CZ377799A3

CZ377799A3 - Uspořádání spalovacího motoru s vnitřním spalováním

Info

Publication number: CZ377799A3
Application number: CZ19993777A
Authority: CZ
Inventors: Leif Dag Henriksen
Original assignee: Sinus Holding As
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2000-04-12
Also published as: DE69806147T2; CN1253607A; PT977938E; CN1097149C; BR9808980A; PL190094B1; DK0977938T3; ATE219551T1; AU7351898A; EP0977938A1; ES2178835T3; NO971906D0; DE69806147D1; WO1998049436A1; RU2178528C2; CZ291216B6; CA2287378A1; TW388785B; HUP0000736A2; KR20010020296A

Description

Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu s konfigurací IR nebo 2S obecného vzorce

HO ηοΛΊ N-R (I) ^H0/X / ^75 N-R způsobu jejich přípravy a jejich použití.

V obecných vzorcích I a I', R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II nebo ΪΪ'......... ” ”·'

Rj Ri

Ar (H) Ar (ip ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo betanaftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.

Výhodně R₁ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.

Ještě specifičtěji R₁ znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Podstata vynálezu . Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I nebo I', kde R znamená skupinu obecného vzorce II nebo II', získány bís-hydroxylací sloučeniny obecného vzorce III nebo III'

ve kterých R₁ a Ar mají výše uvedené významy.

Obecně se uvedená bis-hydroxylace provádí za podmínek popsaných V.VanRheenen-em a kol. v Tetrahedron Letters, 23, 1973-1976 (1976). V rámci specifické formy provedení může být oxidace provedena pomocí manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného Obecně se pracuje v hydro-organickém prostředí, vody a terč.butanolu, nebo směs vody a acetonu.

(K,Fe(CN),).

O^- jakým je směs

Obecně by mělo být oxidační činidlo zvoleno tak, aby se tvořil pouze 5,6-dihydroxy-derivát ve formě exo.

Sloučenina obecného vzorce III nebo III' může být získána Diéls-Alderovou reakcí mezi homochirálním aminem obecného vzorce IV nebo IV'

(IV) (IV) ve kterém R^ a Ar mají výše uvedené významy, ve formě soli, výhodně soli s minerální kyselinou, jakou je kyselina chloro vodíková, formaldehydem a cyklopentadienem, provedenou za podmínek popsaných S.D.Larsen-em a P.A.Grieco-em v J.Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769(1985).

Z homochirálního aminu konfigurace R nebo Ξ se uvedeným způsobem získá směs dvou diastereoisomerů, které vzhledem k tomu, že reagují v dalším stupni bis-hydroxylace, nemusí být nezbytně odděleny.

Podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I nebo I', ve kterém R znamená atom vodíku, získána hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce I nebo I', ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II nebo II' provedenou za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména měthanolΪ

Isomer IR obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II,. může být izolován ze směsi sloučenin obecných vzorců I- a I' diastereosel-ektivní· krystalizací s:..... ' opticky aktivní organickou kyselinou z příslušného organického rozpouštědla. Je obzvláště výhodné použít kyselinu L-dimethoxyjantarovou v alifatickém alkoholu, jakým je isopropanol.

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem amerického patentu US 5,364,862 a které jsou účinnými činidly v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie.

Obzvláště zajímavý je /1-S-/1alfa,2beta,3beta,4alfa(S )//-4-/7-//2-(3-chlor-2-thienyl)-1-ethylethyl/amino/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-3-yl/-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentan-karboxamid vzorce

Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V

r-oVr¹ ve kterém R2 znamena karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 az 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové ato my, jako například acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jako například benzoylovou skupinu, nebo také R' R společně tvoří methylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkových atomu, které mohou společně tvořit alicyklic kou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G₁ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G amino-funkce. Specifičtěji znamená ethylaminokarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R' a R tvoří společně isopropylidenovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce V tvoří jeden z prvků struktury sloučenin nárokovaných v americkém patentu US 5,364,862.

Příprava sloučeniny obecného vzorce V ze sloučeniny obecného vzorce I může být provedena následjícím způsobem.

