CZ392091A3

CZ392091A3 - Amides of teicoplanin compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Info

Publication number: CZ392091A3
Application number: CS913920A
Authority: CZ
Inventors: Adriano Malabarba; Giorgio Tarzia
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1985-09-12
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1993-10-13
Also published as: KR870003130A; PT83362B; EP0218099A2; NZ217555A; FI863687L; FI85148C; KR940006546B1; HUT41821A; DK429586A; NO172692B; US5521155A; GB8522574D0; CN86106046A; IE59517B1; ZA866955B; CA1337840C; MY102437A; DK429586D0; EP0218099B1; JPS6261998A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká amidů teicoplaninových sloučenin] způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové amidy teicoplaninových slou čenin obecného vzorce I kde

B znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, .

r^R

Y znamená skupinu obecného vzorce “ ^M 2 kde ^R

R¹ ^pamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalky1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a o 2 áž 4 atomech uhlíku v alkylové části, .Λ

Cí

I

Λ CM

O

- 3 2

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové a o 2 až 4 atomech uhlíku . v alkylové části, heterocyklický kruh s obsahem dusiku o 5 až 6 atomech v kruhu, nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy ze skupiny atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, mimoto mohou nést 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jako substituent alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z dusíkových atomů v kruhu je popřípadě substituován substituentem R⁵, který znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl, alkylpyridiniový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a v případě, že kruh je zcela nasycený, mohou být dva členy kruhu popřípadě přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo skupinou

-N-/alkyl/, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 • 2 atomy uhlíku, dále může R znameat skupinu -alk-W, v níž alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým nebo hydroxyalkylovým zbytkem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkoxykarbonylovQu skupinou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a

W znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pentosaminokarbonyl, hexosaminokarbonyl, ureidoskupinu, guanidinovou skupinu, heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 členech v kruhu ve svrchu uvedeném významu, dále skupinu

- N

V

4 kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhliku, hydroxyalkylo 2 až 4 atomech uhlíku nebo halogenalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo R^A znamená fenylmethyloxykarbonyl a R^ znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce

7 3 kde R , R a R znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

2

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech atomech uhlíku na uhlíkových atomech v kruhu a popřípadě obsahující další heteroskupinu ze skupiny atom síry, atom kyslíku nebo skupina -NR^-,

R^ má svrchu uvedený význam,

A znamená atom vodíku nebo -M/alifatický ac.yl/beta-0-2' — * *.·

-deoxy-2-aminoglukopyranosy1 o 10 až 11 atomech uhlíků v alifatické acylové skupině, znamená atom vodíku nebo íi-acetyl-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl,

M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl, za předpokladu, že 8 znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M znamenají současně atom vodíku a M znamená atom vodíku pouze v případě, že A znamená atom vodíku, a za dalšího předpokladu,že v případě, že U znamená skupinu

R·

-II ^7 ve svrchu uvedeném významu, ureidoskupinu, R⁸ guanidinovou skupinu nebo heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu ve svrchu uvedeném významu,: přímo spojený se skupinou alk vazbou přes atom dusíku, musí obsahovat lineární alkylenová skupina alk alespoň 2 atomy uhlíku, podstatu vynálezu tvoří rovněž adiční soli těchto látek.

Teicoplanin je mezinárodní běžně užívaný název (INN) pro antibiotikum, které bylo dříve nazýváno teichomycin a které se vyrábí pěstováním kmene Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 v živném prostředí, které obsahuje využitelné zdroje uhlíku, dusíku a anorganických solí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 4 239 751. Podle způsobu, popsaného v uvedeném patentovém spisu je možno izolovat ze živného prostředí komplex, obsahující teichomycin Ap Ag, A^ extrakci pomocí vhodného rozpouštědla, nemísitelného s vodou s následným vysrážením z tohoto rozpouštědla obvyklým způsobem. Teichomycin Ag, který je hlavním faktorem izolovaného antibiotického komplexu je pak možno oddělit od ostatních faktorů chromatografii na sloupci Sephadexu. V britském patentovém spisu č. 2 121 401 se uvádí, že antibiotiku teichomycin Ag je ještě směsí pěti blízce si bříbuzných a současně produkovaných složek.

Podle výsledků současných studií je možno vyjádřit teicoplnin A₂ (dříve teichomycin A₂) hlavními složkami 1, 2, 3, 4 a 5, která spadají do svrchu uvedeného obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, Y znamená hydroxyskupinu, A znamená -N/alifatický acyl/-beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl, v němž alifatický acyl obsahuje 10 až 11 atomů uhlíku, B znamená N-acetyl-beta-0-2-deoxyT2-aminoglukopyronosyl a M znamená alfa-O-mannopyranosyl.

Ve složce 1 tei-coplaninu A₂ je alifatický acyl o 10 až 11 atomech uhlíku Z-decenoyl, ve složce 2 je obsažen 8-methylnonaoyl, ve složce 3 je obsažen dekanoyl, ve složce 4 je obsažen 8-methyldekanoyl a ve složce 5 9-methyldekanoyl.

Všechny zbytky cukrů jsou v případě, že je sloučenina obsahuje, vázány na teicoplaninové jádro O-glykosidickými vazbami.

Mimoto bylo prokázáno, že je možné převést teicoplanin jako čistý faktor nebo jako směs kterýchkoliv z uvedených faktorů v jakémkoliv podíle na jednotné antibiotikum selektivní hydrolýzou jednou nebo dvou zbytků cukru. Tyto látky byly označeny antibiotikum L 17054 a L 17046 a byly popsány v evropských patentových spisech.119 575 a 119 574. Vhodné . podmínky pro hydrolýzu při výrobě antibiotika 17 054 jsou 0,5 N kyselina chlorovodíková při teplotě 70 až 90 °C a obvykle po dobu 15 až 90 minut.

Antibiotikum L 17054 je představováno obecným vzorcem I, v němž Y znamená hydroxyskupinu, R a A znamenají atomy vodíku, 3 znamená N-acetyl-beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl,

N znamená alfa-D-amnnopyranosyl, přičemž zbytky cukrů jsou vázány na peptidové jádro 0-glykosidickou vazbou.

Výhodné podmínky pro hydrolýzu při výrobě antibiotika L 17046 jsou: 1 až 3 N-kyselina chlorovodíková, teplota v rozmezí 50 až 90 °C, hydrolýza obvykle trvá 30 až 60 minut.

Antibiotikum L 17046 je možno vyjádřit svrchuý uvedeným vzorce I, v němž Y znamená hydroxyskupinu, R, A a M znamenají atomy vodíku a B znamená N-acetyl-beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl, v němž je zbytek cukru vázán na peptidové jádro Q-glykosidickou vazbou.

Úplným odštěpením všech zbytků cukrů z teicoplaninových sloučenin se získá molekula aglykonu, která se označuje jako antibiotikum L 17392, nebo také deglukoteicoplanin a toto antibiotikum je možno vyjádřit svrchu uvedeným vzorcem I, v němžY znamená hydroxyskupinu a R, A, 3 a M znamenají atomy vodíku. Selektivní hydrolýza k tomuto účelu byla popsána v evropském patentovém spisu č. 84114558.4.

Sloučenina se stejným strukturním vzorcem byla popsána v evropském' patentovém spisu č. 90 578 a byla označena jako faktor B antibiotika A 41030. Tuto látku je možno získat mikrobioogickým způsobem, který spočívá ve fermentaci kmene Streptomyces virginiae NRRL 12525 nebo Streptomyces virginiae NRRL 15156 ve vhodném prostředí, popsáno je pěstování kmenů, izolace antibiotika, jeho čištění a jeho oddělení od jiných složek antibiotika A 41030, které obsahuje alespoň sedm faktorů včetně uvedeného faktoru 8.

Všechny svrchu uvedené látky, tj. teicoplanin, komplex teicoplaninu Ag, složka 1, složka 2, složka 3, složka 4, složka 5 teicoplaninu Ag, antibiotikum L 17054, L 17046,

L 17392 a jakákoliv směs těchto látek v jakýchkoliv podílech jsou vhodnými výchozími látkami pro přípravu nových amidových derivátů podle vynálezu.

V průběhu přihlášky se pod pojmem teicoplaninová sloučenina nebo teicoplaninový výchozí materiál rozumí některý ze svrchu uvedených výchozích materiálů, to znamená teicoplanin, získaný podle US patentového spisu č. 4 239 751, jakkoliv dále čištěný, komplex teicoplaninu Ag, sloučeniny obecného vzorce

I, v němž R znamená atom vodíku, Y znamená hydroxyskupinu,

A znamená atom vodíku nebo -N/alifatický acyl/-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl s alifatickou :acylovou skupinou o 10 až 11 atomech uhlíku, 8 znamená atom vodíku nebo A-acetyl, beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl a M-znamená atom vodíku nebo alfa-O-mannopyranosyl za předpokladu, že8 může znamenat atom vodíku pouze v případě, že A a M rovněž současně znamenají atomy vodíku a M může znamenat atom vodíku pouze v případě, že A znamená atom vodíku, může jít také o soli těchto látek a o jejich směsi v jakémkoliv podílu.

Pod pojmem alkyl jako takový nebo v kombinaci s dalšími skupinami se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řeetězcem. Alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku znamená alifatický uhlovodíkový řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený, jako methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-hexanyl, 2-hexanyl, 3-hexanyl, 3,3-dimethyl-l-butanyl, 4-methyl-l-pem.tanyl a 3_methyl-1-pentanyl. Podobně alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku , tak jak byly svrchu uvedeny. Atomem' halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Pentosaminoskupina v pentosaminokarbonylové skupině může být v péloze 2 nebo 3 a v konfiguraci D, L nebo DL a může jít o jakoukoliv formu v jakékoliv směsi, jako je 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)ribosa, 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)arabinosa, 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)xylosa a 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)lyxosa.

Hexosaminoskupinami v hexosaminokarbonylové skupině mohou být skupiny v konfiguraci D, L nebo DL, může tedy jít o jakoukoliv směs 2- nebo 3-amino(2- nebo' 3-deoxy)allosu, 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)altrosu, 2- nebo

3-amino(2- nebo 3-deoxy)glukosa, 2- nebo 3-amino(2- nebo

3-deoxy)mannosa, 2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)glukosa,

2- nebo 3-amino(2- nebo 3-deoxy)galaktosa a 3- nebo 4-amino(2- nebo 3-deoxy)fruktofuranosa.

Lineárním alkylenovým zbytkem o 1 až 8 atomech uhlíku může být přímý alkylenový řetězec o 1 až 8 atomech uhlíku. Representativními příklady lineárních alkylenových řetězců o 1 až 6 atomech uhlíku mohou být následující řetězce:

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂tCH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂Tyto lineární alkylenové řetězce mohou popřípadě nést substituenty, jak již bylo uvedeno.

Heterocyklickým kruhem s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahujícím 1 až 3 další heteroatomy ze skupiny atom dusíku, atom síry a atom kyslíku může podle vynálezu být nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený kruhový systém, jako pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolidiny1, thiazolyl, oxadiazolyl a tetrazolyl. V tomto kruhu o 5 až 6 atomech v kruhu s obsahem dusíku mohou, jak bylo svrchu uvedeno, 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu nést alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku. V případě, že kruh je nasycený, může být současně substituován atom uhlíku dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.

V případě, že je svrchu uvedený kruh zcela nasycený, může jít také o heterocyklické kruhy, jejichž 2 atomy v kruhu jsou přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž methylenová skupina může být nahrazena skupinou -UH- nebo skupinou -N-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až’4 atomy uhlíku. Příkladem přemostěných kruhů mohou být následující kruhy:

l-azabicyklo/2.2.2/oktan₅ 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonan, l-azabicyklo/2.2.1/heptan, 1-azabicyklo/3.2.1/oktan,

8-azabicyklo/3.2.1/oktan, 3-azabicyklo/3.2.1/oktan,

1- azabicyklo/3.3.1/nonan-, 9-azabicyklo/3.3.1/nonan,

3,8-diazabicyklo/3,2,1/oktan, 2-azabicyklo/2.2.1/heptan,

2- azabicyklo/2.2.2/oktan a 3-azabicyklo/3.2.2/nonan.

Representativními sloučeninami podle vynálezu jsou ta ké látky svrchu uvedeného obecného vzorce, v němž symbol z ^X Z znamená substituent, odvozený od některé z následujících skupin:

l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/2 l-azabicyklo/3

3-azabicyklo/3

8-azabicyklo/3

2.2/oktan-3-amin,

2.2/oktan-2-amin,

2.2/oktan-3-amin, 6-methyl 2.2/oktan-3-amin, N-methyl 2.2/oktan-3-ethanamin,

2.2/oktan-4-amin,

2.2/oktan-4-amin, N-methyl 2.2/oktan-2-methanamin,

2.1/heptan-3-amin,

2.l/oktan-3-methanamin,

2.L/oktan-3-amini 3-methyl 2.l/oktan-3-amin, 3-ethyl 2.1/oktan-2-methanamin,

3-azabicyklo/3 l-azabicyklo/3

1- azabicyklo/3 9-azabicyklo/3

2- azabicyklo/2 2-azabicyklo/2

2.l/oktan-3-ethanamin,

3.l/nbman-4-amin,

3.l/nonan-3-methanamin,

3.l/nonan-3-amin, 9-methyl 2.l/heptan-5-amin, 2-methyl 2.2/oktan-5-amin, 2-methyl.

Nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, « popřípadě substituovaný jedním až dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku na atomech uhlíku v kruhu a popři- ’ pádě obsahující další heteroskupinu ze skupiny atom kyslíku, atom síry a skupina -NR^- je například morfolinyl, piperidinyl, thiomorfolinyl, pyrazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl a hexahydroazepinyl, popřípadě substituovaný na atomech uhlíku v kruhu jedním nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.

Výhodné jsou například ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam, uvedený u obecného vzorce I.

Další výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzor ce I, v němž R a R^ znamenají atomy vodíku a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam.

ho

Další výhodnou skupinou vzorce I, v němž sloučein jsou ty látky obecnéR znamená

Y znamená atom vodíku, skupinu - N

kde znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v krunu, a to nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík, mimoto mohou 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu popřípadě nést alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z atomů dusíku v kruhu může být popřípadě sub stituován substituentem R³, a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o ^: až 7 atomech uhlíku, fenylovým nebo pyridylovým zbytkem, dále může R₂ znamenat nasycený heterocyklic ký kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další atom dusíku, v němž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípadě substituován substituentem Rg, a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a mimoto jsou dva atomy v kruhu přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo skupinou -N-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále může substituent R₂ znamenat skupinu alk-W, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substiutovaný substituentem ze skupiny: alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupina, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkoxykarbonyl nebo fenylalkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a

W znamenaá karboxyskupinu, alkoxykarbonyl nebo fenylakoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v aminoskupině, glukosaminokarbonyl, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, nenasycený, částečně nenasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující jeden až 3 další heteroatomy ze skupiny atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž jeden až tři atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípdě substituován skupinou R?, která se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl 0 4 až 7 atomech uhliku, fenyl nebo pyridyl, dále může jít o nasycený heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z dusíkových atomů v kruhu je popřípadě substituován sym^{u :} bolem r\ a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a dva atomy v kruhu jsou přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z emthylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo -N/alkyl/ o 1 až 4 atomech uhlíku o v alkylové části, dále může R znamenat skupinu obecného vzorce

- N

4 kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl vždy o 2 ař 4 atomech uhlíku nebo

R znamená fenylmethyloxykarbonylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce

R⁹

ό 7 9 kde R , R a R znamenají nezávisle na sobě alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo 1 2

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7atomech v kruhu, popřípadě substituovaný na uhlíko vých atomech v kruhu jednou až dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a popřípadě obsahující další heteroskupinu, a to atom kyslíku, atom

5 síry nebo skupinu -NR -, kde R má svrchu uvedený význam,

A znamená atom vodíku nebo -N/aliíatický acyl/-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl o 10 až 11 atomech uhlíku v alifatické acylové skupině, znamená atom vodíku nebo N-acetyl-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl,

M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl, za předpokladu, že B znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M současně znamenají atomy vodíku a M znamená atom vodíku pouze v případě , že A znamená atom vodíku a za dalšího předpokladu, že v případě, že U znamená skupinu

N

guanidinovou skupinu nebo heterocyklický kruh s obsahem du siku o 5 až 6 atomech v kruhu ve svrchu uvedeném významu; přímo spojený se skupinou alk vazbou na dusíkový atom v kruhu, pak lineární alkylenová skupina ve významu alk musí obsahovat alespoň 2 atomy uhlíku, výhodné jsou rovněž adiční soli těchto látek.

Další výhodhou skupinou sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R, R¹ znamenají atomy vodíku a R znamená skupinu -alk-U, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 2 až 8 atomech uhlíku a U znamená pyrrolidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, pipe15 ridinovou nebo piperazinovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 4 až 7 atomech uhlíku, benzylovým zbytkem, pyridinylovým zbytkem nebo alkylpyridiniovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená W skupinu obecného vzorce

-N

A.

4 kde R a R znamenají nežávisle na sobě alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

A, B a M mají svrchu uvedený význam, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R, R¹, A, 3 a M zna9 menají atomy vodíku a R znamená skupinu obecného vzorce

-alk-N kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 2 až 6 atomech 3 4 uhlíku a R a R znamenají alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i adiční soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Další skupina výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje ty látky obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená nasycený heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další atom dusíku, v němž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípadě substituován substituentem r5, a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a 2 atomy v kruhu jsou spojeny alkylenovým můstkem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo skupinou

-N/alkyl/ s alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -alk-W, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku a W znamená nasycený heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku s pěti až šesti ato my v kruhu ve významu, uvedeném v předchozím odstavci.

Další skupinou výhodných sloučenin jsou ty látky, v nichž A, B a M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu nebo znamenají atomy vodíku.

Další velmi výhodného sloučeniny jsou ty látky obecného vzorce I, v němž A, 8 a M buď znamenají současně zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu nebo současně znamenají 1 2 atomy vodíku, R znamená atom vodíku a NR R znamená akupinu -HN(alk)-W, v níž alk znamená lineární alkylenový řetězec o 2 až 8 jednotkách a W znamená některou z následujících skupin: -NHg, -NHCHj, -NHC₂H₅, -N(CH₃>₂, -NCCgH^g a N-(CH₃)CC₂H₅), nebo některou ze skupin -HNCH(C00CH₃)(CH₂)₄NH₂

Representativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou ty látky obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, A, 3 a M mají svrchu uvedený význam a znamená -NHg, -NHC₄H₉, -NH(CH₂)₄-0H, -NHCHgCOOH, -NHCH₂C00CH₂C₆H₅, -NHCHgCOOCgHj, -NH-CHgCONHg, -nh-ch₂-con(c₂h₅)₂,

NH-CH-COOH, -NH-CHCONH- , -NH-CH-COOC-Η.,

I ^z I ^{2 b}

COOH CONH_ COOC-H_c

2 5

NHCH(CH)CONH„, -NHCH-(CH_) CONH., -NHCH(CH₀) COOH, | m z j 2 m 2 | 2 m

COOH COOH CON(CH₃)₂ kde in znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,

NH-(CH₂)_n-NH₂, -NH-(CH₂)_nNHCH₃, -NH(CH₂)_r-N(CHg)₂,

NH-(CH₂)_nN(C₂H₅) , -HN(CH₂)_nN(CH₃) (C^g) kde n znamená celé číslo 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3,

NH-(CH₂)₂N(C₂H₄OH)(C₂H₄C1);

NH(CH₂) ₂n/7ch₂) ₄oh7₂, -nh<ch₂) ₄n(c₂h₄cd ₂,

Θ

NH-(CH₂)₃N(C₄H₉)₂, -NH-(CH₂)₃N(CH₃)₃,

-NH(CH₂)₂

-NH-(CH₂)₂-N

Γ\

NH(CH₂)₂-N

NH,

-NH-(CH₂)₂-N

N-CH.

nh(ch₂)₂-n

n-ch₂c₆h₅

-NH-CH ,-CH-CH-N(C₂H₅) ₂ ,

NH-CH₂-CH-CH₂-CH₂-N

N-CH.

CH.

^C2^H5 ·»

-NH-CH

-CH, )-(⁷ N li

-nh-ch₂-ch₂-^_n/>, -nh-ch₂-ch₂-NH-CH·

CH-CH₂-CH₂-N(C₂H₅) , -NH-CH₂-C-CH₂-N(CH₃)₂OH CH₂OH

H

N,

-NH-CH

NH-CH₂-CH₂-'_X

i

-NH-CH

2^H5

CH

-NH-CH

-N(CH,) ₂, N(CH₂CH₂OH)₂, -N(CH₂CH₂NH₂)₂,

-N(CH₂CH₂NHCH₃)

-n/čh₂ch₂n(ch₃)₂_7₂, -n(CH₃)/7ch₂)nhch₃_7, -N(C₂H₅)/7CH₂)₂-NHCH₃

N(CH₃) (CH₂CH₂NH₂) ,

-N(CH₃)/7ch₂)₂N(CH₃)₂ _7,

7, -n/čh₂ch₂ch₂n(c₂h₅)₂_7₂, ,(CH₂)₄-N(C₂H₅)₂ ,(CH₂) ₄-NH(n-C₄H_g)

-N

-N'

-N (CH₂)₄-N(C₂H₅)₂ (CH₂)₄-NH(n’-C₄H₉) ,

, -NHCH₂CH₂-N o, -n s, •N NH, -NHCH₂-CH₂-N N-CH₃,

N

HN // >λά

V_y^N‘^CH2’^C6^B5’

-N /'

N1 ^C2^H5

CH.

, -HNCH₂CH₂-N

v_N/ '

CH .-Ν-CH

I Γ ρ ρ ρ

CH-CH --CH-NH2 2

ch₂— Ν

CH.

CH₂ CH-NH

CH - CH-CH

2

-ΗΝ·

Ν

Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli obvyklým způsobem.

Zvláště ty látky obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a také ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž 1 2 skupina -NR R obsahuje další aminoskupinu mohou tvořit adiční soli s kyselinami.

Mimoto ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují 1 2 ve skupině -NR R kyselou funkci mohou tvořit adiční soli s bázemi.

Obecně také ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselou i bazickou funkci, mohou tvořit vnitřní soli.

V průběhu přihlášky se pro potřeby vynálezu tyto vnitřní soli zahrnují pod pojem volných baží.

Výhodnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu jsou adiční soli s kyselinami a/nebo bázemi, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Pod pojmem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska se rozumí ty soli s kyselinami a/nebo bázemi, které jsou z biologického a zpracovatelnského hlediska kompatibilní s běžnými farmaceutickými postupy a s předpokládaným použitím v živočišném organismu.

Vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například soli, vytvořené obvyklým způsobem s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, trichloroctová, jantarová, citrónová, askorbová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, žlučová, pamoová, mucinová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, ftalová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová, skořicová a podobně.

Vhodnými příklady baží mohou být hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin jako hydroxidu sodného, vápenatého a draselného, dále amoniak a organické alifatické, alicyklické nebo aromatické aminy, jako methylamin, dimethyl amin, trimehylamin a pikolin. V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují alkylpyridiniovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu -ftR^R⁷R³, kde R⁶, R⁷ a 3

R mají svrchu uvedený význam, odpovídajícím aniontem je anion, odvozený od kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska. Příkladem vhodného aniontu mohou být anionty, které byly svrchu vedeny pro adiční soli s kyselinami.

Přeměna volné aminoskupiny nebo volných baží podle vynálezu na odpovídající adiční soli a obráceně, to znamená přeměna adiční soli podle vynálezu na volnou bázi nebo na formu s volnou aminoskupinou se provádí obvyklým způsobem a snadno ji provede každý odborník.

Například je možno převést sloučeninu obecného vzorce I na odpovídající adiční sůl s kyselinou nebo baží tak, že se rozpustí volná forma ve vodném rozpouštědle a pak se přivdá malý molární přebytek zvolené kyseliny nebo baze. Pak se výsledný roztok nebo suspenze lyofilizují, čímž je možno požadovanou sůl·· izolovat. Místo lyofilizace je v některých případech možno izolovat výslednou sůl pomocí extrakce organickým rozpouštědlem, zahuštěním oddělené organické fáze na malý objem a vysrážením soli přidáním rozpouštědla, v němž tato sůl není rozpustná.

V případě, že výsledná sůl je nerozpustná v organickém rozpouštědle, v němž je volná látka rozpustná, je možno ji oddělit jednoduchým odfiltrováním z organického roztoku volné formy po přidání stechiometrického množství nebo malého molárního přebytku zvolené kyseliny nebo baze.

Volnou látku je možno připravit z odpovídající soli s kyselinou nebo s baží, rozpuštěné ve volném rozpouštědle pomoci neutralizace, při níž se volná forma uvolní. Tuto volnou formu je pak možno izolovat například pomocí extrakce organickým rozpouštědlem nebo převést na adiční sůl s jinou baží nebo jinou kyselinou přidáním zvolené kyseliny nebo baze a zpracováním směsi svrchu uvedeným způsobem.

V případě, že je po neutralizaci zapotřebí zbavit materiál solí, je možno použít běžných postupů k odstranění solí.

Je například možno užít chromatografii na sloupci polydextranové pryskyřice s řízenou velikostí pórů, například na prostředku Sephadex L H 20 nebo na silanizovaném silikagelu.

Po eluci nežádoucích solí vodným roztokem se požadovaný produkt ze slouzpce vymyje při použití lineárního nebo stupňovitého gradientu směsi vody a polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla, například při použití směsi acetonitrilu a vody od poměru 50 : 50 až do 100 % acetonitrilu.

Jak je v oboru známo, je možno užít tvorbu solí s kyselinami nebo bázemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska, avšak také s kyselinami nebo bázemi, které z farmaceutického hlediska přijatelné nejsou k čištění výsledných látek. Po tvorbě a izolaci je možno převést sůl sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající volnou formu nebo na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska. V některých případech je adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I rozpustnější ve vodě a v hydrofilních rozpouštědlech než volná látka a má také zvýšenou chemickou stálost.

