CZ388899A3 - Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého - Google Patents
Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého Download PDFInfo
- Publication number
- CZ388899A3 CZ388899A3 CZ19993888A CZ388899A CZ388899A3 CZ 388899 A3 CZ388899 A3 CZ 388899A3 CZ 19993888 A CZ19993888 A CZ 19993888A CZ 388899 A CZ388899 A CZ 388899A CZ 388899 A3 CZ388899 A3 CZ 388899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- condition
- disease
- Prior art date
Links
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960001730 nitrous oxide Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 22
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 5
- TWUZIEBODJEZIV-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2OCCNCC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 TWUZIEBODJEZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PBARVZCKBWFBPE-UHFFFAOYSA-N n'-(4-propan-2-yl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C(C)C)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 PBARVZCKBWFBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 4-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- MJXKVUGFLUOOII-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2OCCNCC2=CC=1NC(=N)C=1C=CSC=1 MJXKVUGFLUOOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASZGQVCIHQCPGD-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-3-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C)CCOC2=CC=C1NC(=N)C=1C=CSC=1 ASZGQVCIHQCPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- OHZAGPFWTDAJEE-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 OHZAGPFWTDAJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPOYKDBNGXGUBX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 JPOYKDBNGXGUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SGMLIJPCHKPOEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCNCC2=CC(N)=CC=C21 SGMLIJPCHKPOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- PIDPVVACBPWXLJ-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-2-carboximidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)C1=CC=CS1 PIDPVVACBPWXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFJIAYWKXOQFCZ-UHFFFAOYSA-N n'-(4-propyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(CCC)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 MFJIAYWKXOQFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKOGZRBXPXRCGV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluoro-5-nitrophenyl)methyl-propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C(C)C)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F SKOGZRBXPXRCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKQHXRVPDLTDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1NCCOC2=CC=CC=C12 FGKQHXRVPDLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEHXMLMJZCFQPA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCOC2=CC=C(N)C=C21 VEHXMLMJZCFQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DABIVVYOFIIAFU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCOC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 DABIVVYOFIIAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVILVEQTZOVBQN-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-amine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC2=CC=C(N)C=C21 YVILVEQTZOVBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXGFMXLKHZJOV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1CCNC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 QKXGFMXLKHZJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOUVQAHUZOIJGO-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-4-propan-2-yl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 HOUVQAHUZOIJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GMPBHUGVOJDXBO-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-3-carboximidothioate hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)c1ccsc1 GMPBHUGVOJDXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CNIFPTVROZZREM-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2CN(C)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CNIFPTVROZZREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMCPHVTJUXSIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-amine Chemical compound O1CCNCC2=CC(N)=CC=C21 JTMCPHVTJUXSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOWVWBGCALCGI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluoro-5-nitrophenyl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XQOWVWBGCALCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZBJWBXOJITMW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluoro-5-nitrophenyl)methyl-methylamino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(C)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XSZBJWBXOJITMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLOYIZLIZTUQGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluoro-5-nitrophenyl)methyl-propan-2-ylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C(C)C)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KLOYIZLIZTUQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAQXHNJZACERP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluoro-5-nitrophenyl)methylamino]ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F INAQXHNJZACERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTQAVCPGCGFQJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-amine Chemical compound C1N(C)CCOC2=CC=C(N)C=C21 ZRTQAVCPGCGFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMJUOBRQPIEMZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepine Chemical compound C1N(C)CCOC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 OZMJUOBRQPIEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSJIONOSGAQDN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine Chemical compound O1CCNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 XLSJIONOSGAQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050081 Neonatal hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FVUJVFWRFKNWLS-UHFFFAOYSA-N ethyl thiophene-2-carboximidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCSC(=N)C1=CC=CS1 FVUJVFWRFKNWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BQMITXQLQZIBHI-UHFFFAOYSA-N n'-(4-ethyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(CC)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 BQMITXQLQZIBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVBBFXQGLWLBL-UHFFFAOYSA-N n'-(4-ethyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2CN(CC)CCOC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 GEVBBFXQGLWLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- AFPMDKHZYQALNQ-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C=1C=CSC=1 AFPMDKHZYQALNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou poskytnuty nové sloučeniny obecného vzorce (I), ve
kterémR1 představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh a
R2 představuje vodík nebo Cj^alkyl ajejich optické isomery a
racemáty ajejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu se
způsobyjejich přípravy, přípravkyje obsahujícími ajejich
použitímpři léčení. Sloučeninyjsou selektivními inhibitoiy
neuronálních isoforemsyntasy oxidu dusnatého.
Description
Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových derivátů amidinu, způsobu jejich přípravy, přípravků je obsahujících a jejich použití při léčbě.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý se vytváří v savčích buňkách z L-argininu působením specifických syntas oxidu dusnatého (NOS). Tyto enzymy spadají do dvou odlišných tříd - konstitutivní NOS (cNOS) a indukovatelné NOS (iNOS). V současnosti jsou známy dvě konstitutivní NOS a jedna induktivní NOS. U konstitutivních NOS se relaxace hladkého svalu a regulace krevního tlaku a toku krve účastní endoteliální enzym (ecNOS) , zatímco neuronální enzym (ncNOS) slouží jako neurotransmiter a zdá se, že se účastní regulace různých biologických funkcí jako je cerebrální ischemie. Indukovatelné NOS se obzvláště účastní patogeneze zánětlivých onemocnění. Specifická regulace těchto enzymů by proto měla poskytnout značný potenciál v léčbě široké palety chorobných stavů.
Jako inhibitory NOS byly popsány sloučeniny různých struktur a jejich použití při léčbě je nárokováno, viz například WO 95/09619 (The Wellcome Foundation) a WO 95/11231 (G.D.Searle). Přihlašovatel v předchozí době ve WO 95/05363 a WO 96/01817 zveřejnil deriváty amidinu, které jsou inhibitory NOS, které vykazují jistou selektivitu při inhibici neuronálního enzymu, ncNOS.
• · · · • · · · · • · · · · ····»· · « • · · · • · · · · · • ·
Nyní se zveřejňuje skupina amidinů, které spadají do generického rozsahu WO 96/01817, ale které ve WO 96/01817 nejsou specificky vyjádřeny. Tyto sloučeniny vykazují překvapivě výhodné vlastnosti a jsou předmětem předložené přihlášky.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I):
ve kterém:
R1 představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh a
R2 představuje vodík nebo Coalkyl, její optické isomery a racemáty a její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně R1 představuje 2-thienylovou skupinu.