Hydroxy-funkce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, mohou být chráněny ve formě esteru nebo acetalu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

R'.-O . . I r;-'o '/ ίΑ ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce IlaR^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je například benzoylová skupina, nebo také R'^ a R^ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny.

Obecně se ochrana hydroxy-funkcí provádí za obvyklých esterifikačních nebo acetalizačních podmínek, například půso bením kyseliny octové nebo propionové v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, přičemž se odstraňuje voda v průběhu její tvorby, nebo působením aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce VI, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, hydrogenolýzou.

Obecně se tato hydrogenolýza provádí za použití vodíku, případně pod tlakem, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol., při te^ plotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce VI,. která je novou sloučeninou, tvoří další součást vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R'a R^ mají výše uvedené významy a G2 znamená ochrannou skupinu amino-funkce, působením vhodného reakčního činidla, které umožňuje selektivní zavedení ochranné skupiny.

Jako ochranné skupiny se zvolí takové ochranné skupmy, které mohou být potom selektivně odstraněny. Jakožto obzvláště vhodné ochranné skupiny lze uvést chloracetylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, ve které je fenylové jádro případně substituováno atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, anebo terč.butoxykarbonylovou skupinu. Jakožto další vhodné ochranné skupiny mohou být uvedeny ochranné skupiny, které jsou popsané T.W.Greene-m a P.G.M.Wuts-em v Protecting Groups in Organic Synthesis, kap. 7/ 2 . vyd. , John Wiley and Sons (1991) .

Obzvláště zajímavou je v tomto ohledu terč.butoxykar. bonylová-skupina·. ......... . .. ........... ......

Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém G₂ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, může být získána přímo ze sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, současnou hydrogenolýzou a terč.butoxykarbonylací.

Obecně se uvedená reakce provádí tak, že se současně působí^vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem ..na. sloučeninu obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce VII je novou sloučeninou, která je rovněž součástí vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce VII se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterem R'_r R’^ _a mají _výš_{e uvedené v}ý_2namy.

Obecne se oxidace provádí pomocí oxidu rutheničelého (Kuo₄) případně tvořeného in situ z prekurzoru, jakým je R_uo nebo RuC1₃, v přítomnosti oxidačního činidla zvoleného z mno-.ziny,. zahrnujíc-í -jodistan;-n-apřrkl'a'd“ jodi‘štáň sódhý, chlornan ” nebo bromnan, například chlornan nebo bromnan sodný, nebo bromicnan, například bromičnan sodný, nebo oxid organického terciárního aminu, jakým je N-methylmorfolin-oxid nebo triethylamin-oxid, vé vodě nebo v homogenním' nebo heterogenním vodne-organickém prostředí, jakým je směs vody a ethylacetátu.

Uvedena oxidace může být rovněž provedena pomocí samotného chlornanu sodného (javelský louh) nebo pomocí manganistanu draselného nebo pomocí wolframanu sodného v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je chlornan sodný, peroxid vodíku nebo alkylhydroperoxid.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být rovněž získána oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Ř znamená atom vodíku, za výše popsaných podmínek a následnou ochranou atomu dusíku získaného laktamu obecného vzorce IX

(IX) ve kterém a R _] mají výše uvedené významy, výše definovanou ochrannou skupinou.

Sloučenina obecného vzorce VIII je novou sloučeninou, která tvoří další předmět vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být převedena na sloučeninu obecného vzorce V za podmínek, které jsou přizpůsobeny charakteru substituentu R₂, který má být zaveden.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená karboxylovou skupinu, může být získána působením minerální baze, jakou je hydroxid sodný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂ atomem vodíku a případně^nahrazením^skupin Rý _] a R ₁ atomy^odí ku_

Sloučenina obecného vzorce V, ve které R₂ znamená karboxylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, a případným nahrazením skupin R^ a R₁ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové*atomy, může být získána púsobenímalkoxidu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné slupiny G₂ atomem vodíku a případným nahrazením skupin R'^ a R₁ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkoxidu alkalického kovu, jakož i případným nahrazením skupin R^ a R₁ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 az 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkylaminu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným na hrazením ochranné skupiny atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R^ř^ a Ratomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve které R₂ znamená Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G^ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkylaminu, jakož i případným nahrazením skupin R'^ a R'^ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána působením redukč- _ ního-.činidla., . -jakým- -je-borohyd-r-id-,-ze-jména·’-bor ohydr id-sodný—nebo draselný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂ atomem vodíku, jakož i pří pádným nahrazením skupin R'₎ a R^ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením redukčního činidla, jakým je borohydrid, zejména borohydrid sodný nebo borohydrid draselný, jakož i případným nahrazením skupin R'_] a R^ atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V může být použita za podmí-nek popsaných v americkém patentu US 5,364,862 pro získání terapeuticky účinných sloučenin................

