CZ371099A3

CZ371099A3 - Způsob přípravy použitelných produktů ze znečistěného roztoku síranu železitého

Info

Publication number: CZ371099A3
Application number: CZ19993710A
Authority: CZ
Inventors: Simo Jokinen; Stefan Jäfverström; Timo Kenakkala
Original assignee: Kemira Chemicals Oy
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2000-05-17
Also published as: FI106791B; NO995253L; US6270738B1; PL336334A1; CA2285731C; KR20000035098A; EP0997436A1; NO323368B1; CA2285731A1; ATE243655T1; BR9905602A; PL192912B1; FI982367A0; DE69909038D1; FI982367L; EP0997436B9; EP0997436B1; NO995253D0; CZ293864B6

Description

Aminokyselinové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3dionových derivátů jako antagonisty.glutamátových receptorů

Oblast techniky

Vynález se týká nových antagonistů glutamátového receptorů, kterými jsou nové sloučeniny 5,6,7,8llsubstituovaného chinoxalin-2,3-dionového typu.

Kondenzovaný 'kruhový ’system ’ je’ sub’st ituovah v'a- ' nebo '-b·poloze aminokyselinovými deriváty. Tyto sloučeniny jsou účinné jako antagonisty dráždivého aminokyselinového receptorů na glutamátových receptorech zahrnujících Nmethyl-D-aspartátové (NMDA) receptory a/nebo další, receptory, například receptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazol-propionové kyseliny (ΑΜΡΆ) a kainatový receptor. Vynález se rovněž týká použití těchto chinoxalin-2,3-dionů jako neuroprotekčních činidel pro ošetření stavů, jakými jsou například mozková ischemie nebo mozkový infarkt, ke kterým dochází v důsledku celé řady příčin, například tromboembolické nebo hemoragické mrtvici, mozkového angiospasmusu, hypoglykemie, srdečního zástavu, epileptického stavu, perinatální asfyxie, anoxie, například v důsledku utopení, operačního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako pro ošetření chronických neurodegeneračních chorob, například Alžheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby a jako protikřečové ' činidlo (áňtikdňvůTž’i’vb)’. ' SlotičeninypOd±e-vyná-l-ezu-mohoubýt rovněž použity při léčení schizofrenie, epilepsie, strachu, bolesti a drogové závislosti. Přílišná dráždivost způsobená neuronovými přenašeči může způsobit degeneraci a smrt neuronů. Dá se předpokládat že, degenerace je částečně ··« zprostředkována excitotoxickým působením dráždivým aminokyselinovým (EAA) glutamátem a aspartátem na N-methyl D-aspartátovém (NMDA) receptoru, receptoru a-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatovém receptoru. AMPA a kainatové receptory lze společně označit jako ne-NMDA receptory. Je třeba vzít v úvahu, že excitotoxické působení je zodpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulárních chorobách, například mozkové ischemii nebo mozkovém infarktu, které mají za následek ' celou ^:řadu- -stavů-,- -napři klad tromboembol-ickou-.nebo.. hemoragickou mrtvici, mozkový angiospasmus, hypoglykemii, srdeční zástavu, epileptický stav, perinatální asfyxii, anoxii, například v důsledku utopení, operačního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako pro ošetření chronických neurodegeneračních chorob, například Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby.

Dosavadní stav techniky

Doposud bylo objeveno několik tříd chinoxaline dionových derivátů, které, jak se ukázalo, působí jako antagonisty glutamátového (EAA) receptoru. Mezi tyto antagonisty dráždivého aminokyselinového· receptoru, které lze použít při léčení výše zmíněných chorob, lze zařadit například blokové AMPA receptory (Bigge C.F. a Malone T.C., Curr. Opin. Ther. Pat·, 1993:951; Rogawski M.A., TIPS, 1993; _ 14;_325) . Antagonisty AMPA receptoru^ zabraňovaly poškození neuronů v několika modelech globální cerebrální ischemie (Li H. a Buchan A.M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1993; 13:933; Nellgard B. a Wieloch T., J^

Cerebr. Blood Flow Metab., 1992; 12:2) a fokální cerebrální ischemie (Bullock R., Graham D. I., Swanson S., McCulloch

J., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:466; Xue

D., Huang Z. -G., Barnes K., Lesiuk H.J., Smith K. E., Buchan A. M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:251). AMPA antagonisty prokázaly rovněž účinnost v modelech • analgezie (Xu X.-J., HAO J.-X, Seiger A., Wiesenfeld-Hallin t Z., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993; 267:140) a epilepsie (Namba T., Morimoto K., Sato K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res., 1994; 638:36; Brown S. E., McCulloch J., Brain Res., 1994; 641:10; Yamaguchi S.I., Donevan S,D., Rogawski

- —............- - M-. A-.-,- -Epil-eps y~ Re s t ;—199-3;· - 15-: -17-97- - -Smi th—Si-E--,· - -Du-rmu-l-le-r- N., Meldrum B.S., Eur. J. Pharmacol., 1991; 201:179). Antagonisty AMPA receptoru rovněž vykazovaly určitý přislib při léčení chronických, neurodegenerativních chorob, jakými jsou například Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Honoré T., Zhang Z., Gash D. M., Kurlan R., Greenamyre J. T., Ann. Neurol., 1993; 34(4):585-593).

Antagonisty receptoru dráždivých aminokyselin, které blokují NMDA receptory, jsou rovněž považovány za použitelné při léčení zmíněných chorob. NMDA receptory jsou zcela zahrnuty v jevu excitotoxicity, která může být rozhodujícím určujícím prvkem pro vznik několika neurologických chorob. Je známo, že tyto, choroby jsou reakcí na zablokování NMDA receptoru a zahrnují akutní mozkovou ischemii (například mrtvici nebo poškození mozku), muskulární spasmus, konvulzivní choroby, neuropatickou * bolest a úzkost, a mohou být významným kauzálním faktorem při chronických neurodegradačních chorobách, například Parkinsonově chorobě (Klockgether T., Turski' L., Ann.