Výhodně R2 představuje vodík, methylovou skupinu nebo 2-propylovou skupinu.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnuj 1:
N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)• · · 9 · 9··· •99' · 999 9 «9 9
999 99 9 9999
9999999 9 9 99 >9 9
9 ··· ····
999 9 99 999 ·· 99
-2-thiofenkarboximidamid,
N-(4-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl) -2-thiofenkarboximidamid,
N-(4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,
N-(4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,
N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,
N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid,
N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Více obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnuj í:
N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,
N-(4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,
N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid • Μ
4 * 4 4 4 4 · · · ·
444 44 4 4 · 4 ·
4444 44 4 4 44 44 · • 4 444 4444
444 4 44 444 44 44
- 4 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud není označeno jinak, pojem Cx_4alkyl, na nějž se zde odkazuje, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terč.-butyl.
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě solí, obzvláště adiční soli s kyselinou. Vhodné soli zahrnují soli tvořené jak s kyselinami organickými, tak anorganickými. Takové adiční soli s kyselinou budou normálně farmaceuticky přijatelné ačkoliv soli farmaceuticky nepřijatelných kyselin mohou být užitečné při přípravě a čištění příslušné sloučeniny. Výhodné soli tedy zahrnují soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, citrónové, vinné, mléčné, pyrohroznové, octové, jantarové, fumarové, maleinové, methansulfonové a benzensulfonové.
Podle tohoto vynálezu je dále poskytnut způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich optických isomerů a racemátů a farmaceuticky přijatelných solí, který zahrnuje:
(a) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II):
(II)
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
- 5 ve kterém
R2 jak je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo její adični soli s kyselinou:
(III)
Rve kterém
R1 je jak je definováno výše a
L je odštěpitelná skupina, (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakci odpovídájici sloučeniny obecného vzorce (IV):
ve kterém
R2 je jak je definováno výše a
HA je kyselina, se sloučeninou obecného vzorce (V):
R1 = N. (V) ve kterém
R1 je jak je definováno výše, • 9 ·» 9 99 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 · 9 · ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99 99
- 6 (c) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje Cx_4alkyl, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R2 představuje vodík, se sloučeninou obecného vzorce (VI):
R3-L (VI) ve kterém
R3 představuje Cx.4alkyl a
L je odštěpitelná skupina, nébo (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje methylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje vodík, s formaldehydem a kyselinou mravenčí, a kde je to požadované nebo nezbytné, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) nebo její jiná sůl, převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak, a kde je to požadované, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) převede na její optický isomer.
Ve způsobu (a) bude reakce probíhat při míchání směsi reaktantů ve vhodném rozpouštědle, například, N-methyl-2-pyrrolidinu nebo nižším alkanolu jako je ethanol, isopropanol nebo terciární butanol, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Reakční čas bude mezi jinými záviset na rozpouštědle a povaze odštěpitelné skupiny a může být až 48 hodin, avšak typicky bude mezi 1 až 24 hodinami. Vhodné odštěpitelné skupiny mohou zahrnovat thioalkyl, sulfonyl, trifluormethylsulfonyl, halogenid, alkylalkoholy, arylalkoholy a tosylové skupiny, jiné jsou uvedeny v • · • ft • ftftft
- 7 Advanced Organic Chemistry, J. March, 3. vydáni, str.
315 (1985), a jsou v oboru dobře známy.
Ve způsobu (b) se reakce výhodně provádí udržováním směsi dvou sloučenin za přítomnosti vhodného rozpouštědla při zpětném toku po několik hodin, přičemž je reakční teplota dostatečně vysoká, aby kondensace probíhala rychle, ale ne dostatačně vysoká k tomu, aby došlo k rozkladu vytvořeného amidinu. Reakční teplota se může měnit v rozpětí od teploty místnosti do teploty okolo 250 °C, ačkoliv je výhodné provádět reakci při teplotách od okolo 100°C do 200°C. Zjišťujeme, že obzvláště vhodným rozpouštědlem, je o-dichlorbenzen. Zjišťujeme také, že je často užitečné přidat 4-dimethylaminopyridin jako katalyzátor. Při chlazení se vytvoří 2 vrstvy, rozpouštědlo může být slito a reakční směs zpracována přidáním vodné báze. Alternativně, kde jsou reaktanty rozpustné v rozpouštědle, může být rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a reakční směs zpracována přidáním vody. Kyselina HA může být organická nebo anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, mléčná, jantarová, fumarová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová nebo methansulfonová. Dáváme přednost tomu, že HA je kyselina halogenovodíková.
Ve' způsobu (c) bude reakce probíhat za standardních podmínek, například reakcí dvou sloučenin v inertním rozpouštědle jako je DMF za bázických podmínek při vhodné teplotě, typicky teplotě místnosti, po dobu až 72 hodin nebo dokud reakce neproběhne úplně. Často jsme zjistili, že je žádoucí, aby byl amin, dříve, než bude reagovat se slučeninou obecného vzorce (VI), vystaven působení NaH. Vhodné odštěpitelné skupiny L jsou zmíněny výše. Dáváme přednost tomu, když L představuje halogenid, obzvláště bromid.
Ve způsobu (d) bude reakce typicky probíhat při zpětném toku reakční směsi po dobu až 4 hodin nebo dokud reakce neproběhne úplně.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné báze, nebo její soli, enanciomeru nebo tautomeru s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakci lze provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, která může být odstraněna ve vakuu nebo sušením za mrazu. Reakce může také být metathetickým procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (VII)
ve kterém
R2 je jak je definováno výše.
Redukce může probíhat za četných podmínek, například těch, které jsou popsány v J. March Advanced Organic ·« ·· • · · • · · • · · • · · ···· · · • ·
Chemistry na stránkách 1103 a 1104. Tyto podmínky zahrnují katalytickou hydrogenaci, použití kovového Zn, Sn nebo Fe, A1H3-A1C13, sulfidy a jiné. Upřednostňujeme provádění reakce hydrogenaci za atmosférického tlaku za přítomnosti katalyzátoru palladia na uhlí, dokud reakce neproběhne úplně, typicky po 3 až 6 hodin nebo redukcí za použití kovového zinku v kyselině octové a methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce (VIII):
ve kterém
R2 je jak je definováno výše a
L je odštěpitelná skupina, výhodně fluor, nebo cyklizací sloučeniny obecného vzorce (IX)
R2 ve kterém
R2 je jak je definováno výše a
L je odštěpitelná skupina.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (X):
Λ
0,N
CHO (X) • · ·· · ·· ·· • 9 « · · 9 · · 9 9 «
999 9 · 9 · · 9 9
9999999 9 9 99 99 9 • 9 · · · « · 9 ·
999 9 ·· 999 99 99
- 10 ve kterém
L je odštěpitelná skupina, výhodně fluor, se sloučeninou obecného vzorce (XI):
R2 ve kterém
R2 je jak je definováno výše, procesem redukční aminace.
