CZ373699A3

CZ373699A3 - Způsob redukce fibrinogenu

Info

Publication number: CZ373699A3
Application number: CZ19993736A
Authority: CZ
Inventors: Pamela Wang Anderson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-04-20
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Způsob redukce fibrinogenu u člověka, při kterémse člověku s touto potřebou podává sloučenina obecného vzorce I, ve kterémRpředstavujeN-pyrrolidinyl neboN-piperidinyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Description

Způsob redukce fibrinogenu

Oblast techniky

Vynález se týká způsob redukce fibrinogenu. Týká se oboru medicinální chemie, farmakologie a klinické medicíny, týkající se systému koagulace krve (srážení) u člověka.

Dosavadní stav techniky

Koagulace je výsledkem komplexního systému, který řídí tvorbu matric proteinů. Tyto matrice proteinů, společně s dalšími elementy jako jsou destičky, tvoří barieru, která je schopná zastavit transport vitálních tělesných tekutin, zejména krve. Traumatické poškození cév způsobující krvácení, je řízeno koagulačním systémem a chyba v tomto systému může vyústit ve vážné, život ohrožující situace, jako je hemofilie. Je ovšem mnoho situací, kdy koagulační systém může být nevhodně aktivován, z čehož vyplyne zablokování toku vitálních tekutin jako je krev a způsobení vážného poškození daných tkání. Patologické příklady vztahující se k nevhodné a patologické koagulaci zahrnují plicní embolii, myokardiální ischemii, myokardiální infarkt, mozkové trombózy, mrtvici, lokální hyperkoagulovatelnost způsobenou zánětem, syndromy vztahující se k diseminované intravaskulární koagulaci a podobně. Je tudíž potřeba konstantní rovnováhy a kontroly koagulačního systému, aby se udržela homeostáza a dobré zdraví. Fibrinogen je a 3,4 KD dimerický protein, nalezený • · · · · 9 Φ Φ 9 »

9*9 · · » 9 9 · · 9 • 9 »<9 9999

9 9 99 «9 999999

9 »99 9 9

9999 999 999 Η β» 9» v krevním oběhu a v dalších tělesných tekutinách. Tento protein je zdrojem nebo rezervoárem proteinu fibrinu.

Fibrin is hlavní stavební kámen pro matrici, která tvoří sraženinu v cirkulačním systému.

V koagulačním systému je fibrinogen přeměněn na rozpustný fibrin pomocí enzymu trombinu. Thrombinová produkce z jeho prekurzoru, protrombinu, je řízena komplexní posloupností proteinových interakcí, které jsou známy jako vnitřní a vnější koagulační systémy. Rozpustný fibrin, produkovaný působením trombinu na fibrinogen, je dále konvertován na nerozpustnou formu působením faktoru XlIIa. Výsledný nerozpustný fibrin tvoří matrici, která společně s dalšími částicemi, jako jsou krevní destičky, způsobuje tvorbu sraženiny nebo trombu a tak zastavuje tok krve.

(Další detaily týkající se koagulačního systému, viz: Goodman a Gilman's, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Eds. Gilman A.G., Goodman, L.S. a Gilman, A., 6th Ed., Macmillan Publishing Co., NYC, 1980, kap. 58; Harrison's Principles of Internal Medicine, Eds. Isselbacher, Adams, Braunwald, Petersdorf a Wilson, 9th Ed. , McGraw-Hill Book Co. NYC, 1980, kap. 54; a reference tam citované).

V součastnosti existuje množství terapeutických činidel, která jsou použitelná pro řízení koagulačního systému. Každé z těchto činidel, i když často účinných v prevenci nebo léčbě nevhodné koagulace, má nežádoucí vedlejší účinky, který limitují jeho použití. Příklady činidel, která zabraňují koagulaci, zahrnují:

9 · • 4» • · 4 4' * 4

4 4 4

*) 4

9 Λ 9 9 ♦ 4*4 4

99

4 4 4

4 4 4 « 444 444

4 · *4

1) Heparin, glykosaminoglykanový polymer, zahrnující několik koagulačních faktorů, vedoucích ke snížené přeměně protrombinu na thrombin. Toto činidlo je třeba podávat injekcí a jelikož se jedná o heterogení směs, řízení jeho působení je často obtížné.

2) Kumariny a indan-1,3-diony, například warfarin, dikumarol, fenindion, atd., ovlivňují na vitaminu K závislé faktory srážení. Ačkoliv tato činidla jsou účinná a orálně dostupná, jsou často až příliš účinná a musí být věnována velká péče, aby se omezilo potentialní nekontrolované krvácení, které může vésti ke zvýšení nemocnosti a úmrtnosti.