Neurol., 1993; 34:585-593), viru lidské deficitní imunity (HIV) týkající se poškození neuronů, amyotropické laterální skleróze (ALS), Alzheimerově chorobě (Francis P. T., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993;

60(5):1589-1604) a Huntingtonově chorobě (viz Lipton S., TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S. A., Rosenberg P.A;, New Eng. J. 1994; 330 (9):613-622,- a Bigge C.F., Biochem. Pharmacol., 1993; 45:1547-1561 a zde uvedené poznámky). Antagonist/ NMDA receptorů lze rovněž použít jako prevenci před vytvořením návyku na opiát nebo jako prostředek napomáhající kontrole abstinenčních příznaků, -ke kterým dochází v důsledku drogové závislosti (Evropská patentová přihláška 488,959A).

Související patentový spis US 08/124,770 popisuje chinoxalindionové deriváty antagonizující glutamátový receptor, které mají obecný vzorec:

ve kterém

A znamená pěti- až sedmiatomový kruh obsahující atom dusíku, který může být substituován atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo CH2CH2OH. Tato patentová přihláška nepopisuje, ani nenavrhuje sloučeniny, které by měly jako substituenty aminoskupinu, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.

Související patentová přihláška US 08/404,400 popisuje antagonisty glutamátového receptorů, kterými jsou chinoxalindiony obecného vzorce

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve kterých

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu; _ __ _ __ ________

X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, COOH, CONR⁴R⁵, SO2CF3, SO2R⁴, SONR⁴R⁵, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, <CH2)_ZCONR⁴R⁵, (CH₂) _ZCOOR⁴ nebo NHCOR⁴, ve kterých R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu a z znamená celé číslo od 0 do 4;

R² znamená alkylCOOR³, alkylamin, alkylguanidin, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, COalkylovou skupinu, COalkylarylovou skupinu, CONR³alkylovou skupinu, CONR³arylovou skupinu, CONR³alkylarylovou skupinu, CSNR³alkylovou skupinu, CSNR³alkylarylovou skupinu, nebo obecně aminokyselinový zbytek navázaný přes amidovou vazbu, přičemž R³ zde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu; a

......man znamenají neíívís'lĚ 01 TňěBo '27-z»- předpokladu·, že m + n je větší než 1.

Tato patentová· přihláška nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny, které navrhuje předložený vynález, které by měly v a- nebo b- polohách jako substituenty amin, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.

Patentová přihláška JPO6228112-A popisuje antagonisty glutamátového receptoru, kterými jsou chinoxalin2,3(1H,4H)-dionové deriváty obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo CFj,

Kruh A znamená nasycený heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, který může dále obsahovat atom siry nebo kyslíku;

R² znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, COOH, ' nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonyl-aminoskupinu. Tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny podle vynálezu, které by musely být vázány k chinoxalindionovému kondenzovanému kruhovému systému pomocí alkylenu.

Patentový spis WO 93/08188 chinoxalindion obecného vzorce chrání tricyklický

který je použitelný glutamátových receptorů.

jako selektivní antagonista

Evropská patentová přihláška 0627434 chrání tricyklický chinoxalindion níže uvedeného obecného vzorce I, který je selektivním antagonistou glycinového vazného místa

NMDA receptorů

a ve kterém. X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu nebo nitroskupinu;

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu,

G znamená -CONR²- nebo -NR²CO-, ve kterých R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

J znamená kyselinovou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;

E znamená bazickou skupinu nebo skupinu, která je v ní 'in vivo ' konvertibilní·; ...... .. .........

Y znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, nasycenou alkylenovou skupinu nebo Y^Q-Y², ve kterém Y¹ znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, Y² znamená alkylenovou skupinu, a Q znamená heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku a síry; a

Z znamená alkylenovou skupinu.

WO 94/26747 popisuje sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, které jsou použitelné při ošetření cerebrovaskulárních poruch

a ve kterých

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

X znamená atom kyslíku nebo NOR², ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

γ znamená N-R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, OH nebo alkylovou skupinu;

n znamená 0 nebo 1;

R⁶ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu;' pyridylovou “skupinu,’'přičemž- všechny· tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, CF3, NO₂, aminoskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a fenylovou skupinu; a

A znamená pěti- až sedmiatomový kruh kondenzovaný s benzokruhem v polohách označených jako poloha a a b.

Sloučeniny podle vynálezu se liší od známého stavu techniky tím, že představují nekoplanární sloučeniny s vyšší rozpustností a tedy lepší schopností pronikat hematocerebrální bariérou, což jsou důležité vlastnosti pro farmaceutické látky.

Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové chinoxalindiony -subst-i-tuované-ami-n-y-v -a--a -b-poloze-,- -které, by., .působily., jako. — antagonisty.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých mají R, R_x, R₂, R3, Rí, R₅ a n významy, které budou definovány níže.

Vynález se. rovněž týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu definovanou obecným vzorcem I v množství účinném pro ošetření cerebrovaskulárních poruch, které reagují na zablokování glutamátových receptorů (například receptorů a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatového receptorů) a farmaceuticky přijatelný nosič. Příkladné poruchy, reagující na tuto léčbu, zahrnují cerebrální ischemii způsobenou poraněním mozku,' mrtvicí, hypoglykemií, srdečním infarktem a chirurgickým zákrokem; úzkost a schizofrenii; a chronické neurodegenerativní poruchy, například Huntingtonovu nemoc, ALS, Parkinsonovu nemoc a Alzheimerovu nemoc. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být rovněž použita jako analgetikum nebo při léčení epilepsie.

Vynález se dále týká způsobu ošetření ' cerebrovaskulárních poruch reagujících na antagonismus glutamátových receptorů NMDA, který zahrnuje podání sloučeniny definované výše uvedeným obecným vzorcem I v jednotkové dávkové formě.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu ošetření poruch reagujících na antagonismus glutamátových nebo aspartátových receptorů v člověku, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství 2,3-chinoxalindionů podle vynálezu.

Ještě dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových způsobů přípravy 2,3-chinoxalindionů.

Posledním předmětem vynálezu je poskytnutí nových meziproduktů použitelných při přípravě 2,3-chinoxalindionů podle vynálezu.