Jiné syntézy sloučenin obecných vzorců (VIII) a (IX) budou odborníkovi v oboru ihned zřejmé. Sloučeniny obecných vzorců (VIII) nebo (IX) mohou cyklizovat přímo na sloučeninu obecného vzorce (VII) bez potřeby předchozí isolace. Cyklizační reakce mohou také probíhat při odstranění chránících skupin. Ve výše uvedených reakcích může být žádoucí učinit nukleofilní skupinu -OH ve sloučeninách obecných vzorců (VIII) a (IX) aktivnější tím, že se vystaví působení báze.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) mohou také být připraveny nitrací. sloučeniny obecného vzorce (XII):
ve kterém • φ φ · · • φ φ φ · φ • φ φ φ · • φ φ φ
- 11 je jak je definováno výše.
Nitrační reakce bude probíhat za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých, například za působení kyseliny dusičné a kyseliny sírové nabo dusičnanu draselného a kyseliny sírové, případně v inertním organickém rozpouštědle.
Také může být vhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (VII) nitraci karbonylového nebo dikarbonylového derivátu sloučeniny obecného vzorce (XII), kterýžto nitrovaný karbonylový nebo dikarbonylový derivát může být redukován na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (VII) za použití například diboranu.
Sloučeniny obecných vzorců (VII) a (XII), stejně jako jisté karbonylové a dikarbonylové deriváty právě zmíněných sloučenin obecného vzorce (XII) mohou také být připraveny jednou z četných metod přípravy bicyklických heterocyklických sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XII), kde R2 představuje vodík, mohou také být připraveny syntézou založenou na expansi kruhu, aby se převedl cyklický keton na cyklický amid (Grunewald a Dahanukar, J. Heterocyklic Chem., 31, 1609 - 1617 (1994)).
Sloučenina vzorce (XIII):
(XIII) ·· ·· » · · 4 ► · · 4 » · · 4 • · ···· ··
- 12 může tedy být převedena na sloučeninu vzorce (XIV):
působením azidu sodného v kyselině. Další detaily o reakčních podmínkách mohou být získány odkazem na výše zmíněnou Grunewaldovu a Dahanukarovu publikaci.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že sloučeniny vzorce (XIV) mohou být žádoucím způsobem připraveny v nitrované formě. Nitrace může být dosaženo působením kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo dusičnanu draselného a kyseliny sírové na nenitrovaný analog za standardních podmínek.
Meziprodukty mohou být připraveny jako takové nebo v chráněné formě. Obzvláště mohou být chráněny skupiny aminová a hydroxylová. Vhodné chránící skupiny jsou popsány v základním textu Protective Groups in Organic Synthěsis, 2. vydání (1991), Greene and Wuts. Skupiny chránící aminoskupinu, které mohou být zmíněny, zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl, fenylalkyloxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, nebo trifluoracetat. Deprotekce bude normálně probíhat při působení vodné báze nebo vodné kyseliny.
Sloučeniny obecných vzorců (VII), (VIII), (IX), (XI) a (XII) , ve kterých R2 představuje C^alkyl, mohou také být připraveny alkylací odpovídající sloučeniny, ve které R2 představuje vodík, podle postupu (c) uvedeného výše.
• · ··»»
- 13 Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny postupy analogickými těm, které jsou popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II). Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II) působením báze. Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IV) působením protické kyseliny HA, například jedné z těch na seznamu uvedeném výše.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou buď známy nebo mohou být připraveny známými postupy. Například sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém L představuje thioalkyl, mohou být připraveny tak, že na odpovídající thioamid obecného vzorce (XV):
S ve kterém je jak je definováno výše se působí alkylahalogenidem za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých.
Alternativně mohou být adiční soli sloučenin obecného vzorce (III) , ve kterém L je thioalkyl, s kyselinou připraveny reakcí nitrilu obecného vzorce (V) s alkylthiolem a kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo diethylether.
Sloučeniny obecných vzorců (V), (VI), (X), (XI), (XIII), (XIV) a (XV) jsou buď známy nebo mohou být • ·
| • * | * · | • | • * | ||
| • · | ft ft | • · | • | ft | • |
| • ftftftft | • · · | • | 0 ft | • | • |
| • · | • · | • | • | • | • |
| ·· · | • · | • ftft | • · |
- 14 připraveny konvenčními postupy, které jsou známy jako takové.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že může být žádoucí chránit amonoskupinu nebo jinou reaktivní skupinu v meziproduktu použitím chránící skupiny jak je popsáno ve základním textu Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (1991), Greene and Wuts. Vhodné skupiny chránící aminoskupinu jsou zmíněny výše.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být isolovány z jejich reakčních směsí a pokud je to nezbytné, dále čištěny použitím standardních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v tautomerních, enantiomerních nebo diastereoisomerních formách, z nichž všechny jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Různé optické isomery mohou být isolovány dělením racemické směsi sloučenin použitím konvenčních technik, například frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně mohou být jednotlivé enantiomery připraveny reakcí vhodného opticky aktivního výchozího materiálu za reakčních podmínek, které nezpůsobí racemisaci.
Meziprodukty také mohou existovat v enantiomerních formách a mohou být použity jako čištěné enantiomery, diastereomery, racemáty nebo jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají užitečnou inhibiční aktivitu na syntasu oxidu dusnatého a obzvláště vykazují dobrou selektivitu pro inhibici neuronální isoformy syntasy oxidu dusnatého. Jsou tedy užitečné při léčbě nebo profylaxi onemocnění lidí nebo stavů u lidí,
9« « ·* ·· • 999 9 * · · • 9 9 9 9 9 9
Q) 4 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 99
- 15 při kterých syntéza nebo nadměrná syntéza oxidu dusnatého syntasou oxidu dusnatého hraje roli. Příklady takových nemocí nebo stavů zahrnují hypoxii, jako v případech srdeční blokády, mrtvice a neonatální hypoxie, neurodegenerativních poruch včetně degenerace nervů a/nebo nekrózy nervů při takových poruchách, jako jsou ischemie, hypoxie, hypoglykémie, epilepsie a při zevních poraněních (jako jsou poranění míchy a hlavy), hyperbarických kyslíkových křečí a toxicity, demence, například presenilní demence, Alzheimerovy nemoci a demence související s AIDS, Syndenhamovy chorey, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Korsakoffovy nemoci, imbecility související s poruchami mozkových cév, poruch spánku, schizofrenie, úzkosti, depresí, sezónní afektivní poruchy, poruchy ze změny časových pásem, depresí nebo jiných symptomů spojených s premenstruáiním syndromem (PMS), úzkosti a septického šoku. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné při léčbě a zmírňování průběhu akutní nebo chronické bolesti provázející zánět nebo neuropatií, nebo bolestí centrálního původu a při léčbě a profylaxi zánětu. U sloučenin obecného vzorce (I) lze také očekávat, že vykáží aktivitu při prevenci a zvratu tolerance na opiáty a diazepiny, při léčení lékové závislosti, při léčení migrény a jiných cévních bolestí hlavy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také vykazovat užitečnou imunosupresivní aktivitu a mohou být užitečné při léčení poruch žaludeční a střevní motility a při indukci porodu. Tyto sloučeniny mohou také být užitečné při léčbě rakovin, které exprimují syntasu oxidu dusnatého.