Vzhledem k podobnosti vlastností sloučenin obecného vzorce I a jejich solí se v případě, že se popisuje biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I vždy rozumí také účinnost solí, které jsou cřijatelné z farmakologického hlediska a obráceně..

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné semisyntstické antibakteriální látky, které jsou účinná převážně proti gram-positivním bakteriím, avšak také proti některým kmenům gram-negativních bakterií.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R má význam, odlišný od atomu vodíku mají určitou antimikrobiální účinnost, avšak jejich hlavním použitím je jejich použití jako mezi- , , produktů pro výrobu těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku.

Obecný způsob výroby sloučenin podle vynálezu spočívá v tom, že se provádí amidace vhodného teicoplaninového výchozího materiálu ve svrchu uvedeném významu s aminem obec12 12 ného vzorce HNR R , v němž R a R mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla.

V případě, že se užije komplex teicoplaninu nebo teicopla ninu A jako výchozí látka, je amid obecného vzorce I, získaný uvedenou amidační reakcí směsí pěti amidových derivátů, které odpovídají pěti hlavním složkám teicoplaninu A_2> jak bylo svrchu uvedeno. Takto získanou směs je pak možno rozdělit na pět amidových derivátů způsobem, analogickým známým postupům, které byly popsány například v’ GB 2 121 401. Oak takto získaná směs, získaná amidační reakcí, tak každý z pěti amidových derivátů, které ji tvoří, jsou součástí podstaty vynálezu, za předpokladu, že A znamená skupinu -U/alifatický acyl o 10 až 11 atomech uhlíku/-beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl. Oednotlvé čisté amidové deriváty každé ze složek teicoplatinu A₂ je mpžno také získat způsobem podle vynálezu, který bude dále podrobněji popsán tak, že se vychází z jednotlivé složky a nikoliv z celého komplexu.

Při provádění amidační reakce při výrobě sloučenin podle vynálezu je někdy, a to zvláště v případě, že alespoň jeden ze symbolů A, B a M v teicoplaninovém výchozím materiálu znamená atom vodíku vhodné chránit primární aminoskupinu výchozího teicoplaninového materiálu tak, aby byl pokud možno snížen výskyt nežádoucích vedlejších reakcí.

2

Také v případě, že amin obecného vzorce HNR R obsahuje další reaktivní funkce, například aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu, které mohou nepříznivě ovlivnit průběh amidační reakce, je možno tyto skupiny chránit známým způsobem, například způsobem, popsaným v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 a M. Mc. Omie Protecting Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, New York, 1973. Tyto ochranné skupiny musí být stálé za podmínek, při nichž se reakce provádí, nesmí nepříznivě ovlivnit hlavní amidační reakci a musí být možné je snadno odštěpit a také odstranit z reakční směsi po ukončení reakce, aniž by přitom došlo ke změnám nově vytvořené amidové vazby.

Příkladem ochrannýcn skupin na dusíkovém atomu, které je možno s výhodou užít při provádění způsobu podle vynálezu k ochraně aminoskupiny jak v teicoplaninovém výchozím materiá lu a v případě, Že jé toho zapotřebí, také ve skupinách ve

12 významu R a R aminu obecného vzorce HNR R jsou reakční látky, které vytvářejí karbamáty a které obsahují následující oxykarbonylové skupiny:

1,1-dimethylpropinyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, vinYloxykarbonyl, aryolylkarbonyl, cinnamyloxykarbony1, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlor^Jaenzyloxykarbonyl,

5-benzisoxazolyImethyloxykarbonyl, 9-anthranylmethyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, isonikotinyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbony1, isonikotinyloxykarbonyl, S-benzyloxykarbonyl a podobně.

Dalšími vhodnými látkami, která je možno užít k ochraně dusíkového atomu, jsou aldehydy, ketony nebo jejich deriváty, které mohou tvořit Schiffovy baze s aminoskupinou teicoplaninového jádra, které má být chráněno.

Výhodnými příklady takových látek, které mohou tvořit Schiffovy baze, jsou deriváty benzaldehydů, zvláště výhodnou látkou je 2-hydroxybenzaldehyd, tj. salicylaldehyd.

Vhodným prostředkem ochrany v případě, že amin obecného 1 2 vzorce HNR R obsahuje primární aminoskupinu ve významu sym1 2 bolů R a/nebo R je v některých případech tvorba benzylidenového derivátu, který je možno připravit tak, že se nechá 1 2 reagovat amin obecného vzorce HNR R ve svrchu uvedeném významu s benzaldehydem v nižším alkanolu, například ketanolu, s výhodou při teplotě místnosti. Po reakci se zvolený teicoplaninovým výchozím materiálem je pak možno benzylidenovou ochrannou skupinu odstranit známým způsobem, například působením zředěné anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti.

3e zřejmé, že v případě, že výsledné produkty obecného vzorce I obsahují skupiny, které jsou v kyselém prostředí, labilní, například v případě, že symboly A, 3 nebo M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu, které mohou být hydro lyžovány v kyselém prostředí, je nutno užít k odstranění odlišných podmínek, například katalytické hydrogenace, například při použití paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a takto odstranit ochranné skupiny.

V tomto případě je však zapotřebí brát ohled na možnou přítomnost skupin, které by mohly být katalytickou hydrogenací modifikovány. Typickým důsledkem katalytické hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I,.v němž.A znamená svrchu uvedenou skupinu, v níž acylovou částí je Z-decenoyl (tj. složku 1 teicoplaninu A₂ nebo směs, která tuto složku obsahuje), je alespoň částečná transformace této látky na odpovídající dekanoylový derivát, tj. na derivát složky 3 komplexu teicoplaninu A₂ .

Odborník je na základě těchto údajů schopen rozhodnout,

2 které funkce aminu NHR R je nutno chránit, jakým způsobem mají být chráněny a jak je možno tyto ochranné skupiny opět odstranit k získání volného výsledného produktu.

Například je možno reaktivní karboxylovou skupinu chránit tak, že se vytvoří její ester.

Je zřejmé, že konečná volba specifických ochranných skupin závisí na vlastnostech požadovaného výsledného amidového derivátu. Tato amidová funkce výsledných sloučenin podle vynálezu by však ve skutečnosti měla být dostatečně stálá za podmínek, při nichž obvykle dochází k odstranění ochranných skupin.

Vzhledem k tomu, že podmínky pro odstranění různých ochranných skupin jsou známé, je každý odborník schopen zvolit vhodnou ochrannou skupinu. Například v případě, že výsledný produkt obsahuje také benzylesterovou funkci nebo N-benzylovou funkci, neměly by být užity ochranné skupiny, které se obvykle odstraňují katalytickou hydrogenaci, například benzyloxykarbonylová skupina, avšak je možno s výhodou užít takové ochranné skupiny, které je možno odstranit v kyselé prostředí, například terč.butoxykarbonyl. Na druhé straně je možno užít s úspěchem katalytickou hydrogenaci ve svrchu uvedeném případě za podmínek, při nichž je žádoucí převést sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje N-ben1 ?

zylovou funkci nebo benzylesterovou funkci ve skupině -NR R na odpovídající sloučeinu, v níž je tato N-benzylová funkce nebo benzylesterová funkce nahrazena atomem vodíku.

•Inertní organická rozpouštědla, vhodná pro kondenzační reakci jsou ta organická aprotická rozpouštědla, která neinterferují nepříznivě s průběhem reakce a jsou schopná alespoň z části rozpustit teicoplaninový výchozí materiál.

Příkladem vhodných inertních organických rozpouštědel mohou být organické amidy, alkylethery, ethery glykolů a polyolů, amidy kyseliny fosforečné, sulfoxidy a aromatické sloučeniny. Výhodnými příklady inertních organických rozpouštědel jsou dimethylformamid, dimethoxyethan, amid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid, benzen, toluen a směsi těchto látek.

Kondenzační činidlo při provádění způsobu podle vynálezu má být takové činidlo, které je schopné vytvořit amidové vazby v organických sloučeninách, zejména při syntéze peptidů.

Výhodnými příklady kondenzačních činidel tohoto typu mohou být alkylfosforazidáty o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylfosforazidáty nebo heterocyklické fosforazidáty, například difenylfosforazidát DPPA, diethylfosforazidát, di-(4-nitrofenyl)f osf orazidát·, dimorfolylfosforazidát, a difenylfosforchloridát. Výhodným kondenzačním činidlem je difenylfosforazidát DPPA.

Při provádění způsobu podle vynálezu se amin obecného 12 vzorce HNR R obvykle užívá v molárním přebytku.

Obvykle se užívá 2 až 6ti násobný molární přebytek, s výhodou 3 až 4násobný molární přebytek.

Aby bylo možno amidaci provést, je zapotřebí, aby amin obecného vzorce HR^rž byl schopen vytvoři-t súl s .karboxylovou skupinou teicoplaninového výchozího materiálu. V případě, že tento amin není dostatečně silný pro tvorbu takové soli ve zvoleném reakčním prostředí, je zapotřebí přidat k reakční směsi bázi, schopnou vytvořit sůl v množství, které je alespoň ekvimolekulární vzhledem k množství teicoplaninového výchozího materiálu.

Příkladem takové baze, schopné vytvořit sůl, mohou být terciární organické alifatické nebo alicykické aminy, jako trimethylamin, triethylamin, N-methylpyrrolidin nebo heterocyklické baze, například pikolin a podobně.

Kondenzační činidlo se obvykle užije v mírném molárním přebytku, například 1,2 až 1,7, s výhodou v 1,5-násobném přebytku, vztaženo na výchozí teicoplaninový materiál.

2

Mimoto je možno amin obecného vzorce HNR R do reakční směsi přivádět ve formě odpovídající adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu. V tomto případě se užije alespoň dvojnásobek molárního množství, s výhodou dvojnásobek až čtyřnásobek molárního množství silné baze, schopné uvolnit tento amin z jeho solí. Také v tomto případě je vhodnou baží terciární organický alifatický nebo alicyklický amin, tak jak byly svrchu uvedeny. Alespoň v některých případech je velmi výhodné užít sůl aminu svrchu uvedeného obecného vzorce, amin se pak uvolní přímo v reakční směsi působením svrchu uvedených baží. Tento postup je zvláště výhodný v tom případě, že sůl je stálejší než odpovídající volný amin.

Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na použitém výchozím materiálu a na reakčních podmínkách. Obvykle je výhodné reakci provádět při teplotácn v rozmezí 0 až 20 °C.

Ooba reakce se rovněž bude podstatně lišit v závislosti na ostatních reakčních podmínkách. Obvykle je kondenzace ukončena v průběhu 24 až 48 hodin.

V každém případě se průběh reakce sleduje chromatografií na tenké vrstvě nebo s výhodou vysokotlakou kapalinovou chromatografii známým způsobem. Ha základě získaných výsledků pak může odborník zhodnotit průběh reakce a rozhodnout, · kdy má být reakce ukončena a kdy je možno začít zpracovávat výslednou reakční směs známým způsobem, například extrakcí pomocí rozpouštědel, srážením přidáním látek, v nichž produkt není rozpustný a podobně, získaný produkt je možno dále izolovat a čistit chromatografii na sloupci.

Jak již bylo uvedeno svrchu, v případě, že je zapotřebí 1 2 v aminu obecného vzorce HNR R nebo v teicoplaninovém výchozím materiálu/nebo v obou těchto látkách chránit některé funkční skupiny, odstraní se po ukončení reakce ochranná skupina známým způsobem, použití jednotlivých postupů závisí převážně na použité ochranné skupině. V případě, že ochrannou skupinu obsahuje jak amin, tak teicoplaninový výchozí materiál, může být vhodné užít stejné nebo příbuzné ochranné skupiny, které je pak možno odstranit za týchž podmínek, takže obě ochranné skupiny je možno odstranit v jediném stupni.

Je zřejmé, že v řadě případů je možno sloučeninu podle vynálezu připravit více než jedním způsobem, a že jednu sloučeninu podle vynálezu je možno převést na jinou sloučeninu podle vynálezu známými způsoby.

2

Například v případě, že aminem obecného vzorce HNR R je sloučenina typu diaminu , například obecného vzorce KNÍR^{1 * 3} )-alk-IIFcR⁴ ve svrchu uvedeném významu, je možno požadovaný amin obecného vzorce I připravit buď přímo kondenzací uvedeného aminu, popřípadě opatřeného ochrannými skupinami, se zvoleným výchozím materiálem, nebo je možno jej připravit tak, že se uvede do reakce amid obecného vzorce I, v nsmž R^ znamená alk-halogen, kde halogenem je s výhodou

4 atom chloru nebo bromu, s aminem obecného vzorce HNR R .

Mimoto je možno převest amid obecného vzorce I, který nese 1 2 na své skupině -NR R karboxylovou skupinu na odpovídající amid nebo na substituovaný derivát tohoto amidu obvyklými způsoby.

Dále je také možno uvedenou karboxylovou skupinu převést na .odpovídající ester acylhalogenidové skupiny, rovněž obvyklým způsobem. Je známo, že se esterová funkce obvykle vytváří tak, že se uvede do reakce sloučenina, obsahující karboxylovou skupinu s alkoholem nebo derivátem alkoholu za přítomnosti katalyzátoru kyselé povahy při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi. Použitou kyselinou je s výhodou anorganická kyselina, dále se užije alkohol, který obsahuje skupinu, která má být ve výsledném esteru vázána na karboxylovou skupinu. Je také možno užít inertní rozpouštědlo. Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, která nese na svém substituentu -NR R esterovou skupinu na karboxylové skuině, je možno převést na odpovídající sloučeninu s obsahem karboxylové skupiny hydrolýzou.

Hydrolýza tohoto typu se s výhodou provádí veívodném roztoku uhličitanu alkalického kovu, například v roztoku uhličitanu draselného při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.

Sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje ve skupině obecného vzorce -NR R aminoskupinu, je možno převést na odpovídající monoalkylaminoderivát tak zvanou reduktivní alkylací, která spočívá v reakci se zvoleným karbonylovým derivátem, který je schopen po redukci poskytnout požadovanou alkylovou skupinu jako substituent, za vzniku odpovídající Shiffovy baze jako meziproduktu, který se pak redukuje za přítomnosti vhodného redukčního činidla, například hydroborátu sodného, nebo draselného.

2

V případě, že ve skupině obecného vzorce -NR R ve sloučenině obecného vzorce I se nachází volná aminoskupina, je možno ji alkylovat známým způsobem, například tak, že se odpovídající sloučenina, v níž byla primární aminoskupina teicoplaninové části předem chráněna, s alkylhalogenidem, zejména alkylbromidem, alkylchloridem, nebo alkyljodidem. Sekundární aminoskupinu je možno převést na terciární nebo je možno terciární aminoskupinu kvarternizovat.

Mimoto je možno zbytek cukru v amidu obecného vzorcel selektivně odstranit, čímž se tato sloučenina převede na jiný amid obecného vzorce I.

Je například možno amid obecného vzorce I, v němž A, B a M znamenají zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu převést na odpovídající sloučeninu, v níž 8 a M mají svrchu uvedený význam a A znamená atom vodíku, řízenou hydrolýzou v kyselém prostředí, zejména v koncentrovaném vodném roztoku silné organické kyseliny. Koncentrovanou organickou kyselinou je v tomto případě s výhodou vodný roztok kyseliny trifluoroctové s koncentrací v rozmezí 75 až 95 %, reakční teplota je v rozmezí' 10 až 50 °C. Hydrolýza se s výhodou provádí působením přibližně 90¾ roztoku kyseliny trifluoroctové při teplotě .. místnosti. Doba reakce Závisí na dalších specifických parametrech reakce, avšak ve^- všech případech je možno reakci sledovat chromatografii na tenké vrstvě nebo s výhodou vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Analogická selektivní hydrolýza byla popsána také v novozélandské patentové přihlášce č. 210 545.

Obdobně je možno amid obecného vzorce I, v němž A, 3 a M znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu nebo A znamená atom vodíku a 8a M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významů převést na odpovídající amidy obecného vzorce I v němž A a M znamenají atomy vodíku a 8 znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu selektivní hydrolýzou působením silné kyseliny za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, voleného z etherů, ketonů a směsí těchto látek, které jsou kapalné při teplotě místnosti. Výhodnými podmínkami provádění hydrolýzy jsou v tomto případě použití koncentrované anorganické kyseliny za přítomnosti etheru, například dimethoxyethanu při teplotě místnosti. Také v tomto případě je možno průběh reakce sledovat chromatografií na tenké vrstvě nebo s výhodou vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Hydrolýza, prováděná analogickým způsobem byla popsána v evropském·' patentovém sisu č. 175 100.

Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu je móžno amid obecného vzorce I, v němž A, B a M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu, dále amid obecného vzorce I, v němž A znamená atom vodíku a 8 a M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu nebo amid obecného vzorce I, v němž A a M znamenají atomy vodíku a B znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu převést na odpovídající amid obecného vzorce I, v němž A, 3 i M znamenají atomy vodíku selektivní hydrolýzou, která se provádí v organickém aprotickém rozpouštědle;¹ zvoleném z alifatických kyselin a alfa-halogenovaných alifatických kyselin, které jsou při použitých^reakčních teplotách kapalné, z alifatických a cykloalifatických alkanolů, kapalných při reakčních teplotách a alespoň částečně mísitelných s vodou, dále z nižších alkanolů, substituovaných fenylovým zbytkem, popřípadě dále substituovaným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, tyto látky mají být při použité reakční teplotě kapalné a alespoň částečně mísitelné s vodou, dále je možno užít beta-polyhalogenované nižší alkanoly, kapalné při reakční teplotě. Reakce se provádí za přítomnosti silné kyseliny, kompatibilní s použitým rozpouštědlem, může jít o silnou anorganickou kyselinu, silnou organickou kyselinu nebo o silnou kyselou kationtoměničovou pryskyřici ve vodíkové formě, teplota při reakci se pohybuje v rozmezí 20 až

100 °C.

Výhodnými podmínkami pro provádění tohoto typu hydrolýzy jsou použití anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové v halogenalkanolu, například trifluorethanolu při teplotě 65 až 85 °C.

Analogické podmínky pro selektivní hydrolýzu na podobném substrátu byly popsány také v evropské patentové přihlášce č. 84114558.4.

V následující tabulce I jsou uvedeny strukturní vzorce sloučenin, vyrobených v jednotlivých příkladech provedení vynálezu, v tabulce jsou také uvedeny významy symbolů pro jednotlivé sloučeniny.

sloučenina

-NH/CH sloučenina

o sloučenina A Β H R -NR

I

Cs

I

x o

O (J

X tn flj c

•rc «

><J

O

ΙΛ u>

I

ΙΛ

I (X o

x z

ď

N(M « O O fM f\J

COOH sloučenina A Β M R -NR m

x o

O o

X z

o

X I


in	řC	ΙΛ
1	X	X
r—	ru
>»
CC	cc	cc
o	o	o
o	o	u>
z	z	z
z	z	z
o	to	to
•	1	1

η, ti o

T- ru ru ru ro rrj ř*> ro

sloučenina A Β M R -NR z

cj o

o

ΙΛ

I tx

O

CJ

Z z

cs

I

ΝΊ

ΙΛ f-Ί K,

Ό N· rc tn oO

1 1	<\l
1	z		z
1	o		z
1	o		o
1	CJ
1	ÍM		ÍM
1
1	ÍM		ÍM
1	Z		Z
	(_)	z	O	z
ÍM \|	•s.	o		o
ce i	z	o	z	o
r“ 1	C_J —		<J —	o
Q£ 1	z		z
Z 1	z		z
1 1	1		1

ÍM			ÍM
Z			Z
z			Z
í		z	1
		z :	o
z			z
z			z
ro			ro
*«»			>.
ÍM			ÍM	to
Z			z	z
O	z .		CJ	<_>
	o	-	— ·'	o
z	o		Z	o
<_> —			o —	O
z			z
z			z

I I

c •γΟ

KJ

O

M

O ro

ÍM f\l ru κι

1	V	Kl				Kl
1	r-	τ—	ru		ru	z		z
i	X	Z	z	z	z	<_>		o
1	LA	Ό	z	o	z	o		o
1	O	O	z	o	z	o	Kl	o
1			<J —	u	o —	o	z	ru
1	Z	Z	1		I		o	•s.
1	řA	Kl	Si		si		o	ru
1		Ss.	-si-		s.		o	z
1	AJ	M	ru		ru		o	o
IM 1	X	Z	Z		z		ru	-S.
CC 1	O	o	u>		o		z	z
«— 1		X.	*s.		•s.		(J	o-
ee i	X	Z	z		Z		z	z
Z 1	z	z	z		z		z	z
1 1 1	I	1	1		1		»	1

sloučenina

COOH

Kl z

<_>

o u

z z

to

I

Kl si-i si

ΙΛ si

Ό si hsi ao si t

	»	fM	fM	CJ
	i			z
	1	fM		z				r·	ΙΌ
	1	z		Z 1				r-	r—	fM	Z
	1	z		Z = cj		fM		X	Z	Z	CJ
	1	o		z		Z		ΙΛ	Ό	Z	O
	1	CJ		z		'Z		O	CJ	Z	o
	1	fM		m		-4				CJ —	CJ
	1						ΙΛ	z	Z	1
	1	fM		fM		(M	Z	ΙΌ	N”>	•4
	1	z		z		Z	fM		>»
		o	z	CJ	±:	cj	CJ		fM	fM
fM	1		o	*s.	o		O	* X - '	Z	Z ·
ce	1	z	o	z	o	Z	o	o	CJ	CJ
T-	1	o —-	cj	cj —	o	CJ —	CJ	’χ
oc	1	z		z		Z		Z	Z	Z
z	1	z		z		z		X	z	z
1	1	1		1		1		1	i	1

oe <·

HJ

TO c

•rc

0» »<J

O —J (Λ

NI

CJ o

CJ

Z

Z ca

I

O

O t— in in (V ,π

ΙΛ ΙΛ ΙΛ

ÍM <M cc

1	T*»	X	K)	X
1	X	Ό	AJ	X	PU			o
1	IA	X	X	CJ	X	X		o
1	O	CJ	z	o	z	o		CJ
1	^s.		X	o	X	o		PU
	Z	Z	CJ —	CJ	CJ —	CJ	X
1	m		>4·		'ř		o	PU
1	*s»	»»					o	X
1	ÍM	PU	PU		Pd		CJ	CJ	X
PU 1	X	X	X		X		PU	s.	o
CC 1	O	CJ	CJ		<J		X	X	o
<f— 1		>·»					CJ	CJ -	CJ
ac i	X	X	X		X		X	X
Z 1	z	z	Z		z		z	z
1 I	1	1	1		1		I	1

M3 ffi sloučenina

PU

Ό Ό •4 CA O

O Ό Ό r~ <2ui

Z

Ό <_) t

ÍM

IM

Z

Z o

o

ÍM

O

O z

«Λ

Z

Ό

O

I

ÍM

Z o

o o

cj z

ÍM

1*1

Z o

ÍM

1*1

ÍM

1	IM		z	z	z		ÍM
1	Z		CJ	CJ	CJ	z	«c
1	O	z	s.	o		o	ÍM
ÍM 1	-c	o	. z	o	z	o	Z
Z 1	z	o	CJ —-	CJ	CJ —	CJ	CJ
τ— 1	CJ —	CJ	\|		1		-c	f*l
CĚ l	z		z		z		1	Z'
Z i	z		z		z		z —	o
1 1 1	«		1		1		1

z (_>

o o

sloučenina

N.

O ia i

in

OĚ o

cj z

z <a i

O o

h-

1	04		o		OJ		z	u
1	z		X		X		1	X
1	z		z		z		Kl	N
1	•4·		•4·		4		X»	O
1	x.		X		X.		Ol	t
1	OJ	Kl	Ol	Kl	Ol	Kl	X	r
1	X	X	. X	X	X	X	o	X
1	<_>	o	o	o	o	o	-x	o
1	X.	o '	x.	o	X»	o	1	o
OJ 1	X	o	X	o	X	o	X	o
ce ι	o -	o	<J —	o	o —	o	<_J —	o
τ“ 1	1		1		1		1
oe l	X		X		X		X
Z l	z		z		z		z
1 1 1 1 I	1		1		1		1
1 1 1 1			to
1			X
1			o
1			o
1			1
1			OJ
1			X
1			o
			o
1			o
oe i 1 1 1	X		u		X		X
1 1 1 1 t	£						£
£ 1 1 1	1				X		1
1 I t 1	Kl						κι
•	X						X
1	u						t_>
1	o						o
1	o						ω
1	X						X
1	z						z
1	ta						ts
m i 1 I I	1				X		1
1 1 1 1	-X		x.				*x
1	Kl		in				ut
1	X		1				1
1	OJ		T-				T—
1	x.		*x				X.
1	ca		ca				oe
1	o		o				o
1	o		o				<_>
1	X		X				X
1	z		z				z
1	o		ts				(S
< 1 1 1 I	1		1		X		1
1 1 <0 1
C 1
·» \|
C 1
OJ 1
XJ 1
3 1
O 1
I	Τ-		OJ		Kl		xř
ΙΑ 1	Ο-		0»		fx		o-

\

ΙΛ ru o

1		--	1	1
1			IA	PA
1	Al	1	***»	>b
I		AI	Al	Al
Al 1	PA	Z ,	Z	Z
oe ·	Z	o	CJ	CJ
t— 1	CJ	1	\	v
Q£ 1		z	z	z
Z 1	z	z	z	z
I I 1	1	1	1	1

σ\ st c

•rc

0»

XJ a

o fA

LA

I <x o

O

Lfl

I

IA

Pw

Ό

P^ aa00 a-

sloučenina o

fsHJ

O t- r00 00 00

CU

88a -GNHCOR sloučenina A Β M R -NR cu sloučenina A Β M R -NR tn z

o u

I

CU z

o

I z

u o

o z

z

UJ

I

ΙΛ

I ac o

<_>

z z

ta i

o

m z

o fO cu z

z

O z z I cu o

CJ >.