Navíc, existují také látky, které léčí krevní sraženiny, které se již vytvořily a látky které odbourávají nechtěně se formující sraženiny. Tyto látky jiným mechanismem než látky popsané výše a to tak, že aktivují přeměnu plasminogenu na plasmin, který dále hydrolyzuje fibrin a tím rozpouští vytvořené nebo vytvářející se sraženinu. Látky tohoto druhu jsou známy jako trombolytická činidla a zahrnují streptokinázu, urokinázu, a aktivátor plasminogenu. Tato činidla jsou velmi drahá a musí být podávána injekcí, což omezuje jejich užitečnost pro prevenci.

Každé z těchto činidel trpí jedním z obvyklých vedlejších účinků, které se vztahují k jejich mechanismu působení a který omezuje jejich použitelnost. Tendence být příliš účinný buď v zabraňování vytvoření sraženiny nebo při hydrolýze těch sraženin, které jsou nutné, nebo jinými slovy příliš úzký farmaceutický index, které tyto

44 » «4 4 » 4 4 A · · » 4 sloučeniny nabízejí, je společný problém všech těchto činidel a lze předpokládat že i dalších činidel, které pracují na stejném principu. Proto je většina obvykle používaných činidel kontraindikována u pacientů, kteří podstupují chirurgický zákrok, biopsii, CPR nebo procedury, které zahrnují použití katetru nebo dalších faktorů, u kterých je riziko krvácení. Takové faktory zahrnují vředy, zranění, hypertenzi, infekce, předcházející mrtvici a podobně.

Úzký terapeutický index známých anti-koagulantů a thrombolytik představuje problém v běžných situacích, kde by bylo užitečné mít možnost lépe řídit hladinu antikoagulace. Například chirurg je často postaven před dilema, když stav pacienta vyžaduje chirurgický zákrok, ale zároveň potřebuje anti-koagulační terapii. Pacient, který trpí srdeční ischemii může potřebovat chirurgický zákrok, kterým je by-pass a vytváření sraženiny je nutné pro zhojení rány, způsobené chirurgickým zákrokem, avšak nevhodné sraženiny mohou zvýšit ischemii nebo způsobit infarkt.

Kromě toho v současné době dostupná činidla přináší potenciální problémy, pokud jsou používána pro prevenci nežádoucí koagulace vzhledem k jejich tendenci stát se pathologicky hypokoagulační, čož způsobuje, že jsou při použití nepředvídatelná a je zde možnost, že se stanou nebezpečnými při dlouhodobém používání. Například pacienti, kteří jsou léčeni současnými činidly pro prevenci ischemie, jako například mozková mrtvice, jsou vystaveni riziku krvácení v případě traumatické události jako je pád nebo zlomenina kosti.

• · · • · · 9 99 9 9

9 9· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9. 9 9 9 9 é · · t · · ··· · · · · 9 9

9999 999 999 <· ·· 99

Je zřejmé, že by bylo velkým přínosem pro medicínu, pokud by bylo dostupné činidlo, které by neblokovalo nebo neničilo užitečné sraženiny, ale spíše by snižovalo práh srážlivosti s cílem snížit riziko nevhodné nebo patologické sraženiny.

Je známo, že estrogen snižuje úroveň fibrinogenu u člověka. Je také známo, že estrogen vytváří velmi významný ochranný účinek na kardiovaskulární systém. Existuje značná kontroverze týkající se přesného mechanismu, kterým estrogen dosahuje svého ochranného účinku. Použití estrogenu pro léčbu nadměrné koagulace nebylo podrobně studováno v důsledku jeho nežádoucích vedlejších účinků. Tyto vedlejší účinky jsou působení na sexuálně diferencované tkáně u mužů nebo hrozba rakoviny dělohy nebo prsu u žen. Současné studie však prokázaly vztah mezi používáním estrogenu u post-menopausálních žen a snížením počtu srdečních infarktů, které jsou důsledkem nevhodné koagulace. Činidlo, které by mělo schopnost inhibovat nevhodnou koagulaci, jako je estrogen, ale bez jeho vedlejších účinků, by mělo velký význam pro humánní medicínu.

Kromě dobře dokumentované role fibrinogenu v koagulační kaskádě se fibrinogen objevuje jako faktor u několika dalších patologií. Fibrinogen a fibrin byly nalezeny v synoviálni tekutině kloubů, ve kterých probíhá zánět. Fibrinogen a fibrin jsou spojovány s metastázami novotvarů. Klesající hladina fibrinogenu u těchto stavů bez nežádoucí hypo-koagulace může být užitečná.

• · to to ♦ ·♦ 99

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu snižování hladiny fibrinogenu člověka, který zahrnuje podávání člověku, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

ve kterém:

R je N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Předložený vynález se týká objevu, že zvolená skupina 2aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenů, sloučenin obecného vzorce I, je použitelná pro snižování hladiny fibrinogenu u člověka.