Substituovanými chinoxaIih-2,’3-dióny podle.....vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých

R znamená aminokyselinový derivát;

n znamená celé číslo od 1 do 4;

Rx znamená atom vodíku,.

alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, nebo fosfonoalkylovou skupinu;

R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu aminoskupinu;

nebo

R₃ a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO2CF3,

C(O)R₆, kde R₆ znamená hydroxyskupinu,

Re alkoxyskupinu, —N , alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, CH₂SO₂R6, (CH₂)mCO₂R9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, (CH₂) _mCONR₇R₈, (CH₂) _mSO₂NR₇R₈, nebo

NHCORe, ve kterém m znamená celé číslo od 0 do 4 a R₇ a R₈ se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu;

R₅ znamená alkylovou skupinu, alenylovou skupinu,. alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, heteroáralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylsulfonylovou skupinu, ' c (O) r₆, ......- ............ - -......- --(CH₂)_mCO₂R₉, (CH₂)mCONR₇R₈, SONR₇R₈ nebo

NHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a r₇ a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a

R₅ se může nacházet v b-poloze a R-(CH₂)_n ^- v a-poloze zmíněného kruhu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ___________________________...... ../Λ·!______ ................................

R znamená ^N^_R . kde Rn znamená atom vodíku, 12 alkylovóu skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R₁₂ znamená aminokyselinu obecného vzorce

Ri₈ O

T Γ

-(C)_p-C-R₁₆ £ ve kterém p znamená celé číslo od 1 do a Ri? a Rig se nachází nezávisle na libovolném uhlíku v _(C)_P- a ve kterém Rie znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, NRi₉R₂₀, ve kterém R_i9 a R20 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu a

Ri7 a Rig ^se nezávisle zvolí ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu, _______ . cykloalkylovou.. s_kup.i nu.,.._________ .. ,. .... _____..... heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkýlovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou skupinu nebo fosfonoalkylovou skupinu;

-Rj - 'znamená atom·· vodíku,.....--hyd-roxyskup-i-nu-—nebo aminoskupinu;

R₃ a Rj znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylóvou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenoalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO2CF3, C(O)Rg, CH₂SO₂R₆, (CH₂)nCO₂R₉, (ČH₂)_nCONR7R₈r (CH₂) nSO₂NR₇Re, nebo

NHCOR₆, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 4, r₆ má již definovaný význam a R₇ a Ra se nezávisle zvolí 2 množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu; a

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, ..........- cykloal-kyl-ovou skupinu-,- .......- - -..........

atom halogenu, halogenoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₂CF₃,

C(O)R_6ř ve kterém R₆ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu,.— alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, ÍCH₂)_nCO₂R₉,

.............., .(CHz)_mCONR₇R_B.,. ................. ................................. 1

SONR9R10 nebo

NHCORe, ve kterém má m výše definovaný význam a Rj a Rb znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a

R₅ se může nacházet v b-poloze a R-(CH₂)_n- v a-poloze zmíněného kruhu.

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I /^Ru ve kterem R znamena —n. , ^R12 kde R11 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

O kde· R12 znamená H j] -c-c-r₁₆, ^r17 .v.e. kterém. .Rie., znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu ^neboamid, a

R₁₇ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;

Rx znamená atom vodíku;

R₂ znamená atom vodíku;

r₃ a R₄ znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nebo nitroskupinu; a

R₅ znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu.

Nejvýhodnější sloučeniny se zvolí ze skupiny zahrnující kyselinu [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-methylamino]octovou;

kyselinu [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro chinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou;

ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové; a kyselinu [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)methylamino]octovou.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli odvozené z netoxickych anorganických kyselin, například z kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sirové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, a stejně tak soli odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandíových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto soli tedy zahrnuji sulfát, disíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, isobutyrat, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, methansulfonát a pod.. Rovněž uvažovanými solemi jsou soli aminokyselin, například arginát a pod. a glukonát, galakturonát (viz například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science,

1977; 66:1-19) .

--------So-li -uvedených - bazických sloučenin.- se ...připraví, konvenčním uvedením volné bazické formy do styku s dostatečným množstvím kyseliny požadované pro přípravu soli. Volná bazická forma může být opět izolována konvenčním uvedením soli do styku s bází a izolováním volné báze. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu je lze považovat za ekvivalentní formy.

Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpustných formách stejně jako v rozpuštěných formách, například v hydratovaných formách. Rozpuštěné formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní s nerozpuštěnými formami a je třeba je tedy rovněž zahrnout do rozsahu vynálezu.

Určité Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako směs cis- a transisomerů nebo jako individuální cis- a transisomery nebo jako R a S stereoisomery. Směs isomerů, stejně jako jednotlivé isomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

U sloučenin obecného vzorce I, výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový radikál mající 1 až 6. atomů uhlíku a zahrnující například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylpvou, sek.-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou skupinu.

Výraz „karboxyalkylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu, která je navázána na karboxylovou skupinu.

Výraz „fosforoalkylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosforoskupinu.

Výraz „fosfonoalkylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu navázanou na fosfonylovou skupinu.

Výraz „alkenylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikal mající 3 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například 2propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 1-pentenylovou, 2-pentenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1-hexenylovou, 2hexenylovou, 3-hexenylovou skupinu.

Výraz „alkinylová skupina, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 2 až 6 atomů uhlíku a zahrnující například _ethinylovou, 2,3propinylovou, 1,2-propínylovou a 3,4-butinylovou skupinu.

Výraz „alkoxy, jak je zde použit, znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina má výše definovaný význam.

Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, znamená monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický radikál, kterým je fenylová nebo naftylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupmy, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, halogenalkylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny.

Výraz „aralkylová skupina, jak je zde použit, znamena výše definovanou árylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3fenylpropylovou.....skupinu;’ ’ 'přičemž výhodnou· aralkyl-ovou - — skupinou je benzylová skupina.

