CZ404491A3 - Lactam derivatives - Google Patents
Lactam derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ404491A3 CZ404491A3 CS914044A CS404491A CZ404491A3 CZ 404491 A3 CZ404491 A3 CZ 404491A3 CS 914044 A CS914044 A CS 914044A CS 404491 A CS404491 A CS 404491A CZ 404491 A3 CZ404491 A3 CZ 404491A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- tetrahydro
- pyrido
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- -1 phenylC1-3alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 claims description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BNIKMZGHXCAERT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=2N(C=3C=CC=CC3C2C(N1)=O)CC#C Chemical compound CC1=CC=2N(C=3C=CC=CC3C2C(N1)=O)CC#C BNIKMZGHXCAERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 27
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 26
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=C(CCl)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFBMTFQWORFEHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2=O LFBMTFQWORFEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJKKXAFDOWIQI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n,5-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=NC(CCl)=C1C DGJKKXAFDOWIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXOVPJWOAZQOHI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(CCl)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C OXOVPJWOAZQOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSYJNVNJATAIS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 WMSYJNVNJATAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXFUGXGCSXOZAJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1C(=O)NCC2 BXFUGXGCSXOZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHHLGJBTMKMCPV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1N(C)C1=CC=CC=C12 RHHLGJBTMKMCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CCNC(=O)C1 RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ARZNSSYZUAHLJG-JXMROGBWSA-N (E)-2-indol-1-ylbut-2-enedioic acid Chemical compound N1(C=CC2=CC=CC=C12)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O ARZNSSYZUAHLJG-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCQSQGMGBIKRP-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]piperidine-2,4-dione Chemical compound N1=CNC(CN2C(CC(=O)CC2)=O)=C1C PNCQSQGMGBIKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTCCLCFYLQELA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound CC1N=CC=C2N=C3C=CC=CC3=C21 BOTCCLCFYLQELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXYDYCFAXVGSNA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CCN)=CC2=C1 PXYDYCFAXVGSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAMOKKTTZMKG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-4,5-dihydro-3h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound CC1=C(CN2C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)=O)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TXHAMOKKTTZMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]acetamide Chemical compound OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLMOORTNOTZCO-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1I WSLMOORTNOTZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIDLFGPDBGBLX-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3,4,4a-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical class C1C(C2=CC=CC=C2N=2)C=2C(=O)CC1CC1=NC=CN1 ZHIDLFGPDBGBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMKJQUPZRMPIE-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound CC=1C=C2N=C3C=CC=CC3=C2C(N=1)=O JNMKJQUPZRMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CRASEQORRPQZAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(CCCl)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CRASEQORRPQZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(CCl)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGVDQPSCBOBDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(CO)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C RZGVDQPSCBOBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYOGCJNAPXFIY-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(C=O)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C PMYOGCJNAPXFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLSUROOFACDBW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dihydro-1h-pyridin-6-one Chemical compound COC1=CC(=O)NCC1 UTLSUROOFACDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLBUCVAZJNGTL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydrocyclopenta[b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CC2 WOLBUCVAZJNGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTCFYSYEZIRIM-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=COC=1CCl DUTCFYSYEZIRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCFIPPLALIRIET-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopentylmethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1CCCC1 JCFIPPLALIRIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKONBGHYUPYPDL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound N1=CNC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C3CCCC3)CC2)=O)=C1C QKONBGHYUPYPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HUVUZHZJTLINGI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C HUVUZHZJTLINGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGVTXFZTBNWKW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(5-methylimidazol-1-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound CC1=CN=CN1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 ZMGVTXFZTBNWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSGWEZTYITIHQ-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC=1NC=NC=1C=O AYSGWEZTYITIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNNQLHYNXIIEU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1CCNC(=O)C2=C1N(C)C1=CC=CC=C12 RMNNQLHYNXIIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BQMBODDYCMXHQJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(C)=N2)=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C2=O)N=CN1 Chemical compound CC1=C(C(C(C)=N2)=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C2=O)N=CN1 BQMBODDYCMXHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHEMRTCFKJFGHB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC=CN1S(=O)(=O)N Chemical compound CCC1=NC=CN1S(=O)(=O)N CHEMRTCFKJFGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101100532699 Drosophila melanogaster scyl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- BKHJHGONWLDYCV-UHFFFAOYSA-N [C]=O.[C] Chemical compound [C]=O.[C] BKHJHGONWLDYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- BCSWFTJJDOFVGP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-2,3-dihydrocyclopenta[b]indol-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=NO)CC2 BCSWFTJJDOFVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008365 organ synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)N=CC=C3N=C21 ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- JEYKZWRXDALMNG-UHFFFAOYSA-N sufotidine Chemical compound CN1N=C(CS(C)(=O)=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JEYKZWRXDALMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002504 sufotidine Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká laktamových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických přípravků, které jecobsahují a jejich použití v medicíně.
Zejména se vynález týká sloučenin, které jsou účinnými asselektivními antagonisty 5-hydroxytr.yptaminu /5-HT/ na 5-HT receptorech typu umístěného na zakončeních primárních přívodních nervů. Receptory tohoto typu jsou nyní označovány jako 5-HT^ receptory a jsou také přítomny v centrálním nervovém systému. 5-HT v širokém rozsahu působí v neuronálních drahách centrálního nervového systému a poruchy těchto 5-HT drah, jak známo, mění syndromy chování jako je nálada, psychomotorická aktivita, apetit a pamět.
Sloučeniny, mající aktivitu antagonisty 5-HT^ receptorů byly již dříve popsány.
Dosavadní stav techniky
Například popis publikované G3 patentové publikace č. 2153821 A a publikovaného evropského patentu č. 191562, 219193 a 210840 popisuje 3-imidazolylmethyltetrahydrokarbazolony, představované obecným vzorcem
-á• R*
R kde představuje atom vodíku nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje C^^alkyl, C^_galken.yl, ^alkinyl, C^_ycykloalkyl, C^_yCykloalkyICalkyl, fenyl, nebo fenylC. .alkyl, a v příoadě, že Q znamená 1 i-J *5 5 atom vodíku, R může také znamenat -COgR , -COR ,
-COnR^R8 nebo -SO2R^ Ade R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku,
C^galkyl nebo C.^cykloalkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde fenylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více Calkylovými, Cj_^alkoxylovými nebo hydroxylovými skupinami nebo atomy haloge5 nu, s tou podmínkou, že R neznamená atom vodíku, jestliže R znamená skupinu -CO2R nebo -S02R /, jedna ze skupin, představovaných R2, R^ a R^ je atom vodíku nebo Cj_galkylová, Cj^^cykloalkylová, C2_galken.ylová nebo fenylCjalkylová skupina a každá ze zbývajících dvou skupin, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo Cj galkylovou skupinu,
Q znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylovou, C^^alkoxylovou, fenyIC_^alkoxylovou nebo Cj_galkylovou skupinu nebo skupinu -NR?R8 nebo -CONR^R8 /kde R? a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, známe nají každý atom vodíku nebo Cj ^alkylovou nebo C^alke-3nvlovou skuoinu nebo spolu s atomem dusíku, ke kteremi jsou připojeny tvoří nasycený 5 až 7 členný kruh/, a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin, které se svojí strukturou liší od sloučenin dříve popsaných a které jsou účinnými antagonisty působení 5-HT na 5-HT^ receptory.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká tricyklických laktamů obecného vzorce I
Íl /1/ kde lm představuje imidazolylovou skupinu obecného vzorce
nebo
-4a R1 představuje atom vodíku, nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje _galkylovou, C3_galkenylovou, Cj_i Qalkinylovou, C^_ycykloalkylovou, C^_yC.ykloalk.ylC1 ^alkylovou, fenylovou, fen.ylC^^alkylovou, fen.ylmethox.ymeth.ylovou, f enoxyethylovou, fenox.yme thy lovou, -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 nebo -SO2R5 Ade R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý atom vodíku, C^galkylovou nebo C^_ycykloalk,ylovou skupinu, nebo fenylovou nebo fenylC^^alkylovou skupinu, ve kterých je fenylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více C^_4alkyly, C^^alkoxyly nebo hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu, s tou podmínkou, že R neznamená atom vodíku když R představuje skupinu vzorce -CO2r5 nebo -SO2R^/, skupinu, jedna ze skupin představovaných R2, R^ a R^ znamená atom vodíku nebo C^galkylovou, C^_yC.ykloalkylovou, C3_galkenylovou, fenylovou nebo fenylC^jalkylovou skupinu a každá ze zbývajících skupin, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje stom vodíku nebo Cj_galkylovou skupinu, n znamená 2 nebo 3, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Podle jednoho aspektu poskytuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje stom vodíku nebo je vybrán ze souboru, který zahrnuje galkyl, galkenyl, ^alkinyl, C^ycykloalkyl, C^^ycykloalkylCj^alkyl, fenyl nebo feny1C1_3alkyl /n a Im nají význam uvedený u vzorce 1/.
-5Vhodr.é fyziologicky ořijatelr.é sole sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční sole s kyselinami organickými nebo anorganickými, například jsou to hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkyl- nebo ar.ylsulfonáty /např. methansulfonátv nebo p-toluensulfonáty/, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fumaráty amaleáty. Solváty mohou být například hydráty.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, zahr nující směsi racemické a všechny geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Vzhledem k obecnému vzorci I může být alkylovou skuDinou alkylová skupina spřímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, prop-2yl, n-but.yl, but-2-yl, 2-me thy lprop-2-yl, n-pentyl, pent-3-yl nebo n-hexyl. alkenylovou skupinu může být například propenylová nebo butenylová skupina.
Jestliže R1 představuje ^alkenylovou nebo ^θβΐkinylovou skupinu, nebo R představuje ^alkenylovou skupinu,nebo nL nebo R® představuje alkenylovou skupinu, není dvojná nebo trojná vazba připojena k atomu dusíku. FenylC 1 alkylovou skupinou může být například benzylová, fenylethylová nebo 3-fenylpropylová skupina. C^_ycykloalkylovou skupinou může být například cyklopropylová, cyklobutylová, c.yklopentylová, cyklohexylová nebo c.ykloheptylová skupina.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou /např. methylovou, ethylovou, n-proDylovou, prop-2-ylovou/, C 3^ alkenylovou /např. prop-2-enylovou/, C^^alkinylovou /např. prop-2-invlovou/, C^gC.ykloalkylovou /např. cyklo-6pentylovou/, C^^c.ykloalkylmethylovou /napr. c.yklopentylnethylovou/, fenylC1_2alkylovou /např. benzylovou/, fenylmethoxymethylovou, Ν,Ν-di-C^ _3alkylkarboxamidovou /např. N,N-dimethylkarboxamidovou/ nebo ^alkylsulfonylovou /např. methylsulfonylovou/ skupinu. Výhodněji Rl představuje C^_4alkyl /napr. methyl nebo n-propyl/, C3_4alkinyl /naoř. prop-2-inyl/, C^gcykloalkyl /napr. cyklopentyl/, C^gC.ykloalkylmethyl /např. cyklopentylmethyl/, feny1C^_2alkyl /napr. benzyl/, fenyImethoxyrnethyl, nebo Ν,Ν-diC_3alkylkarboxamido /např. N,N_ dimethylkarboxamido/ skupinu.
•^alší výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou 2 ty, kde R představuje atom vodíku nebo alkyl /např. methyl/, výhodněji atom vodíku.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R^ znamená atom vodíku nebo C1alkylovou /např. methylovou/ skupinu, výhodněji atom vodíku.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R^ znamená atom vodíku nebo C1 alkyl /např. methyl nebo n-propyl/. Nejvýhodněji R znamená methylovou skupinu.
Jestliže R^ a R^ znamená atomy vodíku, R^ je výhodně Cj_galkyl, Cj_7cykloalkyl, C^^alkenyl nebo feny1C^_3~ alkyl, výhodněji alkyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde n znamená 2.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R1 znamená atom vodíku nebo C^^alkyl, C^^alkenyl, C3_4alkinyl, C^gcykloalkyl, C^gC.ykloalkylmethyl,
Ν,N-diC,_3 alkyik arpředstavuje atom atom vodíku nebo
- *7— — ί — fenylC, oaik.yl, f eny lme thoxy me thyl, ' * 2 boxamido nebo C. Oalkylsulfonyl, R 1 2-5 vodíku a RJ a R každý představuje _3alkylovou skupinu.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce
I jsou ty, kde R1 představuje methyl, n-propyl, prop-2inyl, cyklooent.yl, cykloDentylmeth.yl, benzyl nebo 2 3
Ν,Ν-dimethylkarboxamidovou skupinu, R a R každý představuje atom vodíku a R^ představuje methylovou skupinu.
Mezi výše uvedenými výhodnými a zvláště výhodnými skupinami sloučenin je zvláště důležitá skupina, ve které n znamená 2.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
2.3.4.5- tetrahydro-5-methyl -2-/“/5-methyl-1H-imidazol4- yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
2.3.4.5- tetrahydro-5-/fenylmethyl/-2-/”/5-methyl-1Himid azol-4-yl/-methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
5- c.yklopent.yl-2,3,4,5-tetrahydro-2-/“/5-methyl-1 Himid azol-4-yl/-me thy17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
2.3.4.5- tetrahydro-2-/“/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methy17 5-propyl-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on,
5-/ c.yklopentylme thyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-/”/5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on,
3.4.5.6- tetrahydro-6-methyl-2-/“/5-methyl-1 H-imidazol4-yl/methyl7-azepino/4,3-b/indol-1/2H/-on,
2.3.4.5- tetrahydro-N,N-dimethyl-2-/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-1-oxo-5H-pyrido/4,3-b/indol-5karboxamiď,
2.3.4.5- tetr ahydro-2-/“/5-meth.yl-1 H-imidazol-4-vl/methyl>_7-5-/2-propin.yl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
-8s jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.
účinný a selektivní antagonismus 5-KT na 5-HT^ receptorech u sloučenin podle vynálezu byl demonstrován jejich schopností inhibovat navázání 3-/5-methyl-1 Himidazol-4yl/-1-/ 1 -/methyl-t-1H-indol-3-yl7-1-propanonu na homogenáty krysího entorhinálního cortexu /podle obecného postupu popsaného G.Kilpatrickem a spol., v ‘ature, 1987, 330, 746/, a /nebo jejich schopností inhibovat 5-HT- indukovanou depolarizaci preparátů izolovaného krysího vagus nervu.
Navíc k jejich aktivitě jako účinných a selektivních antagonistů 5-HT na 5-HT^ receptorech, mají některé sloučeniny podle vynálezu výhodu v delším trvání vlivu.
