CZ403099A3

CZ403099A3 - Derivát nitromethylketonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ403099A3
Application number: CZ19994030A
Authority: CZ
Inventors: Claude Lardy; Jacques Barbanton; Hervé Dumas; François Collonges; Philipp Durbin
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-04-21
Filing date: 1998-04-21
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Derivát nitromethylketonu obecného vzorce I ajeho adiční soli s fermaceuticky přijatelnými zásadami,je vhodný pro výrobu íarmaceutických prostředků k inhibici aldózreduktázy a určených zvláště k ošetřování diabetických komplikací,jakojsou oční zákal, retinopatie, neuropatie, nefropatie a vaskulámí onemocnění. Dále je popsán způsobjeho výroby a farmaceutickýprostředek sjeho obsahem

Description

Vynález se týká nových derivátů nitromethylketonu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřování nebo pro prevenci komplikací při diabetes.

Dosavadní stav techniky

Diabetes je charakteristická vysokou koncentrací glukózy v krvi. Tato glukóza se normálně metabolizuje působením enzymu hexokináza v průběhu prvního stupně glykolýzy vedoucí k odbourání na pyruvát. Jestliže je koncentrace glukózy příliš vysoká, stane se hexokináza nasycenou a pro metablizmus glukózy se začne uplatňovat druhá cesta: je to polyolová cesta, která zahrnuje postupně dva enzymy: aldozreduktázu, která převádí glukozý na sorbitol a sorb i t o 1 dehydrogenáz^r, která převádí sorbitol na fruktózu. V případě diabetes nadbytek glukózy urychluje vytváření sorbitolu, který má sklon k akumulaci. To vede k závažným metabolickým poruchám, jako je například vzrůst osmotického tlaku, který může vést i degeneraci tkání. Aldózreduktázové inhibotory jsou proto užitečné pro ošetřování nebo pro prevenci určitých komplikací navozených diabetes.

V literatuře jsou popsány četné produkty, jako jsou inhibitory aldóreduktázy, které jsou účinné in vitro a in vivo.

Jsou to hlavně deriváty hydantoinů, sukcinimidů a kyselin octových a nejnověji deriváty sulfonylnitromethanů.

• · · · · · · •· · · ·· ·· · ·· · • · · · · · · · • · · · ········ • · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· ··

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou deriváty nitromethy1 ketonu, jejich adiční soli s fyziologicky přijatelnými zásadami, které odpo-

vídají	obecnému vzorci I
Rs - Z - (CRiR2)p - (E)n - A - CO - CH2 - NO2 1 (i) X kde znamená
A	arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyklickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena

stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,

X atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu,

Ri, R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku, trifluormethy1ovou, alkoxyskupinu s 1

	až 7 atomy uhlíku nebo	Ri a	R2 spolu vytvářejí
	alkylenový řetězec -(CH2)r·	-, kde	znamená 2, 3 nebo 4,
P	0, 1, 2, 3, 4a5,
Z	vazbu, dvouvalentní skupinu	-CO-NH	-, přičemž je karbo-
	nylová skupina vázána na	R3 ,	dvouvalentní skupinu

-SO2-NH-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na R3, skupinu a 1keny1enovou se 2 až 7 atomy uhlíku, atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,

• · • · · · • · · · ·· · ···

R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu trialkylsilylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyklickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, nebo R3 znamená skupinu indanylovou, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylovou,

1,3-benzodioxolylovou, 2-oxopi per idiny1ovou nebo 2—[(4 — nitromethylkarbonyl-3-chlorfenyl)aminokarbonyl]-1-(fe nyl)ethylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupi nu, skupinu karbamoy1ovou, alky 1 karbamoy 1 ovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylkarbamoylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku, su1foskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu alky1 sulfiny1ovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylkar-

bonylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, a 1kylkarbony1aminoskupi nu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

i) ii) iii) iv) dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu -C0-NR4, kde znamená R4 skupinu -(CH2)q-Rs, kde znamená q O nebo 1 a Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyk1 ickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo R3 a Rs vytvářejí vazbu, skupinu -SO2-NR4-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na -(CRiR2)_p- a R4 má shora uvedený význam, skupinu -NR4-, kde R4 má shora uvedený význam, skupinu -CH=N-, přičemž je atom dusíku vázán na skupinu

A

v) atom kyslíku a n O nebo 1, za podmínky, že -A(X) - (E )_n - (CRi R2 )p-Z-R3 neznamená skupinu halogenfenylovou, methylfenylovou, dichlorfenylovou, dimethylfenylovou, 4-ethoxy-2-methylaminofenylovou, methyl indolylovou, dimethylindolylovou, 2-hydroxyfenylovou, substituovanou skupinou X a popřípadě substituovanou 2-fluorfenylovou skupinu jak shora uvedeno a za podmínky, že v případě, kdy A znamená pyridylovou skupinu, X methylovou skupinu a η 1, neznamená E skupinu -NR4-.

Tyto sloučeniny jsou inhibitory enzymu aldózreduktáza a mohou se používat při ošetřování nebo prevenci komplikací diabetes: neurologických, per iferálních a autonomních komplikací, • 0

00 · 0 ···· • 0 0 0 0 0 0

0 00 000 000 • · · 0 0

0000 0·0 ··· 0· ·· ledvinových komplikací a očních koplikací, jako jsou oční zákal a retinopathie.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli vytvářené s kovy (jako je například sodík, draslík, vápník, hořčík, hliník) nebo se zásadami, jako jsou hydroxid amonný, substituované aminy (například diethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin a morfolin) nebo se zásaditými aminokyselinami (jako je lysin a arginin) nebo s osaminy (jako je meglumin) nebo s aminoa1 koho 1y (jako je 3-aminobutanol, 2-aminoethanol).

Výrazem aryl se zde vždy míní aromatická monocyklická nebo bicyklická skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina fenylová nebo naftylová.

Výrazem heterocykl se zde vždy míní monocyklická nebo bicyklická skupina aromatického nebo jiného charakteru, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jako je například skupina aziridinylová, oxiranylová, oxazolylová, furylová, tetrahydrofurany 1ová, thienylová, imidazolylová, pyridylová, pyrazinylová, benzothienylová, benzopyranylová, benzofury1ová, benzothiazolylová, pyrimidiny1ová, pyridazinylová, piperidinylová, chinolylová, tetrahydrochinolylová, tetrazolylová, ftalazinylová, purinylová, indolylová, chromenylová, chromany1ová, isochromanylová a pyrrolylová.

Výrazem cykloalkyl se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyk1onony1ová, cyk1odecy1ová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.

• 9

9

9 9 · · 9 9

999 999

9

9 9 9

Výrazem hal se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem alkyl” se zde vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.butylová, isobutylová, pentylová, hexylová a heptylová skupina

Výrazem alkoxy se zde vždy míní alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexy1oxyskupina.

Výrazem aryloxy” se zde vždy míní arylová skupina, shora definovaná, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku, jako je například fenoxyskupina a nafty1oxyskupina.

Výrazem alkylen se zde vždy míní dvouvazná uhlovodíková skupina, mající jednu nebo několik ethylenových vazeb, jako je například skupina -CH=CH-CH₂- nebo -CH=CH-CH=CH- .

Výrazem karbamoyl se zde vždy míní monovalentní skupina vzorce -CO-NH2. Výrazem alkylkarbamoyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní karbamoylová skupina substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a výrazem dialkylkarbamoyl s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se zde vždy míní karbamoylová skupina substituovaná na atomu dusíku dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku.

Výrazem alkoxykarbony 1 s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní skupina vzorce R-O-CO-, kde znamená R alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku.

• · • · ·· • · • · • · ·

Výrazem alkylamino s 1 až 7 atomy uhlíku se zde vždy míní aminoskupina stituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a výrazem dialkylamino s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se zde vždy míní dialkylaminoskupina substituovaná na atomu dusíku dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku.

Výrazem alkylthio, a 1ky1 sulfiny1” a a 1ky1su1fony 1 sé zde vždy míní alkylová skupina vázaná na atom síry, který je popřípadě monooxidovaný nebo dioxidovaný, jako je například methy11hioskupi na, methy1su1finy1ová nebo methy1su1fony 1ová skupina.

Sloučeniny shora uvedeného typu jsou známy. Například německý patentový spis číslo DE 2 415350 popisuje antialergicky působící sloučeniny vzorce

R4 kde Ri, R2 , R3, R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, skupinu arylovou, arylalkylovou, nebo heterocyklickou skupinu nebo vždy dva a dva karbocyklickou nebo heterocyk1 ickou skupinu.

V německém patentovém spisu číslo DE 2 741011 se popisují antihistaminicko antialergicky působící sloučeniny vzorce

R*

R

kde znamená R° atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce —<3;

Deriváty nitromethylketonu vázané na polysubstituované naftyridiny a chinolony jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 574231 jakožto antibioticky účinné látky.

Jiné deriváty nitromethylketonu jsou popsány v literatuře jako například syntezní meziprodukty, avšak známý stav techniky neuvádí vůbec možné terapeutické využití těchto sloučenin (příkladně se uvádí: J. Seter, Israel J. Chem. 4, str. 7 až

22, 1966 nebo Baker D.C. a Putt S.R., Synthesis str. 678 až

679, 1978 nebo Field G.F. a Zally W.J. Synthesis, str. 295 až

296, 1979 nebo Hamada Yasumasa a kol., Chem. Pharm. Bull. 29, str. 259 až 261, 1981 ) .

Známé deriváty nitromethylketonu neodpovídají obecnému vzorci I jako sloučeniny podle vynálezu; nadto v případě žádných známých sloučenin se neuvádí jakékoliv inhibiční působení na aldózreduktázu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

- A fenylovou skupinu, n a p 0, Z vazbu a R3 atom vodíku, nebo

A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -CO-NR4- a zvláště sloučeniny, kde znamená p 1, Ri a R2 atom vodíku a Z vaz-

• · • · • · ··♦ ·· · bu, nebo

A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -SO2-NR4-, nebo A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -CO-NR4-, p 0 a Z skupinu -SO2-NH-, nebo

A aromatickou heterocyk1 ickou skupinu, například skupinu benzothienylovou nebo thienylovou skupinu nebo

A naftylovou skupinu nebo η 1 a E atom kyslíku.

Jinými výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

R3 - Z - (CR1R2 )_P - (E)n - A - CO - CH2 - NO2 (I)

X kde znamená

A fenylovou, naftylovou, benzothienylovou nebo thienylovou skupinu

X atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a trif1uormethoxyskupi nu,

Ri

R2 atom vodíku, nebo řetězec -(CH2)r-,

Ri a R2 spolu vytvářejí alkylenový kde znamená r 2, 3 nebo 4, p 0,1,2 nebo 3,

Z vazbu, dvouvalentní skupinu -CO-NH-, přičemž je karbonylová skupina vázána na Rs nebo dvouvalentní skupinu -SO2-NH-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na R3,

R3 atom vodíku, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu fenylovou popřípadě substitu10

ovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, fenoxyskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, benzothieny1ovou nebo benzofury1ovou skupinu, nebo Rs znamená skupinu 1,3-dihydro-l,3-dioxo2H-isoindol-2-ylovou nebo 2-oxopiperidinylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího

i) skupinu -CO-NR4, přičemž je karbonylová skupina vázána na skupinu -(CRiR2)_p kde znamená R4 skupinu -(CH2)q-Rs, kde znamená q O nebo 1 a Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, ii) skupinu -SO2-NR4-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na -(CRiR2)p- a R4 má shora uvedený význam, iii) skupinu -NR4-, kde R4 má shora uvedený význam, iv) skupinu -CH=N-, přičemž je atom dusíku vázán na skupinu A

v) atom vodíku a n O nebo 1, za podmínky, že -A(X)-(E)n-(CRiR2)p-Z-R3 neznamená skupinu ha 1ogenfeny1ovou, methyl fenylovou, dichlorfeny1ovou, dimethylfenylovou, 4-ethoxy-2-methy1aminofeny1ovou, methy1indo1y1ovou, dimethylindolylovou, 2-hydroxyfeny1ovou, substituovanou skupinou X a popřípadě substituovanou 2-fluorfenylovou skupinu, jak shora uvedeno, a za podmínky, že v případě, kdy A znamená pyridylovou skupinu, X methylovou skupinu ani, neznamená E skupinu -NR4-, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami. Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu se uvádějí:

(1) nitroraethy1-2-trifluormethoxyfenylketon;

(2) nit romethy1-2-kyanofeny1 keton;

(3) ni t rome thyl-2-ethylfenylketon;

(4) ni t romethy1-2-1 r i fluormethy1f eny1keton;

(5 ) nit romethy1-2-ethoxyfenylketon;

(6) nitromethy1-2-isopropy1oxyfeny1keton;

(7) nitromethy1-2-methy1-1-nafty1 keton;

(8) nit romethy1-3-chlor-2-naf tylketon;

(9) nitromethyl-3-chlorbenzo[b]thien-2-ylketon;

(10) nit romethy1-6-metboxy-5-t ri fluormethy1-1-naf ty 1 ke ton;

(11) 4-methy1-N-[2-nitromethy1 karbony 1-3-methy1benzo[b]thien-5-ylJbenzensulfonamid;

(12) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyljacetamid;

(13) nitromethy1-4-amino-2-chlorfenylketon;

( 14) N-(3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]benzamid;

(15) N-[3-ch1or-4-ni t romet hy1karbony 1feny1]-4-chlorbenzamid;

(16) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-methylbenzamid;

(17) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-methoxybenzamid;

(18) N-[3-chlor-4-ni tromethylkarbonylfenyl]-2-trifluormethylbenzamid;

(19) N-[3-chlor-4-ni t romethy1 karbony 1f eny1]-2,2,3,3-tet ráme thy 1cyclopropankarboxamid;

(20) N-[3-chlor-4-nitromethy1karbony 1 feny 1]hexanamid;

(21) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]cyclopentylacetamid;

(22) N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]-3-f eny1propanamid;

(23) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-2-feny1 propanamid;

(24) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]feny1acetamid;

(25) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]benzo[b]thienyl-2karboxamid;

(26) N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbony 1f enyl]benzofuryl-2karboxamid;

(27) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenylJ-4-chlorfenoxyacetamid;

- 12 • · · · • «9 · • · · · 9 · • · (28) 2-chlor-N-[3-chlor-4-nitromethy1karbony1fenyl]feny1acetamid;

(29) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-l-(4-chlorfenyl)cyklopropy1 karboxamid;

(30) N-[3-cTilor-4-nit romethy lkarbonylfenyl ]-2-trifluormethylfenylacetamid;

(31) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-chlorbenzensu1fonami d;

(32) N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyljbenzensulfonamid;

(33) nit rome thyl-4-[N,N-di(phenylmethyl)amino]-2-chlorfenylke t on;

(34) N-[2-chlor-3-nitromethy1 karbony 1fenyl]acetamid;

(35) N-[2-chlor-3-nitromethylkarbony 1fenyl]-2-methy1feny1acetamid;

(36) N-[4-chlor-3~nitromethylkarbony 1feny1]acetamid;

(37) N-[4-chlor-3-n i t romet hy1 karbony1feny1]-2-methy1f eny1acetamid;

(38) N-[4-chlor-3-nitromethy1 karbonylfenyljbenzensulfonamid;