Výraz „heteroarylová kyselina, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál, který zahrnuje například 2- 3- nebo 4-piridinylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5 pyrimidinylovou skupinu nebo 2-, 3-thienylovou skupinu, isochinoliny, chinoliny, imidazoliny, pyrroly, indoly a thiazoly.

Výraz „atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo j ódu.

Výraz „halogenalkylová skupina, jak je zde uveden, znamená výše definovaný halogen a alkylovou skupinu, například trifluoromethylovou skupinu a trichloromethylovou š ku plnu 1 '

Výraz „alkylarylová skupina, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.

Výraz „heterocykloalkylová skupina, jak je zde použit, znamená alicyklický kruh s jedním nebo více atomy substituovanými heteroatomem, například atomem dusíku, kyslíku a síry.

Běžný aminokyselinový zbytek znamená přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny, nenasycené aminokyseliny, substituované β, γ, δ-aminokyseliny a jejich enantiomery.

Běžnými aminokyselinami jsou: Manin, β-alanin, argínin, asparagin, kyselina aspartová, cystein, kyselina glytamová, glitamin, glycin, histidín, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin.

Modifikovanými a neobvyklými aminokyselinami jsou například:

«·*. ···;?

10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl) glycin nebo kyselina a-amino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-octová (Para-fenyl)fenylalanin,

3,3-difenylalanin, 3-hydroxyprolin, 4-hydroxyprolin, N-methylfenylalanin, kyselina N-methylaspartová, N-methylisoleucin, N-iřiětňylvalin; ' '

Norvalin, Norleucin, Ornithin, kyselina 2-aminobutyrová, kyselina 2-amino-4-pentanová (Allylglycin)., N^G-nitroarginin, kyselina 2-amino-3-(2-amino-5-thiazol)propionová, kyselina 2-amino-3-cyklopropanproanová (Cyklopropylalanin), cyklohexylalanin (Hexahydrofenylalanin), N-methylcyklohexylalanin (N-methylhexahydrofenylalanin), kyselina 2-amino-4,4(RS)-epoxy-4-pentanová, N^im“2,4-dinitrofenylhistidin, kyselina 2-aminoadipová, kyselina 2-amino-5-fenylpentanová (Homofenylalanin), methioninsulfoxid, .....methioninsulfon, -....... - -----------— ----------------- .....— 3-(1'-naftyl)alanin, 3-(2'-naftyl)alanin, kyselina 2-aminó-3-kyanpropanová (Kyanoalanin), fenylglycin, kyselina 2-aminopentanová (Propalglycin), kyselina 2-amino-6-(1-pyrrolo)-hexanová, kyselina 2-amino-3-(3-pyridyl)-propanová (3-pyridylalanin), kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylová, kyselina 2-amino-3-(4-thiazolyl)propanová,

O-terciálni butyltyrosin,

O-methyltyrosin,

O-ethyltyrosin,

-------N^ln=fo_rmy±tryptofan7------ -----------------------,-------------5H-dibenzo[a,d]cykloheptenglycin,

9H-thioxanthenglycin a

9H-xantenglycin.

Sloučeniny podle vynálezu vykazuji hodnotné biologické vlastnosti, mezi které se řadí jejich silně antagonizující vlastností, pokud- jde o- dráždivě aminokyseliny .(.EAA) na jednom nebo několika vazných místech na glutamátových receptorech: vazná místa kyseliny AMPA (RS)-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (nebo kyseliny kainové) na AMPA (ne-NMDA) receptorech nebo glycinových místech NMDA receptorů.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu k AMPA receptorům, měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímž autorem je Honoré T. a kol. Neuroscience Letters, 1985; 54:27-32. Výhodné sloučeniny vykazují v tomto testu IC₅₀ hodnoty nižší než 100 μΜ. Sloučeniny podle vynálezu vykazuj!’* vazebnou afinitu k káínáťdvemu' místu “('ne-NMDA receptorů), měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímiž autory jsou London E. D. a Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979; 15:492. Sloučeniny podle vynálezu vykazují pojivovou afinitu ke glycinovému místi NMDA receptorů způsobem, popsaným Jonesem S. M. a kol., v Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Pro měřeni funkční AMPA antagonizující aktivity vlivů činidel na nervové poruchy indukované AMPA, účinky činidel na nervové poruchy indukované AMPA v primárních kortikálních neuronových kulturách, se použily techniky podobné technikám, popsaným Kohem J. -Y. a kol., v J. Neurosci, 1990; 10:693. Kromě toho, poškození neuronů, ke kterému došlo v důsledku dlouhodobému vystavení vlivu 100 μΜ AMPA, lze stanovit na základě uvolnění cytosolové eh zymaťíc ke“ Ta k’ta'tb ve' dě hydrogená’ z y^_’( É DH jf ’

Zvolené sloučeniny podle vynálezu se testovaly za použití jednoho nebo několika výše popsaných testů. Data, získaná při provádění těchto testů, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1. IC50 hodnoty shrnuté, v tabulce 1 jsou mírou koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje 50 % indukovaného uvolnění z testovaných receptorů.

TABULKA 1 Chinoxalindiony

Sloučenina číslo	IC₅₀	(μΜ)
	AMPA	KA
1	1,76	4,68
2	2,35	6, 72
3	0,128	3,48
4	3,922	17,05

Kromě toho, běžným indikátorem irTvivo CNS aktivity, týkající se protikřečových účinků a potencionální ochrany neuronů, je test prováděný u myší CF-1 (20 až 25 g), stanovující maximální možný elektrošok, prováděný za použití korneálních elektrod běžnými již popsanými technikami (Krall a kol. Epilepsia, 1988; 19.409—428) . Sloučeniny podle vynálezu zpravidla vykazuji ED₅q hodnoty nižší než 50 mg/kg.

Sloučeniny podle vynálezu společně s běžným adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být zpracovány do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity ve formě pevných látek, například tablet nebo plněných kapslí, nebo tekutin, n_apří klad roztoků_s uspenzi,_ emul zí ,__e lixírů, nebo plněných kapsli pro orální použití; ve formě čípků pro rektální podání; nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterálni (včetně podkožního) použití. Takové farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady v běžných množstvích případně s dalšími účinnými složkami. Takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat vhodné účinné množství úči-nné složky, odpovídající zamýšlenému dennímu dávkovému rozmezí, které má být použito. Takže tablety obsahující 10 mg účinných látek nebo obecněji 0,1 až 100 mg účinné složky na tabletu, představují vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formu.