V následující časti popisu bude vynalez blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definici pa tentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

1

Příklad 1

Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm³ opatrene chladičem a míchacím systémem se zavede pod argonovou atmosférou roztok 20 g alfa-S-methylbenzylaminu (165 mmolů) v 60 cm, vody, jehož hodnota pH se nastaví na hodnotu 6,10 přidáním 17 cm³ 36% (hm./obj.) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazeni na teplotu 5 °C se přidá 20 cm³ 37% (hm./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplete 5 °c , načež se ke směsi přidá 21,8 g cyklopentadienu (330 mmolů). Směs se míchá po dobu 16 hodin pri teplotě mezi 5 a 0 °C . Vodná fáze se oddělí dekantací a potom promyje 50 cm³ pentanu. Fáze se potom neutralizuje na hodnotu pH 8,0 přidáním koncentrovaného louhu jodného. ^neutralizovaná _ se potom dvakrát extrahuje vždy 70cm³ ethylacetátu. _PH vodné fáze se nastaví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného louhu sodného, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 70cm^ ethylacetátu; Organické fáze se sloučí a. ..potom dvakrat promyji vždy 50cm³ vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 33,10 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu ve formě světležlutého oleje.

Do tříhrdlé baňky o.obsahu 500cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující 20 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu (75,34 mmolů) ve 220cm terc.bu. tanolu...se .zavede při teplotě blízké 25 °C 12 g N-methylmorfolin-oxidu ve 32cm³ vody a potom ještě pozvolna 6,3cm 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO₄) v terč.butanolu. θ Směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (asi 20 C ) a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 65 C . Po odpařeni terč.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 350cm, isopropanolu. Po zahuštěník suchu za sníženého tlaku se získá 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu ve formě oleje. Získá se po rekrystalizaci z cyklohexanu 14 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2,1/heptanu, jehož isomerní čistota je vyšší než 95 %.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum stanovené v deuterovaném chloroformu ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,21(3H,d),

1,59(1H,d),

2,45(1H,dd),

3,39(1H,q),

3,90(1H,d),

1,38(lH,d), 2,22(2H,m), 2,95(1H,S), 3,78(1H,d), 7,28(5H,m).

Příklad 2

Do tříhrdlé baňky o obsahu 500cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 18,4 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu (76mmolů) ve 130cm³· toluenu se zavede. 31,7 g 2,2-dimethoxypropanu (304 mmolů) a potom ještě pozvolna 13 g kyseliny trifluoroctové (114 mmolů). Směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin a 10' minut na teplotu 65 °C . Po ochlazení na teplotu 30 °C a zahuštění v rotační odparce za účelem odstranění toluenu, přebytku 2,2-dimethoxypropanu a části kyseliny trifluoroctové se reakční směs vyjme dichlormethanem a potom neutralizuje přidáním 100cm³ 2N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantacia vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci, zpracování aktivním uhlím za účelem odbarvení (30 g) po dobu 30 minut za zpětného toku dichlormethanu, filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 18,8 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2 ,1/heptanlL(-jehož chemická struktura je potvrzena ¹H-nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v deuterovaném chloroformu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,22(3H,d), 1,23(6H,s),

1,31(lH,d), 1,57(1H,d),

2,08(1H,d), 2,34(1H,s sir.),

2,4 5(1H,dd), 3,0 6(1H,s) ,

3,40(1H,q), 4,09(1H,d),

4,19(1H,d), 7,26(5H,m).

