH hodnota udržuje přibližně v rozmezí od 6,5 do 8,0 a teplota v rozmezí přibližně od 50°C do 70°C.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se roztok obsahující sůl chinolonkarboxylové kyseliny nebo sůl naftyridinkarboxylové kyseliny, vápenatá sůl a báze slučují současně.
12. Způsob přípravy volné bazické formy kyseliny 7—(3— amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo kyseliny 7-[3-S(2-S-aminopropionyl-amino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, vyznačený tím, že zahrnuje:
a. rozpuštění hydrochloridu kyseliny 7-(3-amino-lpyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino)-pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové v rozpouštědlovém systému za vzniku prvního roztoku;
b. přidání vápenaté soli do rozpouštědlového systému v množství, které představuje přibližně 0,01 hm. % až
5,0 hm. % hydrochloridové soli kyseliny 7-(3-amino-lpyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo 7-[3-S-(2-Saminopropionylamino)-pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové za vzniku druhého rozpouštědlového systému;
c. sloučeni prvního rozpouštědlového systému a druhého rozpouštědlového systému za současného přidání báze, která udrží pH hodnotu výsledné směsi v rozsahu přibližně od 6,5 do 8,0 na teplotě pohybující se v rozmezí od 50°C do 70°C, což má za následek vytvoření sraženiny;
d. a izolování sraženiny.
12,
13. Způsob podle nároku m , že se uvedená vápenatá v y z n sůl sloučí a č e n ý v množství představujícím přibližně 0,02 hm. chinolonkarboxylové kyseliny nebo lové kyseliny.
% do 2,0 hm. % soli soli naftyridinkarboxy-
14. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se uvedená vápenatá sůl sloučí v množství představujícím přibližně 0,1 hm. % do 1,0 hm. % soli chinolonkarboxylové kyseliny nebo soli naftyridinkarboxylové kyseliny.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že uvedenou vápenatou solí je hydroxid vápenatý.
• «
9 9 9 9 9 9
16. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že uvedenou bází je hydroxid sodný.
17. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že rozpouštědlový systém obsahuje vodu a methanol.
18. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že uvedený druhý rozpouštědlový systém obsahuje vodu.
19. Pevná surová farmaceutická chemická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje:
a. kyselinu 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylovou nebo kyselinu 7-[3—S—(2-S-aminopropionylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylovou; a
b. vápník v množství představujícím přibližně 0,001 hm. % až 1,0 hm. % kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové nebo kyseliny 7-[3—S— (2-Saminopropionylamino) -pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové.
20. Pevná surová farmaceutická chemická kompozice podle nároku 19, vyznačená tím, že vápník je přítomen v množství představuj ícím přibližně • · * · · ·
aminopropionylamino)-pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6. fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové.
21. Pevná surová farmaceutická chemická kompozice podle nároku 19, vyznačená tím, že vápník je přítomen v množství představujícím přibližně 0,01 hm. % až 0,1 hm. % kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlorol-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochino-lin-3karboxy-lové nebo kyseliny 7-[3-S-(2-S-aminopropionylamino)-pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/452,208 US5602254A (en) | 1995-05-26 | 1995-05-26 | Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ366797A3 true CZ366797A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ289107B6 CZ289107B6 (cs) | 2001-11-14 |
Family
ID=23795530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973667A CZ289107B6 (cs) | 1995-05-26 | 1996-04-26 | Způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5602254A (cs) |
| EP (1) | EP0828714B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11505835A (cs) |
| AT (1) | ATE199146T1 (cs) |
| CA (1) | CA2220080C (cs) |
| CZ (1) | CZ289107B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611782T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828714T3 (cs) |
| EE (1) | EE03522B1 (cs) |
| ES (1) | ES2156277T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035818T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901338A3 (cs) |
| MX (1) | MX9708562A (cs) |
| NZ (1) | NZ307053A (cs) |
| PL (1) | PL184063B1 (cs) |
| PT (1) | PT828714E (cs) |
| SK (1) | SK282666B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996037475A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19716684B4 (de) * | 1997-04-21 | 2009-11-26 | Deep Blue Technology Ag | Anker-/Ankerketten-Überwachungsvorrichtung |