ΙΌ

Z o

m z

o o

cu cu z

u

Z

I rn o

rsj z

1 1	(U	ru	r\j	z	z 1
1	V»	•V.		-v.	z :	cj
1	tO			to		z	1Λ
1	Z	Z		z		z	z
1	cj	o	ru	cj		to	v-O	ru
1	'•'v	•v.	z	V»		•v.	cj	Z
1	z	Z	Z-	z		ru	ru	z
1	ru	ru	•4	4		z	z	4
1	v.	•s.	'v			cj	CJ	•v.
1	ru	ru	ru	(U		V»	o	ru
tU 1	z	X	Z	z		z	o	z
z i	cj	cj	o	CJ		o -	CJ	CJ
t— 1	v.	X.	'•s.	•v.		1		•v.
Z 1	Z	z	X	z		z		Z
Z 1	z	z	z	z		z		Z
1 I 1	^{1 :}	t	1	1		1		1

I

ΓΟ

LPI

I sloučenina ro cj o

cj

C3 l : z m

	1
f\J	t—
	X
ce	<X
o	O
o	CJ
z	Z
z	z
o	C9
1	1

re

-4· ví u-i σ» o o

Ό No o»

130 o« o

PA

CU CU o o z z

1	cu	1	1
1					X		X			X
1					z		z			z
1	CU	cu		X	1		X 1		X	1
t	X.	•X		z :	CJ		z : cj		z :	CJ
1	pa	pa			X	o	X			X
1	X	X			z	X	z			z ,
1	o	cj	cu		pa		pa			pa
1	X.	X»	X		X.	CJ	X»			X»
t	z	z	z		cu	1	CJ			cu
1	in	ΓΧ	Ό		X	c	X			X
1	s.	X	X»		CJ	1	CJ	X		CJ
1	CJ	cu	cu		x.	o	X»	o		x
CU 1	X	X	X		X	o	X	o		X
o: i	cj	o	CJ		CJ -	CJ	CJ —	CJ		CJ
1	X»	X.	X.		I		1			I
cx 1	X	X	X		X		X			X
Z 1	z	Z	Z		z		z			z
1 i 1	t	1	1		1		1			1

oe

CO sloučen ina

COOCH

CA o

N-C/C^q-C^ /alifatický acyl]-beta-0-2-deoxy-2-antinoglukopyranosyl

Poznámka :

-gnhcor_z1__5/

-GNHCOR^j 3/ ⁼ N-/8-methylnonanoyl/-beta-D-2-deoxy-2-aminog lukopyranosyl a

N-dekanoy l-bet a-Ď-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl

-GNHCOR^ g_Z = N-/8-methy Idekanoyl/-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl a

N-/9-methyIdekanoy1/-beta-D-2-deoxy-2-ami nopyranosyl

-GNHCOCHg = N-acetyl-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl

-M = alfa-D-mannopyranosyl

V následujici tabulce II jsou uvedeny souhrnně způsoby výroby, výchozí látky a výtěžky sloučenin z jednotlivých přikladu.

a>

»N ><U

4J| •XJ >1

O

ΙΛ

ΙΛ m

Ό *4* iM <ř

CJ

	1 1		CJ	CJ	o
	1	ru	. ''W		X
	1		ΙΛ	ΙΛ
	1	rn	X	X	U)
	1	X	CJ	CJ	\|
	1	o	o	o	c
	1		*»	X	>»	z
	1	Z	z	z	z	1
	1	ΛΠ	m	JO	m	CJ
	1		's.
	1	OJ	CJ	CJ	CJ	CJ
	1	X	X	X	X	X
	1	o	,u>	υ	<_>	u
	1		X.
t-l	1	z	Z	z	z	z
	1	OJ	CJ	CJ	CJ	CJ
	1 1	X	X	X	X	X

Z I

CJ

X o

>» z

CJ <0

X x>

(0 l·nu

-id *4

401 —4

I •«“I

Nl

Ol

JCI

Ol

CJ

-Jť <0

Cl

	•XI	CJ	CJ	CJ	<0	* OJ	OJ	OJ
	>1	<	<	<	c	<	<	<
	1				•r·
1	1	c	c	c	c	c	c	c
	1	•ř	•f·	•1-	o	•r·	•r·	•r·
\0	1	c	c	c	>o	C	c	C
tO	1	<0	<0	<0	3	<0	<9	<9
	1	-J	—J		o
1	1	α	α	α	-u	α	α	α
	1	o	o	o	M	o	o	o
	1	o	o	o		o	o	o
	1	•Γ	-r	·.·		•r·	•Γ»	•r·
	1	o	OJ	4J		4>	0>	OJ
	1	j.<	4-»	JJ		4-»	4-»	44

I

XI _QI

Ol

Ul

XI >1

I

Ol

Ol t/J •□I

Ol <Ml <

I

I <oi

Cl •«-I α

Ort xjl □I

Ol <M r— < ia <0

CJ

Ji

CJ tn m

sloučenina způsob výroby výchozi látka výtěžek •«ř

ÍM <

C c

ro α

o u

Ό o>

CO Ό O> >t

ÍM »x

O

Z 'í u

i c

X

ÍM

Z tn o

Γχ tn o

t—	ÍM		.a	«4-	1Λ
			··—
<0	Q	10	4rf	Í0	<0
c	c	c	c	c	c
•r·	•r·	•r·	10	•r-	•Γ»
c	c	c	1	c	c
	«I	01	o	a>	0»
KJ	>u	>u	N	MJ	MJ
3	3	3	ffi	3	3
O '	O	o	<->	O	O
—rf	—rf		1	—rf	_rf
Ul	Ul	Ul	z	Ul	Ul

UJ u co řx oo O

SÍ o

ÍM

X

ÍM

Z o

»x

Z

ÍM m

o

Γχ o

•r·

J3

C <0

I o

o o

I fM ffi sloučenina

ÍM

sloučenina způsob výroby výchozí látka výtěžek o»

NI

X o- m

1*1 Ό o» m m O «0 Ο»

Ol NI

c	C
•ř						c	··—
c						•f“	c
>0						c	IQ
—1						IQ	—J
α						_4	α
o						α	o
o						o	u
•r·						u	·»·
«1						T·	«1
44						«	44
O						44	O
Jí.						O	JJ
3			*4·	*4·		Jt	3
_4	<r	*4-	τ-	τ-	tn	3	—4	r·
σ>						—t	σι
«1	m	IQ	η	ΙΟ	<0	cn	01	<0
T3	c	c	c	c	c	«	o	c
1	·—	•f	•r-	•ř—	•r»	T3	1	•e·
u	c	. C	c	c	c	1	o	c
o	«I	«	«1	α»	Φ	o	o	Φ
00	HJ	XJ	»o	XJ	>Q	14	CD	>o
1	3	3	3	3	3	CD	1	3
44	O	0	O	O	O	SJ	44	O
1	_>		—4		-a	1	t
z	M	M	M	1Λ .	ω	z	Z	«Λ

Ol

OJ *

1X1 o *

1X1 o

1X1 co ru

Ol

Ol 04

CO U4

NI

Ol

sloučenina 27 sloučenina způsob výroby výchozi látka výtěžek

ΓΜ

UJ is.

<

<3 <3 o

1*1

<0	Λ	u
ru	ru	ru	Kl
Kl	1*1	Kl	Kl

COOCH

K!

IA

ΓΜ sloučenina způsob výroby výchozí látka výtěžek o

ΙΛ ί

a

IO

Z a

sí

Z tn O st |sz z

X

01	Ol	Ol	Ol	3 jQ
s>	-»S	X	tn	z			1
r-	IO	z	z	z			-W		OJ
T—	t—	sí	Ό	SÍ		o	1	tn	X
X	z	Ss.	o			z	o	z	z
tn	Ό	Ol	Ol	Ol	IO		o	o	o
o	o	z	z	z	z	IO	o		o
X	Ss	(_>	o	u	<_>	z	Ol	1	Ol
Z	z	Ss.	o	Ss	o	u	>»	Ol	s»
IO	IO	X	o	z	o	o	Ol	z	OJ
S^	~s	o —	u	t_> —	o	o	z	u	z
Ol	OJ	z		z		<_1	u	1	o
z	X	z		z		OJ	•s.	o	's.
o	<_>	1		1		z	z	o	z
s.	s—	o		o		o	o —	o	o
z	z	N		N		Ol	z		z
Ol	Ol	(0		CQ		X	Ol		Ol
z	z	o		u		z	z		z

OJ	OJ	OJ	OJ	Ol	OJ	Ol
<	<	<	<	<	<	<
c	c	c	c	c	c	c
•Γ*	•ř-	•r“	•ř*	•Γ·	•f—	r*
c	c	c	c	c	c	c
(0	<0	ia		<0	10	10
—J	—J	—J
a	a	a	a	a	a	a
o	o	o	o	o	o	o
o	u	o	u	u	o	o
•ř	•ř·	r	•r“	•t-	1	•ř-
«	·>	OJ	a>	«I	«I	41
4J		-W	4J	4->	-M	M

T— st < <

sí <

IO st < <

OJ st m Ό

ΙΟ fO IO

O- oo o to io o

sí

COOCH

-X α» sloučenina 32 90 o

θ' o o O tn * *

X

-H jQ o

o

O	X
řV	4J
	3
<\l	JQ
X	1
O	-u
•*x	O
X	o
o —	CJ

ΛΙ

ni	«4	tn	Ό	\|V-	00	O
N>	NI	1*1	NI	N>	NI	NI
IQ	IQ	<0	IQ	IQ	IQ	IQ
c	C	c	c	c	c	C
•r·	M“	*r~	•i—	r-	•r-	•r·
c	c	c	c	c	C	C
0)	v	0»	V	«	«	u
MJ	MJ	MJ	MJ	MJ	MJ	MJ
3	3	3	3	3	3	3	4
O	O	O	O	O	O	O	tn
—J					—<	—i	O
at	at	<n	w	at	(A	at	X

sloučenina 40 n/90

I

-e vo

I

O

T

Ji

C <0

X

Ji o

(.

•X >

Ji o

M •3 a

N tn u <

<j

IQ

C •r~ c

0»

HJ

O at <M κ» -4 st st >4

ΙΛ Ό X st =< st

OO st o

<t o

o sloučenina způsob výroby výchozí látka výtěžek o

PA

Z

O

PA tn tn ί

o tn ί

	Al X T“ r» X krt <j χ» z IA x. AI Z o X. z Al Z	AJ X. PA T— Z Ό o •χ z PA X AJ Z O X. z Al Z	Al Z Z «ί· •x. Al Z u X z — z z 1 o N tn o	PA Z cj o o o	X XJ 3 JO • <J u 41 XJ 1 o o o Al Z (_» Al Z z
T—	A-					ví
>r	Al					tn
id	id	Ό	Ό			10	Ό
c	c	>í	*4·	Ό		c	ví
f	•F“	O	O	. >í		•F“	o
c	C	A-	A.	O		c	A-
41	41	T—	r-	A-		41	i—
XJ	XJ			t—		XJ
3	3	_I	_l			3	_J
O	O			_J		O
	-j	E	S			«j	B
w	M	3	3	E		«0	3
		Jí	Jí	3			Jí
		•r·	r	Jí			·»“
		XJ	XJ	•ř·			XJ
		O	O	XJ			O
		*r·	•r·	O			•r-
		XJ	XI	•r“			XJ
		•r~	•F·	XJ			•r·
		XJ	XJ	•r·			XJ
		c	c	XJ			c
		ID	ID	C			ID
		1	1	ID			1
		u	u	1			o
		o	o	o			o
		o	tn	N			m
		1	1	ffi			1
		XJ	XJ	O			XJ

AI AJ r ts s cs

Al fa

U. cs

O	r*·				tn	Ό
tn	tn	tn	tn	in	tn	m

CBzO-deglukotei coplan in NH~CH/CH,/,NHC-NH-NO

COO-terc.butyl sloučenina způsob výroby výchozi látka výtěžek roo

Ul

X

Ό o

(M

X o

<\l

X o

o o

<_>

x <U

X o

X u z

ÍM

X ru <

c <0 a

o u

Kl m

ao o

Kl

X o

o o

o

I

Os

SO

I *0

0» >N »<U •X >

m a

•co

N

O ze o

-X >

X o

o c_ •X >

jO o

(0 •3 a

N <o c

•f“ c

4» >U

O

M

O hΌ O* Ό in

z	ru
Ό			o
U			z
ÍM			I
Z			z
O			z
o		z	1
o		z :	cj			\
o			z			\
z			z	ΙΛ
z			1	z		z
sí			Nl	Ό	o	/
				CJ	z	/
ÍM	Nl		ru	ru	•	/
Z	Z		z	z		r
CJ	u>		o	o	ru	1
*Sb	o		X	o	**x	ÍM
Z	o		z	o	Nl	Z
<j —	cj		cj —	o	Z	O
1			«		o	1
z			z			z
ÍM			(M		z	ÍM
Z			Z		z	Z

c c

(0

—J	ru	ru	ÍM
a	<	<	<
o
u	c	c	C
•r—	r-	♦τ·	•r-
4»	c	c	c
	ro	(0	10
O	-u
	a	a	a
3	o	o	o
	u	o	o
O>	•r·	•r·	•r·
4*	4)	01	<U
•a	4J	4-»	4J

Nl a

ni <

ÍM <

Nl (Ssř rsΙΛ

X

CU

CJ m o !

fs- fssloučenina způsob výroby výchozi látka výtěžek

IA sloučenina způsob výroby výchozí látka výtěžek •400

CJ

CU

X c

CO a

o o

Cb

PA

IX

CJ <0 c

•r* c

0)

HJ

O

-j

IA

CJ

X

CA

X

CJ

CJ o

o cj

CJ

X

CJ z

CJ

IA c

c

OJ

HJ o

CA

CJ

X

CJ

IA

X

CJ

X cj

X.

z

CJ

X

CJ

X

PA

X

CJ

X

CJ

X z

CJ

X «

CJ	uj	Cl	CJ	CJ
<	O	<	<	<
	JC
c	3	c	C	c
	—J	•r·	•r·	•ř·
c	O)	c	C	c
<0	4J	(0	<0	(0
-z	TJ
α	t	α	α	α
o	CJ	o	o	o
u	O	u	CJ	o
•,—	m	•r*	•ř	γ-
Φ	1	OJ	4»	Ο)
uj	UJ	UJ	UJ	UJ

CJ ro

CJ

UJ

PA

CJ

PA xř

IA

Ό fx

CO

Al sloučenina způsob výroby výchozi látka výtěžek

Ό

Al

AJ

X

A.

<_>

X o

fA

		fM	íM	IM
m
X		m	m	m
o		X	X	X
		O	o	o
		·>»
AJ	m	Z	z	z

—f	X	X	ÍM	<M	ÍM
1	o	o
1		o	to	AJ	AJ
Al	X	o	X	X	X
X	O —	o	o	O	O
o	1			*»x
z	z		1	z	z
AJ	Al		z	Al	AJ
X	X		X	X	X

c <0 a

o u

Al	ÍM	AJ	ÍM	ÍM	4J	(M
<	<	<	<	<	O	<
					JZ
C	C	C	C	C	3	C
•r~	•r·		♦F·	•f·	—j
C	c	c	c	c	cn	c
<0	íQ	(0	<0	to	41	<0
			«4		Ό	-4
a	a	a	a	a	1	a
o	o	o	o	o	u	o
o	o	u	Q	o	o	o
•f	•P·	•r~	•F»	•P“	X	• fW
OJ	Φ	OJ	Φ	Φ	1	<u
	4-»	-w	44	44	4J	44

Al <

AJ <C

Al <

Al

X

Ο» oO

AJ

O

IA

O σου

Kl

Ό :

i

I »4 I sloučenina způsob výroby výchozí látka výtěžek

Ό sf

Kl θ' ru ru o

ru z

z z

Kl

->s ru

ΙΛ

Z

Ό υ

Cd

si		z	z
-s.		<_>	u
ru		-S.	O
z		Z	O
o		UJ —	CJ
s%.		1
z		z
ru	Γ-	Í\J
z	ΟΟ	z
	<0
	c
	•ř—	c
	c	•Τ-
	0)	Ο
	>u	<0
	3
	O	a
		o
	tn	u
		•ί-
		α»
ru
<		o
		a
c		3
•r—
c		O)
<0		OJ
		Ό
a		1
o
o		o
·—		03
o>		\|
+j		•w

Ό	c-	00	a	ru
O	00	00	00	si
<0	10	<0	<0	10
c	c	c	c	c
•r-	•r·	•r*	r“	•r-
c	c	C	c	c
Ol	a*	01	01	0»
KJ	>u	HJ	KJ	>U
3	3	3	3	3
O	O	o	O	O
			—i
V»	M	ut	to	M

ru <

UJ c<

UJ

UJ ru

UJ

UJ fs.

O o» o

θ' ru

O

HPLC analýza (vysokotlaká kapalinová chromatografie)

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty R^ pro sloučeninu podle vynálezu.

Zkoušky byly prováděny na zařízení VARIAN model 5000 LC_fopatřeném injektorem s objemem 20 mikrolitrů, Rheodyne Model 7125, k analýze frakcí byl užit UV-detektor PERKIN-ELMER LC 15. který analyzuje vzorek při vlnové délce 254 mikrometrů.

Sloupec:

Byl užit předřazený sloupec (1,9 cm) Hibar LiChro Cart 25-4 (Merck), s náplní LiChrosorb RP-8 s velikostí částic 20 až 30 mikrometrů, za ním byl zařazen sloupec Hibar RT 250-4 (Merck) s náplní LiChrosorb RP-8 s velikostí částic 10 mikrometrů.

Eluční činidla: A, 0,2% vodný roztok mravenčanu amonného 8, methylkyanid.

Objem vstřikovaného materiálu 20 mikrolitrů.

Rychlost průtoku: 2 ml/min.

Reakce se sleduje tak, že se v časových intervalech vstřikují vzorky roztoků nebo suspenzí, zředěné směsí methylkyanidu a vody v objemovém poměru 6 : 4 tak, aby konečná koncentrace byla 1, 2 nebo 3 mg/ml.

Metoda A:

Užije se lineárního stupňového gradientu 5 až 75 % činidla B v činidle A v průběhu 35 minut takto:

čss (min) % B v činidle A

LÍ	5
11.)	23
^ř2i3	30
30	50
35	75

Metoda 8:

Lineární gradient 5 až 60 % elučního činidla 3 v činid le A v průběhu 30 minut;

Metoda C:

Lineární gradient 20 až 60¾¾ elučního činidla 3 v činidle A v průběhu 30 minut.

Metoda 0:

Vhodné chromatografické podmínky pro srovnání všech amidů teicoplaninu s^deglukoteicoplaninem.

HPLC zařízení: automatický Hewlett-Packard mod. 1084. Sloupec: Hibar (Merck) LiChrosorb RP-8, 7 mikrometrů. Rychlost průtoku: 1,5 ml/min.

Eluční činidla: A, 0,02 M vodný Nal^PO^CH-jCN 25/75 v/v 8, 0,02 M vodný NaH₂P0₄/CH₃CN 95/5 v/v.

Eluce: lineární postupný gradient 8 až 60 % činidla 8 v činidle A v průběhu 48 minut následujícím' způsobem:

čas (min) % 3 v činidle A

3 '40

60

X

a) IIPLC analýza amidů teicoplaninu A₂ vzorce I, v němž A znamená ll-/alif atický acyl o 10 až 11 atomech uhlíku/-beta-D-2-deoxy-

1	ra TU	X JZ
cu	o
1	4-»
>v	(U
X	X
o	v—»
0) TU	r-t
1	>.	X
cu	cn	lO
1	o
α	c
1	co
ra	Ul
-t-»	>v
tu	(X
J3	o
1	c
r-t	c	X
>,	ra	4
4-»	ε
tu	1
υ	α
co	ι
1	co
2	«Μ
'CO	—4 ra
c tu	'CO	'-v X
ε	c	C ro
ra	tu	•r4
c	s	£
N	ra	'—z
CO	c N	CZ
		4-»
r4		X
>,	«k	CU
Ul	ř-H
O	>.
c	tn
ra	tu
u	c
	ro
cx	Ul
o	>v
jz	X	X
□	o	r—1
r4	JZ
O	□
O
c	ra	ra
*r-l	1	c
ε	o	•rl
ra	c	c
1	•f-4	tu
cu	e	XJ
1	ra	3

tn

IA	cu		r*	VO	LO	r*	f-4
t**		co	co	o	CU	o	co
	IA	vo	CN	lA	ΓΑ	řA	o
r-M	rH			t—1	i—M	9^

lA	f—4	4	cu	Cv	Γ*	4	ra	lO
lA	vo	CO	řA	LA	řA		co	co
cu	cu	cu	cu	cu	CN	cu	r“4	ř—4
ΓΑ	co	cu	CV	vo	LO	CN	co	p-4

LOlOCOCUtAf04CO CO cucucucucucucur-t r-t cv lo ro cu 4 r— r- vo -4

řA		Γ*»			f-4	cu	r*	VO
CN	cu	cu	cu	cu	cu	CN	r—4	fH
vo	cu	o	VO	f-4	cu	cu	IA	o
řA		r*	o			cu	Γ-	VO
cu	cu	cu	cu	cu	CU	cu
c\			VO	N3	řA	fH

cu ro co Cv ro O r-t lo

CU CU CU r4 CU CU CU | r-l

I ro cu —Ι I α cu o <

r4CUrO4LOV0v3r— O

CU CU -rI C tu —I .

4-» c cu <

TU ♦fH ε

ra cu <c c

c ce cu

X ra o JZ □ >tU •h o tu r-t +* tn

II

3
C	tu
•H	υ
c	c
ra	0)
	4-»
a	υ
o o	Ul
•O	ra
tu	4-»
4-» □	ro ra
X	'rl
tu	c
r—t	>
X	•rl
ε	4-»
o	ra
JZ	r4 tu
	Ul

v >N

O

II \z tn x

b) HPLC amidu antibiotika L 17054 vzorce I, v němž A znamená atom vodíku, 0 znamená H-acetyl-beta-0-2-deoxy-2-aminoglykopyranosy1, M znamená alfa-0-mannopyranosyl (metoda B) c

Ή

Ξ xz

CC (ϋ

C •W c

0) >u □

o —t tn

r*	e		o	IA	α	r*	CS
MJ	OS	ΙΛ		o	řA	tA	r“4
řA	řA	so	CN	řA	CN	CM
		t—4	ι-H	r-H	t—4	*4

os cm α so —m o- cm •«řmrammr^mcM

Γ-x CT Cs cs □

•*rf o -e —i m 3 3 •h rx cm o cs -m -rf -rf CM CM C ra _i i

c) HPLC amidů antibiotika L 17046 vaorce I, v němž A a M znamenají atomy vodíku a 0 je N-acetyl-beta-D-2-deoxyaminoglukopyranosyl (metoda 0) ie c

•fM b

cs co c

o >u □

co ťs cs c\ os r~« o so p~ r-> cm •šf M 4 <í (SI

1-. .-M SO SO so ufs r-~ r.

C*S

LfS SO cs

SO <so

Γ» c

co

d) HPLC amidů deglukoteicoplaninu vzorce I, v němž znamenají atom vodíku (metoda C)

ro

C •fH c

Cl) >u

O «-Η cn

	»-H	CM	A	A	MO		Γ**	o
CM		O	IA	SO	I—1	cs	rH	A
ΙΛ	so	rA	vo	IA	A	CM	o	rH
Λ	*
rH	.-f CM	pH	pH	pH	pH	rH	i-H	iH

CM	A	CM	<ř	SO	CM	rH	A	cs	A	so
CS	o	UV	so	O	Γ*	OS	SO	CM		CM
r—H	CM	CM	pH	CM		rH	rH	CN	-H	rH

c ro a

o o

* ·<Η

0) +> o □

cg. σ\ o κ-n Oxj o r—i —IpHCNCNCNCNCNCNAA O —J

e) HPLC analýza podle metody 0

K' = t_R/t_R deglukoteicoplaninu sloučenina

deglukoteicoplanin (t_R = 14,73 min.) teicoplanin A₂

1,00

1,75 '>5

17 13

21 22

2,09

2,16

2,60

2,13

2,15

2,06

0,35

0,89

1,45

0,35

0,83

0,36

1,00

1,03

1,05

1,18

1,05

1.32

1.43

2.43 1,36

1.44

1.33 1,99 1,49 sloučenina «' deglukoteicoplanin (t^ = 14,73 min) 1,00 teicoplanin A₂ 1,75

2,13

1,93

0,97

0,74

2,77

1,19

2,14

1,44

2,60

2,03

2,08

1,36

2,03

1,73

2,33

1,90

2,11

104 1,79

105 2,10

Hodnoty K' pro komplexy se týkají složky 2.

V tabulce IV jsou uvedeny údaje acidobazické citracs pro některé sloučeniny. ' Pokusy byly prováděny v methylcellosolove a vodě v objemovém poměru 4 : 1. Přidá se vzorek 10 iTiikromolu ve 20 ml, pak 2 ml. .0,01-.0 MCI a směs se titruje pomocí 0,01 H KOH v téže směsi rozpouštědel.

NL iZ

CL

CM iZ

Q.

isí

Q.