Zvláště výhodnou sloučeninou z obou hledisek jak účinnosti tak trvání akce je 2,3,4,5-tetrah.ydro-5-methyl2-//5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on a jeho fyziologicky přijatelné sole a solváty. Výhodnými solemi této sloučeniny jsou hydrochlorid a maleát.
Sloučeniny obecného vzorce I, které antagonizují působení 5-HT na 5-HT^ receptorech;. jsou použitelné při léčení stavů jako jsou psychozické poruchy./např. schizofrenie a mánie/, úzkost a nausea a dávení, zejména při spojení s chemoterapií a radioterapií rakoviny. Sloučeninv obecného vzorce I jsou také použitelné při léčení gastrických stasí, symptomů gastrointestinální poruchy spojené s dyspepsií, peptickým vředem, refluxní oesophagi—9— atulencí a dráždivým střevní m syndromem, migrény . Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity závislosti na drogách a nadměrného užívání , deorese a demence a jiných kognitivních potidou, fi a bolesti při léčbě substancí ruch.
V souladu s tím vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jednu sloučeninu, vybranou ze sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů /např. hydrátů/, pro použití v lidské a veterinární medicíně, a formulovaných jakýmkoliv běžným způsobem.
lakové přípravky mohou být formulovány běžným způsobem za použití jedné nebo více fyziologicky přijatelných přísad a/nebo nosičů.
Sloučeniny podle vynálezu tak mohou být formulovány pro orální, bukální, parenterálni nebo rektální podání nebo být ve formě vhodné pro podání inhalací nebo vdechováním /buď ústy nebo nosem/.
Pro orální podání mohou být farmaceutické přípravky ve formě, například tablet nebo kapslí připravených běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivá /např. předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon: nebo hydroxyprolylmethylceluloza/, plniva /např. laktoza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnam vápenatý/, kluzné látky /např. stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý/, dezintegrační činidla /např. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu/, nebo smáčecí činidla /např. laurylsulfát sodný/. Tablety mohou být potaženy použitím metod
-1 0dobře v oboru známých, ^apáné přípravky pro orální podání mohou být například ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být předloženy jako suché produkty pro konstituci s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou suspendační činidla /např. sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedlé tuky/, emulgační činidla /např. lecitin nebo akácie/, nevodnými vehikuly /např. madlovým olejem, olejovými estery, ethylalkoholem nebo frakcionovánými rostlinnými oleji/ a chránícími látkami/např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinou sorbovou/. Přípravky mohou také obsahovat pufrovaci soli, příchutě, barvící a sladící činiďla podle potřeby.
Přípravky pro orální podání mohou být vhodně formulovány tak, že poskytují řízené uvolňování účinné sloučeniny.
Pro bukální podání mohou mít přípravky formu tablet nebo lozengů formulovaných obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí bolusu nebo pro kontinuální infuzi. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě např. v ampulích nebo multi-dávkových kontejnerech, s přídavkem chráhícího prostředku. Přípravky mohou být také formulovány jako susoenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být sloučenina, která je účinná, ve formě prášku pro konstituci se vhodným vehikulem např. ste-1 1 rilní ap.yrcgenní vodou, před ooužitím.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních přípravků jako jsou čípky nebo retenč· ní nálevy, např. obsahující běžné čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Navíc k výše uvedeným přípravkům, mohou být také sloučeniny podle vynálezu formulovány jako depotní přípravky. fyto dlouhodobě působísí přípravky mohou být podávány implantací /například subkutánní nebo intramuskulární/ nebo intramuskulární injekcí-Například sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány se Shodnými polymerními nebo hydrofobními materiály /například jako emulze v přijatelném oleji/ nebo inntovýměnnými pryskyřicemi, nebo jako málo rozpustné deriváty, například jako málo rozpustné sole.
Pro podání inhalací sloučenin podle vynálezu jsou tyto běžně uvolňovány ve formě aerosolových sprejů v tlakovaných nádobkách nebo nebulizéru, za použití vhodných poropelantů, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličirého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka stanovena použitím ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Kapsle a patrony např. želatinové pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují prášek účinné sloučeniny podle vynálezu smísený s práškem vhodné báze jako je laktoza nebo škrob.
Pro intranasální podání mohou být sloučeniny podle vanálezu formulovány jako roztoky pro podání vhodným odměřovacím zařízením nebo odměřujícím dávkovou jednotku
-laného alternativně jako prášková směs se vhodným nosičem pro podání za použití vhodného dávkovacího zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také podávány v kombinaci s jinými terapeutickými činidly. Například při léčbě gastriských stasí, symptomů gastrointestinální poruchy a nasey a dávení, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podávány v kombinaci s antisekretorickými činidla jako jsou antagonisté histamin H2-receptoru /např. renitidin, sufotidin, 1-methyl-5- ZV3Z” 3-/1 -piperidinylmethyl/fenox2r7propyl7amino7-1 H-1 ,2,4triazol-3-methanol.cimetidin, famotidin, nizatidin nebo roxatidin/ nebo inhibitory H+K+ATPázy /např. omeprazol/.
Doporučená dávka sloučenin podle vynálezu pro podání člověku /přibližně 70 kg tělesné hmotnosti/ je 0,001 až100 mg, výhodně 0,01 až 50 mg,' výhodněji 0,1 až 20 mg účinné látky ma jednotku dávky, vyjádřené jako hmotnost volné báze, která b.y měla být podávána, například 1 až 4 krát denně. Podle stáří a stavu pacienta bude potřebné provádět běžné změny v dávkování. Dávka bude také záviset na způsobu podání.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mohou být připraveny obecně metodami uvedenými dále. V následujícím popisu, pokud není uvedeno jinak, mají skupiny r\ n a lo význam, který je uveden pro sloučeniny obecného vzorce I.
Podle prvního obecného postupu A/ mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny alkylaci sloučeniny obecného vzorce II
-i 3'0
R
NH /11/
-/CH/n sloučeninou obecného vzorce III
LCHg-Im /111/ nebo jejím chráněným derivátem, kde L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu jako je atom halogenu /např. chloru, bromu nebo jodu/, nebo acyloxyskupinu /např. trifluoracetyloxy nebo acetoxy/, nebo sulfonyloxyskupinu /např. trifluormethansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo methansulfonyloxy/ s násle dujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin v případě potřeby. L· je' výhodně atom halogenu /např. atom chloru/.
Reakce může být provedena v inertním rozpouštědle jako je ether /např. dimethoxyethanu, diglymu nebo tetrahydrofuranu/, substituovaném amidu /např. dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu/, aromatickém uhlovodíku /např. toluenu/, ketonu /např. acetonu/, nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě mezi teplotou okolí a 100 °C,za přítomnosti báze. Vhodné báze zahrnují hadridy alkalických kovů /např. hydrid sodný/, uhličitany alkalických kovů /např. uhličitan sodný/, amidy alka-1 4lických kovů /např. amid sodný/, aikoxidy alkalických kovů /např. terc.butcxid draselný/ nebo hydroxidy alkalických kovů /např. hydroxid sodný nebo draselný/.
Podle dalšího obecného postupu 3/, mohou být sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 2, připraveny hydrogenací sloučenin obecného vzorce IV
/IV/ nebo jejich chráněných derivátů, s následujícím odštěpením chránících skupin, je-li to nezbytné.
Hydrogenace podle obecného způsobu B/ může být provedena za použití běžných postupů, například za použití vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu /např. palladia, Raney-niklu, platiny nebo rhodia/. Katalyzátor může být umístěn na nosiči, například aktivním uhlí nebo oxidu hlinitém, nebo alternativně může být použit homogenní katalyzátor jeko je tris/trifenylfosfin/rhodium-chloriď. Hydrogenace se bude obecně provádět v rozpouštědle jako je alkohol /např. methanol nebo ethanol/, ether /např. dioxan/, nebo ester /např. ethylacetát/, nebo ve směsi alkoholu a buň uhlovodíku /např. toluenu/ nebo halogenovaného uhlovodíku /např. dichlormethanu/, při teplotě v rozmezí od -20
-15do + 100 °C a při tlaku od
Podle dalšího obecného postupu C/, může být sloučenina obecného vzorce I přioravena cyklizaci sloučeniny obecného vzorce V
kde W znamená atom vodíku a Y znamená skupinu NH, nebo W znamená atom halogenu a Y znamená vazbu, nebo její soli nebo chráněného derivátu, s následujícím odštěpením jakýchkoliv chránících skupin v případě, že je to nezbytné.
Podle jednoho provedení a/ způsobu C/, se reakce provádí se sloučeninou obecného vzorce V, kde W znamená atom vodíku a Y znamená skupinu NH a cyklizace může být provedena ve vodném nebo nevodném mediu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou existovat v odpovídající tautomerní enol hydrazonové formě.
Jestliže se použije vodné medium, může jím být voda nebo směs vody a organického rozpouštědla jako je alkohol /např. methanol, ethanol nebo isopropanol/ nebo ether
- Í b/např. dioxan nebo tetrahydrofuran/. Kyselým katalyzátorem může například být anorganická kyselina jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. V některých Dřípadech může kyselý katalyzátor· také působit jako reakční rozpouštědlo. V bezvodém reakčním mediu, které může- obsahovat jeden nebo více: alkoholů nebo etherů /např. popsaných výše/, karboxylových kyselin /např. kyselinu octovou/ nebo esterů /např. ethylacetát/, může kyselým katalyzátorem alternativně být Lewisova kyselina jako je fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid? hořečnatý. Cyklizační reakce může běžně být provedena při teplotě oď 20 do 200 °C, výhodně 10 až 125 °C.
Alternativně může být cyklizační reakce podle provedení a/ způsobu C/ provedena za přítomnosti polyfosfátového esteru v reakčním mediu, které může obsahovat jedno nebo více organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan nebo jejich směsi. Polyfosfátový ester je směs esterů, které mohou být připraveny z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu podle metody popsané v Reagents for Organic Synthesis, /Fieser a Fieser, John Wiley and Sons 1967/.
Podle dalšího provedení b/ způsobu C/, se reakce provádí se sloučeninou obecného vzorce? V, kde W znamená atom halogenu, například atom chloru, nebo výhodněji atom bromu nebo jodu, Y znamená vazbu a cyklizace se provádí fotochemicky.
Reakce může obvykle být Drovedena ozářenía rtutovou lampou, výhodně rtuíovou lampou středního nebo vysokého tlaku. Vhodná rozDouštědla zahrnují nitrily
-1 7· /např. aceton!trii/, chlorované uhlovodíky /napr. tetrachlorid uhličitý/ a cyklické ethery /např. tetrahydrofuran nebo dioxan/ a jejich směsi. Reakce může obvykle být provedena za přítomnosti báze jako je terciární amin /např. triethylamin/.
Podle dalšího obecného postupu D/ může být sloučenina obecného vzorce 1, kde R^ znamená atom vodíku, připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
nebo jejího chráněného derivátu, s formamidem, při teplotě v rozmezí od 150 do 200 °C, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to nezbytné.
Podle dalšího obecného postupu E/ může být sloučenina obecného vzorce I připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-18/VII/
7CH,/_ NHCHoIm 2 n 2 kde G představuje atom vodíku, nebo jejího chráněného derivátu, s fosgenem za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde G znamená atom jodu nebo bromu, nebo jejího chráněného derivátu, s oxidem uhelnatým za přítomnosti palladnaté soli, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to nezbytné.
Podle jednoho provedení postupu E/, reaguje sloučenina obecného vzorce VII, kde G znamená atom vodíku, s fosgenem za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je bezvodý chlorid hlinitý nebo chlorid ciničitý. Reakce může obvykle být provedena v inertním rozpouštědle jako je aromatický uhlovodík /např. toluen/, nebo halogenovaný uhlovodík /např. dichlormethaň/ nebo jejich směsi, při teplotě mezi teplotou okolí a 100 °C.
Podle jiného provedení postupu E/, reaguje sloučenina vzorce VII, kde G znamená atom jodu nebo bromu, s oxidem uhelnatý, za přítomnosti palladnaté sole /např. octanu palladnatého nebo chloridu palladnatého/ a výhodně za přítomnosti trifenylfosfinu. Reakce může obvykle být provedena v rozpouštědle jako je terciární amin /např. tri-n-butylamin/, popřípadě za přítomnosti ko-rozpouštědla jako je ether /např. tetrahydrofuran/ nebo aromatický
-1 9uhlovcdík /např. toluen/, při teplotě v rozmez 150 °C a při atmosférickém tlaku.
Podle jiného obecného postupu F/ může být sloučenina obecného vzorce I převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I použitím běžných technik. Takové běžné techniky zahrnují hydrogenaci, alkylaci a acylaci za použití chránění a odstranění chránících skupin je-li to nezbytné.
Podle jednoho provedení interkonverzního postupu F/ může být hydrogehace použita pro převedení alkenylu nebo alkinylu na alkylový substituent, nebo alkinylu na alkenylový substituent. hydrogenace může být také použita k nahrazení fenylmethoxymethylové skupiny atomem vodíku. Hydrogenace podle obecného postupu F/ může být uskutečněna obvyklými postupy, například za použití vodíku za přítomnosti katalyzátoru jak je popsáno výše v obecném postupu B.
Výraz alkylace podle obecného postupu F/ zahrnuje; zavedení skupin jako je cykloalkyl, alkenyl nebo fenylalkyl.
Tak například sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 představuje C^galkyl, C^^galkenyl, ^alkinyl, C^^ycykloalkyl, C^yCykloalkylealkyl, fenylCjalkyl, fenylmethoxymethyl, fenoxyethyl nebo fenoxymethyl, může být připravena alkylací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo sloučenina, ve které R^ znamená C^^alkyl, C^^cykloalkyl, C3_galkenyl nebo fenylC^-3alkyl může být připravena alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku za použití běžných postupů, například
-20popsaných v publikovaném popisu evropského patentu č.
242973« Reakce může být orovedena za ooužití vhodného 7 7 alkylačního činidla obecného vzorce R Z /kde R je zaváděná skupina a Z je odštěpitelný atom nebo skupina/, výhodně za přítomnosti báze. *
Podle dalšího provedení obecného postupu F/, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená -C0oR^ -COR^,
6 5
-CONR R nebo -SC^R může být připravena acylací nebo sulfohací podle potřeby, sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku. Acyl ační/sulf onyl ační reakce mohou být provedeny za použití vhodného ac.ylačního/sulfonačního činidla běžnými postupy, například jak je popsáno v publikovaném popisu evropského patentu č. 210840.
Ve výše uvedených transformacích může být nezbytné nebo žádoucí, chránit citlivé skupiny v molekule sloučeniny pro zabránění nežádoucím vedlejším reakcím. Například může být nezbytné chránit indolový a/nebo imidazolový atom dusíku, například arylmethylem /např. tritylem/, arylmethoxymethylem /např. fenylmethoxymethylem/, alkylem /např. terč.butylem/, alkoxymethylem /např. methoxymethylem/, scylem /např. benzyloxykarbonylem/ nebo sulfonylem /např. Ν,Ν-dimethylaminosulfonylem nebo p-toluensulfonylem/.