Výhodné jsou pevné formy farmaceutických kompozic pro PO podání a injektážní roztoky a injektovatelné roztoky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou maximálně užitečné při léčení poruch centrální nervové soustavy spojených s jejich biologickou aktivitou. Sloučenijiy podle_ vynálezu mohou být tedy podávány subjektu včetně člověka, který vyžaduje toto léčení, zmírnění, nebo eliminaci indikace, která souvisí s biologickou aktivitou těchto sloučenin. To zahrnuje zejména psychózu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, úzkost vyvolanou .dráždivými aminokyselinami, ischemii vyvolanou

dráždivými aminokyselinami, Parkinsonovu chorobu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, křeče vyvolané dráždivými aminokyselinami a migrénu vyvolanou dráždivými aminokyselinami. Vhodné dávkové rozmezí se pohybuje od 0,1 do 1000 mg na den, výhodněji od 10 do 50 mg/den a nejvýhodněji od 30 do 100 mg/den, jako obvykle v závislosti na způsobu podání, formě podávané kompozice, indikaci, druhu pacienta, tělesné váze pacienta atd., a v jednotlivých případech závisí na preferenci a zkušenosti daného lékaře nebo veterináře.

Příklady provedeni vynálezu

Schémata a příklady, které následují, mají ilustrovat určitá výhodná provedení vynálezu a je třeba si uvědomit, že mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

OBECNÉ SCHÉMA I

U výše uvedeného obecného schéma I, krok (a) zahrnuje uvedení vhodně substituovaného bromkyselinového derivátu obecného vzorce (2) do reakce s 5-bromo-2-methyl-7-nitro1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylaminem obecného vzorce (1) v ketonovém rozpouštědle, jakým je například aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon v přítomnosti bezvodé báze, jakou je například uhličitan draselný. Suspenze se ohřeje na refluxní teplotu rozpouštědla a intenzívně míchá až do okamžiku, kdy TLC (chromatografie na tenké vrstvě, SiO₂, pet. ether:EtOAc, 1:1) ukáže ukončení reakce. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a reakční směs se ochladí vodou. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a vysuší nad MgSO₄. Produkt se čisti za použiti sloupcové chromatografie (SÍO2, pet. ether:EtOAc, 95:5 až 75:25).

Krok (b) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (3) přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) v přítomnosti katalyzátoru, jakým je ' například Ra Ni v THE roztoku.. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a použije v kroku (c) bez dalšího čištění.

Krok (c) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (4) do reakce s vhodným derivátem kyseliny oxalové obecného vzorce (5), ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například v kyselinovém rozpouštědle, jakým jé například HC1 za zvýšené teploty, výhodně při teplotě přibližně 80°C. Produkt se přefiltruje a vyčistí za použití krystalizace.

Schéma la

U výše uvedeného schéma la krok (a) zahrnuje selektivní redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (1) přes hydrogenolýzu (tlak plynného vodíku přibližně 0,3445 MPa) v přítomností katalyzátoru, například Ra Ni v roztoku hydroxylovaných rozpouštědel, například methanolu. Katalyzátor se odfiltruje a matečný louh po odpaření poskytne surový diamin obecného vzorce (2), který se použije přímo, bez dalšího čištění.

Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu ’obecného vžbrčé 2) dó' reakce s deriváty 'kyseliny oxylové, například dimethylesterem nebo ethylchlorooxalátem, výhodně dihydrátem kyseliny oxalové v hydroxylovaných rozpouštědlech, výhodně vodě, v přítomnosti kyselin, například kyseliny chlorovodíkové. Konečný produkt (3) se získá ve formě pevné látky vysrážením z reakčni směsi.

Schéma 1

Ěthylester kyseliny [(2-amino-5-bromo-3-nitro-6vinylbenzyl)-methylamino]octové , Do suspenze 5-bromo-2-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylaminu (2,86 g, 10 mmolů) a uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmolů) v acetonu (50 ml), se přidal ethylbromacetát (1,67 g, 10 mmolů). Reakční směs se míchala pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy chromatografie na tenké vrstvě (SiO₂, pet.éther:EtOAC, 1:1) ukázala ukončení reakce. Těkavé materiály se odpařily pod vakuem a do žlutého zbytku se přidala voda (150 ml) . Produkt se extrahoval pomocí EtOAC (2 x 150 ml), a EtOAC extrakty se promyly vodou (2 x 50.ml) a vysušily nad MgSOí- Produkt se Čistil pomocí chromatografie (SiO₂, pet. éther:EtOAc, 95:5 až 75:25) .

Výtěžek: 2,25 g, (60 %), t.t. 68 až 70°C.

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 373.

„.Elementární .analýza „pro CííHigBrNaOí: . .. . ...___

C Η N

Vypočteno: 45,18 4,87 11,29;

Nalezeno: 45,46 4,95 10,99.

Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo-6vinylbenzyl)-methylamino]octové

Do suspenze ethylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3nitro-6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g; 1,34 mmolu) a Ra Ni (0,5 g) v THE (75 ml) se hydrogenovala (Hi, 0,345 MPa) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpaření poskytl 0,45 g diarainu, který se použil bez dalšího čištění.

H-NMR (CDC1₃) :

1,59 (t, J = 7,2 Hz), 2,27 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,03 (bs, 2H), 4,18 (q, 2H) , 5,14 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 16 Hz), 5,54 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 10 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,93 (s, 1H).

H

Hydrochloric! kyseliny [(7-bromo-6-vinyl-2,3-dioxy-l,2,3,4tetrahydrochinoxylin-5-ylmethyl) methylamino] octově

Roztok ethylesteru kyseliny [ (2,3-diamino-5-bromo-6vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,45 g) a kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmolů) ve vodné HC1 (2N) se ohřál na 80°C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladila a po trituraci špachtli poskytla bělavou sraženinu, která se odfiltrovala a vysušila a krystalizovala ze směsi voda a acetonu.

