CZ368499A3

CZ368499A3 - Karbocyklické a heterocyklické substituované semikarbazony a thiosemikarbazony a jejich použití

Info

Publication number: CZ368499A3
Application number: CZ19993684A
Authority: CZ
Inventors: Yan Wang; Sui Xiong Cai; Nancy C. Lan; John F. W. Keana; Victor I. Ilyin; Eckard Weber
Original assignee: Cocensys Inc.
Priority date: 1998-04-22
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Řešení se týká karbocyklických a heterocyklických substituovaných karbazonů představovaných vzorcemI, nebo jejich fannaceuticky přijatelné soli či prekursoru, kde Yje kyslík nebo síra; Rb R2i, R22 aR23 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aiyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R22 a R23 spolu s dusíkovýmatomemtvoří heterocyklus; A, a A2 jsou nezávisle aiyl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh a/nebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž kterýkolivje případně substituován; Xjejedno z O, S, NR24, CR25R26, C(O), NR^QO), C(O)NR24, SO, SO2 nebo kovalentní vazba; kde R24, R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aiyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl. Použití karbocyklických a heterocyklických substituovaných semikarbazonů a thiosemikarbazonůpři ošetřování neuronálního poškození po globální a fokální ischemii, pro ošetřování nebo prevenci CZ neurodegenerativních stavůjakoje amyiotrofní laterální sklerosa (ALS), pro ošetřování nebo prevenci otoneurotoxicity a očních chorob včetně glutamátové toxicity a pro ošetřování, prevenci nebo zmírňování bolesti,jako antikonvulsantů ajako antimaniakálních depresantů,jako lokálních anestetik,jako antiaiytmik a pro ošetřování a prevenci diabetické neuropathie a urinámí inkontinence.

Description

KARBOCYKLICKÉ A HETEROCYKLICKÉ SUBSTITUOVANÉ SEMIKARBAZONY A THIOSEMIKARBAZONY A JEJICH POUŽITÍ

Oblast techniky

Tento vynález patří do oblasti lékařské chemie. Vynález se zejména týká karbocyklických a heterocyklických substituovaných semikarbazonů a thiosemikarbazonů a objevu, že tyto sloučeniny působí jako blokátory sodíkových (Na⁺) kanálků.

Dosavadní stav techniky &

U několika tříd terapeuticky užitečných léčiv včetně lokálních anestetik jako je lidokain a bupivakain, antiarytmik jako propafenon a amioklaron a antikonvulsantů jako lamotrigin, phenytoin a karbamazepin, se ukázalo, že sdílí obecný mechanismus působení blokováním nebo modulací aktivity Na⁺ kanálků (Catterall W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8 : 57-65 (1987). O každém z těchto činidel se má za to. že působí tak, že interferují s rychlým přílivem Na⁺ iontů.

V poslední době bylo u jiných blokátorů Na⁺ kanálků jako je BW619C89 a lifarizin prokázáno, že jsou neuroprotektivní při zvířecích modelech globální a fokální ischemie a jsou nyní v klinickém zkoušení [Graham a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 269 : 854-859 (1994); Brown a spol., British. J. Pharmacol., 115 : 1425-1432 (1995); SCRIP 7870: 8 (1993); SCRIP 1773 : 14 (1992)].

Neuroprotektivní aktivitu blokátorů Na⁺ kanálků je třeba přičítat jejich efektivitě *

při snižování extracelulární koncentrace glutamátu během ischemie inhibováním uvolňování tohoto excitotoxického aminokyselinového nervového přenašeče. Studie ukázaly, že na rozdíl od antagonistů glutamátového receptorů, blokátory Na⁺ kanálků zabraňují hypoxickému poškození bílé hmoty savců [Stys a spol., J. Neurosci., 12 :

I

430-439 (1992)]. Mohou tudíž nabízet výhody při ošetřování určitých typů mrtvičních záchvatů a neuronálních traumat, při nichž je markantní poškození svazků bílé hmoty. Vedle toho. že hraje hlavní roli při neurotoxicitě včetně mrtvičních záchvatů, je glutamát klíčovým neurotransmitérem, který zprostředkovává otoneurotoxicitu vyúsťující do akutní nebo progresivní ztráty sluchu a hučení v uších [Pujol a spol., Acta Otolaryngol. (stockh) 113 : 330-334 (1993)]. Proto se u blokátorů Na⁺ kanálků • « ··· · ·· · · · ·· · • · · · · · « · ·

2·· ·· φ · · ······ • · « φ · · · ··· ·· ·ο· ···· <· ··» očekává, že budou účinné pro prevenci a ošetřování otoneurotoxicity snižováním extracelulární koncentrace glutamátu. Podobně budou blokátory Na⁺ kanálků užitečné pro prevenci a ošetřování očních chorob včetně dráždivě toxicity jako glaukomu a CMV retinitidy.

Jiným příkladem klinického použití blokátorů Na⁺ kanálků je riluzol. Toto léčivo se ukázalo, že prodlužuje přežití v množině pacientů s ALS [Bensimm a spol., New Engl. J. Med. 330 : 585-591 (1994)] a následně bylo schváleno FDA pro ošetřování ALS. Vedle shora zmíněných klinických použití jsou příležitostně používány carbamazepin, lidokain a phenytoin pro ošetřování neuropathické bolesti jako od trigeminální neurologie, diabetické neuropathie a jiných forem nervového poškození [Taylor a Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16 : 309-316 (1995)] a carbamazepin a lamotrigin byly použity při léčení maniakální depresivní psychosy [Denicott a spol., J. Clin. Psychiatry 55 : 70-76 (1994)].

Bylo stanoveno, že na Na⁺ kanálcích existuje nejméně pět až šest na napětí citlivých míst, které vážou neurotoxiny specificky [Catterall W. A., Science, 242: 5061 (1988)]. Dále studie ukázaly, že terapeutická antiarytjnika, antikonvulsanty a lokální anestetika, jejichž působení je Na⁺ kanálky zprostředkováváno, uplatňují svoje působení interakcí s intracelulární částí Na⁺ kanálků a alostericky inhibují interakci s místem 2 neurotoxinového receptorů [Catterall W. A., Ann. Rev. Toxicol., 10:15-43(1980)].

Publikovaná mezinárodní PCT přihláška WO 94/06758 uveřejňuje druh Λί-γύ semikarbazonů, které, při orálním podávání krysám, vykazují antikonvulsní aktivitu při cloně maximálního elektrošoku.

Dimnock a spol., J. Med. Chem., 36 : 2243-2252 (1993) uveřejňují arylsemikarbazony a arylthiosemikarbazony, které vykazují u krys orální aktivitu jako konvulsanty.

Publikovaná mezinárodní PCT přihláška WO 96/40628 uveřejňuje semikarbazony představované vzorcem IX:

• · • · · · · · * · · · • · · · · • · · · ·· · • · kde R-ι -R₄ jsou nezávisle vodík, halogen, C1-C9 alkyl, C3-C9 cykloalkyl, kyano, C_rCg alkoxy nebo C₆-C-io aryloxy; R₅ je vodík, C1-C9 alkyl, C3-C9 cykloalkyl nebo C₆-C₁₀aryl; a X je kyslík nebo síra. Ukázalo se, že sloučeniny jsou užitečné jako antikonvulsanty.

Dimnock a spol., J. Med. Chem., 39 : 3984-3997 (1996) objevili (aryloxy)arylsemikarbazony, které projevují antikonvulsní aktivity, když jsou podávány intraperitonálně myším nebo orálně krysám.

U sloučenin, které jsou uváděny v každém ze shora zmíněných dokumentů, se popisuje, že mají antikonvulsní aktivitu. Mechanismus jejich působení však nebyl objasněn.

Podstata vynálezu

Vynález se týká ošetřování potíží reagujících na blokádu sodíkových kanálků u savců trpících přemírou aktivity těchto kanálků podáváním účinného množství sloučeniny zde uvedeného vzorce I nebo vzorce IX. Vynález se rovněž týká ošetřování potíží reagujících na blokádu sodíkových kanálků u savců jimi trpících podáváním účinného množství sloučeniny zde uvedeného vzorce VI.

Předložený vynález je také zaměřen na použití sloučeniny vzorce I, Ví nebo IX při ošetřování neuronálního poškození po globální a fokální ischemii, pro ošetřování nebo prevenci otoneurotoxicity, pro ošetřování nebo prevenci očních chorob včetně dráždivě toxicity a pro ošetřování nebo prevenci neurodegenerativních stavů jako je amyotrofní laterální sklerosa (ALS), jako antimaniakální depresanty, jako lokální anestetika, jako antiarytmika a pro ošetřování a prevenci diabetické neuropathie a pro ošetřování bolesti včetně chronické bolesti. Sloučeniny mohou být užitečné také při urinární inkontinenci.

Předložený vynález je rovněž zaměřen na způsob přípravy nových substituovaných semikarbazonů a thiosemikarbazonů vzorce I nebo IX.

Z prvního hlediska je předložený vynález zaměřen na použití sloučenin vzorců I, VI nebo IX jako blokátorů sodíkových kanálků.

Z druhého hlediska je předložený vynález zaměřen na poskytování způsobu ošetřování, prevence nebo zlepšování neuronální ztráty po globální a fokální ischemii; na ošetřování, prevenci nebo zmírňování bolesti, včetně chronické bolesti;

na ošetřování, prevenci nebo zmírňování neurodegenerativních stavů, otoneurotoxicity a očních chorob včetně glutamátové toxicity; na ošetřování, prevenci nebo zmírňování maniakální deprese; na zavádění lokální anestese a ošetřování arytmie podáváním sloučenin vzorců I, VI nebo IX savcům, kteří takové ošetření potřebují.

Řada sloučenin v rámci předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny. Proto je třetím hlediskem předkládaného vynálezu dát k disposici nové sloučeniny vzorce I nebo IX a poskytnout také tyto nové sloučeniny k použití pro ošetřování, prevenci nebo zmírnění křečí.

Čtvrtým hlediskem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické komposice, užitečné při ošetřováni potíží reagujících na blokádu kanálků sodíkových iontů, obsahující účinné množství sloučeniny vzorců I, VI nebo IX ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo rozpouštědly.

Pátý aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobů přípravy nových sloučenin I nebo IX.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález vyplývá z objevu, že sloučeniny vzorců I, VI nebo IX působí jako blokátory Na⁺ kanálků. Z hlediska tohoto objevu jsou sloučeniny I a IX užitečné pro ošetřování poruch reagujících na blokádu kanálků sodíkových iontů.

Sloučeniny užitečné z tohoto hlediska předkládaného vynálezu jsou semikarbazony a thiosemikarbazony představované vzorcem I:

i y nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde :

Y je kyslík nebo síra;

Ri je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

R21, R₂₂ a R₂₃ jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R₂₁ « * « · t c ·······

Q ··» ·» ··· ··«· 9» 99 je definováno jako nahoře a R₂2 a R23 spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou navzájem spojeny, tvoří heterocyklus, včetně piperidinu, piperazinu nebo morfolinu.

A1 a A₂ jsou nezávisle aryl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocykiický kruh anebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž kterýkoliv je případně substituován;

X je jedno z O, S, NR₂₄, CR25R26, C(O), NR₂₄C(O), C(O)NR₂₄, SO, SO₂ nebo kovalentni vazba; kde

R₂₄ je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl.

- Preferované sloučeniny spadající do rozsahu vzorce I zahrnuji sloučeniny, u nichž A1 a A₂ jsou obě aryl podíly, nejlépe obě fenylovými zbytky, které jsou každý

A.

případně nezávisle substituovány jedním nebo dvěma substituenty volenými nezávisle ze skupiny obsahující halogen, nitro, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, kyano, C1-C6 alkoxy nebo C6-C10 aryloxy; Y je O; R1 je vodík, C1-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl nebo C6-C10 aryl; R21, R22 a R₂3 jsou nezávisle vodík nebo C1-C6 alkyl a X je kyslík nebo síra.

Preferované sloučeniny v rámci vzorce I zahrnují rovněž ony sloučeniny, u nichž A1 je eventuálně substituovaný arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl a naftyl a A₂ je případně substituovaný heteroarylový nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridyl, pyrimidyl, 1,3,5-triazinyl, furanyl, thiofenyl, naftyl, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl a chinoxalinyl.

Další preferované sloučeniny se vzorcem I představují také ony sloučeniny, kde A1 je eventuálně substituovaný arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl a naftyl a A₂ je případně substituovaný karbocykiický kruh nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tertahydropyranyl, cyklohexenyl, adamantyl, exo-norbornyl a cyklopentenyl.

Další preferované sloučeniny se vzorcem I představují ony sloučeniny, kde A1 je případně substituovaný heteroarylový nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridyl, pyrimidyl, 1,3,5-triazinyl, naftyl, chinolyl, furanyl a thiofenyl a A₂eventuálně je substituovaný heteroarylový nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny, • « « φ * · · · φ • « · · · · · ·«···· « φ φ · · · φ • ΦΦ φ· φφφ φφφφ «· ♦ · kterou tvoří fenyl, furanyl, thiofenyl, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl a nafty!.

Další preferované sloučeniny se vzorcem I zahrnují také ony sloučeniny, kde Ai je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydropyranyl a A₂ je případně substituovaný heteroarylový nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl, furanyl, thiofenyl, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl nebo naftyl.

Příklady preferovaných sloučenin, které mohou být použity při tomto způsobu podle vynálezu, bez omezení zahrnují:

4-fenoxybenzaIdehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methoxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-difluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-nitrofenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-terc.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-propylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-sek.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

• · » • * · « · « » ·&

• · ·· ·· · « »

4-(2-pyrimidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

2-fenoxypyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

2-(4-chlorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

2-(4-fluorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-rnethylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-fenylmerkaptobenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-(5-indanyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(6-chinolinyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-cyklohexan-1-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(tetrahydropyranyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(1-methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-methylsemikarbazon a

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon.

Jako další mohou být pro blokování sodíkových (Na⁺) kanálků aplikovány i sloučeniny vzorce VI:

nebo jejich farmaceuticky účinná sůl, kde Rn je

R-13

Ri

nebo Rn je pěti- až sedmičlenný heterocyklus mající 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny O, S a N, přičemž řečený heterocyklus je nesubstituovaný nebo • 4 4 · «· ·· · a «44 4 «44 « 4 «4 « ♦ 44 4 4 4444

44 » 4 » 444444

9 4 « 4 9 4 θ ... «. «·· .... ·. ·.

substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z halogenu, skupiny amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, nižší alkoxy a arylu, kde tento aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino a nižší alkoxy.