CD f-J LO lo r~~ lo

CO	o	CS	US	o	<ř	f-S	co
•L	*	*	·«			«1.
	co		co	Γ-*	s0	co	SO

US CM	rS		o	rs	US CM	US	rs
	*»	»«	·»				A
LO	so	US	US	US	US	so	US

Titrace kyselých funkcí pomocí baze

LU

CM

O cn

CD c

OJ >u o

o tn

US	co	M3	US
*	**		·>	·*	co	CM	so
»—4		OL	O	<	rs		r4
SO	NL	nl	OL	o	α	Cs	co
Cs	o	LO	LO		r*4

	LO Λ	CO OL	US
f*S	OL	r*	r4	rs	LO		CM
CM	LO	rM	Γ»		Γ'-	CM	rs
Os	O	Os	o	^4	o	CO	sO
r-4	CM	r4	CM	CM	CM	r4	i-4

T3

Lj

O

4-»	XJ •H Ui O ^4 f α	4J	4-»	+4 >ra +4 CJ □ re
'CO	□	1	'CO	1	'CO	Lj
4-»	Lj		4-J		4->	o
to	X)	2	<0		ω	3
ϋ	X		□		o	f-4
Π3	r	1	flj	1	co	CM

XJ u

o

Lj

I Ό I >*

JC = •i“4

I XJ I r·*

CM

Γ-	r*»	r·»	co	0	r*	CM	rs
CM	CM	CM	CM	o	CM	CM	CM
O	O	O	O	i-4	O	O	O
O	o	O	O	ΧΞ	α	0	O
f-4		r)	*-4	CM	^4	*-4	^4
73	—		—	•“4	—	——	—»
CM	CM	CM	CM	CO	CM	CM	CM
*—4	i—4	—4	1—4	O	^4	r4	1-4
CO	CO	O	CJ	CO	CO	α	CO
α	«5±	CM	0		co	o	α
co	co	Cs	0	co	r*	Γ**	r*


r*	CS	rs	co	c_)		^4	CM
r**	r*	co	r-		r*	Γ-*	Γ-*
0	0	0	O		0	O	ω

CMNL<-i/LLOt~>c3CLOf-uM nl i

co •t

MÍ

I <r co

I

SO so

CM sz

O.

UJ

sloučenina vzorec sůl

A

co	o	řA	co	co	co	Mí
p*	co	co	so	P*	so	P*

A CM	Mí	O A	rR	o	•3-	sO	LA p·	SO	ρ	CO	LA p
so	SO	SO	SO	LA	SO	LA	LA	SO	SO	sa	SO

	LA	LA	PA	PA	CM
OS			•k			•k	•k			»»
•k	CM	α	CM	PA	co		SO	LA	CM	i—4	SO
A	CO	i*s	A	rR	CSI	p	SO	CM	p	OS	CM
O	so	SO	P	ρ	CO	co			o	fR	i—4
CO	r—4							rR	CM	rR	^4

α

A

rR

so

Mí

•k

«k

Fk

•k

Γ-

CSI

a

LA

so

O

CM

os

. A

CSI

CM

o

CO

so

O

CM

<t

mí

os

CM

Γ

CO

A

SO

CM

A

<í

so

p

PA

<ř

o

PA

CM

^4

r-U

rR

r-4

rR

1—4

»-4

CSI

CM

•R

4-»

-R

4-»

'CO

*C0

'CO

n

X3

-R

O

T3

-R

CD

4->

-R

•H

•fU

o

•R

O

0)

N

O

CD

Cu

lu

u

Cm

□

O

<D

CO

a

O

co

O

CO

N

-O

co

CO

^U

r-l

u

R

rR

R

ra

R

Cm

JZ

JC

o

i—

x:

O

J3

SR

<0

O

CJ

O

o

u

o

4-»

o

c

o

O

o

O

rR

o

rR

1

'CO

řR

«o

>R

R

fM

Cu

«R

Cm

R

®R

m->

Um

c

+->

um

Um

Ό

a

•R

T3

Ό

•R

s

z

ω

•R

řR

•R

>,

CM

>k

R

o

R

co

C

Cm

£

jz

-R

£Z

-C

+4

1

CO

4-»

>

-R

•R

♦R

TO

-o

cm r* r**

CSI	Mí	P	P	P	co	Γ	•R	rR	o
o	CM	rR	—4	—4	p-4	R	a	a	R
o	o	a	zo	a	o	a	Os	a	a
—4	Os	os	Os	Os	Os	Os		rR	CO
*4·	T·	—F	—*		—F	•R	CSI	—
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	R	CM	CM
rR	—4	i-M	1—4	—4	fR	i-4	tj	»R	R
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	LA	CJ	CJ
a	LA	P	*R	Os	p	P·	LP>	SO	Csl
ρ	SO	LA	sO	SO	A	CA	^**	LA	A
__	__	—					A
CM	O	PA	A	Os	• <í		SO	P	CM
P	p	SO	SO	sO	SO	SO	CJ	SO	SO
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ		CJ	CJ

so

Os σ

CM

CM rA

CM <í

CM l/S SO Γ** co

CM CM CM CM

Os

CM

Os so lA mí <r

A sO

CM trifluoracetát 1462,4 731

O řA řA j

co

Q.

iZ

Q.

UJ

Ol sloučenina vzorec^ ’ sůl •ct *

gs o

r* co ·» r*· σ\

CM iA <±

Gs

O r* lA

CM

CO r-4 ·» M sO

Os

O cs cn tA so

CM tA

SO

LfS

M3 \0

M3

Gs <

73		73	+j			73	73
•fH		•fM	'73			•fM	• iH
ci	73	Cl	4-»	73		Ci	Ci	73
o	•*K	O	□	*f4		O	O
—4	(-4	4-H	□	Cl	·□	—4	fK	o
xz	O	r-	73	O	tn	J3	XZ	□
u	ř-4	O	Ci			□	o	F—4
o	.c	O	□		S-4	O	o	F
ci	□	u	□	u	C	U	Cl	□
73	o	73	i—M	a	>Cu	73	73	□
X	u	X		Ci	4->	X	X	Cl
xz	73	ZZ		73	•M	XZ	•CZ	73
Ή	X		(-1	X	c	•H	•H	X
73	F·	a	4->	zz	>	73	73	XZ

co	JO	□
CM	CM	CM	so	CO	O		fA	tA
PA	ΓΑ	PA	SO	sQ	so	r*·	r*	Γ*·

Poznámky k tabulce IV

1) Molekulové vzorce pro jednotlivé složky teicoplaninu A₂jsou pro jednotlivá složky následující:

složka	1:	1377,7	pro	^C33^H95^C12	^N9°33
složka	2:	1379,7	pro	^C38^H97^C12
složka	3:	1379,7	pro	^C33^H97^C12	^N9°33
složka	4:	1393,7	pro	^C39^H99^C12	N,°33
složka	5:	1393,7	pro	^C39^H99^C12	^U9°33

2) Rozdíl mezi teoretickou a nalezenou hodnotou je způsoben převážně přítomností rozpouštědel vzhledem k tomu, že nalezená hodnota je v těchto případech o něco vyšší než teoretid^ hodnota nebo stopami kyseliny, užité ke tvorbě soli, v tomto případě je nalezená hodnota nižší než hodnota teoretická.

3) Hodnoty v závorkách se týkají karboxylové skupiny kyseliny, která byla užita pro tvorbu seli.

V následující tabulce V jsou uvedeny údaje, týkající se spektra v infračerveném světle, které bylo provedeno v nujolu.

Hodnoty C00^- a se týkají kyseliny, která byla užia pro tvorbu soli. Označení o.b. znamená, že jednotlivé pásy se překrývají.

Κι ο

ο

CJ '03 >

Ο —I ο Ο II C C_3 CJ-?«Μ ο

ιΡι

US ο ο σ ι/s us tri

US US US « · ·

ΧΊ J3 43 • · · α ο ο

Ο J3 « · ο ο

I

ΓΟΟ

I >

ro '03 > σ

Ο II	α	o	α	α	o	c
Ό Ο	ο	σ	co	σ	CS	O	CS	O	CS	o	Os
		US	rH	us	ι^-H	LA	r-H	lA	r-H	US	rH
tn	ι-Η	Os	fH	Os	rH	O	rH	CT\	rH	OS	rH
ο -	1	1	1	1	I	1	1	\|	\|	1	1
	ο	o	α	o	o	σ	o	O	α	α	o
χο	CM	rH	r*	CM	Γ-	CM	lA	CM	r**	CM	r*
xXX-Cj	CM	r-H	CM		CM		CM	rH	CM	rH	CM
C3	I—J	rH	rH		rH	rH	rH	rH	rH	r-H

1120-950

x-\	HH
rH		1—1
O
•Γ-)		X
□		•—1
C	—	c
	-*	ro
R	'-Z

1 e
O		^x
		l-l
es		to
5	O	Ή
Ui	U	ε
+->	O	ro
	'>
CD

tn		'03
Λ<*		> '03
HH		O > X □
		•Ή —X «3 O
		OCX
		2C 03 O
		Sx“-·'?'
		rH
		co ro

-Ό >03 □

□ —4 σι

a	o	a	a	O	a
rH	—H			rH	H
íA	LA	LA	LA	lA	lA “
rH	rH	*-H	r-H

LA	LA	LA	LA	LA	LA
LA	LA	LA	LA	lA	LA
\ú		vo	vO	v®	VO
	^H	H	H	—1	fH

o	o	r—i
C3	o	o
rH	rH
A	A	A

I I I α α α

O	O	a
r-	r-	r-
A	A	řA

CM

a	a	a
ι—1	a	σ
rH	H	-H
řA	řA	řA

I I I α α α

a	a	O
P*»	A-	r*
A	řA	A

US so

I

I ο

C3

I γλ

U_

Ο

Ο σ

£_3 *0) >

Ο Ο ι—I tl

Ο ο ra <Μ α «ο II > ο

O-S, •ο σι ~ ο = χ. ο >> ντ· r-j ^ΜΟ

ia	la	O	O	tA	O
pa	pa	<t		PA
t—4	r—4	f—4	r—4	»-u
	^—4	i“M	r—4	i—4	Γ—<
	*	«*	·»	·»	·>
o	O	O	O	O	o
o	o	o	o	o	o
fs»	CM	CM	CM	CM	CM
		»—4	r—4	r-4

os	LA	lA
SO	KO	KO
SO	KO	KO
r—4	1

23		• 23	23		23		• 23		23
«		•	•		•		•		*
o		o	o		o		□		a
o		o	o		o		a
Os	o	SO	03	a	a	O	a	σ
	LÍS	ř—4		IPl	I“»	t/s		LA
»—4	OS \|	ι—H	—4	Os	í—4	Cs		σκ
1 a	1 o	1 a	t a	a	I O	1 o	1 o	t O
r*	r—4	12S	r·»	a	ws	a	A*	O
CM	c—4	CM	CM	ř—4	CM	o	CM	r—4
	r-H			«—4	i-4	—4	p—4	^-4	1

LA	LA	lA	LA	lA	LA
r-4		r—4	r—4	r—4	fH
LA	LA	LA	LA	LA	LA
	*—4	—4	r-4	i—4	“-4

	ΙΓΟ CJH	lA	LA	O	LA	IA	LA
Ή	*“>k “	LA	LA	LA	LA	LA	LA
c	' ca	KO	KO	KO	KO	KO	KO
*ίϋ		1^		r—4	r—4	—•4	r—4

>

ο >u ra '-4

2£ □

ca.

ι >

ra \s ra ra •Μ > -ra o >

-o o ·—I —4 ra o

Z3O C ~ ra c ·>>.«-ι ->

—4

C3 ra ra c

ra >o

O

o	a	a	a	33	o
o	a	33	33	O	o
r—4	r4	r—4	,—4	r—4	r—4
PA	PA	PA	PA	PA	PA
1 a	1 O	1 O	t O	O	1 O
o	o	o		a	o
A*	Α»	A*	a*	r*	r*
PA	PA	PA	PA	PA	PA

os

CSI tn

Lu

CJ o

σ

CJ >

o

H O □ II C CJ 0-7· «Μ i

o

OV

I

Tabulka V - pokračování

IA	σ	LA
pa		PA
—4	nH	-H
lH	t-4	r—4
•v	•t
σ	σ	a
a	a	a
A4	CM	CM
t-4	F—4	»—4

m vo m in vo vo vo rH vo vo

o	m	CJ	o	LA	o	a
o	a	O		σ	σ	KO		a	a
CM	c	CM		CM	o	o		CM	a
i—4	-M	^4		r-4	4	4		f—H	r—l
·»	**							—	—
a	a	o	IA	a	CJ	o	O	CJ	O
PA	co	PA	a	PA	VO	o	r-4	m	VO
CM	CO	CM	σ	CM	o	CM	O	CM	O
r—4	*-H	<-4	**h	r—4	r-4	f4	r-4	r-H	·—^

'05 C3 > II

O CJ tn o = jé o jxvo ra iiiii ra

O Ό II Ή cj ε —> ra

>ra
>	'05
o	>
ra	O
•r—l	r^4
ra	3
ra	C	—*
jé	ra	a
x <1-1	’~7ⁱ

ra tn

LTV l/V

IZV

ΙΛ

ΙΛ ιΛ

o	LA	LA	LA	LA
lA	UA	lA	LA	LA
KD	KO	kO	KO	KO
—H	r—4	r-4		i—4

O	CJ	o	a-	O
O	CJ	a	o	O
—4	—4	—4	r—4
PA I	PA	PA	PA	PA
1 O	t O	1 a	t a	a
O	o	a	o	o
Α-	r*-	A-	Α-	Α-
ΓΑ	PA	řA	ΓΑ	ΓΑ

Cv

O —I CM

CM CM CM m

CM

3700-3100 1655 1515 - 1230,1200 1560

1005,1005

St

CM c

ra >o ra o

rs b_

CJ

O α

u

-ra3 >

O

O O tl C CJ □o· «-Ι o

> II o o tn o — cc a Χχ;

i-4 ca

I α 3—i os 3 s νχ> ra

I α 3 II «Η U Ξ —x ra

LA	O	IA
pa	e	PA

F-^
F	f	·*
O	o	O
o	a	a
CN	CM	CN
F-(	fM	fH

US

1 1	sú 1 so i—1	LA SO so fM	LA N5 SO fM

o	US	o		o	IA	o		CD	LA
o	o	o		o	O	so		O	O
CN	o	CN		CM	O	O		CN	a
r*H	-rf			—rf		FM		fH
F	—	a		M	•t	F			•t
a	o	a	LA	O	o	a	O	a	O
PA	o	PA	O	rs	SO	a	f-H	ΓΑ	S0
CN	o	CN	o	CM	O	CN	o	CN	a
fH	—rf		F^	—rf	r*~4	F-W	r—1	fH	—rf

US

US fH

LA lA fH

LA

LA f-4

LA

F^

LA

Tabulka V - pokračování ra c S3 >o 3 O —rf tn

a	LA	LA	LA	LA
LA	LA	LA	lA	LA
so	S0 .	S0	S0	SO
F^	fH	fM	—4	fH

«23
>	3
O	>
3	□
	F^
CO	3
a	C 3
cc	a o
>o-i

ra rs

I

O r->

rs

rs	PA
O	1 a
3	a
i--	Α-
rs	ΓΑ

es α —i

-rf CM CM

PA	ΓΑ
1 o	1 O
o	CD
Α-	Α-
ΓΑ	ΓΑ

cm rs

CM CM

3700-3100 1655 1515 - 1230,1200 1560

1005,1005 sí·

CM J ?gyg·

σ ο

cj «Μ

rs	ps	l*>
r-4		r-4
		r—4
•k	A	«4
O	O	α
o	o	o
CM	CM	ΓνΙ
1	I »-H	r—4

ο

Μ3

Ό

σ	O
κο	Γ**
KO	M5
—4

*03 >

Ο

	O	US
	α	O
	CM	O
	ρ—1	r-H
o	·»	·.
II	O	σ
CJ	PS	KO
	CM	α

ο

FA

Cvl '03 > Ο □ II •α cj •Η 03 '

Ο JÍ = χο —ινο ra

Ό ΖΟ ·Ή ε

ίο ra o

II Ό CJ —I ·> S ra

σ co r—4 i—4 \|	o m o\	O o CM r—4	α us os	o o CM r^	O US cs
I o	1 o	t O	1 o	1 o	1 O
r*	ra	US	o	US	O
CM	r—4	CM	1—4	CM	1—4
ι—M	rH	r-4	γΉ		»—4

us	US	O	O	US	US
r—4		r—4	i—4	«—4	r—4
US	US	US	US	US	US
		—H	r—4	i—4

Ή

C *ra >

ο >ο ra

Ul jí □

α

*03
>	*03
O	>
ra	o
•rX	Γ—1
cn	O
o	c	T
jí	03	o

Z* X<M ra ra

US	o	o	US	US	O
US	ΙΛ	m	US	US	US
KO	M3	M3	KO	KO	KO
r—4	r-4	r—4	—4	r—4	1—p

ra jí ř·^ □

X3 ra

o	ra	o	O	O	o
o	ra	o	o	α	ra
—4		—4	r-4	^4	*4
ps	PS I	ps	PS	PS	PS
1 O	1 CO	1 o	1 α	O	1 O
O	o	o	o	α	σ
>·	P-	r*	r*	Γ**	r*
PS	ps	ps	ps	PS	PS

ra c

*rX c

>U □

□ cn

US so

CM CM r* o o

CM CM CM α —<

ps ps :?’*’?9IBIWaB8e98W^^,í'T^řWSWWWOS8!5íaB898®W!!^^

íc u_ o

o

CJ

->

Ό3 >

O r-4 O O II C CJ ω·^>

'03 O > II O CJ OT· •rA tn « o x j: ra 5-Uq *-4 ra

•		•		•		•
n		£3		n
•		•		•		•
o		o		o		o
ra		o		o		α
0\	Q	o\	α	0\	ra	OS	o
r4	IC	rU			<ř	fH
^4 \|	C\		σ\	fH	σ\	fM	o\
1 o	1 o	1 o	ι o	1 O	t α	1 α	1 o
ΙΛ		A	o	A	o	A	o
CM		CM		CM	fM	CM	fH
ř™4		i-M		fM	fU		fM

i

CM σ\ t

O

Vq CO ii cj ε co

o	α	α	o
—4			f*4
ic	A	IA	LA
fH	fM	fH

u

Ό +» ·— tn ε 03 co

A	O	A	O	o
A	A	A	A	IC
so	so	SO	a*	M3
f4	f-4	fM	^4	i—4

Tabulka V - pokračování

'03
>	'03
O	>
T3	□
	—4
cn	□
o	C X
x	03 O

ra co

O	o
α	o
—H	-1
PA	IC

I I o o

O	O
A*	a*
PA	A

O	α
o	ra
f-4
A	A

I I o ra

α	O
A*	r*
A	A

3700-3100 1725 (ester) 1505 1270-1190

1650 (amid I) 1100-940 co c

c

XJ

J

O cn

cn	JO	O	r“4
CM	CM	CM	ra	A*
A	A	A	M3

«gwaa

hkí/íí:^

ΓΛ

sloučenina vNH ?C = t) d NH glykosidové fenolové ýCOO^- o

II

CJ

-X a

II

CJ

O ΙΛ α γλ CM r-l

•	o	o	a	a
£3	řA	f-4	řA	f-4
•	CN	ra	CN	a
o	—4	1-4	*-4	*4

a	a	lA	lA
•H		<-4	^4
ε	tA	m	lA
ra		fH	,•4

I—I

TJ

CO ra > *o o >

TJ O tn o o c = ze o a >» «w 7>

—4 ra ra

C-1
ω	tj
44	•f4
tfl	S
O	δ	o	o
\-z	S-Z	ΙΛ	SO
		SO	SO
la	LA	f4	f4
CN
r*	\0

o	a	a
a	ra	a
f4		«-4
řA	řA	řA

I I I o o ra

O	O	r·;
r*	Γ-	r*
fA	řA	řA

ιλ r- ra r~ r- r

CM	O	co	rs	CO
CO	a	r~.	co	Os
CM	CM	CM	CM	CM

ε ·

C KJ ι—Ί r*s >> I C ΙΛ

CM c cu ra XO □ l*>

o CM i

CD uH

UV spektrum (* lambda max a a o rCM CM a o co co

CM CM

CO

OS

CM

	< r*	O c\
		—	—
		a	a
		U	Ui
		tu<	«Ul
		□	□
		a	a
		·>
		>	>	X
o	CJ	□	o	o
c	X	4->	+>
ra		'CB	•ra
	X	«U\|	«Ul	X
4->		CD	CD
ω		O	□	·*
Ξ	a	«Ul	<M	o

SS2E

ro c

c cu >o

O

M3

SO «5 ro □ c cm •H Kl C cu ro xj

J3 O K r-l «t cn

ro c
1	c cu	ro
	xj	CSl
ΙΛ	3	K
Os	O
1	r--1 CO

Tvabulka VI - pokračování

Os Os

Π» (s csi CSl so so r~- rCSl CSl

SO O r-s c>

CSl CS|

CS\|	\o	M3	o
l-s	r*	P*	r»
CSl	CM	CM	CSJ

o· r-s

o.

u

U u-1 cm 3

3.

i—“4		>	>
O	C_5	O	O
c		4-»	4-»
CO		*C3	'<3
	—7	u-i	CU4
£	—4	75	75
□		O	□
2	' CD	Ud

lil KOH 294 294 296

ro c

I

SO

OS

Tabulka VI - pokračování c

0)

XJ

O to ro c

H c

a) >o

O to ro c

c

0)

XJ

O to

O r->

Os so co

SO o o a o

CM <sj

O a

CO 03

CM CM a a oo co

CM CM a

o

CM

O so ca os

CM CM o a CO o co cs

CM CM CM

	<*·	o •s Os


		a	o.
		Ui	Ut
		M	tui
		□	□
			a.
		'>>	'>s
	•H	>	>
O c	o	O	o	δ
	«»_	4J	M-J	XX
nj		«fT	' 'ra
Z	- z	SM
4-> O	—1	tn	tfl	H
*	D	o
e	a	u~\|	u-i	O

ra c

c CD >0 3 O «—H cn ra c

c ω

>o □

o cn fA r~*

CM r~

co	c\	CO
r*	r*	c\
CM	CM	CM

σ\	o	a
r-	a	Os
CM	CM	CM

i r~ o

i ra c

Ή c

CD >0 □

O cn

OS	O	CO
r~	=□	O
CM	CM	CM

c

Ό >

O >0 ra u

Jí □

a

I ra

Jí r—4 .0 ra

	<ř ·» r*	a •k CS
		Ή.	a
		u	U\|
		«*4	U4
		O	3
		OL	a
		‘>>	>>.
r—4	*4	>	>
O	CJ	o	o	o
c	70	44	4-1
co		'CO	•ra
r·	—*^	U4	U4	—*·
44	r“4	co	35	-4
Cí	«Κ	O	□ '	•Λ
e	35	«44	<M	o

s<cWH*n»nn>i ;

c

>ra >

□ >O ro

Ci v

O a

>

ro je a

ro ro co c •h ro c

o CO >O r— □ □

—I O* σι ο» sloučenina sloučenina

Cs

Γη sO

Γ σ\ a 3 r- co c\

Ol Ol

a	a	03
o	a	Os
Ol	Ol	Ol

a	a	co
CO	o	Cs
04	Ol	CSJ

	«* r*	a vs Cs


		Py	a
		tj	Cu
		0-1
		□	3
		a	□.
			'>>
»“4		>	>
O	o	o	O
c	··» zz	-u>	4-»
čo		'CO	'CO
JC	***	(U4
«Μ	^»4	tn	tn
ω	n	o	o
β	o	(M	text

ra c

c xj □ o

O —4 r—I 3 ra c

•r4

C CM 03 OS XJ □ ra o ι—1 <4 en co o o a

CO CO O

CM CM K\ o Os co

CO Γ» Os

CM Csl CM

I

Os

OS

I ra c

•»•4 c rs 03 co XJ ra a u4 CM to co

O	X	σ\	C3	Γ--
co	r*	r*	CO	Os
CM	CM	CM	CM	CM

TvauuLka VI - pokračování

ra	σ\ ·»	o r—M
c •p4	co co	ra
c	1	a
03	LfS	a
XJ 3	co	—<
O	·*	«
	X	r-
	X	Os

	Os r* CM	Os rCM	X Os CJ
		Ul	Ui
		0-1	tui
		□	□
		a	a
			'X
		>	>
o	X	o	o	o
c		-U> <t	4-> a	s£
ra		xo »	'CO -
.e		<M r-»	«Ul Os	X
-U>		to	to
3	*	o a	O —
=	O	«ui a	«μ a	O

CJ
o	« ε a a
>U\| a	a CM
«03	•H	o
c	>U\|	a
ra	a	•s
J£		o
CO	SO
S-4	a	II
N	1
	C3	tro
M	tn	*~7~
CC		Ι-
JL	a
s		Ό
	>	Ul
z		ra
4	o	•a
	LfS	c
0)	CM	ra
·«-)	1	4-»
ra	«Sb	3
X3	<
‘3		«-4
	Ul	c
5s	3	X-i
c	Jť	4-»
03	3	•(4
Ό	Ul	c
03	ca	>
>
3	3
	Ul
3	4-»	ε
CO	3
3	ε	C3
·<->	o	ε
u-1	Ui 4->	o
I—1	JC	CM
>	3
	a	3
03	3	Jí
□		Ui
u4	S-l	O
3	4-»	N
X3	u4	>
ra	>M
+>	3	•M
	O	o
«-4	a	ra
o		Ui
«r4	«Ή	4->
·«“)	'Ui	c
3	Ο-	3
3		O
03	Ν	c
	Ξχ	o
CO		Jí
'03
c	X
	US	>£-»
>	CM	O.