Do tříhrdlé baňky o obsahu 250cm³ opatřené míchacím systémem se zavede 0,5 g 5% palladia na uhlí, 5 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu, 398 g diterc.butyldikarbonátu a 36cm methanolu.Jydrogenační baňka se propláchne argonem a potom vodíkem, načež se dc^aňky zavede vodík při teplotě 25 °C . Hydrogenační reakce se ponechá probíhat po dobu 5 hodin, přičem se každých 15 minut baňka vždy propláchne vodíkem, aby se dosáhlo odstranění vytvořeného oxidu uhličitého. _ ___

Po filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 4,84 g 5R,6Sisopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-ažabicyklo/2,2,1/heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním ’ magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidud6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,16(s,3H), 1,2 8(s,3H),

1,32(s,1H), 1,34(s,3H),

1,65(d,1H), 2,38(m,1H),

2,65(d,1H), 2,99(M,1H),

3,84(m,1H), 3,94(d,1H),

4,16(d,1H).

Do reakční trubičky o obsahu 20cm³ se zavede 270 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu (1 mmol) a 40 mg oxidu rutheničitého ye forme monohydrátu (RuO₂.H₂O) (0,3 ekvivalentu). Potom se prida 10 cm³ ethylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentů). Dale se přidí 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentů) a trubička se hermeticky zataví. Obsah trubičky se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C . Reakční směs se potom zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek clarcel, načež se dvakrát extrahuje vždy 20cm³ ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci >a zahuštění k suchu se získá 245 mg pevného produktu, který obsahuje 68 % 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu a 32 % výchozího produktu. Chemická struktura získaného produktu je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveném v dimethylsulfoxidu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,38(9H,s), 1,23(3H,s),

1,33(3H,s), 1,85(1H,d),

1,93(lH,d), 2,69(1H,s),

4,24(1H,s), 4,41(1H,d),

4,51(lH,d). ----- . — ...— >,· r— .----— — ---rr— r-r·- · ' ' —— ^!-----r-ť 1 r ...’ · ¹ 1* ¹-------------:

Příklad 3

Do autoklávu o obsahu 25cm . opatřeného magnetickým míchadlem se zavede 1,47 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(tefc.bú toxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu v roztoku v 10 cm³ bezvodého toluenu a potom ještě asi 0,7cm ethylaminu. Autokláv se uzavře a vyhřeje na teplotu mezi 90 a 100 C ,načež se na této teplotě udržuje po dobu 21 hodin. Po ochlaze ní se toluen odpaří a zbytek se vyjme 10cm³ dichlormethanu a 1Ocm³ vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10cm vody. Vodné vrstvy se sloučí a promyjí 10cm dichlormethanu.· Sloučené organické fáze se promyjí 10cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 1,58 g produktu obsahujícího 95 % 2R,3S-isopropylidendioxy-4-Rterc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

0,95(t,3H), 1,14(s,3H),

1,31(s,12H), 1,55(m,1H),

2,11(m,1H), 2,64(m,1H),

3, OO(qi_t 1H),

4,23(m,1H),

7,07(d,1H),

3,77(m,1H),

4,54(m,1H),

8,12(t,1H).

Do baňky s kulatým dnem se zavede 1,22 g 2R,3S isopropylidendioxy-4R-terc.butoxykarbonylamino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanu a 10 cm³ dichlormethanu. Při teplotě blízké 25 °C se přidá za míchání magnetickým míchadlem 0,85 g kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách a zahuštění k suchu se získá 1,16 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentan-trifluoracetatu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem-, stanoveným, v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny:

0_c79£t,_lH1.4_1,03(s,3H), ___ . 1,l9(s,3H), 1,42(m,1H),

2,05(m,1H), 2,52(m,1H),

2,89(qi,2H), 3,04(m,1H),

4,16(m, 1H). ..... ......

Příklad 4

Roztok 0,5 mmolu směsi (78:22 molárně) 5R,6S-dihydro_xy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 5S,6Rdihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 0,5 mmolu kyseliny L-dimethoxyjantarové v lem isopropa-, nolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě měnící se od počátečních 25 °C do 5 °C . Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší. Takto se získá 110 mg 5R,6S-dihydroxy-2-(alfaS-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu s enantiomernim přebytkem 97 %.