U sloučenin obecného vzorce (I) se předpokládá, že budou obzvláště užitečné při léčení nebo profylaxi hypoxie • · · ·· · · · · * ······· · · ·· ·· · • · ·«· · · · · ··· t ·· ··· ·· ··
- 16 nebo mrtvice nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo migrény nebo při prevenci a zvratu tolerance na opiáty a diazepiny nebo při léčení drogové závislosti nebo při léčení bolesti a obzvláště při léčení nebo profylaxi hypoxie nebo mrtvice nebo ischemie nebo neurodegenerativních poruch nebo schizofrenie nebo bolesti. Máme obzvláštní zájem na stavech zvolených ze skupiny sestávající z hypoxie, ischemie, mrtvice, bolesti, schizofrenie, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci a amyotrofické laterální sklerosy.
Při léčení bolesti se předpokládá, že sloučeniny obecného vzorce (I) budou užitečné buď samotné nebo v kombinaci s jinými látkami, jako jsou opiáty, obzvláště morfin.
Při léčení Parkinsonovy nemoci se předpokládá, že sloučeniny obecného vzorce (I) budou užitečné buď samotné nebo v kombinaci s jinými látkami, jako je L-Dopa.
U profylaxe se očekává, že bude obzvláště relevantní při léčení osob, které byly postiženy předchozí episodou příslušné nemoci nebo stavu nebo jsou jinak považovány za vystavené zvýšenému riziku. Osoby s rizikem, že se u nich vyvine určitá nemoc nebo stav, obecně zahrnují ty, které mají rodinnou historii nemoci nebo stavu, nebo ty, které byly identifikovány prostřednictvím genetického testování nebo vyhledávání, že mají obzvláštní sklon k vyvinutí nemoci nebo stavu.
Podle dalšího hlediska tohoto vynálezu tedy předkládáme sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její optický isomer nebo racemát nebo její farmaceuticky přijatelnou
- 17 sůl pro použití jako léčiva.
Podle jiného rysu tohoto vynálezu předkládáme použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi výše zmíněných nemocí nebo stavů, a způsob léčení nebo profylaxe jedné z výše zmíněných nemocí nebo stavů, která zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli osobě, která je postižena nebo má sklon k takové nemoci nebo stavu.
Při výše zmíněných terapeutických indikacích se bude podaná dávka samozřejmě měnit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání a požadované léčbě. Obecně se však dosáhne uspokojivých výsledků, pokud jsou sloučeniny podávány člověku v denní dávce mezi 0,5 mg a 2000 mg (měřeno jako aktivní složka) za den, obzvláště v denní dávce mezi 2 a 500 mg.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické isomery a racemáty a farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samotné nebo ve formě příhodných léčivých přípravků. Podání je možné enterálně (včetně orálně, sublingválně nebo rektálně), intranasálně, topicky nebo jinými parenterálními cestami, na které však výčet není omezen. Konvenční postupy pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických přípravků jsou popsány například ve Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Podle tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický • 9
- 18 přípravek obsahující výhodně méně než 95 % hmotnostních a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího optického isomeru nebo racemátu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Přípravky mohou příležitostně také obsahovat druhou farmakologicky aktivní složku, jako je L-Dopa nebo opiátové analgetikum, jako je morfin.
Také předkládáme způsob přípravy takových farmaceutických přípravků, který zahrnuje míchání složek.
Příklady takových ředidel a nosičů jsou: pro tablety a dražé: laktosa, škrob, mastek, kyselina stearová, pro kapsule: kyselina vinná nebo laktosa, pro roztoky pro injekci: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje, pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Přípravky ve formě vhodné pro orální, to jest esofageální, podání zahrnují tablety, kapsule a dražé, přípravky s pomalým uvolňováním zahrnují ty, ve kterých je aktivní složka vázána na iontoměničovou pryskyřici, které je případně obalená difusní bariérou, aby se modifikovaly uvolňovací vlastnosti pryskyřice.
Enzym syntasa oxidu dušnatého má mnoho isoforem a sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické isomery a racemáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být testovány na aktivitu inhibice syntasy oxidu dušnatého podle postupů založených na těch, které popsali Bredt a Snyder v Proč. Acad. Sci., 87, 682 - 685 (1990). Syntasa oxidu dušnatého přeměňuje 3H-L-arginin na 3H-L-citrullin, který může být oddělen chromatografií na kationtoměniči a • · · φφφφ φ φ • · · • φ · φ · φφφ· φφφ φ φφ φφφ ·· ··
- 19 kvantifikován ítáním scintilace.
Test aktivity inhibice neuronálni syntasy oxidu dusnatého
Enzym se izoluje z hippokampu nebo mozečku krys.
Mozeček nebo hippokampus samce krysy Sprague-Dawley (250 až 270 g) se vyjme po anestezii zvířete provedené CO2 a dekapitaci. Mozečkový nebo hippokampální supernatant se připraví homogenizací v 50mM Tris-HCl s lmM pufrem EDTA (pH 7,2 při 25 °C) a odstředěním při 20 000 g po dobu 15 minut. Zbytkový L-arginin se ze supernatantu odstraní chromatografii skrz sloupec sodné formy Dowexu AG-50W-X8 a následně vodíkové formy Dowexu AG-50W-X8 a dalším odstředěním při 1000 g po dobu 30 sekund.