Podle dalšího obecného postupu G/, sloučenina obec- .
ného vzorce I může být připravena odstraněním jakýchkoliv chránících skuDin ze chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I. Odstranění chránících skupin může být provedeno za použití běžných technik jako jsou popsány v ''Protective Groups in Organíc Synthesis T.W- Greenem /John Wiley ans Sons, 1981/.
Například arylmethoxymethyl Nechránící skupina může být odštěpena hyčrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru /např. palladia na uhlí/. Tritylová skupina může být odštěpena kyselou hydrolýzou /např. za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo octové/. Alkoxyalkylová skupiha může být odstraněna za použití minerální kyseliny /např. zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové/. Acylová skupiny může být odstraněna hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek /např. za použití bromovodíku, zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného/. Sulfonylová skupina může být také odstraněna alkalickou nebo kyselou hydrolýzou a N,N-dimethylaminosulfonylová skupina může být také odstraněna /např. z dusíkového atomu imidazolu/ fotolýzou/.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány 3eck mannovým přesmykem oximu obecného vzorce VIII
/VIII/ kde m znamená 1 nebo 2 nebo jejího chráněného derivátu. Beckmannův přesmyk může být proveden za použití běžných metod, například použitím kyseliny /např. kyseliny polyfosforečné nebo sírové nebo směsi kyseliny chlorovodíkové, acetanhydridu a kyseliny octové/ v inertním rozpouš
-22tědle jako je ether /např. čioxan/, amid /např*. dimethylformamid/ nebo uhlovodík /např. toluen nebo cvklohexan/, při zvýšené teplotě, například 50 až 120 °C. Alternativně, hydroxyskupina oximu vzorce VIII může být převedena na odštěpitelnou skupinu jako je chlorid /použitím například chloridu fosforečného/ nebo hydrokarbylsulfonát /např. mesylátu nebo tosylátu/ nebo trifluoracetát /použitím běžných acylačních metod/ Následující zahřátí na teplotu například 20 až 150 °C v inertním rozpouštědle jak je popsáno výše, poskytne sloučeninu obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny z odpovídajících tricyklických ketonů obecného vzorce IX
/IX/ kde m znamená 1 nebo 2, nebo jejich chráněných derivátů použitím běžných metod, například použitím hydroxylamin-hydrochloridu v rozpouš4 tědle jako je pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce X nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce III, kce L má výše definovaný význam, nebo jejím chráněným derivátem, za použití podmínek popsaných ve způsobu A/.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny zahříváním sloučeniny obecného vzorce II, kde n má hodnotu 2, s katalyzátorem na bázi vzácného kovu jako je palladium oxid palladnatý, platina nebo nikl, na teplotu například 300 až 350 °C. Katalyzátor může být umístěn na nosiči, například na aktivním uhlí nebo oxidu hlinitém, a reakce může výhodně probíhat za přítomnosti inertního rozpouštědla jako je aromatický uhlovodík /např. p-c.ymen/.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde W znamená atom vodíku a Y znamená skupinu NH mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
NR1^ /XI/ «
-24nebo její solí, se sloučeninou obecného vzorce XII
/XII/ nebo jejím chráněným derivátem, ve vhodném rozpouštědle jako je vodný alkohol /např. methanol/ a při teplotě například od 20 do 100 °C.
Chráněný derivát sloučeniny obecného vzorce XII může například mít ketokarbonylovou skupinu chráněnou /např. jako enolether/. Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce XII, ve kter je ketokarbonylová skupina chráněna, může být nezbytné odstranit chránící skupinu po reakci se sloučeninou obecného vzorce XI. Odstranění chránící skupiny může být provedeno běžnými metodami, například kyselou hydrolýzou /např. za použití zředěné sírové nebo chlorovodíkové kyseliny/. Je-li to žádoucí, odstranění může být provedeno in šitu.
Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII
/XIII/ nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného
-25vzorce III, kde L má dříve definovaný význam, neoo jejím chráněným derivátem, za použití podmínek popsaných v postupu A/,
Sloučenina obecného vzorce V, kde V/ znamená atom halogenu a Y znamená vazbu, mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
/XIV/ kde W znamená atom halogenu, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce lil, kde L má výše definovaný význam, nebo jejím chráněným derivátem, za použití podmínek popsaných ve způsobu A/.
Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
V/
HR' /XV/
-26se sloučeninou obecného vzorce XIII při zvýšené teplotě
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny například reakcí sloučenin obecného vzorce II, nebo jejich chráněných derivátů, se sloučeninami obecného vzorce XVI
/XVI/ kde L má výše definovaný význam, za použití podmínek popsaných v postupu A/·
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde G představuje atom halogenu mohou být připraveny, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde G představuje atom vodíku, nebo jejího chráněného derivátu, se vhodným halogenem a halogenidem alkalického kovu /např. jodem a jodidem draselným/ ve vhodném rozpouštědle jako je vodný alkohol /např. vodný ethanol/.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde H znamená atom vodíku mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
/XVI/ nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce III, kde L má dříve definovaný význam, nebo jejím chráněným derivátem, za použití podmínek popsaných ve způsobu A/.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich chráněné deriváty jsou buď známé, nebo mohou být připraveny například metodami popsanými v německém zveřejněném soise č. 3740352.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny, například, metodami nebo metodami analogickými těm, které jsou popsány H.Iidou a spol. v J. Org.Chem., 1980, 45, 2938.
Sloučeniny vzorců XI, XIII, XV, XVI a XVII jsou buď známé, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin obvyklými postupy.
Jestliže je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu jako sůl, například fyziologicky přijatelnou sůl, je možno toho dosáhnout reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze, s vhodnou kyselinou, výhodně v ekvivalentním množství, ve vhodném rozpouštědle jako je
-28alkohcl /např. ethanol nebo methanol/, vodný alkohol /např. vodný ethanol/, halogenovaný uhlovodík /např. dichlormethan/, ester /např. ethylacetát/ neno ether /např. tetrahydrofuran/,
Fyziologicky přijatelné sole mohou být také připraveny z jiných solí, zahrnujících fyziologicky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I za použití obvyklých metod.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být získány resolucí směsi enantiomerů /např. racemické směsi/ za použití běžných postupů jako je rozštěpení opticky aktivní kyselinou, viz např. Stereochemistry of Carbon Compounds” od E-rL.Eliela /McGraw Hill, 1962/ a Tables of Resolving ágants/ S.H.Wilena.
Metody popsané výše pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou být použity pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoliv stupni stupňové přípravy požadovaných sloučenin a mohou být tyto metody kombinovány v různých způsobech takových vícestupňových postupů. Sekvence reakcí ve vícestupňových procesech by měly být voleny tak, že použité reakční podmínky neovlivňují skupiny v molekule, které jsou požadovány ve finálním produktu.
Vynález je dále ilustrován následujícími Meziprodukty a Příklady. Všechny teploty jsou ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě /tle/ se provádí na oxidu křemičitém a rychlá sloupcová chromatografie /FCC/ na oxidu křemičitém /Merch 9385/. Rozpouštědlový systém A použitý pro chromatografií znamená dichlormethanJethanol:0,88 amoniakový roztok. Organické extrakty byly sušeny, pokud je uvedeno, nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým .
3yly použity následuj TH? - tetrahydrofuran byla získána při 250 methylsulfoxidu.
ící zkratky: 3.Í? - dimet?.· 1 , DME - dimethcxyethan. MHz pro zředěné roztoky v •iformamid, i-NMR spekt dg-diPříklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
4-/Chlorniethyl/-1 -/trif enylme thyl/-1 H-imidazol
Thionylchlorid /0,82 g/ se během 1 min přidá k míchané suspenzi 1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-methanolu /1,3 g/ ve směsi dichlormethanu /50 ml/ a DMF /1,0 ml/ při 23°· Roztok takto získaný se míchá 15 min a extrahuje se 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného /80 ml/. Organická fáze se promyje vodou /50 ml/, suší a odpařením se získá olej, který tuhne. Pevná látka se rozmíchá v hexanu a zfiltrováním se získá titulní sloučenina /1,28 g/, t.t. 139 až 141°.
Meziprodukt 2
4-Form.yl-N',N-dimethyl-5-propyl-1 H-imidazol-1 -sulf onamiď Dimethylsulfamoylchlorid /0,67 ml/ se přidá k míchanému roztoku 5-propyl-1H-imidazol-4-karboxaldehydu /860 mg/ a triethylaminu /0,87 ml/ v suchém dichlormethanu /10 ml/ pod dusíkem. Roztok se zahřívá na teplotu refluxu 24 h, ponechá vychladnout, nalije do vody /50 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej /1,9 g/, který se čistí FCC za eluce ethylacetátemíhexanem /1:1/, získá se titulní sloučenina /500 mg, t.t. 57 až 58°.
-30Meziprodukt 3
4-/Hydroxymethyi/-N,N-dimethyl·-5-propyl-1 K-imidazol1-sulfonamid
Borohydrid sodný /139 mg/ se přidá k míchanému roztoku 4-formyl-N,N-dimethyl-5-propyl-1H-imidazol-1-sulfonamidu /450 mg/ v absolutním ethanolu /5 ml/ pod dusíkem. Po 3 h se směs nalije do vody /30 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3x15 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /425 mg/, která se trituruje? s etherem /2x10 ml/, získá se titulní sloučenina /350 mg/, t.t. 86 až 88°.
Meziprodukt 4
4-/Chlormethal/-N,N-dimethyl-5-propyl-1H-imidazol1-sulfonamid
Roztok thionylchloridu /0,12 ml/ v suchém dichlormethanu /1,2 ml/ se přikape ke studenému /0°/ míchanému roztoku 4“/hydroxymethyl/-N,N-dimethyl-5-propyl-1 H-imidazoltř-1 -sulfonamidu /340 mg/ v suchém dichlormethanu /7,5 ml/ pod dusíkem. Po 1,5 h se roztok promyje 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného /2x15 ml/ a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem /2x10 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou/15 ml/, suší a odpařením se získá titulní sloučenina /180 mg/ jako olej, tle /ethylacetát/ Rf 0,68.
Meziprodukt 5
3,4-Dihydro-4-methylcyklopent/b/indol-1 /2H/-on-oxim
3,4-Dihydro-4-methylcyklopent/b/indol-1/2H/-on /1,7 g/ a hydroxylaminhydrochlorid /1,925 g/ v pyridinu se zahřívá na 60° 18 hodin a ochladí se. Reakční směs se odpaří ve vakuu na zbytek, ke kterému se přidá 8% roztok hydrogenuhličitanu sodného /150 ml/. Extrakcí ethylacetátem /300 ml/ se získá suspenze v organické vrstvě;
-31tato vrstva, a spojené pevné látky se oddělí z vodné vrstvy. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem /250 ml/. Spojené organické extrakty /a suspendovaná pevná látka/ se odpaří na zbytek, vaří se směsí ethanolu /150 ml/ a methanolu /150 ml/ a ochladí na asi 50°. Zbytek se adsorbuje z tohoto roztoku na FCC oxid křemičitý a aplikuje na FCC kolonu. Elucí ethylacetátem/3-1 0% methanolem se získá titulní sloučenina /1,69 g/, t.t.
219 až 224° /rozkl./.
Meziprodukt 6
2,3»4,5-Tetr ahydro-5-me thyl-1 H-p.yrid 0/4,3“b/indol-1 -on
3,4-Dihydro-4-methylcyklopent/b/indol-1 /2H/-ron-oxim /1 »53 g/> polyfosforečná kyselina /40 g/ a dioxan /15 ml/ se zahřívají na 110 až 120° 2,2 h pod dusíkem, Reakční směs se ochladí a zpracuje s 2N roztokem uhličitanu sodného /1 1/. Suspenze se extrahuje ethylacetátem /4 x 400 ml/ a spojené extrakty se suší. Odpařením se získá pevná látka /1,43 g/, která se rekrystaluje z ethylacetátu/cyklo&exanu. Tato pevná látka se čistí FCC, eluuje systémem A /200:10:1/, získá se pevná látka /1,26 g/, která se rekrystaluje z ethanolu a poskytne titulní sloučeninu /960 mg/, t.t. 234 až 238°.
Meziprodukt 7
3,4,5,6-Tetrahydro-6-methylazepino/4,3-b/indol-1 /2H/-on.
,2,3,9-rTe tr ahydro-9-me thyl-4H-karbazol-4-on-oxim:
/24 g/ a kyselina pol.yfosforečná /600 g/ v dioxanu /500 ml/ se zpracují postupem popsaným pro meziprodukt 6.
Pevná látka, získaná odpařením organických extraktů /22 g/ se rekrystaluje z ethylacetátu /300 ml/, získá se pevná látka /19,2 g/. Tato se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se titulní sloučenina /5,5 g/, t.t.
212 až 215°.
-32Meziprodukt 8
5,β-Dihydro-4-/fenylamino/-1/2H/-pyridinon
Směs 2,4-dioxopiperidinu /1,13 g/ θ anilinu /930 mg/ se zahřívá na 120° pod proudem dusíku po 15 min. Výsledná pevná látka se trituruje s etherem a filtrací se získá titulní sloučenina /1,74 g/, t.t. 235 až 238°.
Meziprodukt 9
2.3.4.5- Tetrah.ydro-1 H-pyriďo/4,3-b/indol-1 -on
Roztok 5,6-dihydro-4-/fenylamino/-1 /2H/-pyridinonu /1,5 g/ a octanu palladnatého /150 mg/ v suchém DMF /50 ml/ se zpracuje s chloridem měňnatým /3,2 g/ a výsledná směs se zahřívá pod dusíkem na 120 až 130° 1,5 h. Směs se pak zahustí ve vakuu, získá se pevná látka, která se trituruje se 2N kyselinou chlorovodíkovou /250 ml/. Kyselina se dekantuje a zbylá pevná látka se extrahuje ethylacetátem 18 h. Dekantovaná kyselina se alkalizuje 2 Ν’ hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem /3 x 100 ml/. Tyto organické extrakty se spojí a předchozím ethylacetátovým extraktem a adsorbují na oxid křemičitý. Čištěním FCC eluci systémem A /100:8:1/ se získá titulní sloučenina /874 mg/, t.t. 212 až 215°.
Meziprodukt 10
2.3.4.5- Tetr ahy dro-5-Z”/í‘eny lme thoxy/methy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/4T3-b/indol1-onu /1,12 g/ v suchém DMF /60 ml/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 480 mg/ a výsledná směs se míchá pod dusíkem dokud dochází k pěnění. Směs se pak ochladí na 0° a během 10 min se přidá benzyl/chlor methyl/ether /10% hmotn./obj. roztok v DMF, 0,835 ml/.
V míchání se pokaračuje dalších 5 min a pak se přidá vo-33da /10 ml/. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zb.yde cle, který se rozpustí v ethylacetátu /100 ml/ a promyje se vodou /3 x 100 ml/. Organická fáze se suší a adsorbuje na FCC oxid křemičitý, čištěním FCC za eluce systémem A /150:8:1/ se získá titulní sloučenina /1,1 g/, t.t. 133 až 135°.
Meziprodukty 11 až 14 byly připraveny obdobným způsobem jako meziprodukt 10, tj. zpracováním 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu s hydridem sodným a dále se vhodným alkylačním činidlem. Izolací a čištěním produktů jak je popsáno pro meziprodukt 10 bylo provedeno stajně, pokud není uvedeno jinak.
Meziprodukt 11
5-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
2.3.4.5- Tetrahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /931 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 400 mg/ a pak se míchá s ethyljodidem /10% obj./obj roztok v DMF/, získá se titulní sloučenina /758 mg/, t.t. 203 až 204,5°.
Meziprodukt 12
2,3 >4,5-Tetrahydro-5-/l-methylethyl/-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on
2.3.4.5- Tetr ahydro-1 H-p.yrido/4,3-b/indol-1 -on /931 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /73% disperze v oleji, 328 mg/ a pak se míchá s 2-brompropanem /651 mg/ při teplotě místnosti po 72 h. čištěním FCC za eluce systémem 4/200:8:1/ se získá pěna /324 mg/, která se dále čistí rekrystalizací z ethylacetátu:hexanu /1:1/, získá se titulní sloučenina /294 mg/, tle /systém A, 100:8:1/, Rf 0,58.
-24Meziprodukt 13
2,3,4,5-Tetrahydro-5-/fenylmethy1/-1 H-p.yrido/4,3-b/indol1 -on
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /559 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /73% disperze v oleji, 197 mg/ a pak se míchá s benzylbromidem /513 mg/ při teplotě místnosti po 30 min. Čištěním FCC za eluce dichlormethanem:ethanolem /80:1/ se získá titulní sloučenina /347 mg/, t.t. 209 až 212°.
Meziprodukt 14
5-/Cykloepntylmethyl/-2'iř3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/4,3-b/« indol-1-on
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /950 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 408 mg/ a pak se míchá s cykloepntanmethanolem, methansulfonátem /909 mg/ při teplotě místnosti po 7 dnů. Pevná látka /570 mg/ získaná FCC se dále čistí pomalým odpařením z roztoku v methanolu, ziská se titulní sloučenina, t.t. 179 až 181°.
Meziprodukt 15
2,3^4,5-Tetrahydro-2-/”^”5-methyl-1-/trifenylmethyl/1 H-imidazol-4-yl7methylýf-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Roztok trifenylmethylchloridu /3,36 g/ v suchém DMF /40 ml/ se přikape k míchanému roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-2-^ /5-methyl-1H-imidazol-4-y1/methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /2,8 g/ v suchém DMF /50 ml/, obsahujícím triethylamin /1,52 g/. Po ukončení přidávání se směs míchá přes noc. Směs se pak nalije do vody /1000 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem /3 x 300 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /2 x 500 ml/, suší a zahustí na oxidu křemičitém.
FCC za eluce systémem A /100:8:1/, získá se titulní sloučenina /4,3 g/, t.t. 235 až 236°·
-35Meziprodukt 16
2.3.4.5- Tetrahydro-5-ciethvl-2-</~/~ 1 -/trifenylmethyl/-1Kimidazol-4-yl7methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -Ofi
Směs 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /0,3 g/ a hydridu sodného /80% disperze w oleji, 0,05 g/v suchém DMF /5 ml/ se míchá pod dusíkem při 50° dokud se pozorován vývoj vodíku /asi 0,5 h/.
Směs se ochladí na 40° a přidá se roztok 4-/chlormethyl/1 -/trifenylmethyl/-1H-imidazolu /0,53 g/ v suchém THF /3 ml/. Směs se míchá při 40° až 23° po 2 h, nalije se do vody /100 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 100 ml/. Sušené organické fáze se odpaří, získá se polopevná látka, která se čistí FCC za eluce dichlormethanem:ethylacetátem:triethylaminem /50:50:1/, získá se pevná látka. Tato se suspenduje v hexanu a filtrací se získá titulní sloučenina /0,37 g/, t.t. 205 až 2ÍO° /rozkl./.
Meziprodukt 17
2.5- Dihydro-5-methyl-1 H-pyrido/4,3-b/ind ol-1-on
Směs 2,3,4,5-tetrah.ydro-5-methyl-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /500 mg/ a 10% palladnatého oxidu na uhlí jako katalyzátoru /50% vodná pasta, 250 mg/ se zahřívá na 320° po 10 min. Ochlazená pevná látka se trituruje s ethanolem /asi 100 ml/, zfiltruje a výsledný filtrát se odpaří, získá se titulní sloučenina /470 mg/, t.t.
242,5°.
Meziprodukt 18
2.5- Dihydro-5-methyl-2-/u/5-methyl-1H-imidazol-4-.yl/methyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Hydrid sodný /73% disperze v oleji, 80 mg/ se přidá k míchané suspenzi 2,5-dihydro-5-methy1-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /440 mg/ v suchém dimethoxyethanu /25 ml/ pod dusíkem a směs se zahřívá na 50° po 6 h. Potom se
-36přidá 4-/chlormethyl/-5-methyl-1 -/trifenylmeth.yl/-1 Himidazol /910 mg/ a v míchání se pokračuje při 50° po 20 h. Přidá se voda /4,5 ml/ a kyselina octová /4,5 ml/ a roztok se zahřívá pod refluxem 5 h. Směs se nalije do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného /80 ml/ a extrahuje se dichlormethanecuethanolem /10:1, 3 x 40 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /asi 1,5 g/, která se čistí pomocí FCC eluci systémem A /200:10:1/, se získá volná báze titulní sloučeniny* jako pevná látka /384 mg/. Vzorek této pevné látky /100 mg/ se rozpustí v absolutním ethanolu /20 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /40 mg/ v absolutním ethanolu /1 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje se suchým etherem /3 x 20 ml/, získá se pevná látka /115 mg/, která se rekrystaluje z methanolu-ethylacetátu, získá se titulní sloučenina /40 mg/, t.t. 166 až 168°.
Meziprodukt 19
5,6-Dihydro-4-methoxy-1/” 5-methyl-1-/trifenylmethyl/1 H-imidazol-4-yl7methy17-2/1H/pyridinon.
Hydrid sodný /80% disperze v oleji, 360 mg/ se suspenduje v suchém DME /50 ml Pod dusíkem a pomalu se přidá 5,6-dihydro-4-methoxy-2/1H/.pyridinon /1,27 g/ v suchém DME /20 ml/. Výsledná suspenze se míchá při 20° po 1 h. Přidá se 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylmethyl/1H-imidazol /3,72 g/ v suchém DME /50 ml/ a po zklidnění počáteční reakce se směs zahřívá na 50° po 4 h a pak se ochladí. Přikape se methanol /5 ml/ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 8% vodný hydrogenuhličitan sodný /300 ml/ a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem /2 x 300 ml/, suší a odpaří za vakua, získá se olej, který se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se titulní sloučenina /2,84 g/, t.t.
181 až 184°.
-3 /Meziprodukt 20
2,4-Dioxo-/75-meth,yl- Ί H-imidazol-4-yl/methyl7piperidin
K roztoku 5, 6-dihydro-4-ðoxy-1 -/ 5-ðyl-1/trifenyImethyl/-1 H-imid azo 1-4-yl/methy 17-2/1 H/-p.yrióinonu /500 mg/ v THF /4 ml/ se přidá kyselina chlorovodíková /5M, 1 ml/ a směs se míchá při 50° 1 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se triethylamin /1 ml/ a směs se opět odpaří do sucha. FCC zbytku za eluce ethyl acetátem:methanolem:triethylaminem /8:4:1/ se získá titulní sloučenina /139 mg/, t.t. 100 až 106° /rozkl./.
Meziprodukt 21
5,6-Dihydro-l-/ /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-4/2-methyl-2-fenylhydrazino/-2/1H/-pyridinon
2,4-Dioxo-1 -/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7piperidin /20 mg/ se rozpustí v ethanolu /2 ml/ a přidá se N-me thylf eny lhydr azin /26 mg/. Směs se míchá 1 Ir a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí FCC eluci systémem A /75:8:1/, získá se titulní sloučenina /24 mg/ jako pevná látka , tle /systém A 75:8:1/
Rf 0,27.
Meziprodukt 22
N,N-5-Trimethyl-4-Z/”/trimethylsilyl/oxý7methyl7-1Himidazol-1 -sulf onamid?
Suspenze 4-/hydr oxy methy 1/-5-me thyl imidazo 1-h.ydrochloridu /14,9 g/ v suchém dichlormethanu /500 ml/, obsahujícím triethylamin /50 g/ se zpracuje s trimethylsilylchloridem /21,7 g/ a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Dimethylsulf amo.ylchloriď /14,3 g/ se přidá a reakční směs se opět míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná suspenze se zfiltruje a oddělená pevná látka se promyje dichlormethanem /100 ml/.
-38Filtrát se zahustí na exidu křemičitém a čistí FCC elucí hexanemj.etherem /4:1/, získá se titulní sloučenina jako olej /7,2 g/, tle /ether/ Rf 0,5.
Meziprodukt 23
4_/Hydroxymethyl/-N,NT5-trimethyl-1H-imidazol-1 -sulfonamid
Roztok N,N,5-trimethyl-4-Z\/_/trimethylsilyl/oxy7methyl7-1H-imidazol-1-sulfonamidu /2,59 g/ v suchém THF /50 ml/ se zpracuje s roztokem tetrabutylamoniumfluoridu /1M roztok v THF, 10 ml/ a THF se ihned odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu /100 ml/ a dichlorrmethan /100 ml/ a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem /100 ml/. Spojené, sušené organické frakce se zahustí, získá se titulní sloučenina /1,63 g/ jako pevná látka, t.t. 134 až 136°.
Meziprodukt 24
4-/Chlormethyl/-N,N-5-trimethyl-1H-imidazol-1 -sulfonamid
Suspenze 4-/hydroxymethyl/-N,NT5-trimethyl-lHimidazol-1-sulfonamidu /2,86 g/ v suchém dichlormethanu /200 ml/, obsahujícím DMF /0,5 ml/ se přikape roztok thionylchloridu /1,178 g/ v dichlormethanu /10 ml/. Reakční směs se ochladí v ledu během přidávání a zavádí se k ní dusík. Po ukončení přidávání /asi 5 min/ se v míchání pokračuje při 0° po dalších 30 min. Potom se přidá voda /200 ml/ a organická fáze se oddělí, prornyje 8% hydrogenuhličitanem sodným /100 ml/, suší a zahuštěním se získá titulní sloučenina /2,3 g/ jako pevná látka, t.t. 115 až 118°.
•ί* θ S1. p Γ* O Ó t <3 p
5,6-Dihydro-4-/”/2-jodf nyi/methylsmino?-2/1 H/-p.yridinon
Směs 2-jod-/N-methyl/anilinu /1,17 g/ θ 2,4-dioxopiperidinu /565 mg/ se zahřívá pod proudem dusíku 7 h při 110 až T2O0. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v methanolu a roztok se adsorbuje na oxid křemičitý. Čištěním FCC za eluce systémem A /150:8:1/ se získá titulní sloučenina /1,03 g/, t.t. 163 až 164°.
Meziprodukt 26
N,N,5-Trimethyl-4-Z“ 1,2,3,S-tetrahydro-4-/~/2-joďfenyl/-methylamino7-6-oxo-1-pyridinyl7methyl-1H-imidazol-1-sulfonamid
Suspenze 5,6-dihydro-4-Z”/2-jodfenyl/qjethylamino72/1 H/-pyridinonu /984 mg/ v suchém DME /50 ml/ se zpracuje: s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 140 mg/ a směs se míchá pod dusíkem 6 h. Potom se přidá 4-/chlormethyl/-N,N,5-trimethyl-1H-imidazol-1-sulfonamiď P832 mg/ a výsledná směs se míchá přes noc při 60°. Po vychladnutí reakční směsi se tato nalije do vody /100 ml/ a směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahustí a výsledná pevná látka se čistí FCC za eluce systémem A /150:8:1/, získá se titulní sloučenina /712 mg/, tle /systém A, 150:8:1/
Rf 0,41/.
Meziprodukt 27
N,N,5-Trimethyl-4-/”/2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1-oxo1 H-pyrido/4,3-b/indol-2-yl/methy17-1 H-imidazol-1sulfonamiď
Roztok dimethylsulfamo.ylchloridu /0,107 ml/ v suchém dichlormethanu se přidá k míchanému roztoku 2,3»4,5tetrahydro-5-methyl-2-/~/5-methyl-i H-imidazol-4-yl/niethyl7 1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /0,294 g/ a triethylaminu
-40/0,2 ml/ v suchém dichlormethanu /30 ml/ pod dusíkem a směs se zahřívá pod refluxem asi 24 hodin. Po ochlazení se roztok zahustí na PCC oxidu křemičitém, a čistí FCC za eluce systémem A /150:8:1/, získá se olej. Tento olej se trituruje s etherem, získé se pevná látka, která se dále čistí pomalým odpařením z roztoku v ethylacetátu, získá se titulní sloučenina /122 mg/, t.t.
194 až 196°, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,43.
Meziprodukt 28
Fenylmethyl-5-methyl-4-/~/2,3,4,5-tetrahydro-5-me thyl1 -oxo-1 H-pyrido/4,3-b/indol-2-yl/methyi7-1 H-imidazol1-karboxylát
Roztok benzylchlorformiátu /0,28 ml/ v dichlormethanu /10 ml/ se přidá k míchanému roztoku 2,3,4,5t e tr áhy dro-5-me thyl-2-/“/5-me thyl-1 H-imid azol-4-yl/methyi7«1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -onu /294 mg/ a triethylaminu /0,4 ml/ v dichlormethanu /30 ml/ při 20° pod dusíkem, a směs se míchá přes noc. Potom se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čisti FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se titulní sloučenina /62 ,g/, tle /systém A 100:8:1/ Rf 0,50.
Meziprodukt 29
2,3,4,5-Te trahydr o-2-/7” 1 -/methoxyme thy l/-5-me thyl-1 Himidazol-4-yl7mentyhl7-5-methyl-1 H-pyrido/4,3-b/indol1 -on a 2,3,4,5-tetrahydro-2-/“/” 1 -/methoxyme thy 1/-4methyl-1H-imidazol-5-yl7methyl7-5-methy1-1H-pyrido/4,3b/indol-1-on
Roztok chlormethyletheru /0,26 ml/ v dichlormethanu /10 ml/ se přidá k míchanému roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/7 /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methy171H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /500 mg/ a triethylaminu
-41/0,49 ml/ v dichlormethanu /50 ml/ při 20° pod dusíkem a roztok se míchá 4 dny. Potom se rozdělí mezi dichlormethan /50 ml/ a roztok hydrogenuhličitanu sodného /2 x 50 ml/. Organické extrakty se suší, zahustí na FCC oxidu křemičitém a pak se čistí FCC za eluce systémem A /100:8:1/, získají se titulní sloučeniny /139 mg/·
Část titulních sloučenin /64 mg/ se vyjme do horkého ethylacetátu a čistí pomalým odpařením z ethylacetátu, získají se titulní sloučeniny.
Jialýza pro C vypočteno 67,4 % C, 6,6 % M, 16,6 % N nalezeno 67,3 % C, 6,9 % H, 16,5 % N.
Meziprodukt 30
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z”/4-methyloxazol-5-yl/methy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Ifydrid sodný /60% disperze v oleji, 600 mg/ se přidá k míchané suspenzi 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /1,5 g/ v suchém DME /150 ml/ a pak se směs míchá při 60° 5 h pod dusíkem, Přidá se 5-chlormethyl-4-methyloxazol /1,2 g/ a směs se míchá přes noc. Přidá se další hydrid sodný /60% disperze v oleji, 600 mg/ a směs se míchá při 60° po 4 h, potom se opatrně zpracuje s vodou /100 ml/. Směs se extfahuje dichlormethanem obsahujícím methanol /asi 1 %//3 x 100 ml/ a spojené extrakty se odpaří. Zbytek se čistí FCC za eluce systémem A /100:8:1/, získá se titulní sloučenina /300 mg/ jako pevná látka, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,4.
Meziprodukt 31
R-Z”/1-Methyl-1 H-indol-2-yl/ethyl7trifluoracetamid
Roztok 2-/1-methy1-1 H-indol-2-yl/ethanaminu /3,48 g/ v suchém dichlormethanu /50 ml/, obsahujícím triethylamin /2,53 g/ se ochladí na ledové lázni a během 15 min se k němu přikape anhydrid kyseliny trifluoroctové /5,25 g/·
-42Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny. Po této době se reakční směs nalije do vody /100 ml/, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje dichlormethanem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC za eluce etherem. Získá se titulní sloučenina /4,2 g/ jako pevná látka. Vzorek této sloučeniny se dále čistí pomalým odpařením z roztoku v dichlormethanu, t.t. 124 až 126°.
Meziprodukt 32
N,N, 5-Trimethyl-4-zT C /1 -methyl-1H-indol-2-yl/-K-trifluorac etyl amino7athyl7imidazol-1-sulf onamiď
Roztok Ir-Z/1-methyl-1H-indol-2-yl/ethyl7trifluor*acetamidu /2,7 g/ v suchém DMF /100 ml/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 480 mg/ a směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Potom se přidá 4-/chlormethyl/-N,N, 5-trimethyl-1 H-imidazol-1-sulf onamid /2,37 g/ a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po této době se reakční směs nalije do vody /500 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /5 x 250 ml/ a po sušení adsorbují na FCC oxid křemičitý, čištěním FCC za eluce systémem A /150: 8:1/ se získá titulní sloučenina /1,9 g/, t.t. 156 až 158°.
Meziprodukt 33
4-Z CC-Methyl-1H-indol-2-yl/ethyl7amino7methyl7K,N,5-trimethyl-1H-imidazol-1-sulfonamiď
Směs N,N, 5-trimethyl-4-/·’//1 -methyl-1 H-indol2-yl/-M- trif luor- ac e tyl aminfl/e thyl7imid azol-1 -sulfonamidu /260 mg/, methanolu /10 ml/ a nasyceného roztoku
-43uhličitanu draselného /5 ml/ se zahřívá na 60° 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs nalije do vody /50 ml/ a směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/· Spojené, sušené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém: a čistí FCC za eluce systémem A /150:8:1/, získá se titulní sloučenina /143 mg/ jako olej, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,51.
Meziprodukt 34
4-£££/3-3od-1-methyl-1 H-indol-2-yl/ethy1/trifluoracety 1 amino/me thyl7-N, Ν15-1 r ime thyl-1H- imid azol-1 - s ulfonamid
Roztok 4-/7££/' -methyl-1 H-indol-2-yl/ethyl7aoino7methyl-N,N,5-trimethyl-1H-imidazol-1-sulf onamidu /471 mg/ v methanolu /25 ml/, obsahujícím uhličitan draselný /138 mg/ se zpracuje s roztokem jodu a jodidu draselného /254 mg a 166 mg/ ve vodě /30 ml/ během 30 min.
Po ukončení přidáváni se reakční směs míchá další 2 hodiny. Potom se odstraní další methanol ve vakuu a výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem /3 x 25 ml/· Spojené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC za eluce systémem A /150:8:1/, získá se titulní sloučenina /367 mg/, t.t. 141 až 143°·
Meziprodukt 35
4-Z*£ £ /3-3 od-1 -methyl-1H-indol-2-yl/ethyl7amino7methyl7 Ν,Ν,5-trime thyl-1 H-imid azol-1-s ulfon amid
4-Z £ £ /3-jod-1 -me thyl-1 H-indol-2-yl/ethyi7trifluorac etylamino7methyl7-N,N,5-trimethyl-1 H-imidazol1-sulfonamid /199 mg/ se zbaví chránících skupin metodou popsanou v Meziproduktu· 33, získé se titulní sloučenina /59 mg/ jako olej, tle /systém A, 150:8:1/ Rf 0,51
-44Příklad 1
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z” /5-methyl-1H-irnid azol4-yl/methyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Směs 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /0,6 g/ a asi 788 disperze hydridu sodného v minerálním oleji /0,109 g/ v suchém DMF /15 ml/ se míchá pod dusíkem při 50° dokud je pozorován vývoj vodíku /asi 1,5 h/. Směs se ochladí na 40° a přidá se roztok 4-/chlormethyl/-5-methy1-1-/trifenylmethyl/1H-imidazolu /1,12 g/ v suchém THF /15 ml/. Reakční směs se pak míchá při 40° po 3 h, při 20° 16 h a přidá se daláí podíl 4-/chlormethyl/-5-methy1-1 -/trifenylmethyl/- 1H-imidazolu /1,12 g/ v suchém THF /15 ml/· Výsledná směs se zahřívá na 40° 3 k, reakce se přeruěí vodou /20 ml/ a kyselinou octovou /20 ml/ a zahřívá se na 100° 2 h. Směs se pak zahustí ve vakuu na asi 60 ml, zředí se 1M kyselinou chlorovodíkovou /40 ml/ a promyje se ethylacetátem /3 x 50 ml/· Organická fáze se odloží a kyselá vodná fáze se zalkalizuje / pH 9/ uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem:ethanolem /20:1, 3 x 100 ml/. Extrakty se spojí, zahustí a odpařením se získá hnědá guma /asi 1 g/. Tato guma se adsorbuje na oxidu křemičitém a čistí FCC za eluéSě systémem A /100:8:1/, zííská se světle hnědá pevná látka /0,8 g/, t.t. 238 až 240° /rozkl./. Tato pevná látka se rozpustí v horkém ethanolu a methanolu /1:1/ a zpracuje se s ethanolickým roztokem kyseliny maleinové /318 g/. Výsledný roztok se zahustí na asi 20 ml a zředí se suchým diethyletherem /asi 8 ml/ pro vysrážení titulní sloučeniny /0,75 g/ jako špinávě bílé pevné látky, t.t.
160 až 162®.
Analýza pro C^gl^O.C^O* vypočteno 61,5 % C, 5,4 % H, 13,8 % K nalezeno 61,6 % C, 5,5 % H, 13,6 % N.
-45Příklad 2
3,4,^,6-Tetrahydro-6-methyl-2-/”/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methy l7azepino/4,3-b/indol-1 /2H/-on-maleát
3,4,5,6-Te trahydro-6-methylazepino/4,3-b/indol1-/2Η/·»οη /0,64 g/ se zpracuje s hydridem sodným /asi 75-80% disperze v oleji, 0,108 g/ a pak se míchá se 4/ chlormethyl/-5-methyl-1-/trif enylmethyl/-1 H-imidazolem jak je popsáno v příkladu 1. Λβakční směs se nalije do vody /300 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /4 x 250 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se odpaří, získá se polopevná látka/asi 1,8 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se guma/0,7 g/· ^ato guma / 0,7 g/ se rozpustí ve směsi kyseliny octové, THF a vody /1:1:1, asu 70 ml/ a zahřívá se na parní lázni 1 h. Zpracuje se jak je popsáno v příkladu 1, získá se guma /0,22 g/, která se čisti FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se pevná látka /0,11 g/· Tvorba maleátu vede ke gumě, která se suší ve vakuu, získá se pěna, která se trituruje se směsi etheru a ethanolu /50:1, asi 25 ml/, získá se titulní sloučenina /0,145 g/ jako pevná látka , t.t.
132 až 133°.
^H-NMR - udává přítomnost 0,39 ml ethanolu
Stanoveni vody nalezeno 0,583 % hmotn./hmotn.5,0,14 mol HgO
Analýza pro ci3H20N4O*C4K4°4·0’^^ EtOH. 0,14 Β,Ο vypočteno 61,4 % C, 6,0 % H, 12,6 % N nalezeno 61,4 % C, 5,7 % H, 12,6 % N“.
Příklad 3
2,3,4,5-Tetrahydro-2-Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/me thy 17-5-/ /feny lme thoxy/methyl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol1-on-maleát
Suspenze 2,3,4,5-tetrahydro-5-//fenylmethoxy/methyi7 1 S-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /920 mg/ v suchém DME /75 ml/ —46— se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji,
180 mg/ pod dusíkem a reakční se míchá při 60° 6 h.
-Otom se přidá 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylme thy 1/-1 H-imidazol /1,11 g/ a směs se míchá při 60° přes noc· Potom se přitá kyselina octová /10 ml/, voda /10 ml/ a THF /10 ml/ a výsledný roztok se zahřívá na teplotu refluxu 6 hodin. Po ochlazení se přidá 2ff hydroxid sodný /100 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se adsorbují na FCC oxidu křemičitém a F8C za eluce systémem A /150:8:1/ se získá titulní sloučenina /1,08 g/ jako pěna. *“alé množství této sloučeniny /200 mg/ se rozpustí v methanolu /30 ml/ a výsledný roztok se zpracuje s kyselinou maleinovou /58 mg/·
Roztok se 10 min zahřívá, ochladí a přídavkem suchého etheru se vysráží titulní sloučenina /170 mg/, t.t·
165 až 168°.
Stanovení vo<fy nalezeno 0,22 % hmotn./hmotn. · 0,06 ml h2o
Aialýza pro C24H24H °-C4H4°4· °’06 H2° vypočteno 65,0 % C, 5,5 % H, 10,8 % K nalezeno 64,5 % C, 5,6 % H, 10,8 % N.
Příklady 4 až 7 byly připraveny obdobným způsobem jako v příkladu 3.
Příklad 4
5-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-^/5-methyl-1H-imidazol4- yl/melhy^7-1ΙΓ-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
5-Ethyl-2, 3»4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/4,3-b/indol1-on /500 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 138 mg/ a pak se míchá se 4-/chlormethyl/5- methyl-1-/trifenylmethy1/-1H-imidazólem /927»5 mg/»
-47získá se volná báze titulní sloučenina /320 mg/ jako pevná látka. TVOrbou maleátu se získá titulní sloučenina /380 mg/, t.t. 175,5 až 177°.
Analýza pro CjgH^O .C^O* vypočteno 62,2 % C, 5,7 % H, 13,2 % N nalezeno 62,1 % C, 5,7 % H, 13,0 % S.
Příklad 5
2.3.4.5- Tetrahydro-5-/1 -methylethyl/-2-^ /5-me thyl-1Himidazol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/ indol-1 -on-maleát
2,3,4$5-Tetrahydro-5-/l-methylethyl/-1H-pyrido/4,3-b/ indol-1-on /228 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 6o mg/ a pak se míchá se 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1 B^imidazolem /371 mg/, získá se volná báze titulní sloučeniny /180 mg/ jako pevná látka. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /172 mg/, t.t. 203 až 205°·
Analýza pro C,^2^4°^4^4 vypočtena 63,0 % C, 6,0 % H, 12^8 % H nalezeno 62,6 % C, 6,0 % H, 12,6 % N.
Příklad 6
2.3.4.5- Tetrahydro-5-/fenylmethyl/-2-Z/5-aethyl-l Himid azol-4-yl/me thy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on-maleátmonohydrát
2,3,4,5-Tetr ahydro-5-/f enylme thyl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /960 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /73% disperze v oleji, 132 mg/, a pak se míchá se 4-/chlormethy l/-5-me thyl-1-/trif eny lme thyl/-1H-imidazolem /1,3 g/· Získá se volná báze titulní sloučeniny /571 mg/ jako pevná látka pomocí FCC za eluce systémem A /175:8:1/. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /420 mg/, t.t. 198 až 200°, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,3.
-48Příklad 7
5-/Cyklopentylmethyl/-2,3,4,5-tetr ahydro-2-^/ /5-methy11 H-imidazol-4-yl/methyl7-1 H-úyrido/4,3-b/indol-1-onmaleát
5-/Cyklopentylmethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /200 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 6o njg/ a pak se míchá se 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trif eny lme thyl/-1 H-imidazolem /280 mg/. Získá se volná báze titulní sloučeniny jako pevná látka /96 mg/ FCC za eluce systémem A /200:8:1/. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /60 mg/, t.t. 81 až 83°, tle /systém A, 100:8:1/
Rf 0,20.
Příklad 8
2,3,4,5-Tetrahydro-5-me thyl-2-Z”/5-propyl-1H-imidazol4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát hydrid sodný /60% disperze v oleji, 25 mg/ se přidá k míchané suspenzi 2,3,4,5-tetráhydro-5-methyl1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /124 mg/ v suchém DME /5 ml/ pod dusíkem. Směs se zahřívá na 50° po 7 h a pak se zpracuje s roztokem 4-/chlormethyl/-N,N-dimethyl-5-propyl-1H-imidazol-1-sulfonamidu /165 mg/ v suchém DME /3 ml/ a v míchání se pokračuje 20 h při 50°. Přidá se 2N kyselina chlorovodíková /5 ml/ a roztok se zahřívá na teplotu refluxu 6 h. Roztok se nalije do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného/50 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /200 mg/, která se čistí FCC elucí systémem A /200:10:1/, získá se volná báze titulní sloučeniny /58 mg/ jako pevná látka/. Tato se rozpustí v teplém absolutním ethanolu /5 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /21 mg/ v ethanolu /0,5 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek
-49se krystaluje z ethanolu:etheru, získá se titulní sloučenina /58 mg/, t.t. 137 až 138°.
Analýza pro c19H22N4°,C4H4°4 vypočteno 63»0 % C, 6,0 % H, 12,8% N nalezeno 62,7 % C, 5,9 % H, 12,4 % N.
Příklad 9
2,3,4,5-Tetr ahydro-N,N-dimethyl-2-Z7 /5-me thyl-1 H-imid azol-4-yl/me thy17-1-oxo-38-pyrido/4,3-b/indol-5karboxamicř-maleát
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-2-Z5-methyl-1 -/trifenylmethyl/-1 H-imidazol-4-yl7methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /261 mg/ v suchém DMF /25 ml/ se zpracuje s hydridem sodný_m /60% disperze v oleji, 30 mg/ a směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem po 15 min· Potom se přidá Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloriď /111 roztok v DMF^ 1 ml/ a roztok se míchá při teplotě místnosti dalších 15 min. Opatrně se přidá voda /1 ml/ a reakční směs se pak nalije do vody /100 ml/. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/ a spojené organické extrakty se promyjí vodou /2 x 100 ml/ a zahuštěním se získá olej. Tento olej se rozpustí ve směsi vody /10 ml/, ledové kyseliny octové /10 ml/ a THF /10 ml/ a roztok se zahřívá na teplotu refluxu 1,5 h.
Po ochlazení se roztok zalkalizuje přídavkem 2N hydroxidu sodného /100 ml/ a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 75 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se adsorbují na FCC oxidu křemičitém a volhá báze titulní sloučeniny /110 mg/ se získá FCC elucí systémem A /100:8:1/ jako pevná látka, -^ato se rozpustí v suchém methanolu /10 ml/ a zahřívá s kyselinou maleinovou /36 mg/ na parní lázni 5 min. Ochladí se a přidá se suchý ether /3 ml/ pro vysrážení titulní sloučeniny /105 mg/, t.t. 161 až 163°.
-50Stanovení vody nalezeno 1,85 % hmotn.hmotn. » 0,49 mol HgO
Analýza pro C19H21N5°2*C4H4°4’0»4^ H2° vypočteno 68,0 % C, 5,5 % H, 14,7 % N nalezeno 57,8 % C, 5,4 % H, 14,3 %H.
Příklady 10,11 a 12 byly připraveny obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 9 pokud není uvedeno jinak.
Příklad 10
2,3,4,5-^etr ahydr o-2-Z/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-5-/me thylsulf onyl/-1 H-pyrido/4,3-b/ indol-1 -onmaleát
2,3,4,5-Tetrahydro-2-Z“Z~5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-yl7methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /261 mg/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 30 mg/ a pak se míchá s methansulfonylchloridem /1M roztok v suchém DMF, 1 ml/ po 45 min· Odstranění chránící skupiny, zpracování a čištění poskytne volnou bázi titulní sloučeniny /60 mg/ jako pevnou látku. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /57 mg/, t.t. 152 až 155°.
Analýza pro jH^qN^OjS.C^H^O^ vypočteno 53,2 % C, 4,7 % H, 11,8 % N nalezeno 53,2 % C, 4,7 % H, 11,7 % H.
Příklad 11
2,3,4,5-Tetrahydro-2-Z/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-5-/2-propinyl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -onmaleát
Suspenze 2,3,4,5-tetryhydro-2-ZZ”5-methyl-1-/tri· f eny Ime thyl/-1 H-imidazol-4-yl7®ethyl_>7-1 H-pyrido/4,3-b/« indol-1-onu /522 mg/ a uhličitanu draselného /276 mg/ v
-51suchém acetonu /75 ml/ se zpracuje s propargylbromidem /1M roztok v acetonu, 2 ml/ a směs se zahřívá na teplotu refluxu přes noc· Po ochlazení se přebytek acetonu odstraní ve vakuu, získá se olej, který se rozdělí mezi vodu /100 ml/ a ethylacetát /100 ml/. Vodná fáze se promyje ethylacetátem /50 ml/ a spojené organické extrakty se zahusti ve vakuu, odstranění chránící skupiny, zpracování a čištění poskytne volnou bázi titulní sloučeniny /100 mg/ jako pevnou látku. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /89 mg/, t.t. 202 až 205°, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,29.
Příklad 12
2,3,4,5-Tetr ahydro-2-/“/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-5-/2-propenyl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on-maleát
2,3,4,5-Tetr ahydro-2-/ £ 5-me thy 1-1 -/trif eny 1methyl/-1 H-imidazol-4-yl7methyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol1-on /1,0 g/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 114 mg/ a pak se míchá s allylbromidem /460 mg/ po 1 h. Odstranění chránící skupiny, zpracování a čistění poskytne volnou bázi titulní sloučeniny /380 mg/ jako pevné látky. Tjforbou maleátu se získá titulní sloučenina /160 mg/, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,3. Analýza pro C1 vypočteno 63,3 % C, 5,5 % H, 12,8 % H nalezeno 63,2 % C, 5,5 % H, 12,5 % N.
Příklad 13
-Cyklopen ty 1-2,3,4,5-1 e tr ahydro-2-/“/5-me thyl-1 H-imidazol-4-yl/methy17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-2-/“/5-methyl-1-/trif eny lme thyl/-1 H-imidazol-4-yl7methal7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /523 mg/ v suchém DMF /300 ml/ se zpracuje s
-52hydridem sodným /60% disperze v oleji, 46 mg/ a míchá 15 min při 21° pod dusíkem. Potom se přikape cyklopentylbromiď /298 mg/ a směs se míchá 1 h a pak se zahřeje pod refluxem po 4 hodiny. Roztok se ponechá při 21° po 2 dny a pak se zpracuje se směsí kyseliny octové /7 ml/, vody /7 ml/ a THF /8 ml/. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu refluxu 4 h, pak se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené extrakty se promyjí vodou /2 x 50 ml/, zahustí ve vakuu a čistí FCC za eluce systémem A /100:8:1/, získá se volná báze titulní sloučeniny /42 mg/ jako pevné látka. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /38 mg/, t.t. 180° /rozkl./, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,3.
Příklad 14 2»3»4,5-Tetráhydro-2-^ /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7 5-propyl-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Roztok 2,3»4,5-tetráhydr0-2-//5-methyl-1 H-imidazol4-yl/me thyl7-5-/2-propenyl/-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -onu /248 mg/ ve směsi ethanolu /20 ml/ a 2N kyseliny chlorovodíkové /0,5 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad předredukovaným 10% oxidu palladia na uhlí jako katalyzátoru /50% vodné pasta, 50 mg/. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se zalkalizuje 2H hydroxidem sodným /10 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 20 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /30 ml/ a odpařením se získá volné báze titulní sloučeniny /258 mg/ jako pevná látka. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /345 mg/, tl c /systém A, 100:8:1/ Rf 0,4.
Analýza pro C1 ^HggN^O.C^H^O^O ,28 HgO vypočteno 62,2 % C, 6,0 % H, 12,6 % N nalezeno 62,1 % C, 5,9 % H, 12,5 % N.
-53Příklad 15
2.3.4.5- Tetrahydro-2-Z“/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7 1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Suspenze 2,3,4,5-te trahydro-2-Z/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-5-Z“ f enyl/methoxymethyl/7“1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /400 mg/ v ethanolu /20 ml/ a ledové kyselině octové /5 al 2 se hydrogenuje úřes noc při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad předredukovaným katalyzátorem- 10% oxidu palladia na uhlí /50% vodná pasta, 100 mg/· -^eakční směs se zfiltruje a zbytek se promyje ethanolem /100 ml/. Filtrát se zahustí ve vakuu, získá se olej, ke kterému se přidá 2N hydroxid sodný /50 ml/. Výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem /2 x 50 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevné látka. Tato se čistí FCC eluci systémem 1/75:8:1/, získá se volná báze titulní sloučeniny jako pevná látka /240 mg/, která se pak rozpustí v suchém methanolu /50 ml/· Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /261 mg/, tle /systémA, 75:8:1/ Rf 0,2.
Analýza pro 5^ vypočteno 60,6 % C, 5,1 % H, 14,1 % K nalezeno 60,3 % C, 5,2 % H, 13,8 % JT.
Příklad 16
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-/“/1,5-dimethyl-1 H-imid azol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-maleát
Hydrid sodný /73% disperze v oleji, 40 mg/ se přidá k míchané suspenzi 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-^/5me thy 1-1 H-imidazol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 onu /300 mg/ v suchém DMF /3 ml/ pod dusíkem. Po 30 min se suspenze ochladí na 0° a přikape se jodmethan /0,076 ml/, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se
1,5 h, potom se nalije do vody /30 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3x15 ml/. Spojené,sušené organické
-54extrakty se odpaří, získá se olej /asi 545 mg/, který se čistí FCC elucí systémem A /200:8:1/, získá se pevná látka /95 mg/. Podíl tohoto materiálu /90 mg/ se rozpustí v absolutním ethanolu /3 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /35 mg/ v absolutním ethanolu /1 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje se suchým etherem /3x5 ml/, získá se titulní sloučenina /122 mg/, t.t. 178 až 180°.
Analýza pro c18H20N4°’c4H4°4 vypočteno 62,3 % C, 5,7 % H, 13,2 % N nalezeno 62,1 % C, 5,7 * H, 13,1 % Ν'.
Příklad 17
2,3,4,5-Tetrahydro-2-/ /1 H-imid azol-4-yl/methyl7-5-methyl 1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-dimaleát
Roztok 2,3,4,5-tetráhydro-5-methyl-2-//”/1-/trifenylmethyl/-1 H- imid azol-4-yl7methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /0,22 g/ ve směsi kyseliny octové, THF a vody /1:1:1//10 ml/ se zahřívá na parní lázni 30 min. Takto získaná suspenze se zředí IM kyselinou chlorovodíkovou /20 ml/ a promyje se ethylacetátem /3 x 20 ml/. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem:methanolem /9:1, 3 x 20 ml/· Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pěna, která se rozpustí v methanolu /5 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /0,15 g/ v methanolu /5 ml/. Čirý roztok se odpaří, získá se tak guma,která triturací s etherem poskytne titulní sloučeninu /0,17 g/ jako pevnou látku, t.t. 117 až 118°.
Analýza pro Cl6Hl6N4O.2C4H4O4 vypočteno 56,2 % C, 4,7 % H, 10,9 % N nalezeno 56,1 % C, 4,3 % H, 10,5 % N.
-55Příklad 18
2»3»4,5-Tetráh.ydro-5-me thy 1-2-/- /5-me thyl-1 H-imid azol4-yl/me thyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on-hydrochlorid
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-/” /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on /1,00 g/ se suspenduje v ethanolu /40 ml/ a přidá se koncentrované kyselina chlorovodíková /1,00 ml/· Směs se zahřívá na 40° a přidá se aktivní uhlí /0,25 g/· Výsledné suspenze se míchá a zahřívá 5 minut a pak se zfiltruje. filtrát se odpaří ve vakuu na asi 20 ml a pak se nechá vychladnout na 20°. Ether· /40 ml/ se přidá během 5 minutového míchání a směs se uchovává při 4° přes noc. Výsledná sraženina se zfiltruje, promyje se etherem /2 x 10 ml/, suší se ve vakuu při teplotě místnosti 2 h a pak při 70° 7 h, získá se titulní sloučenina /0,95 g/, t.t. 288 až 291°.
Analýza pro C^ γΗ^θϊί^Ο.ΗΟΙ vypočteno 61,7 % C, 5,8 % H, 16,9 % H, 10,7 % VI nylezeno 61,4 * C, 5,8 % H, 16,7 % K, 10,7 % Cl.
Příklad 19
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methy1-2-/”/5-methy1-1H-imidazol4-yl/methyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on-sulfát
2,3,4,5-Tetrahydro-5-me thy 1-2-/*/5-me thyl-1 Himidazol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on /0,81' g/ se suspenduje v absolutním ethanolu /6 ml/ a pak nechá ohřát na 50° s koncentrovanou kyselinou sírovou /0,15 ml/. Přidá se daláí ethanol /4 ml/ a směs se míchá s aktivním uhlím /0,1 g/. Suspenze se pak zfiltruje? a oddělená pevná látka se promyje ethanolem /asi 3 ml/. Výsledný filtrát se míchá asi 1 h při teplotě místnosti, přidá se terc.butylmethylether /10 ml/ /pomalu/ a směs se míchá 20 min. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem:terč.butyl-methyletherem /1:1, 6 ml/, pak terč.butyl-methyletherem /6 ml/ a suší se ve vakuu při 40° 4 dny. ^íská se titulní sloučenina /0,4 g/, t.t. 205 až 209°
-56Analýza pro C^^gN^O.1,1H2S0^ vypočteno 49,9 % C, 5,4 % H, 13,3 % N, 8,4 % S nalezeno 49,5 % C, 5,6 % H, 13,5 % », 8,4 % S.
Příklad 20
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z~/5-methyl-1H-imidazol4-yl/oiethyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Suspenze 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1 H-pyrido/4,3b/indol-1-onu /400 mg/ v suchém DME /50 ml/ se zpracuje s hydridem sodným /608 disperze v oleji, 100 mg/ a směs se míchá při 60° pod dusíkem 6 h. Přidá se 4-/chlormethyl/-5-methy1-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol /474 mg/ a reakční směs se míchá při 60° pod dusíkem přes noc·
Potom se přidá 2N kyselina chlorovodíková /10 ml/ a voda /10 ml/ a směs se zahřívá na teplotu refluxu 6 h·
Po ochlazení se směs zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí FCC elucí systémem A /150:8:1/, získá se titulní elouSenina /352 mg/ jako pevná látka, tle /systém A, 100:8:1/ Rf 0,28.
1H-NMR: $2,2 /3H,s/, 3,04 /2H,t/, 3,62 /2H,t/, 3,72 /3H,é/,
4,53 /2H,s/, 7,1-7,28 /2H,m/, 7,43 /1H,s/, 7,47-7,55 /1H,dd/, 7,94-8,03 /1H,dd/.