R12 a R13 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nižší alkyl, amino, nitro, nižší alkoxy, nižší alkyliden a nižší aryliden, přičemž uvedený nižší alkyl je nesubstituován nebo substituován nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, dinižší alkylamino a aryl, kde uvedený aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino, přičemž uvedený nižší alkoxy, nižší alkyliden a nižší aryliden je nesubstituován nebo substituován nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, nižší alkoxy a aryl, kde uvedený aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino a nižší alkoxy;

Rh je vodík, alkyl, alkylidin, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R-I5 je jednoduchá vazba, alkyl mající mezi 1 a 10 uhlíkovými atomy nebo alkyliden mající mezi 2 a 20 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, nižší alkoxy a aryl, kde uvedený aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino a nižší alkoxy, kde uvedený alkyliden je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří halogen, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino a aryl, kde uvedený aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino a di-nižší alkylamino.

Preferované sloučeniny podle vzorce VI zahrnují takové sloučeniny, kde:

• · 0 0 • · « «0 ·

000 0*0 • 0 < · 00 · · • 0

0» 0 · 0 0

Rn je

R12 a R13 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze skupiny kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, jod, nižší alkoxy a nižší alkyl;

Ruje vodík a r₁₅ je jednoduchá vazba, nižší alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyliden mající mezi 2 a 20 uhlíkovými atomy.

Protože sloučeniny vzorce I a VI jsou blokátory sodíkových (Na⁺) kanálků, může být při nasazování těchto sloučenin léčena řada chorob a stavů, které jsou zprostředkovávány přílivem sodných iontů. Proto se tedy vynález týká způsobu ošetřování, prevence a zlepšování neuronálního poškození spojeného s mrtvicí, globální a fokální ischemii, CNS traumatem, hypoglykemií a operativním zákrokem, míšním traumatem; právě tak jako ošetřování nebo zlepšování neurodegenerativních chorob včetně Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerosy, Parkinsonovy choroby, ošetřování nebo zlepšování pocitů úzkosti, spasmat, glaukomu, migrenosních bolestí hlavy a svalových křečí. Sloučeniny vzorce I a VI jsou také užitečné jako antimaniakální depresanty, jako lokální anestetika a jako antiarytmika; stejně jako pro ošetřování, prevenci a zlepšování bolesti, včetně pooperační, chronické a neuropathické bolesti. V každém případě způsoby podle předkládaného vynálezu vyžadují podávání účinného množství blokátorů sodíkových kanálků podle předkládaného vynálezu nebo podávání jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru.

Předkládaný vynález je zaměřen také na nové sloučeniny spadající do rozsahu vzorce I. Tyto sloučeniny zahrnují takové sloučeniny vzorce I, kde:

Y je kyslík nebo síra;

R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R21 je definováno jako nahoře a R₂₂ a R23 spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou navzájem spojeny, tvoří heterocyklus, včetně piperidinu, piperazinu nebo morfolinu;

·♦ · • * « « · • <»

Aí a Α₂ jsou nezávisle aryl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh anebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž je případně kterýkoliv substituován;

X je jedno z O, S, NR₂4, CR25R26, C(O), NR₂4C(O), C(O)NR₂4, SO, SO₂ nebo kovalentní vazba; kde

R₂4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl; za předpokladu, že:

když X je O nebo S, R₂i, R22 a R23 jsou vodík nebo alkyl, pak A1 a A₂ nejsou obě fenyl, substituovaný případně jedním nebo dvěma substituenty, které nejsou vodík.

Preferované substituované semikarbazony a thiosemikarbazony charakteristicky představují vzorce ll-VI a preferované provedení je představováno zejména vzorci II a III:

^3 Ri R21 R22

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde R_1t R21, R22, R23, X, Y, A1 a A₂ jsou jak bylo definováno předtím vzhledem k vzorci I, za předpokladu, že Ai a A₂ jsou jiné než eventuálně substituovaný fenyl a

R₃, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo parciálně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol anebo

R₃a R₄ nebo R₅ a R₆ jsou spolu spojeny prostřednictvím uhlíkových atomů, ke kterým jsou připojeny tak, že vytvářejí karbocyklický kruh nebo heterocyklus. Příklady můstků spojujících dohromady R₃ a R₄ nebo R5 a R₆ jsou -OCH₂O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

R₈, R9, R10, R11 a R₁₂ jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo parciálně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol anebo

Jedna z dvojic R₈ a Rg, nebo Rg a R₁₀, či R₁₀ a Ru anebo Ru a Ri₂ jsou spolu spojeny prostřednictvím uhlíkových atomů, ke kterým jsou připojeny tak, že vytvářejí karbocyklický kruh nebo heterocyklus. Příklady můstků spojujících dohromady R₈ a Rg, nebo Rg a R₁₀, či R₁₀ a Ru anebo Ru a Ri₂ jsou -OCH₂O-, -OCF₂O-, -(CH₂)₃-(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

Preferované hodnoty A₂ ve vzorci II zahrnují furanyl, thiofenyl, chinolinyl, 3,4methylendioxyfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl a naftyl.

Preferované hodnoty A1 ve vzorci III zahrnují furanyl, thiofenyl, chinolinyl, 3,4methylendioxyfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl a naftyl.

Jiné s oblibou používané provedení vynálezu zahrnuje substituované semikarbazony a thiosemikarbazony představované vzorcem IV a vzorcem V:

IV * 9 9

9 9 • » * »* · ·« «

nebo jejich farmaceuticky přijateln sůl či prekursor, kde

Ri, R3 - Rs, Re - R12 , X a Y jsou jak bylo definováno předtím vzhledem k vzorcům I, II a III a

A, B, C, D, a E jsou nezávisle dusík nebo uhlík za předpokladu, že ne více než tři z A, B, C, D a E jsou dusík a nejsou substituovány, pří čemž výjimkou je kyslík (pokud je dusík přítomen jako N-oxid) vázaný na A, B, C, D a E, když řečené A, B, C, D a E představují dusík.

Preferované sloučeniny vzorce IV jsou takové, u nichž jedno, dvě nebo tři z A až E jsou dusíky. Preferované sloučeniny vzorce V jsou ty, kde jedno nebo dvě z A až D jsou dusíky.

Jiné s oblibou používané provedení vynálezu zahrnuje substituované semikarbazony a thiosemikarbazony představované vzorcem VII a vzorcem Vlil:

Rs Ri ^21 R22 •^N\ Jk

R23

R10

R11 vm *· · * * • « « «· · · 9 9 « · · * · 9 9 9 t * 9 * · f « 9 · 999999 • ♦ · 9

9999999 99 99 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl či prekursor, kde

Ri, R3 - R6, Rs - R12 , X a Y jsou jak bylo definováno předtím vzhledem k vzorcům I až III;

B1 je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus a

B₂ je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus.

Preferované B-i a B₂ nezávisle obsahují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahýdropyranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl.

Další s oblibou používané provedení vynálezu zahrnuje substituované semikarbazony a thiosemikarbazony představované vzorcem IX:

Al N

Y ^XR23

Y

IX nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl či prekursor, kde

R₁₍ R₂i - R₂3, X a Y jsou jak bylo definováno předtím vzhledem k vzorci I. Nové sloučeniny vzorce IX jsou takové, kde a) jedno z R₂₁ - R₂3 je jiné než vodík; nebo b) A-ι je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus; nebo c) když Ai je fenyl, je Ai substituováno více než dvěma substituenty, které jsou jiné než vodík; nebo d) Ai je bicyklický aryl.

Jiné s oblibou používané provedení vynálezu zahrnuje substituované semikarbazony a thiosemikarbazony představované vzorcem X:

^•22

R23 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl či prekursor, kde ·· 99

9 9 9

9 9 9 • 99 999 • 9

99 • 99

9 9

9 99

Ri, R₂₁ - R23, Υ, A, Β, C, D, Ε a R₈ - Ri₂ jsou jak bylo definováno předtím vzhledem k vzorcům I a IV. Nové sloučeniny vzorce X jsou takové, kde a) jedno z R21 - R23 je jiné než vodík; nebo b) více než dvě z R₈ - R₁₂je jiné než vodík; nebo c) jedno z R₈a R₉, nebo R_ga R₁₀, nebo R₁₀a Ru, nebo Ru a R₁₂ jsou spolu spojeny prostřednictvím uhlíkových atomů, ke kterým jsou připojeny tak, že vytvářejí karbocyklický kruh nebo heterocyklus. Příklady můstků spojujících dohromady R₈ a Rg, nebo R_g a R₁₀, či R₁₀ a Ru anebo Ru a R12 jsou -OCH₂O-, -OCF₂O-, -(CH₂)3-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl.

Obecně jsou preferovanými sloučeninami vzorců I - V a VII - X ty, kde R1 je vodík nebo alkyl, vhodněji vodík, methyl nebo ethyl, a kde R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo alkyl C1-C4.

Preferovanými příklady X ve vzorcích I - V a VII - X jsou O a S. Preferovaným příkladem Y ve vzorcích I - V a VII - X je O.

Vzhledem ke vzorcům II - V a VII - X zahrnují preferované příklady R3, R4, R5, R6 a R₈ - R12 vodík, halogen, C1-C6 halogenalkyl, Ce-Cw aryl, , C4- C₇, cykloalkyl, C1C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, /CěřCw aryl(í^-C₆)alkenyl, C₆-Ci₀ aryl(C₂C₆)alkinyl, C1-C6 hydroxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, Ci-C₆ acylamido, hydroxy, thiol, C1-C6 acyloxy, azido, C1-C6 alkoxy nebo karboxy. Alternativně R₃ a R4, nebo R₈ a R₆, nebo dvě přilehlá R₈ až R₁₂ mohou vytvořit můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří -OCH₂O-, -(CH₂)3-, -(CH₂)4-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde

R₇ je vodík nebo C1-C6 alkyl. Nejvhodnější je, když nejméně jeden, dva nebo tři mezi R3, R4, Rs, Re jsou vodík. Nejvhodnější je, když nejméně jeden, dva nebo tři mezi R₈až R1₂ jsou vodík.

Vzhledem k novým způsobům léčení podle předloženého vynálezu další preferovaná množina substituovaných sloučenin semikarbazonu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde A1 a A₂jsou fenylové zbytky, z nichž každý je nezávisle substituován jedním nebo dvěma substituenty volenými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, kyano, C1-C6 alkoxy nebo C6-C10 aryloxy; R1 je vodík, C1-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl nebo C6-C10 aryl; Y je kyslík a X je kyslík nebo síra.

Užitečné sloučeniny předkládaného vynálezu v tomto ohledu představuje:

4-fenoxybenzaldehydsemikarbazon;

• « • · « 4 * • « · · · • · »«· ··· • * · · ♦ * « ··· «· «·« ··»« ·« ««

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methoxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-difluoiíenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-nitrofenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-terc.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-propylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-sek.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)acetofenonsemikarbazon; ·

4-(4-bromfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-fenylmerkaptobenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-(5-indanyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(6-chinolinyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-cyklohexan-1-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(tetrahydropyranyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(1-methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-methylsemikarbazon a

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon.

Vhodné arylové skupiny jsou C₆-14 aryl, zejména Ce-w aryl. Typickými C&.14 arylskupinami jsou fenyl, naftyl, fenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, bifenyl, bifenylenyl a fluorenyl.

Vhodnými cykloalkylovými skupinami jsou C3-C8 cykloalkyly. Typickými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Vhodnými nasycenými nebo částečně nasycenými karbocyklickými skupinami jsou cykloalkylové skupiny jak jsou nahoře definovány, stejně jako cykloalkenylové skupiny jako cyklopentenyl, cykloheptenyl a cyklooktenyl.

Vhodné halogeny nebo halogenskupiny obsahují fluor, chlor, brom a jod.

Vhodné alkylové skupiny představují Cmo alkylskupiny s přímým i rozvětveným řetězcem, nejvhodněji C1-6 alkylskupiny. Typické Cmo alkylskupiny představují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, 3-pentyl, hexyl a oktyl skupina. Uvažuje se také trimethylenová skupina substituovaná na dvou sousedících posicích na benzenovém kruhu sloučenin podle vynálezu.

Vhodné alkenylové skupiny jsou C2-6 alkenylskupiny, zejména C2-4 alkenyl. Typické C2-4 alkenyly představují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl a sek. butenyl skupina.

Vhodné alkinylové skupiny jsou C2-6 alkinylskupiny, zejména C2-4 alkinyl. Typické C2-4 alkinylové skupiny představují ethinyl, propinyl, butinyl a 2-butinyl skupina.

Vhodné arylalkylové skupiny zahrnují některou z nahoře zmiňovaných Cmo alkylskupin substituovaných některou ze shora zmíněných Ce-14 aryl skupin. Typické příklady představují benzyl, fenethyl a naftylmethyl.

Vhodné arylalkenylové skupiny zahrnují některou z nahoře zmiňovaných C2-4 alkenylskupin substituovaných některou ze shora zmíněných Ce-14 aryl skupin.

Vhodné arylalkinylové skupiny zahrnují některou z nahoře zmiňovaných C2-4 alkinylskupin substituovaných některou ze shora zmíněných Ce-14 aryl skupin. Vhodnými příklady jsou fenylethinyl a fenylpropinyl.

Vhodné cykloalkylalkylové skupiny zahrnují některou z nahoře zmiňovaných C1-10 alkylskupin substituovaných některou ze shora zmíněných cykloalkylových skupin.

» · ·♦ · φ

• · • ·* « ····

Vhodné halogenalkyl skupiny zahrnují Cmo alkylskupiny substituované jedním nebo více fluorovými, chlorovými, bromovými nebo jodovými atomy např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 1,1 -difluorethyl a trichlormethyl skupiny.

Vhodné hydroxyalkyl skupiny zahrnují Cmo alkylskupiny substituované hydroxylem, např. hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl skupiny.

Vhodné alkoxy skupiny zahrnují kyslík substituovaný jednou z Cmo alkylskupin zmíněných nahoře.

Vhodné alkylthio skupiny zahrnují síru substituovanou jednou z Cmo alkylskupin zmíněných nahoře.

Vhodnými acylaminoskupinami jsou jakýkoliv C1-6 acyl (alkanoyl) připojený na aminový dusík, např. acetamido, propionamido, butanoylamido, pentanoylamido, hexanoylamido stejně jako arylsubstituované C2-6 substituované acylskupiny.

Vhodnými acylóxyskupinami jsou jakýkoliv Ci-6acyl (alkanoyl) připojený na oxy (-O-) skupinu, např. acetoxy, propionyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy a podobně.

Vhodné nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické sloučeniny zahrnují tetrahydrof uranyl, pyranyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl, isochromanyl, chromanyl, pyrazolidinyl a pyrazolinyl skupinu.

Vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují některou ze shora zmíněných Cmo alkylskupin substituovanou některou ze shora zmíněných heterocyklických skupin.