Pro stanovení se přidá 25 μΐ konečného supernatantu do každé z 96 jamek (z filtrační plotny s 96 jamkami), obsahujících buď 25 μΐ testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, pH 7,4) nebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22 °C a 25 μΐ úplného testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 pg/ml kalmodulinu, pH 7,4). Následuje 10 minut ustanovování rovnováhy. 25 μΐ roztoku L-argininu (o koncentraci 18 μΜ ^-L-argininu, 96 nM 3H-L-argininu) se přidá do každé jamky, aby se reakce započala. Reakce se zastaví po 10 minutách přidáním 200 μΐ suspenze ukončovacího pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) a Dowexu AG-50W-X8 o velikosti zrn 1,8 až 1,3 mm.
Značený L-citrullin se od značeného L-argininu oddělí filtrací každé filtrační plotny a 75 μΐ každé reakční směsi se přidá ke 3 ml scintilačního koktejlu. L-Citrullin se pak kvantifikuje čítáním scintilace.
»«»· ·
- 20 V typickém experimentu, kde se využívá mozečkový supernatant, se základní aktivita zvýší o 20 000 rozpadů za minutu/ml vzorku nad reakční referenční vzorek, který má aktivitu 7 000 rozpadů za minutu/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který poskytuje 80% inhibici syntasy oxidu dusnatého při koncentraci 1 μΜ, se při stanovení testuje, aby se postup ověřil.
Test aktivity inhibice endotheliální syntasy oxidu dusnatého
Enzym se isoluje z endotheliálních buněk lidské umbilikální vény (HUVECs) postupem založeným na tom, který je popsán Pollockem a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci., 88, 10480 - 10484 (1991). HUVECs byly získány od Clonetics Corp (San Diego, CA, USA) a kultivovány do souvislé vrstvy. Buňky mohou být udržovány do 35 až 40 přenesení bez významné ztráty výtěžku syntasy oxidu dusnatého. Když buňky dosáhnou souvislé vrstvy, suspendují se v Dulbeccově fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku, 10 minut se odstřeďují při frekvenci otáček 800 za minutu a buněčná peleta se potom homogenizuje v ledově studené směsi 50mM Tris-HCl, lmM EDTA, 10% glycerolu, ImM fenylmethylsulfonylf luoridu a 2μΜ leupeptinu při pH 4,2. Po 60 minutách odstřeďování při frekvenci otáček 34 000 za minutu se peleta solubilizuje v homogenizačním pufru, který také obsahuje 20mM CHAPS. Po 30 minutách inkubace na ledu se suspenze 30 minut odstředůje při frekvenci otáček 34 000 za minutu. Vzniklý supernatant se skladuje při -80 °C dokud není použit.
Pro stanovení se přidá 25 μΐ konečného supernatantu • · • · · · · 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99 9 9 · • · · · · · · · * ··· · ·· 999 99 99
- 21 do každé z 12 testovacích zkumavek obsahujících 25 μΐ roztoku L-argininu (o koncentraci 12 μΜ ^-L-argininu, 64 nM 3H-L-argininu) a buď 25 μΐ testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, pH 7,4) nebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22 °C. Do každé testovací zkumavky se přidá 25 μΐ úplného testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, pg/ml kalmodulinu, 12 μΜ tetrahydrobiopterinu, pH 7,4), aby se reakce započala a reakce se po 10 minutách zastaví přidáním 2 ml ukončovacího pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrullin se oddělí od značeného L-argininu chromatografií na sloupci Dowexu AG-50W-X8 o rozměrech částic 0,074 až 0,038 mm. lml dávka každé ukončené reakční směsi se přidá do individuálního 1 ml sloupce a eluentu spojeného s tím ze dvou promytí 1 ml destilované vody a 16 ml scintilačního koktejlu.
L-Citrullin se potom kvantifikuje čítáním scintilace.
V typickém experimentu se základní aktivita zvýší o 5 000 rozpadů za minutu/ml vzorku nad reakční referenční vzorek, který má aktivitu 1 500 rozpadů za minutu/ml.
Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který poskytuje 70 až 90% inhibici syntasy oxidu dusnatého při koncentraci 1 μΜ, se při stanovení testuje, aby se postup ověřil.
V testech aktivity inhibice syntasy oxidu dusnatého se aktivita sloučeniny vyjadřuje jako IC50 (koncentrace léčivé látky, která v testu poskytuje 50% inhibici enzymu). Hodnoty IC50 pro testované sloučeniny byly na začátku odhadnuty z inhibiční aktivity 1, 10 a 100μΜ roztoků sloučenin. Sloučeniny, které inhibovaly při ·· ···· · ·· ·· » · · ι » · · I » · · 4 » · · 4 ·· 4·
- 22 koncentraci 10 μΜ přinejmenším z 50 % byly znovu podrobeny testu za použití vhodnějších koncentrací, tak aby mohlo být určeno IC50.
Při testech uvedených výše sloučeniny z příkladů 1 až 7 vykázaly hodnoty IC50pro inhibici neuronální syntasy oxidu dusnatého menší než 10 μΜ a dobrou selektivitu pro inhibici neuronální isoformy enzymu, což naznačuje, že se u nich dá předpovědět, že vykáží užitečnou terapeutickou aktivitu.
Ve srovnání jinými sloučeninami mají sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické isomery a racemáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli tu výhodu, že mohou být méně toxické, více účinné, déle působící, že mohou mít širší spektrum aktivity, mohou být účinnější, selektivnější pro neuronální isoformu syntasy oxidu dusnatého, mohou méně vést k nežádoucím účinkům, mohou být snadno absorbovány nebo mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dihydrochlorid N- (4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
a) Hydrochlorid 2-[(2-fluor-5-nitrobenzyl)(methyl)amino]ethanolu • · • · • · * • · • tetete • ·· ·· • · · ·· · • ···· • ·· ·· · • ···· ··· ·· ··
- 23 K 2-fluor-5-nitrobenzaldehydu (6,0 g, 35 mmol) v absolutní ethanolu (60 ml) se přidá 2-(methylamino)ethanol (2,9 ml, 35 mmol) a 8M boran-pyridinový komplex (4,4 ml, mmol). Směs se 48 hodin míchá, odpaří se, rozpustí se v okyselené vodě a extrahuje se methylchloridem (3x50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodu, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na olej. Olej se rozpustí v isopropanolu a vystaví se působení HC1 v isopropanolu. Sůl se shromáždí filtrací (2,81 g, 30 %), teplota tání 163,3 až 164,8 °C.
b) Hydrochlorid 4-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro1,4-benzoxazepinu
K 2-[(2-fluor-5-nitrobenzyl)(methyl)amino]ethanolu (3,3 g, 12 mmol) v DMF (10 ml) se přidá 60% hydrid sodný (1,1 g, 27 mmol). Směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na olej, který ztuhne. Tuhá látka se rozpustí v isopropanolu a vystaví se působení HC1 v isopropanolu. Sůl se shromáždí filtrací (1,52 g, 52 %), teplota tání 233 až 235 °C (rozklad).
c) 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylamin
4-Methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin (1,52 g, 6,0 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml) a hydrogenuje se při tlaku 351,85 kPa za přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí. Po 1 hodině se směs zfiltruje skrz skleněnou vrstvu a odpaří se na olej, který se ihned použije v dalším kroku.