| HK1044476B (zh) | 1999-03-17 | 2010-09-17 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| TW200612941A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Daiichi Seiyaku Co | Quinorone-containing pharmaceutical composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| RO101477A2 (ro) * | 1988-06-01 | 1991-11-18 | Intreprinderea Textila, Timisoara, Judetul Timis, Ro | Procedeu de obtinere a 3,3'-imino-bis-propionamidei |
| US4950787A (en) * | 1988-08-24 | 1990-08-21 | Monsanto Company | Chemical process |
| US4867901A (en) * | 1988-08-24 | 1989-09-19 | Bosch Richard J | Improved process for reacting salts of D,L-tartaric and maleic acid in the production of ether carboxylate mixtures |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
-
1995
- 1995-05-26 US US08/452,208 patent/US5602254A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 EP EP96913229A patent/EP0828714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 EE EE9700290A patent/EE03522B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 NZ NZ307053A patent/NZ307053A/xx unknown
- 1996-04-26 JP JP8535671A patent/JPH11505835A/ja not_active Ceased
- 1996-04-26 HU HU9901338A patent/HUP9901338A3/hu unknown
- 1996-04-26 SK SK1564-97A patent/SK282666B6/sk unknown
- 1996-04-26 ES ES96913229T patent/ES2156277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 WO PCT/US1996/005899 patent/WO1996037475A1/en not_active Ceased
- 1996-04-26 PL PL96323527A patent/PL184063B1/pl unknown
- 1996-04-26 MX MX9708562A patent/MX9708562A/es unknown
- 1996-04-26 DK DK96913229T patent/DK0828714T3/da active
- 1996-04-26 CZ CZ19973667A patent/CZ289107B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 PT PT96913229T patent/PT828714E/pt unknown
- 1996-04-26 AT AT96913229T patent/ATE199146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 DE DE69611782T patent/DE69611782T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 CA CA002220080A patent/CA2220080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-30 US US08/723,797 patent/US5783585A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-30 GR GR20010400666T patent/GR3035818T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69611782D1 (de) | 2001-03-22 |
| US5783585A (en) | 1998-07-21 |
| EP0828714A1 (en) | 1998-03-18 |
| ES2156277T3 (es) | 2001-06-16 |
| JPH11505835A (ja) | 1999-05-25 |
| DK0828714T3 (da) | 2001-03-26 |
| HUP9901338A2 (hu) | 2000-04-28 |
| CA2220080A1 (en) | 1996-11-28 |
| PL184063B1 (pl) | 2002-08-30 |
| HUP9901338A3 (en) | 2002-10-28 |
| NZ307053A (en) | 1998-12-23 |
| MX9708562A (es) | 1997-12-31 |
| SK156497A3 (en) | 1998-03-04 |
| CZ289107B6 (cs) | 2001-11-14 |
| PL323527A1 (en) | 1998-03-30 |
| DE69611782T2 (de) | 2001-06-21 |
| PT828714E (pt) | 2001-05-31 |
| EE03522B1 (et) | 2001-10-15 |
| US5602254A (en) | 1997-02-11 |
| CA2220080C (en) | 2006-11-21 |
| EE9700290A (et) | 1998-06-15 |
| AU5630996A (en) | 1996-12-11 |
| SK282666B6 (sk) | 2002-11-06 |
| AU698104B2 (en) | 1998-10-22 |
| ATE199146T1 (de) | 2001-02-15 |
| WO1996037475A1 (en) | 1996-11-28 |
| EP0828714B1 (en) | 2001-02-14 |
| GR3035818T3 (en) | 2001-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0350733B1 (de) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe | |
| KR20210024033A (ko) | 오데빅시바트의 약학 제제 | |
| CN109475531A (zh) | Ptpn11的杂环抑制剂 | |
| KR102456908B1 (ko) | 금속 착물 제제 | |
| SA98190410B1 (ar) | ملح صوديوم الأوميبرازول | |
| CZ285878B6 (cs) | Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi | |
| EP0677050B1 (en) | Novel pyridone carboxylic acid derivatives | |
| SA99191115B1 (ar) | مركبات صيدلية جديدة | |
| JP2004526786A (ja) | オメプラゾールの結晶型 | |
| CA2868343A1 (en) | Vancomycin derivatives | |
| KR20170102568A (ko) | 안정한 ｓｎｓ-595 조성물 및 제조 방법 | |
| CZ289107B6 (cs) | Způsob výroby chinolonkarboxylových kyselin nebo naftyridinkarboxylových kyselin ve formě volné báze | |
| DE68926941T2 (de) | Aminosäure-Derivate von Chinolin und Naphthyridin | |
| AU698104C (en) | Method for making quinolone carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form | |
| DE3910920A1 (de) | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren | |
| US6492391B1 (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s, 6s- 2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| DE19652219A1 (de) | Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen | |
| HRP980461A2 (en) | Pharmaceutical suspension comprising nevirapine hemihydrate | |
| US20020004595A1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
| KR20200120471A (ko) | 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물 | |
| JP2026512830A (ja) | ２，６－ピペリジンジオン系化合物の結晶形、製造方法およびその使用 | |
| CZ2002834A3 (cs) | Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů | |
| HK1033645A1 (en) | Stable aqueous solution of 3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| HK1033645B (en) | Stable aqueous solution of 3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| JPH02231424A (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050426 |