Vhodné heteroarylové skupiny představují některou z následujících: thienyl, benzo[b]thienyl, nafto[2,3-b]thienyl, thianthrenyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxanthinyl, 2/7-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl,, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolicinyl, isoindolyl, 3/7-indolyl/iňdazolyl, purinyl, 4/7-chinolicinyl, isochinolyl, chinolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 5a/7-karbazolyl, karbazolyl, karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenathrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, fenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, 1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion, 7-aminoisokumarin, pyrido[1,2a]pyrimidin-4-one, 1,2-benzoisoxazol-3-yl, 4-nitrobenzofurazan, benzimidazolyl, 2-oxindolyl, a 2-oxobenzimidazolyl. Kde heteroarylová skupiny obsahuje dusíkový atom v kruhu, • ·* 9 09 00 00 ♦ 0 · · · 0 0 0 · 0 0 · • · · 0 0 0000 0 0 0 0 0 · · 000 000 • · · 0 0 0 0 •00 00 000 0000 00 00 může být takový dusíkový atom ve formě N-oxidu, např. pyridin-N-oxidu, pyrazin-Noxidu, pyrimidin-N-oxidu a podobně.

Vhodné heteroarylalkylové skupiny zahrnují některou ze shora zmíněných Ci-io alkylskupin substituovanou některou ze shora zmíněných heteroarylových skupin.

Vhodné heteroarylalkenylové skupiny zahrnují některou ze shora zmíněných C2-4 alkenylskupin substituovanou některou ze shora zmíněných heteroarylových skupin.

Vhodné heteroarylalkinylové skupiny zahrnují některou ze shora zmíněných C2-4 alkinylskupin substituovanou některou ze shora zmíněných heteroarylových skupin.

Vhodné aminoskupiny představují -NH₂, -NHR14 a -NR₁₄Ri5, kde Ri₄a R₁₅ jsou C1-10 alkylové nebo cykloalkylové skupiny jak je definováno shora.

Vhodné aminokarbonylové skupiny jsou karbonylové skupiny substituované -NH₂, -NHRi₄ a -NR₁₄Ri5, kde R14a R₁₅ jsou C1.10 alkylové skupiny.

Případné substituenty na kterémkoliv z arylových, heterocyklických, heteroarylových a cykloalkylových kruhů ve vzorcích I - V představují některou ze skupin jako je halogen, halogenalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, aminokarbonyl a alkylthiol, které jsou zmíněny nahoře. Preferovanými případnými substituenty jsou halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitro, alkyl, alkoxy a amino.

Termín nižší jak je zde používán se vztahuje na skupinu, která má do čtyř uhlíkových atomů. Nasycené skupiny mohou mít 1 až 4 uhlíkové atomy. Nenasycené skupiny mohou mít 2 až 4 uhlíkové atomy.

Další příklady vhodných sloučenin vzorce I představují bez omezení:

4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

2-fenoxypyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

• 44 4 · 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 444 444 • 4 · ·

4444444 >4 44

2-(4-chlorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

2-(4-fIuorfenoxy)pyridin-3-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(2-pyrimidÍnoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-(5-indanyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(6-chinolinyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)cyklohexan-1-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(tetrahydropyranyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(1-methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fIuorfenoxy)benzaldehyd-4'-methylsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

a sloučeniny uvedené dále v příkladech provedení, ale neuvedené zde.

Určité ze sloučenin vzorce I mohou existovat jako E-, Z-stereoisomery na dvojné vazbě C=N a vynález zahrnuje směs isomerů, stejně jako individuální isomery, které mohou být odděleny pomocí metod, které jsou běžné pro ty, kteří mají potřebnou praxi v oboru. Určité ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou existovat jako optické isomery a vynález zahrnuje jak racemické směsi takových optických isomerů, tak individuální enantiomery, které mohou být odděleny pomocí metod, které jsou běžné pro ty, kteří mají potřebnou praxi v oboru.

Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí představují anorganické a organické adiční soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, sulfát, citrát, laktat, tartarát, maleinát, fumarát, mandlát, octová kyselina, dichloroctová kyselina a oxalát.

Příklady prekursorů představují estery nebo amidy vzorce I s R₃ - Re jako hydroxyalkyl nebo aminoalkyl a ty mohou být připraveny reakcí takových sloučenin s anhydridyjako je sukcinanhydrid.

Vynález je zaměřen rovněž na způsob ošetřování potíží reagujících na blokádu sodíkových kanálků u živočichů, kteří jimi trpí. Zvlášť vhodné případy substituovaných semikarbazonů pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu jsou představovány dříve definovaným vzorcem I.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány buď metodami, které jsou zkušeným odborníkům známé, nebo novými způsoby podle tohoto ·· vynálezu. Pro syntézu sloučenin, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu mohou být použity způsoby popsané v PCT publikované přihlášce WO 96/40628.

Sloučeniny o vzorcích I - III mohou být připraveny reakcemi, jejichž příklady jsou ve Schématu I.

SCHÉMA 1

H

Sloučeniny o vzorcích I - II a IV mohou být připraveny jak ukazují reakce, jejichž příklady jsou ve Schématu 2.

SCHÉMA 2

Alternativně mohou být připraveny sloučeniny o vzorcích I - II a IV jak ukazují reakce, jejichž příklady jsou ve Schématu 3.

·· ·· • I» • · 999 ···· ·· ft· * ftft · • · » · • ··· ftftft • · «· ftft

SCHÉMA 3

Sloučeniny o vzorcích I - III a IV mohou být také připraveny jak je uvedeno v reakcích, jejichž příklady jsou ve Schématech 4 a 5.

SCHÉMA 4

·· ·· • Φ • · • · • · · • * • ·· • ···· • · · • · · • ·«· ··

SCHÉMA 5 .CIIO

Sloučeniny o vzorcích I, III a V mohou být připraveny jak je uvedeno v reakcích, jejichž příklady jsou ve Schématu 6.

SCHÉMA 6

Sloučeniny odpovídající vzorci VI mohou být připraveny metodami popsanými v PCT mezinárodně publikované přihlášce WO 94/16758.

Sloučeniny vzorce Vlil mohou být připraveny jak je uvedeno reakcemi, jejichž příklady jsou ve Schématu 7.

i • · ♦ · ·

SCHÉMA 7

Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny jak je uvedeno reakcemi, jejichž příklady jsou ve Schématu 8.

SCHÉMA 8

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly hodnoceny elektrofysiologickými eseji na aktivitu pro blokátory sodíkových kanálků v dissociovaných hippokampálních neuronech. Tyto sloučeniny také mohly být analyzovány na vazbu k neuronálním, na napětí závislým sodíkovým kanálkům při použití membrán předního mozku krys a [³H]BTX-B.

Sodíkové kanálky jsou velké transmembránové proteiny, které jsou exprimovány v různých tkáních. Jsou citlivé na napětí a reagují na rychlý vzrůst Na⁺ ·· · ·· · • · • · · · permeability v odezvě na depolarisaci spojenou s akčním potenciálem u mnoha excitabilních buněk včetně svalů, nervů a srdečních buněk.

Jedno z hledisek předkládaného vynálezu je zjištění mechanismu působení zde popisovaných sloučenin jako blokátorů Na⁺ kanálků. Z jednoho hlediska předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že sloučeniny popisované v mezinárodně publikovaných přihláškách WO 94/06758 a WO 90/40628 jsou specifickými blokátory Na⁺ kanálků. Na základě zjištění tohoto mechanismu jsou tyto sloučeniny, stejně jako nové, zde popisované sloučeniny, považovány za užitečné pro ošetřování nebo prevenci neuronálního poškození po fokální a globální ischemii a pro ošetřování nebo prevenci neurodegenerativních stavů včetně ALS, pocitů úzkosti a epilepsie. Jsou užitečné také pro ošetřování nebo prevenci otoneurotoxicity včetně akutní a progresivní ztráty sluchu a hučení v uších. Lze také očekávat, že jsou efektivní pro ošetřování, prevenci a zlepšování neuropatické bolesti, pooperační bolesti a chronické bolesti. Lze také očekávat, že sloučeniny jsou užitečné jako antiarytmika, anestetika a antimaniakální depresanty.

Předkládaný vynález je zaměřen na sloučeniny vzorců I a VI, které jsou blokátory sodíkových kanálků cilivých na napětí. Podle předkládaného vynálezu ony sloučeniny, které mají výhodné blokační vlastnosti na sodíkové kanálky vykazují při zde popisovaném elektrofysiologickém eseji IC50 kolem 100 μΜ nebo méně. Výhodněji vykazují IC50 10 μΜ nebo méně. Nejvýhodněji vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu IC50 kolem 1,0 μΜ nebo méně. Substituované semikarbazony popsané v WO 94/06758 a WO 96/40628 stejně jako nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být testovány na blokační aktivitu Na⁺ kanálků následujícími elektrofysiologickými a vazebnými eseji.

Elektrofysiologický esej

Příprava buněk: akutní kultury krysích hippokampálních neuronů byly připravovány denně modifikací procedur popsaných dříve [Kuo a Beán, Mol. Pharm. 46: 716-725 (1994)]. Stručně řečeno, hippokampy byly isolovány z mozků krysích mláďat starých 3-11 dní (Sprague-Dawley; Charles River) a ručně byly nařezány na 0,5 - 1 mm tlusté příčné plátky [Whittemore a Koerner, Eur. J. Pharm 192: 435-438 (1991)]. Plátky byly inkubovány nejméně 30 min při teplotě místnosti (20°-24°C) v • β · · • · · · · · okysličovaném prostředí (124 mM NaCl, 3,3 mM KCI, 2,4 mM MgSCL, 2,5 mM CaCI₂,

1,2 mM KH2PO4, 26 mM NaHC03, pH = 7,4), kontinuálně probublávaném 5 % C0₂/ 95 % 0₂. Před záznamem bylo 4-5 plátků přeneseno do okysličovaného dissociačního media (82 mM Na₂SO4, 30 mM K₂SO4, 3 mM MgCI₂, 2 mM HEPES, 26 mM NaHCCh, 0,001 % fenolové červeně, pH = 7,4) obsahujícího 3 mg/ml proteásy XXII (Sigma, St. Louis, MO) a inkubováno 10 - 15 min při 37°C za kontinuálního probublávání 5 % CO₂/ 95 % O₂. Enzymatická digesce byla zakončena přenesením plátků do dissociačního media bez bikarbonátu, doplněného 1 mg/ml inhibitoru trypsinu (Sigma, St. Louis, MO). Potom byly plátky přeneseny do 35 mm kultivační misky obsahující dissociační medium bez bikarbonátu a rozmělněny pomocí plamenem sterilisované skleněné Pasteurovy pipety, aby se jednotlivé buňky uvolnily. Buňky se nechaly v této misce ~30 minut usadit a potom byly použity k provedení elektrických záznamů.

Patch-clamp záznamy Na⁺ proudů citlivých na napětí', veškeré záznamy svorkového napětí buněk byly získány za použití konvenční patch-clamp techniky [Hamill a spol., Pfluegers Arch. 391'. 85-100 (1981)] pomocí zesilovače Axopatch 200A (Axon Imstruments, Foster City, CA). Záznamy byly provedeny během 2-3 hodin po dissociaci neuronů. Záznamová komůrka byla kontinuálně přeplňována Tyrode-ovou solucí (156 mM NaCl, 3,5mM KCI, 2 mM CaCI₂, 5 mM NaHCC3,10 mM HEPES, 10 mM glukosy, pH = 7,4) rychlostí kolem 1 ml/min. Tenkostěnné pipety byly získány z 100 μΙ Clay Adams Accu-Fill 90 Micropet pipet pro jedno použití (Becton, Dickenson and Company, Parsipanny, NJ), sterilisovány plamenem a sylgardovány (Dow-Corning, Midland,Ml). Resistance pipet kolísala od 1 do 3 ΜΩ, když dovnitř pipet byl naplněn roztok obsahující (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 1 CaCI₂, 2 MgCI₂, 10 EGTA, 10 HEPES, pH pomocí CsOH adjustováno na 7,4. Léky a promývání mezi tím byly aplikovány skrze lineární uspořádání přívodních trubic (Drummond Microcaps, 2 μί, délka 64 mm). Sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a byl připraven 10 mM zásobní roztok, který byl následně rozpuštěn v Tyrode-ově soluci na finální koncentraci 0,1 - 0,20 μΜ. Při nejvyšší koncentraci (1 %) inhibuje DMSO velikost Na⁺ proudu jen nepatrně. Proudy byly zaznamenávány při teplotě místnosti (22°-25°C), filtrovány při 5 Hz pomocí čtyřpólového Bessel-ova filtru, převedeny do číselné soustavy v 20 - 50 με intervalech a uloženy za použití Digidata 1200 analog /digitálního rozhraní s Pclam6/Clampex software (Axon Instruments).

• ·· * c · Φ Φ ·· » · · · φφφ φ φ · φ · φφφ φ φ φφφφ φφ φφ · φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ «φ φφφ φφφφ φφ φφ

Residuální sériová resistance kolísala od 0,4 do 0,8 ΜΩ po částečné kompensaci (typicky ~90 %). Inhibiční potence léčiv byla stanovena měřením redukcí vrcholů amplitudy Na⁺ proudů vyvolaných zvyšováním koncentrací testovaných sloučenin. Na⁺ proudy byly zjišťovány stupňováním napětí membrány vkládanými potenciály v rozsahu -100 mV až -50 mV, na pulsní potenciál -10 mV. Trvání testovacího pulsu bylo 5-10 ms, opakovaného s frekvencí < 1 Hz. Inhibiční křivky koncentrací vyhovovaly rovnici 1:

l/lkontroiní = 1/(1 + ([sloučenina] / IC50)) Rovnice 1 kde Ikontroiní je maximální Na⁺ proud za nepřítomnosti antagonisty, [sloučenina] je koncentrace léčiva a IC50 je koncentrace sloučeniny, která způsobuje polovinu maximální inhibice.

Esej na vazbu', schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu modulovat místo 1 nebo 2 Na⁺ kanálku byla určována postupy úplně popsanými v Yasushi, d. Biol. Chem. 261'. 6149 - 6152 (1986), respektive Creveling, Mol. Pharmacol. 23: 350 - 358 (1983). Jako zdroje proteinů Na⁺ kanálku byly použity membrány předního mozku krys. Eseje na vazbu byly prováděny ve 130 M cholinchloridu při 37°C pro 60 minutovou inkubaci s [³H] saxitoxinem a [³H] batrachotoxinem jako radioligandy pro místo 1 respektive 2.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být testovény na antikonvulsní aktivitu in vivo po intravenosní nebo intraperitonální injekci za použití řady testů na myších [model audiogenního záchvatu u DBA-2 myší, záchvaty u myší indukované pentylentetrazolem, maximální záchvat elektrošokem (MES)j.

Sloučeniny mohou být testovány na svou neuroprotektivní aktivitu po fokální a globální ischemii vyvolanou u krys nebo gerbil podle postupů popsaných v Buchán a spol. [Stroke, Suppl. 148- 152 (1993)] a Sheardown a spol. [Eur. J. Pharmacol. 236: 347 -253 (1993)] a Graham a spol. [J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1 - 4 (1996)]. Sloučeniny mohou být testovány na svou neuroprotektivní aktivitu po traumatickém poškození míchy podle postupů popsaných v Wrathall a spol. [Exp. Neurology 137: 119-126(1996)] a Iwasaki a spol. [J. Neuro. Sci. 134: 21 - 25 (1995)].