Směs (molární poměr 78:22) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-Smethylbenzyl )-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu muže být získána následujícím způsobem:

.c.ijKe

pQ tříhrdle baňky o obsahu 250cm opatřené chladí čem a míchacím systémem a obsahující roztok 7 g 2-(alfa S methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu v 70 cm terč.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 C 4,12 g N-methyl «% morfolin-oxidu v 11 cm vody a potom ještě pozvolna 360/ul 2,5% (hm./obj.) rotroku oxidu osmičelého (0S0₄) v terč.butanolu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 4 hodin při teplotě 65 C . Po odpaření terč.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 150cm³ isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku sé získá 8,27 g produktu, jehož ¹H-nukleární magnetickorezonanční. spektrum ukazuje, že je tvořen směsí (molárně 78:22) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylmethylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu.

Příklad 5 . . . ||. . . , . , . r ....

Do Berghoffovy trubice ze zavede 568 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu a 10cm³ 70% vodného roztoku ethylaminu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a za míchání. Po ochlazení se odstraní přebytek triethylaminu a voda za sníženěho tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se takto získá ve výtěžku 98 % 650 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena ^H-nukleárním magnetickorezonančním spektrem.

Optická otáčivost získaného produktu: /alfa/ 2q⁼¹5,0(c=1,methanol ).

K roztoku 200 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu v 1,6 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 275/Ul kyseliny trifluoroctové. Směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké -5 °C . Potom se reakční směs nalije do 4cm 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C . Takto se získá 125 mg produktu, který se rozpustí v 0,5cm³ tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 70 mg kyseliny benzoové. Po ochlazení roztoku na teplotu blízkou 0 °C se získané krystaly oddělí filtrací a promyjou pentanem. Takto se získá 138 mg 2R,3Sisopropylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanbenzoátu.

Příklad 6

K roztoku 167 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-S^onu v lem _ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se přidá 90/ul kyseliny trifluoroctové. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 23 °C v průběhu 40 minut, načež se směs míchá při této teplotě po dobu 22 hodin. Znovu se přidá 90/Ul kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 C . Po odpaření za sníženého tlaku se získá 123 mg. 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu, jehož čistota, stanovená vysokovýkonou kapalinovou chromatografií, je blíž ká 92 % a jehož chemická struktura je potvrzena H-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.

Roztok Ί0 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,1/ heptan-3-onu ve 100cm³ 70% vodného roztoku triethylaminu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin za autogenního tlaku. _tPp ochlazení se přebytek triethylaminu odstraní za sníženého tlaku, načež se zbytek promyje dichlormethanem za účelem odstranění nezreagovaného výchozího produktu. Vodná vrstva se zahustí a vysuší. Takto se získá 10,54 g 2R,3S-iso propylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

Nové deriváty 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu konfigurace

1R nebo 1S obecného vzorce I nebo II

ve kterých R znamená atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce II respective II'

(ID

(ΙΓ) ve kterých R_] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové.atomy a Ar znamená fenylovou nebe· alfa-nebo beta- _ naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo něko- ’ lika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 az 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.
2. Nové deriváty. 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu podle nároku 1, ve kterých R_] znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu připadne substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxy-skupinami.
3. Nové deriváty 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu podle nároku 1, ve kterých znamená methylovou skupinu a Ar znamená feny lovou skupinu.
4. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků

1, 2 nebo 3, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II nebo II', vyznačený tím, že se provede bis-hydroxylace produktu obecného vzorce III nebo III'

ve kterém R₁ a Ar mají významy uvedené v některém z nároků •

1, 2 nebo 3.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo.oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného (K₃Fe(CN)₆).
6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , ve které R znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se na sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na nosiči, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ze směsi sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých symboly R znamenají skupinu vzorce II respective II', v y z n a č e n ý t í m , že se provede diastereoselektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu vzorce II, s opticky aktivní kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém R'₁ a.R^, které jsou stejné nebo různé, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylova skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo také R'₁ a R₁ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty^zvolenými z mno žiny,zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které jsou schopné společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G₂ znamená ochrannou skupinu amino-funkce, vyznačený t í m , že

a) se chrání hydroxy-funkce sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

R',-0

R,-0 ve kterém'R^ a R ₁ mají výše uvedené významy a-R má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, za obvyklých esterifikačních nebo acetalizačních podmínek, .b,.). - načež, se .převede, sloučenina, obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce VII