Výtěžek: 0-,-1-62-g,----- --------- -------- ----—- ...... —

t.t. vyšší než 300^eC.

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 368.

Elementární analýza pro Ci4Hi4BrN3O_í.HCl:

C Η N

Vypočteno: 41,56 3,74 10,38;

Nalezeno: 41,5 3,87 10,05.

Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-6ethylbenzyl) methylamino]octové

Roztok ehylesteru- kyseliny [. (.2-amino-5-bromo-3-7nitrou... 6-vinylbenzyl)-methylamino]octové (0,5 g, 1,34 mmolu) a KOAc (0,12 g, 1,34 mmolu) v EtOH se hydrogenoval (H₂, 0,345 MPa) přes Pd/C (20 %, 0,1 g) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a filtrát po odpaření na rotační odparce poskytl polotuhou látku (0,42 dalšího čištění.

H-NMR (CDC1₃) : 1,0'9 (t, 3H, J (q, 2H), 6,92 (s, 1H).

, která se dále použila bez

7,4 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,52

Kyselina [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)methylamino]octová

Roztok ethylesteru kyseliny [ (2,3-diamino-6ethylbenzyl)methylamino]octové (0,42 g) a dihydrátu kyseliny oxalové (0,327 g, 2,6 mmolů) ve vodném HC1 (2N, 20 ml) se ohřál na 90°C. Reakční směs se míchala po dobu 16 hodin a po uplynutí této doby se ochladila. Sraženina se izolovala a po přefiltrování a vysušení vzduchem se dále použila bez dodatečného čištění.

Výtěžek: 0,368 g, 84 %.

Hmotnostní spektrometrie M+l = 292.

H

Amonná sůl kyseliny [6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octově

Kyselina [(6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová (0,368 g) se rozpustila v koncentrované kyselině . Η₂3Ο₄ (5 ml) . Tmavý roztok se ochladil na 0°C a za stálého mícháni se přidal KNO₃ (0,5 g, 5 mmolů). Reakční směs se . nechala ohřát na pokojovou teplotu a po uplynutí 12 hodin se ochladila ledem. Bledě hnědý zbytek se přefiltroval a matečný louh se učinil zásaditým probublávánímJNHj._ Získaná bledě zelená sraženina po přefiltrování a vysušení na vzduchu poskytla výtěžek

0,100 g, 25,4 %,

t.t. vyšší než 300°C.

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 337.

Ethylester kyseliny [(2,3-diamino-5bromo-6 ethýlbenzyl)methylamino]octové

Roztok methylesteru kyseliny [(2-amino-5-bromo-3nitro-6-vinylbenzyl)methylamino]octové (0,475 g, 1,27 mmolu) v EtOH (75 ml) se hydrogenoval (H₂, 0,345 MPa) v přítomnosti Ra Ni (0,2 g). Po odpaření rozpouštědla se získal bílý produkt 0,450 g, který se dále použil bez dodatečného čištění.

Kyselina [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octová^__

Do roztoku ethylěsteru kyseliny [(2,3-diamino-5-bromo6-ethylbenzyl)methylamino]octové (0,450 g) v HC1 (5N, 5 ml) se za stálého míchání přidal dihydrát kyseliny oxylové (0,327 g, 2,6 mmolů). Reakčni směs se ohřála na 90°C a při této teplotě se udržovala dalších 16 hodin. Po uplynutí této doby se přidalo další množství dihydrátu kyseliny oxylové (0,163 g, 1,3 mmolu). Po dvou hodinách se z uvedené směsi, která se ochladila, odstranila bílá sražena představující příměs. Po dalším ochlazení se izolovala bělavá pevná látka, která se přefiltrovala, promylá vodou a methanolem a vysušila.

Výtěžek: 0,174 g (34 %),

t.t. vyšší než 245 až 248°C.

Hmotnostní spektrometrie (CI) : M“CO₂H+1 = 326 (-CO₂H) .

^H-NMR CDC1₃: (δ ppm) 1,15 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 2,84 (s, -3H), 3,11 (q, 2H), 4,32 - (s, 2H) , 4,71 (s, -2H·,- D₂0--.

vyměněná), 7,56 (s, 1H).

OBECNÉ SCHÉMA II

U výše uvedeného schéma II zahrnuje krok (a) redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (1) přes hydrogenolýzu (plynný, vodík, 0,345 MPa) v přítomnosti katalyzátoru Pd/C v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, jakým je ethanol. Reakční směs se filtrovala a filtrát· po odpaření poskytl surový o-fenylendiamin obecného vzorce (2), který se použil dále bez dodatečného Čištění.

Krok (b) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (2) do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně dihydrátem kyseliny oxalové v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v roztoku hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně vody. Reakční směs se ohřeje na teplotu blízkou teplotě varu, výhodně 90°C a při této teplotě se udržuje po dobu 16 hodin. Produkt obecného vzorce (3), který se po ochlazení vysráží z reakční směsi, se filtruje a suší na vzduchu.

Krok (c) zahrnuje uvedení chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce (3) do reakce s nitračními činidly, výhodně s dusičnanem draselným v kyselinových rozpouštědlech, například TFA nebo kyselině sírové přibližně při teplotě 0°C. Reakční směs se nalije do lázně tvořené vodou a ledem a filtruje. Filtrát se neutralizuje amoniakem_______a___ PQS_ky_t_ne požadovaným produkt _..obecného

(b)

U výše uvedeného schéma Ha zahrnuje krok (a) uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (1) do reakce s α-dikarbonylovou sloučeninou, výhodně dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, například methanolu. Reakce probíhala za zvýšené teploty, výhodně při refluxní teplotě 4 až 20 hodin, výhodněji 16 hodin. Produkt izolovaný částečným odpařením reakční směsi a filtrací sraženiny se dále čistil krystalizací.