Výraz farmeceuticky přijatelná sůl znamená adiční sůl kyseliny nebo báze, o které je známo, že je netoxická a je běžně zmiňována ve farmaceutické literatuře. Běžně používané adiční soli kyselin zahrnují: anorganické soli, vytvořené adicí kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny fosforité a podobně; nebo organické soli, vytvořené adicí kyseliny octové, kyseliny mravenčí, kyseliny benzoové, kyseliny citrónové, kyseliny methansulfonové a podobně. Běžně používané adiční soli bází jsou soli vytvořené s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s hydroxidem amonným, alkylaminy a aromatickými aminy a podobně. Výhodnou solí podle předloženého vynálezu je hydrochloridová sůl.

Výhodné provedení předloženého vynálezu je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje N-piperidinyl. Tato sloučenina, nazývaná Raloxifen, má chemický název hydrochlorid [2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3yl] [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu.

Sloučeniny, používané ve způsobech a farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsoby, které jsou detailně popsány v US patentu č. 4,133,814 a US patentu č. 4,418,068, které jsou zde uvedeny jako reference. Obecně řečeno způsob výroby začíná benzo[b]thiofenem, který má 6-hydroxylovou skupinu a skupinu 2-(4- hydroxyfenyl). Výchozí materiál se chrání ochrannými skupinami, acyluje piperidinyl)ethoxy] benzoylu pyrolidinyl)ethoxy]benzoylu a zbaví získá sloučenina obecného vzorce I.

pomoci nebo se ochrany,

4-[2-(14-[2-(1čímž se

Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsoby, které jsou známy ze stavu techniky. Například mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny spolu s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosiči a formovány do • 9

I · · * • ·· · ·· tvaru tablet, kapslí a podobně. Příklady takových excipientů, ředidel nebo nosičů, které jsou vhodné pro takové přípravky zahrnují: plnidla jako jsou škrob, cukr, manítol a deriváty křemíku; vazebná činidla jako je karboxymethylovaná celulóza a dallší celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je agar agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpomalení rozpouštění jako je parafin; urychlovače resorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketyl alkohol, glycerol monostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrifikační činidla jako je talek, stearan vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylglykoly. Konečnou farmaceutickou formou mohou být:

prášky, pastilky, sirupy, aerosoly, elixíry, suspenze, emulze, masti, čípky, sterilní injektovatelné roztoky nebo sterilně balené prášky a pilulky, tablety, váčky, oplatky, podobně, v závislosti na typu použitého excipientů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také dobře vhodné pro vytváření přípravků s trvalým uvolňováním. Přípravky mohou také být uzpůsobeny tak, aby uvolňovaly účinnou složku pouze nebo především v určité části trávicího traktu, pokud možno v průběhu daného časového intervalu. Takové přípravky zahrnují povlaky, obaly nebo ochranné matrice, které mohou být vytvořeny z polymerických látek nebo vosků.

Konkrétní dávky sloučenin obecného vzorce I, které jsou potřebné pro snížení hladiny fibrinogenu nebo pro léčbu, • · ««· · · · · • * t ♦··»······

9 9 9 9 9 9

99 9 9 99 99 9 9 9 i9 9 9 inhibici nebo prevenci symptomů u pacienta, který trpí nevhodnou koagulací, snížením hladiny fibrinogenu, závisí na závažnosti stavu, způsobu podávání a frekvenci podávání, které budou nejlépe určeny ošetřujícím lékařem. Obecně jsou přijatelné a účinné dávky v rozmezí od 10 mg do 800 mg a obvykleji od 20 mg do 100 mg. Takové dávky jsou pacientovi, který má jejich potřebu, podávány jednou až třikrát denně nebo tak často, jak je nutné pro účinnost léčby.

Přípravky které následují jsou podány za účelem ilustrace předmětu vynálezu a neomezují jej žádným způsobem. Celkové množství účinných složek v takových přípravcích představuje od 0,1% do 99,9% hmot. přípravku. Výraz „účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I, výhodně Raloxifen.

Přípravek 1: Želatinové kapsle

Složka Množství ( mg/kapsle)

Účinná složka 50-600

Škrob NF 0-500

Škrob, sypký prášek 0-500

Silikonová kapalina 350 centistokes 0-15

Složky jsou smíchány, prosívány přes síto s otvory 45 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí.