• · 4 ·· · ····
4444 44 4 444 ·»· • 4 444 4444
444 4 44 444 44 44
- 24 d) Dihydrochlorid N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
Odparek z předchozí reakce se rozpustí v N-methyl-2-pyrrolidinonu (10 ml) a k tomuto roztoku se přidá hydrojodid methylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothioové (1,81 g, 6,6 mmol). Směs se míchá 24 hodin při 45 °C, vlije se do alkalizované vody a extrahuje se ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyji vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na tuhou látku, která se rekrystalizuje z methylenchloridu.
Tuhá látka se rozpustí v ethanolu, vystaví se působení HCI v isopropanolu a trituruje se etherem. Sůl se shromáždí filtrací (0,58 g, 27 %), teplota tání 172 až 175 °C.
Příklad 2
Dihydrochlorid N-(4-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 1, s tím, že se vychází z 2-fluor-5-nitrobenzaldehydu (6,0 g, 35 mmol) a 2-(ethylamino)ethanolu (3,2 g, 35 mmol), se připraví sloučenina pojemnovaná v záhlaví. Teplota tání 138 až 141 °C.
Příklad 3
Hemifumarat N-(4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu • · φφφφ • · ·· φφφ φ φ • φ φ φ φ · φ φφφ · φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ • Φ φφ
- 25 a) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-5-on
Κ 4-chromanonu (50 g, 340 mmol) v kyselině octové (670 ml) se po kapkách přidá azid sodný (66,31 g, 1,02 mol) a koncentrovaná kyselina sírová (100 ml) při 0 °C.
Směs se 4 hodiny zahřívá na 50 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se vlije na led (1 litr) a alkalizuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Směs se 24 hodin míchá a tuhá látka se shromáždí filtrací (30,43 g, 55 %), MS m/z 164 [M+H]+.
b) 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-5-on
K 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-5-onu (30,34 g, 190 mmol) v koncentrované kyselině sírové (600 ml) při 0 °C se po částech přidá dusičnan draselný (20,82 g, 206 mmol) . Směs se 20 minut míchá při 0 °C a potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vlije na led (2 litry) a tuhá látka se shromáždí filtrací. Tuhá látka se zachytí do horkého ethylacetátu a potom se ochladí, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (8,79 g, 22 %), MS m/z 209 [M+H]+.
c) Hydrochlorid 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepinu
K 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-5-onu (8,79 g, 40 mmol) v THF (100 ml) se přidá IM komplex boran-THF (130 ml, 130 mmol). Směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku pod dusíkem. Potom se ochladí na 0 °C, reakce se přeruší 4N HC1 (50 ml) a udržuje při zpětném toku další 1 hodinu. Směs se potom odpaří, naředí «·· • · • · • φ • φ
- 26 vodou (100 ml), alkalizuje 2N NaOH (30 ml) a extrahuje se ethalacetatem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se na olej, který během stání vykrystalizuje. Tuhá látka se rozpustí v methanolu a vystaví se působení HCI v isopropanolu. Sůl se shromáždí filtrací (7,92 g, 86 %),
MS “/z 195 [M+H]+.
d) Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu
7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin (5 g) se rozpustí v methanolu (250 ml) a hydrogenuje se při tlaku 351,85 kPa za přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí. Po 1 hodině se směs zfiltruje skrz skleněnou vrstvu a odpaří se na tuhou látku. Tuhá látka se rozpustí v horkém methanolu (20 ml) a vystaví se působení HCI v isopropanolu. Sůl se shromáždí filtrací (3,67 g, 85 %) ,
MS ra/z 165 [M+H]+.
e) N-(2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid
K 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu (3,67 g, 18 mmol) v DMF (60 ml) se přidá hydrojodid methylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothioové (5,52 g, 19 mmol) . Směs se 24 hodin zahřívá na 50 °C. Vlije se do vody (50 ml), potom do alkalizované vody (150 ml) a nechá se 1 hodinu míchat. Tuhá látka se shromáždí filtrací. Tuhá látka se rozpustí v horkém ethylacetátu, zfiltruje se a naředí se hexanem. Tuhá látka se shromáždí filtrací (3,13 • · · ·
• · · · ·· · • * * · · · · ·· ·»···# ft · · · · · · ♦♦ *·» *· 9 9
- 27 g, 64) , MS m/z 274 [M+H]+.
f) Hemifumarat N-(4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
K N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (1,57 g, 6 mmol) v DMF (75 ml) se přidá uhličitan draselný (9 g) a 1-brompropan (1,48 g, mmol) a katalytické množství jodidu sodného. Směs se 48 hodin míchá a potom se zfiltruje. Tuhá látka se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x50 ml) . Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří na tuhou látku. Tuhá látka se rekrystalizuje z horkého isopropanolu. Tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu, vystaví se působení kyseliny fumarové v isopropanolu a trituruje se etherem.
Hemifumaratová sůl se shromáždí filtrací (0,86 g, 39 %), teplota tání 174 °C.
Příklad 4
Hemifumarat N-(4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
a) Oxalat 2-[(2-fluor-5-nitrobenzyl)(isopropyl)amino]ethanolu
Ke kyselině octové (25,76 ml, 450 mmol) a 2-(isopropylamino)ethanolu (51,76 ml, 450 mmol) v suchém THF (750 ml) o teplotě 0 °C se po částech přidá
2-fluor-5-nitrobenzaldehyd (75,88 g, 450 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (141,99 g, 670 mmol). Reakční • · · · <1 «
• 9 · · • S « ·
- 28 směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 3 hodiny se míchá. Směs se vyjme okyselenou vodou a promyje se methylenchloridem (250 ml), alkalizuje se 50% hydroxidem sodným (150 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x250 ml) . Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří na olej. Olej se rozpustí v 95% ethanolu a vystaví se působení kyseliny oxalové v isopropanolu. Oxalatová sůl se shromáždí filtrací (31,2 g, 20 %), teplota tání 106 až 107 °C.
b) 4-Isopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin
K 2-[(2-fluor-5-nitrobenzyl)(isopropyl)amino]ethanolu (31,2 g, 90 mmol) v DMSO (250 ml) se přidá 25% roztok hydroxidu sodného (43,2 g, 270 mmol) a směs se 3 hodiny nechá míchat. Reakční smě se naředí na dvojnásobek svého objemu vodou a tuhá látka se shromáždí filtrací.