Sloučeniny v rámci tohoto vynálezu zahrnují všechny směsi, v nichž jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsaženy v množství, které je účinné k dosažení zamýšleného účelu. Protože se individuální potřeby mění, patří určení rozmezí efektivních množství každé komponenty ke kvalifikaci v oboru. Typicky • · • · • ·> · · ♦« · · · ·· · ·«· · · · · · · • · · · « · · ······ /->-7 · · · · · · · ··· «· ······· «· ·· mohou být sloučeniny podávány savcům, např. lidem, orálně od 0,0025 do 50 mg/kg nebo ekvivalentním množství jejich farmaceuticky přijatelných solí, v denní dávce podle tělesné hmotnosti savce ošetřovaného při epilepsii, neurodegenerativních chorobách, anesteticky, aryt^mii, maniakální depresi a bolesti. Dávka pro intramuskulární injekci je obvykle polovina dávky orální.

Při způsobu ošetřování nebo prevence neuronálního poškození při globální nebo fokální ischemii, mozkovém nebo míšním traumatu, hypoxii, hypoglykemii, stavu epilepsie a operaci může být sloučenina podávána intravenosní injekcí v dávce od kolem 0p25 do kolem 10 mg/kg.

Jednotková orální dávka může obsahovat od kolem 0,01 do kolem 50 mg, vhodněji pak kolem 0,1 do kolem 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka může být podávána jednou nebo vícekrát za den jako jedna nebo více tablet, z nichž každá obsahuje od kolem 0,1 do kolem 10, zpravidla kolem 0,25 až 50 mg sloučeniny nebo jejích solvátů.

Vedle podávání sloučeniny jako prosté chemikálie, mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány jako součást farmaceutických přípravků obsahujících vhodné, farmaceuticky přijatelné nosiče obsahující excipienty a pomocné látky, které usnadňují zpracování sloučenin do přípravků, které mohou být farmaceuticky užívány. Přípravky, zejména ty přípravky, které mohou být podávány orálně, jako tablety, dražé a kapsle, a také přípravky, které mohou být aplikovány jako čípky, stejně jako vhodné roztoky pro injekční nebo orální aplikaci, obsahují nejvhodněji od kolem 0,01 do 99 procent, lépe od kolem 0,25 do75 procent aktivní sloučeniny/sloučenin spolu s excipientem.

Do rozsahu předkládaného vynálezu spadají rovněž netoxické, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Adiční soli s kyselinami se tvoří smísením roztoku konkrétních semikarbazonů podle předkládaného vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny uhličité, kyseliny fosforečné, kyseliny šťavelové, kyseliny dichloroctové a podobně. Zásadité soli se tvoří smísením roztoku konkrétních semikarbazonů podle předkládaného vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné, netoxické zásady jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, cholinhydroxidu, uhličitanu sodného a podobně.

» · · · · ♦ ·* ·· • · · · ·♦ · · · · · · • · · · ft · · · · •ft · · · · · ······ • · · · · · · •ftft ·· ··♦···♦ ·· ·«

Farmaceutické komposice podle vynálezu mohou být podávány každému živočichu, který může pocítit blahodárné účinky sloučenin podle vynálezu. Mezi takovými živočichy jsou především savci, např. lidé, třebaže vynález není míněn, aby byl tak omezován.

Farmaceutické komposice podle vynálezu mohou být aplikovány jakýmikoliv způsoby, kterými lze dosáhnout jimi zamýšlený cíl. Lze je na příklad aplikovat cestou parentální, subkutanní, intravenosní, intramuskulární, intraperitonální, transdermální nebo ústní. Alternativní nebo konkurenční aplikací může být cesta orální. Podávaná dávka bude závislá na věku, zdravotním stavu a hmotnosti recipienta, druhu souběžného ošetřování, pokud nějaké je, frekvenci ošetřování a povaze požadovaného účinku.

Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu se vyrábějí způsobem, který je sám o sobě známý, na příklad pomocí konvenčních procesů míšení, granulace, vytváření dražé, rozpouštění nebo lyofilisace. Tak farmaceutické přípravky pro orální použití mohou být získávány kombinací aktivních sloučenin s tuhými excipienty, případně rozemíláním vzniklé směsi a zpracováním směsi granulí po přidání vhodných pomocných látek, pokud se to vyžaduje nebo je nezbytné, aby se získaly tablety nebo jádra dražé.

Vhodnými excipienty jsou zejména plniva jako sacharidy, na příklad laktosa nebo sacharosa, manitol nebo sorbitol, celulosové přípravky a/nebo fosfáty vápenaté, na příklad trikalcium fosfát nebo kalcium hydrogenfosfát, stejně jako pojivá taková jako škrobové těsto využívající na příklad kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatinu, tragant, methylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, natrium karboxymethylcelulosu a/nebo polyvinylpyrrolidon. Pokud se to požaduje, mohou být přidávány rozmělňovací činidla jako jsou ze shora zmiňované škroby a také karboxymethylovaný škrob, zesilovaný polyvinylpyrrolidon, agar nebo alginová kyselina nebo její sůl jako alginát sodný. Pomocné látky jsou především tok regulující činidla a lubrikanty na příklad křemelina, mastek, stearová kyselina a její soli jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které, pokud se to požaduje, jsou odolné vůči žaludečním šťávám. Za tímto účelem mohou být použity koncentrované roztoky sacharidů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztok laku a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Aby se získaly

povlaky resistentní vůči žaludečním šťávám, používají se vhodné celulosové preparáty jako ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. K tabletám nebo k povlakům dražé mohou být přidávána barviva nebo pigmenty na příklad pro identifikaci nebo, aby se charakterisovaly kombinace dávek aktivní sloučeniny.

Jiné farmaceutické přípravky, které mohou být užívány orálně, představují vytlačované kapsle vyrobené z želatiny, právě tak jako měkké zatavené kapsle z želatiny a plastifikátor jako glycerol nebo sorbitol. Vytlačované kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být smíseny s plnivy jako laktosou, pojivý jako jsou škroby a/nebo lubricanty jako je mastek nebo stearát hořečnatý a případně stabilisátory. V měkkých kapslích jsou aktivní sloučeniny s výhodou rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, nebo tekutý parafin. Navíc mohou být přidávány stabilisátory.

Možné farmaceutické přípravky, které mohou být používány rektálně, zahrnují na příklad čípky, které sestávají z kombinace jedné nebo více aktivních sloučenin s čípkovou basí. Vhodnými čípkovými základy jsou na příklad přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafinické uhlovodíky. Mimo to je také možné používat rektální želatinové kapsle, které sestávají s kombinace aktivních sloučenin se základem. Možné materiály základu představují na příklad kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly, nebo parafinické uhlovodíky.

Vhodné formulace pro parenterální aplikaci zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve vodorozpustné formě, na příklad vodorozpustné soli a zásadité roztoky. Mimo to mohou být aktivní sloučeniny aplikovány jako vhodné olejové injekce suspensí. Vhodná lipofilní rozpouštědla či vehikuly představují mastné oleje, na příklad sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, na příklad ethyl oleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspense mohou obsahovat látky, které zvyšují viskositu suspense a obsahují na příklad sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbitol, a/nebo dextran. Suspense může případně také obsahovat stabilisátory.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky 1 A, 1B, 1C a 1D jsou grafické znázornění antinociceptivních efektů (doba olizování) sloučeniny podle vynálezu jako funkce orálních (nestínováno) nebo • · intraperitonálních (stínováno) dávek řečené sloučeniny. Efekty byly měřeny při formalinovém testu na myších, jak je zde popsáno.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou ilustrativní, avšak neomezují metody a komposice podle předkládaného vynálezu. Další vhodné modifikace a adaptace různých podmínek a parametrů, se kterými se obvykle setkáme v klinické terapii, a které jsou pro zkušené odborníky samozřejmé, patří k duchu a rozsahu vynálezu.

Příklad 1

4-(4-Chlor-2'pyrídinoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(4-Chlor-2-pyridinoxy)benzaldehyd: k roztoku 4-fluorbenzaldehydu (3,6 g, 29 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (25 ml) byl při teplotě místnosti a pod argonem přidán 5-chlor-2-pyridinol (4,1 g, 32 mmol) a K2CO3 (4,1 g, 30 mmol). Směs byla zahřívána k varu 4 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (150 ml), promyta vodou a solankou, vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn chromatografii a poskytl titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (0,59 g, 2,5 mmol, 8 %). ¹H NMR (CDCb): δ 9,99 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H>, 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

b) 4-(4-ChIor-2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-(4-chlor-2pyridinoxy)benzaldehydu (330 mg, 1,41 mmol) v ethanolu (10 ml) byl přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (213 mg, 1,84 mmol) a trihydrát acetátu sodného (224 mg, 1,65 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti, vzniklá tuhá látka byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena ve vakuu á poskytla titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (400 mg, 1,36 mmol, 96 %), b.t. 231-233°C. ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,22 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H).

Příklad 2

4-(4-Pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(4-Pyridinoxy)benzaldehyd: k roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (2,8 g, 23 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byl při teplotě místnosti a pod argonem přidán hydrochlorid 4-chlorpyridinu (3,4 g, 23 mmol) a K₂CO₃ (5,0 g, 36 mmol). Směs byla zahřívána k varu 6 h , ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (75 ml), promyta vodou, 2N NaOH a solankou, vysušena nad Na₂SC>4 a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn chromatografií a poskytl titulní sloučeninu jako bezbarvou kapalinu (0,57 g, 2,9 mmol, 13 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 10,00 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

b) 4-(4-Pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-(4-pyridinoxy)~ benzaldehydu (570 mg, 2,86 mmol) v ethanolu (10 ml) byl přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (350 mg, 3,03 mmol) a acetátu sodného (235 mg, 2,86 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti, zředěna ethylacetátem (75 ml), promyta 2N NaOH, vodou, a solankou, vysušena nad Na₂SO4, zkoncentrována ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (720 mg, 2,77 mmol, 97 %), b.t. 212-213°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,29 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d , J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H).

4-(2-Pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon se připraví tak, jak je popsáno pro 4(4-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon.

2-Fenoxypyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon, 2-(4-chlorfenoxy)pyridin-5karboxaldehydsemikarbazon a 2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karboxaldehydsemikarhazon se připraví z odpovídajících aldehydů tak, jak je popsáno pro 4-(5indanoxy)benzaldehydsemikarbazon.

• · · · · * · ·Μ ··· • · • · · · · ·

Příklad 3

4-(3-Pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(3-Pyridinoxy)benzaldehyd: směs 4,02 g (42,3 mmol) 3-hydroxypyridinu, 5,40 g (43,5 mmol), 4-fluorbenzaldehydu a 5,92 g ( 42,8 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v dimethylacetamidu (40 ml) byla přes noc zahřívána k varu (~180°C). Pak byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do vody (50 ml). Směs byla extrahována 1:1 směsí hexan / ethylacetát (2 x 50 ml), promyta vodou (50 ml), 0,4 N NaOH (50 ml) a vodou (50 ml), vysušena (Na₂SO4) a po odpaření zbylo 7,62 g oleje, který byl použit do příští reakce.

b) 4-(3-Pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 659 mg (3,31 mmol) oleje v absolutním ethanolu (10 ml) byl po kapkách přidán roztok 369 mg (3,31 mmol) semikarbazid hydrochloridu a 274 mg (3,31 mmol) acetátu sodného ve vodě (3 ml). Roztok byl 2 h míchán při teplotě místnosti a poskytl bílý precipitát. Směs byly filtrována a tuhá látka byla promyta methanolem (1 ml), vysušena a bylo získáno 320 mg (37 %) titulní sloučeniny jako bílé tuhé látky. Další tuhá látka byla pozorována ve filtrátu. Ta byla odfiltrována, promyta vodou (2 ml), a po vysušení poskytla 302 (35 % ) titulní sloučeniny jako bílé tuhé látky. B.t. 160-162°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,23 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,05 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 6,48 (s, 2H).

Příklad 4

4-( 3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon a) 4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehyd: k roztoku 4-fluorbenzaldehydu (1,9 g, 15 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (25 ml) byl při teplotě místnosti a pod argonem přidán sesamol (2,1 g, 15 mmol) a K2CO3 (2,2 g, 16 mmol). Směs byla zahřívána k varu 5 h , ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (100 ml), promyta vodou a solankou, vysušena nad Na₂SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn chromatografií a poskytl titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (1,7 g, 7,0 mmol, 46 %). ¹H NMR (CDCI3): δ 9,91 (s, 1H), 7,84 (d, J = •f,ř| ^), V// / • ·· ·· ·· • · · · « · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ······· ·· ··

8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,3,

8,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H).

b) 4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-(3,4methylendioxyfenyloxy)benzaldehydu (1,7 g, 7,0 mmol) v ethanolu (40 ml) byl přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (0,82 g, 7,1 mmol) a acetátu sodného (0,55 g, 6,7 mmol) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti. Vzniklá tuhá látka byly shromážděna filtrací, promyta vodou, vysušena ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu (1,2 g, 4,0 mmol, 57 %), b.t. 225-226°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 6,06(s, 2H).

Příklad 5

4-Cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon

a) 4-Cyklohexyloxybenzaldehyd: směs 4-hydroxybenzaldehydu (5,2 g), cyklohexylbromidu (25 ml) a uhličitanu draselného (10 g) v DMF (25 ml) byla při 90°C pod dusíkem zahřívána dva dny. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / ethylacetát (100 ml), promyta vodou (2 x 50 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jako olej (2,1 g, 24 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,36 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,01-1,38 (m, 10H).

b) 4-Cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-cyklohexyloxybenzaldehydu (2,1 g) v ethanolu (50 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (1,24 g) a acetátu sodného (0,87 g) ve vodě (20 ml). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti a vzniklá tuhá látka byla shromážděna filtrací, promyta vodou (3 x 50 ml), vysušena ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (2,2 g, 72 %). B.t. 215-217°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,08 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H),

4,38 (m, 1H), 1,91-1,24 (m, 10H).

* ·· ♦ ·* ♦· ·· •· · 9 9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · 99 9 9 9 999999 • 99 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

Příklad 6

4-Cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon

a) 4-Cykloheptyloxybenzaldehyd: směs 4-hydroxybenzaldehydu (1,5 g), cykloheptylbromidu (3,5 ml) a uhličitanu draselného (2,4 g) v N,Ndimethylacetamidu (40 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 17 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / ethylacetát (80 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako olej (1,7 g, 63 %). ¹H NMR (CDCb): δ 9,86 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,04-1,52(m,

12H).

b) 4-Cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-cykloheptyloxybenzaldehydu (1,7 g) v ethanolu (20 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (0,96 g) a ácetátu sodného (0,69 g) ve vodě (10 ml).