• · ·

9 9 ·· ♦ * · · · · • » · · · · • ·· ·· · · · · « · · · « · ·1 9 9

Množství ( mg/tableta) 60

10-50

10-20

1-5

Přípravek 2: Tablety

Složka

Účinná složka Škrob

Celulóza, mikrokrystalická Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)

Sodná karboxymethylcelulóza Stearan hořečnatý Talek

Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s otvory 45 U.S. mesh a jsou důkladně smíchány. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá se zbývajícím práškem a potom je protlačován přes síto s otvory 14 U.S. mesh. Takto získané granule se suší při teplotě 50-60 °C a prosívají přes síto s otvory 18 U.S. mesh. Sodná karboxymethylcelulóza, stearan hořečnatý a talek, předběžně prosíváné přes síto s otvory 60 U.S. mesh, jsou přidán k výše uvedeným granulím a důkladně smíchány. Vzniklý materiál se lisuje na tabletovém stroji na tablety.

ΐ.

I

Ví'·’:

- l··:

Přípravek 3: Aerosol

Složka

Účinná složka Ethanol Propelent 22 (Chlordifluormethan)

Celkově

Hmotnost

0,50

29,50

70,00

100,00

Účinná složka se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí se na teplotu 30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom vloží do zásobníku z nerezové oceli a zředí zbytkem propelentu. K zásobníku se potom připevní ventilová jednotka.

Přípravek 4: Čípky

Složka

Účinná složka Glyceridy nasycených mastných kyselin

Hmotnost 250 mg

3000 mg

Účinná složka se prosívá přes síto s otvory 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly před tím zahřátý na teplotu tání. Směs se vlije do čípkové formy a ponechá ochladnout.

* · · · • ··· ··· « · A « · · « · φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φφφ φ · · · φ « φφ φφφ φφφ φφφ φ φ

ΦΦΦ ·· Φ 9 ΦΦ

Přípravek 5: Suspenze

Suspenze, z nichž každá obsahuje 100 mg sloučeniny obecného vzorce I na dávku 5 ml.

Složka Hmotnost

Účinná složka 100 mg

Sodná karboxymethylcelulóza 50 mg

Sirup 1,25 ml

Roztok kyseliny benzoové (0,lM) 0,10 ml

Ochucovadlo q.v.

Kolorant q.v.

Čistá voda do objemu celkově do 5 ml

Sloučenina obecného vzorce I se prosívá přes síto s otvory 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou karboxymethylcelulózou a sirup na jemnou pastu. Přidá se roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a kolorant, zředěné ve vodě a směs se důkladně míchá. Přidá se dodatečná voda, která zvýší objem přípravu na konečnou hodnotu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklad předloženého vynálezu je podán pro osvětlení předloženého vynálezu a v žádném případě by neměl být interpretován jako omezení rozsahu předmětu vynálezu.

Třista devadesát zdravých postmenopausálních žen bylo náhodně rozděleno do čtyř skupin. Jedna skupina dosávala placebo, jedna dostávala hormonovou nahrazovací léčbu (HRT φ φ

Φ * · · ··· φφφ hormone replacement terapie) (konjugované ekvinové estrogeny (Ptemarin) v dávce 0,625 mg/den a 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu (Provera) v dávce 2,5 mg/den), jedna skupina dostávala hydrochlorid Raloxifenu (obecný vzorec I, ve kterém R je N-piperidinyl) v dávce 60 mg/den a jedna skupina dostávala hydrochlorid Raloxifenu v dávce 120 mg/den. Všechny skupiny dostávaly dávku orální cestou. Před započetím terapie byla určena základní hladina fibrinogenu u každé pacientky. Hladiny fibrinogenu byly určovány každých 6 měsíců terapie. Výsledky jsou udávány jako střední hodnota poklesu hladiny fibrinogenu po ukončení terapie ve srovnání s hladinou na počátku, udané v procentech. Výsledky tohoto klinického pokusu jsou přehledně uvedeny v Tabulce 1. Bylo také zjištěno, že žádná ze zkoumaných terapeutických skupin nevykázala žádné mimořádné události nežádoucího krvácení ani žádné významné patologické vedlejší účinky.

* ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 99

9 9 9 9

999 99 9 9 9 9

Tabulka 1

Skupina terapie

Placebo

HRT

Raloxifen 60 mg Raloxifen 120 mg

Procento poklesu 2,05 2,82

-12,18^a,b-13,05^a'^b a p<0,05 ve srovnáni b p<0,05 ve srovnáni s placebem s HRT

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčik

JUDr. Otakar Švorčík advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob redukce fibrinogenu u člověka, vyznačující se tím, že se člověku s touto potřebou podává sloučenina obecného vzorce I ve kterém

R představuje N-pyrrolidinyl nebo N-piperidinyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje N-piperidinyl.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina hydrochloridové sůl.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že člověkem je žena.

»··· · #♦· ··«
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že žena je postmenopausální.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že podávaná k dávka je 60 mg/den orálním způsobem.