Filtrát se extrahuje methylenchloridem (3x150 ml), promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se na olej. Tuhá látka a olej se rozpustí v horkém 95% ethanolu, potom se ochladí. Tuhá látka se shromáždí filtrací (17,47 g, 68 %) , MS ra/z 237 [M+H]+.
c) 4-Isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylamin
Ke 4-isopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepinu (17,46 g) v methanolu (1,5 litru) se po · částech přidá kyselina octová (36 ml) a práškový zinek (36
g) a směs se 3 hodiny míchá. Směs se naředí vodou (1 litr), alkalizuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5x250 ml) .
♦ · » φ φφφφ » • ·
Φ φ φ « ' φ φ • ΦΦ ο
- 29 Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfitrují se a odpaří na olej (11,34 g, 74 %), která se ihned použije v dalším kroku.
d) Hemifumarat N-(4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
K 4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu (11,34 g, 50 mmol) v 95% ethanolu (250 ml) se přidá hydrochlorid ethylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidthioové (13,7 g, 66 mmol) a reakční směs se 24 hodin míchá. Směs se odpaří, rozpustí ve vodě (250 ml), promyje se ethylacetátem (150 ml), alkalizuje se 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x150 ml) . Tuhá látka se shromáždí filtrací extraktů. Extrakty se potom vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří na tuhou látku. Spojené tuhé látky se rozpustí v horkém ethylacetátu (150 ml) a horké se zfiltrují. Krystaly se shromáždí filtrací (8,26 g). Krystaly a kyselina fumarová (4,2 g) se vyjmou horkým ethylacetátem (750 ml). Hemifumaratová sůl se shromáždí filtrací (8,16 g, 44 %),
MS m/z 316 [M+H]+.
Příklad 5
N-(2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid
a) 2-[(2-Fluor-5-nitrobenzyl)amino]ethanol
K 2-fluor-5-nitro-benzaldehydu (52,4 g, 0,31 mmol) v absolutním ethanolu (500 ml) se přidá ethanolamin (18,93 g, 0,31 mmol) a komplex boran-pyrimidin (31,31 ml, 0,31 :·« • · * · · φ · • φφφφφφ φ • φ · φ «φφ φ ·« *·
- 30 mmol) . Směs se 48 hodin míchá a potom se odpaří. Odparek se okyselí 2,5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methylenchloridem (3x150 ml) a extrakty se odloží. Vodná fáze se alkalizuje 25% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (4x200 ml). Tyto extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, aby se získaly žluté krystaly (37,67 g, 57 %), teplota tání 98,5 až 99,5 °C.
b) Hydrochlorid 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepinu
K 2-[(2-fluor-5-nitrobenzyl)(isopropyl)amino]ethanolu (29,13 g, 136 mmol) v DMSO (680 ml) se přidá 25% vodný roztok hydroxidu sodného (65,28 g, 408 mmol). Směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody (1,5 litru) a extrahuje se methylenchloridem (4x800 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se na viskózní olej a okyselí se 2,5N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá hnědá tuhá látka (24,58 g, 80 %), teplota tání 274 až 276 °C.
c) Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá z výše uvedeného hydrochloridu 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepinu katalytickou hydrogenaci, jak je popsána v příkladu 3d).
d) Hydrojodid methylesteru kyseliny 3-thiofenkarboximidothioové
9 9 · · ····«· 0 0 • 9 9 9 * 99 999 ··
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9
- 31 Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 3-thiofenkarbothioamidu a methyljodidu postupem analogickým tomu, který je popsán ve WO 95/05363, příklad 1(d). Teplota tání 157 až 158 °C.
e) N-(2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu (1,84 g, 8,4 mmol) se rozpustí v 95% ethanolu (40 ml) a přidá se hydrojodid methylesteru kyseliny 3-thiofenkarboximidothioové (2,85 g, 10 mmol). Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a potom se přes noc zahřívá na 60 °C a ochladí se. Tuhá látka (1,02 g) se shromáždí. Filtrát se odpaří a odparek se vystaví působení ethylacetátu. Vzniklé krystaly se shromáždí a spojí se tuhou látkou získanou předtím. Rozpustí se ve vodě (20 ml) alkalizované koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a etrahují se methylenchloridem (3x30 ml). Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, aby se získala tuhá látka (0,508 g), teplota tání 150 až 152 °C.
Příklad 6
N-(4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid
a) Hydrochlorid 4-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepinu
- 32 Směs hydrochloridu 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepinu (11,53 g, 50 mmol), 37% formaldehydu (25 ml, 335 mmol) a 88% kyseliny mravenčí (15 ml, 340 mmol) se 24 hodin zahřívá na 80 °C, ochladí se a vlije se do vody (150 ml). Suspenze se alkalizuje 25% vodným roztokem hydroxidu sodného, aby se získala hnědá tuhá látka (7,52 g). Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x200 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, aby se získaly žluté krystaly (1,02 g). Tento vzorek se spojí s tuhou látkou získanou dříve a jako suspenze v isopropanolu (750 ml) se několik hodin udržuje při zpětném toku a potom se zfiltruje. Filtrát se okyselí, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (9,51 g).
b) Hydrochlorid 4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin-7-ylaminu
Produkt z kroku a) uvedeného výše se redukuje katalytickou hydrogenací za použití způsobu popsaného v příkladu 1 c), aby se získala součenina pojmenovaná v záhlaví. MS Vz 17 9 [M+H]+.
c) N-(4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid
Za použití produktu z příkladů 6 b) a 5 d) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví za použití postupu z příkladu 5 e). Teplota tání 255 až 256 °C.
Příklad 7 ·
• 9 9
9 9 9 9999 * ·· «9« 99 99
- 33 Hydrochlorid Ν-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu
Hydrochlorid 4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-ylaminu (8,7 g, 0,052 mmol) a hydrojodid methylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothioové (18,0 g, 0,063 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (50 ml) se 78 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do vody (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (200 ml). Vodná fáze se potom alkalizuje 50% vodným rotokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2x200 ml) . Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se převede na hydrochloridovou sůl (9,3 g) použitím HCl v ethanolu. Teplota tání 269 až 270 °C.
• · · • ftft ft · • ftft ftft ft ft · • · ftft ♦·· ft ··
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY • ft ftftftft • ftftftft ft ftft ftft · • ftftftft • · · ftft ftft ve kterém:R1 představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh aR2 představuje vodík nebo C^alkyl, její optické isomery a racemáty a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje 2-thienylovou skupinu.