R',-0

RrO, (VII) ve kterém R'₁ a R^ mají výše uvedené významy a G₂ znamena* ochrannou skupinu atomu dusíku a to buú

i) hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II a působením činidla umožňujícího zavést ochrannou skupinu atomu dusíku, pricemz -hydrogenolýza· a .ochrana .atomu dusíku mohou, být provedeny _sou- _ časně, nebo ii) působením reakčního činidla umožňujícího zavést ochrannou skupinu atomu dusíku do sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, a potom se

c) oxiduje sloučenina obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, ze se ochrana hydroxy-funkcí sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 provede pomocí alifatické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 50 Ca teplotou zpětného toku reakční směsi.
10. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že se hydrogenolýza provádí pomocí vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a ochrana atomu dusíku se provádí za obvyklých protekčních podmínek v závislosti._na_ charakteru ochranné _skupiny_....... _ _______________
11. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že když G₂ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, potom se současná hydrogenolýza a ochrana provádí tak, že se současně působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku při teplotě mezi 0 a 50 °C.
12. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že se oxidace sloučeniny obecného vzorce VII provede pomocí oxidu rutheničelého (RuO₄), případně vytvořeného in situ, v přítomnosti oxidačního činidla.
13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R'^ e Ra G₂ mají významy uvedené v nároku 8, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce VI

(VI) ve kterém R'₁ a R’^ mají významy uvedené v nároku 8 a R znamená atom vodíku, za podmínek uvedených v nároku 11, nacez se chrání atom dusíku získaného laktamu za podmínek uvedených

-v'nároku -1Ό; ....................------------------ —.............-......... —
14. Sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R^ a R _], které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek organické alifatické kyseliny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylový zbytek, nebo také R'₁ a R”_? tvoří společně methylenovou .skupinu.,., jejíž uhlíkový „atom je případně substituován .jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny,zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, a fenylové skupiny, a G„ znamená ochrannou skupinu amino-funkce.
15. Sloučenina obecného vzorce VI

(VI) ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, která je definována v některém z nároků 1, 2 nebo 3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek ganické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atoa R'₁ a R₁, alifatické or my, jakým je acetylová skupina nebo propionylova skupina, __________-nebo zbytek-.ar.omatické. kyseliny.,.. jakým. .je. benzpylová^skupina,______ nebo také R'₁ a R^ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové skupiny, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující

5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny,.
16. Sloučenina obecného vzorce VII

(VII) ve které R'₁ a Rp které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo také R'_} a R ₁ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jednou nebo několika stejnými nebo odlišnými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, ktere mohou spolecne tvořit ali cyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, nebo fenylovými skupinami, a G₂ znamená ochrannou skupinu amino-funkce.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém R₂ znamená karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethylovou nebo alkoxymethylovou skupinu, a R⁷ a R, které jsou stejné nebo odlišné,, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové azomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo R' a R tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G₁ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G₂ amino-funkce, vyznačený tím, že se uvede v reakci, a to podle povahy skupiny R₂, která má být získána, minerální báze, alkoxid alkalického kovu, alkylamin nebo borohydrid alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce VIII

ve kterém R'_r R-, et G₂ mají výše uvedené významy, nacez se případně nahradí skupiny R'₁ a R₁ a ochranná skupina G₂ ato my vodíku.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V

ve kterěm R, znamená karboxy-skupinu, alkoxyka-rbony-l-ovou , skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsa huje 1 až 4 uhlíkové atomy, mebo hydroxymethylovou nebo alkoxylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo R' a R tvoři společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případ-. ně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými, substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy., které mohou spolecne tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G₂ amino-funkce, vyznačený tím, že se ochranná skupina G₂ ve sloučenině obecného vzorce VIII

ve kterém R, _{r R} _a g₂ mají výše uvedené významy, nahradí atomem vodíku, načež se uvede v reakci, a to podle povahy skupiny která má být získána, minerální báze, alkoxid alkalického kovu, alkylamin nebo borohydrid alkalického kovu se získaným produktem a potom se případně nahradí skupiny R'₁ a R’^ atomy vodíku.