(39) 2-[3-chlor-4-nit rome t hylkarbonylfenylaminokarbonylmethy1 aminokarbonyljbenzoová kyselina;

(40) N-[3-chlor-4-ni t rome thylkarbonylfenyl]-1,3-dihydro1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylacetqamid;

(41) 1-[3-chlor-4-ni tromethy1 karbony 1f eny1]-3-f eny1 sulf onylmočovina;

(42) nit rome t hy1-3-met hy1-2-thienylketon;

(43) N-[3-chlor-4-nitromethy1 karbony 1 feny 1]-2-methy1f enylacetamid;

(44) N-[3-chlor-4-nit romethy1karbony 1fenyl]-2-oxopiperidin;

(45) N-[3-chlor-4-nitromethy1 karbony 1fenyljfeny1-1-(4chlorfenyl)cyk1pentankarboxamid;

(46) N-[3-chlor-4-nitromethy1 karbony1fenyl]indan-2-y1acetamid;

(47) N-[3-ch1or-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-chlorfenylacetamid;

(48) N-[3-ch1or-4-nitromethylkarbonylfenyl]-3-chlorfenylacet amid;

• · • · (49) N-[3-chlor-4-nit romet hylkarbonylfenyl]-3,4-dichlorfenylacetamid;

(50) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-methylfenylacet amid;

(51) N-[3-chlor-4-ni t rome thylkarbonylfenyl]-3-methylfenylacetamid;

(52) N-[3-chlor-4-nitromethy1karbony 1feny1]-3,4-dimethy1feny1acetamid;

(53) N-[3-chlor-4-nitrome thylkarbonylfenyl]-4-trifluormethylfenylacetamid;

(54) N-[3-chlor-4-nitrome thylkarbonylfenyl]-4-methoxyfenylacetamid;

(55) N-[3-chlor-4-nit rome thylkarbonylfenyl]-4-nit rof eny1acetamid;

(56) N-[3-chlor-4-nitromethy1 karbonylfenyl]-2 — f1uor-4-bromfeny1acetamid;

(57) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-fluorfenylacetamid;

(58) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-3-fenyl-2-propenam i d;

(59) N-[3-me thy1-4-nit rome t hylkarbonylfenyl]-2-methy1f eny1acetamid;

(60) N-[2-brom-4-nitromethy1 karbony 1feny1]-2-methylfenylacetamid;

(61) nit romethy1-2-chlor-4-methoxyfeny1 keton;

(62) nitromethy1-2-isopropylfenylketon;

(63) N-[4-chlor-2-nit romethy1 karbony 1f eny1]-2-methylfenylacet amid;

(64) ni t rome thyl-2-chlor-4-fenylthiofenylketon;

(65) N-[3-chlor-4-nitromethylkarbony 1fenyl]-4-[3-chlor-4ni tromethylkarbonylfenylaminokarbony 1]-3-feny1butanamid;

(66) nit romethy1-2-chlor-4-feny1su1f iny1feny1 keton;

(67) nit romethyl-4-chlor-2-tri fluormethoxyf eny1 keton;

(68) N-[2-(3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenylethyl)]-2-methylbenzensulfonamid;

·· · • · (69) N-[3-brom-4-nit romethy1 karbony 1feny1]-2-methylfenylacetam i d;

(70) N-[3-chlor-4-nitromethy1 karbony 1feny1]-N-isopropylbenzensu1fonamid.

Součeniny podle vynálezu se připravují například způsobem A nebo B.

A.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu například v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

R3 - Z - (CRiR2)p - (E)n - A - COOH | (II)

X kde Ri, R2 , R3, Z, E, n, p, A a X mají shora uvedený význam, se směsí nitromethanu a dialkylkyanofosfonatu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, v přítomnosti zásady v rozpouštědle, které je inertní k reagujícím složkám, s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethy1formaid nebo tetrahydrofuran. S výhodou je molární poměr karboxylové kyseliny obecného vzorce II k nitromethanu 0,6/1 až 2/1, především 0,8/1 až 1,2/1. Jakožto zásady se s výhodou používá aminu, alkylithia, hydridu, uhličitanu, hydroxidu nebo alkoholátu alkalického kovu a zvláště triethylaminu, pyridinu, butyllithia, hydridu sodného, uhličitanu, hydroxidu nebo terč.-butoxidu draselného v poměru karboxylové kyseliny obecného vzorce II k zásadě 0,2/1 až 0,5/1, nebo výhodněji 0,4/1.

Reakční teplota je obecně -78 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a s výhodou -5 až 80 °C. Obecně reakce trvá 2 až 72 hodin, s výhodou 2 až 18 hodin.

·· · ···

Β.

Sloučenina obecného vzorce I se také může připravovat z karboxylové kyseliny obecného vzorce II jejím převedením nejprve na fenylester obecného vzorce III, jak je zřejmé ze schéma

Rr—2—(CR,R₂)p—(E)n—·A—COOH R₃ Z (CR,R₂)p—(£)„—-A—CO-O ý

X X (Η) (III)

-- Rj-Z-(CR,R₂)p—(E)n—A—CO-CHr“^N02

b) X (O

a) Fenylestery obecného vzorce III se mohou připravovat postupnou nebo současnou reakcí thionylchloridu nebo fosforylchloridu a fenolu v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědle, které je k reakčním složkám inertní. Pokud se používá rozpouštědla, používá se s výhodou aprotického rozpouštědle, jako je dichlormethan, benzen nebo toluen. V prvním stupni je molární poměr thionylchloridu nebo fosfory1ch1 ořidu ke karboxylové kyselině obecného vzorce II s výhodou 1/1 až 50/1 nebo lépe 10/1. Podobně je výhodné, aby byl molární poměr karboxylové kyseliny obecného vzorce II k fenolu 1/0,9 až 1/1,2 nebo lépe 1/1,05. Reakční teplota je s výhodou -78 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a zvláště -O °C až teplota zpětného toku rozpouštědla. Obecně reakce trvá 1 až 48 hodin, s výhodou 1 až 8 hodin.

b) Fenylestery obecného vzorce III, takto připravené, se nechávají reagovat s nitromethanem v přítomnosti zásady při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla a s výhodou při teplotě 20 až 40 °C. Obecně reakce trvá 1 až 72 hodin, s výhodou 2 až 48 hodin. Pro první stupeň je molární poměr sloučeniny obecného vzorce III k nitromethanu 1/1 až 1/5, s výhodou 1/3. Jakožto vhodné zásady se používá například hydroxidu, uhličitanu nebo hydridu alkalického kovu, alkyllithia,

9 9

999 • 9 múze být naaminu nebo alkoholátu alkalického kovu. Zásadou příklad terč.-butoxid draselný, hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný, butyllithium a pyridin. Molární poměr fenylesteru obecného vzorce III k zásadě je s výhodou 1/1 až 1/5, s výhodou 1/3.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat jinými způsoby.

V případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -C0-NR4-, se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovat tak, že se nechává reagovat halogenid kyseliny obecného vzorce

R₃-Z-(CRiR2 )_P-CO-hal kde Ri, R2 , R3, Z a p mají shora uvedený výnam, a hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV,

NH2 -A - CO - CH2 - NO2 i (IV)

X kde A a X mají v nároku 1 uvedený význam.

Tato reakce se provádí v přítomnosti zásady, s výhodou aminu, jako je pyridin, triethylamin nebo dimethy1aminopyridin, v rozpouštědle, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, při teplotě -20 °C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, například při teplotě O až 40 °C. Reakce trvá 2 až 48 hodin. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran, benzen nebo toluen.

V případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -SO2-NR4-, se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovat tak, že se nechává reagovat sulfonylhalogenid obecného vzorce

R3-Z-(CRiR2 )_P-S02-hal kde Ri , R2, R3, Z a p mají shora uvedený význam a hal znamená

• · · atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV, shora definovaným. I v tomto případě se tato reakce provádí v přítomnosti zásady v rozpouštědle při teplotě -20 °C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Výhodné pracovní podmínky jsou stejné jako pro reakci chloridu kyseliny se shora charakterizovaným aminem obecného vzorce IV.

Je také možné připravovat nejdříve benzylester obecného vzorce III

kde Ri, R2 , R3, Z, E, n, p, A a X mají shora uvedený význam, podle reakčního stupně i) až vi) a nechávat reagovat připravený benzylester obecného vzorce III s nitromethanem v přítomnost i zásady:

i) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -C0-NR4-, se halogenid kyseliny obecného vzorce

R3 -Z-(CRiR2 )_P-CO-hal kde Ri, R2, Rs , Z a p mají shora uvedený význam a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V,

kde A a X mají shora uvedený význam, nebo ii) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -SO2-NR4-, se sulfonylhalogenid kyseliny obecného vzorce

R3 -Z - (CRi R2 )_p -SO2 - hal kde Ri, R2, Ra, Z a p mají shora uvedený význam, a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného

9 9

9 vzorce V, shora definovaným nebo iii) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -NR4-, se sloučenina obecného vzorce

Rs-Z-(CRiR2 )_P-hal kde Ri, R2, R3, Z a p mají shora uvedený význam, a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným nebo iv) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -CH=N-, se aldehyd obecného vzorce

R3-Z-(CRiR2 )_p-CHO kde Ri, R2, R3, Z a p mají shora uvedený význam, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným nebo

v) v případě, kdy znamená η 1 a E atom kyslíku, se sloučenina obecného vzorce

Rs-Z-(CRiR2)_P-Hal kde Ri, R2 , Rs, Z a p mají shora uvedený význam a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce VI (VI) kde A a X mají shora uvedený význam, nebo vi) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -CO-NR4, se kyselina obecného vzorce

R3-Z-(CRiR2 )_P-COOH kde Ri, R2, Rs, Z a p mají shora uvedený význam, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným.

Některé sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat ze sloučenin obecného vzorce I jednoduchými konverzními reakcemi.

Tak se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E ·· • ·

• * ·· · «· ·· skupinu -CO-NH-, ρ 1, Ri a Rj atom vodíku, Z vazbu a R3 1,3di hydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindo1-2-y1ovou skupinu, mohou připravovat z odpovídajících sloučenin (kde A a X mají stejný význam), kde znamená η 1 a E skupinu -CO-NH-, ρ 1, Ri a R2 atom vodíku, Z vazbu a R3 2-karboxyfeny1ovou skupinu, působením chlorovodíkové kyseliny.

Podobně sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E skupinu -CO-NH-, -(CRiR2)p, skupinu CH2 a R3 2-[(4-nitromethy1 karbony1-3-chlorfenyl)aminokarbony1] — 1 — (fenyl)ethylovou skupinu, se mohou připravovat reakcí dichloridu obecného vzorce

C1-CO-CH2-CH(Ce Hs )-CH2-CO-C1 se dvěma ekvivalenty esteru obecného vzorce

NH2-A(X)-COOC6Hs v přítomnosti zásady a pak reakcí získané sloučeniny s nitromethanem v přítomnosti zásady.

Sloučeniny obecného vzorce IV se snadno připravují z obchodně dostupných sloučenin o sobě známými způsoby.

Například se sloučeniny obecného vzorce IV mohou získat z odpovídajících aminů obecného vzorce VII

NII2 -A(X)-COOPh tak, že se

- chrání aminoskupina chránící skupinou například alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například acetylovou skupinou,

- takto chráněný ainin se nechává reagovat s alkylkyanofosfonátem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s nitromethanem s přítomnosti zásady a

- skupina chránící aminoskupinu se odstraní například reakcí s hydroxidem sodným, pokud je chránící skupinou acetylová skup i na.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat enzym ·· ► a a

• ·· ·· • 9 · * • 9 9 9

999 999

9

99 a 1dózreduktázu a předcházet akumulaci sorbitolu se může doložit standarními laboratorními testy:

1) Studie in vitro: inhibice a 1dózreduktázy

Používaná aldózreduktáza se zíká z krystalických čoček samečků krys Wistar modifikovaným způsobem, který popsal S. Hayman a kol. (Journal of Biological Chemistry 240, str. 877, 1965). Enzymový extrakt se zředí ve fosfátovém pufru v přítomnosti NADPH a různých koncentrací testovaných sloučenin. Reakce se iniciuje L-g 1 ycera 1 dehydein a reakční rychlost se měří monitorováním zanikání NADPH spekt rof o t ome t r i cky při 340 nni. Reakční rychlost se vypočte pro každou koncentraci sloučeniny a vyhodnocuje se koncentrace, potřebná pro 50% snížení reakční rychlosti (ICso) lineární interpolací. Výsledky jsou uvedeny v t abu1ce I .

2) Studie in vivo: snížení akumulace sorbitolu

Diabetes se navodí u samečků krys Wistar o hmotnosti 200 až 250 g intravenozním vstřiknutím streptozotocinu (60 mg/kg). Podávají se jim orálně testované sloučeniny v podobě suspenze 4 hodiny, 30 hodin a 52 hodin po vstřiknutí streptozotocinu. Osmnáct hodin po posledním podání se krysy omráčí a usekne se jim hlava a odstraní se sedací nervy. Po extrakci se měří koncentrace sorbitolu v nervech enzymovým způsobem, který popsal H.U. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer, Academie Press New York 3, str. 1323, 1974). Procentová ochrana se vypočte pro každou sloučeninu se zřtelem na diabetická zvířata, u nichž se hodnotí hladina sorbitolu v sedacích nervech ve srovnání s nediabetickými krysami.

Výsledky, získané pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.

• » · • · ·

0« « 0 ··

Tabulka I
Příklad	Inhibice aldózreduk-	Ochrana proti vzrůstu
číslo	tázy in vitro	sorbitolu po podání
	ICso (nM)	10 mg/kg/d (%)
1	41	70
23	7	40
24	7	45
28	7	58
30	7	61
43	7	70
59	6	52

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jakožto léčiva k inhibici aldózreduktázy a zvláště jsou užitečné při ošetřování komplikací diabetes, jako jsou oční zákaly, retinopathie, neuropathie, nefropathie a určitá vaskulární onemocnění, Denní dávka sloučenin podle vynálezu je 5 až 200 mg.

Tato léčiva se mohou podávat orální cestou v podobě tablet, želatinových kapslí nebo granulí, intravenózní cestou v podobě vstři kovate1ných roztoků, transdermá1 ní cestou v podobě přilnavých transdermálních prostředků nebo lokální cestou v podobě očních kapek, roztoků, krémů nebo gelů.

Pevná léčiva pro orální podání, obsahující sloučeninu podle vynálezu jako účinnou látku, se mohou připravovat doplněním sloučeniny plnidlem a popřípadě pojidlem, rozptylovacím, činidlem, mazadlem, barvivém nebo ochucovacím činidlem a zpracováním směsi na tablety, povlečené tablety, granule, prášky nebo kapsle.

Jakožto plnidla se příkladně uvádějí laktóza, kukuřičný škrob, sacharóza, glukóza, sorbitol, krystalická celulóza a oxid křemičitý a jakožto pojidla se příkladně uvádějí poly(vi-

« • · • ·· · • ·

nylalkohol), póly(vinylether), ethylcelulóza, methylcelulóza, akacia, tragakanthová klovatina, želatina, Selek, hydroxypropy1celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, citrát vápenatý, dextrin a pektin. Jakožto příklady mazadel se uvádějí stearát horečnatý, mastek, po 1yethy1eng1yko1, oxid křemičitý a ztužené rostlinné oleje. Jakožto barviv je možno použít jakýchkoliv barviv přijatelných pro farmaceutické účely. Jakožto příklady ochucovacích činidel se uvádějí kakaový prášek, máta v rostlinné formě, ve formě aromatického prášku nebo v olejové formě, borneol a skořicový prášek. Tablety nebo granule mohou být povlečeny například cukrem nebo želatinou.

Vs tři kovate1ná form zahrnuje sloučeninu podle vynálezu jako účinnou látku, která se popřípadě mísí s regulátorem hodnoty pH, s pufrem, se suspenzačním činidlem, se so1ubi 1 i začnim činidlem, se stabilizátorem a s ionizujícím činidlem a/nebo s konzervačním činidlem a převádí se na směs k vytvoření vstři kovate1 né formy pro podání intravenózní, subkutanní nebo intramuskulární cestou o sobě známými způsoby.

Popřípadě se získaná vstři kovate1ná forma suší vymrazováním o sobě známými způsoby.

Jakožto příklady suspenzačních činidel se uvádějí methylcelulóza, polysorbát 80, hydroxyethy1ce1u1óza, akacia, prášková polytragakanthová klovatina, natriumkarboxymethylcelulóza a po 1yetboxy 1 ováný sorbitanmono1aurát.

Jakožto příklady solub i 1 i začnich činidel se uvádějí ricinový olej ztužený polyoxyethylenem, polysorbát 80, nikotinamid, polyethoxylovaný sorbitanmonolaurát a ethylester mastné kyseliny ricinového oleje.

Jakožto příklady stabilizátorů se uvádějí natriumsulfit, natriummetasu1fit a ether, jakožto příklady konzervačních

činidel methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, kyselina sorbová, fenol, kresol a chlorkresol.

Jakožto objasňující, nikoliv však omezující, se uvádějí následující příkladná složení farmaceutických prostředků:

účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, pšeničný škrob, polyvidone, mastek, stearát hořečnatý;

účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, polyvidone, mastek, stearát hořečnatý, polymer (celulóza nebo derivát akrylový, methakrylový nebo vinylový nebo glyceridový);

účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, pšeničný škrob, mastek, stearát hořečnatý;

účinná látka 200 mg excipienty: mannitol, voda pro vstřikování mastek, stearát hořečnatý;

účinná látka 2 g excipienty: samovolně emulgující cetylstearylalkohol, cetylaryloktanoát, nipasol, kyselina sorbová, propylenglykol, carbapol;

účinná látka 15 mg excipienty: chlorid sodný, benzalkoniumchlorid, voda pro vstřikování.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Pro nukleární magnetická rezonanční spektra (NMR) se používají následující zkratky: s singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvadruplet a m - nerozdělený komplex. Chemické posuny δ se vyjdřují v ppm, m.p. znamená teploty tání v b.p. teploty varu.

·· · ··<

• I • · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Nit romethy1-2-tr i f1uormethoxyfeny 1 keton

a) Fenyl-2-(trifluormethoxyfenyl)benzoát

Směs 10 g (48,5 mmol) 2-(trifluormethoxy)benzoové kyseliny, 50 ml thiony1ch1oridu a kapky dimethy1formamidu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení a zkoncentrování reakční směsi ve vakuu se získá zbytek, který se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 100 ’C v přítomnosti 4,75 g (50 mmol) fenolu. Po ochlazení se reakční prostředí vyjme do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Destilací se získá 11 g bezbarvé kapaliny (výtěžek je 80 % teorie).

Teplota varu je 100 až 110 °C (za tlaku 133,3 Pa).

NMR (CDCls): 7,15-7,4 (7H, m), 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J=7,8 Hz a 1,8 Hz)

b) Ni tromethy1-2-t ri f1uormethoxyf enylketon

Přidá se 4,2 ml (75 mmol) nitromethanu do roztoku obsahujícího 8,5 g (75 mmol) terc.-butoxidu draselného a 115 ml dimethylsulfoxidu, udržovaného na teplotě 15 °C. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 15 °C a po kapkách se přidá 7 g (25 mmol) fenylesteru připraveného podle odstavce a). Míchá se po dobu tří hodin při teplotě 15 až 20 °C, priřidá se 68 ml ledově chladné vody a 6,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání a vlije se do 500 ml směsi ledu a vody. Vytvořená sraženina se odvodní, promyje se vodou a hexanem a vysuší se. Překrystaluje se ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá bavlněně bílá pevná látka (výtěžek je 48 % teorie ) .

• · • ·

- 25 Teplota tání je 35 až 36 °C.

NMR (DMSO-de): 6,3 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,55 (2H, m) , 7,8 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J = 7,7 Hz a 1,6 Hz)

Příklad 2 až 6

Způsobem podle příkladu 1 ((a) a (b)) se podle příkladu 2 až 6 získá:

COOH

X co

X °-O

CO-CH₂— NOj X nitromethyl-2-kyanofenylketon (příklad 2) nitromethyl-2-ethylfenylketon (příklad 3) nitromethyl-2-trifluormethylfenylketon (příklad 4) nitromethy1-2-ethoxyfeny1 keton (příklad 5) nitromethy1-2-isopropy 1oxyfenylketon (příklad 6)

V tabulce je ve sloupci I číslo příkladu, ve sloupci III charakteristika fenylesteru, ve sloupci IV sloučeniny -CO-CH2NO2

I	X	III	IV
2	-CN	J. Am. Chem. Soc. (1962) 2196-2201	m.p. = 147-149°C NMR (DMSO-d_s) : 6,75 (2H, s, zaiěnitel né s . CFjCOOD) ; 8,1 (2H, m) ; 8,3 (2H, m)
3	-CH₂CH₃	b.p.1.2 - 105-115’C NMR (CDClj) : 1_?2 (3H, t, J = 7,5 Hz) ; 3,0 (2H, q, J = 7,5 Hz); 7,1-7,3 (5H, m) ; 7,35-7,45 (3H, m) ; 8,05 (1H, dd, J = 6,6 Hz a 1,3 Hz)	m.p. - 62-63°C NMR (DMSO-d_s) : 1,15 (3H, C, J=7,45 Hz) ; 2,85 (2H, q, J=7,45 Hz) ; 6,45 (2H, s, zaišnitelné s CFjCOOD); 7,40 (2H, m) ; 7.6 (1H, m) ; 7.7 (1H, dd, J = 7.75 Hz a. 1,15 Hz)
4	-cf₃	NMR (CDCI3) 7,15 (3H, m); 7,3 (2H, m) ; 7,55 (2H, m) ; 7.7 (1H, m) ; 7.8 (1H, m)	m.p. = 55-57°C NMR (CDCljj: 5,9 (2H, s, zaišnitelné s CFjCOOD); 7,75 (1H, m) ; 7,9 (2H, m); 8,0 (1H, m)

• · · · · <

• <

• · · ·

5	-och₂ch₃	CA 25. 168816 f	m.p. = = 145-148°C NMR (DMSO-d_s) : 1,6 (3H, t, J = 7 HZ); 4,35 (2H, q, J = 7 Hz); 6.25 (2H, s, zaiěnitelné s CF₃COOD); 7,25 (1H, tn) ; 7^35 (1H, m) ; 8,15 (1H, tn) ; 8,0 (1H, tn)
6	-OCH(CH₃)₂	b.p.g.5 = 150°C	m.p. = 78-80°C
		NMR (CDClj) :	NMR <DMSO-d_s) : 1,4 (6H,
		1,3 (6H, d,	d, J = 6 Hz);
		J = 6,1 Hz);	4,9 (1H, m, J = 6 Hz) ;
		4,6 (1H, m.	6,1 (2H, S,
		J = 6,1 Hz);	zaiěnitel né s
		6,95 {2H, m);	CF3COOD) ; 7,1 (1H, m) ;
		7,15 <3H, m);	7,2 (1H, d,
		7,35 (3H, m);	J = 8.45 Hz);
		7,85 (1H, dd,	7,7 (1H, m) ;
		J = 7.7 Hz	7.9 (1H, dd,
		ai 1.8 Hz)	J = 7.85 Hz a l_ř8 Hz)

Příklad 7 až 9

Způsobem podle příkladu 1 ((a) a (b)) se získají sloučeniny podle příkladu 7 až 9:

R —A—COOH

R—A—C X *- R—&—-CO—CHj—NO2 kde znamená R skupinu R3-Z-(CRi R2 )p ~ (E )n nitromethyl-2-methyl-l-naftylketon (příklad 7) nitromethy1-3-chlor-2-naftylketon (příklad 8) nitromethyl-3-chlorbenzo[b]thien-2-ylketon (příklad 9)

·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · · · • · «· ··

I	R-A- 1 X	III	IV
7	ch₃	m.p. = 65-69°C NMR (CDClj) : 1,6 (3H, s); 7,2-7_?S (8H, m); 7,8 (2H, m) ; 7,95(1H, m)	m.p. = 126-128°C NMR <CDClj) : 2.5 (3H, S) ; 5.9 (2H, S, 2a»Snilel né s CFjCOOD) ; 7,4 (2H, m) ; 7,7 (2H, m); 8,0 (1H, m) ; 8.6 (1H, d, J = 0,5 Hz)
8	ci , \\ // \\ //	NMR (DMSO-d_s) : 7,3 (3H, m); 7,5 (2H, m); 7.7 (2H, m) ; 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 8,15 (1H, d,J = 8 Hz) ; 8,2 (1H, s); 8.8 (1E, s)	m.p. = 109-113°C NMR (DMSO-d_s) : 6_f6 (2H, s, zaiénitel né s CFjCOOD); 7,7 (2H, m) ; 8,0 (2H, m); 8^25 (1H, s); 8^65 (1H, s)
9	^C‘W \\ //	Z.Chem (1997) 17, 133-134	m.p. = 158-I60°C NMR (DMSO-d_s) : 6,65 (2H, s, saiěnitelné s i CFjCOOD); 7,8 (2H, m); 8,15 (1H, dd, J = 7,9 Hz a 0,8 Hz; 8,3 (1H, d,J = 7,9 Hz)

Příklad 10 až 11

Způsobem podle příkladu 1 ((a) a (b)) se získají sloučeniny podle příkladu 10 a 11:

R —A—COOH--A—O I

X

R—a—CO-CHj—NO2

X ·· · ··· kde znamená R skupinu R3-Z-(CRiR2)_P-(E)_n nitromethyl-6-methoxy-5-trifluormethyl-l-naftylketon (příklad 10)

4-methyl-N-[nitromethylkarbonyl-3-methylbenzo[b]thien-5-yl]benzensulfamid (příklad 11)

I	R-A- 1 X	III	IV
10	\\ // H,co'	m.p. 137-139°C NMR (DMS0-d_s) : 4.1 (3H,3); 7,3-7,5 (3H,m); 7,6 (2H,m); 7,85 (2H,m); 8,4 (2H,m); 9.1 (lH,d, J = 9.75 Hz)	m.p. 146-148°C NMR (DMSO-dJ : 4,05 C3H,s); 6,6 (2H,s); 6,6 (2H,S zaiénitel né s CFjCOOD); 7,8 (2H,m); 8,15 (lH,d, J= 7Hz) 8,35 (lH,m); 8,85 (lH,d, u = 9,75 Hz)
11	1 H₃C^_s v—v HN o=s=o Φ CH,	NMR (DMSO-d₆) : 2,35 (3H,s); 2.7 (3H,s); 6.8 (4H,m); 7^1-7,6 (5H,m) 7.9 (2H,m); 8.0 (lH,tn); 10,5 (1H, s, 2aišnitelné s ' CFjCOOD)	m.p.185-190°C NMR (DMSO-d₆) : 2.3 (3H,s); 2,6 (3H,s); 6.45 (2H,s zaiénilelnés with CFjCOOD) ; 7.3 (3H,m) 7,7 (3H,m); 7,9 (lK,d, J = 8.75 Hz); 10.45 (1H, s, zaiěnitel né s ’ . . CFjCOOD)

Příklad 12

N-[3-Chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]acetamid

a) Fenyl-4-amino-2-chlorbenzoát

Způsobem, který popsal Makoto Suzuki, Yakugaku Zasshi 79, str. 286 až 290, 1959 (CA 53, 14991 f) připravených 30 g fenyl-2-chlor-4-nitrobenzoátu se přidá do směsi 800 ml vody, 60 ml kyseliny octové a 96,5 g (1,728 mol) železa. Reakční

♦ ♦ · směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a získaná pevná látka se promyje ethy1acetátem. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se zkoncentrují a čistí se chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla dich1 ořmethanu (výtěžek je 82 % teorie).

Teplota tání je 127 až 128 °C.

NMR (DMSO-de): 6,35 (2H, s zaměnitelné s CF3COOD), 6,55 (1H, dd, J = 8,6 Hz a 2,2 Hz), 6,7 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,1-7,3 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,9 (1H, d, J=8,6 Hz).

b) Fenyl-4-acetamino-2-chlorbenzoát

Přidá se 37 ml (266 mmol) triethylaminu do směsi 60 g (242 mmol) aminu, získaného podle stupně a) a 280 ml dichlormethanu, načež se přidá 20,6 ml (290 mmol) acety1ch1oridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí a nalije se na směs ledu a kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se odlije a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá olej, který vykrystaluje (výtěžek je kvantitativní.)

Teplota tání je 84 až 86 °C.

NMR (DMSO-de): 2,15 (3H, s), 7,35 (3H, m), 7,5 (2H, m) , 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,2 (1H, d, J=8,7 Hz), 10,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD).

c) N-[3-Chlor-4-ni tromethylkarbonylfenyl]acetamid

N-[3-Chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]acetamid se získá způsobem podle příkladu lb ze sloučeniny připravené způsobem podle odstavce b).

Teplota tání je 196 ’C (za rozkladu.

9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 * · 9 «

9 9 9 · · 9 9

9 9 9 9 · 999999

9 9 9 9 9

999 9999 999 «99 99 99

NMR (DMSO-d6): 2,3 (3H, s), 6,55 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD),

7,8 (1H, dd, J=8,7 Hz a 1,8 Hz), 8,1 (2H, m), 10,7 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD).

Příklad 13

Nit romethyl-4-amino-2-chlorfeny1 keton

Směs 12,2 g (47,5 mmol) N-[3-chlor-4-nitromethyIkarbonylfeny1jacetamidu, připraveného podle příkladu 12, 11 g (274 mmol) pelet hydroxidu sodného a 161 ml vody se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční směs zředí 900 ml vody a okyselí se na hodnotu pH 5 přidáním kyseliny octové. Oddělí se vytvořená sraženina, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu před překrystalováním z ethylacetátu (výtěžek je 27 % teorie).

Teplota tání je 131 až 133 °C.

NMR (DMS0-Ó6): 6,1 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 6,45 (3H, m, přičemž 2H jsou zaměnitelná s CF3C00D), 6,55 (1H, J = 2 Hz), 7,5 (1H, d, J=8,75 Hz).

Příklad 14

N-[3-Chlor-4-nitromet hylkarbonylfenyljbenzamid

a) Fenyl-2-chlor-4-[(benzoyl)amino]benzoát

Roztok 2,27 g (16,1 mmol) benzoy1ch1oridu ve 30 ml dichlormethanu se přidá po kapkách do směsi 4 g (16,1 mmol) sloučeniny podle příkladu 12a, 2,26 nl (17,7 mmol) triethylaminu a 40 ml dichlormethanu, udržované na teplotě O °C. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O °C a 48 hodin při teplotě místnosti. Dichlormethan se odpaří, zbytek se vyjme do vody, pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 5 g bělavého přášku (výtěžek je 89 % teorie).

• · * ·

Teplota tání je 126 až 128 °C.

NMR (DMSO-de): 7,3 (3H, m) 7,5 -7,7 (5H, m), 8,0 (3H, m) 8,2 (2H, m), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD).

b) N-[3-Chlor-4-nitromethylkarbonylfenylJbenzamid

N-[3-Chlor-4-nitromethylkarbonylfenylJbenzamid se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 57 % teorie).

Teplota tání je 165 až 167 °C.

NMR (DMSO-de): 6,6 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,7 -7,8 (3H,m), 8,1 (4H, m), 8,3 (1H, d, J= 0,8 Hz), 10,9 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD).

Příklad 15 až 27

Sloučeniny podle příkladu 15 až 27 se připravují z aminu připraveného podle příkladu 12a, přičemž se postupuje jako podle příkladu 14.

• flfl * · fl··· • flfl · flfl · · fl ·· fl ♦ · · · ·♦·· • · · · · · ······ • · flfl flfl • flfl flflfl· flflfl ··· flfl flfl

N-[3-chlor-4-ni tromet hylkarbonylfenyl]-4-chlorbenzamid (příklad 15);

N-[3-chlor-4-nit rome t hy1 karbony 1f eny1]-4-me thy1benzamid (příklad 16);

N-[3-chlor-4-nit rome thylkarbonylfenyl]-4-methoxybenzamid (příklad 17);

N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbony 1fenyl]-2-tr ifluormethy1benzamid (příklad 18);

N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbony 1f eny1]-2,2,3,3-tet ramety1cyklopropankarboxamid (příklad 19);

N-[3-chlor-4-nit romet hylkarbonylfenyl]cyklopentylacetamid (příklad 20);

N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]hexanamid (příklad 21);

N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbonylfenyl] — 3 — feny1propanami d (příklad 22);

N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]-2-fenylpropanamid (příklad 23) ;

N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]fenylacetamid (příklad 24);

N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbony 1fenyl]benzo[b]thi eny1-2karboxamid (příklad 25);

N-[3-chlor-4-ni tromethylkarbonylf enyl]benzofuryl-2karboxamid (příklad 26);

N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-chlorfenoxyacetamid (příklad 27) ;

··· ·*· • 0 ·· • · · · • · 0 ·

00« ··· • 0

- 3Λ-. N- [ 3 -Chloro-4 -ni brome thylcarbonylphenyl]benzo fůry1-2carboxamide (Example 26)

N- [3-Chloro-4-nitromethylcarbonylphenyl]-4-chlorophenoxyacetamide (Example 27).

I	R3-Z- (CRxRjp	III	' - ·· '.) IV
15	Φ ct	m.p. 183-186°C NMR (DMSO-d_s) : 7,35 (3H,m); 7,55 (2H,m); 7,7 (2H,d, J = 8.6 Hz) ; 8,0 (lH,dd, J = 8.7 Hz and 2 Hz); 8.05 (2H,m); 8,25 (2H,m); 10,8 (1H,S, zaiěnilel né s CFjCOOD)	m.p. 151-154°C NMR (DMSO-d_s) : 6,6 (2H, s, zaiénitel né s able with CFjCOOD) ; 7,9 (2H,d, J = 8.6 Hz) ; 8,15 (4H,m); 8,3 (lH,d, J = 1.85 Hz); 10,1 (1H,s, zaiěnitelné s . i CFjCOOD)
16	Φ ch₃	m.p. 151-152’C NMR (DMSO-d_s) : 2,45 (3H, s) ; 7,35-7.55 (7H,m); 8.0 (3H,m); 8.'25 (2H,m); 10,7 (1H,S, . - zaiénitel né s CFjCOOD)	m.p.l80-181°C NMR (DMSO-dJ : 2.4 (3H,s); 6.4 (2H, s, zaiénitel né s able with CFjCOOD) ; 7.4 (2H, d, J = 8 Hz); 8,0 (4H,m); 8,15 (lH,d, J = 1.7 Hz); 10/65 (lH,s, zaiénitel ^{né s} CFjCOOD)
17	Φ och₃	m.p. 128-131°C NMR (DMSO-d_s) : 3,90 (3H,s); 7,15 (2H,d, J = 8,9 Hz); 7,35 (3H,m) ; 7,55 (2H,m); 8,0 (3H,tn); 8,2 (2H,m); 10,6 (lH,s, zaiénitel né s CFjCOOD)	m.p. 189-190°C NMR (DMSO-d_s) : 3,95 (3H,s); 6,5 (2H,s, zaiénitel ^sable with CFjCOOD) ; 7,2 (2K,d, J = 8,8 Hz); 8,05 (4H,m); 8_?25 (!H,d, J = 1,7 Hz); 10 _f 7 (lH,s, zaiéniteinés • : CFjCOOD)
18	ά'	m.p. 150-152°C NMR (DMSO-d_s) : 7,5 (3H,m) ; 7,65 (2H,m); 7,9-8.05 (5H,m); 8.2 (lH,d, J = 1.9 Hz); 8.3 (lH,d, J = 8.8 Hz); 11.3 (1H,S, zaiénitel· ^s CFjCOOD) ·	m.p. 199-201°C NMR (DMSO-dg) : 6,7 (2H,s, zaiénitel né s able with CFjCOOD) ; 8.0-8,.3 (7H,m); 11,4 (lH,s, zaiénitel né s . CFjCOOD)

00

0 0 0

0 0 0 0 0

0

00 • « • · 0«

0 ··

0

000 0*0

- -

I	R3-Z- (CR_xR,)_p	III	IV
19		HjcUch,	NMR (DMSO-d_s) : 1.2 <6H,s); 1,25 (6H,S); 7.3 (3H,m); 7’δ (2H,m); 7ÍS (lH,dd, j’= 8.7 Hz a 2.1 Hz); 8.0 (lH,d, j'= 2,1 Hz); 8.1 (lH,d, J = 8,7 Hz) ; 10.5 (1H,S, exzaiěnitel s CFjCOOD)	m.p. 94-96°C NMR (DMSO-d_s) : 1.25 (6H,s); 13.0 (SH,s); 1.4 (1H,S); 6'45 (2H,s, zaměnitel né s CFjCOOD) ; 7,65 (lH,dd, J = 8.7 Hz and 2 Hz); 7.95 (lH,d, J = 8.7 Hz) ; 8,05 (lH,d, J = 2 Hz); 10,2 (1H, s , zaiěnitel g . CFjCOOD)
20	h₃c- (ch,),-	m.p. 60-63°C NMR (DMSO-d_s) : 0,95 (3H,t, J = 6,8 Hz) ; 1.35 (4H,m); 1.7 (2H,m); 2.4 (2H,t, J = 7,35 Hz); 7.35 (3H,m); 7.55 (2H,m); 7.7 (lH,dd, j'= 8.7 Hz a 2 Hz); 8,1 (lH,d, J = 2 Hz); 8,2 (lH,d, J = 8.7 Hz); 10.4 (1H,S, zaiěnitel né s CFjCOOD)	m.p. 80-83°C NMR (DMSO-d_s) : 0,90 (3H,t, J = 6.8 Hz) ; 1,35 (4H,m); 1,65 (2H,m); 2.4 (2H,t, σ'= 7.3 Hz) ; 6,45 (2H,s, zaiěnitel· né s . ; CFjCOOD) ; 7.7 (IH.dd, J = 8.7 Hz and 1.8 Hz) ; 7_f95 (lH,d, J = 8.7 Hz) ; 8,0 (lH,d, σ = 1.8 Hz) ; 10,5 (lK,s, zaiěnitelné s ... CFjCOOD)
21	6	NMR (DMSO-d_s) : 1,1 (2H,m); 1,45-1.7 (GH,m); 2,15 (lH,ra); 2.3 (2H,d, J = 7.3 Hz) ; 7.25 (3H,m); 7.4 (2H,m); 7,6 (lH,dd, J = 8.7 Hz a. 2.0 Hz); 8.0 (lH,d, J = 2,0 Hz); 8,05 (lH,d, J = 8,7 Hz) ; 10,3 (1H,S, zaiěnitel-né s CFjCOOD)	m.p.113-115°C NMR (DMSO-dJ ; 0.95 (2H,m); l'.3 (4H,m); 1,5 (2H,m); 2 Jo (lH,m); 2,1 (2H,d, J'= 7,35 Hz); 6,15 (2H,s, zaiěnitelné s able with CFjCOOD) ; 7,4 (lH,dd, σ' = 8.7 Hz a.-.: 2 Hz) ; 7,7 <2H,m); 10.2 (lH,s, zaiěnitel né s '. CFjCOOD)

··· ···· ··· ··* ·· «· » · · · > · ♦ · ·»· ··· « · ·· ··

- 3^ -

I	R3-2- (CR.RJp	III	IV
22	A’ ό	NMR (DMSO-d_s) : 2,7 (2H,t, J = 7.7 Hz); 2,95 (2H,t, J = 7,7 Hz) ; 7,3 (8H,m); 7.5 (2H,m); 7.'65 (lH,dd, j'= 8,7 Hz a . 2 Hz); 8.0 (IH, d, J = 2 Hz); 8,1 (lH,d, J = 8,7 Hz); 10.5 (1H,S, zaiěnilelné s CFjCOOD)	m.p. 122-123°C NMR (DMSO-d_s) : 2.7 (2H,t, J =7,7 Hz); 2.9 (2H,t, J = 7,7 Hz) ; 6,4 (2H,s, zaiěnilelné s · . CFjCOOD) ; 7,25 (5H,m); 7,6 (lH,dd, J = 8,7 Hz a 2 Hz); 7.9 (2H,m) ; 10,5 (ih, s, zaiěnitelné s ' CFjCOOD)
23	^HA A CH ó	NMR (DMSO-dJ : 1,45 (3H,d, J = 7 Hz); 3,9 (lH,q, J = 7 Hz); 7.3-7,5 (10H, m) ; 7*7 (lH,dd, J = 8,7 Hz a’ 2 Hz); 8.0 (lK,d, J = 2 Hz) ; 8,1 (lH,d, J = 8.7 Hz); ΙΟ,δδ'αΗ,ε, zaiěnitelné s ! CFjCOOD)	m.p. 136-137°C NMR (DMSO-ds) = 1,4 (3K,d, J = 7 Hz) ; 3,85 (lH,q, J = 7 Hz); 6,4 (2H,S, exchangeable with CFjCOOD); 7,3 (5K,m); 7.6 (lH,dd, J = 8.7 Hz a 2 Hz); 7.9 (2H,m); 10.6 (lH,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)
24	^ΗΛ Ů	m.p. 121-124°C NMR (DMSO-d₆) : 3.8 (2H,s); 7.4 (8H,m); 7.5 (2H,m); 7.75 (lK,dd, J = 8.7 Hz a 2.05 Hz); 8.1 (lH,d, J = 2.05 Hz); 8.2 (lH,d, J = 8.7 Hz); 10.8 (1H,S, zaiěnilelné s? -- CFjCOOD)	m.p. 105-107°C NMR (DMSO-ds) = 3,85 (2H,s); 6,5 (2K,s, zaiěnitelné s able with CFjCOOD) ; 7,4-7,5 (5H,m); 7.8 (lH,dd, j'= 8,7 Hz a' 2 Hz) ; 8,1 (2H,m); 10,9 (IH,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)
25	\ ^s V7	m.p. 176°C NMR (DMSO-d_s) : 7.4 (3H,m); 7.6 (4H,m); 8.0 {lH,dd, J = 8.7 Hz a 2 Hz); 8.15 (2H, m); 8.25 (2H, m); 8.5 (lH,s); 11.0 (lH,s, zaiěnilelné s 1 CFjCOOD)	m.p. 210-211°C NMR (DMSO-ds) : 6,43 (2H,s, exchangeable with CFjCOOD) ; 7,5. (2H,m) ; 7,9-8,2 (5H,m) ; 8,45 (lH,s); 11,0 (lH,s, zaiěnilelné s -.t CFjCOOD)

·»·

I	R3-Z- (CR_xR_a)_p	III	IV
	1	m.p. 186-188°C	m.p. 199-200°C
	\ °	NMR (DMSO-d_s) : 7,35-7,60 (7H,m); 7,8 (lH,d,	NMR (DMSO-d_s) : 6,45 (2H,s, zaněnitelné s
26		able wich CFjCOOD) ;
		J = 8.4 Hz) ; 7,95 (2H,m); 8.1 (lH,dd, J = 8.7 Hz and 2 Hz); 8.25 (2H,m); 11,05 (1H,S, zaměnitelná s CFjCOOD)	7.4 (lH,m); 7,55 (lH,m); 7,85 (lH,m); 7,9 (2H,m); 7,95 (2H,m); 8,2 (1H,S); 11,0 (lH,s, zaměnitelné s · wich CFjCOOD)
	\|	m.p. 162-164°C	m.p. 190-192°C
	^ch2	NMR (DMSO-dJ :	NMR (DMSO-d_s) :
	0	4,8 (2H,s); 7,05 (2H,m);	4,8 (2H,S);
27		6,4 (2H,s, zaišnitel né s
	9	7,25-7,6 (7H,m); 7,8 (lH,m);	able with CFjCOOD) ; 7,0 (2H,m); 7.4
	Cl	8,1 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 (lH,d, J* = 8.7 Hz) ; 10,65 (1H,S, exzaiěnitelné s CFjCOOD)	(2H,m); 7.7 (lH,dd, j’= 8,75 a .2 Hz); 7.9 (2H,m); 10.6 (iH,s, zaměnitelné s able with CFjCOOD)

Příklad 28

2-Chlor-N-[3-chlor-4-ni t romet hylkarbonylfenyljfenylacetamid

a) Fenyl-2-chlor-4-[(2-chlorbenzyl)karbonylaminojbenzoát

Přidá se 1,54 g (S mmol) 1-(3-dimethy1aminopropy1)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu do suspenze 2 g (8 mmol) sloučeniny, připravené podle příkladu 12a, 1,28 g (10,4 mmol) 2-dimethy1aminopyridinu a 80 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, přidá se 1,45 g (8,4 mmol) 2-chlorfenyloctové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu. Roztok se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 200 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dekantovaná organická fáze se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydroxidu sodného a vodou až do neutrální reakce a vysuší se síranem sodným a zkoncentruje ·· ·· • · · · • · · · ·· · ··· * · ·· ·· se. Zbytek se překrystaluje z 95 ’ ethanolu, čímž se získá 1,4 g bílého prášku (výtěžek je 43 % teorie).

Teplota tání je 160 až 163 °C.

NMR (DMSO-de): 3,95 (2H, s), 7,3-7,4 (5H, m), 7,5 (4H,m), 7,7 (1H, dd, J= 8,7 Hz a 2,1 Hz), 8,05 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,2 (1H, d, J= 8,7 Hz), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) 2-Ch1or-N-[3-chlor-4-nit romethylkarbony 1fenyljfenylacetamid

2-Chlor-N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyljfenylacetamid se připraví způsobem podle příkladu lb.

Teplota tání je 154 až 156 ’C.

NMR (DMSO-dé): 3,95 (2H, s), 6,4 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,35 (2H, m), 7,45 (2H,m), 7,7 (1H, dd, J= 8,7 Hz a 1,9 Hz), 7,95 (2H, m), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 29 a 30

Sloučeniny podle příkladu 29 a 30 se připravují z aminu připraveného způsobem podle příkladu 12a způsobem podle příkladu 28.

F^-Z-íCR^Jp

Cl *9

9 9 ·

9 9 9

999 999

9

99

N-[3-chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]-l-(4-chlorfenyl)cyk1opropylkarboxamid (příklad 29)

N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl3-2-trifluormethy1fenylacetamid (příklad 30)

I	R3-Z- (CRxRjp	III	IV
29	Cl	m.p. 119-121°C NMR (DMS0-d_s) : 1,2 5 (2H,m); 1.6 (2H,m); 7,3-7,55 (9H,m); 7,8 (lH,dd, J = 8_;7 Hz a: 2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,15 .(lH,d, J = 8,7 Hz) ; 9.7 (ih,s, zaiěnitelné s • CFjCOOD)	m.p. 159-160°C NMR (DMSO-d_s) : 1,2 (2H,m); 1.5 (2H,m); 6.4 (2H,s, zaiěnitelné s . CF₃COOD) ; 7.4 (4H,s); 77 (lH,m); 7,9 (2H,m); 9.6 (ih,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)
30	HjC''	m.p. 160-162°C NMR (DMSO-d_s) : 4,05 (2H,S); 7,35 (3H,m); 7,5-7,8 (7H,m); 8,05 (lH,d, J = 2 Hz); 8.2 (lH,d, J = 8,7 Hz) ; 10,8 (1H,S, zaiěnitelné s CFjCOOD)	•m.p.160-162°C NMR {DMSO-ds) = 4,0 (2H, s); 6,4 (2H,s, zaiěnitelné s able with CF₃COOD) ; 7,5-7,75 (5H,m); 7,9 (2H,m); 10,7 (ih,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)

Příklad 31

N-[3-Ch1or-4-ni t romethy1 karbony 1 feny13-4-chlorbenzensulfonamid

Směs 2 g (9,3 mmol) aminu, připraveného podle příkladu 13, 1,5 ml (18,5 mmol) pyridinu, 2,95 g (13,9 mmol) chloridu 4-chlorbenzensu1fonové kyseliny a 80 ml tetrahydrofuranu se

4 • 9 »»

I 9 · β » 9 4 4

444 444 zahříváním udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 40 směs se ochladí, přidá se 100 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, extrakt se promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší se síraném . sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograf i í na s1oupc i oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému dich1 ořmethan/methano 1 (98:2).

NMR (DMSO-de): 6,25 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,0-7,3 (3H, m), 7,6-7,9 (4H,m), 11,2 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 32

N-[3-Chlor-4-nít romethylkarbonylfenylJbenzensulfonamid

a) Fenyl-2-chlor-4-[fenylsulfony 1amino]benzoat

Směs 10 g (40,4 mmol) aminu připraveného způsobm podle příkladu 12a, 6,5 ml (80,4 mmol) pyridinu, 10,7 (60,5 mmol) chloridu benzensu1fonové kyseliny a 200 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení se přidá 200 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje dichlormathanem, extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla dichlormethanu, čímž se získá 14,5 g světle oranžového prášku (výtěžek je 92 % teorie) .

Teplota tání je 130 až 140 °C.

NMR (DMSO-de): 7,2-7,4 (5H, m), 7,5 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,8 (2H, dd, J=7,5 Hz a 0,8 Hz), 8,1 (1H, d, J=7,5 Hz), 11,25 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD) 'C. Reakční • 9 · • 9 « • 9 9 • 9 9 • ·>· «9 »»

b) N-[3-Ch1or-4-nitromethy1 karbony 1fenyl]benzensulfonamid

N-[3-Chlor-4-nitromethy1 karbony 1 feny 1jbenzensu1fonamid se získá způsobem podle příkladu lb.

NMR (DMSO-de): 6,4 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 7,25 (2H, m), 7,7 (3H, m), 7,9 (3H, m), 11,2 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 33

Nit romethy1-2-chlor-4-[N,N-di(f enylmethyl)amino]f eny1 ke t on

a) Feny 1-2-chlor-4-[N,N-di(feny 1methy1)amino]henzoát

Směs 2,5 g (10 mmol) aminu připraveného způsobm podle příkladu 12a, 2,7 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 6,8 g (40 mmol) benzylbromidu, několika krystalů jodidu draselného a 100 ml dimethy1formamidu se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu šesti hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do 300 ml vody, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbylý olej se trituruje v hexanu a pevná látka se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,6 g bělavé pevné látky (výtěžek je 37 % teorie) Teplota tání je 133 až 135 °C.

NMR (DMSO-de): 4,8 (4H, s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,1-7,5 (15H,

m), 7,9 (lH,m)

b) Nitromethyl-2-chlor-4-[N,N-di(fenylmethyl)amino]feny1keton

Nit romethy1-2-chlor-4-[N,N-di(f eny1methy1)amino]f eny1keton se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 40 % teorie). Teplota tání je 116 až 118 °C.

NMR (DMSO-de): 4,9 (4H, s), 6,25 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD, 6,8-6,9 (2H, m), 7,2-7,5 (10H,m), 7,7 (lH,d, J=9Hz).

• ·· · · ·· ·· ·· * · ·· ·· · · · · • · · · «··· • · · · · · ··· ··· • · · » · · ··· ···· ··» «·· ·· ··

Příklad 34

N-[2-Chlor-3-ni tromethy1karbony 1fenyl]acetamid

a) Fenyl-3-amino-2-chlorbenzoát

Feny 1-3-amino-2-ch1orbenzoát se získá způsobem podle příkladu 12a z fenyl-2-chlor-3-nitrobenzoátu (výtěžek je 97 % teorie).

Teplota tání je 46 až 48 °C.

NMR (DMSO-de): 5,5 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD, 6,85 (1H, dd, J=7,45 Hz a 2,3 Hz), 7,0 (2H, m), 7,1 (3H, m), 7,3 (2H, m)

b) Fenyl-3-acetylamino-2-chlorbenzoát

Fenyl-3-acetylamino-2-chlorbenzoát se získá způsobem podle příkladu 12b (výtěžek je 60 % teorie).

Teplota tání je 120 až 122 °C.

NMR (DMSO-de): 2,2 (3H, s), 7,4 (3H,m), 7,55 (3H, m), 7,9 (1H, m), 8,0 (1H, m), 9,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

c) N-[2-Chlor-3-nitromethylkarbonylfenyl]acetamid

N-[2-Chlor-3-nitromethy1 karbony 1feny1]acetamid se získá způsobem podle příkladu lb.

Teplota tání je 140 až 142 °C.

NMR (DMSO-de): 2,2 (3H, s), 6,5 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,6 (1H, m), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz a 1,3 Hz), 8,1 (1H, dd, J=8 Hz a 1,3 Hz), 9,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 35

N-[2-Ch1or-3-nitromethylkarbony 1fenyl]-2-methy1feny1acetamid a) Fenyl-2-chlor-3-[(2-methylbenzyl)karbony lamíno]benzoát • · · · • · · ·

Tato sloučenina se získá z feny1-3-amino~2-ch1orbenzoátu a z chloridu (2-methy1feny1)octové kyseliny způsobem podle příkladu 14a (výtěžek je 78 % teorie).

Teplota tání je 123 až 125 °C.

NMR (CDCls): 2,3 (3H, s), 3,75 (2H,S), 7,1-7,4 (1OH, m), 7,65 (1H, m), 7,8 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD), 8,6 ( 1H, dd, J=8,3 Hz a 1,55 Hz)

b) N-[2-Chlor-3-ni t romethy1 karbony 1feny1]-2-methy1f eny1acet ami d

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 45 % teorie).

Teplota tání je 130 až 132 °C.

NMR (DMSO-de): 2,25 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,4 (2H,s zaměnitelné s CFsCOOD), 7,1 (3H, m), 7,2 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,6 (1H, dd, J=7,75 Hz a 1,4 Hz), 7,9 (1H, dd, J= 8,1 Hz a 1,3 Hz), 9,8 (1H, s, zaměnitelné s CFsC-OOD)

Příklad 36

N-[4-Chlor-3-ni tromethylkarbonylfenyljacetamid

a) Feny 1-2-ch1or-5-nitrobenzoát

Tato sloučenina se získá z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny způsobem podle příkladu la (výtěžek je 92 % teorie). Teplota tání je 83 až 85 °C.

NMR (DMSO-de): 7,4 (3H, m), 7,55 (2H,m), 8,0 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,5 (1H, dd, J=8,8 Hz a 2,7 Hz), 8,95 (1H, d, J= 2,7 Hz),

b) Fenyl-5-amino-2-chlorbenzoát

Vnese se 18 g Raneyova niklu do roztoku 59 g (212 mmol) sloučeniny podle odstavce a) v 600 ml dioxanu. Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 7 MPa při teplotě 65 'C. Po odfiltrování katalyzátoru a odstranění rozpouštědla se zbytek čistí chro• · • ·

- 42 matografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla dich1 ořmethanu a pak systému dichlormethan/hexan (1:1), čímž se získá 29,3 g žluté pevné látky (výtěžek je 55 %

teorie).
Teplota tání	je 84 až	86 °C,.
NMR (CDCI3):	3,8 (2H,	š i roké s,	zaměnitelné s CFsCOOD),
(1H, m), 7,2	(5H, m) ,	7,35 (2H,	m)

d) N-[4-Chlor-3-ni tromethylkarbonylfenyl]acetamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 15 % teorie).

Teplota tání je 122 až 124 °C.

NMR (DMSO-de): 2,2 (3H, s), 6,45 (2H, s zaměnitelné s CF3COOD),

7,7 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,9 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,5 Hz), 8,2 (1H, d, J=2,5 Hz), 10,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 37

N-[4-Ch1or-3-nitromethylkarbonylfenyl]-2-methy1feny1acetamid

a) Fenyl-2-chlor-5-[(2-methylbenzyl)karbonylamino]benzoát

Tato sloučenina se získá z aminu připraveného způsobem podle příkladu 36b a z chloridu (2-methylfeny 1)octové kyseliny způsobem podle příkladu 14a (výtěžek je 94 % teorie).

Teplota tání je 102 až 104 °C.

NMR (CDCI3): 2·,25 (3H, s), 3,75 (2H,s), 7,1-7,25 (9H, m, přičemž je 1H zaměnitelné s CF3COOD), 7,35 (3H, m), 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,2 Hz)

b) N-[4-Chlor-3-nitromethylkarbonylfeny1]-2-methylfenylacetamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 38 % teorie).

Teplota tání je 148 až 150 *C.

» · · · » · · · ·· · ···

NMR (DMSO-de): 2,3 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,4 (2H,s s CF3COOD), 7,2 (4H, m), 7,6 (1H, d, J=8,7), 7,8

8,7 Hz a 2,5 Hz), 8,2 (1H, d, J=2,5 Hz), 10,6 (lH,s zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 38

N-[4-Chlor-3-nitromethylkarbonylfenyljbenzensulfonamid

a) Fenyl-5-[benzensulfonylamino]-2-chlorbenzoát

Tato sloučenina se získá z aminu, připraveného způsobem podle příkladu 36b způsobem podle příkladu 32a (výtěžek je 97 % teorie).

Teplota tání je přibližně 50 °C.

NMR (DMSO-de): 7,3-7,7 (10H, m), 7,8 (3H, m), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3 COOD)

b) N-[4-Chlor-3-nit romethy1 karbonylfenyl]benzensulfonamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 1b. Teplota tání je 152 až 154 “C.

NMR (DMSO-de): 6,2 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 7,2 (1H, m) , 7,35-7,65 (5H, ní) , 7,75 (2H, m) , 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 39

2-[(3-Ch1or-4-nitromethylkarbonylfenyl)aminokarbonylmethy1aminokarbony1]benzoová kyselina

a) Fenyl-2-chlor-4-((l,3-di hydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methy1 karony 1amino)benzoát zaměnitelné (1H, dd, J=

Tato sloučenina se získá z aminu, připraveného způspobem podle příkladu 12a, a z chloridu (1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hisoindol-2-y1)octové kyseliny (připraveného z odpovídající ky• · • · sliny a z thionylchloridu, teplota tání je 80 až 83 °C) způsobem podle příkladu 14a (výtěžek je 54 % teorie).

Teplota tání je 220 až 222 °C.

NMR (DMSO-de): 4,55 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, m) 7,8-8,0 (5H,m), 8,1 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,9 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) 2-[(3-Chlor-4-ni t. rome thy 1 karbony 1 f enyl ) aminokarbonylmethy 1 aminokarbony1]benzoová kyselina

Přidá se 1,49 ml nitromethanu do roztoku 2,9 g (25,5 mmol) terč.-butoxidu draselného a 50 ml dimethylsu1 foxidu, udržovaného na teplotě pod 20 °C. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě pod 20 °C, po kapkách se přidá 3,7 g (8,5 mmol) fenylesteru připraveného způsobem podle stupně a), rozpuštěného v 90 ml dimethy1su1foxidu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a reakční směs se vlije do 750 ml vody. Vodná fáze se promyje ethylacetatem a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Nakonec se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 2,2 g bílého prášku (výtěžek je 61 % teorie).

Teplota tání je 206 až 209 °C.

NMR (DMSO-dé): 4,0 (2H, d, J=5,6 Hz, převádí se na singlet s CF3COOD), 6,3 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,4-8,0 (7H, m), 8,75 (1H, t, J=5,6 Hz, zaměnitelné s CF3COOD), 10,3 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 13,1 (zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 40

N-[3-Chlor-4-nit romethylkarbony 1f eny1]-(1,3-dihydro-1,3-dioxo2H-isoindol-2-y1)acetamid

Plynný chlorovodík se probublává po dobu 1,5 hodin suspenzí 2 g (4,8 mmol) sloučeniny, připravené způsobem podle • · • · příkladu 39b a 30 ml methanolu. Zahřívání roztoku umožňuje rozpuštění pevné látky přibližně při teplotě 60 °C. Po ochlazení se vytvořená sraženina odfiltruje a překrystaluje se z acetonitrilu, čímž se získá 0,4 g bělavého prášku (výtěžek je 19 % teorie).

Teplota tání je 121 °C (za rozkladu).

NMR(DMSO-d6): 4,5 (2H, s), 6,3 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,55 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 7,8-8,0 (6H, m), 10,9 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 41

1-[3-Chlor-4-n itromet hy1 karbony 1 feny 1]-3-(fenylsulf ony 1)močoví na

a) Feny 1-2-chlor-4-[fenylsulfonylaminokarbony1amino Jbenzoát

Po kapkách se přidá 1,5 g (8,2 mmol) feny1su1fony 1 isokyanátu ve 20 ml dichlormethanu do suspenze 2,08 g (8,4 mmol) aminu, připraveného způsobem podle příkladu 12a, ve 40 ml dichlormethanu. Dokonalého rozpuštění se dosáhne po přidání první kapky, přičemž se následně vytvoří hustá sraženina. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem, vysuší se při teplotě 80 °C ve vakuu, čímž se získá 2,2 g bílého prášku (výtěžek je 62 % teorie).

Teplota tání je 183 až 185 °C.

NMR(DMSO-de): 7,0-7,9 (13H, m), 9,3 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 11,0 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) 1-[3-Chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-3-(feny1 sulfony 1)močovina

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 49 % teorie).

Teplota tání je 168 až 169 C.

·· · • ·

NMR (DMSO-de): 6,35 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 7,35 (IH m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,8 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,0 (2H, m), 9,5 (IH, s, zaměnitelné s CF3COOD), 11,3 (IH, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 42

Ni t romethy1-3-methy1-2-thi eny1keton

Roztok 10 g (70 mmol) 3-methy1-2-thiofenkarboxy1ové kyseliny, 3,4 g (56 mmol) nitromethanu a 115 ml dimethy1formamidu se ochladí na teplotu O “C. Do reakční směsi se postupně přidá 11,9 g (72,8 mmol) diethylkyanofosfonátu v 56 ml dimethy1formamidu a pak 18,2 g (180 mmol) triethylaminu v 56 ml dimethylformamidu. Reakční prostředí se míchá po dobu dvou hodin při teplotě O °C a po dobu 21 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 1 litru systému toluen/ethy1acetát (1:1) a extrahuje se vodou. Vodná fáze se okyselí 40 ml kyseliny octové a extrahuje se systémem toluen/ethy1acetát (1:1). Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla dichlormethanu a krystalizací ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získají 2 g bledě žluté pevné látky (výtěžek je 19 % teorie).

Teplota tání je 59 až 61 *C.

NMR (CDCI3): 2,6 (3H, s), 5,7 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD),

7,1 (IH, d, J=4,9 Hz), 7,6 (IH, d, J=4,9 Hz)

Příklad 43

N-[3-Chlor-4-ni tromethylkarbonylf eny1]-2-methylf enylacetamid a) 2-Chlor-4-[(2-methylbenzyl)karbony 1amino]benzoová kyselina

Přidá se 19,56 g (116 mmol) chloridu (2-methy1feny1)oc• · · « 0 00 000· 00 00 0000

0 0 0 «000 0 0 0 0 0 0 000000 0 0 0 0 0 0 • 00 0000 000 000 00 00 tové kyseliny v průběhu jedné hodiny do směsi 20 g (116 mmol) 4-amino-2-chlorbenzoové kyseliny, 12,9 g (127 mmol) triethylaminu a 150 ml dimethy1formamidu vysušeného molekulovým sítem. Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti se dimethylformamid odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se promyje vodou a dichlormethanem, čímž se po vysušení získá 19 g bělavého prášku (výtěžek je 53 % teorie).

Teplota tání je 214 až 218 °C.

NMR (DMSO-de): 2,25 (3H,s), 3,8 (2H,s), 7,1-7,25 (4H,m), 7,55 (1H, dd, J=8,6 Hz a 2 Hz), 7,8 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,9 (1H, d, J=2 Hz), 10,6 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 13,1 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) N-[3-Chlor-4-ni t romethylkarbony 1fenyl]-2-met hy1fenylacetami d

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 42, přičemž se vychází z 19 g (62,5 mmol) 2-ch1or-4-[(2-methylbenzy1)karbony 1amino]benzoové kyseliny získané ve stupni a), 3,18 g nitromethanu, 11 g (67,6 mmol) diethy1kyanofosfonátu, 16,8 g (167 mmol) triethylaminu ve 205 ml dimethy1formamidu vysušeného molekulovýžm sítem. Produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol (95:5) a krystalizací ze systému hexan/ethy1acetát, čímž se získají 0,2 g bledě žlutého prášku (výtěžek je 1 % teorie).

Teplota tání je 133 až 135 ’C.

NMR (DMSO-de): 2,3 (3H,s), 3,8 (2H,s), 6,45 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,2-7,3 (4H, m) , 7,75 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 7,9 (2H,m), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Odstraněním promývacích vod je možno izolovat 5,2 g (celkový výtěžek je 30 % teorie) stejného produktu jako v první dávce.

·· · · ·· ·· • · ·· ·· · · · · • · · · ♦ 9 9 • 9 · · 9 999999

9 9 9 9

9 9 99 9 99 9 9 9 9 9

Tato sloučenina se také získá z aminu připraveného podle příkladu 12a způsobem podle příkladu 28.

Fenylester jakožto meziprodukt (teplota tání 120 až 123 °C, výtěžek 56 % teorie) se převádí na sloučeninu -CO-CH2-NO2 , (teplota tání 141 až 143 °C (aceton itri 1) ve výtěžku 43 % teorie).

Příklad 44

N-[3-Chlor-4-ni t rome thylkarbonylfenyl]-2-oxopiperidin

a) Feny 1-2-ch1or-4-[5-ch1orpentanoy1amino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 14a ze sloučeniny připravené podle příkladu 12a a z chloridu 5-chlorpentanové kyseliny.

NMR (DMSO-de): 1,8 (4H,m), 2,5 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,3-7,6 (5H,m), 7,7 (1H, dd, J=8,7 Hz a 2 Hz), 8,1 (1H, d, J= 2 Hz), 8,2 (1H, d, J= 8,7 Hz), 10,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) N-[3-Chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl]-2-oxopiperidin

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 67 % teorie).

Teplota tání je 119 až 120 °C.

NMR (DMSO-de): 1,85 (4H,m), 2,45 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,7 (2H, t J=5,5 Hz), 6,4 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,5 (1H, dd, J=8,5 Hz a 2 Hz), 7,7 (1H, d, J= 2 Hz), 7,9 (1H, d, J= 8,5 Hz)

Příklad 45 a 46

Následující sloučeniny se získají z aminu připraveného podle příkladu 12a způsobem podle příkladu 14:

N-[3-ch1or-4-nitromethylkarbonylfenyl]-l-(4-chlorfenyl)- 49 • · * • · · · φ • φ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ Φ·Φ · φ φ • φ φ · φ φ φ φ • φ φ φ · φ • · φφ φφ cyklopentankarboxamid (příklad 45)

Ν-[3-chlor-4-nitromethy1 karbony 1fenyl]-2,3-di hydro-1H-inden2-acetamid (příklad 46)

V tabulce je ve sloupci I charakteristika fenylesteru, ve číslo příkladu, ve sloupci III sloupci IV sloučeniny -CO-CH2NO2

I	R,-Z- (CRjaj,	III i	' - IV
	n	m.p. 118-120°C NMR (DMSO-d_s) : 1,7 (4H,m); 2,0	m.p. = pasta NMR (DMSO-d_s) : 1.6 (4H,tn); 1,9 (2H,m) ; 2,6 (4H, m); 6,4
45	1	(2H, m) ; 2 ,7
		(2H,m); 7,3 (3H,m) ;	(2H,s, zaiěnitelné s
	Cl	7,5 (6H,m); 7.8 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 8 (lH,d, J = 2 Hz); 8,15 (1H, d, J = 9 Hz) ; 9,7 (1H,S, zaiěnitelné s · CFjCOOD)	. CFjCOOD) ; 7,4 (4H,s); 7,75 (lH.dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,9 (lH,d, J = 9 Hz); 7,95 (lH,d, J = 2 Hz); 9,7 (1H,S, zaiěnitelné s CFjCOOD)
	.. x*	NMR (DMSO-d_s) : 2,5 (4H,m); 2,8 (lH,m); 3,1 (2H,m) 7,35 (4H,tn) ; 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz a; 2 Hz) ;	m.p. 157-157.5°C
	í	NMR (DMSO-dj) : 2,5 (4H,m); 2,8 (lH,m);
46	\ /	3,1 (2H,m); 6,3
		(2H,s, zaiěnilel né s
	V 7	8(lH,d, J = 2 Hz) ; 8,1 (lH,d, J = 9 Hz) ; 10j5 (1H,S, zaiěnitelné s' CFjCOOD)	with CFjCOOD); 7,1 (4H,m); 7_f6 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,8 (lH,d, J = 9 Hz); 7,9 (lH,d, J = 2 Hz); 10,4 (lH,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)

Příklad 47 až 57

Následující sloučeniny se získají z aminu připraveného podle příkladu 12a způsobem podle příkladu 28:

N-[3-ch1or-4-ni tromethy1 karbony1f enyl]-4-chlorbenzenacetamid (příklad 47);

N-[3-chlor-4-ni tromethy1 karbony 1fenyl]-3-chlorbenzenacetamid ··

9 9 9

9 · · «·« »·· • 9 ♦ · • · • * • 9 9 9 • · · «

9 ··· »·· (příklad 48);

N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-3,4-dichlorbenzenacetamid (pří klad 49) ;

N-[3-chl or-4-ni tromethylkarbonylf enyl]-4-methy1benzenacetamid (příklad 50);

N-[3-chlor-4-nit romet hylkarbonylfenyl]-3-methylbenzenacetamid (příklad 51);

N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfeny 1]-3,4-dimethylbenzenacetamid (příklad 52);

N-[3-chlor-4-nitromet hylkarbonylfenyl]-4-trifluormethy1 benzenacetamid (příklad 53);

N-[3-chlor-4-nit romethylkarbony 1f eny1]-4-methoxybenzenacet amid (pří klad 54);

N-[3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl]-4-nitrobenzenacetamid (příklad 55);

4-brom-N-[3-chlor-4-nit romethy1 karbony 1f eny1]-2-fluorbenzenacetamid (příklad 56);

N-[3-chlor-4-ni t romethy1 karbonylfenyl]-4-fluorbenzenacetamid karboxamid (příklad 57);

- I	Rj-Z-ťCRiRjp	III · ' ·	IV ·
		m.p. 140-142°C NMR (DMSO-dj) : 3.8 (2H,S); 7,4 (9H,m);	m.p. 158-160°C NMR (DMSO-d_e) : 3,S (2H,s); 6,3 (2H,s,
47	Cl	7,7 (lH,dd, J = 9 Hz a .. 2 Hz); 8.0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,2 (!H,d, J = 9 Hz); 10,8 (1H,S, zaižnitelné s ; CFjCOOD)	zaižnitelné s CFjCOOD); 7,4 (4H,m); 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,9 (2H,m); 10,7 (lH,s, zaižnitelné s CFjCOOD)

• ·

·· · • ·

I... ϊ =		ί III	IV
48	^Η<	m.p. 112-114°C NMR (DMSO-d_s) : 3,8 (2H,s); 7.4 (9H,m); 7,75 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,2 (lH,d, J = 9 Hz); 10.8 (1H,S, . zaiénitel né s ' th CFjCOOD)	m.p. 131-134°C NMR (DMSO-d_s) : 3.7 (2H,S); 6,35 (2H,S, zaiěnitelné s ¹ CFjCOOD); 7,3 (4H,m); 7,6 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,9 (2K,m); 10,7 (1H,S, zaiénitel né s with CFjCOOD)
49	^Η< φ-c, C1	m.p. 155-158°C NMR {DMSO-dJ : 3,8 (2H,s); 7,2-7,7 (9H,m); 8.0 (lH,d, J = 2 Hz); 8,2 (lH,d, J = 9 Hz); 10,8 (lH,s, zaiěnitelné s CFjCOOD)	m.p. = 16O-162°C NMR (DMSO-dU : 3.7 (2H,s); 6,4 (2H,s, exchangeable with CFjCOOD); 7,3 (lH,dd, J = 8 Hz a. . 2 Hz) ; 7.6 (3H,m); 7,9 (2H,m); 10,7 (1H,S, zaiěnitelné s CFjCOOD)
50	H_?C^ φ ch₃	m.p. = 130-132°C NMR (DMSO-d₆) : 2.0 (3H,S); 3,4 (2H,S); 7,1 (7H,m); 7,3 (2H,m); 7,4 (lH,dd, J = 9 Hz a 2 Hz); 7,8 (lH,d, J = 2 Hz); 7,95 (lH,d, J = 9 Hz); 10,4 (1H,S, zaiénitel né s í· · CFjCOOD)	m.p. = 132-133°C NMR (DMSO-d_s) : 2,3 (3H,s); 3,6 (2H,s); 6,3 (2H, s, zaiénitel né s ' CFjCOOD) ; 7.15 (4H,m); 7.6 (lH,dd, J = 9 Hz) ; 7.9 (2H,m); 10,6 (lH,s, zaiénitel né s CFjCOOD)
51	H,C< ό.	m.p. = 126-128°C NMR (DMSO-d_s) : 2.3 (3H,s); 3,7 (2H,s); 7,2 (7H,m); 7,5 (2H,m); 7.7 (lH,dd, J = 9 Hz a' . 2 Hz) ; 8,1 (lH,d, J = 2 Hz); 8,2 (lH,d, J = 9 Hz) ; 10,8 (1H,S, zaiénitel né s CFjCOOD)	m.p. = 115-117°C NMR (DMSO-d_s) : 2,2 (3H,s); 3,5 (2H,s); 6,3 (2H,s, exchangeable with CFjCOOD) ; 7j0 (4H,m); 7,55 (lH,dd, J = 7,6 Hz a: . 1,7 Hz) ; 7,8 (2H,m); 10,7 (1H,S, zaiěnitelné s CFjCOOD)
52	H-C· Φ-. ch₃	m.p. = 156-158°C NMR (DMSO-dJ : 2,2 (6H, 2s); 3,7 (2H,s); 7,1 (3H,m); 7.3 (3H,m); 7,5 (2H,m); 7.7 (lH,dd, J = 9 Hz a . , 2 Hz) ; 8 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,15 (lH,d, J = 9 Hz); 10,8 (1E,S, zaiénitel né s CFjCOOD)	m.p. = 128-129°C NMR (DMSO-ds): 2.1 (6H, 2s); 3,5 (2H,s); 6.25 (2H, s, zaiénitel né s . ; - . CFjCOOD) ; 7,0 (3H,m) ; 7,5 (lH,dd, J = 9 Hz and 2 Hz); 7,85 (2H,m); 10,7 (lH,s, zaiěnitelné s itr. CFjCOOD)

• * ♦ 4 .44·

4 · .··♦··

4 · · • 44 · 4 4 · · * *

I	Rj-Z- (CR,R,)_p	III	IV '
53	Φ CF3	m.p. = 135-137°C NMR (DMSO-d_s) : 3.9 (2H,S); 7,3-7,8 (10H, m); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,15 (lH,d, J = 9 Hz) ; 10,8 (1H,S, zaišnitelné s ' CFjCOOD)	m.p. = 164-165°C NMR (DMSO-d_s) : 3,8 (2H,S); 6,4 (2H,S, zaišnitelné s CFjCOOD); 7,6 (5H,m); 7.9 (2H,m); 10,8 (lH,s, zaišnitelné s CFjCOOD)
54	^H< Φ och₃	m.p. = 147-149°C NMR (DMSO-d_s) : 3.6 (2H,s); 3,8 (3H,s); 6,9 (2H,S); 7,.3 (5H,m); 7.5 (2H,m); 7.7 (lH,dd, J = 8 Hz a . 2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; ' 8,15 (lH,d, J = 8 Hz); 10,7 (1H, s, zaišnitelné s CFjCOOD)	m.p. 147-149°C NMR (DMSO-d_s) : 3.75 (2H,S); 3,8 (3H,s); 6.5 (2H,s, zaišnitelné s .. CFjCOOD) ; 7,0 (2H,m); 7,4 (2H,m); 7,7 (lH,dd, J = 9 Hz a 2 Hz) ; 8,1 (2H,m) ; 10,8 (1H,S, zaišnitelné s ’ CFjCOOD)
55	^HX Φ no₂	m.p. 180-182°C NMR (DMSO-d_s) : 4,0 (2H,s); 7,4 (3H,m); 7,5 (2H,m); 7,7 (3H,m); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 (1H, J = 8,5*Hz); 8,25 (2H,m); 10.8 (1H, s, zaišnitelné s CFjCOOD)	m.p. 192-193°C NMR (DMSO-d_s) : 3,9 (2H,S); 6,3 (2H, s, zaišnitel nš s CFjCOOD); 7,6 (3H_zm); 7,8 (2H, m); 8.2 (2H,m); 10,8 (1H,S, zaišnitelné s CFjCOOD)
56	^Hxf <r’ Br	m.p. = 173-175°C NMR (DMSO-d_s) : 3.9 (2H,s); 7,5 (8H,m); 7,7 (lH,dd, J = 8,6 Hz a. .1,9 Hz) ; 8,1 (lH,d, J = 1,9 Hz); 8,2 (lH,d, J = 8,6 Hz) ; 10,8 (lH,s, zaišnitelné s CFjCOOD)	m.p. 165-167°C NMR (DMSO-d_s) : 3,8 (2H,s); 6,25 (2H,s, zaišnitel né s CFjCOOD); 7,3 (2H,m); 7,55 (2H,m); 7,8 (2H,m); 10,7 (1H,S, zaišnitelné s '. í CFjCOOD)
57	Φ F	m.p. 132-134°C NMR (DMSO-d_e) : 3.75 (2H,s); 7,4 (9H,tn); 7,7 (lH,dd, J = 9 Hz a .2 Hz); 8,0 (lH,d, J = 2 Hz) ; 8,15 (lH,d, J = 9 Hz); 10,7 (1H,S, zaišnitelné s CFjCOOD)	m.p. 139-141°C NMR (DMSO-d_s) : 3.8 (2H,s); 6,5 (2H,s, exchangeable with CFjCOOD); 7,3 (2H,m); 7,5 (2H,m); 7,75 (lH,dd, J = 9 Hz a;< 2 Hz); 8,0 (2H,m); 10,8 (lH,s, zaišnitelné s ' CFjCOOD)

• · • ·

Příklad 58

N-[3-Chlor-4-ni tromethylkarbonylfenyl]-2-propenamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 31 z aminu připraveného podle příkladu 13 v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu.

Teplota tání je 140 až 144 ’C.

NMR (DMS0-d6): 6,35 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 6,8 (1H, d,

J=12 Hz), 7,4 (3H, m), 7,65 (4H,m), 7,9 (1H, d, J= 9 Hz), 8,1 (1H, d, J= 2 Hz), 10,8 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 59

N-[3-Methyl-4-n i t romethy1 karbony 1f eny1]-2-methylfenylacetamid

a) Feny 1-2-methy1-4-nitrobenzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu la z 2methy1-4-nitrobenzoové kyseliny.

b) Feny 1-4-amíno-2-methy1benzoát

Reakční směs 3,5 g (13,6 mmol) nitroderivátu, připraveného podle příkladu 59a, 1 g Raneyova niklu a 35 ml dioxanu se hydrogenuje vodíkem za tlaku přibližně 9,81 . 10⁶Pa po dobu 2,5 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení, filtraci reakční směsi a zkoncentrování se získá 2,7 g pastovité pevné látky.

NMR (DMSO-de): 2,5 (3H, s), 6,1 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 6,5 (2H, m), 7,2 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,8 (1H, d, J=8,3 Hz)

c) Feny 1-2-methyl-N-[(2-methy1feny1)karbamoylamino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 14a z aminu, připraveného podle příkladu 59b a z chloridu (2methyl)fenyloctové kyseliny (výtěžek je 86 % teorie).

NMR (DMSO-dó): 2,3 (3H,s), 2,6 (3H,s), 3,7 (2H,s) 7,1-7,7 (11H, m) , 8,1 (1H, d, J=9 Hz), 10,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

d) N-[3-Methyl-4-nitromethylkarbonylfenyl]-2-methylfenylacetamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb z fenylesteru připraveného podle příkladu 59c.

Teplota tání je 159 až 160 °C.

NMR (DMSO-de): 2,1 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,5 (2H,s) 6,15 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,0 (4H, m), 7,3. (1H, d, J=l,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,5 Hz a 1,6 Hz), 7,6 (1H, d, J = 8,5 Hz,

10,4 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 60

N-[2-Brom-4-n i t romethy1 karbony 1f eny1]-2-methy1f eny1acet amid

a) 3-Brom-4-[(2-methylfeny1)karbonylamino]benzoová kyselina

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 43a z 4-amino-3-brombenzoové kyseliny a z chloridu 2-methy1feny1octové kyseliny (výtěžek je 86 % teorie).

NMR (DMSO-dé): 2,1 (3H,s), 3,6 (2H,s), 6,9 (3H,m), 7,0 (lH,m)

7,75 (1H, m), 7,9 (1H, d, J= 1,3 Hz), 9,3 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD), 13,0 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) Feny 1-3-brom-4-[(2-methylfenyl)karbony 1amino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu la (výtěžek je 98 % teorie).

Teplota tání je 139 až 141 °C.

NMR (DMSO-de): 2,4 (3H, s), 3,9 (2H, s), 7,2-7,5 (9H, m), 8,1 (2H,m), 8,3 (1H, d, J= 1,8 Hz), 9,7 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD) • · • · • · » · · ·· · «

c) N-[2-brom-4-nitromethy1 karbonylfenyl]-2-methylfenylacetamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (výtěžek je 41 % teorie).

Teplota tání je 125 až 127 °C.

NMR (DMSO-de): 2,2 (3H,s), 3,7 (2H,s), 6,3 (2H, s, zaměnitelné s CFaCOOD), 7,1 (4H, m), 7,8 (1H, dd, J= 9 Hz a 2 Hz), 7,9 (1H, m), 8,1 (1H, d, J= 2 Hz), 9,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 61

Nit romethy1-2-ch1or-4-methoxyfeny1 keton

a) Fenyl-2-ch1or-4-methoxybenzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 1 a z 2-chlor-4-methoxybenzoové kyseliny (výtěžek je 77 % teorie). NMR (CDCb): 3,8 (3H,s), 6,8 (1H, dd, J= 9 Hz a 2,5 Hz), 6,95 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,15 (3H,m), 7,3 (2H, m) 8,0 (1H, d, J= 9 Hz )

b) N i tromethy1-2-chlor-4-methoxyf eny1 keton

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb. NMR (DMSO-dé): 3,9 (3H,s), 6,4 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,1 (1H, dd, J= 9 Hz a 2,5 Hz), 7,2 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,9 (1H, d, J= 9 Hz)

Příklad 62

Ni tromethy1-2-isopropylfenylketon

a) Fenyl-2-isopropylbenzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu la z 2-(1-methylethy1)benzoové kyseliny (výtěžek je 85 % teorie).

• · • · ·· · ·· ·

NMR (CDCls): 1,2 (6H,m), 3,8 (lH,m), 7,1-7,25 (4H,m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,9 (1H, dd, J=8 Hz a 1,5 Hz)

b) Nitromethy1-2-isopropylfenylketon

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (kapalina) .

NMR (CDCI3): 1,5 (6H, m), 3,4 (1H, m), 5,7 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,2-7,5 (4H,m)

Příklad 63

N-[4-Chlor-3-nitromethylkarbonylfenyl]-2-methylfenylacetamid a) 5-Ch1or-2-[(2-methy1feny1)karbony 1amino]benzoová kyselina

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 43a z 2-amino-5-chlorbenzoové kyseliny a z chloridu 2-methy1feny1octové kyseliny (výtěžek je 75 % teorie).

Teplota tání je 224 až 226 °C.

NMR (DMSO-de): 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, s), 7,2 (4H,m), 7,7 (1H, dd, J= 9 Hz a 2,5 Hz), 7,9 (1H, d, J= 2,5 Hz), 8,7 (1H, d, J=

Hz), 11,1 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 14,0 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD)

b) Feny 1-5-chlor-2-[(2-methy1feny1)karbonylamino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu la (výtěžek je 38 % teorie) .

c) N-[4-Ch1or-2-nitromethylkarbonylfenyl]-2-methy1feny1acetamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb. Teplota tání je 128 až 130 °C.

NMR (DMSO-de): 2,4 (3H,s), 3,9 (2H,s), 6,5 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,4 (4H, m), 7,9 (1H, dd, J= 9 Hz a 2 Hz), 8,1 • · * • · · · • •fl ···· • flfl • · · · · * • ♦ · · · • fl ··· ·*· • · · • · · · · ·· (1H, d, J= 2 Hz), 8,3 (1H, d, J= 9 Hz), 10,9 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 64

N i t rome thyl-2-chlor-4-fenylthiofenylketon

a) Fenyl-2-chlor-4-(fenylthio)benzoát

Roztok 4,15 g (60,5 mmol) nitritu sodného ve 20 ml vody se přidá při teplotě O °C do suspenze 15 g (60,5 mmol) aminu, připraveného podle příkladu 12a, ve 12,1 ml ION kyseliny chlorovodí kové.

Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě O °C, a reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem octanu sodného. Směs se v průběhu 15 minut vlije do roztoku o teplotě 70 až 80 °C obsahujícího 8 g (72,6 mmol) thiofenolu, 3,85 g (96 mmol) hydroxidu sodného a 25 ml vody. Na konci přidávání se reakční směs zahříváním udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 95 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za vakua. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla hexanu, čímž se získá oranžově žlutá kapalina (výtěžek je 31 % teorie).

NMR (DMSO-de): 7,3-7,7 (12H,m), 8,1 (lH,m)

b) Nitromethy1-2-chlor-4-fenylthiofeny1 keton

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb Teplota tání je 77 až 78 °C.

NMR (DMSO-de): 6,5 (2H,s), 7,3 (2H, m), 7,7 (5H,m), 7,95 (1H, d, J= 8,5 Hz) • 4

- 58 • 4444 ·· 4 4

4

444

4

Příklad 65

N-[(3-Chlor-4-n i t romethylkarbonylfenyl]-4-[(3-chlor-4-nitromethylkarbonylfenyl)aminokarbony1]-3-fenylbutanamid

a) Fenyl-2-chlor-4-[[[[3-chlor-4-(fenoxykarbonyl)fenyl]amino]1,5-dioxo-3-fenylpentylJaminojbenzoát

Tato sloučenina se získá z aminu, připraveného způsobem podle příkladu 14, a z aminu podle příkladu 12a a z jedné poloviny ekvivalentu dichloridu 3-fenylglutarové kyseliny.

NMR (DMSO-de): 2,8 (4H, m), 3,8 (IH, m), 7,1-7,6 (17H, m),

7,9 (2H, d, J=2 Hz), 8,1 (2H, d, J= 9 Hz), 10,4 (2H, s, zaměnitelné s CF3C00D)

b) N-[(3-Ch1or-4-ni t romethy1karbony 1f enyl]-4-[(3-chlor-4-nit~ romethylkarbonylfenyl)aminokarbony1]-3-fenylbutanamid

Tato sloučenina se získá z aminu, připraveného způsobem podle příkladu lb.

Teplota tání je 195 až 196 °C.

NMR (DMSO-de): 2,8 (4H, m), 3,8 (IH, m), 6,4 (4H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, d, J= 9 Hz a 2 Hz),

7,9 (4H, m), 10,5 (s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 66

Nitromethy1-2-chlor-4-fenylsulf iny1feny1 keton

a) Fenyl-2-chlor-4-(fenylsulfinyl)benzoát

Přidá se 5 ml (40 mmol) 70% terc.-buty1hydroperoxidového roztoku ve vodě do suspenze 2 g (5,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 64a v 60 ml vody. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 32 hodin. Po ochlazení se peroxidy rozruší přidáním roztoku 10 g metabisu1fi tu sodného ve 100 ml vody. Po míchání po dobu dvou hodin a negativní

► · · · » 0 0 · · 0 0 0 · 0 0

00 kontrole na peroxidy se reakční směs extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysuší se síranem sodným. Po odpaření dichlormethanu se čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (4:1), čímž se získá 0,1 g bezbarvého oleje (výtěžek je 4 % teorie).

NMR (DMSO-de): 7,1 (3H, m), 7,2 -7,4 (5H, m), 7,7 (3H, m),

7,8 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,0 (lH,m)

b) Nit romet hyl-2-chlor-4-fenylsulf inylketon

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb (olej).

NMR (DMSO-de): 6,4 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 6,8 (3H, m) , 7,2 (2H, m), 7,6 (3H, m)

Příklad 67

N i tromethyl-(4-chlor-2-trifluormethoxyf eny1)keton

a) Fenyl-4-chlor-2-trifluormet hoxybenzoát

V hermeticky uzavřené ocelové nádobě se směs 21,5 g (112 mmol) chloridu 4-ch1or-2-hydroxybenzoové kyseliny, 59,8 g (336 mmol) fluoridu antimonitého, 3,2 g fluoridu antimoničného a 258 ml tetrachlormethanu udržuje zahříváním na teplotě 175 °C po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladí a vyjme se do přibližně tří litrů dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou. Vytvořená sraženina se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá 19,2 g černé kapaliny, které se dále používá bez čištění.

Smísí se 19,2 g získané sloučeniny s 90 ml toluenu, se 75 ml thionylchloridu a s několika kapkami dimethy1formamidu a . · · · · · • · · ··♦··· • · · · • · · ··· ·· ·· míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční prostředí se zkoncentruje ve vakuu. Získaný zbytek se zředí 200 ml dichlormethanu a přidá se do směsi 9,8 g fenolu, 16,2 g triethylaminu a 100 ml dichlormethanu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a reakční směs se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému hexan/ethy1acetát (4:1), čímž se získá

9,2 g oranžově zbarvené kapaliny (výtěžek je 37 % teorie).

b) Nitromethyl-(4-chlor-2-trifluormethoxyfenyl)keton

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb v podobě pastovité pevné látky.

NMR (CDCI3): 5,7 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 7,3-7,5 (2H, m), 8,0 (1H, d, J=9 Jz)

Příklad 68

N-[2-(3-Ch1or-4-n i t romethylkarbony 1f enyl)]-2-methy1 benzensu1fonamid

a) Ethyl-2-chlor-4-(kyanomethyl)benzoát

Po kapkách se přidává 3,1 g (11,2 mmol) ethyl-4-brommethy1)-2-chlorbenzoátu do roztoku 0,94 g (14,3 mmol) kyanidu draselného, 3,75 ml vody a 8,8 ml ethanolu a reakční směs se zahřeje pod zpětným chladičem. Po vaření pod zpětným chladičem po dobu tří hodin se reakční prostředí vlije do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou nasycenou chloridem sodným. Získaný olej po zkoncentrování organické fáze se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu hexan/ethylacetát (1:0 až 1:1), čímž se • * »·* ·· · • · ·· ·· získá 0,4 g hnědé pevné látky (výtěžek je 16 % teorie).

Teplota tání je 60 °C.

NMR (CDCI3): 1,4 (3H, t, J=7 Hz), 3,8 (2H,s), 4,5 (2H, q, J=7 Hz), 7,1 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,9 (1H, d)

b) Ethy1-4-(2-aminoethyl)-2-chlorbenzoát

Směs 1,9 g (8,5 mmol) ethyl-2-chlor-4-(kyanomethyl)benzoátu, 0,5 g Raneyova niklu v 70 ml methanolu obsahujícího několik ml kapalného amoniaku se podrobuje působení vodíku za tlaku 0,6 kPa při teplotě 50 °C po dobu pět hodin a pak při teplotě 80 °C po dobu 4,5 hodin. Po filtraci se získá 1,5 g oleje (výtěžek je 77 % teorie).

NMR (CDCI3): 1,3 (3H, t, J=7 Hz), 1,7 (2H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD), 2,6-3,0 (4H,m), 4,3 (2H, q, J=7 Hz), 7,0 (1H, m), 7,2 (lH,m), 7,6 (1H, d, J = 6,3 Hz)

c) Ethy1-2-chlor-4-[2-(2-methy1feny1su1fony 1amino)ethy1]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 32c v podobě oleje (výtěžek je 43 % teorie).

NMR (CDCI3): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 2,4 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,1 (2H, m), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 4,4 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD), 6,9 (lH,m), 7,0 (1H, m), 7,1-7,4 (3H, m) ,

7,7 (1H, m) 7,8 (1H, dd, J = 8 Hz a 1,25 Hz)

d) 2-Chlor-4-[2-(2-methy1feny1su1fony1amino)ethy1]benzoová kyselina

Směs 1 g (2,6 mmol), ethylesteru, shora připraveného, 18 ml methanolu, 18 ml vody a 0,2 g (5,2 mmol) pelet hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu čtyř hodin. Po odpaření methanolu a přidání 30 ml vody se reakční směs promyje dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí, čímž se • · * · ······e ··· * * · získá 0,675 g bílé sraženiny (výtěžek je 72 % teorie).

Teplota tání je 122 až 124 °C.

NMR (DMSO-de): 2,3 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,0 (2H, m) , 7,0-7,8 (8H, m, přičemž 1H je zaměnitelné s CF3COOD), 13,1 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD),

e) Fenyl-2-chlor-4-[2-(2-methy1f eny1su1fony 1amino)et hy1]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu la jako celek v podobě oleje (výtěžek je 61 % teorie).

NMR (CDCI3): 2,4 (3H, s), 2,7 (2H, m), 3,2 (2H, m), 4,1 (1H, tn, zaměnitelné s D2O), 7,0-8,0 ( 12H, m)

f) N-[2-(3-Chlor-4-nit romethylkarbonylfenyl)ethyl] -2-me thy1benzensulfonamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb v podobě oleje.

NMR (CDCI3): 2,5 (3H, s), 2,7 (2H, t, J = 5 Hz), 3,2 (2H, t,

J = 5 Hz), 4,4 (1H, široké s, zaměnitelné s CF3COOD), 5,8 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,0-7,5 (5H, m), 7,6 (1H, m) 7,9 (1H, m)

Příklad 69

N-[3-Brom-4-ni tromethy1 karbony 1fenyl]-2-methylf eny1acetamid a) 2-Brom-4-[(2-methylbenzyl)karbony 1amino]benzoová kyselina

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 43 ze 4-amino-2-brombenzoové kyseliny (výtěžek je 23 % teorie).

K rozkladu dochází při teplotě 205 °C.

NMR (DMCO-de): 2,4 (3H, s), 3,9 (2H,s), 7,2 (4H,m), 7,6 (1H, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 7,9 (1H, d, J = 9 Hz), 8,2 (1H, d, J =

Hz), 10,7 (1H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 13,0 (1H, široké s, zaměnitelné s CFsCOOD)

9«

99 • 9 9 • 9 9 • 9 9 •

• · 9«

b) Fenyl-2-brom-4-[(2-methylbenzyl)karbony 1amino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu 14a v podobě oleje (výtěžek je kvantitativní).

NMR (DMSO-de): 2,0 (3H, s), 3,7 (2H,s), 6,8-7,3 (9H,m), 7,5 (1H, dd, J = 8 Hz a 2 Hz), 7,8 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0 (1H, d,

J = 2 Hz), 10,5 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

c) Feny 1-2-brom-4-[(2-methylbenzyl)karbony 1amino]benzoát

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb v podobě oleje.

NMR (DMSO-de): 2,4 (3H, s), 3,8 (2H,s), 6,5 (2H, s, zaměnitelné s CFsCOOD), 7,2-7,6 (4H, m), 7,8 (1H, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 8,0 (1H, d, J = 9 Hz), 8,3 (1H, d, J = 2 Hz), 10,9 (1H, s, zaměnitelné s CF3COOD)

Příklad 70

N-[3-Ch1or-4-ni tromethy1 karbony 1f eny1]-N-isopropylbenzensulf onami d

a) Fenyl-2-chlor-4-[(isopropyl)(fenylsulfonyl)amino]benzoát

Přidá se 10,1 g (25,5 mmol) hydridu sodného (55% v oleji) do roztoku 9,9 g (25,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 32a, ve 100 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, přidá se 9,4 g (76,5 mmol) 2brompropanu a reakční prostředí se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zahříváním se udržuje na teplotě 60 °C po dobu 34 hodin. Přidá se 5,1 ml (51 mmol) 2-jodpropanu. Reakční směs se zahříváním udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě 60 °C a vlije se do směsi vody, ledu a kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a zkoncentruje se za zí skáni oleje. Olej se čistí chromát ograf i í na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla

- 64 dichlormethanu, Čímž se získá 1,9 g bělavých je 17 % teorie).

Teplota tání je 120 °C.

NMR (DMSO-de): 1,0 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,4 (12H,m), 8,0 (1H, d, J = 8 Hz)

b) N-[3-Chlor-4-ni t romet hylkarbonylfenyl]-N-isopropylbenzensulfonamid

Tato sloučenina se získá způsobem podle příkladu lb z fenylesteru připraveného způsobem podle příkladu 65a v podobě o1 e j e .

NMR (CDCI3): 1,0 (6H, d, J = 7 Hz), 4,5 (1H, q, J = 7 Hz), 5,8 (2H, s, zaměnitelné s CF3COOD), 7,0 (1H, dd, J = 9 Hz a 2 Hz), 7,15 (lH,m) 7,35-7,7 (6H, m)

Technická využitelnost

Derivát nit romethylketonu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k inhibici aldózreduktázy a určených zvláště k ošetřování diabetických komplikací, jako jsou oční zákal, retinopatie, neuropatie, nefropatie a vaskulární onemocnění.

krystalů (výtěžek

• · · · · · • · • · · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I

R3 - Z - (CRiR2)_P - (E)_n - A - CO - CH₂ - NO2

I ω,

X kde znamená

A arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyklickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,

X atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a trif1uorraethoxyskupinu,

Ri, R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo Ri a R2 spolu vytvářejí alkylenový řetězec -(CH2)r-, kde znamená 2, 3 nebo 4, p O, 1, 2, 3, 4a5,

Z vazbu, dvouvalentní skupinu -CO-NH-, přičemž je karbonylová skupina vázána na R3, dvouvalentní skupinu -SO2-NH-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na R3 , skupinu alkenylenovou se 2 až 7 atomy uhlíku, atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,

R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu trialkylsilylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, skupinu cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyk1 ickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, nebo R3 znamená skupinu indanylovou, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylovou,

1,3-benzodioxolylovou, 2-oxopi peridiny1ovou nebo 2—[(4 — nit romethylkarbonyl-3-chlorfenyl)aminokarbonyl]-1-(f enyl)ethylovou,

Y atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu, karboxyskupinu, skupinu karbamoylovou, alkyikarbamoylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylkarbamoylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou se 3 až 12 atomy uhlíku, sulfoskupinu, alky 1thioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu alky1su1finy1ovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, alky 1thiokarbonylovou

i) ii) se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu -C0-NR4, kde znamená R4 skupinu -(CH2)q-Rs, kde znamená q O nebo 1 a Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě aromatickou tří až deseti člennou heterocyklickou skupinu, ve které jedno až čtyři místa jsou obsazena stejnými nebo různými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo R3 a Rs vytvářejí vazbu, skupinu -SO2-NR4-, přičemž je sulfonylová skupina vázána na -(CRiR2)p- a R4 má shora uvedený význam, iii) skupinu -NR4-, kde R4 má shora uvedený význam, skupinu -CH=N-, přičemž je atom dusíku vázán na skupinu

v) atom kyslíku a n O nebo 1, za podmínky, že -A(X)-(E)_n-(CRiR2)_P-Z-R3 neznamená skupinu halogenfenylovou, methy1feny1ovou, dich1orfeny1ovou, dimethylfenylovou, 4-ethoxy-2-methylaminofenylovou, methy1indo1y1ovou, dimethy1indolylovou, 2-hydroxyfenylovou, substituovanou skupinou X a popřípadě substituovanou 2-f1uorfeny1ovou skupinu jak shora uvedeno a za podmínky, že v případě, kdy A znamená pyridylovou skupinu, X methylovou skupinu a η 1, neznamená E skupinu -NR4a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A fenylovou skupinu, n a p O, Z vazbu a R3 atom vodíku.

• · · · » · · I » · · 4 • · · · · < • 4 • · · ·
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -CO-NR4-.
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A fenylovou skupinu, nap 1, E skupinu -CO-NR4-, Ri a R2 atom vodíku a Z vazbu.
5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -SO2-NR4-.
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A fenylovou skupinu, η 1 a E skupinu -CO-NR4-, p 0 a Z dvouvaznou skupinu -SO2-NH-, přičemž skupina SO2 je vázána na R3 .
7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A aromatickou heterocyk1 ickou skupinu,
8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A naftylovou skupinu.
9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E atom kyslíku.
10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnuj í cí ho

N-[3-chlor-4-(ni tromethy1 karbony 1f enyl]-2-methylfenylacetamid, N-[3-chlor-4-(ni t romethylkarbonyifenyl]-2-trifluormet hy1f eny1acetamid,

N-[3-chlor-4-(ni t romethy1karbonylfenyljfenylacetamid,

N-[3-chlor-4-(ni t romethylkarbony1 feny 1]-2-chlorfenylacetamid, N-[3-chlor-4-(nitromethylkarbonylf enyl]-4-chlorbenzamid, N-[3-chlor-4-(nit romet hylkarbony1 fenyl]-4-chlorbenzensulfamid, N-[4-chlor-3-(nit romethylkarbony 1 fenyljbenzensulfamid, N-[3-chlor-4-(ni tromethy1 karbony1fenyljbenzensulfamid,

1-[3-chlor-4-(nitromethylkarbonylfeny 1]-3-feny1su1fony 1)močovínu,

- 69 nit romethyl-2-t rifluormethoxyf eny1 keton, nit romethy1-3-methy1-2-theinylketon,

4-me t hy1-N-[2-n i t romethy1 karbony 1-3-methylbenzo[b]thien-5-yl]benzensu1f amid, nit romethy1-2-methy1-1-naftylketon, nit romethyl-3-chloř-2-naftylketon , nitromethy1-6-methoxy-5-trifluorme thyl-l-naftylketon.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

R3 - Z - (CRiR2)_P - (E)_n - A - COOH | (II)

X kde Ri , R2 , R3 , Z, E, n, p, A a X mají význam uvedený v nároku 1, se směsí nitromethanu a dia 1ky1kyanofosfonátu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, v přítomnosti zásady.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, vyzná č u jící se t í m , že se i) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

R3 - Z - (CRiR2)p - (E)n - A - COOH

I

X kde Ri, R2, R3, Z, E, n, p, A a X mají význam uvedený v nároku 1, s thionylchloridem nebo s fosforylchloridem v přítomnosti fenolu za získání odpovídajícího fenylesteru obecného vzorce III r₃

-2-(CR,R₂)_p («I) /

X • * kde Ri, R2, R3, Z, E, η, p a A mají shora uvedený význam a ii) podle odstavce i) získaný fenylester se nechává reagovat s nitromethanem v přítomnosti zásady za získání sloučeniny obecného vzorce I.
13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I,vyznačuj ící se tím, že

i) v případě, kdy n znamená 1 a E skupinu -CO-NR4-, se nechává reagovat halogenid kyseliny obecného vzorce R3 -Z-(CRiR2 )_P-CO-hal kde Ri, R2 , R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1, a hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce V

NH2 -A - CO - CH2 - NO2

I (V)/

X kde A a X mají v nároku 1 uvedený význam, nebo ii) v případě, kdy n znamená 1 a E skupinu -SO2-NR4- se nechává reagovat sulfonylhalogenid obecného vzorce

R3-Z-(CRiR2 )_P-SO2-hal kde Ri, R2, R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce V, shora def inovaným.
14. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -SO2-NR4- , p nulu, η 1 a E skupinu -CO-NR4-, vyznačující se tím, že a) nechává se reagovat ixokyanát obecného vzorce

R3-SO2-N=C=O, kde R3 má význam uvedený v nároku 1, s aminem obecného vzorce ♦ ·

NH2 -A - CO - O - CeHs

I

X kde A a X mají v nároku 1 uvedený význam,

b) a fenylester, získaný ve stupni (a) se nechává reagovat s nitromethanem v přítomnosti zásady za získání sloučeniny obecného vzorce I .
15. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorcel,vyznačující se tím, že a) se připravuje fenylester obecného vzorce III po sobě následujícími stupni i) až v)

i) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -CO-NR4-, se halogenid kyseliny obecného vzorce

R3-Z-(CRiR2 )_P-CO-hal kde Ri, R2 , R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V,

NHš

(V) kde A a X mají v nároku 1 ii) v případě, kdy znamená η 1 sulfonylhalogenid kyseliny

R3-Z-(CRiR2 )_P-SO2-hal uvedený význam, nebo a E skupinu -SO2-NR4-, se obecného vzorce • · kde Ri, R2, R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným nebo iiv) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -NR4-, se sloučenina obecného vzorce

R3 -Z- (CRi Ra )_P-hal kde Ri, R2, R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným nebo iv) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -CH=N-, se aldehyd obecného vzorce

Rs -Z- (CRi R2 )p-CHO kde Ri , R2 , R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným nebo

v) v případě, kdy znamená η 1 a E atom kyslíku, se sloučenina obecného vzorce

R3 -Z- (CRi R2 )_P-Hal kde Ri , R2 , R3 , Z a p mají význam uvedený v nároku 1 a hal znamená atom halogenu, nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce VI

OH—A—CO—I (VI), kde A a X mají význam uvedený v nároku 1, nebo vi) v případě, kdy znamená η 1 a E skupinu -CO-NR4, se kyselina obecného vzorce R3 -Z-(CRiR2 )_p-COOH kde Ri, R2, R3, Z a p mají význam uvedený v nároku 1, nechává reagovat s aminem obecného vzorce V, shora definovaným, a • · » · » · ·· ·

b) fenylester získaný ve stupni (a) se nechává reagovat s nitromethanem v přítomnosti zásady za získání sloučeniny obecného vzorce I.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 10 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t i m , že je v podobě tablet s bezprostředním uvolňováním, tablet s řízeným uvolňováním, želatinových kapslí, vstři kovate1ných roztoků, krému nebo očních kapek
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 10 pro výrobu léčiva určeného k inhibici aldózreduktázy.
19. Použití podle nároku 18 pro výrobu léčiva určeného k ošetřování diabetických komplikací, jako jsou oční zákal, retinopatie, neuropatie, nefropatie a vaskulární onemocnění.