100

Sloučenina

2b

Tabulka VII ^H-NMR spektra ( £ , ppm) v DMSQ-dg

0,83, 1,13 - 1,17, 1,42, 2,02, (acylační řetězec), 1,07 (acetylglukosamin), 2,^1 (H-CH-j), 3,48 (mannosa), 5,58 (CgjH), 5,10 (^₂₆~Η), 6,33 - 7,79 (aromatické protony)

0,85, 1,23, 1,49, 2,03 (acylový řetězec), i,93 (acetylglukosamin), 3,13 (alkylaminoskupina),

4,36 - 5,71 (peptidické CH), 6,41 - 7,92 (aromatické protony)

0,33, 1,13 - 1,22, 2,00 (acylový řetězec), 0,96 2,60 (ethylové skupiny), 1,83 (acetylglukosamin), 5,56 (C₂₇-H), 5,09 (C₂₆-H), 5,71 - 4,10 (peptidické CH), 6,29 - 7,90 (aromatické protony)

0,84, 1,14, 1,42, 2,0 (acylový řetězec), 1,90 (acetylglukosamin), 1,70 (alkylamin), 5,57 (C₂₇-H), 5,09 (C₂₆-H)

0,34, 1,18, 1,43, 2,02 (acylový řetězec), 2,44, 3,62 (morfolin), 3,49'(mannosa), 1,83 (acetylglukosamin), 5,53 (C₂₇-H), 5,10 (C₂₆-H)

0,37, 1,13, 1,44, 2,02 (acylový řetězec), 1,91 (acetylglukosamin), 3,49 (mannosa), 5,57 (C₂₇-H), 5,10 (C₂₆ -H)

0,34, 1,12, 1,33, 2,03 (acylový řetězec), 1,36 (acetylglukosamin), 3,46 (mannosa), 5,56 (C₂₇~H), 5,10 (C₂₆-H), 6,34 - 7,89 (aromatické protony)

1,92 (acetylglukosamin), 2,76 (U-CH^), 5,60 (C₂’₇-H), 5,10 (C₂₆‘ -H), 6,21 - 7,95 (aromatické protony)

101

Pokračování	tabulky VII
sloučenina	^H-NMR spektra ( , ppm) v DMSO-dg
10	1,92 (acetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 5,61 (C₂₇-H), 5,10 (C₂₆-H), 3,70 (morfolin), 6,23 7,35 (aromatické protony
11	1,39 (acetylglukosamin), 3,03 (N-CH₂), 3,48
*	(mannosa), 4,12 - 5,69 (aromatické protony)
12	1,89 (acetylglukosamin), 3,48 (mannosa), 2,30 (N-CHj), 5,60 (C₂₇-H), 5,10 (C^H), 6,34 - 7,93 (aromatické protony)
13	1,89 (acetylglukosamin), 2,74 (N-CHj), 5,50 (C₂7“H), 5,11 (C₂₆-H), 6,22 - 7,97 (aromatické protony)
14	1,80 (acetylglukosamin), 4,20 - 5,60 (pepti-dické protony), 6,30 - 7,80 (aromatické protony)
15	1,90 (acetylglukosamin), 5,51 (C₂₇~H), 5,11 (C₂₆-K), 6,21 - 7,33 (aromatická protony)
16	1,32 (acetylglukosamin), 4,12 - 5,60 (peptidické protony), 7,92 - 6,34 (aromatické protony)
17 •	1,82 (acetylglukosamin), 3,70 (COOCH^), 4,16 - 5,63 (peptidické protony, 7,92 - 6,33 (aro-
«	matické protony)
18	1,79 /(CH₂)-CH₂-(CH₂)/, 2,72 (N-CH-j), 2,96 (N-CH₂), 5,43 (C₂₇-H), 5,08 (C^-H), 4,13 - 5,66 (peptidické CH), 6,21 - 7,73 (aromatické CH)
19	2,64 (N-CH₂), 5,49 (C₂₇-H), 5,10 (C_?ó-H), 6,22 - 7,79 (aromatické protony

102

Pokračování	tabulky VII
sloučenina	^aH-NMR spektra ( o , ppm) v DMSO-dg
20	0,37, 1,26, 1,39, 1,63, 3,16 (alkylaminoskupiny), 1,90 (acetylglukosamin), 5,49 (C₂₇-H), 5,09 (C₂₆-H), 6,23 - 7,79 (aromatické CH)
21	3,66 (morfolin), 5,63 (C₂₇-H), 5,07 (C_2Ó-H), 6,25 - 7,79 (aromatické protony),
22	3,59 (N-CH₂), 5,49 (C_2?-H), 5,10 (C^-H), 6,18 - 7,87 (aromatické protony), 8,84 - 10,01 (fenolové OH)
23	2,78 (N-CHg), 5,49 (C_2?-H), 5,07 (C₂₆-H), 6,33 - 7,79 (aromatické protony)
24	3,30 (piperazinová skupina CHp, 5,50 (C₂₇-H), 5,11 (C₂g-H), 6,19 - 7,81 (aromatické protony)
25	3,60 (morfolin), 5,4 (C₂₇~H), 5,07 (C₂₆>H), 6,22 - 7,31 (aromatické protony)
26	0,34, 1,11 - 1,17, 1,42, 2,00 (acylový řetězec), 3,30 (N-CH₂), 5,69 - 4,06 (peptidické protony), 7,78 - 6,32 (aromatické protony)
27	0,34, 1,22, 1,43, 2,02 (acylový řetězec), 1,99 (acetylglukosamin), 5,7 - 4,15 (peptidické CH), 6,29 - 7,91 (aromatické protony)
29	1,39 (acetylglukosamin), 3,48 (mannosa),3,30 (N-CH₂), 5,60 (C₂₇-H), 5,10 (C^-H), 6,35 - 6,93 (aromatické protony)
29	1,77 (lysinové CH), 2,07 (acetylglukosamin), 3,75 - 5,53 (peptidké a aromatické protony)

103

Pokračování tabulky VII sloučenina ^XH-NMR spektra (J , ppm) v 0MS0-d.

□

3,65 (N-CH₂), 5,43 - 4,03 (peptidické CH),

7,31 - 6,34 (aromatické CH)

3,07, 3,67 (CK₂ substituentu), 4,10 - 5,63 (peptidické protony), 6,22 - 7,79 (aromatické protony)

32a 0,33, 1,13 - 1,22, 2,02 (acylový řetězec), 1,88 (acetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 5,60 (C₂₇-H), 5,11 (C₂gH), 6,30 - 7,90 (aromatické protony)

32b 0,83, 1,13 - 1,22, 2,03 (acylový řetězec), 1,90 (acetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 5,60 (C₂₇-H), 5,10 (C₂₆H), 6,30 - 7,90 (aromatické protony)

32c 0,33, 1,13 - 1,22, 2,03 (acylový řetězec),

1,33 (acetylglukosamin), 3,49 (mannosa), 5,60 (C₂₇-H), 5,11 (C₂₆-K), 6,30 - 7,90 (aromatické protony)

0,33, 1,14, 1,43, 2,02 (acylový řetězec), 1,39 (acetylglukosamin), 1,62. 1,35, 3,65 (alkylaminoškupiny), 3,66 (methylester), 3,49 (mannosa), 5,59 (C₂₇~H), 5,11 (C₂₆-H), 6,30 - 7,92 (aromatické protony)

2,3 (CH₂), 4,10 - 5,64 (peptidické CH), 5,48 (C27-H), 5,06 (C₂g-H), 6,34 - 7,90 (aromatické protony)

0,83, 1,13 - 1,22, 2,03 (acylový řetězec), 1,37 (acetylglukosamin), 3,50 (mannosa), 3,69 /(COO)CH-j/, 5,63 (C₂₇-H), 5,14 (C₂₆ -H),

6,30 - 7,70 (aromatické protony), 7,33 a 5,00 (benzylová skupina)

104

Pokračování tabulky VII i <

sloučenina H-NMR spektra ( < , ppm) v OMSO-d

0,33, 1,13 - 1,22, 2,03 (acylový řetězec),

1,90 íacetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 5,60 (C27-H), 5,10 (C₂g-H), 6,30 - 7,90 (aromatická protony),

0,39, 1,17, 1,50, 2,03 (acylový řetězec), 1,33 (acetylglukosamin), 2,53 (CN-CH-j), 2,23 i(N-(CHj)2), 3,50 (mannosa), 5,53 (C_2?-H),

5.10 (C₂g-H), 6,28 - 7,90 (aromatické protony),

0,33, 1,09 - 1,24, 2,03 (acylový řetězec),

1,93 (acetylglukosamin(, 3,70 /(COO)CH^/, 5,63 9C₂y-H), 5,03 (C₂g-H), 6,20 - 7,90 (aromatické protony),

1.39, 1,53, 1,75, 2,52, 3,13 (alkylaminoskuina), 3,63 (methylester), 5,56 (C₂₇-H), 5,09 (C_2Ó-H),

6.32 - 7,90 (aromatické protony),

0,31, 1,12 - L,25, 2,02 (acylový řetězec), 1,33 (acetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 5,60 (C₂₇~H)

5.11 (3_2Ó~H), 6,23 - 7,93 (aromatická protony),

3,33, 1,13 - 1,22, 2,03 (acylový řetězec), 1,37 (acetylglukosamin), 2,90, /^3

5,70 - 4,10 (peotidické 2,74 (II ·), protony), 7,90 - 6,20 ’ΟΗ^ (aromatické protony),

0,34, 1,04 - 1,25, 1,43, 2,02 (acylový řetězec),

1.33 (acetylglukosamin), 1,24, 3,43 (ethylová skupina), 1 , 06, 2,95 (pyrrolidin), 3,63 (^₉-il), 5,53 (0₂₇-'H), 5,09 (C_2á-U), 6,31 - 7,33 (aromatické protony,

105

Pok^Jr.ačovaní tabulky VII sloučenina ^H-IJMF? spektra ( 6 , porn) v DMSO-d, ϋ

0,34, 1,13, 1,39, 2,05 (acylový řetězec), 1,39 (acetylglukosamin), 2,45, 3,65 (morfolin), 3,43 (mannosa), 5,53 (C₂₇~H), 5,09 (C₂₆«H),

3,39, 2,92 (morfolin), 3,65, 3,20, 2,21 (alkylaminoskupina) , 4,10 - 5,63 (peptidové CH), 6,30 7,92 íaromatické protony),

1,23, 3,43 (ethylová skupina), 1,35, 2,95 (pyrrolidin), 3,65 (CH₉-N), 4,12 - 5,62 (peptidové protony),

0,34, 1,05 - 1,26, 1,33, 1,99 (acylový řetězec), 1,33 (acetylglukosamin), 3,70, 3,01, 1,43 (alkylaminoskupina), 3,49 (mannosa), 5,59 (C₂₇-H), 5,10 (O^-H), 6,29 - 7,90 (aromatické orotony),

0,35, 1,23, 1,41, 2,05 (acylový řetězec), 1,90 (acetylglukosamin), 3,02, 1,51 (alkylaminoskupina), 2,72 ((CH₃)₂-N), 3,43 (mannosa), 6,30 - 7,92 (aromatická protony),

0,34, 1,13, 1,33, 2,05 (acylový řetězec), 1,39 (acetyIgluKosamin), 1,53, 2,24, 2,72, 3,12 (cninuklidin), 3,43 (mannosa), 6,30 - 7,92 (aromatic-. ké orotony), i,36, 2,24, 2,71, 3,16, 3,51 (chinuklidin),

4,10 - 5,35 (peptidové CH), 6,21 - 7,37 (aromatické protony),

1,34 - 1,53, 2,69 (alkylaminoskupina), 4,07 - 5,63 (peotidové CH), 6,21'- 7,35 (aromatické protony),

0,34, 1,19, 1,33, 2,05 (acylový řetězec), 1,33 /acetylglukosamin), 3,43 (mannosa), 4,12 - 5,60

106

Pokračování tabulky VII i s sloučenina H-NMR ( 0 , ppm) v OMSO-d, (peptidické protony), 7,92 - 6,33 (aromatické protony),

0,33, 2,00 (acylový řetězec), 1,88 íacetylglukosi amin), 3,43 (mannosa), 4,10 - 5,63 (peotidické protony), 7,90 - 6,34 (aromatické protony),

0,83, 1,07 -.1,55, 2,00 (acylový řetězec), 1,39 (acetylglukosamin), 1,07 - 1,55, 3,01, 3,21 (alkylaminoskupina), 2,28 (N(CHj)2), 3,47 (mannosa), 5,57 (C₂’₇-H), 5,07 (C₂₆ -H),

0,84, 1,21 - 1,45, 2,16 (acetylglukosamin), 3,21, 2,98, 1,96, 1,21 - 1,45 (alkylaminoskupina), 2,03 (N-(CH₃)₂), 3,48 (mannosa), 3,26 - 7,33 (aromatické protony),

0,87, 1,13, 1,35, 2,03 (cylový řetězec), 1,37 (acetylglukosamin), 2,98, 2,45, 1,33 (piperidin), 7,13 (benzYl), 3,49 (mannosa),

0,37, 1,18, 1,33, 2,03 (acylový řetězec), 1,36 (acetylglukosamin), 2,97, 1,34 (piperidin),

3,43 (mannosa), 6,19 - 7,39 (aromatická protony),

0,33, 1,16, 1,36, 2,04 (acylový řetězec), 1,38 (acetylglukosamin), 2,97 (CH₂~pyridin), 3,49 (mannosa), 7,12, 7,24 (pyridin),

3,34, 1,13, 1,35, 2,01 (acylový řetězec), 1,37 (acetylglukosamin), 1,25, 1,56 (alkylaminoskupina), 3,39 (CH₃__3S-t_er), 3,49 (mannosa), 5,59 (C₉₇-H), 5,09 (C₂₆-H), 6,16 - 7,33 (aromatická protony),

107

Pokračování tabulky VII sloučenina ^H—NMR ( £, PPrn) v OMSO-d^

2,51 (IJ-CHg), 2,77 (tl-(CH₃)_?, 3,51, 3,02 (alkylaminoskupina), 5,53 (C₂₇-H), 5,03 (C^-H), 6,34 7,91 (aromatické protony),

2,76 (ll-(CH₃)p, 3,56, 3,02 (alkylaminoskupina), 4,10 - 5,62 (peptidické CH), 6,29 - 7,91 (aromatické protony),

0,34, 1,14, 1,43, 2,05 (acylový řetězec), 1,33 (acetylglukosamin), 2,52 (H-(CH₃)₂), 3,43 (mannosa), 6,32 - 7,39 (aromatické protony),

0,35, 1,15, 1,33, 2,03 (acylový řetězec), 1,37 acetylglukosamin), 3,05, 1,41 (alkylaminoskupina), 3,49 (mannosa), 6,29 - 7,90 (aromatické protony),

3,24, 2,97, 1,51 - 1,65 (alkylaminoskupina),

2.69 (H-(CH₃)₂), 4,10 - 5,63 (peptidické CH),

6,20 - 7,93 (aromatické protony),

5,59 (C₂₇-H), 5,11 (C^-H), 6,23 - 7,94 (aromatické protony),

1,23 - 1,43, 1,52, 2,77, 3,13 (alkylaminoskupina),

4,12 - 5,53 (peptidické CH), 6,20 - 7,91 (aromatické protony),

100 i,22, 1,43, 1,61, 2-, 93 (alkylaminoskupina), 2,71 (H-(CH₃)₂) 4,10 - 5,71 (peptidické CH), 6,21 7,93 (aromatické protony), '101 1,29, 1,46, 1,61, 2,93, 3,13 (alkylaminoskupina),

2.70 (íJ-0H₃), 4,05 - 5,73 (peptidické CH), 6,22 7,93 (aromatická protony),

-'.-írafnn.rxTerřwrf'—í»bhwtwum' '«v.nwr-tfv

103 ¹ Pokračování tabulky VII sloučenina ^Xll-NMR y, ppm) v OMSO-d

102 1,21 - 1,53, 2,76, 3,12 (alkylaminoskupina),

4,11 - 5,63 (peptidické CH), 6,20 - 7/93 (aromatické protony),

103 3,93, 3,37, 1,22 - 1,35, 0,35 (alkylaminoskupiny a acylové skupiny), 4,10 - 5,65 (peptidické CH), 6,22 - 7,90 (aromatické protony),

104 0,34, 1,16, 1,49, 2,04 (acylový řetězec), 1,33 (acetylglukosamin), 3,07, 1,79, l,24(alkylaminoskupina), 3,49 (mannosa), 6,29 - 7,92 (aromatické protony),

105 0,84, 1,17, 1,52, 2,06 (acylový řetězec), 1,39 (acetylglukosamin), 3,03, 1,78, 1,23 (alkylaminoskupina), 3,70 (CH^-ester), 3,43 (mannosa), 6,30

7,93 (aromatické protony),

Isoelektrický bod pí

Isoelektrický bod byl pro sloučeninu podle vynálezu stanoven technikou při použití bioautografie IEF při použití následujících pomocných materiálu: .

Amfolyty s obsahem ampholinu jako nosiče s jeho obsahem 40 g/100 ml jsou dodávány LK3 Produketer AB, Bromma, Švédsko.

Akrylamid, Ν,N'-methylbisakrylamid BIS, Ν, II, Ν', N'-tetraethylendiamin TEMEDá persíran amonný byly získány od 3io Rad Laboratories, Richmond, Kalifornia, USA.

Glycerol a agar č. 1 s oosanem antibiotik (Crova and Randallovo prostředí č. 1) byly získány od E. Merck Oarmstadt SRN.

aainMMaBaBaacarfr^irfiffT^riiííTaaa· •^Tiť.· Vil

109

Polyesterové folie (Gel fix) byly získány od Serva Feinbiochemica, Heidelberg.

Phenolindo (2,6-dichlorfenol) byl získán od 3DH Chemicals Ltd, Poole; Velká Británie.

Stanoveni isoelektrického bodu > Stanovení bylo prováděno na gelu při použití komory LK3

Multophor 2117 a zdroje proudu 3io Rad Power Supply Model * 1420A. Úseky gelu s velikostí 24,5 x 11,5 cm a tlouštkou 1 mm byly připraveny na folii Gel Fix.

3ylo užito polyakrylamidových gelů s koncentrací S % T a zesítěním 4 % C (30 % T zásobní roztok byl připraven rozpuštěním 23,8 g akrylamidu a 1,2 g bis-akrylamidu ve 100 ml destilované vody), dále byl užit glycerol s koncentrací 3,5 % objemových, 2¾ Ampholin, 0,05¾ persíran amonný jako katalyzátor a 0,05¾ Temed jako akcelerátor.

Složení ampfolitového nosiče pro 35 ml gelujícího roztoku bylo následující:

1) pH 35 až 10: 1,6 ml Ampholine 3,5 - 10, 0,05 ml Ampholine

4-6, 0,05 ml Ampholine 7 - 9 a 0,05 ml Ampholine

- 9,5.

2) pH 2,5 - 6: 0,4 ml Ampholine 2,5 - 4, 1,1 ml Ampholine * 4 - 6 a 0,2 ml Ampholine 3 - 10.

3) pil 7 - 10: 0,5 ml Ampholine 7-9, 0,3 ml Ampholine

- 9,5, 0,4 ml Ampholine 9 - 11.

Roztoky pro elektrody podle doporučení LK3 pro specifikované rozmezí pH jsou uvedeny v následující tabulce:

·.··.» wsniiw·' ίτίΛΛίΜΛίΐ'/»

110

rozmezí pH	anoda	katoda
3,0 - 10	1M H,P0„ J 4	1M tla OH
2,5 - 6	1M H₃P0₄	0,5¾ Ampholine 5-7
7,0 - 10	0,1¾ Ampholine 7-9	1M NaOH

Experimentální podmínky

Gel pyl zchlazen na 4 °C při použití cirkulačního zařízení pro udržení stálé nízké teploty LKS 2209. Po 30 minutách při 5 U byly naneseny do štěrbiny na katodové straně vzorky, a to 20 mikrolitrů vzorku s obsahem 0,2 až 2,5 mikrogramů antibiotika.

Stanovení bylo prováděno při použití 10 W při konstantním proudu a bylo ukončeno po 3 až 3,5 hodinách při konečném napětí 1400 V.

Stanoveni pí

Hodnoty pH byly stanoveny tak, že část gelu byla rozdělena na úseky po 1 cm a tyto jednotlivé úseky byly vymývány při teplotě místnosti při použití 1 ml lOmM KC1 před odečtením hodnoty pH..

Isoelektrický bod pro každé antibiotikum byl stanoven interpolací na křivce, která byla získána nanesením hodnoty pH proti hodnotě, udávající vzdálenost od anody. Výsledky, které byly získány při použití dvou různých rozmezí pH jsou snrnuty v následující tabulce VIII.

Mikrobiologické vyvíjeni

Antibiotika byla prokazována bioautoradiografií. Polyakrylamidové gely byly uloženy na vrstvu s tlouštkou 3 mm

111 agarovéno prostředí č. 1, naočkované 1 % spor Bacillus subtilis ATCC 6633 (hustota OD 0,5 při 600 nm). Po 10 minutách byl gel odstraněn a deska byla inkubována přes noc při teplotě 37 °C a pak byly stanoveny inhibični zóny. Kontrast mezi oblastí s rozpuštěnými bakteriemi a oblastí bakteriálního růstu byl zvýrazněn použitím prostředku Phanolindo ('2,6-dichlorf enol) v množství 1 g/100 ml jako indikátoru oxidace a redukce.

Tabulka VIII

Isoelektrický bod pí, stanovený technikou IEF sloučenina pí

1	3,9
2	8,3
3	3,7
4	3,0
5	8,3
6	7,9
7	3,9
3	3,3
9	3,7
10	3,0
11	3,3
12	7,9
13,	3,9
14	3,0
15	3,3
16	7,3
17	7,3
13	3,9
19	3,7
20	3,7

112 sloučenina pí

21	7,9
22	8,3
23	3,0
25	7,3
26	7,3
27	7,3
28	7,3
29	7,9
31	7,9
34	3,7
35	9,6
36	5,3
37	8,5
38	5,3
39	4,2
40	5,6
43	3,7
44	8,7
45	5,7
46	3,6
47	7,3
48	4,1
51	3,5
56	5,3
57	4,2
62	3,6
63	'3,4
64	5,7
65	5,3
66	4,2
67 '	5,6
63	7,3
69	5,3
71	9,0
74	7,3

113 sloučenina pí

75	7,3
77	3,1
73	3,1
31	9,0
32	3,9
33	3,9
34	7,3
85	7,7
36	5,3
87	9,1
89	7,7
92	7,8
100	9,0
101	9,1
104	5,3
105	7,3

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat in vitro při použití testu se standardním ře děním na agaru.

Pro pěstování Staphylocoků a Streptocokú byl užit bujón Isosensitest (Oxoid) a Todd-Hewittovo prostředí (Oifco). Kultury se ředí tak, že konečný očkovací materiál obsahuje přibližně 10⁴ jednotek, schopných vytvořit kolonii v 1 ml (CFU/ml). Minimální inhibiční koncentrace MIC js nej nižší koncentrace, při níž již není možno pozorovat vidi tel ný růst po 13 až 24 nodinácn inkubace při 37 °C. Výsledky testů na antibakteriální účinnost sloučenin obecného vzorce I jsou shrnuty v následující tabulce IX.

CM CS

LfS

•	A	SO	<o	CM	CM
E-t	CM	o	o	iR	r-1
•	•	•	•	•	•
2	O	o	o	o	o

•	CM	so	<CM	CM
	m	f—1	o	r4	rR
•	•	•	•	•	•
2	o	o	o	O	o	co	co

CS CS

Í0 □

•Ο

C0

114

ra
c	β
•rU	p.
C KS	C3
o	□
>o
3
O	CJ
rU	►R
CO	2

in	so	so	so	CM
cs	A	O	o	o	rR
•	•	•	•	•	•
o	<3	O	o	o	O	CO	00

CS CS

íM	cs	so	SO	CM
»R	m	íR	o	o	řR
•	•	•	•	•	•
O	o	o	o	o	O	CO	co
						CM	cs
						iR	rU
						A	A

CM	A	so	SO	so	cs
«R	CM	o	o	o	řR
»	•	•	•	»	•
O	o	o	o	o	O	co	CO
						CM	CM
						tR	řR
						A	A

cn □

Ξ

C0 •rU

C ra □5

Cu

Jť

CO ro A	00 cs cs cs r—C CJ CJ E-i	m	iR	o co os Γ»	O M*	iR X
so		<	<3	u	U	řR	•rU
U			cs	2	CJ	CM	lu
u	cn			ču	»R	ra
CJ	3	•H	CJ	QJ	<		CJs
Ei	0	Ό		ra		P4	r—(
<	E-i	•H	cn	•R	cn	X	3
tn		Ξ	0	c	pU	ω	>
cn	M	c	0	rU			iR
3	3	CD	QJ	Ξ	ra	•R	cn	CO
0) z	O	TI	Cn	3	u	řR	3	03
!u	lu	•H	0	CD	QJ .	0	3
3	3	CX	>.	C	ra	ϋ	4J	u
(0	ra	ω	£X	£X	MU	O	u
•	•	•	•	•	•	»	M
cn	cn	cn	cn	cn	cn	M	Pu	<

Pseudomonas aeruginosa 128 > 128 > 128 > 128 > 128

ATCC 10145

lA c

*CD >

O >o • Cú

Ui JC o Q.

CA

ra	<—4
c	C
•X
C	□)
0)	□
>U '	-χ
3 co c	O
-X
tn

I

X	cn 3
t-x	=
ra	čň • jX
_z	r·
—X	ra
3	ra
J3	tx
ra	□
u—	□
	Uc j: •X X

CO
•		0	CN
		0	»—{	un
•		•	•	•
	r—i	0	O	O

		KO	CN
tn		0	rH	m	tn
•		•	•	•
0	CN	0	O	O	0

CN	KO	CN
1—1		0	rH	A	LH
•		•	•	•	•
0	ř“i	0	0	O	0

CO

CN CN

A	CN	CN
CN	A	r-4	r-4	A
•	•	' *	•	•
0	0	O	O	0	r—í	co	co

CN CN

CN	Lf)	CN	LO	CN	LO
r-4	CN	1—4	0	r-4	O
•	»	•	«	•	•
0	O	0	0	O	O	CO	co

CN CN co

CJ

CN

CO	u
m		u
Lf)		£x	A
KO		<	0
			CN
U	X	cn
U	□	•X	u
E-*	0	ra
	ex	•X	cn
cn		Ξ	0)
cn	tx	c
3	3	O	ra
ra	d)	ra	ra
	tx	. *r4	0
3	3	Oj	X
ra	ra	<U	Oj
•	•	•	•
A	Uj	cn	Uj

0 co	os r-4
r-4	ra		X
	r*	0
			cn
u	U	r—1	•X
ra	U	CN	X
	Ex	r-4	ra
ra	<		ra
ra		Cu	í-X
•X	cn		3
c	•X	ω	>
0	rX			r—t
s	ra	•H	tn	co
3	ra	r-4	3	co
ra	ra	0	ra
rw	ra	ϋ	4J	Q
Oj	Ux		0	U
•	•	•	X	Ex
Uj	cn	w	Oj

Pseptloinonas aeruginosa > 128 > 128 > 128 > 128 > 128

ATCC 10145*

lA

VO

Tabulka IX - pokračováni

-4CO —4 c e •Η M c ra ω ic □ >o r—I M.