Směs byla míchána 30 min a vzniklá tuhá látka byla shromážděna filtrací, promyta vodou (3 x 30 ml) a vysušením ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jako bílou tuhou látku (1,7 g, 79 %). B.t. 215-216°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,07 (s, 1H), 7,76 (s,

1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 1,98-1,47 (m, 12H).

Příklad 7

4-(5-lndanoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(5-lndanoxy)benzaldehyd: směs 4-fluorbenzaldehydu (4,W), 5-indanolu (5,2 g) a uhličitanu draselného (5,5 g) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 17 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan /

EtOAc (100 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako olej (6,2 g, 68 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,91 (s, 1H), 7,83 (d, J =

8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 4H), (m, 2H), 2,13 (m, 2H).

♦ ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 · • · · # · · • · · 9 99 999

9 9 9 9 9 9 • 99 99 999 9·99 99 99

b) 4-(5-lndanoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-(5-idanoxy)benzaldehydu (6,2 g) v ethanolu (100 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (3,2 g) a acetátu sodného (2,3 g) ve vodě (50 ml). Směs byla míchána 1 h a vzniklá tuhá látka byla shromážděna filtrací, promyta vodou (3 x 100 ml) a vysušením ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jako bledě žlutou tuhou látku (7,5 g, 97 %). B.t. 218-220°C. ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,05 (m, 2H).

Příklad 8

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-methylsemikarbazon

a) 4-Methylsemikarbazid: roztok methyl isokyanátu (5,34 mmol, 0,34 ml) v benzenu (5 ml) byl po kapkách přidán během 10 min k míchanému roztoku hydrazinhydrátu (0,18 ml, 5,74 mmol) v EtOH (10 ml). Byl přidán další benzen (5 ml) a vzniklý roztok byl při teplotě místnosti míchán 1 h. Precipitát byl odstraněn odsátím a filtrát byl zkoncentrován za vzniku 289 mg (57 %) titulní sloučeniny jako bílé tuhé látky. ¹H NMR (DMSO-de): δ 2,55 (d, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,22 (bs, 1H), 6,86 (s, 1H).

b) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaIdehyd-4'-methylsemikarbazon: roztok 4-methylsemikarbazidu (289 mg, 3,28 mmol) a 4-(4-fluorofenoxy)benzaldehydu (355 mg, 1,64 mmol) v EtOH (20 ml) byl přes noc míchán při teplotě místnosti. K roztoku byla přidána voda (100 ml) a směs byla ponechána 30 min v ledové lázni. Odsátím byl shromážděn precipitát, který poskytl 462 mg (98 %) titulní sloučeniny jako bílého prášku; b.t. 168-169°C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 2,67 (d, 3H), 6,91-6,97 (m, 3H),

7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).

Příklad 9

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon K roztoku kyanátu sodného (1,43 g) ve vodě (15 ml) byl přidán methyihydrazin (1,0 ml). Roztok byl při teplotě místnosti míchán 17 a potom byla přidána octová kyselina (2 ml). Směs byla dále při teplotě místnosti míchána 3 h a pak byl při teplotě

·· ·· • 9 9 9 9 • 9 9 9 A • 999 999

9

99 99 místnosti přidán roztok 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (1,1 g) v ethanolu (30 ml). Po 2 h byla vzniklá tuhá látka odfiltrována, promyta vodou (3 x 20 ml), vysušena ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu jakou bílou tuhou látku (1,4 g, 96 %), b.t. 153154°C. ¹H NMR (DMSO-de): δ 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,29-7,09 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (br s, 2H), 3,22 (s, 3H).

Příklad 10

4-(Cyklohexylmethoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(Cyklohexylmethoxy)benzaldehyd: směs 4-hydroxybenzaldehydu (1,41 g,

11,5 mmol), (brommethyl)cyklohexanu (1,0 ml, 11,5 mmol) a uhličitanu draselného (3,2 g) v N,N-dimethylacetamidu (25 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 17 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc (75 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako hnědý olej (1,6 g, 7,3 mmol, 63 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05-1,04 (m, 11H).

b) 4-(Cyclohexylmethoxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 72 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehyd-semikarbazon. B.t. 218-219°C. ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H),

3,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,82-1,64 (m, 6H), 1,27-1,01 (m, 5H). Pro C15H21N3O2 vypočteno: 65,43 % C, 7,69 % H, 15,26 % N; nalezeno: 65,56 % C, 7,59 % H, 14,99 % N.

Příklad 11

3- Fluor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon a) 3- Fluor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd : směs 3,4-difluorbenzaldehydu (4,9 g,

34,5 mmol), 4-fluorfenolu (4,0 ml, 35,7 mmol) a uhličitanu draselného (5,0 g, 36,2 mmol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 5 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc (75 ml), promyta vodou • ·· 9 99 ·· * · 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 (2 χ 30 ml), 2Ν NaOH (20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO₄, odbarvena aktivním uhlím a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako olej (6,1 g, 26,0 mmol, 75 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,13-6,93 (m, 4H).

b) 3- Fluor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 80 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 233-234°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,54 (s, 2H). Pro C₁₄HuN₃O₂ vypočteno: 57,73 % C, 3,81 % H, 14,43 % N; nalezeno: 57,84 % C, 3,62 % H, 13,81 % N.

Příklad 12

4-(4-Tetrahydropyranoxy)benzaldehydsemikarbazor>

a) 4-(4-Tetrahydropyranoxy)benzaldehyd : směs 4-hydrobenzaldehydu (2,0 g,

16,4 mmol), 4-chlortetrahydropyranu (3,6 ml, 32,6 mmol) a uhličitanu draselného (4,5 g, 32,6 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 20 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc $20 ml), prómyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako žlutý olej (1,0 g, 4,8 mmol, 29 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,87 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,0^(m%), 2,08-1,77 (m, 4H).

b) 4-(4-Tetrahydropyranoxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 71 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 208-209°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 4,62 (p, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H).

• 9

Příklad 13

4-( 1-Methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(1-MethyI-4-piperidinoxy)benzaldehyd : směs 4-hydrobenzaldehydu (2,0 g,

16,4 mmol), hydrochloridu 1-methyl-4-chlorpiperidinu (3,3 g, 19,4 mmol) a uhličitanu draselného (8,1 g, 58,6 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 20 h. Po ochlazení byla směs zředěna EtOAc (120 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako žlutý olej (0,52 g, 2,4 mmol, 14 %). ¹H NMR (CDCI₃); δ 9,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,44 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,33-2,06 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06-1,92 (m, 2H).

b) 4-(1-Methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon: k roztoku 4-(1-methyl4-piperidinoxy)benzaldehydu (120 mg, 0,55 mmol) v ethanolu (4 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok semikarbazid hydrochloridu (118 mg, 1,06 mmol)) a acetátu sodného (90 mg, 1,1 mmol) ve vodě (2 ml). Po 2 h míchání bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán EtOH (20 ml). Vzniklá tuhá látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl produkt jako bílou tuhou látku (110 mg), která je citlivá na vlhkost. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H),

1,64-1,58 (m,2H).

Příklad 14

4-(exo-2-Norbornoxy)benzaldehydsemikarbazon a) 4-(exo-2-Norbornoxy)benzaldehyd: směs 4-hydrobenzaldehydu (2,1 g, 17,2 mmol), exo-2-bromnorbornanu (4,4 ml, 34,2 mmol) a uhličitanu draselného (5,2 g,

37,6 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 5 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc (80 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Poskytla titulní sloučeninu jako • 4

444 e »· •« « β * · · • 4 · • 4 β ··» ·· * *4 • · 4 * • 4 ·

· »»* 4« 4 · olej (3,3 g, 15,3 mmol, 89 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,62-1,11 (m, 10H).

b) 4-(exo-2-Norbornoxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 78 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 211-212°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 4,69-4,66 (m, 1H), 2,54-0,95 (m, 10H).

< Příklad 15

4-(4-Nitrofenoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(4-Nitrofenoxy)benzaldehyd: směs 4-fluorbenzaldehydu (4 ml, 37,4 mmol), mmol), 4-nitrofenolu (5,2 g, 37,4 mmol) a uhličitanu draselného (5,3 g, 38,8 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 24 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc (80 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn chromatografií a poskytl titulní sloučeninu jako světle žlutou tuhou látku (2,1 g, 8,6 mmol, 23 %). ¹H NMR (CDCb): δ 10,00 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H).

b) 4-(4-Nitrofenoxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 93 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 221-222°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,28 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 4H), 6,51 (s, 2H). Pro C14H12N4O4 vypočteno: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 % N; nalezeno: 55,96 % C, 4,05 % H, 18,36 % N.

ΦΦ 9 99 Φ» φφ

ΦΦ Φ Φ ΦΦ φ Φ Φ · φ φ • •Φ · Φ Φ φ φ φ • Φ Φ Φ · Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ Φ Φ Φ φ

Φ·· ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ

Příklad 16

4-(2-Fluorbenzyloxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(2-FIuorbenzyloxy)benzaldehyd: směs 4-hydroxybenzaldehydu (2fa, 16,4 mmol), 2-fluorbenzylchloridu (1,9 ml g, 16,00 mmol) a uhličitanu draselného (3,6 g, mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) byla pod dusíkem zahřívána k varu 5 h. Po ochlazení byla směs zředěna 1:1 směsí hexan / EtOAc (80 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), 2N NaOH (2 x 20 ml), vodou (30 ml) a solankou (20 ml), vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Poskytli titulní sloučeninu jako žlutou tuhou látku (3,5 g, 15,2 mmol, 93 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,90 (s, 1H),

7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52-7,15 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H).

b) 4-(2-Fluorbenzyloxy)benzaldehydsemikarbazon: titulní sloučenina byla ve výtěžku 86 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 211-212°C. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 10,11 (s,

1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). Pro C15H14N3O2 vypočteno: 62,71 % C, 4,91 % H, 14,63 % N; nalezeno: 62,61 % C, 4,93 % H, 14,51 % N.

Příklad 17

4-(5,67,8-Tetrahydro-2-naftoxy)benzaldehydsemikarbazon Titulní sloučenina byla ve výtěžku 68 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5-idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 202-204°C. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 10,18 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 2,69 (s, 4H),

1,72 (s, 4H).

·· 9 ·· · • · • · · ·

Příklad 18

4-(2-Adamantyloxy)benzaldehydsemikarbazon Titulní sloučenina byla ve výtěžku 58 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5-idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 226-228°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 2,22-1,48 (m, 13H).

Příklad 19

4-(2,4,6-Trímethylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon Titulní sloučenina byla ve výtěžku 66 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5-idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 189-190°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,13 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).

Příklad 20

2-Fluor-4-(4-fluorfenoxy)acetofenonsemikarbazon Titulní sloučenina byla ve výtěžku 75 % připravena postupem, který je identický s uvedeným pro 4-(5-idanoxy)benzaldehydsemikarbazon. B.t. 218-220°C. ¹H NMR (DMSO-de): δ 9,36 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,04 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

Příklad 21

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-[1-(karboxymethyl)trimethylamoniumchlorid]hydrazon K roztoku 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (337 mg, 1,56 mmol) v ethanolu (10 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok [1-(karboxymethyl)trimethylamoniumchloridj-hydrazinu (263 mg, 1,57 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána 3 dny, zkoncentrována ve vakuu asi na 2 ml a promyta

AcOEt (2x10 ml). Vodný roztok byl koncentrován a poskytl bílou tuhou látku (228 mg, 0,59 mmol, 38 %). B.t. 207-209°C. NMR ukazuje, že produkt je složen ze dvou isomerů. ¹H NMR (převládající isomer DMSO-d₆): δ 12,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31-7,12 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,32 (s, 9H).

Příklad 22

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd- karbomethoxyhydrazon K roztoku 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (277 mg, 1,28 mmol) v ethanolu (10 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok karboxymethoxyhydrazinu (180 mg, 2,0 mmol) ve vodě (5 ml) a pak AcOH (0,1 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána 17 h a přidána voda (20 ml). Tuhá látka byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena ve vakuu. Titulní sloučenina byla získána jako bílá tuhá látka (228 mg, 0,74 mmol, 58 %). B.t. 109-111°C. NMR ukazuje, že produkt je složen ze dvou isomerů. ¹H NMR (DMSO-de): δ 11,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-6,99 (m, 6H), 3,69 (s, 3H).

Příklad 23

Následující semikarbazony byly připraveny podle postupu, který je identický s postupem pro 4-(5-idanoxy)benzaldehydsemikarbazon vycházejím z příslušných, komerčně dostupných aldehydů:

Piperonalsemikarbazon: b.t. 227-229°C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 6,02 (s, 2H), 6,46 (bs, 2H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m. 1H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

6-Chlorpiperonalsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-de): δ 6,08 (s, 2H), 6,58 (bs, 2H), 7,06 (s. 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).

1,4-Benzodioxan-6-karboxaldehydsemikarbazon: b.t. 217-220°C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 4,23 (s, 4H), 6,41 (bs, 2H), 6,81-6,83 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m. 1H), 7,68 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

5- Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-de). δ

3,80 (s, 3H), 6,51 (bs, 2H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,44 (bs. 1H), 10,3 (s, 1H).

6- Methoxy-2-naftaldehydsemikarbazon: b.t. 268-289°C; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ

3,86 (s, 3H), 6,50 (bs, 2H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 8,00-8,02 (s, J = 8,4 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H).

4-Dimethylamino-1-naftaldehydsemikarbazon: b.t. 218-219°C; ¹H NMR (DMSOd₆): δ 2,84 (s, 6H), 6,42 ( s, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H), 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,2 (s, 1H).

2- Naftaldehydsemikarbazon: b.t. 241-245°C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 6,55 (bs, 2H),

7,47-7,53 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 10,3 (s, 1H).

3- Chinolinkarboxaldehydsemikarbazon: b.t. 250-253°C; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 6,65 (bs, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,93-8,01 (m, 3H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 2,1, 1H), 10,5 (s, 1H).

1-Methylindol-3-karboxaldehydsemikarbazon: b.t. 196-199°C.

2,4,6-Trimethoxybenzaldehydsemikarbazon: b.t. 205-509°C.

3,4,5-Trimethoxybenzaldehydsemikarbazon: b.t. 210-214°C.

Mesitylaldehydsemikarbazon: b.t. 192-195°C.

2,2-Difluor-5-formylbenzodioxolsemikarbazon: b.t. 219-223°C.

5-lndankarboxaldehydsemikarbazon: b.t. 217-220°C.

• ·

Pentafluorbenzaldehydsemikarbazon: b.t. 164-166°C.

6-Nitropiperonalsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 6,23 (s, 2H), 6,66 (bs, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).

4-Bifenylkarboxaldehydsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,50 (bs, 2H), 7,337,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8,4, 2H) 7,86 (s, 1H),

10,3 (s, 1H).

3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehydsemikarbazon: b.t. 200-205°C.

lndol-3-karboxaldehydsemikarbazon: b.t. 207-209°C.

Cyklohexankarboxaldehydsemikarbazon: b.t. 163-168°C.

Isobutyraldehydsemikarbazon: b.t. 123-124°C.

4-(6-Brom-4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon: b.t. 202-205°C.

4-(N,N-DifenyIamino)benzaldehydsemikarbazon: b.t. 106-114°C.

2-(4-Chlorfenylthio)benzaldehydsemikarbazon: b.t. 206-209°C

4-Trifiuormethylbenzaldehydsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,60 (bs, 2H), 7,70 (d, J = 8,1,2H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,1,2H), 10,5 (s, 1H).

Dibenzofuran-x-karboxaldehydsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-dg): δ 6,56 (bs, 2H), 7,42 (t, J = 7,4, 1H), 7,53 (t, J = 7,5, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,4, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 1H), 8,52 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).

2-Fluorenkarboxaldehydsemikarbazon: ¹H NMR (DMSO-dg): δ 3,92 (s, 2H), 6,50 (bs, 2H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,58 (d, J = 6,9, 1H), 7,68 (d, J = 7,8, 1H), 7,89 (t, J = 6,6, 3H), 7,96 (s, 1H), 10,2 (s, 1H).

• · · · 4 • · 4· 4 · ·· • · · • 44 4 4 44

2- Trifluormethylbenzaldehydsemikarbazon: b.t. 226-230°C.

3- Trifluormethylbenzaldehydsemikarbazon: b.t. 206-209°C.

Difenylacetaldehydsemikarbazon: b.t. 146-150°C.

Piperonal-2'-methylsemikarbazon: b.t. 224-228°C.

2,2-Difluor-5-formylbenzodioxol-2'-methylsemikarbazon: b.t. 141 -143°C.

1,4-Benzodioxan-6-karboxaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 213-220°C.

6-Chlorpiperonal-2'-methylsemikarbazon: b.t. 235-237°C.

6-Nitropiperonal-2'-methylsemikarbazon: b.t. 265-266°C.

4- Bifenylkarboxaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 239-242°C.

3- Chinolinkarboxaldehyd-2’-methylsemikarbazon: b.t. 174-176°C.

2-Naftaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 204-208°C.

4- Dimethylamino-1 -naftaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 163-165°C.

6-Methoxy-2-naftaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 212-213°C.

5- lndankarboxaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t 143-150°C.

lndoi-3-karboxaidehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 230-234°C.

-Methylindol^-karboxaldehyd^-methylsemikarbazon: b.t. 200-201 °C.

4-Fenoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 162-167°C.

• · · · · « • · « · · · ··« • · · · « e · «··»··· ··

3-Fenoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 126-128°C.

Pentafluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 169-190°C.

5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 1771d2°c.

Mesitylaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 175-179°C.

2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd-2’-methylsemikarbazon: b.t. 160-162°C.

3- Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 197-199°C.

3.4- Dimethoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 122-130°C.

3.4- Difluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 158-160°C.

4- Trifluormethylbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: b.t. 162-164°C.

4-Trifluormethoxybenzaldehyd-2’-methylsemikarbazon: b.t. 161-163°C.

Příklad 24

4-( 4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2 '-butylsemikarbazon K roztoku kyanátu sodného (374 mg, 5,75 mmol) v H₂O (5 ml) byl přidán oxalát butylhydrazinu (891 mg, 5,0 mmol) a H₂0 (7 ml). Vzniklá směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc a potom zkoncentrována téměř k suchu. K tomuto zbytku byl přidán 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd (216 mg, 1,0 mmol), EtOH (20 ml) a H₂O (10 ml) a směs byla dále při teplotě místnosti přes noc míchána. Precifitát byl odsát Filtrace precipitátu za horka v methanolu, následovaná rychlou chromatografií na sloupci za použití 7 : 3 směsi CHCI₃ / AcOEt s několika kapkami TEA na 100 ml směsi rozpouštědel poskytla 74 mg (22 %) titulní sloučeniny jako bílého prášku. ¹H NMR (DMSO-de): δ 0,88 (t, J = 7,2, 3H), 1,24-1,44 (m, 4H), 3,85 (t, J = 7,2, 2H), 6,68 yl *7 ····· ·

4/ «·· ·· ······· ·· (bs, 2H), 6,96 (d, J = 8,7, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4, 2H).

Příklad 25

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-ethylsemikarbazon

a) Ethylsemikarbazid: roztok ethylisokyanátu (0,45 ml, 5,74 mmol) v benzenu (5 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku hydrazinhydrátu (0,18 ml, 5,74 mmol) v EtOH (10 ml). Vzniklá směs byla při teplotě místnosti míchána 1 h. Precipitát byl odstraněn odsátím a filtrát byl zkoncentrován. Poskytl 461 mg (78 %) titulní sloučeniny jako čiré kapaliny. ¹H NMR (CDCh): δ 1,10 (t, J = 7,2, 3H^'<3)25 (m, 2H), 3,65 (bs, 2H), 6,04 (bs, 1H), 6,87 (s, 1H).

b) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-ethylsemikarbazon: roztok 4-ethylsemikarbazidu (210 mg, 2,04 mmol) a 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (435 mg, 2,01 mmol) v EtOH (20 ml) s několika kapkami kyseliny octové byl míchán 1 hodinu při teplotě místnosti. K roztoku byla přidána voda (100 ml) a směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni. Precipitát byl odsát, a po rekrystalisací z AcOEt / H₂O poskytl 372 mg (61 %) titulní sloučeniny jako bílý prášek: b. t. 148-149°C; ¹H NMR (DMSOde): δ 1,05 (t, J = 7,2, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 3H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,4, 2H), 7,78 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).

Příklad 26

4-( 4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4,4 '-dimethylsemikarbazon a) 4,4-Dimethylsemikarbazid: k míchanému roztoku hydrazinhydrátu (441 mg,

13,8 mmol) v EtOH (20 ml) v ledové lázni byl po kapkách během 18 min přidán roztok dimethylkarbamoylchloridu (1,27 ml, 13,8 mmol) v Et₂O (10 ml). Vzniklý roztok byl v ledové lázni míchán 1 h. Precipitát byl odsát, filtrát byl zkoncentrován a poskytl bílou tuhou látku, která po rekrystalisací z AcOH / CH2CI2 poskytla 534 mg (38 %) titulní sloučeniny: ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,81 (d, J = 18,0, 6H), 7,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,91 (bs, 1H).

• * ·· ·· > · · ♦ » · · · • · · · · ·

b) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4,4'-dimethylsemikarbazon: roztok 4,4dimethylkarbazidu (150 mg, 1,46 mmol) a 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (300 mg,

1,39 mmol) v EtOH (20 ml) s několika kapkami kyseliny octové byl míchán 2 h při teplotě místnosti. K roztoku byla přidána voda (80 ml) a směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni. Precipitát byl odsát, a po rekrystalisací ze směsi AcOEt / CHCb poskytl 19 mg (4,5 %) titulní sloučeniny jako bílý prášek: b. t. 70-71 °C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 2,87 (s, 6H), 6,98 (d, J = 9,0, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H),), 7,21-7,27 (m, 2H),), 7,59 (d, J = 8,4, 2H), 8,12 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

Příklad 27

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4,4'-diethylsemikarbazon

a) 4,4-Diethylsemikarbazid: k míchanému roztoku hydrazinhydrátu (432 mg,

13,5 mmol) v EtOH (20 ml) v ledové lázni byl po kapkách během 6 min přidán roztok diethylkarbamoylchloridu (1, 7 ml, 13,5 mmol) v Et₂O (10 ml). Vzniklý roztok byl v ledové lázni míchán 1 h. Precipitát byl odsát, filtrát byl zkoncentrován a rozetřen v Et₂O. Bylo získáno 592 mg (33 %) titulní sloučeniny jako bílá tuhá látka: ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0,98-1,06 (m, 6H), 3,15-3,27 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,91 (bs, 1H).

b) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-4,4'-diethylsemikarbazon: roztok 4,4diethyíKarbazidu (191 mg, 1,46 mmol) a 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu (300 mg,

1,39 mmol) v EtOH (20 ml) s několika kapkami kyseliny octové byl míchán 2 h při teplotě místnosti. Byl přidán přebytek 4,4-diethylkarbazidu (173 mg, 1,32 mmol) a vzniklý roztok byl při teplotě místnosti dále míchán přes noc. K roztoku byla přidána voda (80 ml) a směs byla ponechána 30 minut v ledové lázni. Precipitát byl odsát, a po rekrystalisací ze směsi AcOEt / hexan poskytl 268 mg (55 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutý prášek: b. t. 69-73°C; ¹H NMR (DMSO-de): δ 1,05 (t, J = 7,1, 3H), 3,24-3,31 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,7, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).

• φ • · · · · · φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ · * φ·φ· φ · φ· • φφ φ

Příklad 28

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-(ethoxykarbonylmethyl)semikarbazon 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon (0,330 g, 2,12 mmol) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). K roztoku byl přidán hydrid sodný (60 % v olejové dispersi, 57,5 mg, 1,44 mmol). Směs byla při teplotě místnosti 10 min míchána a potom byl vlit bromoctan ethylnatý (0,3 ml, 2,7 mmol). Roztok byl míchán 5,5 h a pak byla přidána voda ke zrušení reakce. Roztok byl zředěn ethylacetátem a potom několikrát promyt vodou, aby se odstranil DMF. Po odpaření rozpouštědla byl surový produkt čištěn sloupcovou chromatografií. Polárnější produkt (87 mg) byl identifikován jako titulní sloučenina, b. t. 147-149°C. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4, 2H), 6,80 (bs, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 29

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2', 4'-propylensemikarbazon

a) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-(3-brompropyl)semikarbazon: 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon (0,35 g, 1,38 mmol) a hydrid sodný (60 % v olejové dispersi, 57 mg, 1,42 mmol). byly rozpuštěny v DMF (20 ml). Po 10 min míchání byl přidán 1,3-dibrompropan (2,0 ml, 19,7 mmol) Roztok byl míchán dokud se žlutý roztok nezměnil na bílý nebo bezbarvý. Reakce byla zředěna směsí ethylacetát / hexan<nekolikrát promyta vodou a pak odpařena do sucha. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií. Titulní produkt (242 mg) byl identifikován ¹H NMR . ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,097,00 (m, 6H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,0, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H).

b) 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2', 4'-propylensemikarbazon: produkt uvedený pod a) (242 mg, 0,614 mmol) a hydrid sodný (60 % v olejové dispersi, 26 mg, 0,65 mmol) byly při teplotě místnosti rozpuštěny v 25 ml DMF. Roztok byl 2 hodiny míchán. Potom byla reakce zředěna ethylacetátem (150 ml), třikrát promyta vodou, vysušena nad síranem sodným a po odpaření za sníženého tlaku poskytla surový produkt. Vyčistěním sloupcovou chromatografií byla získána titulní sloučenina (72 φφ φφ • φ φ φ φ φ φφφ φφφ mg), b. t. 201-203°C. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,84 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,066,91 (m, 6H), 6,22 (bs, 1H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,17 (t, J = 5,1, 2H).

Příklad 30

4-(4-Methylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon

a) 4-(4-Methylfenoxy)benzaldehyd: p-kresol (5 ml, 47,8 mmol), uhličitan draselný (7,95 g, 0,58 mol) a 4-fluorbenzaldehyd (4,3 ml, 40 mmol) v N,Ndimethylacetamidu byly 15 hodin zahřívány k varu. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, potom zředěn směsí hexan / ethylacetát (poměr 1:1, 100 ml), promyt vodou (250 ml), vodným hydroxidem sodným (2N, 50 ml), solankou (50 ml), vysušen nad síranem sodným a nakonec odpařen za sníženého tlaku, takže poskytl olejovitý produkt (9,72 g). ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).

b) 4-(4-Methylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: roztok 4-(4methylfenoxy)benzaldehydu (0,2 g) v EtOH (5 ml) byl smísen s roztokem 2'methylkarba- židu (0,156 g) ve 2 ml vody obsahující několik kapek octové kyseliny. Po dvouhodi-novém míchání byl odsátím isolován precipitát, promyt vodou a po vysušení ve vakuu bylo získáno 152 g (57 %) titulní sloučeniny, b. t. 174-176 °C. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

Příklad 31

4-(4-Fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon 4-(4-Fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehyd (204 mg, 0,814 mmol), připravený jak je popsáno pro 4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd, byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml). K roztoku byl přidán roztok hydrochloridu semikarbazidu (2 ml, 1,40 mmol) a octanu sodného (1,30 mmol). Po několikahodinovém míchání při teplotě místnosti se vytvořil precipitát. Ze směsi byla filtrací isolována tuhá látka, která po vysušení vážila 206 mg (82 =), b. t. 196-199°C. ¹H NMR (DMSO-d_e): δ 10,17 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70 (d, J = ·· ·· • 4 4 4

9 4 9

4 44· • ·

8,4, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (bs, 2H).

Následující molekuly byly přip raveny podobnými způsoby jak je popsáno pro 4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon a 4-(4-fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon.

4-{3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 197199°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,54-6,51 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,36 (s, 3H).

4-(5-lndanoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 163-165°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,16-2,08 (m, 2H).

4-(2-Chlor-4-fíuorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 185-186°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (bs, 2H), 3,22 (s, 3H).

4-(4-Chlorfenoxy)benzaldehyd-2’-methylsemikarbazon, b. t. 160-162°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (t, J =

8,4 Hz, 4H), 3,36 (s, 3H).

4-(3,5-Difluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon_> b. t. 185-187°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,576,51 (m, 3H), 3,36 (s, 3H).

4-(3,4-Difluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 170-171 °C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,80-^1(m, 1H), 3,37 (s, 3H).

4-(2,4-Difluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 185-189°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 4H), 3,36 (s, 3H).

4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)benzaldehyd-2’-methylsemikarbazon, b. t. 170-175°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27-7,02 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,36 (s,3H).

5,6,7,8-Tetrahydro-2-naftoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 120124°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,07-6,97 (m,

3H), 6,81-6,76 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).

4-(4-Fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 169-172°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,50 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-6,95 (m, 5H), 3,36 (s, 3H).

2-(4-Fluorfenoxy)-4-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 173-175°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08-6,94 (ní, 4H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).

4-(4-Fluorfenoxy)-2-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 122-125°C.

2,6-Difluor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 135136°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,67 (s, 1H), 7,09-7,00 (m, 6H), 3,29 (s, 3H).

4-(2,4,6-Trimethylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 165-167°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,54 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,78 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).

4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t.

149-151°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,50 (d, J = 9,9 HzJ.H), 7,47 (s, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).

·· ro · · · · · 53 ··· ·· ··· ···· ·♦

S-FluoM-ÍS-indanoxyJbenzaldehyd^-rnethylsemikarbazon, b. t. 140-145°C, ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,52-7,45 (m, 2H), 7,28-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,89 (t, J =

7,5 Hz, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H).

3-Chlor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. 203-204°C, ¹H NMR (CDCla): δ 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H).

3- Chlor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2’-methylsemikarbazon, b. t. 147-150°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08-6,95 (m,

4H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H).

4- (4-Fluorfenoxy)-2-trifluormethylbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b. t. , ¹H NMR (CDCla): δ 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,13-7,02 (m, 6H), 3,37 (s, 3H).

3- Chlor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 204-208°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,3 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (bs, 2H).

2-Chlor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 210-213°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,20 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H),

6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (bs, 2H), 6,35 (s, 1H).

4- (4-Fluorfenoxy)-2-trifluormethylbenzaldehydsemikarbazon, b. t. 182-185°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 6H), 6,57 (bs, 2H), ~

2-(4-Fluorfenoxy)-4-fluorbenzaldehydsemikarbazon, b. t. 176-180°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,00 (m, 5H), 6,70 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (bs, 2H).

• · • » ř · ♦ « • · · · < 9 4 444 9 * <

• · ’ 4444 44 44

4-(2-Chlor-4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 196-199°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (bs, 2H).

4-(4-Chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 219-221 °C, ¹H NMR (DMSOde): δ 10,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,45 (bs, 2H).

4-(3,5-Difluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 186-191 °C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,23 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (bs, 2H).

4-(2,4-Difluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 220-223°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,43 (bs, 2H).

4-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 218-220°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,19 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37-7,63 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,44 (bs, 2H).

2-Fluor-4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b. t. 217-219°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,21 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, $H), 8,07 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 4H),

6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,45 (bs, 2H), ί, 3(, (s_t

Příklad 32

4-(3-Oktoxy)benzaldehydsemikarbazon a 4-(3-oktoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon

a) 4-(3-Oktoxy)benzaldehyd: roztok 3-bromoktanu (792 mg, 0,41 mmol), 4hydroxybenzaldehydu (948 mg, 0,776 mmol) a uhličitanu draselného v N,Ndimethylacetamidu (30 ml) byla zahřívána k varu 17 h. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti, potom byla zředěna směsí hexan / ethylacetát (v poměru 1:1, 100 ml), promyta vodou (80 ml), vodným hydroxidem sodným (2N, 100 ml),

• φ solankou (100 ml), vysušena nad Na₂SO4 a nakonec zkoncentrována za sníženého tlaku. Poskytla žlutou kapalinu (0,33 g, 34 %). ¹H NMR (CDCI₃): δ 4,1-3,9 (m, 1H), 1,95-1,20 (m, 10H). 1,00-0,81 (m, 6H).

b) 4-(3-Oktoxy)benzaldehydsemikarbazon: tato molekula byla připravena jak je popsáno pro 4-(4-fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b.t. 45°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,05 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,38 (bs, 2H), 4,32-4,28 (m, 1H), 1,59-1,52, 1,24-1,19, 0,90-0,82 (m, 16H).

c) 4-(3-Oktoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: tato molekula byla připravena jak je popsáno pro 4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd-2'methylsemikarbazon, b.t. 45°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (bs, 2H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,601,57 (m, 4H), 1,26 (bs, 7H), 0,91-0,83 (m, 5H).

Následující molekuly byly syntetisovány jak je popsáno pro 4-(3oktoxyjbenzaldehydsemikarbazon nebo pro 4-(3-oktoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon:

4-Cykloheptoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 165-169°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,49 (m, 4H).

4-(4-Nitrofenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 180-185°C.

4-Adamantanoxybenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 162°C, ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,17, 1,90, 1,76 (bs, 12H).

4-(Difenylmethoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 141-145°C, ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,51-7,26 (m, 13H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,25 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).

·· ·· ·· • · · · · · • « · · ·

9 999 999 • · 9

9999 99 99 ·· *

• »

4-Trifenylmethoxy)benzaldehydsemikarbazon, b.t. 139-142°C, ¹H NMR

10,04 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,18 (m, 17H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (bs,

2H).

4-(Difenylmethoxy)benzaldehydsemikarbazon, b.t. 128°C, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,06 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,367,24 (m, 4H), 7,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (bs, 2H).

4-(exo-2-Norbornoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 180-185°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,6-1,2 (m, 10H).

4-(4-Tetrahydropyranoxy)benzaldehyd-2’-methylsemikarbazon, b.t. 185-186°C, ¹H NMR (CDCb): δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,03-3,60 (m, 2H), 3,63-3,35 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).

Příklad 33

4-Benzylbenzaldehydsemikarbazon a 4-benzylbenzaldehyd-2 '-methyl-semikarbazon

a) 4-Benzylbenzaldehyd: roztok (4-bromfenyl)fenylmethanu (5,42 mmol), ve 30 ml suchého THF byla při -78°C podrobena reakci s n-BuLi (4,4 ml 1,6M roztoku v hexanu). Po 1 h byl injekční stříkačkou přidán N-formylpiperidin (5,94 mmol v THF). Roztok byl přes noc míchán a potom odpařen za sníženého tlaku. Sloupcová chromatografie poskytla titulní sloučeninu (1,74 g). ¹H NMR (CDCb): δ 9,55 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,45-7,15 (m, 6H), 4,10 (s, 2H).

b) 4-Benzylbenzaldehydsemikarbazon: byl připraven jak je popsáno pro 4-(4fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b.t. 118-120°C, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,12 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,17 (m, 6H), 6,37 (bs, 2H), 3,94 (s, 2H).

ft · ftftft • · • *··? ftft • ♦ ft · • ft •

ft • ftft •

ft ft

c) 4~'£e r; (,bcnzaldehyd-2'-methylsemikarbazon: byl připraven jak je popsáno pro 4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon, b.t. 142-144°C, ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30-7,12 (m, 6H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).

Příklad 34

4-(4-Trif!uormethylfenoxy)benzaldehyd-2'-methyl-semikarbazon a 4-(3-oktoxy)benzaldehydsemikarbazon

a) 4-(4-Trifluormethylfenoxy)benzaldehyd: trifluormethyl-p-kresol (1,608 g,

0,992 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF (20 ml) při 0°C. Roztok byl 10 minut proplachován dusíkem a k roztoku byl přidán hydrid sodný (60 % v olejové dispersi,

0,552 g, 13,0 mmol). Roztok byl 50 minut míchán při 0°C a pak byla ledová lázeň odstraněna. Na to byl přidán 4-fluorbenzaldehyd (0,925 ml, 8,60 mmol) a roztok byl přes noc míchán. Roztok byl zředěn směsí hexan / ethylacetát (poměr 1:1, 60 ml), .7promyt vodou, vodným hydroxidem sodným (N, 50 ml), solankou a vysušen nad síranem sodným. Organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku a poskytla tuhý produkt (0,570 g, výtěžek 22 %).

b) 4-(4-T rifluormethylfenoxy)benzaldehyd-2'-methyl-semikarbazon: titulní sloučenina byla připravena jak je popsáno pro 4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd-2'methylsemikarbazon, b.t. 156-159°C, ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,65-7,60 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,09 (t,J = 8,4 Hz, 2H), 3,36 (s,3H).

c) 4-(4-TrifluormethyIfenoxy)benzaldehydsemikarbazon: byl připraven jak je popsáno pro 4-(4-fluor-2-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon, b.t. 119-122°C, ¹H NMR (DMSO-de): δ 10,21 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 5H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 6,48 (bs, 2H).

Příklad 35

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-(karbamoylmethyl)semikarbazon 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon (0,674 g, 2,47 mmol) a hydrid sodný (60 % v olejové dispersi, 104 g, 2,6 mmol) byly přidány do DMF (30 ml) a vznikl žlutý t φ φφφ • ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ »· roztok. Po 10 min byl přidán 2-bromacetamid (0,693 g, 5,00 mmol). Když se reakce odbarvila, byl přidán ethylacetát (150 ml) a reakce byla promyta vodou (3 x). Organická vrstva byla oddělena a po zkoncentrování poskytla tuhou látku. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií a poskytl 100 mg (12 %) titulní sloučeniny, b.t. 219-223°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,113 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H).

Následující sloučeniny byly připraveny podobně:

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-(3-kyanopropyl)semikarbazon, b. t. 167-178°C. ¹H NMR (CDCb): δ 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,06-6,96 (m, 6H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H).

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2’-(2-propinyl)semikarbazon, b. t. 141-142°C. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (bs, 2H), 4,72 (s, 2H).

4-(4-Fluorfenoxy)benzaIdehyd-2’-(2-ethoxykarbonylmethyl)semikarbazon, b. t.

147-149°C. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,24 (t, J =

8,7 Hz, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (bs, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-(2-propenyl)semikarbazon, b. t. 134-135°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 2H),

7,10-7,06 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (bs, 2H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,10 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H).

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-benzylsemikarbazon, b. t. 182-183°C. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,22 (m, 4H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H).

« ·

Příklad 36

4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon jako blokátor Na⁺kanálků 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon byl testován ve shora popsaných elektrofysilogických a vazebných essejích a vykazoval na dávce závisející inhibici napětím způsobovaných Na⁺ proudů, zaznamenávaných v akutně disociovaných krysích hipokampálních neuronech. Blokační efekt této sloučeniny na Na⁺ proudy byl velice citlivý na vložené napětí. Na příklad při koncentracích mezi 0,1 - 10 μΜ má 4(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon velmi malý efekt na Na⁺ proudy aktivované vloženým napětím membrány -100 mV, avšak inhiboval proudy s rostoucí silou podle toho, jak byl vložený potenciál progresivně depolarisován.

Tabulka 1 uvádí hodnoty IC50 odvozené z křivek inhibice koncentrace pro sloučeninu uvedenou v nadpisu, zjištěných při různých vložených napětích. Nejsilnější blok při těchto studiích byl zaznamenán při napětí -60 mV vloženém na membránu. Při tomto vloženém napětí byl Na⁺ proud snížen o 65 % ve srovnání s proudy zjištěnými při vloženém napětí -100 mV. Snížení proudu bylo způsobeno stálým stavem inaktivace Na⁺ kanálků. Mezi inhibiční potencí sloučeniny z nadpisu a stupněm inaktivace Na⁺ kanálků byla přímá korelace (Tabulka 1): čím vyšší stupeň inaktivace, tím vyšší potence antagonismu. 4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon ukázal, že má malý účinek na celkovou podobu poměru napětí proudu Na⁺ kanálků měřeného při vrcholném proudu.

Tato data ukazují, že se 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon váže na napětí citlivé Na⁺ kanálky v jejich inaktivovaných stavech a má slabou potenci vůči Na⁺ kanálkům v jejich klidových stavech [Ragsdale a spol., Mol. Pharmacol. 40: 756765 (1991); Kuo a Beán, Mol. Pharmacol. 46: 716-725 (1994)]. Zdánlivá dissociační konstanta antagonisty (Ku) pro Na⁺ kanálky je -0,6 μΜ.

» ·· • · · • · · » · · · ·

Tabulka 1

Vztah mezi vloženým potenciálem, potencí inhibice Na⁺ proudu 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazonem a úrovní inhibice Na⁺ proudu

Vložený potenciál	IC50	Inaktivace Na⁺ proudu
(mV)	(mM)	%
-100	>30	0
-90	25	2
-80	4,9	8
-70	2,2	25
-60	1	65

Tabulka 2

Modulace místa 1 a místa 2 Na⁺ kanálků 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazonem (sloučenina A

Na⁺ kanálek	Sloučenina	IC50
Místo 1	Tetrodotoxin Lidocaine Sloučenina A	12 nM >100 μΜ >100 μΜ
Místo 2	Tetrodotoxin Lidocaine Sloučenina	>100 μΜ 29,9 μΜ 22 μΜ

Příklad 37

Antinociceptivní aktivita 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-semikarbazonu

Účinnost analgesie 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-semikarbazonu byla stanovena formalinovým testem. Byla použita metoda podle Hunskaara a spol., J. Neurosci. Method 14: 69-76 (1985) s jistými modifikacemi jak je dále popsáno.

Myši byly umístěny do plexiglasových nádob nejméně na 1 h, aby se akomodovaly na experimentální podmínky. Po akomodační periodě byly myši zváženy a byl jim podán 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon intraperitonální injekci nebo per os. Kontrolní myši obdržely injekci solného roztoku (10 ml/kg).

Ai · · · * · ·

Patnáct minut po intraperitonálním nebo 30 min po orálním podání 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazonu obdržely myši injekci formalinu ( 20 ml 5 % roztoku formaldehydu v solném roztoku) do hřbetního povrchu pravé přední pracky. Myši byly bezprostředně přeneseny do plexiglasových nádob a množství času, který každá myš vynaložila na olizování nebo kousání pracky s injekcí bylo zaznamenáváno v periodě každých 5 min po 1 h dobu pozorování. Zde presentovaná data jsou 0-5 min (počáteční fáze) a 5-60 min (pokročilá fáze) po formalinových injekcích. Pokročilá fáze formalinového testu je průměr jedenácti 5 min period.

Výsledky tohoto testu jsou uvedeny na obrázku 1. Je demostrována antinociceptivní aktivita 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazonu. Sloučenina má ED₅₀ potenci kolem 5-10 mg/kg u obou způsobů podávání.

Příklad 38

4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon jako antikonvulsant

Schopnost 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazonu blokovat maximální elektrošokem indukované záchvaty (MES) byla stanovena následujícím způsobem.

Záchvaty byly indukovány aplikací proudu (50 mA, 60 pulsů / s , šíře pulsu 0,8 ms, trvání 1 s, přímý proud) za použití přístroje Ugo Basile ECT (model 7801). Myši byly drženy pod kontrolou napnutím volné kůže na jejich hřbetním povrchu a solankou pokryté rohovkové elektrody byly lehce drženy proti oběma rohovkám. Byl zapnut proud a myši byly pozorovány v čase do 30 s na vznik svalové odezvy extensoru zadní končetiny. Svalový záchvat byl definován jako napnutí zadní končetiny více než 90 stupňů z roviny těla.

4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon byl myším orálně podáván 30 min před testovací procedurou. Sloučenina vykázala ochranu proti MES s ED50 5,3 mg / kg (dávka poskytla ochranu 50 % zvířat).