Příklad 21
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z/5-methyl-1H-imid azol-4yl/methyi7-lH-pyrido/4,3-b/indol-1-on
Směs 2,5-dihydro-5-methyl-2-Z”Z/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methy1/-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /50 mg/ a 108 oxidu palladia na uhlí jako katalyzátoru /508 vodná pasta, 25 mg/ v absolutním ethanolu /10 ml/ se zahřívá na 80° v atmosféře vodíku při MPa po 24 h. Suspenze
-57se zfiltruje a filtrát se odpaří, získá se olej /49 mg/, který se čistí přes krátký sloupeček chromatografií na silikagelu /Merck 7739/, eluci systémem A /150:10:1/ se získá titulní sloučenina /8 mg/ jako pevná látka, tle /systém A, 150:10:1/ Rf 0,36.1H-NMR data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s daty získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 22
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-/7 /5-methy1-1H-imid azol4-yl/methyl7«1 H-pyrido/4,3- b/indol-1 -on
Roztok 2,3»4,5-tetrahydro-2-Z“£5-methyl-1-/trifenylmethy1/-1H-imidazol-4-yl7®©thyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /261 mg/ v suchém IMF /25 ml/ se zpracuje s hydridem sodným /60% disperze v oleji, 30 mg/ a směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem po 15 min· Potom se přidá jodmethan /0,5M roztok v DMF, 2 ml/ a v míchání se pokračuje dalších 15 min. Reakční směs se pak nalije do vody /100 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /2 x 100 ml/, suší a zahuštěním se získá pevná látka. Tato se rozpustí ve směsi vody /10 ml/, THF /10 ml/ a ledové kyseliny octové /10 ml/ a zahřívá pod refluxem 2 h. Po ochlazení se zbylý THF odstraní ve vakuu a zbylý roztok se zalkalizuje /na pH 14/ přídavkem 2N hydroxiďu sodného. Výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se zahustí na oxidu křemičitém /Merck 7385/. FCC eluci systémem A /100:8:1/ se získá titulní sloučenina /81 mg/ jako pevná látka. 1H-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s těmito daty získanými pro produkt z příkladu 20.
-58Příklad 23
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-Z/5-me thyl-1 H-imidazol4-yl/methyX7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on
5,6-Dihydro-1 -Z”/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyl74-/2-methy1-2-fenylhydrazino/-2/1 H/-pyridinon /20,0 mg/ se rozpustí v 98% kyselině sírové /1 ml/ a roztok se michá při 25a po 5 min. Směs se pečlivě nalije do β& vod ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného /60 ml/ a extrahuje se 10% methanoleaUdichlormethanem /2 x 60 ml/· Spojené, sušené organické extrakty se odpaří ve vakuu, zbyde olej, který se čistí FCC elucí systémem A /100:8: 1/, získá se titulní sloučenina /13,5 mg/ jako pevná látka. 1r-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s těmito daty získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 24
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-/”/5-methyl-1H-imid azol4-yl/methyi7-1 H-pyrido/4,3-b/indól-1 -on
Roztok N,N,5-trimethyl-4-Z/~1,2,3,6-tetráhydro-4/“ /2- jodf eny 1/me thyl amino7-6-oxo-1 -pyridinyl7me thy17-1Himidazol-1-sulfonamiď /264 mg/ ve směsi dioxanu a acetonitrilu /2:1, 200 ml/, obsahující triethylamin /2 ml/ se ozáří v nádobě pyrexové pro ponoření s tlakovým mediem 125 V rtuíovou lampou při teplotě místnosti po 24 h. Reakční směs se pak zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC elucí systémem A /150:8:1/. Získá ae titulní sloučenina /87 mg/ jako pevná látka. 1H-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 25
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-Z /5-methyl-1H-imidazol 4-yl/methyl/-1H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Roztok N,N,5-trimethyl-4-Z/2,3,4,5-tetrahydro-595-methyl-1 -οχ o-1 H-pyrido/4,3-b/indol-2-yl/methyl7-1Himidazol-1-sulfonamiďu /86 mg/ ve 2N kyselině chlorovodíkové /10 ml/ a absolutním ethanolu /2 ml/ se zahřívá na 100 až 110° 4 h. ueakční směs se pak ochladí a při dá se 2N hydroxid sodný /50 ml/· Výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem /2 x 50 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC za eluce systémem A /100:8:1/, získá se pevná látka /36 mg/, ^ato se vyjme do horkého ethylacetátu a čistí se pomalým odpařením. Získá se titulní sloučenina /12 mg/. 1H-NMR a tle data získané pro tento materiál jsou ve shodě s těmito údaji získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 26
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-Z“ /5-methyl-1H-imid azol4-y 1/me thyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Roztok N,N,5-trimethyl-4-Z”2,3,4,5-tetrahydro-5me thyl-1 -oxo-1 H-pyrido/4,3-b/indol-2-yl/methyi7-1 Himidazol-1-sulfonamidu /401 mg/ ve směsi dioxanu /150 ml/ a acetonitrilu /150 ml/, obsahující triethylamin /1 ml/ se ozařuje při teplotě místnosti vysokotlakovou rtuíovou lampou po 24 h. *eakční směs se pak zahustí ve vakuu na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC eluci systémem A /100:8:1/, získá se titulní sloučenina /203 mg/ jako pevná látka. ^H-Níffi a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s těmito hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 27
2.3.4.5- ^etrahydro-5-methy1-2-^”/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methy17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on
Roztok f eny Ime thy 1-5-me thy 1-4-Z. /2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1-oxo-1H-pyrido/4,3-b/indol-2-yl/methyl71 H-imidazol«»1 -karboxylétu /134 mg/ ve směsi absolutního
-60ethanolu a 2N kyseliny chlorovodíkové /2:1, 30 ml/ se zahřívá na parní lázni po 15 min. po ochlazení se roztok zahustí ve vakuu na asi 20 ml a zředí se vodou /40 ml/. Směs se pak sfeíaylacetátem /2 x 40 ml/ a kyselýwodný roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného. Roztok se pak extrahuje ethylacetátem /3 x 50 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se zahustí na FCC oxidu křemičitém a čistí se FCC eluci systémem A /150:8:1/. Získá se pevná látka, ^ato se rozpustí v horkém methanolu a trituruje se s etherem, získá se titulní sloučenina /69 mg/, ^H-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě a těmito hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 28
2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-/’/5-methyl-1H-imidazol4- yl/me thy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-2-//l-/methoxymethyl/5- methyl-1 H-imidazol-4-yl7methyl7-5-methyl-1 H-pyrido/4,3· b/indol-1-onu a 2,3,4,5-tetrahydro-2-/~/l-/methoxymethyl/-4-methyl-1 H-imidazol-5-yl7methyl7-5-methy1-1Hpyrido/4,3-b/indol-1-onu /34 mg/ ve 49% kyselině bromovodíkové /2 ml/ se zahřívá na parní lázni asi 3 h. Po ochlazení se reakční směs zalkalizuje přídavkem roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem /3 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahustí ve vakuu, získá se titulní sloučenina /6 mg/ jako pevná látka. ^H-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s těmito hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 29
2.3.4.5- ^etrahydro-5-methyl-2-/~ /5-methyl-1H-imidazol4-y 1/me thy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Směs 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/~/4-methyloxazol-5-yl/methyl7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-onu /100 mg/
-61ve formamidu /20 ml/ se zahřívá na 180° po 24 h. Směs se pak ochladí, zředí vodou /100 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené organické extrakty se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí BCC za eluce systémem A /100:8:1/, získá se titulní sloučenina /40 mg/ jako pevná látka. 1H-NMR a tle data pro tento materiál jsou ve shodě s těmito hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
Příklad 30
2,3,4,5-Tetr ahydro-5-me thy 1-2-Z*/5-methyl-1 H-imid azol4-y 1/me thy 1__7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
Roztok 4-Z”/”£-aethyl-1 H-indol-2-yl/ethyl7amino7methyl7-N,N-5-trimethy 1-1 H-imidazol-1-sulf onamidu /140 mg/ v suchém dichlormethanu /15 ml/ se ochladí na 5° a směs se míchá pod dusíkem, přikapává se přitom fosgen /12% hmotn./hmotn. roztok v toluenu, 1 ml/· Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pň:2 h, upráškuje se chlorid hlinitý /60 mg/ a přidá se a v míchání se pokračuje přes noc. Po této době se přidá methanol /1 ml/ a reakční směs se adsorbuje na FCC oxid křemičitý a čistí se FCC eluci systémem A /150:8:1/, získá se chráněný derivát titulní sloučeniny /42 mg/ jako pevná látka, identická /tle a t.t./ s produktem Mezproduktu 27. Odstranění chránící skupiny buá podle příkladu 25 nebo 26 se získá titulní sloučenina.
Příklad 31
2,3,4,5-Tetr ahydro-5-methyl-2-//5-methyl-1 H-imidazol4-y1/methy17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on
Směs 4-Z££/3-jod-1 -methyl-1 H-indol-2-yl/ethyl7amino/me thy17-N,N,5-1rime thyl-1H-imidazol-1-sulfon amidu /7θ mg/, trifenylfosfinu /52 mg/ a octanu palladnatého /22 mg/ v tri-n-butylaminu /5 ml/ a suchém THF /1 ml/ se zahřívá pod atmosférou oxidu uhelnatého na 120° po
-621 h. Po ochlazení se reakční směs nalije do 2N kyseliny chlorovodíkové /50 ml/ a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml, odloží se/. Kyselý roztok ae pak zalkalizuje 2N uhličitanem draselným a výsledné bázická suspenze se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahustí ve vakuu, získá se olej a zbytkový tri-n-butylamin se odstraní destilací, zbyde pevná látka. Tato se adsorbuje na FCC oxid křemičitý a čistí se FCC elucí systémem A /150:8:
1/, získá se chráněný derivát titulní sloučeniny /21 mg/ jako pevná látka, identická /podle tle a t.t./ s produktem z Meziproduktu 27. Odstranění chránící skupiny se provede bud podle příkladu 25 nebo 26, získá se titulní sloučenina.
Příklad 32
2,3 »4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z /5-methyl-1 H-imidazol4-yl/me thy 1/41 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on
5,6-Dihydro-1 -Z~/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl74-/2-methyl-2-fenylhydrazinu/-2/1H/-pyridinon /60 mg/ se rozpustí v ledové kyselině octové /4 ml/. Přidá se bezvodý chlorid zinečnatý /600 mg/ a směs se zahřívá na 85° po 1,5 h. Ochlazená směs se nalije do 9% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného /100 ml/ a extrahuje se ethylacetátemímethanolem /10:1//2 x 100 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří ve vakuu, zbyde pevná látka, která se čistí FCC elucí systémem A /100:8:1/. Zatrose čistí FCC elucí systémem A /100:8:1/, získá se titulní sloučenina /26 mg/. 1H-NMR a tle data získaná pro tento materiál jsou ve shodě s hodnotami získanými pro produkt z příkladu 20.
-63Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující jako účinnou složku
2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/”/5-methyl-1 H-imičfezol-1yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on.Podobným způsobem mohou být formulovány fyziologicky přijatelné soli a/neno solváty této sloučeniny a jiné sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
Tablety pro orální podání
Tablety mohou být připraveny běžnými metodami jako je přímé slisování nebo mokrá granulace.
xablety mohou být potaženy filmem za použití vhodných filmotvorných materiálů jako je hydroxypropylmethy1celuloza, za použití standardních tecnik- Alternativně mohou být tablety potaženy cukrem.
Přímé lisování
Tableta mg/tableta účinná složka 0,50 hydrogenfosforečnan vápenatý BP* 87,25 sodné sůl zesítěné karmelozy NF 1,80 stearát hořečnatý BP 0,45 lisovaná hmotnost
90,00 xčistota vhodná pro přímé lisování
Účinná složka se nechá projít sítem 60 mesh, smísí se s hydrogenuhličitanem vápenatým, sodnou solí zesítěné karmelozy a stearátem hořeňnatýat. Výsledná směs se? slisuje do tablet za použití tabletovacího stroje Manesty F3, opatřeného 5,5 mm plochou raznicí se zkosenými hranami.
-64Sub-linguální tablety mg/tableta účinné složka lisovatelný cukr NF stearát hořečnatý BP lisovaná hmotnost
0,5
64,5
ΛλΙ
65,0
Očinná složka se prošije vhodným sítem, smísí s přísadami a slisuje za použití vhodné raznice. Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou buá poměru účinné složky k přísadám nebo lisované hmotnosti a použitím příslušných raznic.
Mokrá granulace tíěžná tableta mg/tableta účinné složka 0,5 laktoza BP 153,5 škrob BP 30,0 předželatinovaný kukuřičný škrob BP 15,0 stearát hořečnatý BP 1.5 lisované hmotnost 200,0 ttčinná složka se prošije vhodným sítem a smísí se s laktozou, škrobem a předželatinovaným kukuřičným škro bem. Přidají se vhodné objemy purifikované vody a prášek se granuluje. Po sušení se granuje prošijí a smísí se stearátem hořečnatým. Granule se pak slisují do tablet za použití raznice o průměru 7 mm.
fablety jiné síly mohou být připraveny změnou poměru účinné látky k laktoze nebo lisované hmotnosti a použitím vhodných raznic.
-65Sublinguální tableta mg/tableta účinná složka mannitol BP 58,5 hydroxypropylmethylceluloza 5,0 stearát hořečnatý BP 1,0 lisovaná hmotnost 65,θ
Účinná látka se prošije vhodným sítem a smísí se s mannitolem a hydroxypropylmethylcelulozou. Přidá se vhodný objem purifikovaná vody a prášky se granulují.
Po sušení se granule prošijí a smísí, tablety se připraví použitím vhodných raznic.
Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou poměru účinné složky k mannitolu nebo lisovací hmotnosti a vhodných raznic.
•Kapsle mg/kapsle účinná složka 0,5 xškrob 1500 98,5 stearát hořečnatý BP 1,0 plnící hmotnost 100,0 xforma přímo lisovatelného škrobu.
Účinní látka se prošije a smísí s přísadami. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 za použití vhodného zařízení. Jiné dávky mohou být připraveny změnou plnící hmotnosti a je-li to nezbytné změnou velikosti kapsle.
-66Sirup
Může jím být sirup se sacharozou nebo bez ní
A.Sirup se sacharozou účinná složka sacharóza BP glycerin BP pufr příchut barvivo ochranné látky purifikovaná voda BP do ||g/ 5 ml dávku
0,5
2750,0
500,0 podle potřeby 5,0 ml tíčinná složka, pufr, příchut, barvivo a ochranné látky se rozpustí v části vody a přidá se glycerin. Zby tek vody se zahřeje pro rozpuštění sacharózy a pak se ochladí. uvedené dva roztoky se spojí, upraví na objem a promísí. Sirup se cyčeří filtrací.