□

-O u

CM tn tn

Q ra

Ul

O o

Ui

Oť

CM	VO	in	a
rrt	o	CM	CM	a
•	•	•	»	•
O	o	o	o	o

CM CM c-ι a « »

Z O cm

1-4 a * · o o

A

1-1 o co co

CM CM

CM	CM	vo	CM	a	A
rt	rrt	O	i-H	CM	CM
•	•	•	•	•	•
o	O	o	O	o	o	TP

VO

CM

A i-4 A • · ·

O CM o O

CO

CM

CM 00 00

CM CM

·.		A	CM
	A	CM	r-4	m	m
•	•	•	•	•	•
z	O	o	o	o	o	00	co

O CM CM

CM

CM f-4	o	CS i-4
00		u		r-4	u-l O		X
cn		u		’Τ	r-~
A		. E-·	m			O	cn
vo			o	o	υ	-53·	•r4
			CM	z	CJ	rrt	Jrt
O	u	tn			E*	C4	íC
O	3	•H	U	tu	<	i-4	ζΤϊ
C-4	0	Ό		!X3			rrt
<	fl	•H	tn	•rt	tn	C=4	' 3
		C	03	c	Ή	X	>
cn	tn	Ul	q	0	r-4	CO		r-4
	3	ω	tu	£	(0		cn	00
tu	0)	Ό	ra	3	O	•H	3	co
l-i	Ui	•H	0	ω	<U	r-4	tu
3	3	Ol		c	<0	0	•U	O
<0	10	0)	cu	cx	U-i	O	C	u
cn	cn	cn	cn	cn	cn	w	Ui (X	<

Pseudomonas aeruginosa > 128 > 128 > 128 > 128 > 128

ATCC 10145

IMISI mB8ffiiBasaassssiSiaaESimmK£S£^^

A,.';»···.·,

Tabulka IX - pakeačování o

CM es ra co-h c hS r-l \ c ra

CD 3 >□ x 3

O CJ r-4 HH tfl 2

KO n

	m	KO	KO	CM	m
KD	CN	o	o	f-4	CN
•	•	•	«	•	•
O	O	o	o	O	o	00	CN

m vo

LO	CM	KO rH	ko	CM	CN
O	rH	O	o	rH	r-l
•	•	•	•	»	•
o	O	O	o	O	O

•		KO	tn
	LD	o	CN		m
•	•	•	•		•
3	O	o	O	CM	o

	CN	ID
LD		r-4	CN
•		•	•
O	r-4	o	O

CM m

CN CN

CO o

CM CM

CO

CM cm ξ:

CN OS

Ή O r-l

CO

	538	CJ u E-i	n	r-4 T	o π-	o	X ra
	vo		<	o	CJ	Ο		•H
□				(M	ra	CJ	rH	Ll
s	O	u	ra			cí	CN	ra
to	CJ	3	Ή	U	CD	<	rH	ra
• r“4	ε-ι	0	Ό ·		ra			rH
c	<	E-i	-H	ra	•H	ra	Cu	3
CD			Ξ	0)	C	•H		>
O	W	ra	U	£ .	0	r-l	co
Ch	3	3	QJ	5	ε	ra		ra
□	0)	QJ	ra	,ra	3	υ	•r4	3
□	Ή	U .	-H	•o	QJ	ra -	rH	3
Ch	3	3	Cl,	>·.	C	ra	0	-P
	3	ra	0)	a.	a	M-l	CJ	O
•H	•	•	•	•	•	•	♦	Li
-7	co	to	co	co	CO	CO		PL

CM n

CM

Γ*Ί

Pseudomonas aeruyinosa > 128 > 128

ATCC 10145

ΙΑ

CN

LO r-i o

CM

CM fM

SO TT se· t—I to to

I 'C*

CN

LO	CN	cn vo	LO	LO	CN
o	i-H	o	O	O	«—i
•	*	•	•	•	•
o	O	o	o	o	O	CN	co	CC
						cn	CN	CN

sloučenina rs

CM

Ξ \

ra □

~r

CM

to	CN	n	CN	CN	CN
o	rH	o	r—l	i-H	i—l
•	•	«	k	*	•
o	O	o	O	O	O	LO	N*	CN
						r-1	LO	m

ÍM

CM

E-<

z

CM	LO rH	to	CM	CN
r—4	O	o	r-4	rH
•	•	•	•	•
o	o	o	o	co

M*

Ό

M*

Ό

MP to

CM c

«ra >

□ >o

ra	CM	00	ra
(-1				CM					cs	cn
v				i—4			o		r—I	0
o							co			c
a.		CO		u		rH	o		X	Ή
		m		υ		N*	r-			σ>
1	ω	un		Ε-ι	n			O	cn	3
	o	LO			o	o	U	-3·	Ή	Ju
X	g				ÍM	3	U	i-H	J-l	o
1—1	s	u		tn			E-4	CN	ra
	•—4	u	3	H	U	ω	<	pH	tn
ro	C	C“·	O	T3		ra			r—4	cn
cc	ro		E-i	·—1	tn	•H	cn	řn		ra	tn
	. C3			S	ω	C	•η		>	Ι-	M·
□	U		tn	1-4	c	0	4.	cn		Ο	i—4
o	O		3	Φ	Φ	s	ra		cn	ε	O
Π3	o	Φ	Φ	^ra	co	3	υ	•H	3	o	r—4
l·—	C-l	V-i	J-l	•r4	0	Φ	CD	r-i	d)	Ό
	trf	□	3	a		C	ra	0	4J	3	CJ
	•—4	O	ra	φ	cu	cu	tU4	ϋ	0	Φ	o
		•	•	•	•	•	•	•	!rf	cn	£u
		cn	cn	cn	cn	cn	cn	ω	CU	cu	<

i

ΙΛ

O

ΙΛ

Os

CM

	ro
	c
	•r—1		i-4
	c		ε
	tu		s.
	XJ		ra
1	3		3
	□	ra
σ\	i—l	CM
r4	05		CJ
			1—1

I rCM

Tabulka IX - pokračování

SO

CM □

g

Λ c

ro ra u

o o

c-l

CM

•	CM	*-4	ra
£i	»—1	O	0
•	•	•	•
z	<3	O	0
	ra	m LO 0	CN t-4
54	•	•	•
z	0	0	<3
• Eh Z	M·	CN r4 • O	r-l
• El		m CN	ra
•		•	*
z	CM	0	0
E-i		CM rM	ra
•		•	•
z	1—i	0	0
E«	ra	ra CM	ra 0
•	•	•	•
z	0	0	0
E-i		ra CM	ra 0
•		•	»
2:	r—1	0	0
co m m		co CN CN CN f-4	ra
LD		<	0
	5-1 3	0) . Ή	CM U
rt	O	13
	E-i		0)
ω	- 0)		<u G
3	3	Φ	Φ
Φ	Φ	Ό	ra
CO	3	•H a.:	δ >1
<3	<v	a
•	•	•	•
w	ra	ra	ra

ra 0 0	CN r-4 • O	co CN r4 A	CO CN 1-4 A	CO CN f-4 A
ra	m
CM	CN
•	•
0	0		00	CO
		LO	CN	CN
			r-4	r—i
			A	A

CN	CN	CO CN r-4	CO CN r4	CO CN t-4
		A	A	A

1-4	CN	00 CN r-4	CO CN r-4	CO CN t-4
		A*	A	A

U7

0	CN	CO CN i-4	00 CN r—1	00 CN r-4
		A	A	A

CN	CN
r-4	t-4
•	•
0	O	CO	00	CO
		CN	CN	CN
		t-4	t-4	r-4
		A	A	A

(M	<M
t-4	t-4
•	•
O	0	co	00	CO
		CN	CN	CN
		f-4	t-4	r-4
		A	A	A

	Π3
			tra	U)
	o		1—i	0
	co			C
i-4	0		X	•K
	r~-			cn
		0	05	□
y	O		Ή	q
ra	y	r4	M	φ
		CN	ro	Π3
ω	<	t-4	σ>
Π3			ι—1	CO
•H	ω	tj	3	Π3
C	•H	2	5·	c
p	r—1	co		Q
3	ro U	•H	co 3	8
ai	Φ ·	f-4	0)'	Ό
c	to	0	4-1	A
a	U-l	u	0	ω
•	•	•	5-1	CO
ra	CO	ra	ra	&

ATCC 10145

r*· • kO CM ιΛ £-» O 1-4 CM • · · *

z			o	o	o	co CM r—\|	CO CM ^4	CO CM i-4
						A	A	A

*	so	LO	CM	kO	ÍM
E-i	o	O	<-4	o	r-4
•	•	•	*	•
z	o	o	o	o	O	•^P	CM	CM

n m

*	CM	CM
Eh	^4	i-4
•	•	•
z	O	o

kO	kO	CM
o	o	r4
•	•	•
o	o	O

co CM r-4	CO CM i-4	00 CM r-4
A	A	A

sloučenina o S r> \ □

LO

*	CM	kO
Eh	r-4	o
•	•	•
z	o	o

kO	kO	CM
O	o	i-4
•	•	•
o	o	co

CO CM r4	00 CM r-4	00 CM 1-4
A	A	A

ÍM

•	CM	r—i	CM	CM
E-i	τ—1	o	1-4	r—4	tn
•	•	•	•	•	•
z	O	o	o	o	o	00	00	00
						CM	CM	CM
						r4	r4	i—4
						A	A	A

C 'to >

o >u (0

Lj

-X

Q.

I

X o

LO

	m	kO	CM	CM	tn
Ei	CM	o	r—l	i-4	CM
•	•	•	•	*	•
z	o	o	o	o	o	CM	co	^r
						m	CM	kO

to □

.O tn □

•fJ c

to

Lj

O

Lj r>

LD

LO lj tn □

CD fJ tn tn

CM

r-4 B	i-4	o co o r»
-4	m			o
<	o	y	y
	CM	33	y	r-4
to				CM
•H	y	OJ	<	r-4
		3
	cn	•H	tn	Eu
2	ω	c	•H	2
	č	Q	rH	w
0)		2	3
•H	K	§	υ □	Ή 1-4
CL»	>1	c	3	o
Φ	Oj	Oj	IL4	υ
•	•	•	•
tn	tn	tn	tn	&í

σι

X cn

Ή

U cn cn

0j tn

Ή cn •Λ

C $

in •ςρ r—1 O

222aS2Qfl2E222íSE2ÍSlíiS2

o co

Os r~ co r* sloučenina ε

r» \ Γ- o □

SO r~.

'—1	IA r-
C •ra > O >0 ra Ul Jí O o. 1	tn 0
X	= tň
1-4	Ή
ro	c ro
jí	05
r-l	Ui
0	O
n	□
ra	Ui
t—	j:
	•M

»	CN	LO
ς-i	rM	O
•	•	•
	O i	O
	LO	LO
£-·	O	o
•	•	•
Z	o	<0
	so	' CD
	o	O
»	•	•
z	o	o
•	cm	cd
£-<	r-1	r—1
•	•	•
z	O	o
»	Cd	CD
c*+	l—i	O
•	»	•
2	o	o
	Cd	uo
	r-l	CN
«	•	•
s	.<0	O co CN CN CN r-4
co		CJ
ro lO		p *M
LO		<
O	Ul	tn
y	0 „0	•M Ό
	—1	3
w	ω	5
0	0	ra
ω	ω	'0
H	Ui	•M
a ra	0	a
ra	o
•	•	•
co	cc	CO

LO	CN	CN
O	m	rM
•	•	•
o	o	o
LO	< LO	CN
O	O	rM
•	«	•
o	o	O
SO	CN	CN
o	rM	r—<
•	•	•
<0	O	O
SD	LO	CN
O	O	rM
•	•	•
o	o	O
CO	SD	CN
o	<0	r—i
•	•	•
<0	o	O
SD	LO	CN
O'	O	rM
•	•	•
o	o	O
	r-l	o co o
		r*
co o	a
Cd	z
u	03	. §
U)	ra •H	05
O	c	•M
c	p	rM
OJ	S	G3
5?	3	υ
0	23	o
>1	C .	Π3
a	a	LM
•	•
co	co	CO

co	co	co
CN	CN	Cd
rM	rM	r-l
A	A	Λ
M·	CN	M·
	ΓΌ	SO
CO	M*	Cd
	LO	co
OO	CO	00
CN	CN	Cd
rM	rM	ι—i
A	A	A
CO	CO	CO
CN	CN	Cd
rM	rM	r-l
A	A	A
CO	00	00
CN	CN	Cd
rM	rM	r-l
A	A	A
	>*·	ra
	C5S	ω
	ι—1	O c
	X	•rl cn 0
O	ω
	•—i	C
rM	Ul	23
CN	ra	ra
rM	σ>
b	r—i 3	ω 2
Λ co	> ω	c P
Ή	0	S
i—i	23	T3
0	4J	0
0 ·	0	23
•	Ui	U5
a	a	a

LA

CO

CU

	Al	Al	Al	Al	m
E-*	rH	rH	iH	rM	cu
•	•	•	•	•	•
2	O	o	o	O	o	co	CO	CO
						Al	AJ	Al
				ϊ		r-í	r—S	r*4
						Á	A	A

t m cu <o <c cu

CU r-i O O r-l • · ·

2	O	o	o	o	o	co AJ r—\|	00 Al r-4	CO AJ i—1
						A	A	A

Al	lo	AJ	Al	Al
rH	o	r—i	i—H	r*4
•	•	•	•	•
o	o	O	o	o		CO	CO
					LO	Al	AJ

Λ A

I cu cu r-t

I ro c

—X c

ω r-t >o ε □ ra \ □ ra ra r-t □ tfí U cu ra

•	Al	vo	LO	vo	Al
Ex	r*H	o	O	o	«-Η
•	•	•	•	•	•
2	O	o	o	o	o	00	3	Al

vo ra

• Ex • 2	Al 1—i • O	vo O o	vo o • o	vo o o	Al r-l	CO AJ Γ—\|
• o	CO AJ t-H	CO AJ r-l
						A	A	A

Tabulka IX - pokračování cn cn '—I

C ro ra u

o o

Ul

JZ

•	CU	LO	vo	cu	AJ
Ε-»	r-t	O	o	r—1	r—1
•	•	•	•		•
S	O	o	o	O	O
		co
		Cvi
		CU
		cu
		r-l			o
co					CO
	rj		r—t	o
co		o		4	A*
Lf>		<c	ra
k0		o	y	O
U	Ul	cn	cu	3	μ e-<
μ	3	•rt	o	OJ	<
rj	_r0	T3	ro
<	E<	•d	cn	•rX	tn
εη 2	cn 3	α «	OJ r* δ	§	•H r-4 φ
Φ -hr	i	13 •rt	S'	0	0 O
□ (0	□ ř0	Ol	• >1	l—	<15
0	cu	Sl	y-í
•	•	•	•	•	•
ω	cn	cn		cn	cn

CO Al i—H	CO Al r—1	CO Al rH
A	A	A

kO	ro
ra	cn
r-l	0
>s

M •r) ra

O fcí

Ul Q) ro ro ι—M ω

ro ω

-P cn

Bifl

UjUUHOBi iatuas

CM

Os

»				CN	Csl
E	m	tn	kO	r-4	r-4
•	•	•	•	»	•
z	o	o	o	O.	O

•	CN	CM	so	CN
	r-4	1-4	kO	Ό	«-4
•	•	•	•	•	•
z	o.	o	o	o	O

CM i—d

I sloučenina

Ξ

Os O) CO 3

CO

Γοο

co CN »“4	CO CN i—\|	CO CN r4
A	A	A

CO CN r-4	CO CN c4	CO CN r-4
A	A	A

»	CN	CN	kO	CN
E-·	i-4	i—1	so	o	r-4
•	•	•	•	•	•
z	o	O	o	o	o	oo	co	co

CM CM CM e-i

Z

CM rd •

O

CM	so	CM
1-4	so	o	r4
•	•	•	•
o	o	o	o	co	CO	co
				CN	CN	CN
				r-4	i—I	1—1
				A	A	A

•	CN	CM	CN	CM
&d	i—1	r-4	kO	i-4	r-4
•	•	•	•	«	•
z	o	o	o	o	o	co	00	co
						CN	CN	CN
						i—l	i—1	i-4
						A	A	A

Vd c

xo >

□ >u ro

Cd ze o

a.

I

X

•	CN	CN	kO	CN
Ed	r-4	r-4	ko	o	r-4
•	•	•	•	•	•
z	O	o	o	o	o	co	co	CO
						CN	CN	CN
						r-4	r-4	i-4
			*			A	A	A

co

CN

CN ro □

£3

CD cn

S cn • rd c

CD ra u

O o

Cd

Jí oo

K

Lil

SO !d .O cn o

(0

CZ)

Π3 cn

Ό •d δ

-H

CO

				1«	Π3
				σ>	cn
		o		t—1	Q
		co
	f-4	o		X	•íď
	*?T	Γ—			ra
K			o	w
o	u	U	*=r	•H	tí
CM	ra		r-4 CN	Π5	0 Π3
O	0)		r-4
	C3			i—1	tn
cn	•H	ω	fc		ro

cu

5¹ >s

Cd|

CO c

I

Ch co !Z o

o (0

Md co’

CO •H r”4 o

υ w

0)

4J a

o.

c o

□ cn

Ch lf)

ST sKneiimwKemawwwwísroiwiHrMroTWMřwwMíiwwr^r-JW^ sloučenina

ATCC 10145

US α

•cř α

KS σ

sloučenina

ο s-t

C •ro >

a >cj ra

Ui jí o

Q.	cn 3
1	β čn
X	•rK
1—1	C ro
ra	33
jí	Ui
i-H	□
O	O
JD	u»,
π	Jí
H—	•r-t

Εζ Z*	CN rH O	CN rH O	VO o o	so o o’	CN rH O	CO CN rH A	CO CN iH A	co CN rH A
•	LD		VO	< vo	Lf)
Εζ	CN		O	o	CN
	•		•	• .	•
Z	O	1—j	o	o	o	CO	CO	CO
						ÍN	CN	CN
						rH	rH	rH
						A	A	A
&H		in	m	tn
		•	•	•
Z	CN	o	o	o	i—1	HT	CO	CO
						vo	CN	CN
							rH	rH
							A
•	VO	so.	so	vo	CN
	O	o	o	o	i—1
•	•	•			•
z	o	o	o	o	O	HT	3*	*9·
							VO	VO
	SO	vO	so	CN	CN
Ε-»	o	O	o	rH	ι—1
•	•	«		•	•
2	o	o	<3	o	<3	vo	CO	CO
						rH	CN	CN
							rH	rH
	VO	so	SO	CN	CN
E*	O	o	o	i—l	i—l
•	•	•	•	•	•
z	o	o	o	o	O	CO	CO CN	Ό* VO
							rH
			1
		co
		CN CN					l-j	ta
		CN					σ?	cn
		rH			O		rH	0
					03			r*
co		CJ		rH	O		X	•H
n		o		TT	Γ-			σ
in		£-1	n			o	cn	Η
so		<	o	υ	U		•rH	£
			CN	o	u	rH	B	Φ
υ	Ul	cn			A	CN	<u	ta
c	3	•H	O	φ	<	rH	0%
&	0	rg		ra			rH	to
	Η	•g	cn Φ	•H 1—	cn •H	δ	£	co c
US	cn	5	c	3	ř—l	cn		Q
3	3	φ	Φ		ra		• cn	Ě
OJ	φ	Ό		3	υ	•r\|	O	0
Uj	Uj	•H	o	φ	φ	rH	Φ
3	3	Ol		i—	ra	o	-P	3
ra	ra	Φ	Cl	Sl	M-j	u	0	Φ
•					•	•		cn
OJ .	w	cn	cn	ώ	cn	M	cu	Oh

ATCC 10145 '«mílu'

126

Hodnoty ED^gV mg/kg pro sloučeniny podle vynálezu při zkouškách in vivo na myších s experimentální infekcí S. pyogenes L 49 podle publikace V. Arioli a další, Journal of Antibiotics 22, 511, 1976 jsou uvedeny v následující tabulce X:

sloučenina

9

17 13

21 ; 22 23

ED₅₀ (mg/kg) perorálně podkožně

70,7	0,047
89,6	0,046
-\λ300	0,099
a.300	0,08
173	0,062
:ii5	< 0,03
>300	0,81
>300	0,3
>300	0,3
>300	1,6
-300	0,41
>300	0,95
>300	2,2
N.T.	N.T.
>300	2,2
>300	5
>300	7
140	0,31
>300	0,13
>300	0,72
^300	2,2
>300	1,6
>300	0,95

127

Tabulka X - pokračování sloučenina ED_5Q (mg/kg) perorálnš podkožně

24	>300	0,72
25	>300	1,02
26	220	0,08
27	90	0,06
28	>300	1,6
29	•>300	2,2
30	>300	10
31	>300	2,9
33
60
66	>300	5
70	90	0,15
71	72	0,03
73	>300	0,31
74	>300	0,3
75	.139	0,03
76	140	0,1
77	>300	0,13
73	>300	1,4
79	>300	1,25
30	300	0,14
31	90	0,1
32	173	0,07
33	>300	0,46
34	>300	1,65
35	300	0,10
3 6	300	0,23

123

Tabulka X - pokračování sloučenina EDgg (mg/kg) perorálně podkožně

37	112	0,12
33	300	0,18
39	>300	0,08
90	39,6	0,03
91	139	0,03
92	N.T.	N.T.
93	>300	1,25
94	>300	1,25
95	140	0,09
96	90	0,07
97	>300	0,54
99
100
101
102
103	N.T.	N.T.
104	>300	0,2
105	>300	0,13

N.T. = nebylo provedeno

S^^^sg2222^22S22i2iSa

129

Vzhledem ke svrchu prokázané antimikrobiální účinnosti je možno sloučeniny podle vynálezu užít jako účinnou složku antimikrobiálních prostředků pro použití v lidském i veterinárním lékařství pro prevenci a léčení infekčních onemocnění, způsobených pathogenními bakteriemi, které je možno účinnými látkami podle vynálezu potlačit.

Při použití ve farmaceutických prostředcích je možno sloučeniny podle vynálezu použít jako takové nebo ve formě smšsí v jakýchkoliv podílech. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, místně nebo parenterálně, výhodné je parenterální podání. V závislosti na způsobu podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na různé lékové formy. Prostředky pro perorální podání mohou mít formu kapslí^ tablet, roztoků nebo suspenzí. Jak je v oboru známo, mohou kapsle a tablety obsahovat kromě účinné složky běžné pomocné látky, jako ředidla, například laktosu, fosforečnan vápenatý, sorbitol a podobně, kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, pojivá, jako jsou pólyvinylpyrrolidon, želatina, sorbitol, tragakantová pryž, akaciová pryž, chuiové látky a popřípadě činidla, napomáhající rozpadu tablety nebo smáčedla. Kapalné prostředky, obvykle ve formě suspenze neoo roztoku ve vodě nebo v oleji mohou obsahovat obvyklé přísady, například Činidla, napomáhající vzniku suspenze. Pro místní podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat taká na formy vhodné pro vstřebávání nosní sliznicí nebo aliznicemi nosonltanu a průdušek, může jít například o kapalné spreje nebo inhalační materiály, tablety k uložení pod jazyk nebo materiály pro výtěry krku.

Pro podání do očí nebo do uší je možno zpracovat sloučeniny podle Vynálezu na kapalné nebo polotuhé prostředky. K výrobě prostředků pro místní podání je možno užít hydrofobní nebo nydrofilní základy, například· mazání, krémy,, emulze, materiály vhodné k výtěrům nebo prášky.

130

Pro rektální podání je možno zpracovat sloučeniny podle vynálezu na čípky, které tyto látky obsahují spolu s obvyklým nosičem, například s kakaovým máslem, voskem, spermaceti nebo polyethylenglykoly a jejich deriváty.

Prostředky pro injekční podání mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a mohou obsahovat pomocné látky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla.

Prostředek podle vynálezu může účinnou látku také obsahovat ve formě prášku, určeného těsně před podáním pro rekonstituci ve vhodném prostředí, například ve vodě.

Množství podané účinné látky závisí na různých faktorech, například na hmotnosti nemocného, na cestě podání, na častosti podání a na původci onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle účinné v dávce 0,5 až 30 mg účinné složky na kg hmotnosti, s výhodou ve 2 až 4 dávkách denně. Zvláště výhodné je zpoacování účinných látek na lékové formy, které obsahují v jednotlivé dávce 20 až 300 mg účinné látky.

3ako příklad výroby farmaceutického prostředku je možno uvést následující postup:

Parenteráln·' roztok je možno připravit tak, že se 100 mg sloučeniny č. 3 rozpustí ve 2 ml sterilní vody pro injekční podání. K parenterálnímu roztoku je také možno užít .250 mg hydrochloridu sloučeniny č. 19 ve 3 ml sterilní vody pro injekční podání’.'

Mazání pro místní podání je možno připravit při použití 200 mg sloučeniny č. 19, 3,6 g polyethylenglykolu 4000 USP a 6,2 g polyethylenglykolu 400 USP.

-131

Kromě léčebného účinku je možno sloučeninu pocle vynálezu užít také k podpoře růstu živočichů.

K tomuto účelu se podá jedna nebo větší počet sloučenin podle vynálezu perorálnš ve vhodném krmivu. Přesná koncentrace se zjistí podle množství účinné látky, které je schopně:· vyvolat urychlení růstu při obvyklé spotřebě krmivá. Účinná látka podle vynálezu se do krmivá s výhodou přidává tak, že se nejprve vyrobí vhodné přídatné krmivo, které obsahuje účinné množství sloučeniny podle vynálezu a toto přídatné krmivo se pak mísí s hotovým krmivém před jeho použitím.

Je také možno postupovat tak, že se do krmivá přimísí koncentrát doplňkového krmivá, obsahující vhodnu koncentraci účinné látky.