Dále byly testovány in vitro a in vivo další sloučeniny podle předloženého vynálezu a výsledky jsou presentovány v Tabulce 3. Relativní potence těchto sloučenin in vitro byly určovány jejich schopností inhibovat subjednotku Na⁺ kanálků lidského kosterního svalu stabilně exprimovanou v HEK-293 buňkách. Techniky použité pro záznamy a analýzu Na⁺ proudu za použití této řady buněk byly podobné těm, které byly popsány u příkladu 36. Tyto studie aplikují depolarisační předpulsy rozdílného trvání, aby se umožnilo navázání léčiva, krátký (5 ms) repolarisační krok, aby se znovu podnítily nesvázané kanálky, s následujícím testovacím pulsem (5 ms), aby se změřilo jaká část kanálků je inhibována. Redukce ve vrcholech proudů se potom vyhodnotí jako funkce trvání předpulsů a časové konstanty (τ) měřené monoexponenciálním způsobem. Podíl 1/xjako funkce koncentrace antagonisty potom umožňuje, aby byly spočítány makroskopické rychlosti vazby antagonistů. Antikonvulsní aktivity dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu byly stanoveny jak je popsáno v příkladu 38.

Tabulka 3

Název sloučeniny	Hsm Na⁺ Ki (M)	MES (ED₅₀ mg/kg)
4-(2-Pyrimidinoxy)benzaldehydsemikarbazon	1,1
4-Cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon	0,25	3,2
4-(5-lndanoxy)benzaldehydsemikarbazon	0,04	1,7
3-Fluor-4-(3,4-fluorfenyl)benzaldehydsemikarbazon	0,68	3
4-(4-Fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon	0,21	1,6
4-(4-Butoxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon	6	14,9
4-(3,4-Methylendioxyfenoxy)- benzaldehydsemikarbazon	0,67	3,4
3-[4-(4-Fluorfenoxy)fenyl]methylen]aminooxazolidin- 2-on	67
4-(4-Fluorfenyl)benzoylsemikarbazid	70
4-(3,4-Difluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon	0,2
4-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon	0,06
4-(4-Fluorthiofenoxy)benzaldehydsemikarbazon	0,13
Lamotrigin	16
4-(4-Fluorfenyl)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon	0,15	1,5
2-[4-(3-Fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-methyl- propanamid	0,4
4-(4-Fluorfenoxy)fenylmethylsemikarbazid	7,5	4,2

• · ··

4

Pokračování Tabulky 3

Název sloučeniny	Hsm Na⁺ Ki (M)	MES (ED₅o mg/kg)
4-(4-Fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-2'-methyl- semikarbazon	0,15	0,9
2'-Methyl-4-(4-fluorfenoxy)fenylmethylsemikarbazid	16	3,2

Nyní, když je vynález zcela popsán, bude zkušeným odborníkům jasné, že totéž může být provedeno v širokém a ekvivalentním rozsahu podmínek, formulací a jiných parametrů, aniž by se to nedotýkalo rozsahu vynálezu nebo jakéhokoliv jeho provedení. Všechny patenty a publikace, které se zde citují, jsou zde uvedeny v jejich celistvosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Způsob ošetřování potíží reagujících na blokádu sodíkových kanálků u savců takto trpících, vyznačený tím, že se savcům, které takové ošetření potřebují, podává účinné množství sloučeniny vzorce I:

Ri 1^21 R₂₂ nebo její farmaceuticky přijatelné soli či prekursoru, kde :

Y je kyslík nebo síra;

Ri je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R21 je definováno jako nahoře a R22 a R23 spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou spojeny, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, kterou tvoří piperidin, piperazin a morfolin;

A1 a A₂ jsou nezávisle aryl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh anebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž kterýkoliv je případně substituován;

X je jedno z O, S, NR₂₄, CR₂₅R₂₆, C(O), NR₂₄C(O), C(O)NR₂₄, SO, SO₂ nebo kovalentní vazba; kde

R₂₄ je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

za předpokladu, že je-li jak Αη, tak Ar₂ fenyl a X je O nebo S, pak je uvedená potíž jiná než křeče.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačený t í m , ž e jak A1 tak A₂ jsou případně substituované arylové zbytky.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že

Ai i A₂ jsou fenylové zbytky, které jsou nezávisle případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty volenými nezávisle ze skupiny obsahující halogen, C_rC₆ alkyl, C3-C₈ cykloalkyl, kyano, C-i-C₆ alkoxy a C₆-Ci₀ aryloxy;

Yje O;

Ri je vodík, Ci-C₆ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl nebo C₆-Cio aryl;

R21, R₂₂ a R23 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C₆ alkyl a

X je kyslík nebo síra.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že nejméně jedno z R₂-i, R22 a R₂₃ je Ci-C₆ alkyl.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedená sloučenina je volena ze skupiny, kterou tvoří

4-fenoxybenzaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methoxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-difluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-nitrofenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-methylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-terc.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-propylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-sek.butylfenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluoracetofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)acetofenonsemikarbazon;

4-(4-bromfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

• · ·

4-(4-fluorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-(4-chlorfenoxy)propiofenonsemikarbazon;

4-fenylmerkaptobenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlorfenylmerkapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon;

4-(5-indanyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(6-chinolinyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehydsemikarbazon;

4-(4-fluorfenoxy)-cyklohexan-1-karboxaldehydsemikarbazon;

4-(tetrahydropyranyloxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(1-methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(difenymethoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-trifluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4-(difenymethoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4-benzylbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4-(5-indanyloxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

3- fIuor-4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4- (4-nitrofenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon; 4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-4'-methylsemikarbazon a 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon.
6. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedená sloučenina je volena ze skupiny, kterou tvoří

4-(2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2-pyrimidinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

2-fenoxypyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

2-(4-chlorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon a

4 4 4 4 · 4 4 4 4

4 4·· 4 4 · 444 444 • 4 4 4 4 4 4

444 «4 444 44*· ·· «4

2-(4-fluorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon.
7, Způsob ošetřování, prevence nebo zmírňování neuronálního úbytku po globální a fokální ischemii; ošetřování, prevence nebo zmírňování neurodegenerativních stavů; ošetřování, prevence nebo zmírňování otoneurotoxicity a očních chorob souvisejících s glutamátovou toxicitou; ošetřování, prevence nebo zmírňování bolesti; ošetřování, prevence nebo zmírňování maniakální deprese; zavádění lokální anestese nebo léčení arythmie urinární inkontinence, vyznačený tím, že se savci potřebujícímu takové ošetření podává účinné množství sloučeniny vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli či prekursoru, kde :

Y je kyslík nebo síra;

Ri je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R21 je definováno jako nahoře a R22 a R23 spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou spojeny, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, kterou tvoří piperidin, piperazin a morfolin;

Ai a A₂ jsou nezávisle aryl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh anebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž kterýkoliv je případně substituován;

X je jedno z O, S, NR24, CR25R26, C(O), NR₂4C(O), C(O)NR₂4, SO, SO₂ nebo kovalentní vazba; kde

R24 je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl.

« · ·
8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že je způsobem pro ošetřování, prevenci nebo zmírňování bolesti a uvedená bolest je některou z neuropatické bolesti, pooperační bolesti nebo chronické bolesti.
9. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že

Ai i A₂ jsou fenylové zbytky, které jsou každý nezávisle případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty volenými nezávisle ze skupiny obsahující halogen, CrCg alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, kyano, C^-Cg alkoxy a C₆-C₁₀aryloxy;

Y je O;

Ri je vodík, C1-C6 alkyl, C₃-Cg cykloalkyl nebo Cg-Cw aryl;

R₂1, R₂₂ a R₂₃ jsou nezávisle vodík nebo C-i-Cg alkyl a

X je kyslík nebo síra.
10. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že

Ai je případně substituovaný arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl a naftyl a A₂ je případně substituovaný heteroarylový nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridyl, pyrimidyl, 1,3,5-triazinyl, furanyl, thiofenyl, naftyl, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, indanyl, tetrahydronaftyl a chinoxalinyl.
11. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že

Ai je případně substituovaný arylový zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl nebo naftyl a A₂ je případně substituovaný karbocyklický kruh nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tertahydropyranyl, cyklohexenyl, adamantyl, exo-norbornyl a cyklopentenyl.
12. Sloučenina mající vzorec I:

^lLi ^21 r₂₂

Y

I • · · · · ·♦ ·· • * · · · · · • · ·* ·♦ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde :

Y je kyslík nebo síra;

Ri je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

R21, R22 a R₂3 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl, nebo R21 je definováno jako nahoře a R22 a R23 spolu s dusíkovým atomem, se kterým jsou spojeny, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, kterou tvoří piperidin, piperazin a morfolin;

At a A₂ jsou nezávisle aryl, heteroaryl, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh anebo nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, z nichž kterýkoliv je případně substituován;

X je jedno z O, S, NR₂4, CR25R26. C(O), NR24C(O), C(O)NR24, SO, SO₂ nebo kovalentní vazba; kde

R24 je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl a

R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo karboxyalkyl;

za předpokladu, že když X je O nebo S a R21, R22 a R23 jsou vodík nebo alkyl, pak A1 a A₂ nejsou současně fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které nejsou vodík.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R21, R22 a R₂3jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
14. Sloučenina podle nároku 12, kde nejméně jedno mezi R21, R22 a R₂3 je C1C₆ alkyl.
15. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 je vodík nebo alkyl.
16. Sloučenina podle nároku 12, kde X je O nebo S.
17. Sloučenina podle nároku 12, kde Y je kyslík.

·* 9« ► · 9 4 ► · · 4 •·· ·94 • 4 • · *·
18. Sloučenina podle nároku 12, kde

Y je kyslík;

Ri je vodík, alkyl, halogenalkyl nebo aryl;

R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo alkyl;

Ar₁ je fenyl nebo naftyl, případně substituovaný vodíkem, alkylem, halogenalkylem nebo halogenem;

Ar2 je pyridinyl, pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4ethylendioxyfenyl, chinolinyl, chinoxalinyl nebo naftyl, případně substituovaný vodíkem, alkylem, halogenalkylem nebo halogenem; a

X je O nebo S.
19. Sloučenina podle nároku 12, kde

Y je kyslík;

R1 je vodík, alkyl, halogenalkyl nebo aryl;

R21, R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo alkyl;

Αη je pyridinyl, pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, chinolinyl, furanyl, thiofenyl nebo naftyl, případně substituovaný vodíkem, alkylem, halogenalkylem nebo halogenem;

Ar₂ je fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl nebo naftyl, případně substituovaný vodíkem, alkylem, halogenalkylem nebo halogenem a

X je O nebo S.
20. Sloučenina podle nároku 12, mající vzorec II nebo vzorec III:

II ·· ·4 • 9 9 9

9 9 9 9

999 999

9 9 • 4· ·» 9

9 9

9 9

9 9 9

99 9 ·· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde

Ri, R21, R22, R23. X. Y, A1 a A₂ jsou jak bylo definováno v nároku 12, za předpokladu, že A1 a A₂ jsou jiné než případně substituovaný fenyl a

R3, R4, Rs a R6 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol; anebo

R3 a R4 nebo R5 a R6 vytvářejí můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří -OCH₂O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol anebo jedna z dvojic Re a Rg, nebo Rg a R₁₀, či R₁₀ a Rn anebo Rn a R12 vytváří karbocyklický kruh nebo heterocyklus vybrný ze skupiny, kterou tvoří -OCH₂O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl.

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

999 9 99

9 9

99 99 * 9

Of • · 9 • · 9 9

9 9 · • · · 99 9

99 99
21. Sloučenina podle nároku 12, mající vzorec IV nebo vzorec V:

IV

V nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde

Ri, R21, R22, R23, X a Y jsou jak je definováno v nároku 12;

A, B, C, D, a E jsou nezávisle dusík nebo uhlík, za předpokladu, že ne více než tři z A, B, C, D a E jsou dusík a neexistuje substituent s výjimkou kyslíku přítomného na A, B, C, D nebo E, jestliže toto A, B, C, D nebo E představuje dusík;

R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol; anebo

R₃ a R4 nebo R5 a R6 vytvářejí můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří

-OCH2O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-. -(CH₂)4-. OCH2CH2O-, -CH₂N(R₇)CH₂-,

-CH₂CH₂N(R₇)CH2-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

Re, R9. R10, R11 a R12 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylakenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, • ···· • · heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol; nebo jedno z R₈ a R_g nebo R_g a R₁₀ nebo R₁₀ a R^ nebo R_n a R₁₂ tvo í karbocyklický kruh nebo heterocyklus vybraný ze skupiny tvo ené -OCH₂O-, -OCF₂O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-, kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl.

ΦΦ 4

Φ Φ Φ • · Φ • Φ · · • · · • 44 · ·
22. Sloučenina podle nároku 12, mající vzorec VII nebo vzorec Vlil:

R23 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či prekursor, kde

Ri, R21, R22, R23, X a Y jsou jak je definováno v nároku 12;

B1 je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus; a

B₂ je případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený karbocyklický kruh nebo případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus;

R3, R4, R5 a Re jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylálkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol; anebo

R3 a R₄ nebo R5 a R₆ vytvářejí můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří

-OCH₂O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₇)CH₂-,

-CH₂CH₂N(R₇)CH₂-, -CH₂N(R₇)CH₂CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

4 ·

4 4 ♦ 4 4 4 4

14 4 4

4 ·

4*

Re, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle vodík, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkinyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamido, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido nebo alkylthiol; anebo jedno R₈ a R₉, nebo R_g a R₁₀, či R_w a Rn anebo Rn a R₁₂ vytvářejí karbocyklický kruh nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH2CH2O-, -CH₂N(R₇)CH₂-, -CH2CH₂N(R₇)CH2-, -CH2N(R₇)CH2CH₂- a -CH=CH-CH=CH-; kde R₇ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl.
24. Sloučenina podle nároku 22, kde B₂ je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl.
25. Sloučenina podle nároku 12, kterou je 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehydsemikarbazon; 4-cykloheptyloxybenzaldehydsemikarbazon; 4-(5-indanyloxy)benzaldehydsemikarbazon; 4-cyklohexyloxybenzaldehydsemikarbazon; 4-(tetrahydropyranyloxy)benzaldehydsemikarbazon; 4-(1-methyl-4-piperidinoxy)benzaldehydsemikarbazon; 4-(difenylmethoxy)benzaldehydsemikarbazon; 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon; 4-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon; 4-(difenylmethoxy)benzaldehyd-2‘-methylsemikarbazon; 4-benzylbenzaldehyd-2^,-methylsemikarbazon; 4-(5-indanyloxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon; 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

3- fluor-4-(3,4-methylendioxyfenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

4- (4-nitrofenoxy)benzaldehyd-2'-methylsemikarbazon a

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-2'-methylsemikarbazon;

·· ·· • · · · • · * · ·»· ··· • · « « « ·

4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorbenzaldehyd-4'-methylsemikarbazon.
26. Sloučenina podle nároku 12, vybraná ze skupiny, kterou tvoří

4-(2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-chlor-2-pyridinoxy)benzaldehydsemikarbazon;

2-fenoxypyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon;

2-(4-chlorfenoxy)pyridin-5-karboxaldehydsemikarbazon a

2-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-karboxaldehydsemikarbazon.
27. Farmaceutická komposice vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 12 až 26 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.