Krok (b) zahrnuje elektrofilní aromatickou substituci chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce (2), výhodně nitrací prováděnou za použití nitračních směsí, například dusičnanu draselného a kyseliny sírové nebo HNO₃a Ac₂O, výhodně směsi dusičnanu draselného a kyseliny sírové při teplotním rozmezí zahrnujícím teploty 0 C do pokojové teploty. Reakční směs se míchala přibližně 3 až 8 hodin při pokojové teplotě a přelila přes led. Izolovaná pevná látka se přefiltrovala a poskytla požadovaný produkt. V případě, že nedošlo k separaci žádné pevné látky se filtrát neutralizoval bází, výhodně amoniakem.

Schéma 2

Ethylesfer-kyseriny [T6-ethyl-2,3-dioxo-í,2,3,4- ‘ tgtrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) methýlamino] octové

Roztok ethylesteru kyseliny [ (2,3-diamino-6ethylbenzyl)methylamino]octové (0,57 g, 1,9 mmolu) a dimethyloxalátu (0,472 g, 4 mmoly) v EtOH (5 ml) se ohřál na refluxní teplotu a při této teplotě se udržoval po dobu -16 hodin. Po čá-stečném odpařeni rozpouštědla se reakční směs ochladila, čímž se získalo 0,828 g sraženiny. Produkt se Čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂, pet. éther: EtOAc.95:5 až 75:25).

Výtěžek: 0,274 g, 45

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 320.

Elementární analýza pro Ci₆H2iN₃O₄: .

	C	H	N
Vypočteno:	60,18	6, 63	13,16;
Nalezeno:	59,87	6, 63	12,74.

Ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové

Do roztoku ehylesteru kyseliny [(6-ethyl-2,3-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octové .../Λ. 1...·7Χ. . A.. C_T7_________Ί..1____________... - . .......... —______ ^— ‘ ^— ' ^w / ’ w uxu vuiiL ^“ru_y'ocx’±iie b ±XQ V ti (2 ml) se přidal za stálého míchání při teplotě 0^eC ♦ dusičnan draselný (0,071 g, 0,71 mmolu). Reakční směs se míchala 16 hodin a přelila přes led. Hnědá sraženina se filtrovala, promyla vodou a vysušila. Produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂, CHCl₃:MeOH, 95:5 až 80:20) .

Výtěžek: 0,135 g, 65%,

t.t. = 110^eC, (šumivost), 185^qC.

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 365.

Elementární analýza pro C16H20N3O4:

	c.	H	N
Vypočteno:	52,74	5,53	,15,38;
Nalezeno:	52, 98	5,48	15,0.

OBECNÉ SCHÉMA III

(6)

U výše uvedeného· schéma III zahrnuje krok (a) bromaci derivátu benzylového alkoholu obecného vzorce (1) za použití bromačních činidel, například fosforylbromidu nebo směsi tetrabrommethanu a trifenylfosfinu v přítomnosti étherového rozpouštědla,. například diethylétheru při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0°C do pokojové teploty. Reakční směs po odpaření poskytla surový produkt, který se čistil sloupcovou chromatografií a poskytl požadovaný benzylbromid obecného vzorce (2).

Krok (b) zahrnuje reakci benzylbromidu obecného vzorce (2) s derivátem aminokyseliny obecného vzorce (3) v přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědlových směsích, například THF a DMF při pokojové teplotě. Reakční směs se míchala přibližně 18 hodin a odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu, promyl vodou a sušil nad MgSO₄. Surový produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, kdy eluční Činidla tvořily směsi rozpouštědel, například chloroformu a methanolu.

Krok (c) zahrnuje redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce (4) přes hydrogenaci (plynný vodík, přibližně 0,345 MPa) ža použití Ra Ni jako katalyzátoru v roztoku etheru nebo hydroxylovaného rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuranu. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařil a použil v kroku (d) bez dalšího Čištění.

Krok (d) zahrnuje uvedení o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce (5) do reakce s derivátem kyseliny oxalové, výhodně s dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, výhodně v methanolu při refluxních teplotách. Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku a pevná látka se získala triturací s methanolem a filtrací. Produkt obecného vzorce (6) se vysušil a použil v kroku (e).

Křók (e)’ zahrnuje uvedení chinoxáíin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce (6) do reakce s nitračním činidlem, například s dusičnanem draselným v kyselinovém rozpouštědle, například TFA nebo H₂SO₄·, výhodně H₂SO₄ při teplotě 0°C až 5°C. Reakční směs se míchala přibližně hodin a přelila přes směs tvořenou ledem a vodou. Tmavá reakční směs se přefiltrovala a filtrát se neutralizoval plynným amoniakem. Produkt obecného vzorce (7) se získal čištěním surového produktu krystalizací nebo pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2) za použití různých poměrů ve směsích CHC1₃ a MeOH.

Schéma 3

2-brommethyl-3-methyl-6-nítrofenylamin

Do roztoku CBr₄ (2,18 g, 6,6 mmolů) a PPh₃ (1,73 g, 6,6 mmolů) v bezvodém etheru (100 ml), se přidal za stálého míchání a pod dusíkem (2-amino-6-methyl-3~nitrofenyl)methanol (1,08 g, 5,9 mmolů). Reakce se zastavila potom co chromatografie na tenké vrstvě monitorovala konec reakce (SÍO2, pet. étheriEtOAc, 1:1). Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se odpařil. Tmavě žlutý zbytek se čistil pomocí chromatografie (SiO₂, pet. éther:EtOAc, 9:1 až 8:2}. Produkt představovala žlutá pevná látka, jejíž výtěžek činil 0,620 g, 43 %.

H-NMR (CDCI3) : 2,38 (s, , 3H) , 4,49 (s, 2H), 6,45 (bs, 2H), 6,57 (d, 1H, 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, 8,7 Hz).

Ethylester kyseliny [(2-amino-6-methyl-3 nitrobenzyl)methylamino]octově

Do suspenze ethylesterhydrochloridu sarkosinu s (0,765 g, 5 mmolu) v DMF:THF (1:1, 10 ml), se přidal za stálého míchání triethylamin (1,01 g, 10 mmolů). Po * 15 minutách se přidal 2-brommethyl-3-methyl-6-nitrofenylamín (0,6 g, 2,44 mmolů). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin a posléze odpařila do sucha.