Tato předběžná krmivá i hotová krmivá je možno připravit a podávat obvyklým způsobem, tak jak bylo popsáno například v publikacích Applied Animal Nutrition, W. H. Freedman and Co., S. Francisco, USA, 1969 nebo Livestock Feeds and Feeding, 0 and 3 Books, Corvallis, Qregon, USA, 1977.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

V tomto příkladu se uvádí využití postupu Ap při němž se uvádí do reakce nechráněný teicoplanin jako výchozí materiál se zvoleným aminem a pak se připraví acetát získaného výsledného produktu.

Příprava sloučenin Č. 1 až 6, 26, 34, 35, 32, 37, 83 a 95

K míchanému roztoku 1 mmol komplexu teicoplaninu A₂, který byl připraven podle US patentového spisu č. 4 239 751 a 2 mmol zvoleného aminu ve 20 ml dimethylformamidu DMF se po kapkách přidá v průběhu 10 minut a za chlazení na 0 až

132 5 °C roztok 1,1 mmol difenylfosforylazidu DPPA v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá přibližně 6 hodin při teplotě 5 °C a pak přes noc při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá při teplotě 0 až 5 °C roztok 0,5 mmol DPPA ve 2,5 ml DMF.

Pak se směs míchá ještě 24 hodin při teplotě místnosti, přidá se 125 ml ethyletheru a vyloučený pevný podíl se oddělí, promyje se 100 ml etheru, znovu se rozpustí ve 100 ml směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 8: 2, upravené na pH 2,5 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se nanese na chromatografický sloupec s obsahem 250 g silanysovaného silikagelu s průměrem částic 0,063 až 0,2 mm (Merck), silikagel se předev uvedecdo rovnovážného stavu se směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 8: 2. Sloupec se vyvíjí při použití lineárního gradientu od 20 % methylkyanidu v 0,001 NHC1 do 80 % methylkyanidu v 0,01 NHC1 po dobu 20 hodin rychlostí 250 ml/h.

Odebírají se frakce po 25 ml a sledují se pomocí HPLC. Frakce, které obsahují čistý výsledný produkt se spojí a pH výsledného roztoku se upraví na 8,5 přidáním IN hydroxidu sodného, načež se přidá stejný objem vody. Směs se pak extrahuje stejným objemem butanolu, organická vrstva se oddálí, promyje se vodou a odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C, odpařování trvá tak dlouho, až se odstraní většina vody. Zakalený butanolový roztok se zfiltruje, přidá se polovina objemu ethylacetátu a vzniklá suspenze nebo zakalená suspenze se extrahuje polovinou objemu vody. Organická vrstva se odpaří na malý objem, přidá se k ní ethylether, vyloučený pevný podíl se oddělí, promyje se etherem a pak se suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve formě volné baze. Tato baze se pak rozpustí v methanolu, užije se obvykle 1 g baze na 50 až 100 ml methanolu.

Pak se přidá 0,5 ml ledové kyseliny octové na 1 g rozpuštěné baze apvýsledný roztok.se míchá několik minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 300 až 500 ml etheru, čímž dojde k vysrážení pevné látky, která se oddělí, promyje se 100 ml

133 etheru a pak se suší přes noc při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt ve formě monoacetátu.

Příklad 2

V tomto příkladu se uvádí využití postupu A₂, Při němž se uvádí do reakce nechráněný teicoplanin jako výchozí materiál se zvoleným aminem a pak se připraví hydrochlorid získaného výsledného produktu.

Výroba sloučenin č. 13, L3, 76, 77, 30, 31,39 a 91

Reakce mezi komplexem teicoplaninu A₂ a zvoleným aminem se provádí způsobem, popsaným v příkladu 1. Jakmile se surový produkt vysráží působením ethyletheru a oddělí se ve formě pevné látky, uvede se do suspenze v methanolu, užije se přibližně 1 g produktu na 100 ml methanolu. Pak se přidá stejný objem vody a pH výsledného roztoku;nebo suspenze se upraví na 2,5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Pák se přidá silanisovaný silikagel s rozměrem částic 0,063 až 0,2 mm (Merck), užije se 5 g silikagelu na 1 g surového produktu a přidá se 200 ml n-butanolu. Výsledná suspenze se míchá několik minut při teplotě místnosti, pak se rozpouštědla úplně odpaří a odparek se nanese na vrchol chromatografického sloup ce, který obsahuje stejný typ silanisovaného silikagelu, užije se 100 g tohoto materiálu v rovnovážném stavu ve směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 95 : 5. Pak se sloupec vyvíjí při použití lineárního gradientu od 5 až 40 % metnylkyanidu v případě sloučeniny Č. 13 nebo 15 až 60 ¾ methylkyanidu v případě sloučeniny č. 18, vždy v 0,001 N kyselině chlorovodíkové. Sloupec se vyvíjí 20 hodin rychlostí 100 ml/h. Odebírají se frakce po 10 ml a tyto frakce se zkouší pomocí HPLC, metoda b. Frakce, které obsanují výsledný produkt se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě 43°c_ý pak sepřidá vhodné množství n-butanolu, čímž se získá přibližně 200 ml zakaleného výsledného roztoku v butanolu, prostého

134 vody. Pak se přidá ještě 0,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti pod 25 °C na malý objem. Výsledný produkt se vysráží ethyletherem, pak se promyje ethyletherem a suší ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C, čímž se získá hydrochlorid výsledného produktu.

Příklad 3

V tomto příkladu se uvádí využití postupu při němž se uvádí do reakce nechráněný teicoplanin jako výchozí materiál s adiční solí zvoieného aminu s kyselinou za přítomnosti baze.

Příprava sloučenin č. 16, 38, 75, 85, 92 a 105

Roztok 0,6 ml, 2,8 mmol DPPA ve 2 ml OMF se přidá k míchanému roztoku 2,8 g, 2 mmol antibiotika L 17046 a 0,6 g, 4,2 mmol ethylesteru glycinu ve formě hydrochloridu, ve 100 ml OMF při teplotě 0 až 5 °C. Přidá se ještě 1,1 ml, 8 mmol triethylaminu TEA, reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 5 °C a pak ještě přes noc při teplotě · místnosti. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC, metoda b. Výsledný roztok se vlije do 500 ml ethyletheru, vytvořená sraženina se oddělí a znovu se rozpustí v 500 ml směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 7: 3, pH se upraví na 2,3 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 600 ml n-butaoolu a 200 ml vody, pH směsi se upraví na 8,2 přidáním IN hydroxidu sodnéhq za energického míchání. Organická vrstva se oddělí, promyje ss 2 x 200 ml vody a pak se odpaří na malý objem přibližně 50 ml při teplotě 50 °C ve vakuu. Přidáním 200 ml ethyletheru se vyloučí výsledný produkt ve formě baze jako pevná látka, která se oddělí a pak se znovu rozpustí ve 200 ml 0,02 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v-methanolu. Přidá, se ještě 500 ml .eth.yletheru, čímž se vytvoří sraženina, která se oddělí, promy

!>?.·; n

135 je se etherem, a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc, čímž se získá 1,62 g sloučeniny č. 16 ve formě odpovídajícího hydrochloridu.

Příklad 4

V tomto příkladu se uvádí využití postupu A^, při němž se uvádí do reakce nechráněný teicoplanin jako výchozí materiál s aminem obecného vzorce HNR^R^, který obsahuje další aminoskupinu a/nebo další karboxylovou skupinu, vždy rovněž chráněnou, s následným odstraněním ochranných skupin katalytickou hydrogenací.

Příprava sloučenin č. 36, 37, 39, 71 a 90

Provádí se nejprve první část způsobu, uvedeného v příkladu 1, tj. postup Ap

Jakmile se získá kondenzační produkt s další chráněnou aminoskupinou nebo další chráněnou karboxylovou skupinou, odstraní se ochranná skupina katalytickou hydrogenací při použití paladia na aktivním uhlí způsobem, který bude dále popsán ve druhé části příkladu 6, postup 9p

Příklad 5

V tomto příkladu se uvádí využití postupu A^ při němž se uvádí do reakce nechráněný teicoplanin jako výcnozí ma1 2 teriál s aminem obecného vzorce HNR R , který obsahuje další chráněnou aminoskupinu a/nebo další chráněnou karboxylovou skupinu, s následným odstraněním těchto ochranných skupin v kyselém prostředí.

136

Příprava sloučenin 48 a 57

Postupuje se v podstatě způsobem, popsaným v první části příkladu 1, postup A^.

Zvoleným aminem je v tomto případě sloučenina, která obsahuje další karboxylovou skupino, chráněnou skupinami, které je možno odstranit v bezvodém prostředí působením kyseliny, například dibutylesteru kyseliny glutamové. Jakmile se získá kondenzační produkt, obsahující chráněnou karboxyskupinu, odstraní se ochranná skupina v kyselém prostředí, které obsahuje kyselinu trifluoroctovou, tak jak bude popsáno ve druhé části příkladu 7, postup 8_2<

Příklad 6

V tomto příkladu se uvádí využití postupu 3^, při němž se uvádí do reakce N-chráněný teicoplanin jako výchozí materiál.' se zvoleným aminem s následným odstraněním ochranné skupiny katalytickou hydrogenací.

Příprava sloučenin 9, 13, 22, 54, 61 a 73*

a) Příprava výchozího materiálu s N-benzyloxykarbonylovou skupinou jako ochrannou skupinou (NC3zQ-ST)

Roztok 0,45 ml benzylcnlormravenčanu v 10 ml bezvodého acetonu se po kapkách přidá za chlazení na teplotu 0 až 3 °C k míchanému roztoku 2 mmol zvoleného teicoplaninového výchozího materiálu a 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 ml směsi acetonu a vody v objemovém poměru 2 : 1. Po přibližně 30 minutách se přidá 500 ml vody a výsledný roztok se extrahuje. 500 ml ethyletheru. Vodná vrstva se upraví na pH 3,5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a pak sé extrahuje 500 ml n-butanolu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml vody, načež se odpaří na malý objem při teplotě 45 °C ve vakuu

137

Přidáním ethyletheru dojde k vyloučení pevné látky, která se oddělí, promyje se etherem a suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá N-C3zQ-derivát teicoplaninového výchozího materiálu s čistotou vyšší než 90 % při použití HPLC, metoda c), což je čistota dostatečná pro použití v následujícím stupni. Výtěžek je vyšší než 80

b) Příprava N-CBzO-deriváty amidu teicoplaninu

Kondenzace svrchu získaného H-benzoyloxykarbonylového výchozího materiálu se zvolneým aminem se provádí v DMF a reakce se sleduje pomocí HPLC, metoda c). Reakce se provádí za přítomnosti DPPA za týchž reakčních podmínek, které byly popsány v příkladu 1. N-C8z0-teicoplanin amid se získá jako pevná látka, která se z reakční směsi vysráží přidáním ethyletheru.

c) Příprava výsledného teicoplaninamidového derivátu g svrchu získaného N-C3zQ-teicoplaninamidu se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu a 0,1 N kyseliny chlorovodíkové v objemovém poměru 7: 3 a výsledný roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického .tlaku, za přítomnosti 0,5 g 5¾ paladia na aktivním uhlí. Reakce, která se sleduje pomocí HPLC, metoda c), je obvykle ukončena v průběhu 1 hodiny. Pak se reakční směs Zfiltruje a k čirému filtrátu se přidá směs 4 g silanizovaného silikagelu s průměrem částic 0,063 až 0,2 mm (Merck) a 60 ml n-butanolu. Pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C a odparek se nanese na cnromatografický sloupec, který obsahuje 100 g tého typu silanizovaného silikagelu, který byl připraven ve směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 95 : 5.

Sloupec se vyvíjí při použi t-í lineárního- gradientu od 5 % methylkyanidu pro sloučeninu 9, 10 % methylkyanidu pro

138 sloučeninu 13 a 20 % methylkyanidu pro sloučeninu 22, vždy v 0,001 N kyselině chlorovodíkové až do 30, 40 a 55 % methylkyanidu ve vodě. Vyvíjení sloupce trvá 15 hodin při rychlosti 120 ml za hodinu. Odebírají se frakce po 12 ml a analyzují se pomocí HPLC. Frakce, které obsahují čistý výsledný produkt se spojí a přidá se 2 ml roztoku n-butanolu a 1 N kyselina chlorovodíková v objemovém poměru 1 : 1. Po odpaření na malý objem ve vakuu při teplotě 40 °C se získá výsledný produkt ve formě odpovídajícího dihydrochloridu po vysrážení ethyletherem z butanolové fáze a po promytí a sušení přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C.

Příklad 7

V tomto příkladu se uvádí využití postupu B₂, při němž se uvádí do reakce N-chráněný teicoplaninový výchozí materiál se zvoleným aminem s odstraněním ochranných skupin hydrolýzou v kyselém prostředí.

Příprava sloučenin 11, 14, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 31,

52, 53, 78, 79, 83 a 94

a) Příprava N-terc.butoxykarbonylteicoplaninu jako chráněného výchozího materiálu (N-t-30C-ST)

Směs 4 mmoly zvoleného teicoplaninového výchozího materiálu, 2 ml, 14,5 mmol TEA a 2 g, přibližně 7 mmol terc.butyl-2,4,5-trichlorfenylkarbonátu ve 100 ml OMF se míchá 24 hodin Při teplotě místnosti. Přidáním 900 ml etheru se vyloučí pevná látka, která se oddělí a znovu se rozpustí ve směsi vody a methanolu v poměru 7 : 3. Výsledný roztok se upraví na pH 3,5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 500 ml etheru. Vodná vrstva se znovu extrahuje 1 litrem n-butanolu. 8utanolová vrstva se promyje 2 x 500 ml vody a odpaří na malý ob-jem ve vakuu při teplotě 35 °C. Přidáním ethyletheru se vysráží pevný podíl, který se oddělí, promyje se etherem a suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C,

139 čímž se ve výtěžku vyšším než 90 % získá U-t-30C-chráněný teicoplaninový výchozí materiál, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni. Čistota je vyšší než 90 % při použití HPLC, metoda c).

b) Příprava N-t-BOC-derivátu teicoplaninamidu

Kondenzace svrchu získaného N-t-80C-chráněného teicopla ninovéno výchozího materiálu se zvoleným aminem se provádí v DMF, jak je možno dokázat sledováním HPLC, metoda c), reakce se provádí za přítomnosti DPPA za týchž podmínek, jaké byly popsány v příkladu 1. Stejně jako v případě M-C3z0-teicoplaninamidu (příklad 4b) je surový N-t-BOC-teicoplaninamid, získaný z reakční směsi po vysrážení ethyletherem dostatečně čistý pro reakci v následujícím stupni, v němž dochází k odstranění ochranných skupin.

c) Příprava výsledného teicoplaninamidového derivátu

Roztok 1 mmol M-t-80C-teicoplaninamidu ve 40 ml 100% kyseliny trifluoroctové TFA se míchá 10 až 20 minut při teplotě 5 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě 25 °C. .Olejovitý zbytek se rozetře s etherem, pak se -oddělí :a znovu se rozpustí ve 150 ml methanolu. Přidá se silanisovaný silikagel s průměrem částic’0,063 až 0,2 mm (Merck) po přidání >5 mg silikagelu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C. Odparek se nanese na vrchol sloupce, který obsahuje 150 g téhož silanisovaného silikagelu, připraveného ve směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 95 : 5. Chromatografie na sloupci se provádí v podstatě způsobem, popsaným v příkladu 4c. Postupuje se tak, že se sloupec vyvíjí při použití lineárního gradientu od 5 % methylkyanidu v 0,001 N kyselině chlorovodíkové, do 30 % methylkyanidu ve vodě v případě sloučeniny 9, při použití lineárního gradientu od 10 % methylkyanidu v 0,001 N kyselině chlorovodíkové

140 do 40 h methylkyanidu ve vodě v případě sloučeniny 14 a při použití lineárního gradientu od 20 % methylkyanidu v 0,001 II kyselině chlorovodíkové do 55 ¾ methylkyanidu ve vodě v případě sloučeniny 22. Eluce se provádí vždy 15 hodin při rychlosti průtoku 120 ml/h. Odebírají se frakce po 12 ml, tyto frakce se sledují HPLC a zpracovávají se v podstatě způsobem, popsaným v příkladu 4c.

Frakce, které obsahují čistě sloučeniny, se spojí a přidá se stejné objemové množství 2 ml n-butanolu a IN kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření na malý objem ve vakuu pči teplotě 40 °C se získá výsledný produkt ve formě odpovídajícího dihydrochloridu, s výjimkou sloučeniny 25, která se získá ve formě monohydrochloridu, vysrážením pomocí ethyletheru z butanolové fáze s následným promytím a sušením přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C.

Příklad'8

Příprava solí teicoplaninamidú 18 až 25 s kyselinou trifluoroctovou g teicoplaninamidú, tj. sloučeniny 18 až 25 se rozpustí ve 300 ml směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 8 : 2. Výsledný roztok se upraví na pH 8,5 přidáním 0,1 N hydroxidu sodného a extrahuje se stejným objemem n-butanolu. Organická vrstva se oddělí, promyje se stejným objemem vody a odpaří se na malý objem. Přidá se ether, čímž dojde k oddělení pevného podílu, který se promyje vodou a suší přes noc ve vakuu při teplotě 35 °C, čímž se získá odpovídající volná baze, 1 g této baze se rozpustí v 10 ml TFA a pevný podíl se vysráží 100 až 200 ml ethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se etherem, a suší 24 hodin ve vakuu při teplotě místnosti. Tímto způsobem se sloučeniny 13 až 24 získají jako di-trifluoracetáty a sloučenina 25 jako trifluoracetát.

141

Příklad 9

V tomto příkladu se uvádí postup C, který spočívá v transformaci amidového derivátu komplexu teicoplaninu A₂nebo jeho jednotlivých složek 1, 2, 3, 4 nebo 5 na odpovídající amidové deriváty, antibiotika L 17354.

Příprava sloučenin 7 až 12, 23, 29 a 41 až 49

Roztok 1 mmol zvolenéno amidu teicoplaninu A₂ nebo jeno jednotlivých složek ve 200 ml 90¾ vodné kyseliny trifluoroctová se míchá 2 hodiny oři teplotě místnosti, (HPLC, metoda a nebo b). Přidáním 300 ml ethyletheru dojde k vyloučení pevná látky, která se rychle oddělí, oromyje se etherem a suší se ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C, čímž se získá výsledný produkt ve formě odpovídajícího di-trifluoracetátu.

Příklad 10

V tomto příkladu se uvádí postup Op který spočívá v převedení amidového derivátu komplexu teicoplaninu A₂ nebo jeno jedotlivých složek neoo anitbiotika L 17054 na odpovídající amidový derivát antibiotika L 17046.

Alternativní způsob výroby sloučenin 13 až 15 a 50

Roztok 1 mmol amidu komolaxu T-A₂ nebo jeho jednotlivé složky nebo antibiotika L 17054 v 50 ml směsi tetrahydrofuranu THF nebo dimethoxyethanu OílE a koncentrované kyseliny sírová v oojemovém poměru 30 : 20 se míchá 12 až 43 hodin při teplotě místnosti 9HPLC, metoda b). Přidáním 250 ml ethyletheru dojde k vyloučení oevnáho podílu, který se oddělí a žnou se rozpustí ve 303 ml směsi vody a acetonitrilu v oojemovém ooměru-30 : 20. Výsledný roztok se uoraví na pil přibližně 3,4 přidáním 3,liJ hydroxidu sodnéno a směs se extrahuje 300 ml n-butanolu. Organická vrstva se oddělí, oromyje se 2 x 150 ml vody a odpaří ve vakuu při teolotě 40 ^aC na malý objem po přidání 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové.

142

Přidáním etheru dojde k vyloučení pevné látky, která se oddělí, promyje se etherem a suší se přes noc ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt ve formě dihydrochloridu.

Příklad 11

V tomto příkladu se uvádí postup 0₂, při němž se provádí přeměna amidového derivátu komolexu teicoplaninu A_?, jeho' jednotlivých složek nebo antibiotika L 17054 na odpovídající amidový derivát antibiotika L 17046.

Alternativní způsob výroby sloučenin 13 až 15 a 21

Suspenze 1 mmol zvoleného amidu komplexu teicoplaninu A₂ nebo jeho jednotlivá složky nebo amidy antibiotika L 17054 ve 100 ml butanolu s 0,4 M bezvodé kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 až 6 hodin při teplotě 60 °C (HPLC, metoda b), pak se přidá za energického míchání při teplotě 10 °C 200 ml vody a 100 ml n-butanolu a současně se upravuje pH na 3,4 přidáváním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 3 x 100 ml vody a pak se přidají 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledný butanolový roztok se odpaří na malý objem. Přidáním ethyletheru se vyloučí pevný podíl, který se oddělí·, promyje se etherem a suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt ve formě odpovídajícího dihydrochloridu.

Aby bylo možno snadno připravit sloučeninu 21, je zapotřebí užít malé modifikace, která soočívá v tom, že se hydrolýza provádí v 0,45 M butanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové 16 hodin při teplotě 65 °C za mícnání. Odpovídající di-trifluoracetát se izoluje tak, že se kyselina chlorovodíková při konečném zoracování butanolového roztoku nahradí kyselinou trifluoroctovou, jak bylo uvedeno svrchu.

143

Příklad 12

V tomto příkladu se uvádí postuo E^, který spočívá v ořeměně amidového derivátu teicoolaninu Ag, jeho jednotlivých složek, antibiotika L 17054 nebo antibiotika L 17046 na odpovídající amid deglukoteicoplaninu.

Příprava sloučenin 13 až 20, 22, 23, 97, 99, 103, 101 a 103

Suspenze 1 mmol zvoleného amidu komplexu teicoplanin antibiotika L 17054 nebo (13 a 15) antibiotika L 17046 ve 100 ml 2-3 M n-outanolového roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové se míchá 6 až 3 hodin při teplote 75 °C (HPLC, metoda b). Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě 45°C, odparek se rozpustí v 500 ml směsi vody a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 a pH výsledného roztoku se upraví na 3,5 přidáváním lil hydroxidu sodného a pak se směs extrahuje 700 ml směsi π-butanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 7 : 3. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 250 ml vody, přidají se 2 ml TFA a výsledná směs se odpaří ve vakuu na malý objem. Přidáním ethyletheru se vyloučí pevná látka, která se oddělí, promyje se etherem a suší ve vakuu přes noc oři teplotě 60 °C, čímž se získá výsledný produkt ve formě di-tri fluor acetátu.

V případě potřeby je možno získané látky dále čistit, například chromatografií na sloupci způsobem, který byl popsán v příkladu 6c.

Příklad 13

V tomto příkladu se uvádí postup E?, který spočívá v přeměně amidového derivátu komolexu teicoplaninu A_?, jeno jednotlivých složek, antibiotika L 17054 nebo antibiotika L 17046 na odpovídající amid deglukoteicoplaninu.

144

Příprava sloučenin 13 až 20, 22, 23, 30, 34 a 102

Suspenze 1 mmol zvoleného amidu komplexu teicoplaninu A₂ nebo antibiotika L 17054 nebo antibiotika L 17046 v 50 ml absolutníno trifluorethanolu TFE se míchá 12 až 16 hodin při 75 °C a současné se směsí nechá probublávat bezvodý chlorovodík, pak se směs zchladí na 10 °C a nechá se stát přes noc při této teplotě. Po přidání 20 ml ethyletheru se surový výsledný produkt z reakční směsi oddělí jako tmavěžlutý prášek. Po čištění chromatografií na sloupci způsobem podle příkladu 6c se získá čistý produkt.

Příklad 14

V tomto příkladu se popisuje postup F^, který spočívá v transesterifikaci a hydrolýze esterové funkce ve sloučenině obecného vzorce I.

Příprava sloučeniny 17

Oo nádoby, chráněné uzávěrem s obsahem uhličitanu sodného a vápenatého se po kapkách přidávají 3 ml lil methanolovéno roztoku hydroxidu draselného (35¾ běžně dodávané pelety), oři teplotě místnosti k míchanému roztoku 1,05 g, 0,7 mmol nydrochloridu sloučeniny 16 v 60 ml methanolu. Po 1 hodině se přidá ještě 0,75 ml IM roztoku hydroxidu draselného v methanolu a směs se míchá ještě 30 minut (HPLC,.metoda b).

Pak se reakční směs zchladí na 5 °C a přidá se 3,75 ml lil kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se zředí 200 ml vody a 100 ml methylkyanidu. Pak se přidá 5 g silanizovaného silikagelu s průměrem částic 0,063 až 0,2 mm (Merck) a 400 ml n-butanolu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 40°C.

Rozpouštědlo se nanese na vrcnol slouocs, obsahujícího 200 g téhož silanizovaného silikagelu ve vodě. Sloupec se vyvíjí při použití lineárního gradientu 1 až 60 ¾ methylkyanidu ve vodě v průběhu 20 hodin při rychlosti průtoku 250 ml/h a

145 □ ak při použití lineárního gradientu od 60 % methylkyanidu ve vodě do 70 V methylkyanidu v 0,01 N kyselině cnlorovodíkové celkem 60 hodin při rychlosti průtoku 150 ml/h. Odebírají se frakce po 25 ml, tyto frakce se sledují pomocí HPLC a frakce, které obsahují sloučeninu 17, tj. frakce 241 až 254 se spojí. K výslednému roztoku se přidá 200 ml n-butanolu a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C na malý objem, čímž vznikne suspenze. Přidáním ethyletheru dojde k oddělení pevného podílu, který se oddělí, promyje se etherem a suší pres noc ve vakuu při teplotě 30 °C, čímž se ve výtěžku přibližně 73 % získá 0,795 g čisté sloučeniny 17.

V případě, že se provádí tento postup při použití většího množství methanolového roztoku hydroxidu draselného a/nebo se potřebným způsobem prodlouží reakční doba, je možno získat odpvídající sloučeninu, která obsahuje volnou karboxylovou skupinu místo methoxykarbonylové skupiny.

Příklad 15

Tento příklad popisuje postup 9,, který spočívá v reak, . 15 ^y ci nechraneneno nebo ÍJ -chráněného teicoolaninovéno výcno1 7 zího materiálu s aminem obecného vzorce iJHR R~, který obsahuje ještě další aminoskupiny a/nebo další karboxylovou skupinu, vždy chráněnou.