- 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R2 představuje vodík, methylovou skupinu nebo 2-propylovou skupinu.
- 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje 2-thienyl a R2 představuje vodík, methylovou skupinu nebo 2-propylovou skupinu.
- 5. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je:N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,N-(4-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)• · * · · 9 •9 9 9 9 99 9 9 9 99 ······ »- 35 -2-thiofenkarboximidamid,Ν-(4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,N-(4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid,N-(2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid,N-(4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-7-yl)-3-thiofenkarboximidamid nebo optický isomer nebo racemát kterékoli z nich, nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoli z nich.
- 6. Sloučenina obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, pro použití jako léčivo.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo její optický isomer nebo racemát, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, případně ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo její optický isomer nebo • · ·'· ···· ·- 36 racemát, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s L-Dopou, nebo opiátovým analgetikem, obzvláště morfinem, případně ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 9. Způsob léčeni nebo snižování rizika onemocnění lidí nebo stavů lidí, při kterých je přínosná inhibice aktivity syntasy oxidu dusnatého, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli osobě, která je postižena nebo má sklon k takové nemoci nebo stavu.
- 10. Způsob léčení podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že je to převážně neuronální isoforma syntasy oxidu dusnatého, která se inhibuje.
- 11. Způsob léčení nebo snižování rizika hypoxie nebo mrtvice nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo bolesti nebo migrény, nebo pro prevenci a zvrácení tolerance na opiáty a diazepiny, nebo' pro léčbu drogové závislosti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání osobě, která trpí takovou nemocí nebo stavem nebo je citlivá na takovou nemoc nebo stav, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. Způsob léčení podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, že stav, který má být léčen, se zvolí ze skupiny sestávající z hypoxie, ischemie, mrtvice, Huntingto99- 37 novy nemoci, Parkinsonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, schizofrenie a bolesti.
- 13. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že stavem, který má být léčen, je mrtvice.
- 14. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že stavem, který má být léčen, je amyotrofická laterální skleróza.
- 15. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že stavem, který má být léčen, je bolest.
- 16. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že stavem, který má být léčen, je Huntingtonova nemoc.
- 17. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že stavem, který má být léčen, je Parkinsonova nemoc.
- 18. Způsob léčení podle nároku 12, vyznačůjící se t i m, že stavem, který má být léčen, je schizofrenie .
- 19. Způsob léčení bolesti nebo snižování rizika bolesti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání osobě, která trpí bolestí nebo je u ní riziko bolesti, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s opiátovým analgetikem, obzvláště morfinem.- 38 ···· · ·
- 20. Způsob léčení Parkinsonovy nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje zahrnuje podávání osobě, která trpí Parkinsonovou nemocí nebo je u ní riziko Parkinsonovy nemoci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v některém z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s L-Dopou.
- 21. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi nemocí lidí nebo stavů lidí, při kterých je prospěšná inhibice syntasy oxidu dusnatého .
- 22. Použití nárokované v nároku 21, kterým je převážně neuronální isoforma syntasy oxidu dusnatého, která má být inhibována.
- 23. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi hypoxie nebo mrtvice nebo nebo ischemie nebo neurodegenrativních stavů nebo schizofrenie nebo bolesti nebo migrény nebo pro prevenci a zvrácení tolerance na opiáty a benzodiazepiny nebo pro léčení drogové závislosti.
- 24. Použití podle nároku 23, kde stav je zvolen ze skupiny sestávající z hypoxie, ischemie, mrtvice, amyotrofické laterální sklerózy, Huntingtonovy nemoci, Parkinsonovy nemo·· · ···· · · · · ··· ·· · ···· • ···· · · « ······ • · · · · 9 · · · ··· · ·· ··· ·· 99- 39 ci, schizofrenie a bolesti.
25. Použití podle nároku 24, ke : stavem je mrtvice. 26. Použití podle nároku laterální skleróza. 24, kde stavem je amyotrofická 27. Použití podle nároku 24, kde stavem je bolest. 28. Použití nemoc. podle nároku 24, kde stavem je Huntingtonova 29. Použití nemoc. podle nároku 24, kde stavem je Parkinsonova 30. Použití podle nároku 24, kde stavem je schizofrenie. 31. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s opiátovým analgetikem, obzvláště morfinem, k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi bolesti.32. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s L-Dopou k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi Parkinsonovy nemoci.33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5, nebo jejího optického isomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje • ·- 40 a) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II):ve kterémR2 má význam vymezený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo její adiční soli s kyselinou:YH RAL (III) ve kterémR1 má význam vymezený v nároku 1 aL je odštěpitelná skupina,(b) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí odpovídáj ící sloučeniny obecného vzorce (IV) : Γ (IV) —-N \ ΗΑ.Η,Ν R2 ve kterém R2 má význam vymezený v nároku 1, HA je kyselina, - 41 ΦΦΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φφφ se sloučeninou obecného vzorce (V):R1 = Ν (V) ve kterémR1 má význam vymezený v nároku 1, (c) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje Coalkyl, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje vodík, se sloučeninou obecného vzorce (VI):R3 - L (VI) ve kterémR3 představuje Coalkyl aL je odštěpitelná skupina, nebo (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje methylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje vodík, s formaldehydem a kyselinou mravenčí, a kde je to požadované nebo nezbytné, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) nebo její jiná sůl, převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak, a kde je to požadované, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) převede na její optický isomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993888A CZ388899A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993888A CZ388899A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ388899A3 true CZ388899A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5467393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993888A CZ388899A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ388899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-28 CZ CZ19993888A patent/CZ388899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080063760A (ko) | 코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 | |
| TW200307539A (en) | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function | |
| EP2855469B1 (en) | 5-amino[1,4]thiazines as bace 1 inhibitors | |
| WO2017147333A1 (en) | Bacterial efflux pump inhibitors | |
| US5424431A (en) | Thiazole derivatives | |
| RU2157802C2 (ru) | Бициклические производные изотиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP0983268B1 (en) | Amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| EP0861250B1 (en) | Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| AU734394B2 (en) | Compounds | |
| CZ388899A3 (cs) | Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého | |
| CZ388999A3 (cs) | Sloučeniny | |
| KR20030036834A (ko) | 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체 | |
| US5656637A (en) | Thiazole derivatives | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| KR20200022517A (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물 | |
| US7141566B1 (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments | |
| HUT77376A (hu) | Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| MXPA00001586A (es) | Proceso para la creacion de un plano optico que genera una vision en tercera dimension. | |
| JPWO1992007849A1 (ja) | 新規なチアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |