CZ403192A3 - Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
CZ403192A3
CZ403192A3 CS924031A CS403192A CZ403192A3 CZ 403192 A3 CZ403192 A3 CZ 403192A3 CS 924031 A CS924031 A CS 924031A CS 403192 A CS403192 A CS 403192A CZ 403192 A3 CZ403192 A3 CZ 403192A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
oxy
alkyl
pyridyl
Prior art date
Application number
CS924031A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Dereu
Wolfram Hendel
Richard Labaudiniere
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of CZ403192A3 publication Critical patent/CZ403192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Substituované bicyklické bis-arylové sloučeniny vykazující-se—lektivní antagonizující účinnost vůči leukotrienu B4, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto sloučeniny obsahující
Oblast technikv 'i.
I Vynález se týká skupiny nových sloučenin, .použitelných při léčení onemocnění, u kterých se uplatňuje nežádoucí zánětová nebo hypersensitivní odezva v různých živočišných tkáních. Až dosud byla tato onemocnění léčena různými způsoby a to podle povahy tkáně, ve které dochází, k uvedeným odezvám. Uvedené dosavadní způsoby léčení těchto onemocnění spočívají v podávání antihistaminů, analgetik, jakým je aspirin, topického kamenouhelného dehtu a jiných účinných látek.
Dosavadní stav techniky
V nedávné době seterapeutické postupy používané k mírnění zánětové a hypersensitivní odezvy soustředily na blokování účinku metabolitu kyseliny arachidonové (včetně prostaglandinů), lipogenáz a leukotrienu. Leukotrienové metabolity (LT) se tvoří oxidací, lipogenázy (kyselina 5-hydroperoxytetraenová (5-HPSTE)), která se zase tvoří specifickou oxidací uhlíku v poloze 5 kyseliny arachidonové. Prvním leukotrienem tvořícím se v metabolickém schématu je nestabilní epoxidový meziprodukt leukotrien a^ (LTA^), který je prekursorem třídy peptidoleukotrienů, přičemž jako první se v metabolickém schématu tvoří LTC^ glutathionovou adicí. Postupnou eliminací glutamylového a glycinového zbytku se LTC4 následně transformuje na LTD4 a LTE4· Uvedené'peptidoleukotrieny převážně působí na hladké svaly a ostatní buňky se schopností kontrakce a hrají klíčovou úlohu při hypersensitivních reakcích. Kromě toho jsou uvedené peptidi-leukotrieny spasmogeny, zvyšují vaskulární permeabilitu, aktivují hladké svaly dýchacího ústrojí, stimulují sekreci sliznic a uplatňují se při patogenezi
-.2 některých zánětových onemocněni, jakými jsou bronchitida, ekto- -pické a atopické ekzémy a psoriáza. 0 leukotrienech bylo prokázáno, že se uplatňují při patogenezi. záduch, jakými jsou alergické plicní astmatické poruchy, senná rýma a alergická rhinitida.
Kromě toho mohou LTC4, LTD^ a.LTE^ rovněž účinkem na srdce snižovat krevní tlak, protože snižují myokardiální kontraktilitu a koronární krevní průtok.
Další skupina leukotrienu označovaná jako LTB4 je odvozena od LTA4 adicí vody katalyzovanou hydrolázou. Tento 2,12-dihydroxyderivát způsobuje adhezi a chemotaktický pohyb leukocytů, stimu~lu'j~e~agreqac-i-—u-v-o-Lňo-vání—enzymů a tvorbu superoxidu v neutrofilach. Kromě toho LTB-4 je potentním chemotaktickým a chemokinetickým činidlem pro eosinofily, makrofágy a. monocyty, stimuluje supresorové-.T-lymfocýtý a. zlepšují přirozenou cytotoxickou .buněčnou . aktivitu. LTB4 je rovněž potentním (nepřímým) bronchokonstrikčním činidlem, avšak na rozdíl od peptido-leukotrienů C4, D4 a E4 výrazně nestimuluje slizni.covou produkci a indukuje edémy dýchacích cest zvýšením vaskulární permeability.
7' minulosti bylo konstatováno, že sloučeniny antagonizující účinnost LTB4, mohou být účinně použity při léčení zánětových onemocnění způsobených enzymy degradujícími tkáně a reaktivními . chemikáliemi uvolňovanými tkáňovou infiltrací a agregací polymorfo jaderných leukocytů. Takové chorobné stavy zahrnují zánětová střevní onemocnění, reperfuzní lé2i, chronická plícní onemocněni, různé artritické stavy, zánětové stavy sdružené se záduchou a psoriáza.
v následující části popisu budou uvedeny sloučeniny, o kterých bylo prokázáno, že- mají protizánetové vlastnosti a/nebo heterocyklickou strukturu vztahující se ke struktuře sloučenin . podle vynálezu.
belgickém patentu 724,667 jsou popsány pyridinové deriváty obecného vzorce Rí0tAI
Ra r5 ve kterém,
R^ znamená atom vodíku nebo mezi jinými, i fenylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R4 a R^ znamenají zejména atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R?. znamená skupinu obecného vzorce -ΟΚθ nebo ’SRg, ve které
Rθ zejména znamená nižší alkylovou skupinu případně sub.sti. tuovanou nitro-skupinou, amino-skupinou·nebo· atomem halogenu, nebo benzylovou skupinu a.
A/znamená heterocyklický nebo karbocyklický arylový kruh.
Tyto produkty jsou použitelné v oblasti protizánětových činidel,
V patentu US' 3,391,146 jsou popsána protizánetová činidla obecného vzorce
R2 ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
R1 a R£ mezi jinými znamenají nižší alkylovou skupinu,
Rg, R^, Rg a Rg mezi jinými znamenají alkoxylovou skupinu, alkylthio-skupinu nebo fenylovou skupinu.
V minulosti byly popsány četné sloučeniny mající antagoni- 4.zující účinnost vůči leukotrienu B^. Tyto sloučeniny zahrnují ......
sloučeniny, které mají chemickou strukturu, napodobující chemickou strukturu leukotrienů, jakými jsou například produkt SM 9064 firmy Sumitomo, produkty U-75360 a U-75302 firmy Upjohn a produkt CGS 23113 firmy Ciba Geigy. Antagonizující vlastnosti vůči. jak LTD^z tak i. LTB^ jsou rovněž, popsány i u dalších sloučenin, z nichž některé zahrnují monocyklické kruhové struktury a jsou popsány v evropských patentech EP 276064, EP276065 a EP 292977.
Dále uvedené publikace popisují sloučeniny, která jsou příbuzné sloučeninám podle vynálezu, avšak nejsou s nimi totožné, ani u těchto sloučenin'-nebvlO-popsá-no-oou-ž-i-tí-,—p.r.o_které jsou__ určeny sloučeniny podle vynálezu.
. Zvedejriěná evropská- patentová přihláška 0090353 popisuje pyridon-2-ové deriváty, které mají boční řetězec se 2 až 3 atomy, na kterém je esterová skupina, a substituci 2- nebo 3-thienylové— ho kruhu v poloze 6. Tyto sloučeniny jsou antiflogistiky.
Zveřejněná evropská patentová přihláška 0210084 uvádí, Že bícyklické aryl- a N-heteroaryl-di-substituované amidy jsou použitelné jako anxiolytická činidla.
Japonský patent JP 8258,666 (JP Kokai Tokkyo Koho) uvádí, že pyridinové a pyrimidinové sloučeniny mající thioalkylový boční karboxy-řetězec jsou antiulcerózními Činidly.
Zveřejněná PCT přihláška WO89/11279 popisuje nekondenzované heteropolycyklické sloučeniny, vykazující interakci s nukleo- ; | vými kyselinami , inhibující translaci a interferují s virálnímireplikacními procesy, jakým je zejména replikace HIV.
Vynález zahrnuje skupinu nových sloučenin, které obsahují substituovaný bis-aryl- a/nebo heteroarylmono- a nebo bicyklický kruh a které vykazují selektivní antagonizující účinnost vůči ltb4.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin majících selektivní antagonizující vlastnosti vůči LTBd a obsahujících aryl- nebo heteroarylmono- nebo bicyklický kruh, ke kterému’ jsou připojeny alespoň dva substituenty; 1) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl- nebo heteroarylmono- nebo bicyklický kruh á 2) substituentový řetězec, ke kterému je připojena terminální funkční skupina karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedených sloučenin, a terapeutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny á způsobů léčení, poruch, při kterých se uplatňuje účinek, mediovaný agonistem LTS^.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R R’
«4 ve kterém m znamená. 1 až 8, · n znamená 0 až' 8, přičemž n+m je rovno 2 až 8,
X znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu NR, skupinu
CR,R', skupinu CR,=CRX, skupinu CONR, skupinu NR”-CO nebo vazbu,
Y znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu NR, skupinu
CR R , skupinu CR^CR/, skupinu CO-NR, skupinu NR-CO, skupinu CO, skupinu CR^-OH, fenylenovou skupinu, naftylenovou skupinu nebodusík-obsahující cyklenovou skupinu obecného vzorce.
“(O).
Ř
ve: kterém
Y a Y2 nezávisle znamenají skupinu CR' nebo atom dusíku, p znamená 1 až 3, e znamená 0 nebo 1, přičemž e znamená 0 v případě, že Y1 znamená, atom dusíku, ' a Z nezávisle znamenaj~í~skupi~nu—€R—nebo-atom-dus.íku, s výhradou spočívající v tom, že když oba. W a Z znamenají atom dusíku, potom ntm je rovno 2 až 7, . a R' nezávisle znamenají R^ nebo R^-(nižší alkyDovou skupinu nebo sousední, skupiny R a/nebo R* společně nebo sousední skupiny r' a R společně mohou znamenat -(CHj) -, kde Yznamená--2 až 4, a takto .tvořit. 4- až. 16-členný kruh a párové skupiny R a/nebo Rx mohou společně, tvořit spiro-substituent -CH2-(CH2)2“CH2, kde z znamená 0 až 4, nebo alkylidenylový substituent =CHR^, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ” může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, 1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxy-skupinu, aralkoxy-skupinu, acylovou skupinu, atom halogenu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, aralkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxy-skupinu, karbamylovou skupinu nebo mono- a dialkylkarbamylovou skupinu, 2, a R^ nezávisle znamenají Řy, R^-ínižší alkyDovou skupinu nebo . případně substituovanou mono- nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu obsahující asi 5 až asi atomů, přičemž každý kruh této skupiny obsahuje 0 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom· síry, s výhradou spočívající v tom, že uvedené heteroatomy nejsou sousedními .atomy kyslíku a/nebo síry, a v tom, že alespoň jeden z R^, R^ a R4 znamená uvedenou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, a Rg nebo R^ a R^ mohou společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, tvořit případně substituovaný kondenzovaný bicyklický /5,.6/-, /6,6/- nebo /7,S/-kruhový systém, který může obsahovat 0 až. 2 heteroatomy. v každém kruhu, zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výhradou spočívající v tom, že uvedené heteroatomy nejsou sousedními atomy kyslíku, a/nebo síry,
R4 může rovněž znamenat, skupinu X^-{CH2’t”R3 2a Předpokladu, .že Rg znamená, uvedený mono- nebo bicyklický arylový kruhový systém, X1 znamená atom síry, atom kyslíkuskupinu ·
NR, skupinu CR*R*nebo skupinu CO a t znamená.! až 4-, . a v
Q znamená skupinu COORg, skupinu COOM, skupinu CONR^R^, skupinu CN, skupinu CQNHSO2Rg, tetrazolylovou skupinu nebo. tetrazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou nebo karbalkoxyalkylovou skupinou, a skupinu
H
přičemž
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
M znamená kov nebo amonium a a R^ mohou společně tvořit 3- až 6-členný kruh, s výhradou>spočívajíeí v tom, že R? 2namená atom vodíku v případe, že R2 a Rg společně a R3 a R^ společně tvoří kondenzovaný kruh, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, mají výše uvedené generické skupiny následující významy.
Bicyklická arylová skupina znamená bicyklický kruhový systém tvořený dvěma kondenzovanými kruhy, které mohou být částečně nebo úplně nenasycenými karbocyklickými a/nebo hetero- cyklickými kruhy. Výhodné jsou bicyklické 6,6-, 6,5- a 6,7-arylové kruhové systémy a. tyto systémy zahrnují naftalen, chinazoliny, benzazepiny, chinolin, isochinolin a purin.
Monocyklická arylová skupina znamená částečně nebo úplně nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh. Výhodné monocykly zahrnují benzen, thiofen, pyridin, furan. a pyrimidin.
Arylová skupina se vztahuje k Částečně nebo úplně nenasyce* němu karbocyklickému nebo heterocyklickému aromatickému kruhu.
Alkylová skupina 'samotná'nebo s různými zde definovanými - substituenty znamená přímou nebo rozvětvetvenou nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu. Výhodnou alkylovou skupinou je nižší v alkylová skupina mající 1 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady uvedených alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, amylová skupina a hexylová skupina.
Alkoxylová skupina znamená (nižší alkyl)-O-skupinu.-
Alkenylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu, která je alespoň jednou nenasycená. Výhodné alkemnylové skupiny mají 2 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady těchto alkenylových skupin zahrnují, vinylovou skupinu, allylovou skupinu, ethinylovou skupinu a isopropenylovou. skupinu.
Výhodnou aryloxy-skupinou je fenoxy-skupina.
Aralkylová- skupina, znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, Výhodnými aralkylovými skupinami jsou benzylová nebo fenethylová skupina.
Výhodnými aralkoxy-skupinami jsou benzyloxy-skupina a fenethoxyiová skupina.
Výhodné atomy halogenu zahrnují atom chloru, atom bromu a atom fluoru,. Výhodnou halogenalkylovou skupinou je trifluormethylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A) m znamená 1, n znamená 1 až 7,
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu CH2,
Z znamená, atom dusíku,
W znamená skupinu CR\
R a RJ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a R^nezávisle znamenají atom vodíku nebo arylovou skupinu, zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými, z- množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu,.. halogenalkylovou skupinu, alkyl.thio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mononebo dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo 'oenzamidovou skupinu za předpokladu, že alespoň jeden z R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu,
R'3 znamená atom vodíku nebo společně s R^ může tvořit kondenzovaný benzenový kruh, který může být dále substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxylovou skupí-.nou a
Q ' znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^, nebo tetřazolylovou skupinu, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R-, znamená atom vodíku,
- 10 b) m znamená 2 až 7', n znamená 0,
X znamená vazbu,
Y znamená atom síry nebo atom kyslíku,
W a Z znamenají atom dusíku,
R znamená atom vodíku,
Rx nezávisle, znamená atom vodíku nebo skupinu (CH?) -R,, ve z x i ., které x znamená 0 až 2 a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom <
halogenu,
R^, R^ a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo arylovou skupinu.
zvolenou z množiny zahrnujxči~fěnylovou-skupinu—t-h-i-eny-l-o-—-vou. skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty·nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, acetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, methylendi-oxy-skupinu,. ethylendioxy-skupinu, aminomethylenoxy-skupinu, aminovinylenovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, ureidoskupinu, trifluoracetamido-skupinu nebo benzamido-skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující imidazolovou skupinu, thiazolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována + až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxyskupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, monoa dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trífluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu.za předpokladu, že alespoň jeden z R^, R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu,
R^ ' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně s R£ může tvořit, kondenzovaný benzenový kruh, který může být dále substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou a
Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkýlovou skupinu a R^ znamená atom vodíku,
C) m n.
X
Y z
w
R r'
znamená 2 až 7 znamená 0 znamená vazbu, znamená atom síry nebo atom kyslíku, znamená atom dusíku, znamená skupinu. CR', znamená atom vodíku, nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu kde x znamená 0 až 2 a R^ znamená atom vodíku, alkýlovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu, a R4 nezávisle znamenají atom vodíku,· alkýlovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxy-skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxy-skupinu, aminoethylenovou skupinu, aminomethylenoxy-skupinu, aminovinylenovou skupinu,, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, ureido skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující imidazolovou skupinu, thiazolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu,acetoxyskupinu, ben2oyloxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu,'acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z R2, R3 a R4 znamená uvedenou arylovou skupinu, přičemž v případě alespoň dvou uvedených arylových skupin mohou se takové arylové skupiny vzájemně nacházet v konfigurací orto, a
Q znamená skupinu CQORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R?
nebo'tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku.nebo alkylovou skupinu,
D) m znamená 2. až 7, n znamená 0,
X_znamená atom síry nebo atom kyslíku,
Y znamená vazbu, znamená atom dusíku,
W znamená skupinu CR*/
R znamená atom vodíku,
R' nezávisle znamená atom vodíku, nebo skupinu (CH2^x~R1' kde x znamená 0-2 a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu,· arylovou skupinu-nebo atom halogenu,
R^, R^ a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, R nebo skupinu zvolenou z. množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupínu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nítro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo-benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z Ry R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu, a
Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R? nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
E) n znamená 0 až 4, m . znamená 1 až 5 a n+m je rovno 2 až 6,
X znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu CR^C?/ nebo skupinu CHR-O,
Y znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruh obecného vzorce
R
kde Y^ a Y^ nezávisle znamenají skupinu CR* nebo atom dusíku a p znamená 1 až 3,
Z znamená atom dusíku,
W znamená skupinu CR,
R a R' nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu (CH-,) -Ř1, kde x znamená. 0 až 2,
R.j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
R^ · znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou. skupinu nebo fůrylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2. substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamíno-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku, nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující
A1 alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupi. 1 nu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že
-. 14' alespoň jeden z a znamená uvedenou arylovou skupinu, a
Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
F) m znamená 1 až 4, n znamená 1 až 5,
X znamená, atom síry nebo atom kyslíku),
Y--znamená_s.kup.inu CO-NR'1, skupinu NR^-CO, skupinu CO nebo skupinu CR ΌΗ,
Z znamená atom dusíku,
W znamená skupinu CR,
R znamená atom vodíku, r” nezávisle- znamená atom vodíku nebo skupinu (CH^)X“R-|' kde.
x znamená 0 až: 2,
R” -znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo;-aralkylovou skupinu,
R1 znamená atom' vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou’ skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu acetamidovou- skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, znamená atom vodíku, znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 -substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-sku15 pinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovoů skupinu, trifluorácetamidovou skupinu, nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z a znamená uvedenou arylovou skupinu, ,a.
Q znamená skupinu COORg, COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, nebo aíkylovou skupinu,
G) m+n je rovno 2 až 7, x; znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu CR,R/ nebo skupinu cr/=cr\
Y znamená skupinu CR^R',
Z a W znamenají skupinu CR\
R nezávisle znamená atom vodíku nebo aíkylovou skupinu,
R' nezávisle znamená atom vodíku, aíkylovou. skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
R^ znamená atom vodíku, aíkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může- být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující aíkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkythio-skupinu, nitroskupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovoů skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo aíkylovou skupinu,
R^ a R^mohou společně tvořit kondenzovaný benzenový kruh, který může být substituován substituovaným nebo nesubstizuovaným R1 mono- nebo bicyklickým arylovým kruhem a/nebo dále substituován atomem halogenu, aíkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo aralkoxylovou skupinou,
R^ znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z. R^ a ^4 2namená uvedenou arylovou skupinu, a
Q. znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg znamená atom vodíku nebo ' alky lo ve u—s kup řn u—a—R-γ-ζ n-amená—a-t-om—vod-í-k-u-,-H) m+n je rovno 2 až 7,
X . . znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu, CRr..nebo skupi- . nu CR=Cr',
Y znamená skupinu CR^,
Z znamená atom dusíku nebo skupinu CR,
W znamená skupinu CR,·
R znamená atom vodíku,
R' nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která, může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, monoa dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být případné substituována. T až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnujícíalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methy17 lendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z R2 a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu,
R4 znamená skupinu X+-(CH2J^-R^, kde X^ znamená atom kyslíku, skupinu NR, skupinu CR,R' nebo skupinu CO a q, znamená 1 az 4, a
Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R?,nezávisle znamenají atom vodíku nebo álkylovou skupinu.
Nyní bude věnována pozornost dvěma substituentů, které jsou připojeny k arylovému nebo.heteroarylovému mono- nebo bicyklickému kruhovému systému popsanému obecným vzorce 1. Výhodným prvním substituentem je substituovaný nebonesubstituovaný arylový nebo heteroarylový mono- nebo bicyklický kruh, který bude v — tomto případě uváděn jako druhá arylová funkce. Výhodným druhým substituentem je řetězec mající terminální funkční skupinu karbo- xylové skupiny nebo jejího, derivátu a odpovídající obecnému vzorci
I I . -X . (C)a · Y ’ (C)m - Q I I
R R’ ve kterém X, Y, Q, R, R\ n a m mají výše uvedené významy.
Je podstatné, aby arylovy kruh popsaný obecným vzorce I měl k sobě připojenualespoň jednu z druhých arylových funkčních skupin. Tato'může být připojena v obecném vzorci I jako alespoň jeden z R2, R^ a R^ nebo může být připojena v případě, že R2 a společně nebo R^ a R^ společně tvoří kondenzovaný kruh, k vytvo řenému kondenzovanému kruhu. Tato druhá arylová funkce může být případně substituována alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxy-skupinou, methylendioxy-skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, thio-skupinou, alkylthio-skupínou, nitroskupinou, amino-skupinou, mono- a dialkylamino-skupinou, cykloalkylamino-skupinou, acetamidovou skupinou, trifluoracetamidovou skupinou, benzamidovou skupinou, karboxy-skupinou, karbalkoxy-skupinou, karbamylovou skupinou, mono- a dialkylkarbamylovou skupinou nebo arylkarbamylovou skupinou.
_Výhodnou polohou pro připojení uvedené druhé arylové funkce je meta-poloha vzhledem k řetězci majícímu terminální funkční skupinu, karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu ·
Jako nejvýhodnější řetězce mající terminální funkční. skupinu karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu lze uvést:
-(CH-) -CR'R'-Q, kde m+n je rovno 3 až 7, .2 m+n
-(CH ’) -ČH=CH-(CH_ ) -CR'r'-Q, kde m+n je rovno 1 až 5, n 2 m
-O-(CH-) -CR'r'-Q, kde m+n je rovno 3 až 7,
Z Ιϊΐτϊΐ
-O-(CH-) -CH=CH-(CH?) -CR'R'-Q, kde m+n je rovno 1 až 5, z n z m přičemž v uvedených řetězcích Rznamená atom vodíku nebo nižší, alkylovou skupinu a Q znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu -COORg, ve které Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, skupinu COOM nebo skupinu CONR^R^, ve kterých M znamená alkalický kov, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 6-členný dusík-obsahu jící. kruh.
Kromě uvedených dvou substituentů připojených k arylovému nebo heteroarylovému mono- nebo bicyklickému kruhovému systému, který byl popsán výše, je často Žádoucí, aby„byl v molekule přítomen i třetí substituent. Tento třetí substituent. může být stejný jako substituenty, které jsou již v molekule přítomné, nebo může být od těchto substituentů odlišný. Je výhodné, aby takový třetí substituent. byl rovněž substituentem, který byl výše popsán jako druhý arylový substituent. Ten může být totožný s .již přítomným substituentem nebo se může od tohoto ' již přítomného substituentu lišit, přičemž je dále výhodné, aby takový substituent byl. rovněž v meta-poloze vzhledem k řetězci s terminální funkční skupinou karboxylové kyseliny. V těch vzorcích, ve kterých Z a/nebo- W znamenají atom dusíku, je výhodné, když. oba R^ a R^ znamenají druhou ary lovou. funkcí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny za použití známých způsobů, ze známých sloučenin nebo ze' snadno přepravitelných. meziproduktů. Příkla takových obecných postupů jsou uvedeny v následující části popisu.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu mají alespoň dva přítomné- substituenty, je zavedení každého z těchto substituentů do. arylového kruhového systému., samozřejmě závislé na . konkrétních použitých substituentech a na chemických pochodech nezbytných k jejich vytvoření. Optimalizace vlivu reakce vytvářející druhý substituent na jíž zavedený první, substituent je pro zkušeného chemika rutinní záležitostí. Zavedení uvedených substituentů bude rovněž ovlivněno charakterem bicyklického kruho váho systému.
Je vhodné sysntetizovat tyto molekuly za použití kondenzač nich reakcí probíhajících v reaktivních X- a Y-polohách molekuly. Dále uvedené příklady obecných postupů jsou výchozími postupy pro tvorbu molekul majících požadované substituenty. Substituční schéma .pro každý z mono- a bicyklických kruhů bude záviset na chemické struktuře konkrétních použitých kruhů. Navržení k tomu potřených chemických postupů je.pro zkušeného chemika rutinní záležitostí.
Pro přípravu těch sloučenin, ve kterých X nebo Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR\ mohou být použity následující reakce nebo kombinace těchto reakcí:
H2 r3· .w
X-H
R R’ l I
L - (C)„- Y · (C)B -Q I I
R«-
Rr
R R* i I (C)n . Y - (Om - Q l I
R R·
R’ '
I
H _L L · (On Q l
R’
R R'
I í
- (C)„ - Y - (C)m · Q t I
R R*
V případe, že X. nebo Y znamená atom kyslíku nebo atom síry, mohou být uvedené sloučeniny připraveny kondenzací aryl- nebo heteroarylalkoholu nebo -thiolu se sloučeninou obecného vzorce
L-(CRR) -Y-(CR'r') -Q n m nebo- se sloučeninou obecného vzorce
L-(CR'R')m-Q , ve kterých Q výhodně znamená nitrilovou, esterovou nebo tetrazolovou skupinu a L znamená odštěpitelnou skupinu, jakou je atom halogenu (výhodně atom bromu) a tosylátová nebo mesylátová sku- . pina.
Uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti libovolného bazického prostředí, které se obvykle používá k deprotonaci alkoholu nebo thiolu a kterým je zejména'alkoxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu nebo uhličitan (například.terč.butoxid draselný, ethoxid sodný, hydrid sodný, hydroxid sodný, triethylamin, uhličitan stříbrný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, disopropylethylamin nebo methylmagnesium halogenidy), v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (například ethanol nebo i-propanol), aromatický uhlovodík (například toluen), amid (například dimethylformamid) nebo oxid (například dimethylsulfοχιά ), po dobu 30 minut až 96 hodin v závislosti na charakteru přítomných substituentů. Reakce se obvykle provádí-v rozpouštědle, které rozpouští obě reakční složky a které je inertní k těmto reakčním složkám. Tato rozpouštědla zahrnují diethylether, tetra— hydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a dioxan, přičemž výčet použitelných rozpouštědel není' uvedenými rozpouštědly nikterak omezen.
Je samozřejmé, že v případě, kdy R^ , R2z R^ a nese amino— nebo alkylamino-skupinu anebo v případě, kdy se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce I., ve kterém-Q znamená-S-tětrazkílyTovou skupinu., je nezbytné chránit amino-skupiny libovolnou vhodnou metodou, která nemodifikuje zbytek molekuly. Tato ochrana se provádí některou ze známých metod'pro'ochranu aminů,, přičemž·· zavádění a odstraňování ochranných skupin nesmí měnit zbytek molekuly. K tomuto účelu, se zejména používají postupy, které jsou popsané T.W. Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis,
A. Wiley - Interscience Publication (1981) nebo McOmie-m v Protective Groups in Organic Chemistry. Jakožto příklady ochranných skupin lze uvést methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo její substituované deriváty, trichlorethoxykarbonylovou skupinu, formy lovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracety-, lovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, tritylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu.
V případě, že X znamená alkylovou skupinu, potom je vhodné připravit tyto sloučeniny Friedel-Craftsovou alkylací nebo Wittigovou reakcí a následnou redukcí.
Ty sloučeniny, ve kterých X a/nebo Y znamenají skupinu CR^CR, se. připraví reakcí příslušného aldehydu nebo ketonu s příslušným Wittigovým činidlem nebo modifikovaným Wittigovým činidlem obecného vzorce θ R R R'
EtOj.P-C-CC^-Y-lCVO i t i
H R R‘ resp. obecného vzorce ? ?’
EtO2-P-C-{Ču,-Q i i
H R’ ve kterých Q znamená kano-skupinu nebo karbalkoxy-skupinu.
Pokyny pro provádění uvedené Wittigovy reakce nebo módi- fikované Wittigovy reakce za účelem kontroly tvorby konfigurace trans a. cis na dvojné vazbě a isomerace cis- a trans-isomeru lze najít v : A. Maercher, Organic Reactions, 14, 270, 1965.
Aldehydové meziprodukty mohou být .připraveny obvyklým způsobem z karboxylové kyseliny působením alkyllithného činidla nebo oxidací odpovídajícího alkoholu. Tento aldehyd může. být rovněž získán Friedel-Craftsovou acylací nebo formylací (POCl-j/DMF).
V případě, že X a/nebo Y znamenají skupinu NR-CO nebo skupinu CO-NR, potom může být požadovaná sloučenina získána kondenzací kyseliny nebo halogenidu kyseliny s příslušným arylaminem.
V případě, že je žádoucí připravit sloučeninu, ve které Q znamená karboxylovou skupinu, provede se kondenzace na ester, který se potom převede na kyselinu. Hydrolýza esteru se provede obvyklými postupy, zejména v bazickém prostředí účinkem báze odvozené od alkalického kovu, jakou je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v alkoholickém nebo vodně-alkalickém roztoku, například ve směsi ethanolu a vody nebo methanolu a vody), při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Tato reakce může být rovněž provedena v přítomnosti halogenidu lithného v kolidinu, výhodně pod inertní atmosférou při teplotě varu reakční směsi pod. zpětným chladičem.
• případě, že je žádoucí, získat sloučeninu, ve které Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu, potom se získaná kyselina, převede na ester. Reakce se provádí v alkalickém prostředí, například v přítomnosti báze, jakou je alkoxid alkalického kovu, hydrid. alkalického kovu nebo uhličitan v organickém rozpouštědle, jakým' je alkohol {například, ethanol. nebo isopropanol), amid (například dimethylformamid), aromatický uhlovodík (například toluen) nebo oxid (například dimethylsulfoxid), při teplotě '50 až 120' °C.
Konverze nitrilu na kyselinu se provádí kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, například kyselinou sírovou ve vodném prostředí.'při teplotě varu reakční'směsi pod zpětným chladičem nebo hydroxidem draselným ve vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Konverze ni.trilové skupiny na 5-tetrazolylovou skupinu, se provádí působením nitridu alkalického kovu, například nitridu sodného. Tato reakce se provádí v přítomnosti chloridu amonného v organickém rozpouštědle, jakým je amid (například dimethylf ormamid nebo dimethylacetamid), při teplotě 30 až 150 °C.
Konverze nitrilu na amid se provádí hydratací v kyselém prostředí, například působením kyseliny mravenčí a kyseliny chlorovodíkové při teplotě asi 20 °C.
Tetrazoly mohou být vytvořeny z nitrilu v různých stupních syntézy působením nitridu alkalického kovu, například nitridu sodného. Reakce se provádí v přítomností chloridu amonného v organickém rozpouštědle, jakým je amid (například dimethylformamid nebo dimethylacetamid), při teplotě 30 až 150 °C. Tetrazoly mohou být rovněž připraveny působením kyseliny dusikovodíkové vytvořené in šitu z azidu sodného a kyseliny.
Jednotlivé substituenty nových sloučenin podle vynálezu, například R1 nebo substituenty arylového nebo heteroarylového kruhu R.j, R2 nebo nebo společné substituenty R2 a R^ nebo R^ a R^, mohou být již přítomné ve výchozích látkách, nebo mohou být zavedeny do některého z meziproduktů nebo mohou být zavedeny až po vytvoření finálních produktů známými mechanismy substitučních nebo konverzních reakcí. V případě, že samotné substituenty jsou reaktivní, potom mohou být tyto substituenty chráněny známými technikami. K tomuto účelu může být použito různých o sobě známých ochranných skupinu. Příklady mnoha z možných ochranných skupin lze najít v Protective Groups in Organic Synthesis, T.
W. Green, John Wiley and Sons, .1981. Tak například nitroskupina může být zavedena nitrací a tato nitro-skupina může .být. převede- .. na na jiné skupiny, například na amino-skupinu redukcí, na halogenovou. skupinu diazotací amino-skupiny a substitucí diazo-skupiny.. Acylové skupiny mohou být zavedeny Friedel-Craftsovou acylací.
Tyto acylové skupiny mohou být potom převedeny na-odpovídájící alkylové skupiny různými metodami, zahrnujícími Woff-Kishnerovu redukci a Clemmensonovou redukci. Amino-skupiny mohou být alkylovány za vzniku mono— a dialkylamino-skupin a merkapto- a. hydroxy skupina mohou být alkylovány za vzniku odpovídajících etherů. Primární alkoholy mohou být oxidovány o sobě známými oxidačnímičinidly za vzniku karboxylových kyselin nebo aldehydů a sekundární alkoholy mohou být oxidovány za vzniku ketonů. K získání různých substituentů v celé molekule výchozí látky, meziproduktů nebo finálního produktu mohou být takto použity různé typy vhodných substitučních reakcí.'
V případě, že je Žádoucí získat sloučeninu, která obsahuje amino-substituent, potom múze být tato sloučenina získána z odpovídajícího nitro-derivátu Libovolnou známou metodou pro redukci nitro-skupiny, při které nedochází ke změně zbytku molekuly. Tato reakce se výhodně provádí redukcí chloridem cínatým v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, například ethanol, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují mono- nebo dialkylamino-substituent, benzoylamino-substituent nebo trifluoracetamido-substituent mohou být podle vynálezu rovněž získány z odpovídajícího derivátu, který nese amino-substituent, libovolným známým způsobem pro alkyláci nebo acylaci aminu, při kterém nedochází ke změně zbytku molekuly. Tato alkylační reakce' může být provedena působením ethylorthoformiátu nebo odpovídajícího karbonylového derivátu v kyselém nebo neutrálním prostředí a následnou redukcí, například působením borohydridu sodného. Acylační reakce se provádí zejména účinkem reaktivního derivátu kyseliny, například chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny, smíšeného anhydridu nebo reaktivního esteru, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo {například dichlormethan, dichlorethan, chloroform), amin (například dímethylacetamid nebo dime thy l f ormamid ), · v přítomností -činidla· vázajícího kyselinu,· .jakým ·. je dusíkatá organická báze (například triethylamin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin), při teplotě -40 až 40 °C. Tato reakce se provádí .v organickém rozpouštědle, jakým je například toluen, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Výchozí látky používané v rámci vynálezu jsou buá známými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby.
Tak' například thioalkoholy mohou být připravené účinkem sulfidu fosforečného na odpovídající hydroxylový derivát a následnou výše uvedenou kondenzační reakcí.
Výchozí heterocyklické alkoholy mohou být připraveny působením alfa-ethylenicky nenasyceného ketonu obecného vzorce R2CO-CH=CHR4, ve kterém R1 a R^ mají výše uvedený význam, na Nkarbamoylmethylpyridiniovou sůl (připravenou postupem popsaným O. Albrecht-em a kol. v Helv. Chim. Acta 24, 241E(1941)), v přítomnosti ;báze, jakou je například hydroxid sodný, a následným ' pracováním v kyselém prostředí při teplotě asi 20 °C.
Výchozí heterocyklické alkoholy, ve kterých tvoří s R^ benzenový kruh, který je případně substituován, mohou být připraveny ze substituovaného ketoamidu obecného vzorce
R^-CO-CH^^CONH-Ph, ve kterém R4 má výše uvedený význam a Ph znamená fenylovou skupinu, přičemž uvedený ketoamid může být substituován halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, zpracováním v kyselém prostředí. Tato reakce může být- provedena v kyselině sírové, výhodně ve vodném roztoku kyseliny sírové, při teplotě asi. 100 °C.
Ostatní výchozí, látky, kterými jsou nitrily nebo alkoholy, ' mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být čištěny známými fyzikálními postupy, jakými jsou například krystalizace, destilace melo chromatografie.
Některé sloučeniny podle· vynálezu mají alespoň jeden asy-. metrický uhlík, jako například sloučeniny mající odlišné párové skupiny R nebo r'. Dále, mohou některé sloučeniny podle vynálezu existovat v konfiguraci cis nebo trans, jako například sloučeniny, ve kterých X a/nebo Y znamená skupinu CR=CRJ. v důsledku toho mohou být takové sloučeniny podle vynálezu získány buď ve formě .z. racemických směsí nebo fe formě individuálních enantiomerú. Požadovaný produkt může být syntetizován ve formě směsi isomerů, načež
-- může být požadovaný isomer oddělen konvenčními postupy, jakými jsou chromatografie nebi frakční krystalizace, a rozštěpen na jednotlivé diastereomery. Syntéza může být rovněž provedena známými stereospecifickými postupy za použití·požadované formy meziproduktu, která by rezultovala v dosažení požadované stereospecifičnosti.
Způsoby chromatografického rozdělení cis- a trans-isomerů jsou popsané W.K. Chan-em a kol. v J. Am. Chem. Soc. 96, 3642,
1974. ' ·
Je třeba uvést, že do rámce vynálezu spadají nejenom. ''>^,'4 různé isomery, které mohou existovat, ale i různé směsi isomerů, které mohou být vytvořeny. Štěpení sloučenin podle vynálezu a jejích výchozích látek může být provedeno známými postupy. Tyto postupy jsou popsané ve čtyřsvazkové publikaci Optical Resolution
- 28,Rrocedures for Chemical Compounds, Optical Resolution Information Center, Manhattan Colle, Riverdale, New York. Tyto postupy jsou použitelné při provádění tohoto vynálezu. Další vhodné informace lze. nalézt v Enantiomers, Racemates and Resolutions, Jean Jacques, André Collet a Samuel H. Wilen, Jogn Wiley and Sons, New York, 1981. V podstatě je štěpení uvedených sloučenin založeno na rozdílech ve fyzikálních vlastnostech diastereomeru. Konverze racemátú na směs diastereomerů připojením enantiomerně čistého zbytku poskytuje formy, které jsou separovatelné frakční krystalizací, destilací nebo chromatografií.
_S.loučeniny_podl.e_vy.nálezu_tvoří—soli-s-ky-selinami—v—př-ípadě-, že je v nich přítomna bázická aminová funkce, a soli s bázemi v případě, že je v nich přítomna kyselá, tj. karboxylová funkce. Všechny, takové soli jsou ..použitelné při., izolaci a/nebo., čištění nových sloučenin podle vynálezu. Ozvlástě cenné jsou farmaceuticky přijatelné soli jak s kyselinami, tak i s bázemi,.
V.přípádě, Že Q znamená karboxylovou skupinu, mohou být sloučeniny podle vynálezu převedeny na soli kovů nebo adiční soli s dusíkatou bází o sobě známými postupy. Tyto^soli mohou být získány působením bází odvozených od kovů (například bází odvozených od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin),, amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle nebo výměnnou, reakcí se solí organické kyseliny. Sraženině vytvořené soli, získaná po případném zahuštění roztoku, se oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizací.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést soli alkalických kovů (sodné, draselné nebo lithné soli), soli kovů alkalických zemin (horečnaté a barnaté soli), amonné soli a soli dusíkatých bází (soli odvozené od ethanolaminu, diethanolaminu, triethylaminu, trimethylaminu, methylaminu, propylaminu, diisopropylaminu, Ν,Ν-dimethylethanolaminu, benzylaminu, dicyklohexylaminu, N-benzyl-beta-fenethylaminu, N,N-djbenzylethylendiaminu, difenylendiaminu, ben2hydrylaminu, chininu, cholinu, argininu, lysinu, leucinu á dibenzylaminu). V případě, že sloučenina obecného vzorce I nese alkýlaminové skupiny, potom mohou •29 být tyto sloučeniny převedeny na adiční soli s kyselinami.
Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami lze uvést soli vytvořené s anorganickými kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, sulfáty, fosfáty) nebos organickými, kyselinami (sukcináty, f.umaráty, tetráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, paratoluensulfonáty, isothionáty) nebo se substitučními deriváty uvedených sloučenin.
V případě, že Q znamená 5-tetrazolylovou skupinu., mohou být tyto sloučeniny podle vynálezu převedeny na kovové soli. se silnými bázemi. Tyto soli mohou být. získány působením silné báze. odvozené od kovu na sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle. Jakožto příklady takových farmaceuticky'přijatelných solí. lze uvést Soli alkalických kovů (sodné,'draselné a lithné soli)'.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, 'který je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
V těchto příkladech se chromatografie pod tlakem provádí za. tlaku asi 50 kPa a odpařování rozpouštědel se provádí při tlaku asi 3,3 kPa.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,6-difenyl-2-pyridon ' K roztoku benzylidenacetofenonu (4í,6 g) a N-karbamoylmethylpyridiniumchloridu (34,4 g) (připraveného postupem popsaným 0. Albrecht-em a kol. v Helv.Chim.Acta 24,241E (1941)) v methanolu (600 ml) se při okolní teplotě přidá IN roztok hydroxidu sodného (200 ml). Původně žluté zbarvení roztoku, přejde do oranžo30 vého zbarvení, přičemž se vyloučí žlutá sraženina. Reakční směs se míchá- při okolní teplotě po dobu 15 minut, načež se přidá kyselina octová. (400 ml). Získaný,zelený roztok se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se potom oddestiluje za atmosférického tlaku v průběhu 4 hodin. Získaný pevný zbytek se vyjme destilovanou vodou (500 ml). Po 1 hodinovém míchání při okolní, teplotě se pevný podíl oddělí filtrací, promyje destilovanou vodou (3 x 100 ml) a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Produkt se získá ve formě belavé pevné látky. Teplota tání: 209 až 212 °C.
Přiklad- 2 ~~
4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou, že se použije 3-{4-chlorfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on (10 g), N-karbamoylmethylpyridiniumchlorid (7,1 g), methanol (150 ml), 1N vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml) a kyselina octová (80' ml). Produkt se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5. Produkt se získá ve formě nažloutlé pevné látky.
Teplota tání: 241-243 °C.
V případě, že se opakuje postup popsaný v příkladu 2, přičemž se však 3-(4-chlorfenyl)-1-fenyl-2-prapen-1-on nahradí sloučeninami uvedenými v tabulce I, potom se získají odpovídající produkty uvedené v dále zařazené tabulce II.
Tabulka I
3-(4-methoxyfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on ' 1-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propen-1-on 1-{4-trifluormethylfenyl)-3-fenyl-2-propen 1,3-di-{4-chlorfenyl) -2-propen-1-on ·
1-(4-methylfenyl)—3-fenyI-2-propen-l-on
1-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propen-1-on 3-{4-chlorfenyl)-í-(4-methoxyfenyl)-2-propen-1-on 3-(2-fluorfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
1-fenyl.-3-{ 4-trif luormethylf enyl)-2-propen-1-on.
3-(3-methoxyfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
1,3-di-(4-methoxyfenyl)-2-propen-1-on
3-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
1-(4-fluorfenyl.)-3-fenyl-2-propen-1-on
1-(2-fluorfenylj-3-fenyl-2-propen-1-on
1-{3-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propen-1-on
3-(3,4-dichlorfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
3-(4-methylfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
3-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on
1-(2-chlorfenyl)-3-fenyl-2-propen-1-on
3- ( 2-chlorf enyl j - 1.-f enyl-2-propen-1-on
1-(3-fluorfenyl)-3-fenyl-2-propen-1-on
4- (3-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
3-(4-fluorfenyl)-1-(2-fluorfenyl)-2-propen-1-on
3-( 4-methyLthiopen-tyl) -1-fenyl-2-propen-1-on
3-( 3,4-methyiendioxyfenyl)-1-fenyl-2-propen-l-on 3-(3-methylfenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on 3-(4-dimethylaminofenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on 3-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on /
3-(3-nitrofenyl)-1-fenyl-2-propen-1-on 3-fenyl-1 -(2-thienyl)-2-propen-1-on 3-fenyl-1-(3-thienyl)-2-propen-1-on í-{2-chlorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-propen-1-on
3-{4-chlorfenyl)prooenal '2 ,'2-dimethyl-5-fenyl-4-penten-3-on
4-f enyl-3-buten-2-on
1-cyklopropyl-3-fenyl-2-propen-1-on
1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propen-1-on
1-£enyl-3-{4-kyanofenyl)-2-propen-1-on
1-fenyl-3-{3,5-dimethoxyfenyl)-2-propen-1-on.
Tabulka II
4-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridon (nažloutlá pevná látka, teplota tání: 227-229 °C),
6-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (bělavá pevná látka, teplota tání: 243-245 °C),
6-(4-trifluormethylfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (bělavá látka),
4.6- di-(4-chlorfenyl)-2-pyridon (bílá pevná látka, teplota tání: 297-298 °C),
6-(4-methylfenyl)-4-feny1-2-pyridon (bělavá pevná látka),
6-(4-chlorfenyl)-4-(methoxyfenyl)-2-pyridon '
-(-feep-1-oba—tá-n-í-:—2-64—G-)-,---4-(4-chlorfenyl)-6-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon (teplota tání: 270 °C), .4--( 2-f luorf enyl.)-6-f enyl-2-pyridon (teplota tání: 211-213 °C),
6-fenyl-4-{4-trifluormethylfenyl)-2-pyridon (teplota tání: 228-229 °C),
4-(3-methoxyfenyl)-6-feny1-2-pyridon (teplota tání: 187-188 °C),
4.6- di-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon (teplota tání: 260-262 °C),
4-(4-fluorfenyl)-6-feny1-2-pyridon (teplota tání: 215 °C),
6-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 220 °C),
6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 224-225 °C),
6-{3-methoxyfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 202-203 °C),
4-(3,4-dichlorfenyl)-6-feny1-2-pyridon (teplota tání: 247 °C),
4- (4-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridon -(teplota tání: 248 °C),
4-(3-chlorfenyl)-6-fanyl-2-pyridon (teplota tání: 209-210 °C.),
6- (2-chlOrf enyl) - 4-f enyl-2-pyridon(teplota tání: 213 °c),
4-(2-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání; 238 °C.),
6-(3-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 248 °C),
4-{3-fluorfenyl)-6-feny1-2-pyridon (teplota tání: 201 °C),
4-(4-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenyl)-2-pyridon (teplota tání: 225-226 °C),
4-(4-methylthiofenyl)-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 228 °C),
4-( 3,4-methylenďioxyfenyl )-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 254-255 °C),
4-(3-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 211 °C),
4-(4-dimethylaminofenyl)-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 254-256 °C),
4-{4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 284-285 °C),
4-(3-nitrofenylj-6-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 210 °C),
4-fenyl-6-{2-thienyl)-2-pyridon (teplota tání: 212-215 °C),
4-feny1-6-(3-thienyl)-2-pyridon (teplota táníj 192-195 °C),
6-(2-chlorfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl) -2-pyridon (teplota tání: vyšší než 260 °C),
4- (4-chlorfenyl)-2-pyridon (bělavá pevná látka),
6-terč.buty1-4-feny1-2-pyridon (teplota tání: 215-217 °C),
6-methyl-4-feny1-2-pyridon (teplota tání: 199-201 °C),
6-cyklopropyl-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 207-209 °C),
6-fenyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyridon (teplota tání: 233 °C),
6-f eny1-4-(“4-kyáňóf eňyD -2'-pyr_i“doh_’ (teplota tání: 262 °C),
6-fenyl-4-{3,5-dimethoxyfenyl)-2-pyridon (teplotatání: 256 °C).
Příklad 3
4-Penyl-2-chinolin
Benzoylacetanilid (150 g) (připravený postupem popsaným Brown-em a kol. v J.Am.Chem.Soc.79,2919 (1957)). v koncentrované -kysei-i-ně-s-í-rové—(-7-6-%-)—(-1_3O-ml-)—se^-zahřívá-na—tep-lotu—l-QQ—C~po— dobu 4 hodin. Reakční směs se potom pomalu a za míchání nalije do destilované vody (3150 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje promyje vodou a.· potom·· acetonem a.vysuší za., sníženého tlaku- při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Požadovaný produkt má formu, bílé pevné látky.
Teplota tání: 268-269 °C.
Jesliže se opakuje postup podle příkladu 3 s výjimkou, spočívající v tom, že se benzoylacetanilid nahradí sloučeninami uvedenými v následující tabulce III, potom se získají odpovídající produkty uvedené v dále zařazené tabulce IV.
Tabulka III (4-chlorbenzoyl)acetanilid (3-chlorbenzoyl.) acetanilid (2-fluorbenzoyl)acetanilid )č-fluorbenzoyl)acetanilid (3,4-dichlorbenzoyl)acetanilid (4-chlorbenzoyl)acetanilid í3-chlorbenzoyl)acetanilid í 4-nitrobenzoyl)acetanilid (3-methoxybenzoyl)acetanilid (4-methoxybenzoyl)acetanilid (4 -methyIthiohenz oy 1)acetanilid (3-toluoyl)acetanilid (4-toluoylacetanilid (3-methylbenzoyl) acetanilid (»4-trif luormethylbenzoyl)acetanilid (4-dimethylaminobenzoyl)acetanilid 2-methyl-3-oxo-3-fenylpropanilid benzoyl-p-acetoluidid (2-methoxybenzoyl)acetanilid benzoyl-4 '-methoxyacetanilid.,
Tabulka IV
4-(4-chlorf enyl)-2-chin'olinon (teplota tání; 247-250 °C),
4-{3-chlorfenyl)-2-chinolinon (teplota tání: 233 °C),
4-(2-fluorfenyl)-2-chinolinon (teplota tání: 258 °C),
- 4-{4-fluorfenyl)-2-chinolinon (teplota tání: 253-254 °C),
4-(3, 4-dichlorfenyl)-2-chinolinon (teplota tání:'255 °C),
6- chlor-4-fenyl-2-chinolinon (teplota tání: 258 °C),
7- chlor-4-fenyl-2-chinolinon (teplota tání: 269 °C),
4-(4-nitrofenyl)-2-chinolinon (teplota tání:' 302-303 °C),
4-{3-methoxyfenyl)-2-chinolinon (bílá pevná látka), .4-(4-methoxyfenyl)-2-chinolinon (bílá pevná látka),
4-(4-methylthiofenyl)-2-chinolinon (teplota tání: 226 °C),
P
4-(3-tolyl)-2-chinolinon (teplota tání: 209-210 °C),
4-(4-tolyl)-2-chinolinon {teplota taní: 238-240 °C),
7-methyl-4-fenyl-2-chinolinon (teplota tání: 267 °C),
4-(4-trifluormethylfenyl)-2-chinolinon (teplota, tání: vyšší než. 350 °C),
4-{4-dimethylaminofenyl)-2-chinolin (teplota, tání: 290-293 °C),
4-f eny 1.-3-methyl-2-chinolin (teplota, tání: 240-241 °C),
4-fenyl-6-methyl-2-chinolinon (teplota taní: 247 °C),
4-(2-methoxyfenyl)-2-chinolinon (teplota tání: 241 °C),
6-methoxy-4-fenyl-2-chinoIinon (teplota tání: 253 °C).
Příklad ,4 .
Ethyl-6-/(4, 6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát
Suspenze získaná smíšením 4,6-difenyl-2-pyridonu (2,5 g), ethyl-6-bromhexanoátu (3,4 g) a. uhličitanu stříbrného (1,4 g) v toluenu (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za nepřístupu světla po dobu 24 hodin. Po zfiltrování reakční směsi se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě- 40 °C. Olejovitý zbytek se přečistí tlakovou chromatografií na silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 92:2. Z odpovíidájící frakce eluátu se získá požadovaný produkt ve formě nažloutlého oleje.
Jestliže se postup uvedený v příkladu 4 opakuje s^výjimkou spočívající v tom, že se 6-bromhexanoát nahradí sloučeninami uvedenými v následující tabulce v, potom se získají odpovídající produkty.
Tabulka V
Methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoát ethyl-7-bromheptanoát ethyl-4-brombutanoát ethyl-6-bromhexanoát ethyl-6-bromhexanoát.
ethyl-6-brom-2.-methylhexanoát methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoát.
ethy1-6-brom-2-ethy1-2-methylhexanoát ethyl-7-bromheptanoát methy1-6-brom-2-ethylhexanoát ethy1-8-bromoktanoát.
..V-případě, že..· se .opakuje postup uvedený .v příkladu 4,·. avšak s výjimkou, spočívající v-tom, že se 4,6-difenyl-2-pyridon nahradí sloučeninami uvedenými v tabulce VI, potom se získají odpovídající produkty.
Tabulka VI
4-{4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon, «
6-(4-chlorfenyl)-4-fanyl-2-pyridon
4-(4-methoxyfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
6-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-2-pyridon (teplota tání: 243-245 °C) 6-(4-trifluormethylfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
4.6- di-(4-chlorfenyl)-2-pyridon
6-(4-methylfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
6-(4-chlorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon
4-(4-chlorfenyl)-6-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon
6-fenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-pyridon
6-fsnyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridon
4-(3-methoxyfenyl)-6-feny1-2-pyridon
4.6- di-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon
4-(4-fluorfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
6-(4-f luorf enyl)-4-fenyl,-2-pyridon
6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
6-( 3-methoxyf enyl’) -4-f'ehýl-2-pyrid6n
4-(4-methylfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
4-{ 3-chlorf'enyl) -6-fenyl-2-pyridon
6-(2-chlorfenyl)-4-feny1-2-pyridon
4-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4(4-chlorfeny1}-6-fenyl-2-pyridon
4-fanyl-2-chinolinon
4-(4-chlorfenyl)-2-chinolinon
4-(3-chlorfenyl)-2-chinolinon
4-(2-fluorfenyl)-2-chinolinon
4-(4-fluorfenyl)-2-chinolinon _4r_{.3-z-4j=:dichlor-f-en-y-l·-)—2-chi-no-l-inon
6- chlor-4-fenyl-2-chinolinon
7- chlor-4-fenyl-2-chinolinon (4-nitrofenyl)-2-chinolinon ..
4-(3-methoxyfenyl)-2-chinolinon
4-(4-methoxyfenyl)-2-chinolinon
4-(4-tolyl)-2-chinolinon
4-{3-tólyl)-2-chinolinon
7-methy1-4-fenyl-2-chinolinon
4-(4-trifluormethylfenyl)-2-chinolinon
4-(4-dimethylaminofenyl)-2-chinolinon methy1-4-(2-thienyl)-2-chinolinon
4-fenyl-2-pyridon
5.6- difenyl-2-pyridon
5.6- bis-{4-methoxyfenyl)-2-pyridon
6- fenyl-2-pyridon
4.5- bis-{4-chlorfenyl)-2-pyrimidon
4.5- difenyl-2-pyrimidon
7- methoxy-3-fenyl-2-chinolinon
4, 5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-pyrimidon.
Jestliže se opakuje postup uvedený v příkladu 4 s výjimkou, že se 4,6-difenyl-2-pyridon a 6-bromhexanoát nahradí sloučeninami uvedenými v tabulce V a VI, potom se získají odpovídající produkty. Reprezentativní seznam takto připravených sloučenin je uveden v následující tabulce Vil.
Tabulka VII
Methyl-2,2-dimethyl-6-/(4,6-dif enyl.-2-pyridyl) oxy/hexanoát {hnědý olej ), ethyl-5-/ ( 4,6-di£enyl.-2-pyridyl) oxy/pentanoát (nažloutlý olej), ethyl-4-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/butanoát v (nažloutlý olej), methy 1.-6-/ ( 4,6-dif enyl.—2-pyridyl) oxy/hexanoát. t- (teplota tání: 57-58 °C) , ethyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethyl-6-//6-(4-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota tání.: 84-35' °C), ethyl-6-//4- (4-me.thoxyf enyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlá pevná látka), ethyl-6-//6-( 4-methyl.fenyl)-4-feny1-2-pyridyl/oxy/hexanoát .
(nažloutlý olej), ethyl-5-//6-{4-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát, ethyl-2-methyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy 1.-6-/ (4-f enyl-2-chinolyl) oxy/hexanoát, ethyl-2-ethyl-2-methyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát, ethyl-7-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/heptanoát,
6-/4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, ethyl-2-methyl-6-//4-{4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, ethyl-2-methyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-{4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(3-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, ethyl-2,2-dimethyl-6-//4-{2-fluorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-{4-fluorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-diméthyl-6-//4-{3,4-dichlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-/(6-chlor-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-/(7-chlor-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(4-nitrofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát (teplota tání: 111-112 °c), methyl-2,2-dimethyl-6-//4-{ 3-methoxyfenyl)-2-chinolyl)oxy/hexanoát, methyl-2,2-:dimethyl-6-//4-( 4-methoxyfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát (teplota tání,: 66-67,5 °C), ethyl-2-methyl-6-//4-( 4-methoxyf enyl.)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(4-tolyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-/ (7-methy1-4-fenyl-2-chinolyl) oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(4-trifluormethylfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4- {2-thienyl) -2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-( 4-aminof enyl.) -6-f enyl-2-pyridyl/oxy/~ __hexano.át_J_hnědo.ž.lutý_ol.ej-)-, ____________________——---methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(4-aminof enyl) -2-chinolyl/oxy/hexanoát . (žlutý olej), ethyl-6-/(4-fenyí-2-pyridyl)oxy/hexanoát (olej), ethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyrimidyl)oxy/hexanoát (žlutý olej:)., ethyl-6-/(5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát, methy1-6-/(5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát (teplota tání: 85-87 °C), — ethyl-8-/(5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/oktanoát (olej), ethy1-6-//5,6-bis-(4-methoxyfenyl)-2-pyridy1/oxy/hexanoát (olej), ethyl-8//5,6-bis-(4-methoxyf enyl) -2-pyridyl/oxy/oktanoát (olej) ethyl-6-/(6-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát (olej)/ ethyl-7-/(6-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát (olej), methyl-6-/(6“f enyl-2-pyridyl) oxy/-2,2-dimethylhexa.noát (olej), ethy1-8/(6-fenyl-2-pyridyl)oxy/oktanoát (olej), ethyl-6-/4,5-bis-(4-chlorfenyl)-2-pyrimidyloxy/hexanoát (olej), ethyl-8-(4,5-difenyl)-2-pyrimidyloxy/oktanoát· {Žlutý olej) , ethyl-6-/4,5-bis- ( 4-methoxyf enyl) -2-pyrimid,yloxy/hexanoát (olej), ethyl.-?-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/heptanoát (nažloutlý olej), ethyl-7-(4,5-difenyl-2-pyrimidyloxy)heptanoát.
(olej), methyl-6-(4,5-difeny1-2-pyrimidyloxy)hexanoát (žlutá pevná látka), ...
ethyl-8-(7-methoxy-3-feny1-2-chinolyloxy)oktanoát (bezbarvý olej).
Příklad 5
Methy1-2,2-dimethyi-7-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/heptanoát
Suspenze, získaná smíšením 4,6-difenyl-2-pyridonu (4 g),' “ methyl-7rbrom-2-dimethylheptanoátu (8,1 g) (připraveného postupem popsaným v patentu (JS 4 714 762) a uhličitanu stříbrného(2,2 g) v dimethylf.ormamidu (150 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C za nepřístupu světla po dobu 4 dní. Reakční. směs se potom zahustí, k suchu za sníženého tlaku a teploty 40 °C. Přebytek methyl-7-brom-2,2-dimethylheptanoátu se oddestiluje za sníženého tlaku (100 °C, 10 Pa). Získaný olejovitý zbytek se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-haxanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu-se získá požadovaný produkt ve formě nažloutlého oleje.
Jestliže se opakuje postup uvedený v příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se methyl-7-brom-2,2-dimethylheptanoát nahradí sloučeninami uvedenými v následující tabulce VIII, potom se získají odpovídající produkty.
Tabulka Vlil
Ethyl-6-brom-2-methyIhexanoát -----methyl.-6-brom-3-ethylhexanoát ethyl-6-brom-2-r2hyl-2-methylhexanoát methyl-8-brom-2,2-dimethyloktanoát methyl-8-brom-2,2-dimethyloktanoát methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoát ethyl-6-bromhexanoát methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoát ethyl-6-brom-2-methylhexanoát ethyl-8-bromoktanoát ethyl-6-brom-2-methylhexanoát methy 1-6-brom-2,2-dimet hylh exan o át----------------6-bromhexanoát ethyl-6-brom-2-methylhexanoát methyl-3-brommethylben,z'oát ‘ methyl-4-brommethylbenzoát methy1-6-brom-2,2-dimethylhexanoát.
Jestliže se opakuje postup uvedený v -příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se 4,6-difenyl-2-pyridon nahradí sloučeninami- uvedenými v následující tabulce IX, potom se získají odpovídající. produkty.
Tabulka IX'
6-(4-Trifluormethylfenyl)-4-fenyl-2-pyridon 4-( 4-chlorfenyl)-6-( 4-methoxyfenyl)-2-pyridon 4-(2-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
6-fenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-pyridon 4-(3-methoxyfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
4,6-di-(4-methoxyfenyl)-2-pyridon 4-(4-fluorfeny1)-6-fenyl-2-pyridon 6-(2-fluorfeny1)-4-fenyl-2-pyridon 6-{3-methoxyfenyl)-4-fenyl-2-pyridon 4-(3, 4-dichlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon 4- ( 4-dimethylfenyl) -6-f enyl-2-pyridon.
- (3 -chlorfeny1) -6-f eny 1-2^-pyr idon δ-(2-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
4-(2-chlorfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
4-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
6-(4-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
4-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
6-(3-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridon
4-(3-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4-(4-fluorfenyl)-6-feny1-2-pyridon
4-(4-fluorfenyl)-6- (2-fluorfenyl)-2-pyridon
4-(3-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4-(4-methylthiofenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4-(3,4-iaethylendioxyf enyl) -6-f enyl—2-pyridon
4-'( 3-methýl'f enyl)-6-f eny 1-2-pyridon
4-(4-methylfenyl)-6-fanyl-2-pyridon
4-(4-dimethylaminofenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4- (4-nitrofenyl)-6-fenyl-2— pyridon . .......
4-fenyl-6-(2-thienyl)-2-pyridon '
4-fenyl-6-(3-thienyl)-2-pyridon 4-(3-tolyl)-2-chinolin
4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridon
4-(3-nitrofenyl)-6-fanyl-2-pyridon
6-(2-chlorfenyl)-4-{3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridon
4-fenyl-3-methyl-2-chinolinon
4-(4-chlorfenyl)-2-pyridon
6-tarc.butyl-4-fenyl-2-pyridon
6-methyl-4-feny 1-2-pyr.idon
6-cyklopropyl-4-feny1-2-pyridon
6-cyklopropyl-4-fenyl-2-pyridon
6-methyl-4-fenyl-2-chinolin
4-(2-methoxyfenyl)-2-chinolin
6-methoxy-4-feny1-2-chinolinon
6-fenyl-4-{3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyridon.
Jestliže se opakuje postup uvedený.v příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, Že se 4,6-difenyl-2-pyridon nahradí slou- 44 ceninou zvolenou z množiny sloučenin uvedených v tabulce VI nebo v tabulce IX a methyl-7-brom-2,2-dimethylheptanoat se nahradí sloučeninou zvolenou z množiny sloučenin uvedených v tabulce V nebo v tabulce vili, získá se odpovídající produkt. Takto získané reprezentativní sloučeniny jsou uvedené v následující tabulce X.
'Tabulka X
Ethy1-2-methy1-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát ímačervenalý olej), methyl-2-ethyl-6-/ (4 ,_6n.dif.eny-l ~2=p-yr-i dyl -)-oxy-/-he xa n o á-t---------ížlutý olej), ethyl-2-athyl-2-methyl-6-/ ( 4,6-difanyl-2-pyridyl) oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-2,2-dimethy1-3-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/oktanoát '{žlutý olej),
-.methyl—2·,-2-dimethy 1-6-//4-( 4-chlorf enyl) -5-fenyl-2-pyridyl/oxý/hexanoát (nažloutlý olej), methyl-2,2-dimethy1-6-//4-( 4-methoxyf enyl) -5-f enyl-2-pyridyl/oxyhexanoát (bezbarvý olej),, •ethyl-2-methyl-6-//4-( 4-methoxyf enyl) -6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (bezbarvý olej), ethyl-6-//4-{ 2-f luorf enyl)-6-f any 1-2-pyridyl/oxy/hexanoát i žlutý olej), ethyl-6-//6-fenyl-4-(4-trif luormethylfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanoát ({nažloutlý olej), ;ethyl-6-//4-( 3-methoxyfenyl)-6-f anyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát íbezbarví olej),
J methyl-2,2-dimethy 1-6-//4-( 3-methoxyfenyl)-6-f anyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát {žlutý olej), ethy 1-6-//4-{ 4-fluorfenyl)’=6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (zkutý olej), methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(4-fluorfenyl) -6-f enyl-2-pyridyl/oxy/ihexanoát (nažloutlý olej), ethy 1-6-//6-( 2-f luorf enyl) -4-f any 1-2-pyridyl/oxy/hexanoát tbezbarvý olej) ,...........
athyl-6-//4-{4-methylfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethyl-6-//4-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethyl-6-//6-( 2-chlor.f enyl) -4-fenyl-2-pyřidyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethy 1-2-methy 1.-6-// 4-( 3-chlorf enyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (Žlutý olej), ethyl-2-methy-l-6-//4-( 4-chlorfenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota tání: 97-98 °C), · ethy 1-2-methy 1-6-//6-( 2-f luorf enyl.) -4-f eny 1-2-pyr idy 1/oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-2,2-dimethýl-6-//6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olejk, ethyl-6-//6-(3-fluorfenyl)~4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (bezbarvý olej), ethyl-6-//4-( 3-fluorfenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát ** (žlutý olej) , ethyl-2-methyl-6-//'4-( 4-f luorf enyl) -6-f anyl-2-pyridy 1/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-6-//4-(4-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-2-methyl-6-//4-(3-methoxyfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý ol.ej), ethyl-6-//4-(4-methylthiofenyl)-5-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota tání: 55 °C), ethy1-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/-hexanoát (bílá. pevná látka), ethyl-2-methyl-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl·/oxy/hexanoat (nažloutlý olej), ethyl-6-//4-(3-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethyl-2-methy1-6-//4-(4-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (nažloutlý olej), ethyl-6-//4-(4-dime.thy laminof enyl)-6-feny-1^2-pyridyl/oxy/hexa- noát (žlutá pevná látka), ethyl-6-//4-( 4-nitrofenyl.)-6-f anyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota tání: 75-76 °C) , ethy1-6-//4-fenyl-6-(2-thienyl)-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-2,2-dimethy1-6-//4-fanyl-6-(2-thienyl)-2-pyridyl/oxy/he-’ xanoát (nažloutlý olej), ethy1-6-//4-fenyl-6-(3-thienyl)-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-2,2-dimethyl-6-//4-fenyl-6-(3-thienýl.) -2-pyridyl/oxy/haxanoát (nažloutlý olej),_________________ ethyl-8-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/oktanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(3-tolyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy 1.-6-//4-( 4-dimethylaminofenyl) -2-chinolyl/oxy/hexanoát, ethy 1.-6-//4-( 4-nitrofenyl )-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát, ethyl-6-//4-{ 4.-aminofenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát, ethyl;-2-methyl-6-//4- (4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-2-methyl-6-//4-( 4-aminofenyl) -6'-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota tání: 90-91 °C, methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyI/oxy/hexanoát (teplota tání: 90-91 °C), ethyl-6-//4-{3-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-6-//6-(2-chlorfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/-2-methylhexanoát (olej), ethy1-6-//6-(2-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/-2-methylhexanoát (olej), methyl-2,2-dimethyl-6-//3-methyl-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanoát (olej), methyl-6-/(4-fenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát (olej), methy 1-6-//4- (4-chlorf enyl)-2-pyridyl/oxy/-2,2-?dimethylhexanoát (olej), ethy1-6-/(6-terč.butyl-4-fenyi-2-pyrídyl)oxy/hexanoát (olej), methy1-6-/(6-terc.butyl-4-fenyl-2-pyridýl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát (olej), ethyl-6-/(6-methyl-4rfenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát (olej), methyl-6-/( 6-methyl-4-fenyl-2.-pyridyL)oxy/2,2-dimethylhexanoát (olej), ěthyl-6-/(6-cyklopropyl~4-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát (olej), methyl-6-/(6-cyklopropyl-4-fenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát (olej), methyl-6-/(6-methyl-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát (olej), méthyl-6-/4-(2-methoxyfenyl}-2-chinolyl/oxy/-2,2-dimethylhexahoát (olej), ethy1-6-/(6-methoxy-4-fenyl-2-cinolyl)oxy/hexanoát (olej), .
ethyl-6-//6-fenyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanoát (olej),
4-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxymethyl/benzoát (teplota tání: 115 °C), methyl-3-/ (4,6-dif'enyl-2-pyridyl) oxymethyl/benzoát (olej), methyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyrimidyl)oxy/-2,2-dimethylhexanoát. (žlutá pevná látka).
Příklad 6
Kyselina 6-/{4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová
K roztoku ethyl-6-/(4 ,.&-di£enyl-2-pyridyl) oxy/hexanoátu {3,7 g) v ethanolu (100 ml) se přidají pecičky hydroxidu sodného (0,6 g).'Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v destilované vodě (150 ml). Hodnota pH vodné, fáze se nastaví na asi 5 přidáním
2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové! Směs”se potom extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Organické fáze se sloučí, promyjí destilovanou vodou {3 x 50 ml), vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě. 40 °C. Získaný pevný produkt se přečistí rekrystalizaci ze směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1 (55' ml). Požadovaný produkt se získá ve. formě- bílých krystalů. ‘ .
Teplota tání: 87-88 °C.
Jestliže se opakuje postup uvedený v příkladu 6 s výjimkou, spočívající v tom, že se 6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát nahradí sloučeninou z množiny sloučenin uvedených v tabulce V.II___ nebo' tabulce X, potom se získá- odpovídající produkt. Reprezentativní takto připravené sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce XI. .....
Tabulka XI
Kyselina 2,2-dimethyl-6-z /(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 109-111 °C), kyselina 7-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/heptanová (bílé krystaly, teplota tání: 104-106 °C), kyselina 5-/(4,6-difenyl-2-pyridy1)oxy/pentanová (teplota, tání: 160-1 63 °C) , kyselina. 4-/(4,6-difenyl-2-pyridyl) oxy/butanová (teplota, tání: 12S-128 °C),
2,2-dimethyl-7-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/heptanová (teplota tání: 98-99 °C), kyselina 2-methyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 87-88 °C), kyselina 2-ethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 115 °C), kyselina 2-ethyl-2-methyí-6-/(4,6-difeny 1-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 119-120 °C), kyselina 2,2-dimethyl-8-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/oktanová (teplota tání: 80 °C), kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/Pxy/hexanová (teplota tání: 108-110 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 101-103 °C), kyselina 6-//6-(4-chlorfenyl}-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 103-105 °C), kyselina- 6-//4-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 74-76 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 108,5 °C), kyselina. 2-methy 1.-6-//4-( 4-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 86 °C), kyselina 6-//6-(4-methoxyfenyl)-4-feny1-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 88-90 °C), kyselina. 6-//6-(4-trifluormethylfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexa nová (teplota tání: 113-114 °C), kyselina '6-//4 ,'6-di-( 4-chlorf enyl')-2-pyridyl/óxy/hexanóvá' (teplota tání: 84-86 °C),
6-//6-(4-methylfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová .(teplota tání: 76-78 °C), i kyselina 6-/./6-( 4-chlorf enyl) -4-( 4-methoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/he xanová (teplota tání: 110-112 °C), kyselina 6-//4-( 4-chlorf enyl) -6-( 4-methoxyf enyl)-2-pyridyl/oxy/íi hexanová (teplota tání: 129-130 °C), kyselina 6-//4-(2-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 100-101 °C), kyselina 6-//6-fenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexa nová (teplota tání: 90-91 °C), kyselina 6-//4-(3-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 115-116 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání:. 89 °C), kyselina 6-//4,6-di-(4-methoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 118 °C), kyselina 6-//4-(4-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 95-96 °C), kyselina. 2,2-dimethyl-6-//4-{4-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/ hexanová. (teplota tání: 119-121 °C), kyselina 6-//6-( 4-f luorf enyl)-4-f anyl-2-pyri'ďyl/óxy/hexanová (teplota tání: 94-95 °C), kyselina. 6-//6- ( 2-f.luorfenyl) -4-f enyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 86-87 °C), kyselina 6-//6-(3-methoxyfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 91 °C), kyselina 6-//4-(3,4-dichlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 101 °C), kyselina 6-//4-(4-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 101-102 °C), kyselina 6-//4-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová _(-te.p.lo-ta—tání-:_6-1^-63—C-)-,--------------------6-//6-(2-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát sodný (teplota tání: 255 °C, za.rozkladu), kyselina 6-//4-(2-chlorfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 73 °C, za rozkladu),' kyselina 2-methyl-6-//4-{3-chlorfenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání:' 55-57 °G), kyselina 2-methyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 97-98 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-chlorfenyL)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 118 °C), kyselina 2-methy1-6-//6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 87 °C), kyselina 2,2-dimethy1-6-//6-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 133 °C), kyselina 6-//6-(3-fluorfenyl)-4-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 93 °C), kyselina 6-//4-( 3-f luorfenyl)-6-f anyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 101 °C), kyselina 2-methyl-6-//4-(4-fluorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání:-·Ί0 i °C, kyselina 6-//4-(4-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 86 °C), kyselina 2-methyl-6-//4-{3-methoxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 103 °C), kyselina 6-//4-(4-methylthiofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 104,5 °C), kyselina 6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridy1/oxy/hexanová (teplota tání: 124-126 °C), kyselina. 2-methyl-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-f enyl-2-pyri-. dyl/oxy/hexanová; (teplota tání: 123-125 °C), kyselina 6-//4-(3-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 67 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-{ 3', 4-methylendioxyf enyl) -6-f enyl-2pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 166-167'°C), kyselina 2-methyl-6-//4-(4-methylfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexa— nová. (teplota tání: 83-35' °C), kyselina 6-//4-(4-dimethylaminofenyl)-6-feny1-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 159 °C), kyselina 6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 118-119 °C),
6-//4-fenyl-6-{ 2-thi.enyl) -2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 71-73 °C),· kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-fenyl-6-(2-thienyl)-2-pyridy1/oxy/hexanová (teplota tání: 121-122 °C), kyselina 6-//4-feny1-6-(3-thienyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota, tání: 109-110 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-fanyl-6-(3-thienyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 104-106 °C), kyselina 6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: 80-31 °C), kyselina 2-methyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: 81 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: .118-120 °C) kyselina 2-ethyl-2-methyl-6-/{4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (bezbarvý olej, infračervené spektrum (KBr):1697 cm-1), kyselina 7—/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/heptanová (teplota tání: 62-65 °C), kyselina 8-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/oktanová (teplota tání: 68 °C), kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová - - ----(teplota tání. 75-77 °C), kyselina 2-methyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 103-104 °C), kyselina 2-ethyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 122-123 °C), kyselina 2,2-dimethy1-6-// 4- (4-chlorf eny 1) -2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 110—111 °c), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-chlorfeny1)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 115 °C), kyselina 2 ,.2-dimethyl-6-//4-( 2-fluorfenyl) -2-chinoIyl/oxy/hexanová_(teplota tání: 91 °C) ,___________________,_____ kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-{4-fluorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 78—79 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3,4-dichÍorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexa“ nová (teplota tání: 163-164 °C), . .kyselina 2,2-dimethyl-6-/(6-chlor-4-fanyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: 141 °C), kyselina 2, 2-dimethy1-6-/(7-chlor-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: 102 °C), s kyselina 2,2-dimethyl-6-//4- (4-nitrofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 85-92 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-methoxyfenyl)-2-chinolyl)oxy/hexanová (nažloutlý olej, infračervené spektrum (KBr) 1699 cm'), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-methoxyfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 108-109 °C), kyselina 2-methyl-6-//4-{ 4-methoxyf enyl.) -2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 80-81 °X), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-tolyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 78-79 °C), kyselina 2. -dimethy1-6-//4-(4-tolyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová. (teplota tání: 93-94 °C), kyselina 2,2-dimethy1-6-/(7-methyl-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (bezbarvý olej), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-trifluormethylfenyl) -2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 128-1.29 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-dimethylaminofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová. (teplota tání: 121-122 °C), 4 · kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(2-thienyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání.: 132-134 °C) , kyselina 2-methy1-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tánxr 134-136 °C) , kyselina 6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová. (teplota, tání.: 131-133 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl—2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 123-125 °C), kyselina 6-//4-(4-methylaminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 115-117 °C), kyselina 6-//4-(4-isopropylaminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 131 °C), kyselina 6-//4-(4-methylaminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 144 °C), kyselina 6-//6-(2-chlorfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfeny1)-2-pyridyl/ oxy/-2-methylhexanová (teplota tání: 109 °C), kyselina 6-//6-(2-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/-2-methylhexanová (teplota tání: 89 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-/(3-methyl-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová (teplota tání: 148-149 °C), kyselina 2 ,.2-dimethyl-6-/ ( 4-fenyl-2-chinolyl) amino/hexanová (teplota tání: 176-177 °C), ' kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)thio/hexanová (teplota tání: 99-100 °C), kyselina 6-/(4-f eny l.-2-pyridyl) oxy/hexanová (teplota tání: 54-56 °C), kyselina 6-/(4-fanyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 121,5 °C), kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-2-pyridyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 88-90 °C), kyselina 6-/f6-tarc.butyl-4-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 71-73 °C), kyselina 6-/(6-terc.butyl-4-fenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2Jldimethyltl hexanová (teplota tání: 82-84 °C), kyselina 6-/(6-methyl-4-fanyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání.: 67-69 °C), *
kyselina 6-/{6-methyl-4-fenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanóvá (teplota tání: 114-116 °C), kyselina 6-/(6-cyklopropyl-4-fanyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 86-88 °C), kyselina 6-/{6-cyklopropyL-4-fanyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhéxanová (teplota tání: 90 °C) , kyselina 6-/{6-methyl-4-fenyl-2-chinolyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: ), kyselina 6-//4-(2-methoxyfenyl)-2-chinolyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 152 C), kyselina 6-/ ( 6-methoxy-4-£enyl-2-chinolyl.) oxy/hexanová.
(teplota tánír 108-1 10 °C), . .
kyselina 6-//6-fenyl-4-{3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 103 °C), kyselina 6-//6-fenyl-4-{4-karboxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 166-168 °C), kyselina 6-//6-fenyl-4-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 99 °C),.
kyselina 4-/(4-difenyl-2-pyridyI)oxymethyl/benzoová (teplota tání: 20.3 °C) , kyselina 3-/(4,6-difeny1-2-pyridyl)oxymethyl/benzoová (teplota tání: 174 °C),
N-/4-(4, 6-difenyl-2-pyridyloxy)butanoyl/glycin (teplota tání: 182 °C),' kyselina 6-/(4,6-difenyl-2-pyrimidyl)oxy/hexanová (teplota tání: 104-105 °C), kyselina 6-/(4,6-difenyl-2-pyrimidyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 127-129 °C), kyselina 5-/(5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová (teplota tání: 141-142 °C), kyselina 5-/{5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání. 116-117 °C),
8-/(5,6-difenyl-2-pyridyL)oxy/oktanoát sodný (infračervené spektrum: 1562. cm ), kyselina 6-//5, 6-bis-(4-methoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 98 °C), kyselina 8-//5,6-bis-{4-methoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/oktanová (teplota táni: 107 °C), kyselina 6-/{6-fenyl-2-pyridyL)oxy/hexanová (teplota, tání: 63 °C), kyselina 7-/(6-fenyl-2-pyridyl)oxy/heptanová.
(teplota tání.: 55 °C), kyselina, 6-/(6-fenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová (teplota tání: 74-75 °C),
8—/(6-fenyl-2-pyridyl)axy/oktanát sodný (infračervené spektrum: 1 563. cm1), kyselina 6-/4,5-bis-(4-chlorfenyl)-2-pyrimidyloxy/hexanová .(teplota tání:, 153 °C) , .
2,2-dimethyl-S-(4,5-difenyl-2-pyrimidyLthio)oktanová (teplota tání: 109 °C), kyselina 9-{4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)nonanová (teplota tání:'90-92 °C), kyselina 8-(4,5-difenyl-2-pyrimidyloxy)oktanová (teplota, tání: 106 °C), kyselina 6-/4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-pyrimidyloxy/hexanová (teplota tání: 142-143 °C), kyselina 7-(4,5-difenyl-2-pyrimidyloxy)heptanová (teplota tání: 178-180 °C), kyselina. 6-( 4,.5-dif enyl-2-pyrimidyloxy)hexanová(teplota tání: 141-142 °C), kyselina 6-(4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)hexanová (teplota .tání: 103-105 °C),
8-{4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)oktanoát sodný (infračervené spektrum: 1562 cm b,
8-(7-methoxy-3-fenyl-2-chinolylthio)oktanoát sodný (infračervené spektrum: 1562 cm 1),
8-(4-fanyl-2-chinažolylthio)oktanoát sodný (infračervené spektrum: 1563 cm 1),
8-/(4-fenyl-2-chinolyl)thio/oktanoát sodný' (infračervené spektrum: 1563 cm1).
Příklad 7
6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril
Postupuje se stejně- jako v příkladu. 4 za použití 4,6-difeňyl-2 pyridonu (6,18 g) a 6-bromhexanonitrilu (6,60 g) namísto 6bromhexanoátu, uhličitanu stříbrného (6,89 g) a toluenu (300 ml), přičemž se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Získaný produkt se přečistí tlakovou chromatografii na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí, n-hexanu a ethylacetátu v poměru. 9,5:0,5. Z příslušné frakce eluátu se získá. 6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril ve formě bílého pevného produktu, který se přímo použije při následujících reakcích..
Jestliže se opakuje postup uvedený v příkladu 7 s výjimkou spočívající v tom, že se 4,6-difenyl-2-pyridon nahradí sloučeninou zvolenou z množiny sloučenin uvedených v tabulce VI nebo tabulce XI, potom se připraví odpovídající sloučenina.
Stejně jak je to popsáno' v příkladu 7, jestliže se opakuje postup uvedený v příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom, že se namísto uvedeného esteru použije 6-bromhexanonitril nebo 6-brom2,2-dimethylhexanonitril a tyto sloučeniny se uvedou v reakci se sloučeninami z tabulky VI, potom se připraví odpovídající sloučeniny. Reprezentativní takto připravené sloučeniny jsou popsány v následující tabulce XIA.
Tabulka XXA
2.2- Dimethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril (teplota tání: 71 °C),
6-/{4-fenyl-2-chinolyl/hexanonitril (nažloutlý olej),
2.2- dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanonitril (teplota tání: 35 °C),
2.2- dimethyl-6-//4-(4-chlorfenyl)-2-ehinolyl/oxy/hexanonitril (teplota tání: 29 °C).
6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanonitril (teplota tání: 32 °C),
6-//6-fenyl-4-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanonitril (teplota tání: 108 °C) ,
6-//6-Sanyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyI/oxy/-2,2-dimethylhexanonitril (teplota tání: 108 °C).
Příklad 8
6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanamid
Roztokem 6-/(4,6-difeny1-2-pyridyl)oxy/hexanonitrilu (2,5 g) v kyselině mravenčí. (98-10.0%, 1,1 ml) se- po. dobu. 4 hodin probublává bezvodý chlorovodík. Reakční směs se potom vyjme ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje 1N hydroxidem sodným, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku pří teplota 40 °C. Získaný pevný zbytek se přečistí rekrystalizaci z toluenu, přičemž, se získá 6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanamid ve formě· bílých krystalů..
Teplota tání: 118-120 °C).
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 8 s výjimkou, spočívající v tom, že-se 6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril nahradí sloučeninou připravenou postupem podle příkladu 7, jakou je sloučenina z tabulky XIA, potom se získá odpovídající produkt.
Příklad 9
5-//5-(4,6-difeny1-2-pyridyl)oxy/pentyl/-/1H/-tetra2ol
K- roztoku 6-/(4,6-difenyl-2-pyridvl)oxy/hexanonitrilu (5 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá nitrid sodný (3,8 g) a chlorid.amonný (3,1 g). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 96 hodin, načež se vyjme destilovanou vodou (100 ml). Po extrakci, ethylacetátem (100 ml) se organická fáze promyje destilovanou vodou (2 x 50 ml, vysuší nad síranem sodným a za58 -* hustí k suchu za sníženého tlaku pří teplotě’ 40 °C. Takto'získá--' ný zbytek se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 a. potom rekrystalizací z toulenu. Požadovaný 5-//5-(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/pentyl/-/1H/-tetrazol se získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 144-145 °C.
Jestliže se postupuje stejně, jako v příkladu 9 s výjimkou' spočívající v tom, že se 6-/4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril. nahradí, sloučeninou připravenou postupem podle příkladu 7, potom se —při-pra-v-í—•g-ep-rezentativní—sloučeniny^-uvedené v následující tabulce XII.
Tabulka XII '
5-/1,1-dimethyl-5-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/pentyl/-/1H/-tatrazol (teplota tání :· 1 60-1 62 °C) ,·
5-/5-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/pentyl·/-/1H/-tetrazol (teplota tání: 134 °C), ~ 5-/1,1-dimethyl-5-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/pentyl/-/1H/-tetrazol (teplota tání: 170-172 °C),
5-/1,1-dimethyl-5-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/pentyl/-/1H/tatrazol (teplota tání: 165-167' °C),
5-/5-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxo/pentyl/-/1H/-tetrazol (teplota tání: 92-94 °C) .·
Příklad 10
5-/5-//6-fanyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/pentyl/1H-tetrazol .Použitím postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 9, s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,4 g 6-//6-fenyl-4- (3,4-methylendioxyf enyl) -2-pyridyl/oxy/-hexanonitrilu, 1,65 g azidu sodného, 1,3 g triethylaminhydrochloridu (namísto chloridu-amonného) a 90 ml N-methylpyrrolidonu (namísto dimethyl59 formamidu) jako výchozí, látky (70 hodin, 150 °C) se po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soupravy tvořené ethylacetátem a rekrystalizaci. z. 18 ml acetonitrilu. 2Íská. požadovaný 5-/5-//6-fenyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)2-pyridyl/oxy/pentyl/-1H-tetrazol.
Teplota tání: 150 °C).
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 10, avšak za použití 5-/6-//6-feny1-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/2- methyl-2-haxanonitrilu, potom se připraví: 5-//6-fenyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/-2-methyl-2-hexyl/-1H-tetrazol. Teplota, tání.:'198 °C).. .
Příklad 11
3- /(4,6-difeny1-2-pyridyl)oxy/-1-propanol.
Postupuje se stejně jako v příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom, Že se použije 4,6-difenyl-2-pyridon (15 g), čerstvě destilovaný 3-brom-1-propanol (16,5 ml), uhličitan stříbrný (8,4 g) a toluen (600 ml). Reakční směs.se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 144 hodin. Získaný produkt se přečistí chromatograficky pod tlakem na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Z odpovídající frakce eluatu se získá požadovaný produkt ve formě bílého pevného prášku.
Teplota tání: 94 °C.
Příklad 12
2-/3-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/propyloxy/acetát sodný
K terč.butylátu draselnému (5,52 g) v terč.butanolu (60 ml) zahřátému na 100 °C se ve formě homogenního pevného produktu přidá směs 3-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/-1-propanolu (5 g) a 2bromacetátu draselného (4,35 g). Tento přídavek se provádí v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin, načež se nalije do ledové vody (100 g) . pH ‘vodné fáze se nastaví na hodnotu 5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) po nasycení vodné fáze chloridem sodným. Sloučené organické fáze. se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí, tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu {30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a diethyletheru v poměru 65:35 a potom v poměru 40:60 a nakonec směsí etheru a methanolu v poměru 9:1. K získanému bílému produktu vyjmutému acetonem (5 ml) se přidá pecičkovitý hydroxid sodný (0,19 g) a destilovaná voda (1 ml) Směs se míchá po dobu~6'0' hodiň^při^kolní teplotě. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethyletherem a vysuší-za sníženéhotlaku při teplotě· 40?C. Tímto způso- . bem se získá požadovaný produkt ve formě bílého pevného produktu. Teplota tání: 2.85-288- °C.
Příklad 13
Ethyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát
Žlutá suspenze, získaná smíšením ethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoátu (5,3 g), chloridu cínatého (11,6 g) v ethanolu (100 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu dvou hodin a 30 minut pod inertní atmosférou. Takto získaný čirý · hně.dý roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme-destilovanou vodou (100 ml). Hodnota pH této vodné fáze se nastaví na 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného.
Roztok se potom extrahuje- ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické fáze se sloučí, promyjí destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Z odpovídající frakce eluátu se požadovaný produkt získá ve formě nažloutlého oleje.
Jestliže se postupuje stejně, jako v příkladu 13 s výjimkou spočívající v tom,, že se 6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát nahradí, sloučeninou zvolenou 2e sloučenin uvedených v následující, tabulce XIII, potom se získají odpovídající sloučeniny z dále zařazené tabulky XIV.
Tabulka XIII
Ethyl-2-methyl-6-//4-{4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej),
e.thy 1.- 2 -methyl - 6 -// 4 - {3-nitrof enyl.) - 6 - f enyl - 2-pyridyl/oxy/hexanoát,. methyl-2', 2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (teplota, tání: 90-91 °C), methyl-2,2-dime,thyl-6-//4-( 4-nitrofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát, ·. methyl-6-//4-(3-nitrofenyl)-6-fany1-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej).
Tabulka XIV
Ethyl-2-methyl-6-//4-( 4-amínofenyl) -6-f enyl.-2-pyridyl/oxy/hexanoát (žlutý olej), ethyl-2-methyl-6-//4-(3-aminofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát, methyl-2,2-dimethy1-6-//4-(4-aminoťenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/- hexanoát (hnědožlutavý olej), .
methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(4-aminofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanoát (žlutá pevná látka), methyl-6-//4-(3-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát žlutý olej).
Příklad 14
Kyselina 6r//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová
Postupuje se stejně jako v příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom, že se použije ethyl-6-//4-/4-aminofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (3,9 g), pecičkový hydroxid draselný (0,81 g) rozpuštěný v destilované vodě (10 ml) a ethanol (150 ml). Reakč62 ní směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Produkt se potom přečistí rekrystalizaci z toluenu.
(70 ml), přičemž se získá kyselina 6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2 pyrídyl/oxy/hexanová ve formě žlutavých krystalů.
Teplota tání: 131-133 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 14 s výjimkou spočívající v tom, že se 6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanoát nahradí-sloučeninou zvolenou z množiny sloučenin uvedených v tabulce XIII' nebo tabulce XIV, potom se připraví odpo vídající sloučeniny z tabulky XV.
Tabulka XV
Kyselina 2-methyl-6-//4- (4-nitrof enyl) -6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová, kyselina 2-methyl-6-//4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová, kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/ hexanová, kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová (teplota tání: 150-151 °C.), kyselina 6-//4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxyhexanová, kyselina 2-methyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová (teplota tání: 134-136 °C), kyselina 2-methyl-6-//4-(3-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexa nová Λ kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/ hexanová (teplota tání: 123-125 °C), kyselina 2,2-dimethyl-6-//4- (4-aminof enyl) -2-chinolyl·/oxy/hexanová (teplota tání: 150-151 °C), kyselina 6-//4-(3-aminofenyl)-6-fenyi-2-pyridyl/oxy/hexanová . (teplota tání: 101 °C).
Příklad 15 .
Ethyl-2-methyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát
Postupuje se stejně jako v příkladu 12. s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2-methy1-6-//4-(4-nitrofenyl)—6—fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (2,5 g), chlorid cínatý (5,3 g) a ethanol (100 ml),. Zbytek 2Ískaný po extrakci a zahuštění orga nických fází k suchu, se použije jako takový v následujícím stupni. Požadovaný produkt má formu žlutého oleje).
Příklad 1.6
Ethyl-6-// 4- (4-methylaminofenyl.) -6-f enyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát
Směs obsahující. 3 g 6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoátu z. příkladu 13 (tabulka XIII), ethylorthoformiát.
- (5,5 ml) a-kyselinu, trif l.uoroctovou (25. kapek) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Reakční směs se potom zahustí k. suchu za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 30 °C. Získaný olejovitý zbytek (3,5 g) se vyjme ethanolem (40 mi). K takto získané žluté suspenzi, chlazené na teplotu '5 °C na ledu, se-pomalu přidá borohydrid sodný (1,1 g) . Reakční směs se potom- zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem t po dobu jedné hodiny . Získaný roztok se nalije do Ledové vody (100 ml), extrahuje ethyletherem (100 ml). Sloučené, organické fáze se promyjí destilovanou vodou až do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným- a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 4Q °C. Získaný olejovitý zbytek se přečistí tlakovou -chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití elučaí soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu, přičemž se požadovaný produkt získá z příslušné frakce eluátu ve formě žlutého oleje.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 16 s výjimkou spočívající v tom, že'se ethyl-//4-( 4-aminof enyl.)-6-f enyl-2-py-. ridyl/oxy/hexanoát nahradí methyl-6-//4-(4-aminofenyl)-6-fanyl-2pyridyl/oxy/-2,2-dimethylhexanoátem, potom se připraví methyl-6//4-(4-methylaminof enyl)-6-feny1-2-pyridy1/oxy/-2,2-dimethylhexanoát .
Teplota tání: 77 °C.
Příklad 17
Ethyl-6-//4- ( 4-isopropylaminofenyl) -6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát
K roztoku ethyl-6-//4-(4-aminofenyl·}-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/ hexánoátu (3 g) a. acetonu (0,54 ml) v kyselině octové (45 ml), přivedenému na teplotu 15 °C, se pomalu přidá borohydrid sodný (1,14 g) takou, rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 22 °C. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin.. Reakční směs se potom nalije do destilované vody (150 ml)
---a-extrahuj.e^-ethyletherem (2 x 100 ml). Sloučené organické fáze se promyjí destilovanou vodou až do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný· olejovitý zbytekse· přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluČní soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Požadovaný produkt se získá, z odpovídající frakce eluátu ve formě žlutého oleje.
Příklad. 18'
Kyselina. 6-//4-(4-benzamidofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová
K roztoku ethyl-6—//4-( 4-aminofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/roxy/hexanoátu (4 g), triethylaminu (1,7 ml) a špachtle 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) v chloroformu (40 ml) se pomalu, při okolní teplotě přidá benzoylchlorid (1,38 ml) v roztoku v chloroformu (.20 ml).,Teplota se zvýší na 33 °C. Reakční směs sa potom míchá při okolní teplotě po dobu 21 hodin, načež se hydrolyzuje destilovanou, vodou (50 ml). Organická fáze se dekantuje. Vodná fáze se extrahuje- dichlormethanern (2 x 50 ml). Sloučené organické fáze se promyjí destilovanou vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Po přečištění rekrystalizací ze směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 (100 ml) se produkt použije přímo v následujícím reakčním stupni. .
fc·'- T
Potom se opakuje postup uvedený v příkladu 3 s výjimkou' spočívající v tom, že se použije dříve získaný- ethyl-6-//4-(4benzamidofenyl)-6-feny1-2-pyridyl/oxy/hexanoát, pecičkový hydroxid draselný (0,7 g) rozpuštěný v destilované vodě (15 ml) a ethanol. (150 ml). Reakční. směs se zahřívá na. teplotu varu. pod zpětným chladičem po dobu. dvou hodin. Produkt se přečistí rekrysta lizací. z. ethylacetátu. (50 ml.).. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě běla.vých krystalů.
Teplota tání.: 1 6 7-1 69 °C'.
Příklad 19
Kyselina 6-//4-( 4-trif luoracetamidof enyl.)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová
K roztoku kyseliny 6-//4-(4-aminofenyl)-6-fenyl.-2-pyridyl/oxy/hexanové (1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pomalu přidá při. teplotě 0 °C anhydrid kyseliny trif luoroctové (é,5 ml). Reakční směs. se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se nalije na led. Tetrahydrofuran se potom odpaří- při teplotě 25 °C a za sníženého tlaku a 2bylá vodná fáze se extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou až do neutrální reakce a. vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný pevný zbytek se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití elucní soustavy tvořené n-hexanem a ethylacetátem v poměru 4:6 a potom následnými rekrystalizacemi, přičemž poprvé se produkt.rekrystalizuje ze směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:5 (40 ml) a podruhé se produkt rekrystalizu je z toluenu (20 ml). Požadovaný produkt se získá ve formě nažloutlýchkrystalů.
Teplota tání: 178-130 °C.
Příklad 20
Kyselina 8-/(4-fenyl-2-chinolyl}oxy/oktanová
K suspenzi terc.butylátu draselného (26 g) v bezvodém dimethylformamidu (300 ml) se přidá 4-fenyl-2-chinolin (44,3 g). Tato směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 120 °C.
Potom se přidá ethyl-8-bromoktanoát (50,2 g) v roztoku v bez— vodám dimethylformamidu (250 ml). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, ochladí na ledu, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme, vodou (1 litr). Vodná fáze se okyselí na pH 4 kyselinou octovou a extrahuje dichlormethanem (3 x 250 ml). Sloučené organické fáze. se. promyjí destilovanou vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po přečištění tlakovou chromatograf ii na sloupci silikagelif~('30-6O_iraň) za. použití eluční soustavy tvořené, směsí n-hexanu a ethylacetátu v· poměru 9:1 -se takto získaný ester zpracuje, postupem· uvedeným · v příkladu 4 s' výjimkou, spočívající v tom, že se použije pecičkový hydroxid sodný (3 g) rozpuštěný v destilované vodě (50 ml) a ethanolu (500 ml). Produkt se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. Požadovaný produkt se potom získá z odpovídající frakce eluátu ve formě bílého _ pevného produktu.
Teplota tání: 68 °C.
Příklad 2.1
Kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová . .
Směs tvořená methyl-2,2-dimethyl-6-//4-(4-nitrofenyl)2-chinolyl/oxy/hexanoátem (2,95 g) a bezvodým jodidem lithným (6,1 g) ve 2,4,6-kolidinu (115 ml) se zahřívá na teplotu, varu pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se nalije do 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml) při teplotě 0 °C.· Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (3 x 50 ml). Sloučené organické fáze se promyjí destilovanou vodou, až do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci, silikagelu (3060 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu. a ethylacetátu v poměru .1:1. Požadovaný produkt se získá z příslušné frakce eluátu ve- formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 85-92. °C.
Příklad.-22'
Kyselina 2,2-dimethy 1.-6-//4-( 4-methylthiofenyl) -2-chinolil/oxy/ hexanová
Suspenze, získaná smíšením 4-(4-methylthiofenyl)-2-chi,nolinonu.(5 g),..methy.l'-6-brom-2 r2.rdimethylhexanoá.tu .(6,6 ,.g.).. a uhličitanu draselného (2,6 g) v dimethylformamidu (50 mi), se zahřívá na. teplotu. 100 °c. po dobu 90 hodin. Reakční směs se potom nalije do destilované vody (400 ml). Vodná fáze se zfiltruje a potom extrahuje ethylethěrem‘(150 ml). Organická fáze se promyje destilovanou vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí .k suchu za sníženého tlaku.. Přebytek methyl-6-brom-2,2-dimethy1 hexanoátu se oddestiluje za sníženého tlaku (100 °C, 10 kPa,kuličkový. destilační přístroj). Po přečištění chromatografii na sloupci silikagelu (50-200 mm) za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem se získaný ester zpracuje postupem podle příkladu., 20 s výjinkou spočívající v tom, že se použije jodid lithný (4,1 g) a 2,4,6-kolidin (80 ml). Reakční směs. se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pro- dukt se přečistí chromatograficky na silikagelu (50-200 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2. a potom rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru. Požadovaný produkt se získá ve formě nažloutlých krystalů. '
Teplota tání: 106-107 °C.
Příklad 23
1 —/S—{4-feny1-2-chinolyloxy)hexanoyl/pyrrolidin 1 .
K roztoku. 5 g kyseliny 6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanové ve 120 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,9 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Tato směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazená se přidá T,3 g pyrrolidinu a směs se míchá přes noc při okolní, teplotě. Tetrahydrofuran se odežene za vakua a zbytek se rozdělí mezi. ethylacetát a vodu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje· a zahustí, za vakua. Rezultující pevný zbytek se potom přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ithylačetatu-v·ροměru 3:7. Požadovaný 1-/6-(4-feny1-2-chinolyloxy)hexanoyl/pyrrolidin ve.formě.bílého.pevného produktu.
Teplota tání: 52-54 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 23 s výjimkou spočívájícív tom, že- se kyselina· 4-/(4,6-difenyl—2-pyridyl)oxy/butanová použije namísto kyseliny 6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/ hexanová a anilin se použije namísto pyrroiidonu, potom je připraveným produktem 4-/(4,6-difenyl-2-pyridylJoxy/butanilid. Teplota tání: 158 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 23 s výjimkou spočívající v tom, že se použije kyselina 4-/(4,6-difenyl-2pyridyl)oxy/butanová namísto kyseliny 6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanové a. DBU a glycinethylesterhydrochlorid se použijí namísto pyrroiidonu, potom je připraveným produktem ethyl-N-/4(4,6-difenyl-2-pyridyloxy)butanoyl/glycinát.
Teplota taní: 93 °C.
Příklad 24
Kyselina 7-/4-fenyl-2-chinolyl)-6-hepten-1-ová
K suspenzi 47,6 g (6-karboxyhexyl)trifenylfosfoniumjodidu v 6-Q-Q ml. toluenu se přidá 21,2 g terc.butgxidu draselného.
Reakční směs se potom zahřívá ná teplotu 90 °C po dobu dvou hodin pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se získaná, oranžová suspenze sloučí s roztokem 10 g 4-fenyl-2-chinolylkarboxaldehydu (připraveným postupem popsaným E.A.Fehnel-em, J.O.C. 1966,31,2899) ve 150 ml toluenu. Reakční. směs se potom míchá po dobu dvou hodin pří okolní teplotě, načež se nalije do 800 ml. vody a. organická vrstva se odlije. Vodná vrstva se okyselí na pH 5 IN kyselinou, chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Sloučené extrakty se promyjí vodou, vysuší nad síranem, sodným a odpaří, za vakua. Zbytek se přečistí mžikovou chromatograf ií na sloupci silikagelu (30-50 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-haxanu a ethylacetátu v poměru. 92:8 a rekrystalizací z 80 ml, přičemž se kyselina 7-(4-fenyl-2-chinolyl)-6-hepten~ 1-ová získá v.e .formě bělayé, pevné látky.
Teplota tání: 152-154 °C.
Příklad. 25
Kyselina 7-(4-fanyl-2-chinolyl)heptanová
Směs 1,75 g kyseliny 7-(4-fanyl-2-cftinolyl)-6-hepten1-ové, 0,18 g paladia na aktivním uhlí. (10% hm./hm.) a 100 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje po dobu jedné hodiny za normálního tlaku při okolní teplotě. Po filtraci, a vakuovém zahuštění se pevný zbytek rozmíchá ve 100 ml diethyletheru a potom rekrystalizuje ze 40 ml acetonu, přičemž se požadovaná kyselina 7-(4-feny1-2-chinolyl)heptanová získá ve formě bŠlavého pevného produktu.
Teplota, tání: 137-139 °Č.
Jestliže se- postupuje stejně jako v příkladu. 25 s výjimkou, že se kyselina 7-(3-benzylfenyl)-6-heptenová použije místo kyseliny 7-(4-feny1-2-chinolyl)-6-hepten-1-ové, potom je připraveným produktem kyselina 7-(3-benzylfenyl)heptanová. Teplota tání: 39 °C.
Příklad 26
Methyl-2., 2-dimethyl-6-/( 4-f enyl-2-chinolyl )amino/hexanoát
Směs 3,2 g 2-chlor-4-fenylchinolinu (připraveného postupem popsaným S.Kwon-em a K. Isagawa-ou v Yoki Gosei Kagaku Shi 1973,31,313) a 5,9 g methy1-6-amino-2,2-dimethylhexanoátu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení se zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2. Požadovaný methyl-2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)amino/hexanoát se získá z odpovídající-^ řakce eluátu-ve-formě—oleje-.------Příklad 27 , , . ..
Kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)thio/hexanová, methyl-2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)thio/hexanoát
K roztoku 4 g-methyl-2,2-dimethyl-6-markaptohexanoátu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 0,55 g hydridu. sodného (50% hm./hm. disperze v minerálním oleji). Směs se míchá po dobu 2 hodin aŽ do ukončení kypění. Přidá se roztok 5 g 2-chlor-4-fanylchinolinu v 50 ml dimethylformamidu. Získaná směs se míchá na teplotu 60 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení se přidá. 10 ml methanolu a směs se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatograf ií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2. Požadovaný methyl-2,2-dimethyl-6-/( 4-feny.l-2-chinolyl) thio/hexanoát se získá ve formě oleje z příslušné frakce eluátu.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 27 s výjimkou spočívající v tom, že se namísto 2-chlor-4-fanylchinolinu použijí sloučeniny z následující tabulky XVI a namísto methyl2,2-dimethyl-6-merkaptohexanoátu se použijí sloučeniny z následující tabulky XVII, potom se připraví odpovídající produkty. Reprezentativní takto připravené sloučeniny jsou uvedeny v dále zarážené tabulce XVIII.
Tabulka XVI
2-Chlor-4,5-díf enylpyrimidin 2-chlor-7-methoxy-3-fenylchinolin 2-chlor-4-fenylchinazolin 2-chlor-4-fenylchinolin.
Tabulka XVII .
Methyl-2,2-dimethy 1-8-merkaptooktanoát.
ethyl-9-merkaptonanoát ethyl-6-měrkaptohexanoát ethyl-8-merkaptooktanoát methy1-8-merkaptooktanoát.
Tabulka XVIII
2,2-Dimethyl-8-(4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)oktanoát (bezbarvý olej), ethyl-9-{4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)nonanoát (bezbarvý olej), ethyl-6-( 4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)hexanoát (bezbarvý olej), ethyl-8-(4,5-difenyl-2-pyrimidylthio)oktanoát (bezbarvý olej), ethyl-8-(7-methoxy-3-fenyl-2-chinolylthio)oktanoát (bezbarvý ole j), methyl-8-/(4-fenyl-2-chinólyl)thio/oktanoát (olej).
Příklad 28
4-(2-thienyl)-2-chinolinon
K roztoku. 2-(2-acetylaminobenzoyl)thiofenu (4,3 g) v ethanolu. (60 ml) se přidá ethoxid sodný (3,2 g). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu hodin, načež se k ní opět přidá ethoxid sodný (0,5 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Směs se nalije do ledové vody (200 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou až do neutrální re akce., načež se promyje acetonem (3 x 50 ml.) a vysuší za snížené ho tlaku při teplotě 40 °C. takto získaný zbytek se rekrystalizuje· z athanolu. a požadovaný produkt se takto získá ve formě žluté pevné látky.
Teplota, tání: 262-264 °C.
Příklad 29
Kyselina 6-(3,5-difenylfenoxy)hexanová
A) 3,5-Difenylanisol
Ke směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 34 ml 3M roztoku fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru, zahřáté na teplotu 40 °C a udržovaně pod atmosférou argonu, se přidá 15 g 3,5-dichloranisolu a 5,5 g chloridu bis.( trif enylf osf in)nikelnatého. Rezultující černá směs se potom zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 6 hodin, načež se·nalije do 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po extrakci ethylacetátem (3 x 150 ml) se sloučené organické- extrakty promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získaný pevný zbytek se mžikově chromatografuje na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 20:0,1 a rekrystalizuje z 20- ml methanolu, přičemž se získá požadovaný 3,5-difenylanisol ve formě bílého pevného produktu. Teplota tání: 93-94 °C.
B) 3,5-difenylfenol
Směs 4,7 g 3,5-difenylanisolu a 5,3 g pyridiniumhydrochloridu se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 185 °C. Po ochla zení se zbytek rozdělí mezi 100 ml diethyletheru a 120 ml vody. Organická, vrstva se potom promyje vodou,, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získaný zbytek se suspenduje v 50 ml n-hexanu a zfiltruje, přičemž se získá požadovaný 3,5-difenylfenol ve formě bílého pevného produktu.
Teplota, tání:. 9 7 °C, výtěžek: 3,75'g (85 %).
C) E.thyl-6- (3,5-difenylfenoxy)hexanoát
K suspenzi 0,78 g hydridu sodného-(55% hm./hm. disperze v minerálním oleji.) ve. 300 ml dimethylformamidu se přidá roztok g 3,5-dif enylf enolu. v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po. dobu. 5 hodin při okolní, teplotě až do okamžiku, kdy reakční směs přestane kypět. Potom se přidá 2,2 g ethyl-6-bromhexanoátu a.získaná směs.se míchá při.okolní teplotě přes noc. Směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se· získaná směs- nalije do 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem x 100 ml). Sloučené extrakty se promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua7 Získaný’ zbytek se mžikově chro raatografuje na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené, směsí n-hexanu a ethylacetátu, přičemž sa získá 1 g ethyl-6-(3,5-difenyífenoxy)hexanoátu ve formě oleje, kte rý se bez dalšího Čištění použije v následujícím reakčním stupni .
D) Kyselina 6-(3,5-difenylfenoxy)hexanová
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází.z 1 g ethyl-6-(3,5-difenylfenoxy)hexanoátu, 0,22 g pecičkového hydroxidu draselného, 5 ml vody a 5 ml ethanolu (zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin), načež se po rekrystalizaci ze směsi 10 ml n-hexanu a 2 ml ethylacetátu z íská požadovaná kyselina 6-(3,5difenylfenoxy)hexanová ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 104 °C.
Příklad 30
Kyselina 6-(4-fenyl-2-chinazolinyloxy)hexanová
K suspenzi 1,74 g 6-hydroxyhexanoátu draselného (připraveného z e-kaprolaktonu) ve 35 ml sulfoaneátu se při teplotě 60 °C přidá 0,64 g hydridu sodného (55% hm./hm. disperze v minerálním oleji). Směs se míchá, po dobu 30 minut na teplotu 140 °C až' do okamžiku, kdy ustane kypění směsi. Potom se přidají 3 g 2-chlor-4-fenylchinazolinu a rezultující směs se zahřívá na teplotu 140 °C po. další 2 hodiny. Směs se potom nalije do 500 ml vody, neutralizuje kyselinou octovou a extrahuje dichlormethanem 1-3- x 300 ml). Sloučené extrakty se promyjí vodou, vysuší nad. síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje (na_lToupcÍ silikagelu (50-200 mm) za použití eluční. soustavy tvořené směsí diethyletheru a methanolu v poměru 95:5... Získaný produkt se potom promyje n-hexanem a zfiltruje, přičemž se získá požadovaná kyselina 6-(4-fenyl-2-chinazolinyloxy)hexanová ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 0,4 g (10 %), teplota tání: 112-114'°C).
Příklad 31
Kyselina 7-{3-benzylfenyl)-6-heptenová
Postupuje se stejně jako· v příkladu 24 s výjimkou spočívající v tom, že se' vychází z 1 g 3-benzylbenzaldehydu, 5,5 g (6-karboxyhexyl)trifenylfosfoniumjodidu, 2,5 g terc.butoxiďu draselného a 40 ml toluenu (1 hodina, 50 °C), načež se po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu , ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 8:2:0,05 získá požadovaná kyselina 7-(3-benzylfenyl)-6-heptenová.
Teplota tání: 68 °C.
Výchozí 3-benzylbenzaldehyd se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným pro 3,5-difenylanisol v příkladu. 29 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 23 g- 2-(3-brom fenyl.) ~1,3-dioxalanu namísto 3,5-dichloranisolu, 62 ml 3M roztoku benzylmagnesiurabromidu v tetrahydrofuranu namísto 3M roztoku fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru, 0,87 g chloridu bisítrifenylfosfin)nikelnatého a 200 ml tetrahydrofuranu, načež se' po deprotekčním stupni.působením směsi. 46 g silikagelu (50-200 mm) a 4,6 ml, 10%. vodného roztoku, kyseliny štavelové ve 250 ml dichlormethanu, získá požadovaný 3-benzylbenzaldehyd ve formě bělavého pevného produktu.
Příklad 32.
Methy1-2,2-dimethyl-6-/(4,6-difeny1-2-pyridyl)oxy/hexanoát .Postupuje .se.stejně jako v příkladu.4 s výjimkou spočí- vající v tom, že se použije 4,6-difenyl-2-pyridon (4 g), methyl2,2-dimethylhexanoát.· (5,8 g) (připravený postupem popsaným v patentu EP 108 592), uhličitan stříbrný (2,3 g) a toluen· (150 ml). Produkt sě .přečistí chromatograficky pod tlakem na sloupci silikagelu ( 30-60 mm) za použití, eluční soustavy tvořené směsí nhexanu a ethylacetátu v poměru 95:5, načež se požadovaný produkt . získá z příslušné frakce eluatu ve formě hnědého oleje.
Příklad 33
Kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,2-dimethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl) oxy/hexanoát (5 g)', hydroxid draselný ve formě peciček (1,1 g) a ethanol (100 ml). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem- po dobu 24 hodin. Produkt se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci' silikagelu (30-60 mm) zapoužití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2. Požadovaný produkt se potom získá z příslušné frakce eluatu. ve formě bílých krystalů.
Teplota, tání: 115 °C.
Příklad 34
Methyl-2-athyl-6-/ ( 4,6-difenyl-2-pyridyl) oxy/hexanoát
Postupuje se stejně jako v příkladu 5 s výjimkou, spočívající v tom, že se- použije 4,6“difenyl-2-pyridinon (2,8 g, (připravený postupem, který je analogický s postupem popsaným v patentu SP 108 592, z methylbutanoátu), methyl-6-brom~2-ethylhexanoát. (5,4 g) , uhličitan stříbrný (1,6 g) a dimethylformamid (100 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 31 hodin a potom ještě na teplotu 120 °C po dobu 40 hodin. Produkt se přečistí ohromatograficky pod tlakem na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1.· Požadovaný· produkt' se získá z příslušné frakce eluátu ve formě žlutého oleje .
Příklad 35
Kyselina 2-athyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 s- výjimkou spočívající v tom, že se použije methyl-2-ethyl-6-/{4,6-difenyl-2pyridyí)oxy/hexanoát (3,15 g), pecičkový hydroxid draselný (0,9 g) rozpuštěný v. destilované vodě (20 ml) a ethanolu (100 ml). Reakční směs se potom zahřívá, na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Produkt se přečistí rekrystalizaci ze směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 (40 ml) a získá se takto ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 115 °C..
Příklad 36
Ethyl-2^athyl-2-methyl-6-/ (4,6-dif eny 1-2-pyridyl) oxy/hexanoát
Postupuje se stejně jako v příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, Že se použije 4,6-difenyl-2-pyridinon (3 g), ethyl77
6-brom-2-ethyl-2-methylhexanoát. (6,44 g (připravený postupem popsaným K.E.Moeller-em v Srenstoff-Chem., 47, 10 (1966)), uhličitan stříbrný (1,68 g) a dimethylformamid (110 ml), Reakční. směs se-potom zahřívá na teplotu 100 °C. po dobu 121 hodin. Produkt se přečistí tlakovou chromatografií. na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití, eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu-v poměru 9:1. Požadovaný produkt se získá z. příslušné frakce eluátu ve formě žlutého oleje.
Příklad. 37'
Kyselina 2.-ethyl-2-methyl-6-/(4,6-dif enyl-2-pyridyl.) oxy/hexanová
Postupuje se stejně, jako v příkladu 6 s výjimkou,spočívající v tom, že se použije ethy- 2-athyl-2-methyl-6-/(4,6-difenyl
2-pyridyl)oxy/hexanoát (3,6 g), pecičkový hydroxid draselný (0,95 g) rozpuštěný v.destilované vodě (20 ml) a ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 120 hodin. Produkt se potom přečistí tlakovou chromatografií. na sloupci silikagelu (30-60 mm) za použití éluč-. ní soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 75:25) a potom rekrystalizací ze směsi n-hexanu a ethylacetátu v -poměru 2:1 (40 ml), přičemž se požadovaný produkt získá ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 119-120 °c).
Příklad 38
Ethyl-2-methyl-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fanyl-2-pyrídyl/oxy/hexanoát Postupuje se stejně jako v příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom-, že- se použije 4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2pyridinon (2,5 g), ethyl-6-brom-2-methylhexanoát (4 g), uhličitan stříbrný (1,2. g) a dimethylformamid (100 ml). Reakční směs se zahřívá, na teplotu 100 °C po dobu 72 hodin. Produkt se potom pře73
Čistí tlakovou chromatograf i í na .sloupci- silikagelu (30-60 mm) za. použití eluční soustavy tvořené směsí, n-hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Požadovaný produkt se získá z příslušné frakce eluátu ve formě nažloutlého produktu).
Příklad 39
Kyselina 2-methyl-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridy1/oxy/hexanová _Postupuje se stejně jako v příkladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se použije ethyl-2-methyl-6-774~(’374'-měťhylen-~' dioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanoát (2,6 g), hydroxid draselný ve formě-peciček .(0,5 g). .rozpuštěný v destilované ., vodě (10 ml) a ethanolu (150 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu. varu pod. zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Produkt se přečistí rekrystalizací. ze směsi n-haxanu a ethylacetátu v poměru 5:3' (80 ml), přičemž, se požadovaný .produkt získá ve'formě bílých krystalů.
Teplota tání: 123-125 °C.
Příklad 40
2,2-dimethyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanonitril
Postupuje se stejně jako v příkladu 4's výjimkou spočívající v tom, že se použije 4,6-difenyl-2-pyrídinon (6,3 g), 6brom-2,2-dimethylhexanonitril (2,60 g) (připravený postupem popsaným M.Larcheveque-m a kol. v Bull. Soc. Chim. Fr., 1710 (1974)), uhličitan stříbrný (3,5 g) a toluen (300 ml). Produkt se přečistí tlakovou chromatografií na sloupci silikagelu (3060 mm) za. použití eluční směsi tvořené- n-hexanem a ethylacetátem v poměru 9,5:0,5, načež se finální produkt získá z příslušné frakce eluátu ve formě nažloutlé pevné látky.
Teplota tání: 71 °C.
Příklad 41
5-/1,1-dimethyl-5-/(4,6-difenyl-2-pyridy1)oxy/pentyl/-/1H/-tetrazol
Postupuje; se stejně jako v příkladu 9 s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,2-dimethy1-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyDoxy/hexahonitril (3,5 g), nitrid, sodný (2,4 g), chlorid amonný (2 g) a. dimethylformamid (40 ml). Reakční směs.se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 96 hodin. Produkt se přečistí tlakovou. chromatografií. na. sloupci silikagelu ( 30-60 mm) za použití eluční. soustavy tvořené směsí n-hexanu. a ethylacetátu v poměru 9:1. Získaný pevný zbytek se vyjme ethyletherem (100 ml). Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se pevný podíl, oddělí filtrací, promyje ethyletherem (3 x 30 ml) a potom vysuší za sníženého- tlaku, přičemž se požadovaný produkt získá ve formě, bílého pevného produktu.
Teplota tání: 160-162 °C'.
Příklad 42
V některých případech mohou existovat různé stereoisomerní produkty. Vynález se neomezuje pouze na určitý specicifický stereoisomer, nýbrž, zahrnuje všechny možné individuální isomery a jejich směsi. Stereoisomery sloučenin podle vynálezu mohou být separovány standardními technikami, například přímo chromatografií na chirálním nosiči nebo separací čistých diastareoisomerních prekurzoru. Tak napříkladN-/6-(4,6-difenyl2-pyridyloxy)-2-methylhexanoyl/-1R,5S)-10,2-ka£rsultam může být získán přikapáním roztoku 1,8 g 6-(4,6-di£enyl-2-pyridyloxy)2-methylhexanoyLchlor.idu v 10 ml toluenu ke směsi 2 g (+)-10,2kafrsultamu a 0,44 g'hydridu sodného (50% hm./hm. disperze v minerálním oleji) ve 20 ml toluenu. Získaná směs se míchá, přes noc. Po přidání 70 ml vody se směs extrahuje toluenem (3 x 70 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří, přičemž se získá 0,7 g požadované diastereoisomerní směsi (50:50). Tyto diastereoisomery mohou být odděleny vysokotlakou kapalinovou chromatografii na chirálnim nosiči Chiracel OD při průtoku 1 ml/minutu a tlaku 4,9 MPa ,a za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethanolu v poměru 95:5 a retenčních časů 9,84 resp. 12,01 minuty.
Čisté stereoisomerní. kyseliny 6-(4,6-difenyl.-2-pyridyloxy)-2-methylhexanové mohou být připraveny z výše popsaných diastareoisomerů zmýdelněním postupem popsaným W.Polzer-am a kol. v Tetrahedron Letters, 1989, 30, 5603 a 6009.
Sloučeniny podle, vynálezu mají potentní účinnost jako _antagoni-s té—l-eukot-r-ienu-B^—a—j ako_tako_v.é_ma j.í_cennpu_ terapeuty _ tickou hodnotu při léčení zánětových stavů a hypersensitivních odezev. Leukotrien se uplatňuje při onemocněních, jakými jsou revmatoidni artritida, dna, psóriázaa' zánětové střevní' nemocnění, a proto sloučeniny, které vykazují antagonizující vlastnosti, vůči leukotrienu S4 mohou být použitelné při kontrole uvedených stavů. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solijsou zejména použitelné v osteoartikulární oblasti. Na základě jejich afinity k receptorům leukotrienu B^ tyto sloučeniny interferují s tímto agonistem blokováním jeho účinku v úrovni receptoru.
Afinita těchto sloučenin k receptorům leukotrienu B4 byla úspěšně prokázána měřením jejich účinku na vazbu tritiemznačeného leukotrienu B4 k jeho receptorům za použití membrán ze sleziny morčete postupem, který je analogický s postupem popsaným J.B.Cheng-em v J. of Pharmacology and Sxperimental Therapeutics, 236, 126 (1986). Při tomto testovacím postupu jsou, sloučeniny podle, vynálezu účinné v koncentracích mezi asi 0,5 a asi 5 000 nM (XC5Q). Kromě toho byla prokázána účinnost sloučenin podle vynálezu · ve funkci antagonistů leukotrienu B4 technikou antagonismu pulmonární parenchymální kontrakce indukované leukotrienem B4, popsanou P.Sirois-em a kol. v Pharmacology 31, 225-236 (1985), Při této testovací technice jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli účinné při koncentracích mezi asi.
a asi ΙΟΟΟΟηΜ. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu použijí přitěchto testech, ukazuje se, že tyto sloučeniny mo hou-být považovány za účinné jako antagonisté leukotrienu B4. Výsledky získané testováním reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. XIX.
--32
Tabulka XIX
Sloučenina
- IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 6-/(4,6-difényl-2pyridyl)oxy/hexanová
300 kyselina 2,2.-dimethyl-6-/( 4,6d-i-f-eny-l=-2^p-y-ridy.l.).oxyZbexanová_____5 kyselina 7-/(4,6-difenyl-2-pyridy)oxy/héptánová ' * ’ 25 kyselina 5-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/pentanová 50 kyselina 4-/(4,6-difenyl-2-pýridyl)oxy/butanová 300 kyselina 2,2-dimethyl-7-/(4,6-difenyl-2-pyridyl·)oxy/heptanová 15 kyselina 2-methyl-6-/(4,6-difenyl2-pyridyl)oxy/hexanová 4 kyselina 2-ethyl-6-/(4,6-difenyl2-pyridyl)oxy/hexanová 3 kyselina 2-ethyl-2-methyl-6-/(4,6dif-enyl-2-pyridyl) oxy/hexanová 17 kyselina 2,2-dimethyl-8-/(4,6-difenyl)oxy/oktanová 22
1300
2000
83. Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym methyl-6-/{ 4,6-dif.enyl-2-pyridyl) oxy/hexanoát 40 kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-6 fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 10 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 100 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4chlorfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová. 100 ethyl-6-//6-(4-chlorfenyl)-4-feny12-pyridyl/oxy/hexanoát. 5000 kyselina 6-//6-(4-chlórfenyl)-4fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová. 1000 kyselina 6-//4-(4-methoxyfenyl)-6fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová 15 >10000
1000
1100 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-methoxyf enyl )-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 50 kyselina 2-methyl-6-//4-(4-methoxyfenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 4
170
34- Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 6-//6-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová
1000 kyselina 6-//6-(4-trifluormethyl-f-eny-l·-) --4 - f-en-y-l^^pyridy-l /o xy./.hexam_____ nová
1200 kyselina 6-//4,6-di-(4-chlórfenýlj-2pyridyl/oxy/hexanová
1200 kyselina 6-//6-(4-methylfenyl)-4fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová
300 kyselina 6-//6-(4-chlorfenyl)-4-(4methoxyfenyl) -2-pyridyl/oxy/hexanová 1200 kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-6-{4methoxyf enyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová 1700 kyselina 6-//4-(2-fluorfenyl)-6— pyridyl/oxy/hexanová 10 kyselina 6-//6-fenyl-4-(4-trifluormethylfenyl) -2-pyridyl/oxy/hexanová 110 kyselina 6-//4-(3-methoxyfenyl)-5pyridyl/oxy/hexanová 8 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-methoxyf enyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexa^ nová 2 >10000
1700
200
Tabulka XIX (pokračování.)
Sloučenina Vazba (Cheng) Parenchym
kyselina 6-//4,6-di-{.4-methox.yfenyl)—2-pyridyl/oxy/hexanová 3000
kyselina. 6-//4-(4-f.luorfenyl)-6fenyl.-2-pyridyl/oxy/hexanová 3 800
kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-fluorfanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 7- 300
kyselina 6-//6-{4-fluorfenyl)-4fenyl-2-pyriďyl/oxy/hexanová 30 1700
kyselina 6-//6-(2-fluorfenyl)-4fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 3 60
kyselina 6-//6-(3-methoxyfenyl)-4fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 500
kyselina 6-//4-(3,4-dichlorfenyl)6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 500
kyselina 6-//4-(4-methylfenyl}-6fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 15 100
kyselina 6-//4-{ 3-chlorfenyl)-6-fe-:. nyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 4
6-//6-(2-chlorfenyl)-4-fenyl-2-pyri- •
dyl/oxy/hexanoát sodný 1,8 200
86’ Tabulka XIX (pokračování)
IC5Q/nM Sloučenina Vazba (Cheng) Parenchym
kyselina 6-//4-( 2-chlorf enyl) -6-fe— nyl-2-pyridy1/oxy/hexanová 200
kyselina 2-methyl-6-//4-(3-chlorfe.ny.1.)-6-f.enyl -2-pyridyl/oxy/hexanová 5,5 · 1000
kyselina 2-methyl-6-//4-(4-chlorfehýl)-6-fenyl-2-pyridy1/oxy/hexanová' 5,5 '70
kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3-chlorf enyl).-6-f eny 1-2-pyridyl/oxy/hexanová ,13 1000
kyselina 2-methyl-6-//6-{2-fluorfenyl)-4-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 4 δ
kyselina 2,2-dimethyl-6-//6-(2-fluorfeny1-2-pyridyl/oxy/hexanová 5 30
kyselina 6-//6-(3-fluorfenyl)-4-fe— nyl-2-pyridy1/oxy/hexanová 4 150 .
kyselina 6-//4-(3-fluorfenyl)-6-fe— nyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 3 200
kyselina 2-methyl-6-//4-( 4-f.luorfe- - .
ny1-2-pyridy1/oxy/hexanová 1,7 60
kyselina 6-//4-(4-fluorfenyl)-6-(2fluorfenyl)-2-pyridy1/oxy/hexanová 10 1000
· ·—·· .................
Tabulka XIX (pokračování)
IC^/nM Sloučenina Vazba (Cheng) Parenchym
kyselina 6-//4-(4-methylthiofenyl)- ' 6-fenyl-2-pyridy1/oxy/hexanová 10 3000
kyselina 6-//4-(3,4-methylendioxyf enyl) -6-f enyl-2.-pyridyl/oxy/hexanová • 1' 5
kyselina 2-methyl-6-//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenýl-2-pyridyl/oxy/hexanová 7, : 2,5
kyselina. 2,2-dime.thyl-6-//4.-{ 3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridy1/oxy/hexanová 7 140
kyselina 6-//4H3-methylfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 15
kyselina 2-methyl-6-//4-(4-methylťenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 13 20
kyselina 6-//4-(4-dimethylaminofenyl)6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 30 6000
kyselina 6-//4-(4-nitrofenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 50
kyselina 6-//4-fenyl.-6-( 2-thienyl )2-pyridyl/oxy/hexanová 50 300
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina.
IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-fenyl-6-(2-thienyl)-2-pyridyl/oxy/-
hexanová 15 1000
lťVQíal i na fi- / / l-fan vl -Ίί -ί 7-·?ι i onv1 1 —
2-pyridyl/oxy/hexanová 10 1000
kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-fanyI6-(3-thienyl) -2-pyridyl/oxy/hexanová 5 100
kyselina-/(4-fanyl-2-chinolyl)oxy/- hexanová 700
kyselina 2-methyl-5-/(4-fenyl-2-chinol.yl) oxy/hexanová 550
kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4-fanyl-2chinolyl)oxy/hexanová 150
kyselina 2-ethyl-2-methy1-6-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová 110
kyselina 7-/(4-fsnyl-2-chinolyl)oxy/heptanová 1800 '
kyselina 8-/(4-f enyl-2.-chinolyl) oxy/oktanová 2000
kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chino lyl/oxy/hexanová 30
Tabulka XIX. (pokračování)
Sloučenina.
IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 2-aiethy 1.-6-//4-(4-chlorfenyl)2-chinolyl/oxy/hexanová 30 kyselina 2-ethy1-6-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 200 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-chlorf enyl)'-2-ch'inolyl/oxy/hexanová 15 kyselina. 2,2-dimethy1-6-//4-(3-chlorf enyl.)-2-chinolyl/oxy/hexanová 1100 kyselina 2,2-dimethy1-6-//4-(2-fluorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 300 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-fluorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 150 kyselina 2,2-dimethyl-6-//-<3,4-dichlorfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 3500 kyselina 2,2-dimethy1-6-/(6-chlor-4fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová 2500 kyselina 2,2-dimethyl-6-/( 7-chlor.-4fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová 2000 kyselina 2,2-dímethy1-6-//4-(4-nitrofanyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová '150
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
IC5Q/nM Vazba (Cheng)
Parenchym kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(3methoxyfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 300
-kysel-i-na—272-ďimeťh'ýl-6-//4- (4-methoxyf enyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 10 kyselina 2-methyl-6-//4-'( 4-methoxyfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 16 kyselina. 2,2-dimethyl-6-//4-(3-tolyl)-
2-chinolyl/oxy/hexanová 3500 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-tolyl)2-chinolyl/oxy/hexanová 30 t, kyselina 2,2-dimethyl-6-/(7-methyl-4fenyl-2-chinolyl}oxy/hexanová 2000 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-tri- — fluormethylfenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 300 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(4-dimehhylaminofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 3 0 kyselina 2,2-dimethyl-6-//4-(2-thienyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 2Q0
Tabulka XIX. (pokračování.)'
IC5Q/nM Sloučenina Vazba (Cheng) Parenchym
6-/ ( 46-dif enyl-2,-pyridyl.) oxy/-
hexamid 160 10000
5-//5-(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/penty1/-/1H/-tetrazol 10 10
5-/1,1-dimethy1-5-/(4,6-difenyl-2pyr idy 1) óxy/pentyl/-/1 H/-tatra‘zol 7 ' 20
5-/5-/(4-fenyl-2-chinolyl)oxy/pentyl//1H/-tetrazol 500
5-/1,1-dimethy1-5-/(4-fenyL-2-chinolyl)-
oxy/pentyl/-/lH/-tetrazol 400
5-/1,1-dimethyl-5-//4-(4-chlorfenyl)2-chinolyl/oxy/pentyl/-/1 H/-tetrazol 30
5-/5-//4-(4-chlorfenyl)-2-chinolyl/-oxy/penty 1/-1 H/-tatrazol 25 .
.2-/3-/ (4,6-dif enyl-2-pyridyl) oxy/propyloxy/acetát 100
kyselina . 6-//4-(4-aminof.enyl)-S-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 2 . 4θ
kyselina. 2-methyl-6-//4-(4-aminofenylú -
6-f eny 1 - 2 - py r idy 1/oxy/hexanová 5' 20
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
Vazba
IC5Q/nM (Cheng)
Parenchym kyselina 2,2-dimethyl-5-//4-(4-aminofenyl)-6-fanyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 101
-ky-s e 1-i-n-a—6-/-/-4--’(-3'-amin'of enyl)-6-feny! -2-pyridyl/oxy/hexanová 12 kyselina ' 2,2-dimethyl-6-//4-( 4-aminofenyl)-2-chinolyl/oxy/hexanová 40 kyselina 6-//4-(4-methylaminofenyl)6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 5 kyselina 6-//4-(4-isopropylaminofenyl)-6-fanyl-2-pyridyloxy/hexanová 22
150 kyselina 6-//4-(4-benzamidofenyl)-6fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová 4000 kyselina 6-//4-(4-trifluoracetamidof enyl) -6-f anyl-2-pyridyl/oxy/ hexanová 150 kyselina 6-//4-(4-methylaminofenyl)6-fanyl-2-pyridyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová 8 kyselina 6-//6-(2-chlorfenyl)-4-{3,4methylendioxyfenyl) -2-pyridyl/oxy/-2— methylhexanová 2
Tabulka XIX (pokračování)
1 1 » ΙΟ5θ/ηΜ Sloučenina. Vasba (Cheng) Parenchym
5-/5-//6-fenyl-4-(3,4-methylendioxyf enyl)-2-pyridyl/oxy/pentyl/-1H-te-' trazol. 2
kyselina 2,2-dimethyl-6-/(3-methyl4-fenyl-2-chinolyl)oxy/hexanová 8000
kyselina'6-/{4-fenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová 900
kyselina 6—/(4-fenyl-2-pyridyl)oxy/2,2-dimethylhexanová 40 3000
kyselina 6-//4-(4-chlorfenyl)-2-pyridyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová 20
kyselina 6-/(6-terc.butyl-4-fenyl-2pyridyl)oxy/hexanová 300 2000
kyselina 6-/(6-terc.butyl-4-fenyl2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová 40 1000
kyselina 6-/(6-methyl-4-fenyl-2pyridyl)oxy/hexanová 200
kyselina 6-/(6-methyl-4-fenyl-2-pyridyl)oxy-2,2-dimethylhexanová 10
kyselina 6-/(6-cyklopropyl-4-fenyl-2pyridyl)oxy/hexanová 40
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
IC^/nM
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 6-/(6-cyklopropyl-4-fenyl2- pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová 4 200 kyselina 6-/(6-methyL-4-£enyl-2-chi—
-no 1 y-1-) o xy-/-- 2—2 -d-i-me th y 1-he xano v á 5ΌΌΌ
4-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/butanilid ' >1000 kyselina 4-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxymethyl/benzoová 350 10000
N-/4-{4 , 6-difeny1-2-pyridyloxy)-butanoyl/glycin 16 kyselina 6-/(4,6-difenyl-2-pyrimidyl)oxy/hexanová 150 kyselina 6-/(4,6-difeny1-2-pyrimidyl)oxy-2,2-dimethylhexanová 10 1000 kyselina 6-/(5,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/-2,2-dimethylhexanová 10000
3- ·/ (5,6-difeny1-2-pyridyl) oxy/oktanoát sodný 10000 kyselina 8-//5,6-bis-(4-methoxyfeny1)-2-pyridyL/oxy/oktanová 3000
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym kyselina 6-/(6-fanyl-2-pyridyl)oxy/~
2,2-dimethy lhexanová. 2000
8-/ (6-f'ényL-2-pyridyl.) oxy/oktanoát sodný 6000 kyselina, 2/2-dimethyl-8-{4,5-difenyl' 2-pyr'imidylthio/oktanová - -2500kyselina 8-(4, 5-difenyl-2-pyrimidylox.y) oktanová 8500 kyselina 6-/4,5-bis-(4-methoxyfenyl}2-pyrimidyloxy/hexanová 8000 kyselina. 6-(4,5-2-pyrimidylthio)hexanová. 8000 '8- (4,5-dif eny 1-2-pyrimiďylthio) oktanoát sodný 3000 .kyselina 6-(3,5-difenylfenoxy)hexanová 8 kyselina -7-(3-benzylfenyl)-6-heptanová. * . 10000 kyselina 7-(3-benzylfenyl)heptanová 7000
Tabulka XIX (pokračování)
Sloučenina
IC5Q/nM
Vazba (Cheng) Parenchym
8-(4-fenyl-2-chinazolylthio)okta— noát sodný 9000
1-/6~(fenyl-2-chinolyloxyJhexanoyl/- _ _ . ____________
-pyrrol-řdin ~~ 12 kyselina 7-(4-fenyl-2-chinolyl)-6hepten-1-ová 27 kyselina 7- {4-fanyl-2-chinolyl)heptanová. 36 kyselina 2,2-dimethyl-6-/(4-fenyl-2chinolyl)thio/hexanová 33 kyselina 6-//4-(2-methoxyfenyl)-2chinolyl/oxy/-2,2-dimethylhexanová 3.6 kyselina 6-/( 6-methoxy-4-fenyl-2.-chinolyl)oxy/hexanová 30
8-/(4-fenyl-2-chinolyl)thio/oktanoát sodný 31 kyselina 6-//6-fenyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová 21 kyselina 6-//6-fenyl-4-(4-karboxyfenyl)-2-pyridyl/oxy/hexanová 32
Tabulka XIX (pokračování)
IC50/nM Sloučenina Vazba (Cheng) Parenchym
kyselina 6-//6-f enyl-4- (3,5-dimethoxyfenyl.) -2-pyridyl/oxy/hexanová, 50
kyselina 6-/(5,6-dif enyl.-2-pyridyl)oxy/hexanová 15
kyselina 6-//5,6-bis-(4-methoxyfenyl)2-pýridyl/óxy/hexanová 37 -
kyselina 6-/4,5-bis-(4-chlorfenyl)-2pyrimidyloxy/hexanová. 43
kyselina 7-(4,5-difenyl-2-pyrimidyloxyJheptanová 22
kyselina 6-(4,5-difenyl-2-pyrimidyloxy)hexanová 35
Výhodou sloučenin podle vynálezu je rovněž jejich velmi nízká toxicita. Na myších bylo prokázáno, že toxicita^sloučenin podle vynálezu je vyšší než 200 mg/kg při perorálním podání. Pro stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu mohou být rovněž použity následující testy. Za účelem stanovení inhibičních vlastností testovaných sloučenin vůči vazbě leukotrienu B4 k jeho receptorúm muže být použit test, při kterém se vyhodnocuje vazba leukotrienu k polymorfonukleární membráně morčete. Sloučeniny, které jsou účinné při tomto testu, mohou být potom- použity při LTB^-indukovaném agregačním testu, s peritoneá 1 ni. PMN-membránou morčete- Tento LTB.^induko-van-v-ag-r-ega ční—— terst stanovuje antagonizující účinnost sloučenin. Ke stanovení účinnosti in vivo se používá LTBindukovaný kotoučový test.
Test pro inhibitory vazby ( H)-LTB4 k membránám odvozeným od polvmorfonukleárních leukocytů morčete
Příprava testovaných sloučenin ' _ t
Testované sloučeniny se rozpustí, přičemž získané roztoky mají lOOxvyšší koncentraci, než je nejvyšší požadovaná koncentrace pro testování. Roztoky testovaných, sloučenin se sériově zředí, tak, aby všechna zředění byla 100 násobně vyšší než požadovaná testová koncentrace. Sloučeniny se obvykle rozpustí v dimethylsulfoxidu. V případe, že testované sloučeniny jsou v dimethylsulfoxidu nerozpustné, jsou směsi zahřátý nebo sonifikovány za účelem iniciace solubilizace. Testované sloučeniny mohou být rovněž rozpuštěny v ethanolu.
Finální testové koncentrace v dimethylsulfoxidu nebo ethanolu mohou činit 1,0 % a 2,0 % (obj./obj.; tyto koncentrace nemají žádný měřitelný účinek na-specifickou vazbu.
Příprava membránové receptorové frakce
Za účelem získání polymorfonukleárních leukocytů (PMN) se 25 až 30 samečkům morčete Hartley s tělesnou, hmotností 250 až 350 g intraperitoneálně injikuje 6 ml 8% roztoku kaseinátu sodného. Po 18 až 24 hodinách se morčata- utratí, oddělením hlaviček. Peritoneální dutina se vypláchne 15 ml izolačního pufru. Buňky se izolují, a odstřelují, při 200 x g po dobu 10 minut.' Kontaminující červené krvinky mohou. být. odstraněny hypotonickou lyži. Buňky se opětovně izolují v izolačním pufru, načež se odstřelují stejně jako v předešlém případe. Zfiltrují. se přes gázu a. znovu odstřelují. Rezultující peleta se- suspenduje ve třech ml sonifikačního pufru, vyhodnotí, co do počtu buňek a získaná suspenze se upraví na koncentraci. 1x10 buněk/ml.
Tato suspenze se podrobí lyži 5 '30 sekundovými ultrazvukovými periodami oddělenými jednominutovými intervaly. Získaný homogenit se,odstřeluje při 200. x.g po dobu. 10 minut při teplotě 4 °C. Alikvoty supernatantu se převedou do kyvet vysokorychlostní odstředivky (1 kyveta pro 3 morčata). Tyto kyvety se odstřelují při 49 000 x g po dobu 15 minut při teplotě 4 °C. Získané pelety 'se' resuspendují 'třemi 5 sekundovými ultrazvukovými periodami oddělenými 20 sekundovými intervaly. Získaná suspenze se odstřeluje při 50000 x g po- dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Rezultující pelety se přechovávají při teplotě -70 °C. až po dobu 3 měsíců.
Za účelem použití při vazebném testu se peleta rozmrazí při okolní teplotě a suspenduje v 9 ml testovacího pufru (za případného použití sonif ikace)..
Vazebný test
Každá testovací kyveta obsahuje následující složky:
345 ml testovacího puíru, ml roztoku testované sloučeniny nebo rozpouštědla, ml 3H-LTB4 (0,50 nM). a
100 ml proteinového preparátu (0,2 mg).
Inkubace se provádí při teplotě 30 °C po dobu 40 minut
100 ,na vodní lázni. Reakce se odstartují přidáním roztoku (^H)-LTB^. Vzorky se izolují za použití zařízení Brandel M42 Harvester urče něho provazebné testy. Kyvety by měly být propláchnuty celkem 19 ml chladného promývacího pufru.
Filtry se potom převedou do 7 ml scintílačních kyvet z plastické, hmoty, načež se do nich přidá 6,0 ml příslušné scintilační kapaliny {například Scintiverse). Po 12 hodinové ekvilibrační. periodě se vyhodnotí, radioaktivita pomocí, kapalinového scintilačního počítače určeného, pro tritium..
-Pou-ží-j'í— se-ná-slredající-kóntřdlňí_kyvety:
a) celková vazba: není přidána žádná testovaná sloučenina; pufr je substituován;
b) nespecifická vazba: je přidán neznačený ligand v koncentraci 1 mM;
c) rozpouštědlová kontrola: jestliže je testovaná sloučenina rozpuštěna v rozpouštědle, je nezbytné provést stanovení celkové vazby a nespecifické, vazby u vzorků obsahujících rozpouštědlo a neobsahujících testovanou sloučeninu.
Výpočet:
Specifická vazba je definována jako množství radiačně značeného ligandu, kterému je bráněno ve vazbě 1000 násobným přebytkem neznačeného ligandu, tj. celková vazba minus nespecifická vazba. Tato operační definice je ověřenaScatcha?dovou analýzou celkové vazby.
Inhibice specifické vazby je definována jako redukce specifické vazby způsobená testovanou sloučeninou:
SB.
101
- SB„ x 100
SB přičemž v uvedeném vzorci SB^ znamená specifickou vazbu v nepři, tomnosti. testované sloučeniny a SBT znamená specifickou vazbu v přítomnosti testované sloučeniny. Hodnoty {koncentrace potřebná k 50% inhibici specifické va2by) se stanoví grafickou analýzou specifické vazby stanovené v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny.
Výsledky tohoto testu ukazují, Že sloučeniny podle vynálezu vykazují použitelné vazebné vlastnosti, k receptořu leukotrienu. B^, které jsou. využitelné při léčení zánětových stavů a hypersensitivních odezev.
LTB^-indukovaná tvorba kotoučů u morčete
Leukotrien B4 hraje roli mediátoru celulárne .indukovaného zánětu·. Indukce chemokineze a chemotaxi, PMN a makrofágu účinkem LTB4 přispěla k jeho sdružení s vasculárními aspekty akutních zánětových reakcí.
Při tomto testu způsobí intradermální injekce 0,1 ml roztoku (10 mg/ml.) leukotrienu. B4 do hřbetní pokožky morčete vytvoření odezvového kotouče. Tento kotouč se zviditelní předcházející intravenózní injekcí indikátorového 1% Evansova modrého barviva. Po dvouhodinové inkubaci následující po aplikaci leukotrienu B'4 se morčata utratí asfyxí působením oxidu uhličitého.^ Jejich hřbetní kůže se osvětlí a průměry odezvových míst se srovnají s průměry odezvových míst, způsobených pouhou injekcí vehikula.
Příprava morčat a manipulace s nimi
102
Morčata, musí být udržována v karanténě po dobu 5 až 7 dnů před započetím testu. Den před testem se morčatům oholí >
hřbet a zadní okonČetiny, přičemž, se dává pozor, aby nedošlo k pořezání kůže. Po oholení se morčata udržují v režimu půstu, přičemž je jim poskytována pouze voda.
V den testu se morčata zváží a opatří inkoustem provedenými číslicemi 1 až 5 v každé skupině. Skupiny pokusných zvířat se vytvoří, náhodným rozdělením pokusných zvířat do skupin.
'Příprava a způsob podání testovaných sloučenin
Perorálními vehikuly jsou polyethylenglykol PEG 400 (2 ml/kg) a. methocel (0,5 % hm./obj.) (10 ml/kg). Expozice ultrazvukem realizovaná pomocí. Bransonova sonifikátoru zajistí homogenní suspendování nebo rozpuštění testovaných sloučenin. Sloučeniny pro parenterální podání se rozpustí ve fyziologickém roztoku za přítomnosti. Q,1N kyseliny chlorovodíkové a 0, IN hydroxidu sodného a pH získaného roztoku se nastaví na hodnotu blízkou neutrálnímu pH.
I když jsou testované sloučeniny obvykle podávány perorálně, mohou být použity i jiné způsoby podání, jakými jsou intravenózní, intraperitoneální nebo subkutánní podání.
Příprava leukotrienu pro intradermální injekci
Leukotrien B4 je připraven ve formě zásobního roztoku (50 mg/ml) v ethanolu a je přechováván při teplotě -30 °C až do okamžiku vlastního použití. Zásobní, roztok nebo příslušný alikvot se přenese z; ampule do 10 ml lékovky pomocí Pasteůrovy pipety. Zásobní roztok se potom odpaří'k suchu pod pomalým pravidelným proudem plynného argonu.
Separátně se roztok čerstvě připraveného 0,25% bovinního albuminu ve fosfátem-pufrovaném fyziologickém roztoku pro103 bublává argonem až k dosažení nasycení (přibližně. 5 minut). Toto argonem-nasycené vehikulum se potom použije k rekonstituo vání. roztoku odparku, zásobního LTB^ tak, aby bylo dosaženo finální pracovní koncentrace 10 mg/ml. Kaučukovou, zátkou uzavřená lékovka s.. pracovním roztokem LTB4 se v průběhu testu udržuje na směsi. ledu. a vody.
*
Příprava roztoku Evansovy modři.
Vzhledem k tomu., že Evansova modř. je snadno viditelným indikátorem, který se váže k plasmovým proteinům,'bylo toto barvivo vybráno pro měření, odezvových kotoučů, vyvolaných testem. Barvivo Evansova modř se rozpustí v takovém množství, aby .se dosáhlo.1% (hm./obj.).koncentrace v, 0,9% (hm./obj.) fyziolo gickém roztoku. Podle poctu pokusných zvířat zúčastněných na testu se zvolí počet 1· ml umělohmotných injekčních stříkaček, opatřených půlpalcovými jehlami, kalibru 27 . a naplněných
1% roztokem uvedeného barviva. '
Provedení testu
Testované sloučeniny nebo jejich kontrolní ekvivalenty se,podávájí třípalcovými kanylami kalibru 16. Bezprostředně po. této aplikaci se morčatů intravenózně injikuje 1 ml 1% Evansovy modři do digitální žíly v levé nebo pravé oholené zadní okončetině., Tato injekce se nejlépe provede za použití 1 ml umělohmotné injekční stříkačky opatřené půlpalcovou jehlou '.kalibru 27. Bezprostředně po vstříknutí Evansovy modři se morčeti injikuje intrakutánně do každého ze dvou míst na dělící linii oholeného hřbetu 0,1 ml připraveného argonem-nasyceného roztoku LTB4 (1 mg/0,1 ml). Do třetího místa se intrakutánně' injikuje- argonem-nasycený 0,25% bovinní albumin ve-fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku a toto místo slouží, jako kontrolní pokus pro stanovení, účinku vehikula.
hodiny po vznětu LTB4 se morčata usmrtí inhalací oxidu uhličitého. Tento oxid uhličitý se zavádí kaučukovou hadicí
104 ze zásobníku, přičemž tato kaučuková hadice je*zavedena do plastikového pytle·, ve kterém jsou uloženy klece s morčaty. Asfyxe probíhá asi po dobu 5 minut.
Po usmrcenípokusných zvířat se jim narovná hřbetní kůže do- té míry, aby bylo- možné změřit dva kolmé průměry rezultujících odezvových kotoučů. Plocha každého kotouče se vypočte, za použití vzorce:
plocha = 3U”r
Výpočet a statistické vyhodnocení
0* každého morčete se vypočte průměr ze. dvou ploch kotoučů vyvolaných v uvedených dvou vpichových místech, přičemž se provede korekce vzhledem k ploše kotouče indukovaného pouhým vehikulem tvořeným 0,25% bovinním albuminem ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku. Potom se vypočte střední plocha pro každou pokusnou skupinu zvířat s odpovídající standardní chybou.
Pro výpočet procentické inhibice plochy kotouče indukované vehikulem účinkem testované sloučeniny se použije následující. rovnice:
Střední plocha kotouče,^.kulum)-střední plocha kotouče(test-slouž
Střední plocha kotouče !vÍ,hiJf1l1„m)
Při pokusech s násobí·;mi dávkami může být dávka testované sloučeniny, která způsobí 50% inhibici (ΕΟ^θ, vypočtena z regresní rovnice pro odezvu jako procentická inhibice (ý) a logaritmická dávka (x), přičemž se ED5Q vyhodnotí z:
ý( 50) = bx + m , kde :
105 ý = 50% inhibice, x = dávka testované sloučeniny, b = směrnice přímky dávka-odezva a m = úsečka přímky dávka-odezva.
95%. konfidenční meze se vypočtou 2 regresní rovnice metodou, podle Lichfielda a Wilcoxona.:
ED25 = ý< 25) = bx + m, . .
EDyg = ý( 75) = bx 4* m a íed75/ed50) + (ed50/ed25.
s = ______________________ kde S je směrnicová funkce použitá pro výpočet limitního faktoru fEDgg 2,77/ N, když ίΕΟ^θ = S. 2,77' je kalkulant, N je druhá odmocnina počtu pokusných zvířat použitých pro všechny dávky a je faktor pro stanovení horní (RJ) a spodní (RL) meze
ΕΟ^θ, když platí: RU = ΕΏ^θ x ^ED5o a rL = Εϋ,-θ + fED5Q· Statistický význam libovolné inhibice způsobené působením testované sloučeniny může být vypočten zpracováním dat Studentovou operací.
Validita a specifičnost testu
Za, účelem reprodukovatelnosti, citlivosti, a snadného měření. re2ultujícího kotouče byla zvolena vznětová dávka leukotrienu S4 1 mg/0,1 ml/místo. Testy ukázaly, že velikost kotoučů vyvolaných LTB4 je v přímé souvislosti s. podanou dávkou.
Jakožto rutinní, testová, časová perioda byly z να lehy 2 hodiny inkubace po intradermálním podání LTB4. Provedené testy prokázaly, že po uplynutí této dvouhodinové periody se vytvoří měřitelné a reprodukovatelné kotouče.
Vzhledem k výsledkům tohoto testu získaným pro sloučeniny podle vynálezu bylo prokázáno, že tyto sloučeniny mají
-,106 využitelné vlastností antagonistů LT34V následující části popisu bude uveden ještě jeden test pro stanovení, schopnosti' sloučenin podle vynálezu vystupovat jako antagonisté leukotrienu B^.
Agregační. test s polymorfonukleárními leukocyty morčete
Izolace polymorfonukleárních leukocytů (PMN) morčete samečkům morčete s tělesnou hmotností 250 až 3QQ_g.,_____i lehce- anestetizovaným. oxidem uhličitým nebo etherem se intraperitoneálně injikuje 6 ml. 6% kaseinátu sodného {ve fyziologic... ,kém roztoku). Následující den.(18 až 24 hodin po' injekci) se pokusná zvířata usmrtí oddělením hlavy nebo-předávkováním oxidu uhličitého podle SOP pro neklinické laboratorní testovací, metody .
Odstraní se střední sekce abdominální kůže a do peritoneální dutiny se injikuje 13 ml. Hanksova pufru (obsahujícího 500 ml 10 mM EDTA/50Q ml Hanksova pufru) plus 2 ml 7% citranu sodného. Morče se potom 5 krát otočí tam a zpět. Potom se na levé straně středové čáry abdominální stěny provede malá incize (přičemž se dbá toho, aby nedošlo k proříznutí krevního řečiště).
Za použití ohněm ošetřené Pasteurovy pipety se převede fufr s buňkami z abdominální dutiny do dvou promytých Nalgenových -1 (Oak Ridge) odstředivkových kyvet (do- každé z kyvet se umístí polovina z celkového množství pufru a buněk). Kyvety se potom doplní na objem 50 ml dalším množstvím citrát-Hanksova oufru a kyvety se. odstřelujípři 4000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut.
Každá 3¾ získaných pelet se resuspenduje v 1 ml citrátHanksova pufru a získané suspenze se zředí na objem 50 ml dalším množstvím, téhož pufru. Buňky se potom inkubují po dobu: 30 minut při okolní teplotě v alikvotovém mixéru Hema-Tak. Buňky se potom zfiltruji přes dvě vrstvy gázy do 50 ml plastikových nádobek
- -za-účelem odstranění agregátů™ PMN ~a potom se převede do nových promytých 50 ml Nalgenových odstředivkových kyvet.
107
Buňky se odstřelují po dobu 5 minut., resuspendují v 50 ml čerstvého pufru, opět odstřelují a potom resuspendují ve 3 ml ci.tr átu-přo stého Hanksova pufru (po každém odstředění se buňky vždy resuspendují vždy v 1 ml požadovaného čerstvého pufru.) .
Alikvot promytých buněk, zředěný 50 krát, se vyhodnotí co- do počtu buněk za. použití mikroskopu a hemat) cytometru..
PMS- se počítají, následujícím způsobem:
1. 50 ml buněk, se zředí ha. objem 450 ml. Hanksovým pufrem.
2'. 50 ml suspenze- rezultující ze stupně 1 se zředí 150 ml
Hanksova pufru plus 50 ml toluidinové modři. (50 násobné celkové, zředění). 10 ml suspenze ze stupně 2 se zavede do hemácytometru' a- buňky se, spočtou v 16 velkých čtvercích (počítaný
V hemácytometru se pracuje při 40 násobném zvětšení, buňky jsou PMN.
Výpočet: za. předpokladu, že bylo napočítáno 149 ml počet napočítaných buněk,x zřeÓovací faktor x 2 ml objem = 1 ml) Neobarvené
Finální objem potřebného pufru/ml buněk požadovaná finální koncentrace buněk buňky/ml = 149/ 0,0001 = 1 490000 buněk/ml
1,49 X 10S x 50 x 1 7,45 x 108
- ---- 2 48 ml/ml počítaných
7 ‘ x 10 3 x 10 buněk
Buňky musí být takto zředěny 2,48 krát Hanksovým pufrem (2,48 x 3'= 7,44 ml; 7,44 - 3,0 = 4,44; přidá se 4,44 ml pufru ke 3 ml promytých buněk). Takto se získá 7,44 ml buněk o koncen108 traci 3 x 107 buněk/ml.
Nastavení přístroje
Kyvety obsahující 1 x 10 buněk/ml (166 ml PMN plus 33 4 ml pufru.) plus malé mafnety se umístí do vzorkových jamek agrometru. Knoflík Chart Advance se otočí na 30 cm/h. Útlumový číselník se otočí do střední polohy a sníží se nastavení záznamového milivoltového rozmezí na maximálně 50 mV. Stlačí, se červené tlačítko nula na agrometru a poznamená se přesná poloha z á znamových per. Levé čísel η í ky_!LP.P-P—agrometru- s e-p r o-kaž dou’— polohu kyvety otočí doleva nebo doprava tak, aby se přidružená záznamová pera posunula do přesných poloh zaznamenaných při stlačení červeného tlačítka nula..Elektrické obvody jsou nyní. vyváženy. S výjimkou malých balančních doladění se nesmí provádět, žádné- další změny poloh per nastavením číselníku PPM.
Jedna z kyvet se z agrometru vyjme a zaznamená se (pozitivní) směr pohybu záznamového pera. Kyvetá se opětovně uloží do agrometru. Za použití otočného knoflíku záznamového zařízení se záznamové pero posune v pozitivním směru na 95% lini diagramového papíru. Pera by- se nyní neměla pohybovat v případě, kdy je stlačeno červené tlačítko nula. Pero by se rovněž nemělo pohybovat v případě, kdy rozsah mV-citlivosti je změněn na maximálně 20 nebo 10 mV (ponechá se na maximálně 10 mV).
PMN-agregace by měla způsobit pohyb pera v negativním směru po diagramovém papíru. Potom se provede srovnatelné nastavení pro druhý kanál agrometru avšak vynulování záznamového pera se provede na opačné straně diagramového papíru. Nakonec by stlačení tlačítka nula buň záznamového zařízení nebo agrometru &i#ielo způsobit pohyb per o více než jeden nebo dva milimetry. Touto konfigurací, zařízení se dosáhne maximální odchylkypera v odezvu na agregaci, buněk.
Agregační test
109
Do kyvety obsahující 334 ml pufru a malý magnet se přidá 166 ml PMN, 10 m Ca /mg++(70/et mM; 1,4/0,7 mM finálně) a 5 ml 10 mM cytochalasinu-beta. a obsah kyvety se vyhřívá v agregometru {37 °C) po dobu. 5 minut, načež, se přidá 1 ml testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu nebo pouze simethylsulfoxidový nosič samotný., Zaznamenává se. případný účinek sloučeniny po dobu 2. minut, načež se přidá, 5 ml. vznětového agonisty (LTB-4, PAF, atd.) a pozoruje se odezva po dobu alespoň 2 minut. Standardní koncentrace agonistú použité při tomto testu jsou: pro kyselinu, arachidono- . vou: 6 mM, pro LTB4: 0,3 nM, pro PAF: 30 pM a. pro FMLP: 0,6 nM.
Agregace se kvantifikuje, měřením (v milimetrech) průměrné maximální výchylky zaznamenané linie pera jednu minutu nebo ; . méně po přidání LTB'4'. Maximální odezva na kontrolní vznět kyselinou arachidonovou se může rozvíjet poněkud pomaleji než v tomto případe.
Každý kanál agrometru-rekordéru by měl zahrnovat vlastní sérii kontrolních agregací. Sloučeniny by měly být testované alespoň dvakrát při každé požadované koncentraci... Pozorovaná inhibiční aktivita je vyjádřena jako střední procentická' změna (inhibice) zjištěná vzhledem ke kontrolním měřením provedeným v daném kanálu. Kontrolní stanovení musí zahrnovat příslušné slepé pokusy týkajícího se samotného rozpouštědla.
Výsledky výše uvedeného testu ukazují, že sloučeniny podle vynálezu, inhibují účinnost leukotrienu. LTB4.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují produkt obecného vzorce I •nebo jeho- sůl, případně v kombinaci s některým dalším kompatibilním produktem, který může být . inertní nebo fyziologicky , aktivní. Sloučeniny podle vynálezu .mohou, být podávány ve formě, kompozice savci v různých aplikačních formách odpovídajících zvolenému způsobu podání, jakým je například parenterální, perorální, rektální nebo topické podání. Parenterální podání v tom to ohledu zahrnuje intravenózní podání, intramuskulární podání,
110 subkutánní podání, intraokulární podání, intrasynovialní.podání, transeptheliální podání, včetně transdermálního podání, ofthalmického podání, sublingválního podání a bukálního podání. Topické podání zahrnuje ófthalmické podání, okulární podání a nasální inhalaci insuflací a aplikací aerosolu a rektální podání zahrnuje! systemické podání.
Účinná sloučenina může být podávána perorálně, například. společně s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo může být zapouzdřena ve tvrdé nebo měkké želatinové kapsle anebo múze být slisována do tablet nebo může být přidána ’ dcT^sotravýl Za účelem perorálního podání může být účinná sloučenina kombinována s' pomocnou látkou, a použita ve formě nedigerovatelných tablet, bukálních tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, syrupů, vaflí a podobně. Jakožto pevné aplikační perorální formy lze uvést tablety, pilulky, prášky nebo granule. Takové kompozice a preparáty by mely obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Obsah účinné látky v těchto kompozicích a preparátech se může samozřejmě měnit a může se vhodně pohybovat mezi asi 2 až asi 6 %, vztaženo na hmotnost dané aplikační, jednotky.
Takové terapeuticky použitelné kompozice obsahují takové množství účinné- sloučeniny, aby' bylo’dosaženo vhodného dávkování. Výhodné kompozice nebo přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby perorální. dávkovači jednotková forma obsahovala asi 50 až asi 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a podobné aplikační formy mohou rovněž obsahovat následující složky: pojivo, jako tragant, akácii, kukuřičný škrob nebo želatinu, excipienty, jako dikalciumfosfát, desintegrační Činidlo, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová a podobně, mazivo, jako stearát horečnatý,' a sladidlo, jako sacharóza, laktoza nebo sacharin, jakož i aromatizační činidlo, jako máta peprná, olej z libavky položené nebo třešňové aroma. V případě, že dávkovači jednotkovou formou je kapsle, potom tato kapsle může kromě výše uvedených látek obsahovat také kapalný nosič. Jakožto po111 vlakové materiály nebo materiály modifikující fyzikální formu dávkovači jednotkky mohou být přítomny různé jiné látky. Tak například tablety, pilulky nebo kapsle, mohou být ovrstveny šelakam nebo cukrem anebo oběma těmito látkami. Syrup. nebo elixír mohou obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparabeny jako konzervační činidla, barvivo a aromatizační. činidlo, jakým je třešňové nebo· pomerančové aroma. Je samozřejmé, že- jakýkoliv materiál použitý při přípravě jakékoliv dávkovači jednotkové formy by měl být farmaceuticky čistý a v použitém množství v podstatě netoxický. Kromě toho může být účinná sloučenina zabudována do- přípravku nebo formulace s pravidelným uvolňováním účinné složky.
Kompozicemi pro patenterální podání mohou být vodné nebo nevodné sterilní roztoky, suspenze nebo'emulze. Roztoky účinné sloučeniny ve formě volné báze nebo· ve formě- její farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny ve. vodě vhodně smíšené s povrchově aktivní látkou,· jakou jé například hydroxypropylceluióza. Jakožto rozpouštědla· mohou být použity propylenglykol, . polyethylenglykol, rostlinné- oleje, zejména olivový olej, a injikovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto kompozice' mohou rovněž obsahovat, přísady, zejména smáčecí, emulgační nebo dispergační činidla. Disperze může být připravena v glycerolu, kapalných polyéthylengiykolech a v jejich směsích a v olejích.
Při. obvyklých skladovacích, a aplikačních podmínkách tyto přípravky obsahují konzervační, činidlo zabraňující růstu mikroorganismů. Sterilizace těchto přípravků může být provedena různými způsoby, například filtrací .přes bakteriální filtr, přidáním sterilizačních činidel ke kompozici, ozářením nebo tepelným působením. Tyto přípravky mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se bezprostředně před jejich' použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které mohou vedle účinné látky obsahovat excipienty, jakými jsou kakaové máslo nebo produkt Suppocire. Kompozice pro
112 topické podání mohou například zahrnovat krémy, pomády nebo lotiony.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro improvizovanou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí.
V každém případě musí být aplikační forma sterilní a musí být dostatečně tekutá k tomu, aby byla snadno průchodná injekční stříkačkou. Může být stabilní za použitých výrobních a skladovacích podmínek a musí být chráněna pro kontaminaci mikroorganismy, jakými jsou baktérie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo_ ____nebo-di-sperzní—prostředí^etHřnuyícr-například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné- směsi a rostlinné oleje. Fluidita může být udržována například použitím povlakových materiálů, napříkladlecitinu, udržováním požadované velikosti, částic v případě disperze. a použitím povrchově- aktivních činidel. Prevence proti účinku mikroorganismů může být dosažena použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jakými jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a thimerosal.
V mnoha případech může být výhodné použít isotonická činidla, jakými jsou například cukry nebo chlorid sodný. Prolongované absorpce injikovatelných kompozic může být dosaženo použitím činidel pozdržujících tuto absorpci, například použitím mono-·, staarátu hlinitého nebo želatiny.
Sterilní injekční roztoky mohou být připraveny zabudováním ' účinné sloučeniny do požadovaného množství rozpouštědla obsahujícího ruzne z výše uvedených přísad a následnou sterilizační filtraci: Disperze se obvykle připraví zabudováním účinné látky do sterilního vehikula-, ktere obsahuje základní, disperzní prostředí a další požadované přísady, které již byly vyjmenovány výše. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injikovatelných roztoků jsou. výhodnými způsoby přípravy vakuové sušení a, mrazová sublimace (lyofilizace), které poskytují prášek účinné látky plus libovolné požadované přísady, získaný z předběžně sterilizačně.zfiltrovaného roztoku.
113
V humánní, terapii mohou být sloučeniny podle- vynálezu zejména vhodné' pro léčení, onemocnění zánětového původu. Mohou být proto velmi, vhodné v osteoartikulární patologii při léčení artritidy, revmatoidní. polyartritidy, spondylartritidy, dny, artrózy, chondrokalcinózy, jakož i. v dalších zánětových patologiích uplatňujících se. v plicích, v zažívacím traktu (ulcerózní kolitida, hepatický zánět, cirhóza, choroby tračníku, Crohnova nemoc), na. pokožce, (psoriáza, opar,, akné, erytém, ekzém, dermatitida.), v očích, nosním traktu, ústní dutině a. na. zubech. Tyto sloučeniny mohou být rovněž' použity při léčení nasálních. a bron-r chiálníah alergií, (astma). Sloučeniny podle vynálezu mohou být. rovněž použity při. léčení zánětů, sdružených s' inkorporací implantátů, zlepšením jejich kompatibility s okolní.·tkání. Tyto sloučeniny mohou rovněž sehrát roli při imunoregulaci (autoimuliitní choroby)', ischěmii'a rěperftizí (zejména srdce)'. 'Tyto'produkty mohou rovněž vykazovat blahodárný účinek při. léčení hypertermie a polesti.
Dávkování terapeutických činidel podle vynálezu, které bude nej vhodnější pro profylaxi, nebo léčení a které bude závislé na způsobu podání a zejména na konkrétní zvolené účinné sloučenině, jakož i na stavu konkrétního pacienta podrobujícího . se léčení., bude stanoveno ošetřujícím lékařem. Ošetřující lékař zpravidla započne léčení s malými dávkami, které .budou pomalu zvyšovány až do okamžiku, kdy se za daných okolností dosáhne optimálního účinku. Toto terapeutické dávkování se bude obvykle pohybovat od 0,1' do 100 M/den nebo od asi 0,1 mg do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně a mohou být i vyšší, přičemž účinná látka může být-podávána v několika.odlišných dávkovačích jednotkách. Vyšší dávkování je žádoucí pro perorální dávkování. Obvykle ošetřující lékař stanoví dávku, kterou považuje za nejvhodnějŠí vzhledem k věku, tělesné hmotnosti a ostatním specifickým parametrům pacienta podrobujího Se léčení.
Terapeutické sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány savci samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které již byly uvedeny výše a jejicíš množství je
114dáno rozpustností a chemickou povahou použité účinné sloučeniny, zvoleným způsobem podání, a standardní farmaceutickou praxí .
Následující příklady ilustrují kompozice podle vynálezu.
Příklad A
Tablety s obsahem účinné látky mající následující složení se připraví obvyklou, farmaceutickou technikou:
•kysel_ina-'272.-dimethýl-6-/'( 4,6-dlfenyl-2-
pyridy1)oxy/hexanová 100 mg
škrob 332 mg
silika' ' • 120 mg
stearát horečnatý 12. mg.
.Příklad B
Tablety s obsahem účinné sloučeniny mající následuj
složení se připraví obvyklou farmaceutickou technikou:
5-/2,2-dimethy1-5-/{4,6-difenyl-2-pyridyl)-
oxy/pentyl/-/1H/-tetrazol 100 mg
kukuřičný Škrob 332 mg
silika 120 mg
stearát horečnatý 12 mg..
PATENTOVÉ

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ
    Ν Á R O Jf Y
    Sloučenina obecného vzorce- ve kterém ' ’ m znamená 1 až 8, “ ' n znamená 0 až 8, přičemž n+m je rovno 2 až 8,
    X znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu NR, skupinu
    CR*r\ skupinu CR =CR, skupinu CONR, skupinu NR’’-CO nebo skupinu CHR'-0 nebo vazbu,
    Y znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu NR, skupinu
    CRr\ skupinu CRX=CR*, skupinu CO-NR, -skupinu. NR-CO, skupinu CO, skupinu CR^-OH, fenylenovou skupinu, naftylenovou skupinu nebo dusík-obsahující cyklenovou skupinu obecného vzorce
    - ir—(O) e
    ve kterém
    Y1 a Y'2 nezávisle znamenají skupinu CR' nebo atom dusíku za předpokladu, že. alespoň jeden, z Y^ nebo Y^ znamená. atom dusíku, p znamená. 1 až 3, e , znamená 0. nebo 1, přičemž e znamená 0 v případě, _________?e_-Y-|_znamená-at om-du-s-í-k-u-,-------------------------W a Z znamenají atom dusíku, když n+m je rovno 2 až 6,
    W a Z znamenají skupinu CR', když n+m je rovno 2 až 8 a '•jeden-z W-a Z · znamená - atom·· dusíku- a.· druhý z nich znamená· skupinu CR', když n+m je rovno 2 až: 8,
    R a r' nezávisle znamenají R^ nebo R^-{nižší alkyl)ovou skupinu nebo sousední skupiny R a/nebo r' společně nebo sousední skupiny R a R společně mohou znamenat —(CH-) kde Y > * 7 znamena 2 až 4, a takto tvořit 4- až 6-členný kruh a párové skupiny R a/nebo r' mohou společně tvořit spiro-substituent -CH2-(CH2) 2-CH2~ kde z 'znamená 0 až 4, nebo alkylidenylový substituent =CHR-, kde R~ znamená atom vodíku nebo alkylovou. skupinu,
    R může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralky lovou skupinu,
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, azylovou skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxy-skupinu, aralkoxy-skupinu, acylovou skupinu, atom halogenu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, aralkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, tort&ixoxy-skupinu, karbaníkovou skupinu nebo mono- a dialkylkarbancylovou skupinu,*
    R2, R^ a R4 nezávisle znamenají R1, R^-(nižší alkyl)ovou skupinu nebo připadne substituovanou mono- nebo bicyklickou arylovou nebe -heteroarylovou skupinu obsahující ' 5 až 12 atomů, přičemž každý kruh této skupiny obsahuje Oaž 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku,
    III atom kyslíku a atom síry, s výhradou spočívající v-toní, že uvedené heteroatomy nejsou sousedními atomy kyslíku a/nebo síry, a v tom, že alespoň jeden z^, R3 a R4 znamená uvedenou arylovou. nebo heteroarylovou skupinu, nebo a R^ nebo R^ a. R4 mohou společně s. kruhem, ke kterému jsou připojeny, tvořit případně substituovaný kondenzovaný bicyklický /5,6/-, /6,6/- nebo /7',6/-kruhový systém, který múze- obsahovat. 0 až 2. heteroatomy v každém kruhu, zvolené, z množiny zahrnující atom dusíku, atom'kyslíku a. atom síry, s výhradou spočívající v tom, že uvedené heteroatomy nejsou sousedními, atomy kyslíku, a/nebo síry,
    R4 může. rovněž znamenat, skupinu X1 -(CH^J^-R^ za předpokladu,
    -Že Rj znamená uvedený mono- nebo bicyklický arylový kruhový systém·; ’X1 -znamená-· atom síry, atom kyslíku, skupinuNR, skupinu CR^nebo skupinu CÓ a t. znamená 1 až 4, a
    Q znamená skupinu COORg, skupinu COOM, skupinu CONR^R^, skupinu CN, skupinu CONHSO^Rg, tetrazolylovou skupinu nebo' tetrazolylovou skupinu substituovanou alkýlovou skupinou, karboxyalkyLovou skupinou nebo karbalkoxyalkylovou skupinou, a skupinu
    O R 11 < C-N
    H
    I přičemž'
    Rc znamená atom vodíku, alkýlovou skupinu nebo aralkyloO vou skupinu,
    R,? znamená atom vodíku, alkýlovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
    M znamená kov nebo amonium a
    R? a R.? mohou společně tvořit 3- až 6-členný kruh, s výhradou spočívající v tom, že R? znamená atom vodíku v případě, že. R2 a Rj společně nebo R^ a R4 společně tvoří kondenzovaný kruh a n+m je menší než 5,
    IV přičemž ve výše. uvedených významech alkylová skupina, znamená přímou nebo rozvětvenou nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu a nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy, alkenylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou alespoň jednou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylová. skupina znamená (nižší alkyl)-O-skupinu, cykl o airky tová“skupí na z namená nasycený cyklický alifatický uhlovodíkový kruh se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylová- skupina znamená, částečně· nebo úplně nenasycený karbocykii ký nebo heterocyklický kruh, aralkylová skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou arylo vou skupinou a acylová. skupina znamená skupinu odvozenou od alkanové kyseliny odstraněním její hydroxylové skupiny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém znamená 1, n znamená 1 až 7,
    X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku nebo skupinu
    Z znamená atom dusíku,
    W znamená skupinu CR,
    R a R' nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a R^nezávisle znamenají atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou. skupinu nebo- furylovou skupinu, která může-být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z
    - V množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methy lendioxy-skupinu, atom halogenu, trifluomethylo*· 1 vou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou. skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, nebo benzamidovou skupinu, . za předpokladu, že alespoň jeden z a znamená uvedenou arylovou skupinu.,
    R^ znamená atom vodíku nebo společně s R£ muže tvořit kondenzovaný benzenový kruh, který může být dále substituován atomem halogenu,, alkylovou skupinou nebo- alkoxylovou skupinou,
    a.
    Q. znamená, skupinu COORg, skupinu COONa·, skupinu CONR^R-, nebo tetrazolylovou skupinu, .kde ,Řg . a.Ry .nezávisle znamenají, atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které· m znamená 2 až 7, ' WAl** n znamena 0,
    X znamená va2bu,
    Y - znamená, atom síry nebo atom kyslíku,
    W a Z znamenají atom dusíku,
    R znamená atom. vodíku,
    R* nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu , ve které x znamená 0 až 2 a R^ 'znamená, atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R^, R^.a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, acetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, methy lendioxy -skup inu, ethylendioxy-skupinu, aminomethylenoxy-skupinu, aminovinylenovou skupinu, atom halogenu,
    VI halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamiďovou skupinu, ureido-skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující, imidazolovou skupinu, thiazolovou skupinu nebo pyridylovou- skupinu, která může- být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny r zahrnující aíkylovou. skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy- i skupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou. skupinu, alkylthio-skupinu, nitro______skupinu-,—amino-sk-up-i-nu—mono—a~dlal-kylamínb^Skupimj/^acét- ~ amidovou skupinu, trifluoracetamidovou. skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z R2, ' Ry a R4' znamená uvedenou arylovou.-skupinu, nebo
    Rj společně s R^ může tvořit kondenzovaný benzenový kruh, který může být dále substituován atomem halogenu, aíkylovou skupinou. nebo alkoxylovou skupinou, a
    Q znamená skupinu C00Rg,-skupinu. COONa, skupinu CONR7R7 nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg znamená atom vodíku nebo _ aíkylovou skupinu a R7 znamená, atom vodíku nebo může znamenat aíkylovou skupinu v případě, kdy R^ společně s tvoří kondenzovaný benzenový kruh a n+m je. menší než 5.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které m znamená 2 až 8, n ' znamená 0,
    X znamená vazbu,
    Y · znamená atom síry nebo- atom kyslíku,
    Z znamená, atom dusíku.,
    W znamená skupinu CR',R znamená atom vodíku,
    R? ' nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu (CH^)x-R^, ve které x znamená 0 až 2. a Rj znamená atom vodíku-, aíkylovou skupinu, aralkylovou. skupinu, arylovou skupinu, nebo atom
    VII halogenu, r^, R-j a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, nebo fůrylovou skupinu, která může být substituována 1 až. 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupít nu, hydroxy-skupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxyskupinu, i methyAendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, aminomethylenoxy-skupinu, amiňo.viny lenovou skupinu, atom-· halogenu, halogenalkylovou. skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-sku-. pinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acet— amidovou skupinu, ureido-skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou -z množiny zahrnující· imidazolovou skupinu,-thiazolovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými, z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxyskupinu, atom· halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro- skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, r acetamidovou skupinu, trif luoracetamidovou skupinu' nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu, že. alespoň jeden z R^, R^ a R.4 znamená uvedenou arylovou skupinu a v případě více než jedné uvedené arylové skupiny jsou tyto arylové skupiny ve vzájemné, konfiguraci orto, ί
    a
    Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R-, nebo .
    ’ tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které m znamená 2 až 8, r
    n znamená 0,
    X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
    Y znamená vazbu, vili
    Z- znamená atom dusíku,
    W znamená skupinu CR\
    R znamená atom vodíku,
    R' nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu. ve které x znamená Q až 2 a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R^, R^ a nezávisle znamenají atom vodíku, R' nebo’arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která, může ____________—.být _s.ub s.t i.t uo.vána —1—až—2—sub s-t-i-t uenty -ne z á v isle—z vole’ňy mi' z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitrd-skupinu, amino-skupinu, mono— a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za. předpokladu, že alespoň jeden- z R^, R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu, a
    Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CQNR^R? nebo '·- tetrazolylovou skupinu, kde' Rg a R-, nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve. které n znamená 0 až 4, m znamená 0 až 5, přičemž n+m je rovno 0 až 6,
    X znamená atom síry, atom kyslíku, skupinu CR'=CR' nebo skupinu CHRy-O,
    Y znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruh obecného vzorce
    R
    IX
    -ve kterém Y^ a Y2 nezávisle znamenají skupinu CR' nebo atom· dusíku za předpokladu, že alespoň jeden z Y1 a Y2 znamená atom dusíku,, a p znamená í až; 3,
    Z znamená atom dusíku,
    W znamená skupinu CR',
    R a R' nezávisle, znamenají atom vodíku nebo skupinu (CHj) -R^, ve β které, x znamená 0 až. 2,
    I R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ary lovou skupinu nebo atonv halogenu,
    R^ znamená, atom vodíku., alkylovou skupinu, cykloalkylovou . skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující. fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu·, která. může. být substituována· 1 až. 2 substituenty . . ,.n.ezávisle., zvolenými..-z-...množiny..zahrnuj-ící. .alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkythio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovouskupinu nebo benzamidovou . skupinu, ;Λ znamená atom vodíku, . R^ znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou-skupinu nebo furylovou skupinu, která může být. substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino’ skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,za předpokladu, že alespoň jeden z R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu, a
    Q znamená skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají, atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které •m znamená 1 až 4, n znamená 1 až 5,
    X znamená, atom síry nebo atom kyslíku,
    Y znamená skupinu CO-NR, skupinu NR-CO, skupinu CO nebo skupinu. ΟΡ'ΟΗ,
    2. znamená atom- dusíku,
    W 2namená skupinu, CR,
    R znamená atom vodíku,
    S' nezávisle znamená, atom vodíku nebo skupinu (CH^) -R^, kde x znamená 0 aŽ 2,
    R_znamená atom vodíku, alkyl ov_ou_s kup i nu_nebo-a r a 1-ky-l o vou----skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu·, aralkylovou skupinu,· arylovou' skupinu nebo· atom halogenu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou. skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která muže být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou. skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, aminovou skupinu, mono- a dialkylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
    R
    3 znamená atom vodíku,
    R^ znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo-furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamínoskupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za. předpokladu, že alespoň jeden z R^ a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu a ......'
    XI
    Q znamená skupinu COORg, skupinu COQNa, skupinu CONR^R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou. skupinu.
  8. 8. Sloučenina, podle nároku. 1, ve které m+n je rovno 2 až 8,
    X znamená- atom síry, atom kyslíku, skupinu CR'r' nebo skupinu cr'=cr',
    Y znamená skupinu CR/R\
    Z a W znamenají skupinu. CR*,
    R nezávisle znamená atom vodíku, nebo alkylovou. skupinu,
    R' nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou. skupinu, aralkylo vou skupinu, arylóvou skupinu, nebo atom halogenu,
    R-, znamená atom- vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou. skupinu nebo furylovou skupinu, která muže být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou. skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R2 a R^ společně mohou tvořit kondenzovaný benzenový kruh, který může být substituován substituovaným nebo nesubstituovaným R1 mono- nebo bicyklickým arylovým kruhem a/nebo dále substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo aralkoxylovou skupinou,
    R^ znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioXII skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu, za předpokladu,.že alespoň jeden z R2 a R^ znamená uvedenou arylovou skupinu, a
    Q znamená, skupinu COORg, skupinu COONa, skupinu CONR7R^ nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg znamená atom vodíku nebo ,f alkylovou skupinu, a R^ znamená atom vodíku nebo může zna- í menat alkylovou skupinu v případě, že R2 a Rg tvoří společně kondenzovaný benzenový kruh a m+n je menší než 5..
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které m+n je rovno 2 aŽ 7,
    X znamená atom síry, .atom kyslíku, skupinu CR'R.' nebo skupinu cr'=cr',
    Y znamená skupinu CR,R/,
    Z znamená atom dusíku nebo skupinu CR·, '
    W znamená CR',
    R znamená atom vodíku,
    R nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralky— lovou skupinu, arylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou. skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou -skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 substituentty nezávisle zvolenými 2 množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, acetamidovou skupinu, triflupracetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, nebo furylovou skupinu, která může být substituována 1 až 2 subXIII stituenty nezávisle zvolenými, z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu nebo benzámidovou. skupinu, za předpokladu, že alespoň jeden z a R4 znamená, uvedenou arylovou skupinu,
    R4 znamená skupinu X^-<CH2)q”R3> ve které X^ znamená atom kyslíku, skupinu NR, skupinu CR R nebo skupinu CO a q znamená 1 až 4, a
    Q znamená skupinu. C00Rg, skupinu COONa, skupinu CONR^R.? nebo tetrazolylovou skupinu, kde Rg a. R? nezávisle znamenají •atom vodíku neb.o. alkylovou-skupinu. .··.··.. ·
  10. 10. Sloučenina podle nároku. 1,.ve které alespoň jeden z R2, a R-4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou mono- nebo bicvklickou arylovou nebo heteroarylovou. skupinu nebo R2 a R^ společně nebo a společně znamenají kondenzovaný kruh a mohou být případně substituovány, přičemž uvedená substituece je nezávisle zvolena z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxy-skupinu, acetoxy-skupinu, benzoyloxy-skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, aminomethylenoxy-skupínu, aminovinylenovou skupinu, atom- halogenu, halogenalkylovou skupinu, thio-skupinu, alkylthio-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, mono- a dialkylamino-skupinu, cykloalkylamino-skupinu skupinu, ureido-skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono— aT dialkylkarbaFOy lovou skupinu nebo arylkarbamnylo— . .. vou skupinu.
  11. 11. . Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2,2-dimethyL'6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová nebo její farmaceuticky přijatelná, sůl.
    XIV
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-ethyl-6/(4,6dif ényl-2-pyridyl.) oxy/hexanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je. kyselina 2-ethyl-2methyl-6-/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/hexanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Sloučenina podle· nároku 1, kterou je kyselina 2-methyl-6//4-(3,4-methylendioxyfenyl)-6-fenyl-2-pyridyl/oxy/hexanová nebo jěji’ farmaceuticky přijatelná-šul“
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou-je-5-/1,1-dimethyl-5/(4,6-difenyl-2-pyridyl)oxy/pentyl/-/1H/-tetrazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. 2působ přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyzná č en ý t í m , ze se sloučenina obecného vzorce
    R R*
    L-(C)n-Y-(C)m-Q i I ve kterém Q znamená nitrilovou, esterovou nebo tetrazolylovou skupinu a L znamená odštěpitelnou skupinu, uvede v bazickém prostředí v reakci se sloučeninou obecného vzorce
    X-H
    XV
    a. v případe, že je žádoucí připravit, sloučeninu, ve které Q znamená. karboxyLovou. skupinu, převede, se získaný ester na kysélinu a/nebo se- získaný produkt případně převede na sůl.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku. 1, v y z n a č e<< ir ý tím, že. se hydroxy-, thiol— nebo amino-sloučenina obec1 ného vzorceR R'
    H-X-(C)„—Y-(C)m.-Q i
    R’ ve kterém Q, znamená nitrilovou, esterovou nebo tetrazolylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ve kterém L znamená- odstěpitelnou skupinu., a v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu, ve které Q znamená karboxylovou skupinu, převede se získaný ester na kyselinu a/nebo se získaný produkt, případně převede na sůl.
  18. 18.. . Způsob přípravy sloučeniny podle, nároku. 1, v y z n a č e n ý t í m , že se sloučenina obecného vzorce
    XVI
    R’
    H-Y-(C)m-Q i
    R' ve kterém Q znamená nitrilovou, esterovou nebo tetrazolylovou skupinu a L znamená odštěpitelnou skupinu, uvede v bázickém prostředí v reakci se- sloučeninou obecného vzorce a v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu, ve které Q znamená karboxylovou skupinu, převede se získaný ester na kyselinu a/nebo se získaný produkt případně převede na sůl.
  19. 19. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyzná, č e n ý tím, že se sloučenina obecného vzorce
    R'
    U-<Č)„-Q
    I
    R· ve kterém Q znamená nitrilovou, esterovou nebo tetrazolylovou 1 skupinu a L znamená odštěpitelnou skupinu, uvede v reakci s hydroxy-, thiol- nebo amino-sloučeninou obecného vzorce
    XVII. - r4 i a v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu, ve které Q zna** mená karboxylovou skupinu,, převede se. získaný ester na kyselinu a/nebo se získaný produkt, případně převede na sůl.
  20. 20.. Způsob přípravy sloučeniny podle, nároku 1, v y z n a ,č e n ý t í m , že se. nitril. obecného vzorce konvertuje libovolným známým způsobem pro konverzi nitrilové skupiny na karboxylovou, amidovou nebo 5-tatrazolylovou skupinu, při kterémnedochází ke změně zbytku molekuly.
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, ve které R^ a/nebo R4 obsahují amino-substituent, vyznačený tím, že se produkt podle nároku 1, ve kterém uvedená skupina obsahuje nitro-substituent, konvertuje...libovolným známým způsobem pro redukci nitro-skupiny na amino-skupinu, při kterém nedochází ke změně zbytku molekuly, a získaný produkt se případně převede na sůl.
  22. 22 Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, ve které R^ a/nebo R4 obsahují alkylamino- nebo dialkylamino-substituent,
    XVIII vyznačený tím, že se produkt podle nároku 1, ve kterém uvedená skupina obsahuje, amino-substituent, konvertuje, libovolným známým způsobem pro alkylací amino-skupiny, při kterém nedochází ke změně zbytku molekuly, a získaný produkt se případně převede na. sůl.
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, ve které R^ $ a/nebo R2 obsahují, benzoylamino- nebo trifluoracetamido-substi- £ tuent, vyznačený t í m , že se produkt podle nároku 1, ve kterém uvedená skupina obsahuje, amino-substituent, konvertuje, libovolným známým způsobem pro acylaci amino-skupiny, při kterém rféaočfiaži-ke změně, zbytku molekuly.
  24. 24. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,žeobsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo farmaceuticky přijatelnou pomocnou, látkou.
  25. 25. Sloučenina definovaná v nároku 1, pro použití k léčení hyper.sensitivních onemocnění u lidí a savců.
  26. 26. Sloučenina definovaná v nároku 1, pro použití k léčení zánětlivých onemocnění u lidí a savců.
CS924031A 1990-07-24 1992-12-31 Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions CZ403192A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009453A FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1990-07-24 Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/EP1991/001341 WO1992001675A2 (en) 1990-07-24 1991-07-18 Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ403192A3 true CZ403192A3 (en) 1993-09-15

Family

ID=9399053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS924031A CZ403192A3 (en) 1990-07-24 1992-12-31 Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5366982A (cs)
EP (1) EP0540604A1 (cs)
JP (1) JPH05508845A (cs)
AU (1) AU8194891A (cs)
CA (1) CA2087848A1 (cs)
CZ (1) CZ403192A3 (cs)
FI (1) FI930256L (cs)
FR (1) FR2665159B1 (cs)
HU (1) HUT68663A (cs)
IE (1) IE912589A1 (cs)
IL (1) IL98921A0 (cs)
NO (1) NO930201D0 (cs)
PT (1) PT98438A (cs)
WO (1) WO1992001675A2 (cs)
ZA (1) ZA915759B (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE38506E1 (en) 1991-10-04 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
FR2705959B1 (fr) * 1993-06-01 1995-08-11 Oreal Procédé de synthèse stéréospécifique de leucotriène B4 sous sa configuration 6Z, 8E, 10E et produits intermédiaires.
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
EP0755381A1 (en) * 1994-04-13 1997-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyridine leukotriene b 4 antagonists
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
US5556990A (en) * 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
US6103465A (en) * 1995-02-14 2000-08-15 The Perkin-Elmer Corporation Methods and reagents for typing HLA class I genes
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
EP0833664A1 (en) 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
ATE296114T1 (de) 1996-02-13 2005-06-15 Searle & Co Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten
US6416733B1 (en) 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
BR9712281A (pt) * 1996-10-07 1999-08-31 Du Pont Pharm Co Reagentes, kit, agente de ligação de ltb4 radiorotulado, método para detectar locais de infecção e inflamação em um mamífero, método para a formação da imagem de locais de infecção e inflamação em um mamífero, método para diagnosticar doença em um mamífero associado com minfecção e inflamação, compostos e método de tratamento de doença em um mamífero associado com infecção e inflamação
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
WO1998042346A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating ischemia reperfusion injury
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
NZ517613A (en) * 1999-09-08 2004-01-30 Sloan Kettering Inst Cancer Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6812237B2 (en) 2000-05-15 2004-11-02 Novartis Ag N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
US6696466B1 (en) 2000-09-07 2004-02-24 Leslie Joe Dunaway Methods of treating select neuronal inflammatory disorders using hydroxyalkylquinolines
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
EP1370250A2 (en) * 2001-03-23 2003-12-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
TWI316055B (cs) 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
MXPA04000322A (es) 2001-07-13 2005-09-08 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de compuestos de aminopirimidina.
DK1474425T3 (da) * 2002-01-07 2006-09-25 Eisai Co Ltd Deazapuriner og anvendelser deraf
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
US6921752B2 (en) * 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
RU2004135554A (ru) * 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1537089A4 (en) * 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2004018058A2 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2006510597A (ja) * 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
WO2004034972A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
WO2004089293A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
US20040254178A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-16 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2006523638A (ja) 2003-04-16 2006-10-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー キナゾリン化合物
US7850970B2 (en) 2003-08-26 2010-12-14 The Regents Of The University Of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
JP2007510660A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
EP1692112A4 (en) * 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
WO2005097134A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
CA2564365A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
WO2005115148A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Cropsolution, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-methylenepropionic acid esters as fungicides
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
DE102005044156A1 (de) * 2005-09-15 2007-03-29 Riemser Arzneimittel Ag Substituierte Acetophenonderivate
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
EP1963280B1 (en) 2005-12-22 2015-10-28 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
DE102006021872B4 (de) * 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2662852A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8093253B2 (en) 2008-03-06 2012-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
US8138208B2 (en) 2008-07-15 2012-03-20 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
EP2307382B1 (en) 2008-07-15 2011-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Aminotetrahydroindazoloacetic acids
EP2321268A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bi-aryl aminotetralines
EP2321266A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminotetralines
CN102216273A (zh) 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸
RU2011124149A (ru) 2008-11-17 2012-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Нафтилуксусные кислоты
BRPI0921038A2 (pt) 2008-11-17 2019-09-24 Hoffmann La Roche ácido naftilacéticos
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US9321735B2 (en) 2010-07-20 2016-04-26 Vestaron Corporation Insecticidal triazines and pyrimidines
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
BR112017013465A2 (pt) * 2014-12-24 2018-03-06 Lg Chem, Ltd derivado de biarila, e, composição farmacêutica.
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
WO2017007756A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
CA2995854A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Preparation of furan fatty acids from 5-(chloromethyl)furfural
HUE057849T2 (hu) 2017-01-11 2022-06-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz biciklusos gátlói
LT3664802T (lt) 2017-08-07 2022-06-27 Alkermes, Inc. Bicikliniai histonų deacetilazės inhibitoriai
WO2019079759A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Laurence Rahme ANTI-PERSISTENCE AND ANTI-VIRULENCE COMPOUNDS WITH BROAD SPECTRUM
US20230210837A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Crescenta Biosciences Novel cell metabolism modulating compounds and uses thereof for the treatment of viral diseases
US12138243B2 (en) 2021-12-31 2024-11-12 Crescenta Biosciences Antiviral use of FABP4 modulating compounds
CN116874433A (zh) * 2023-06-16 2023-10-13 上海应用技术大学 一种嘧啶类化合物及其合成方法及应用
CN118745145A (zh) * 2024-06-24 2024-10-08 湖南大学 一类2-羟基吡啶类衍生物及其合成方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035M (cs) * 1964-07-28 1967-05-02
JPS5758666A (en) * 1980-09-24 1982-04-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkanoic acid derivative
DE3211395A1 (de) * 1982-03-27 1983-09-29 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pyridon-2-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
JPS63503139A (ja) * 1986-03-13 1988-11-17 ローラー　インターナショナル（オーバーシーズ）インコーポレーテッド 高血圧疾患治療剤としてのキノリニルエ−テル又はチオエ−テルテトラゾ−ル類
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
US5004743A (en) * 1987-11-25 1991-04-02 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992001675A3 (en) 1992-08-06
AU8194891A (en) 1992-02-18
HUT68663A (en) 1995-07-28
NO930201L (no) 1993-01-21
NO930201D0 (no) 1993-01-21
ZA915759B (en) 1992-05-27
IL98921A0 (en) 1992-07-15
FR2665159B1 (fr) 1992-11-13
CA2087848A1 (en) 1992-01-25
EP0540604A1 (en) 1993-05-12
HU9300190D0 (en) 1993-04-28
FR2665159A1 (fr) 1992-01-31
US5492915A (en) 1996-02-20
US5366982A (en) 1994-11-22
PT98438A (pt) 1992-05-29
FI930256A7 (fi) 1993-01-22
IE912589A1 (en) 1992-01-29
FI930256A0 (fi) 1993-01-22
JPH05508845A (ja) 1993-12-09
FI930256L (fi) 1993-01-22
WO1992001675A2 (en) 1992-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ403192A3 (en) Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
AU2002351412B2 (en) Modulators of LXR
DE60028740T2 (de) Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
KR101444489B1 (ko) 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
DE60029235T2 (de) Fab-i-hemmer
US5602152A (en) Benzoxepines
US9526732B2 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies
DE60311646T2 (de) 1-substituierten imidazol derivaten als nos inhibitoren
DE602004011966T2 (de) Heterocyclylverbindungen
HUT65928A (en) Process for producing catechol diethers and pharmaceutical preparations containing them
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
CA3018346A1 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
US7053094B2 (en) Compositions and methods for treating heart failure
KR20160006207A (ko) 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
JP2002520317A (ja) ２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物
DE3443308A1 (de) 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel
US5232948A (en) Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
EP0304221A2 (en) 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles useful as antiproliferative agents
US5210208A (en) Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
CZ292379B6 (cs) Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EP1252163B1 (de) 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie
US11572347B2 (en) Orally available sEH/PDE4 dual inhibitors