Příprava sloučenin 68 a 72

Roztek 3 ml, přibližně 14 mmol 0ΡΡΛ ve 25 ml DMF se po kapkách přidá k míchanému roztoku 12 mmol komplexu teicoplaninu Λ2 v případě přípravy sloučeniny 68 nebo íJ^^-CQzg-deglukoteicoolaninu v případě přípravy sloučeniny 72, 13 mmol methylesteru H^-C3z0-lysinu ve formě hydrochloridu a 24 mmol trietnylaminu TEA ve 225 ml DMF v průběhu 10 minut a současně se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a 24 hodiny při teplotě 20 °C á pak se vlije do 1,5 litrů ethyletheru, vytvořená sraženina se odfil146 truje a znovu rozpustí v 500 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 4 : 1. Výsledný roztok se zchladí na 13 °3 a za míchání se k němu přidá 300 ml n-butanolu. Po úpravě pH na hodnotu přibližně 3,3 přidáváním IN hydroxidu sodného se organická vrstva oddělí, promyje se 2 x 400 ml vody, pak se odpaří na malý objem přibližně 100 ml za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Přidáním 400 ml ethyletheru se oddělí oevná látka, která se suší přes noc ve vakuu oři teplotě °C, čímž se získá výsledný produkt.

V případě, že se postup ooakuje, avšak vychází se z teicoplaninu Ag, složky 1, 2, 3, 4, nebo 5, získá se odpovídající derivát jednotlivé čisté složky.

Příklad 16

Tento příklad popisuje postup Fg, který spočívá v hydrolýze esterové funkce ve sloučenině obecného vzorce I.

Příprava sloučenin 64, 69, 36 a 104

Roztok 5 g uhličitanu draselného v 500 ml vody se přidá za míchání při teplotě místnosti k roztoku 4 mmol sloučeniny 63 v případě přípravy sloučeniny 64, sloučeniny 63 v případě přípravy sloučeniny 69, sloučeniny 35 při přípravě sloučeniny 36 nebo sloučeniny 105 při přípravě sloučeniny 104, v 500 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1 : 1. Přidá se 750 ml n-butanolu a výsledná směs se energicky míchá 36 hodin. Organická vrstva se oddělí, vod- ^r ná vrstva se upraví na pH 3,5 přidáním lil kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 500 ml n-butanolu. 3utanolove roztoky se spojí, promyjí se 2 x 300 ml vody a odpaří ve j vakuu na objem 50 ml při teplotě 40 °C. Po přidání 350 ml ethyletheru se vyloučí pevná látka, která- se oddělí.....a usuší ve vakuu přes noc při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt.

147

Příklad 17

Tento příklad popisuje postup F^, který spočívá v esterifikaci sloučeniny obecného vzorce I, v němž skuoina obec1 2 ného vzorce -LIR R obsahuje karboxylovou funkci.

Příprava sloučeniny 51

Suspenze 4,1 g, přibližně 2 mmol sloučeniny 27 ve 200 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkové v absolutním etnanolu se míchá a současně zanřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří na malý objem 40 ml ve vakuu při teplotě 50 °C. Přidáním 260 ml ethyletheru se vyloučí pevná látka, která se oddělí filtrací a pak se znovu rozpustí v 50 ml směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1 : 1. Po přidání 150 ml vody se výsledný roztok nanese na sloupec 400 g silanisovaného silikagelu (Merck) ve vodě. Sloupec se vyvíjí při použití lineárního gradientu 20 až 70 % methylkyanidu v 0,001 U kyselině chlorovodíkové 20 hodin rychlostí 200 ml/h a odebírají se frakce po 20 ml, které se sledují pomocí HPLC. Frakce, která obsahují čistý produkt se spojí a výsledný roztok se upraví na pil 3,0 přidáním 2^?s hydrogenuhličitanu -sodného. Směs se extrahuje stejným objemem n-butanolu, přidá se 2,5 ml 1H kyseliny chlorovodíkové na 100 ml butanolového roztoku a výsledný organický roztok se odpaří na malý objem, čímž se získá susoenze v bezvodém butanolu, z níž se přidáním stejného objemu ethyletneru vyloučí pevná látka, která se oddělí filtrací a pak se,suší přes noc ve vakuu oři teplotě 40 °C, čímž se získá 0,97 g čistého výsledného produktu 51 ve formě dihydrochloridu

Příklad 13

Tento příklad pooisuje postup 3, který soočívá v dělení amidů komplexu teicoplaninu na jednotlivé složky chromatograf i í na slouoci v reverzní fázi.

143

Příprava sloučenin 2b, 32b, 32c a 71

Roztok 5 mmol výcnozíno amidového derivátu komplexu teicoplaninu ^ve 250 ml směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1 : 1 se upraví na oH 3,5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a pak se většina organického rozpouštědla odpaří ve vakuu při teplotě 2Q°C, Čímž se získá mírně zakalený roztok, který se nanese na sloupec s obsahem 1 kg silanisovaného silikagelu (Merck) ve vodě. Sloupec se vymývá při použití lineárního gradientu 20 % methylkyanidu ve vodě až 60 % methylkyanidu v 0,001 H kyselině cnlorovodíkové v průběhu 20 hodin rychlostí 200 ml/h, odebírají se frakce po 20 ml, které se sledují pomocí HPLC. Frakce, která obsahují amid složky 2 teicoplaninu A₂ se spojí. Je výhodné spojit také frakce s obsahem složek 1 až 3, 4 a 5. Každý roztok se pak odpaří po přidání vhodného množství n-butanolu na malý objem, čímž se získá suspenze v bezvodém butanolu, z níž se vysráží výsledný produkt ve volné formě obvyklým způsobem při použití ethyletheru. Přidáním malého přebytku IN kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové před koncentrací roztoku se získá odpovídající hydrochlorid nebo trifluoracetát.

Příklad 19

Tento příklad popisuje postup A^, který spočívá v reakci nechráněného výchozího teicoolaninového materiálu s ' alfa-aminoskupinou ll-omega-nitroargininu ve formě hydrochlo- ‘ ridu jeho methylesteru s následným odštěpením ochranné skupiny na nitroskupině ve výsledném produktu.

Příprava sloučeniny 33

První část reakce, při níž se vycnází z' 16 g, přibližně 3 mmol teicoplaninu A₂ a 12 mmol hydrocnloridu methylesteru ll-omega-nitroargininu se provádí způsobem podle příkladu 3,

•.-.-wrrwi

149 postup Aj, čímž se získá 14 g výsledného produktu 105.

Roztok 14 g, přibližně 6,5 mmol této sloučeniny ve 200 ml 90% vodné kyseliny octové se zpracuje působením 3,6 g, přibližně 55 gatomů zinku v práškové formě za energického míchání při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Přidá se 300 ml ethylacetátu, čímž dojde k vyloučení ořibližně 13 g pevného podílu, který se oddělí filtrací a pak se čistí chromatografii na sloupci v reversní fázi při použití 700 g silanisovaného silikagelu způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se získá 10,2 g výsledného produktu ve formě volné baze. Výtěžek je 75 %, vztaženo na sloučeninu 105

Příklad 20

Tento příklad popisuje Dostup A,, který spočívá v reak.15 ci N -chráněného nebo nechráněného teicoplaninováho výchozího materiálu s alfa-aminoskupinou metnylesteru nebo benzylesteru IJ-gamma-nitroargininu s následným odstraněním ochranných skupin H^-t-gQC nebo U^^-CSzO a ochranné skuoiny na benzylové skupině v kyselém prostředí zoůsobem oodle postupu nebo katalytickou hydrogenací zoůsobem podle p.ostuou A^ s následným odštěpením ocnranné skupiny na nitroskupinu způsobem podle postupu A^.

Příprava sloučenin 32a, 59, 60 a 93

Při provádění prvního stupně se vychází z teicoplaninu \₇, a to z komplexu nebo z některé z jeho jednotlivýcn slo.15 15 zex, z il -t-33C-dsglukoteicoplaninu nebo z n -C3z0-deglukoteicoplaninu a z příslušného derivátu il-omega-nitroargininu, čímž se získá odpovídající chráněná výsledná látka.

150

Na tento chráněný meziprodukt se působí 100¾ kyselinou trifluoroctovou, čímž se odstraní ochranná skupina U¹⁵-t-30C a pak se katalytickou hydrogenací při použití 5 až 10¾ paladia na aktivním uhlí odstraní také skupina íj15-C3_Zq _a ochranná skupina na benzylová skupině.

Tímto způsobem se získají ll-omega-nitroderiváty sloučenin 32a, 59, 60 a 98. Pak se !l-omega-nitroskupina odstraní způsobem A^, tak jak byl popsán v příkladu 19, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.

Zastupuje:

advokátka

- 151 -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Amidy teicoplaninových sloučenin obecného vzorce I kde znamená atom vodíku nebo ochrannou skuoinu na aminoskupině, znamená skuoinu obecného vzorce kde .1

R‘ ^qamená atom vodíku, alkyl o 1 až á atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylová části nebo dialkylaminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a o 2 áž 4 atomech uhlíku v alkylové části,

O

OJ

M3

-<

NO Ό4

152

153

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o,2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové a o 2 až 4 atomech uhlíku . v alkylové části, heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy ze skupiny atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, mimoto mohou nést 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jako substituent alkylovou skupinu □ 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z dusíkových atomů v kruhu je popřípadě substituován substituentem r5_} který znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl, alkylpyridiniový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a v případě, že kruh je zcela nasycený, mohou být dva členy kruhu popřípadě přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou - íí H— nebo skupinou

-!l-/alkyl/, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 ¹ 2 atomy uhlíku, dále může R znameat skupinu -alk-W, v níž alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým nebo hydroxyalkylovým zbytkem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkoxykarbonylovou skupinou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomecn uhlíku v alkoxylové části a ·«»«,·»<» »A'|

154

W znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinu vždy □ 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pentosaminokarbonyl, hexosaminokarbonyl, ureidoskupinu, guanidinovou skupinu, heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 členech v kruhu ve svrchu uvedeném významu, dále skupinu

4 kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkylo 2 až 4 atomech uhlíku nebo halogenalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo R znamená fenylmethyloxykarbonyl a R^ znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce

7 3 kde R , R a R znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
2

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech atomech uhlíku na uhlíkových atomech v kruhu a popřípadě obsahující další heteroskupinu ze skupi ny atom síry, atom kyslíku nebo skupina -NR^-,

R^ má svrchu uvedený význam,

A znamená atom vodíku nebo -N/alifatický acyl/beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl o 10 až 11 atomech uhlíku v alifatické acylové skupině,

155 znamená atom vodíku nebo N-acetyl-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl,

M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl, za předpokladu, že 3 znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M znamenají současně atom vodíku a M znamená atom vodíku pouze v případě, že A znamená atom vodíku, a za dalšího předpokladu,že v případě, že W znamená skupinu ve svrchu uvedeném významu, ureidoskupinu, guanidinovou skupinu nebo heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu ve svrchu uvedeném významu, přímo spojený se skupinou alk vazbou přes atom dusíku, musí obsahovat lineární alkylenové skupina alk alespoň 2 atomy uhlíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin.

2. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku.
3. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R a R¹ znamenají atomy vodíku.
4. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž » R znamená atom vodíku,

Y znamená skupinu - íl , kde i

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až a atomech uhlíku,

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu,

156 a to nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík, mimoto mohou 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu popřípadě nést alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z atomů dusíku v kruhu může být popřípadě sub stituován substituentem R⁵, a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 4 až 7 atomech uhlíku, fenylovým nebo pyridylovým zbytkem, dále může R₂ znamenat nasycený heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další atom dusíku, v němž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípadě substituován substituentem R^, a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a mimoto jsou dva atomy v kruhu přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo skupinou -N-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále může substituent R₂ znamenat skupinu alk-W, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substiutovaný substituentem ze skupiny: alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupina, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkoxykarbonyl nebo fenylalkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a

W znamenaá karboxyskupinu, alkoxykarbonyl nebo fenylakoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v aminoskupině, glukosaminokarbonyl, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, heterocyklický

157 kruh s obsahem atomu dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, nenasycený, částečně nenasycený nebo zcela nasycený a popřípadě obsahující jeden až 3 další heteroatomy ze skupiny atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž jeden až tři atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbyt ky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden-z atomů dusíku v kruhu je popřípdě substituován skupinou R?, která se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl 0 4 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo pyridyl, dále může jít o nasycený heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a jeden z dusíkových atomů v kruhu je popřípadě substituován sym·.·'.' bolem r\ a to alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a dva‘atomy v kruhu jsou přemostěny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z emthylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo -N/alkyl/ o 1 až 4 atomech uhlíku 2 v alkylové části, dále může R znamenat skupinu obec ného vzorce

4 kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl vždy o 2 ař 4 atomech uhlíku nebo

R znamená fenylmethyloxykarbonylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce kde R$, R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle na sobě alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo

2

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7atomech v kruhu, popřípadě substituovaný na uhlíko vých atomech v kruhu jednou až dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a popřípadě obsahující další heteroskupinu, a to atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NR^-, kde.R^ má svrchu uvedený význam,

A znamená atom vodíku nebo -N/alifatický acyl/-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl o 10 až 11 atomech uhlíku v alifatické acylové skupině,

B znamená atom vodíku nebo N-acetyl-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl,

M znamená atom vodíku nebo alfa-O-mannopyranosyl, za předpokladu, že B znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M současně znamenají atomy vodíku a M znamená atom vodíku pouze v případě , že A znamená atom vodíku a za dalšího předpokladu, že v případě, že W znamená skupinu

N guanidinovou skupinu nebo heterocyklický kruh s obsahem dusíku o 5 až 6 atomech v kruhu ve svrchu uvedeném významu,¹přímo spojený se skupinou alk vazbou na dusíkový atom v kruhu, pak lineární alkylenová skupina ve významu alk musí obsahovat alespoň 2 atomy uhlíku, výhodné jsou rovněž adiční soli těchto látek.

159

Y znamená skupinu

R¹ znamená atom nydroxyalky1
5. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, .

/ ^u

- N kde

R^z vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, o 2 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 2 až 4 atomech unlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylaminoskupinách a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

R“ znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylová a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylová části, 5 až 6 členný heterocyklický kruh s obsahem dusíku, nenasycený, částečně nasycený nebo nasycený a pooříoadě obsahující 1 až 3 další neteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík, přičemž jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípadě substituován substituentem R^ ze skupiny alkyl o 1 .až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále fenylalkyl o 1 až 4 atomech unlíku, pyridyl nebo alkyloyridiniovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v-alkylová části, dále může R znamenat skupinu -alk-U, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 6 atomech unlíku, popřípadě substituovaný suostituentěm ze skupiny alkyl nebo hydroxyalky 1 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskuoina, karboxyskuoina, aminokarbonyl, alkylaminokarbony1, dialkylamino160 karbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl nebo fenylalkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, a W znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl nebo fenylalkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminokarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, pentosaminokarbonyl, hexosaminokarbonyl, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, pěti až šestičlenný heterocyklický kruh s obsahem dusíku ve svrchu uvedeném významu, skupinu vzorce kde R·⁵ a R* znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl nebo halogenalkyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo R^ znamená fenylmethyloxykarbonyl a R³ znamená atom vodíku, dále skupinu vzorce kde R^ó, R⁷ a R³ znamenají nezávisle na sobě alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

2

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nejz jsou vázány nasycený pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, poořípadž substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o- 1-' až 4 atomecn unlíku na uhlíkovém atomu kruhu a popřípadě obsahující další heteroskuoinu, a to atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -Mr5-, kde svrcnu uvedený význam,

162

A znamená atom vodíku nebo N-/alifatický acyl o 10 až atomech uhlíku/-beta-D-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl, znamená atom vodíku nebo íl-acetyl-beta-Q-2-deoxy-2aminoglukopyranosyl,

M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl, za předpokladu, že 3 znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M znamenají současně atomy vodíku a M znamená atom vodíku oouzě v případě, že A znamená atom vodíku, a za předpokladu, že v případe, že U znamená skupinu

-N ureidoskupinu, guanidinovou skupinu nebo pěti až šestičlenný heterocyklický kruh s svrchu uvedeném významu, přímo spojený se bou dusíkového atomu kruhu, musí lineární alk” obsahovat alespoň dva atomy uhlíku, obsahem dusíku ve skupinou alk vazalkylenová skupina jakož i adični soli těchto sloučenin.
6. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I v němž R znamená atom vodíku, R^ znamena atom vodíku nebo alkyl o 1 2 až 4 atomech uhlíku, R znamená nasycený heterocyklický kruh o 5 až 6 atomech v kruhu s obsahem dusíku, oopřípadě obsahující další dusíkový atom, přičemž 1 až 3 uhlíkové atomy kruhu jsou ooořípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech ulíku, jeden z dusíkovýcn atomů kruhu je oopřípadě substituován substituentem R⁵, který znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a dva atomy kruhu jsou spojeny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž jedna z methylenových skupin je oopřípadě nahrazena skupinou -NH- nebo -N/aikyl/ o 1 až 4 atomecn uhlíku, nebo znamená R skuoinu -álk-U, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku a U je nasycený pěti až šestičlenný heterocyklický kruh s obsahem atomu dusíku, popříoadě obsahující

163 další atom dusíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu jsou popřípadě substituovány alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden z atomů dusíku v kruhu je popřípadě substituován substituentem r\ který znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a 2 atomy kruhu jsou spojeny alkylenovým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž jedna z methylenových skupin je popřípadě nahrazena skupinou -IJH- nebo — íl/aikyl/ o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
7. Amidy podlepároku 1 obecného vzorce I, v nichž A, 3 a M znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu nebo znamenají atomy vodíku.

3. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž A, 3 a M znamenají současně zbytky cukrů ve svrcnu uvedeném významu nebo současně znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku a skupina UR R znamená skupinu -HíJ(alk)U, kde alk znamená lineární alkylenový řetězec, obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 3 jednotek a U znamená skupinu -!JH₂, -NHCHj, -HHC₂Hj, -N(CHj)_?,

-h(c₂h₅)₂ a -;KCHj)(C₂H₅

-HHCH(COOCH₃XCH₂)₄HH₉,
9. Amidy podle n ároku 1 obecného vzorce I, v němž A znamená beta-D-2-deoxy-2-(3-methylnonanoyl)aminoglukopyranosyl, 3 znamená beta-3-2-deoxy-2-acetylaminoglukopyranosyl a M znamená alfa-0-mannopyranosyl.

13. 'Způsob' výroby amidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující.se tím, že se uvede do reakce teicoplaninový výchozí materiál, a to teicoolanin, případně čištěný, komplex teicoplaninu A₂, sloučenina obecného vzorce I

164

I

165 kde R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, Y znamená hydroxyskupinu, Λ znamená atom vodíku nebo -N-/alifatický acyl o 13 až 11 atomech uhlíku/-beta-0-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl, 3 znamená atom vodíku nebo H-acetyl-beta-3-2-deoxy-2-aminoglukopyranosyl a M znamená atom vodíku nebo alfa-3-mannopyranosyl, za předpokladu,' že 3 znamená atom vodíku pouze v případě, že A a M znamenají současně atomy vodíku a M může znamenat atom vodíu pouze v případě, že Λ znamená atom vodíku, nebo sůl této sloučeniny nebo směs těchto látek nebo jejich solí v jakémkoliv poměru s molárním přebytkem aminu vzorce

HHR¹R² ,

2 kde R a R mají svrchu uvedený význam, a v němž všechny reaktivní funkce s výjimkou aminoskupiny, která má reagovat s karboxylovou skupinou teicoplaninového výchozího materiálu jsou chráněny ochrannými skupinami známého typu, v inertním organickém rozpouštědle a za přítomnosti malého molárního přebytku kondenzačního ěinidla, popříoadě se uvede amid obecného vzorce I, v němž A, 3 a i-l znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu na odoovídající sloučeninu, v níž 3 a M mají svrchu uvedený význam a A znamená atom vodíku, řízenou hydrolýzou v prostředí koncentrovaného vodného roztoku organické kyseliny, popřípadě se převede amid obecněno vzorce I, v němž A, a M znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu nebo Λ znamená atom vodíku a 3 a il znamenají zbytek cukru ve svrcnu uvedeném významu na odpovídající amidy ooecného vzorce I, v němž A a i-1 znamenají atomy uhlíku a 3 znamená zbytek cukru ve svrcnu uvedeném významu, selektivní hydrolýzou oůsocením silná kyseliny za přítomnosti polárníma aprotického rozpouštědla, která se volí z etnerů, ketonů a směsí těchto látek, kaoalnýcn při teolotě místnosti, nebo se poořípadš převede amid obecného vzorce I, v němž A, 3 a >1 znamenají zbytky cukru ve svrchu uvedeném významu, amid opecnéno vzorce I, v němž A znamená atom vodíku a 3 a í-1

166 znamenají zbytky cukrů ve svrchu uvedeném významu nebo amid obecného vzorce I, v němž A a II znamenají atomy vodíku a 3 znamená zbytek cukru ve svrchu uvedeném významu, na odpovídající amid obecného vzorce I, v němž A, 3 a M znamenají atomy vodíku, selektivní hydrolýzou v organickém protickém rozpouštědle, které, se volí z alifatických kyselin, alfa-halogenovariýcn alifatických kyselin, kapalných při teplotě místnosti, alifatických a cykloalif a.tických alkanolů, které jsou při reakční teplotě kapaliny, alespoň poněkud mísitslná-s vodou, z nižších alkanolů, substituovaných fenylovým zbytkem, popřípadě dále substituovaným alkylovým zbytkem, alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, kapalný při reakční teplotě a alespoň poněkud mísitelnýcn s vodou a z beta-polyhalogenovaných nižších alkanolů, kapalných při reakční teplotě, za přítomnosti silné kyseliny, kompatibilní s rozpouštědlem, a to silná anorganická kyseliny, silné organické kyseliny nebo silné kyselé kationtoměničové pryskyřice ve vodíkové formě při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako výcnozí materiál užije sloučenina, v níž R znamená ochrannou skupinu na aminoskuoině a alesooň jeden zs symbolů A a M ve výsledném produktu znamená atom vodíku.
12. Způsob podle nároku 10, v yznačující se t í m , že ocnrannou skuoinou R na teicoplaninovém výchozím materiálu je N-ochranná skupina, která je výsledkem oůsobení činidla tvořícího karbamát, přičemž jde o oxykarbonylové skupiny ze skupiny 1,l-dimethypropinyloxykaroonyl, terč.butyloxykarbonyl, vinyloxykarbony1, aryloxykarbony1, cinnai.:y loxykarbonyl, benzyloxykabrony1, p-nitropenzyioxykarbonyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxykarbony1, 2,4-dicnlorbenzyloxykarbonyl, 5-benzisoxazolylmethyloxykarbonyl, 9-anthranylmethyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, isonikotinyloxykarbonyl, difenylmethyloxyxarbonyl, isonikotiny1oxykarponyl nebo S-benzyloxykaroonyl.

167
13. Způsob podlá nároku 10, vyznačující s s t í m , že ochranná skupina R v teicoplaninovém výchozím materiálu je N-ocnranná skupina, která je výsledkem působení reakčního činidla pro tvorbu Schiffovy baze, například působením benzaldehydu nebo derivátu benzaldahydu, substituovaného na fenylovém zbytku hydroxyskupinou.
14. Způsob podle nároků 10, 11, 12 a 13, vyzná„ 1 ⁹cujicí se tím, že amin obecného vzorce HIJR R“ obsahuje další reaktivní skupiny, které mohou nepříznivá ovlivnit průběh amidační reakce, přičemž tyto funkce jsou chráněny obvyklým způsobem.
15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako inertní organická rozpouštědla užije organické aprotické rozpouštědlo.
16. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo užije dimethylformamid, dimethoxyethan, hexamethylfosfoamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen nebo směsi těchto rozpouš tědel.
17. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo užije alkyl fosfoazidát o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylfosfoazidát nebo heterocyklický fosfoazidát, například difenylfosfoazidát OPPA, diethylfosfoazidát, di-(4-nitrofeny1)fosfoazidát, dimorfolylfosfoazidát a difenylfosfochloridát.
19. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se jako kondenzační činidlo užije difenylfosfoazidátr DPPA.

19. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím , že se kondenzační činidlo užije v molárním poměru 1,2 až 1,7, vztaženo na teicoplaninový výchozí materiál.

168 e&
20. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce HNR R přidává ve formě odpvídající adiční soli s kyselinou -a reakce se provádí za přítomnosti dvou až čtyřnásobného molárního přebytku baze, schopné uvolnit tento amin z jeho soli.
21. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 20 °C.
22. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se na produkt působí jako organickou kyselinou 75 až 95% vodnou kyselinou trifluoroctovou a reakční teplota je 10 až 50 °C.
23. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se na výsledný produkt popřípadě působí konoentrovanou anorganickou kyselinou jako silnou kyselinou.
24. Způsob podle nároku 23, se tím, že se jako reakční methoxyethan a reakce se provádí vyznačující rozpouštědlo užije dipři teplotě místnosti.
25. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se na výsledný produkt popřípadě působí anorganickou kyselinou jako silnou kyselinou, reakce se provádí v halogenalkanolu jako v rozpouštědle a následná hydrolýza se provádí při teplotě 65 až 35 °C.
26. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako nalogenalkanol k provádění reakce užije trifluorethanol.
27. Způsoo podle nároku 10, vyznačující se t í m , že vede k výrooě sloučeniny z nároku 5.

169

23. Způsoo podle nároku 10, vyznačující se t í m , že vede k výrobě sloučeniny z nároku 6.
29. Použití amidu teicoplaninových sloučenin obecného vzorce X podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků s antioakteriálním účinkem.
30. Farmaceutický prostředek s antioakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinou složku obsahuje alesooň jeden amid teicoolaninových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 neoo adiční sůl téo látky spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

N5 KaI

J

I