-----— -Produ-kt—se -extrahoval·-pomocí— eHe-l-3— (-1-00 -ml·)-,—promy-1—vodou—a---vysušil nad MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla se získal olejový produkt (0,711 g), který se čistil pomocí chromatografie (S1O2, pet. éther:EtOAc, 95:5 až 80:20) a výsledkem tohoto čištění byla oranžová pevná látka. Výtěžek: 0,530 g, 77 %. Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 282.

Methylester kyseliny [(6-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octově

Roztok ethylesteru kyseliny [(2-amino-6-methyl-3nitrobenzyl)methylamíno] octové (0,49 g) v THF (75 ml) se hydrogenoval (H₂, 0,345 MPa) přes Ra Ni (0,2 g) v zařízení Parr. Reakční směs se filtrovala a vzniklá tmavá pevná látka (0,500 g) se ošetřila dimethyloxalátem (0,295 g, 2,5 mmolů) v MeOH. Reakční směs se vařila 16 hodin pod zpětným chladičem a posléze odpařila do sucha. Produkt se extrahoval v CHC1₃ (100 ml) , promyl vodou a vysušil pomoci MgSO₄. Surový produkt (0,689 g) se čistil pomocí chromatografie (SiO₂, CHCl₃:MeOH, 100 až 95:5) a poskytl « žlutou pevnou látku.

Výtěžek: 0,38 g, 62 %.

Hmotnostní spektrometrie (Cl): M+l = 306.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterých

R znamená aminokyselinový derivát;

n znamená celé číslo od 1 do 4;

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou, nebo fosfonoalkylovou skupinu;

R₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinuj— -· --------· ----------·· -------------- ------------------------ *

R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,

SO₂CF₃,

C(O)Re, kde R₆ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, —, alkylovou skupinu,

R₈ ' -------i----------—------------- halogenalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, ch₂so₂r₆, (CH₂) mCO₂Rg, ve kterém R₉ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, (CH₂) _mCONR₇Rg, (CH₂) _mSO₂NR7Rg, nebo

NHCORg, ve kterém m znamená celé číslo od 0 do 4 a R7 a Rg se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu;

R₅ znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, arylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylsulfonylovou skupinu, C(O)R₆, () _mCO₂R₉, (CH₂)_mCONR₇R₈, SONR₇R_s nebo

NHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a R₇ a Rg znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a

Rs se může nacházet v b-poloze a R-(CH₂)_n- v a-poloze zmíněného kruhu.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená t í m , že __ /^11

R znamená , kde Rn znamená atom vodíku, ^R12 alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

Ri₂ znamená aminokyselinu obecného vzorce 0

I II

-<C)p-C-R₁₆

R₁₇ ve kterém p znamená celé číslo od 1 do

5 a Rn a R_ig se nachází nezávisle na libovolném uhlíku v -(C)p- a ve kterém Rig znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, NRi₉R₂₀, ve kterém Rig a R₂o znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu a

R17 a Rj₈ se nezávisle zvolí ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ____heteroaralkýlovou skupinu, ________ karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkýlovou skupinu;

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, fosforoalkylovou skupinu nebo fosfonoalkylovou skupinu;

r₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;

R₃ a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, atom halogenu, halogenoalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₂CF₃, C(O)R₆, CH₂SO₂R_e, (CH₂)nCO₂R9, (CH₂)_nCONR₇R₃, (CH₂)nSO₂NR₇R₈, nebo

NHCOR₆, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 4, Rg má již definovaný význam a Ř₇ a Ř₈ se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu; a

Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, _____ heteroarylovou skupinu, . _ ______ _____ nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₂CF₃, C(O)R₈, ve kterém Re znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, __^/^7 alkylovou skupinu, halogenal kýlovou- skupinu-, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, (CH₂)_mCO₂R₉, (CH₂) _mCONR₇R₈, SONRgRio nebo

NHCORg, ve kterém má m výše definovaný význam a R₇ a R₈ znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo » aralkylovou skupinu; a , R₅. se muže nacházet v b-poloze a R-(CH₂)_n- v a-poloze zmíněného kruhu.
3. Sloučenina podle nároku 2, vyznačená tím, že

X-^Rll R znamena —n_x ^Rií kde Rn znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu, 0 > ή II kde Rn znamena „ II r₁₇ ve_kterém_Rie__znamená Jhydroxys· alkoxyskupinu^jnebo amid, a

Ri7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo hydroxyalkylovou skupinu;

Ri znamená atom vodíku;

R₂ znamená atom vodíku;

......:--.r₃ . -a— -R₄ -—znamena-j-í—nezávisle—atom—.vodíku,.. ..atom_„ halogenu, nebo nitroskupinu; a

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 4, vyznačená tím, že se zvolí ze skupiny zahrnující:

kyselinu [(7-bromo-2,3-dioxo-6-vinyl-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-methylamino]octovou;

kyselinu [(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) methylamino]octovou;

ethylester kyseliny [(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo 1,2,3,4 tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) methyl amino] ________
5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že představuje kyselinu [(6-ethyl-7-nitro-2,3dioxo-1,2,3,4~tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)methylamino]octovou.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě.

j
7. Způsob ošetření poruch reagujících na zablokování glutamátových receptorů u pacienta trpícího těmito * poruchami, vyznačený tím, že zahrnuje 'podání;^kompozice’obsahujίοί··3Το’ϋύ·β·η·ί·ηιι·“·ρο’ά1·θ··ηύ·ΓθΕυ··1.·^····
8. Způsob ošetřeni mrtvice, vyznačený tím, že zahrnuje podáni terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.

m
9. Způsob ošetření cerebrální hypoxie/ischemie, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
10. Způsob ošetření Alzheimerovy choroby, vyzná čený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
11. Způsob ošetření Parkinsonovy choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
12. Způsob ošetření Huntingtonovy choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
13. Způsob ošetření poruch reagujících na antikonvulziva, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který toto ošetření potřebuje.
14. Sloučenina zvolená z it

a