B.Sirup bez sacharózy mg/ 5 ml dávku účinné složka 0,5 hydroxypropylmethylceluloza USP /viskozita typ 4000/ 22,5 pufr příchul barvivo ochranné látky sladidlo podle potřeby purifikovaná voda BP do
5,0 ml hydroxypropylmethylceluloza se disperguje v horké vodě, ochladí a pak se smísí s vodným roztokem, obsahu-67jícím účinnou složku a jiné složky přípravku. Výsledný roztok se upraví na požadovaný objem a promísí. Sirup se vyčeří filtrací.
Injekce pro intravenózní podání mg/ml účinná složka 0,05 0,5 chlorid sodný HP podle potřeby podle potřeby voda pro injekce BP do 1,0 ml 1,0 ml
Pro upravení tonicity se přidá chlorid sodný a pH se upraví za použití kyseliny nebo alkalie tak, aby se dosáhlo optima stability a/nebo usnadnění rozpustnosti účinné složky. Alternativně může být použitavhodná pufro vací sůl.
Roztok se připraví, vyčeří a naplní do ampuli vhodné velikosti uzavřených zatavením. Injekce se sterilizuje zahřátím v autoklávu za použití přijatelného cyklu. Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a naplněn do sterilních ampuli za aseptických podmínek. Roztok může být balen pod inertní atmosférou dusíku nebo jiného vhodného plynu.
Odměřená dávka tlakovaného aerosolu
Suspenze aerosolu mg/odměřené dávka na nádobu mikronizované účinná složka 0,050 kyselina olejová BP 0,020 trichlorfluormethan BP 23,64 dichlordifluormethan BP 61,25
12,0 mg
4,80 mg 5,67 g 14,70 g
-68Účinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýmu na částice jemné velikosti. Při teplotě 10 až 15°C se smísí kyselina olejová s trichlorfluormethanem a do tohoto roztoku se přimísí mikronizované léčivo mixérem s vysokým střihem. Suspenze se odměří do hliníkové aerosolové nádoby a opatří vhodným odměrným ventilem, uvolňujícím 85 mg suspenze tímto ventilem se natlakuje do nádobek dichlordifluormethan.
Aerosolový roztok mg/odměřená dávka na nádobku účinné složka ethanol BP trichlorfluormethan BP dichlordifluormethan BP
0,05 12,0 mg
7,500 1,80 g
18,875 4,53 g
48,525 11,65 g
Mohou být také použity kyselina olejová BP, i vhodná povrchově aktivní látka např. Spán 85 /sorbitantrioleát/.
Účinná složka se rozpustí v ethanolu spolu s kyselinou olejovou nebo povrchově aktivní látkou, jsou-li použity. Alkoholický roztok se odměří do vhodných aerosolových kontejnerů, pak se přidá trichlorfluormethan.
Na kontejnery se umístí vhodné odměrné ventily a jimi se naplní do kontejnerů dichlordifluormethan.
inhalační patrony mg/patrona účinná složka /mikronizovaná/ laktoza BP do
0,05
25,00
-69Očinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýnu na částice jemné velikosti před smísením s laktozou pro tabletování v mixéru s vysokou energií. Prášková směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 3 vhodným kapslovacím zařízením. Obsah úatron se podává za použití práškového inhalátoru.
Čípky účinné složka ^Witepsol H15 do
0,5 mg 1,0 g xWitepsol H15 je Adeps Solidus Ph.Eur. vhodné čistoty Witepsol je ochranná známka
Připraví se suspenze účinné složky v roztaveném Witepsolu a naplní se za použití vhodného zařízení do čípkových forem velikosti 1 g.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY ί ΛΛ3Γ?s λ ..3Vi γV ’i nv^rSloučeniny obecného vzorce I 1 0 o I x 7 !| kde lm představuje imidazolylovou skupinu vzorce^R2 nebo a R1 představuje atom vodíku nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje C^g alkyl, C^_galkenyl, C3_1Qalkinyl, C^^cykloalkyl, C^yCykloalkylC^alkyl, fenyl, fenylCj-^alkyl, fenyl,ethoxymethyl-fenoxyethyl, fenoxymethyl-'-CO2R5, -COR5, -COKR5R6 nebo -SOgR5, kde R5 a r\ které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, C^galkyl nebo C^jcykloalkyl nebo fenyl nebo fenylCj^ alkyl, ve kterých je fenylová skupina popřípadě substituována jednou nebo více Cj_4alky-71lovými, Calkoxylovými nebo hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu s tou podmínkou, že R^ neznamená i 5 5 . atom vodíku když R* znamená skupinu -COgR nebo -SOgR , * jedna ze skupin představovaných R^,R^ a R4 je atom . vodíku nebo C1-6alkylová, C^cykloalkylová, C^alke• nylová, fenylová nebo fenylC^^ alkylová skupina a každá z dalších dvou skupin, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo Cj-galkylovou skupinu, n znamená 2 nebo 3 ajejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
- 2,3,4,5-tetrahydro-N,N-dime thy 1-2-Z*/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyl7-1-oxo-5H-pyrido/4,3-b/indol-5-kai*boxamid,-732,3,4,5-tetrahydro-2-/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl-5-/2-propinyl/-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on, a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.2.3.4.5- tetrahydro-2-Z”/5-me thyl-1 H-imid azol-4-yl/methyl75-propyl-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on,2· Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých r' znamená alkyl, C^alkinyl, C5e6cykloalkyl, C^gcykloalkylmethyl, fenylC^^alkyl, fenylmethoxymethyl nebo R,NdiC j ^alkylkarboxamidoskupinu.o
- 3?/ převedení sloučeniny obecného vzorce 1 na jinou sloučeninu obecného vzorce I za použití obvyklých technik, neboG/ odstranění chránících skupin/y/ z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I, a získá-li se sloučenina obecného vzorce 1 jako směs enantiomerů, rozštěpí se popřípadě směs pro získáni požadovaného enantiomerů,-77a/nebo jestliže je sloučenina obecného vzorce 1 ve formě volné báze, převede se popřípadě tato volná báze na sůl.3.4.5.6- tetrahydro-6-methyl-2-Z” /5-methyl-1H-imidazol4-yl/methyl7-azepino/4,3-b/indol-1/2H/-on,3· Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém R ,R^ a R4 znamená každý nezávisle na druhém atom vodíku nebo Calkylovou skupinu·
- 4/ alkylaci sloučeniny obecného vzorce II /CH2/n /11/-74sloučeninou obecného vzorce IIILCH2-Iq /111/ nebo jejím chráněným derivátem, kde L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, s následujícím odstraněním jakýchkoliv přítomných chránících skupin, je-li to nezbytné, neboB/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n je 2, hydrogenaci sloučenin obecného vzorce IV /IV/ nebo jejího chráněného derivátu, s následujícím odštěpením jakýchkoliv chránících skupin v případě, že je to nutné, neboC/ cyklizaci .sloučeniny obecného vzorce V kde W znamená atom vodíku a Y znamená skupinu NH, nebo W znamená atom halogenu a znamená vazbu, nebo její soli nebo jejího chráněného derivátu, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chráněných skupin, je-li to nezbytné, neboD/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém l-Ρ znamená atom vodíku, reakci sloučenin obecného vzorce VI nebo? jejich chráněných derivátů,- 76s formamidem, s následujícím odštěpením jakýchkoliv chránících skupin, které jsou přítomny, je-li to nezbytné, neboE/ reakci sloučenin obecného vzorce VII kde G znamená atom vodíku, nebo jejicfr chráněných derivátů, s fosgenem za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo kde G znamená atom bromu nebo jodu, nebo jejich chráněných derivátů, s oxidem uhelnatým za přítomnosti palladnaté soli, s následujícím odstraněním jakýchkoliv přítomných chránících skupin, je-li to nezbytné, nebo4. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterém R^ představuje atom vodíku nebo ^alkylovou, alkenylovou, 4 C^^alkinylovou, C^_gcykloalkylovou, C^_gCykloalkylmethylovou, fenylC^_2alkylovou, fenylmethoxymethylovou, . w,N-di,'C^alkylkarboxamidovou nebo C^^alkylsulfonylovou skupinu, f p -J 4R představuje atom vodíku a RJ a fi* každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu.-725. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R^ znamená methylovou, n-propylovou, prop-2-inylovou, cyklopentylovou, cyklopentylmethylovou, benzylovou nebo Ν,Ν-dimethylkarboxamidovou skupinu,R2 a každý představuje atom vodíku a R^ představuje methylovou skupinu.
- 5-/cyklopentylme thyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-Z” /5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on,5-eyklopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-/7 /5-me thyl-1 H-imidazol-4-yl/me thy 17-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
- 6. Sloučeniny podle nároku 4 nebo 5, ve kterých n znamená 2.
- 7. 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-Z~/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyi7-1H-pyrido/4,3-b/indol-1-on a jeho fyziologicky přijatelné sole a solváty.
- 8. 2,3,4,5-Tetr ahydro-5-/f eny lmethy l/-2-Z*/5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methyl7-t H-pyrido/4,3-b/indol-1 -on,
- 9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde sloučenina obecného vzorce I je ve formě hydrochloridové, hydrobromidové, sulfátové, alkylsulfonátové, arylsulfonátové, fosfátové, acetátové, citrátové, janta ranové, vínanové, fumarátové nebo maleátové soli.
- 10. Sloučenina podle nároku 7 ve formě hydrochloridové soli.
- 11. Sloučenina podle nároku 7 ve formě maleátové soli.
- 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I definovaných podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje
- 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo přísadou·
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13» vyznačující se tím, že je ve formě upravené pro orální nebo parenterální podání.
- 15· Farmaceutický přípravek podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že účinnou slož kou je 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-Z~/5-iaethyl-1Himidazol-4-yl/methyl7-1 H-pyrido/4,3-b/indol-1-on nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 11 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátů pro výrobu léčiva pro léčbu stavů způsobených 5-HT^ receptory.
- 17. Použití podle nároku 16, kde^sloučeninou obecného vzorce 1 je 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-//5methyl-1H-imidazol-4-yl/methy17-1H-pyrido/4,3-b/indol1-on nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát
- 18. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde stavem způsobeným 5-HT^ receptory je úzkost.-7819. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde stavem způsobeným 5-HT^ receptory je schizofrenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878720695A GB8720695D0 (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Chemical compounds |
| GB888819382A GB8819382D0 (en) | 1988-08-15 | 1988-08-15 | Lactame derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ404491A3 true CZ404491A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=26292675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914044A CZ404491A3 (en) | 1987-09-03 | 1991-12-23 | Lactam derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0306323B1 (cs) |
| AT (1) | ATE111910T1 (cs) |
| AU (1) | AU613662B2 (cs) |
| CY (1) | CY1789A (cs) |
| CZ (1) | CZ404491A3 (cs) |
| DE (1) | DE3851597T2 (cs) |
| ES (1) | ES2060655T3 (cs) |
| GB (1) | GB2209335B (cs) |
| HK (1) | HK75591A (cs) |
| HU (1) | HU211843A9 (cs) |
| IE (1) | IE61669B1 (cs) |
| IL (1) | IL87658A (cs) |
| NZ (1) | NZ226032A (cs) |
| PH (1) | PH25493A (cs) |
| SK (1) | SK404491A3 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| HU207078B (en) * | 1988-08-02 | 1993-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| AU631131B2 (en) * | 1988-08-02 | 1992-11-19 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| JPH02167280A (ja) * | 1988-08-15 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | ラクタム誘導体 |
| US4997831A (en) * | 1988-09-01 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB8820650D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820653D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820651D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| EP0377238A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-11 | Duphar International Research B.V | New annelated indolo (3,2-c)-lactams |
| US5223625A (en) * | 1988-12-22 | 1993-06-29 | Duphar International Research B.V. | Annelated indolo [3,2,-C]lactams |
| GB8904552D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HU204049B (en) * | 1989-02-28 | 1991-11-28 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| EP0392663A1 (en) * | 1989-03-13 | 1990-10-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboline derivative as a 5-HT3 receptor antagonist |
| ZA902794B (en) * | 1989-04-18 | 1991-04-24 | Duphar Int Res | New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives |
| AU631632B2 (en) | 1989-04-21 | 1992-12-03 | Novartis Ag | Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists |
| US5530008A (en) * | 1989-04-21 | 1996-06-25 | Sandoz Ltd. | Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders |
| GB8913646D0 (en) * | 1989-06-14 | 1989-08-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8917557D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5276050A (en) * | 1989-08-01 | 1994-01-04 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5180728A (en) * | 1989-09-25 | 1993-01-19 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof |
| GB8928208D0 (en) * | 1989-12-13 | 1990-02-14 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9011469D0 (en) * | 1990-05-23 | 1990-07-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5102889B1 (en) * | 1990-09-27 | 1993-05-11 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds | |
| US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
| US5189041A (en) * | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| GB9721139D0 (en) | 1997-10-07 | 1997-12-03 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO2001058869A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
| WO2003061657A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Aryx Therapeutics | 5-ht3 receptor antagonists and methods of use |
| RU2544856C2 (ru) | 2008-01-25 | 2015-03-20 | Сергей Олегович Бачурин | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
| CN102458400B (zh) | 2009-05-20 | 2014-10-08 | 国立健康与医学研究所 | 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU583343B2 (en) * | 1985-01-23 | 1989-04-27 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds |
| AU631131B2 (en) * | 1988-08-02 | 1992-11-19 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| HU204049B (en) * | 1989-02-28 | 1991-11-28 | Glaxo Group Ltd | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
-
1988
- 1988-09-02 NZ NZ226032A patent/NZ226032A/en unknown
- 1988-09-02 GB GB8820736A patent/GB2209335B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 IE IE266988A patent/IE61669B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 DE DE3851597T patent/DE3851597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 EP EP88308135A patent/EP0306323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 AU AU21742/88A patent/AU613662B2/en not_active Expired
- 1988-09-02 ES ES88308135T patent/ES2060655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 AT AT88308135T patent/ATE111910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 PH PH37492A patent/PH25493A/en unknown
- 1988-09-02 IL IL8765888A patent/IL87658A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-26 HK HK755/91A patent/HK75591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 CZ CS914044A patent/CZ404491A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4044-91A patent/SK404491A3/sk unknown
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00522P patent/HU211843A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY178995A patent/CY1789A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL87658A (en) | 1994-06-24 |
| DE3851597D1 (de) | 1994-10-27 |
| ATE111910T1 (de) | 1994-10-15 |
| GB8820736D0 (en) | 1988-10-05 |
| DE3851597T2 (de) | 1995-01-26 |
| EP0306323A3 (en) | 1990-07-18 |
| IE882669L (en) | 1989-03-03 |
| NZ226032A (en) | 1991-12-23 |
| AU613662B2 (en) | 1991-08-08 |
| PH25493A (en) | 1991-07-24 |
| CY1789A (en) | 1995-10-20 |
| GB2209335A (en) | 1989-05-10 |
| HK75591A (en) | 1991-10-04 |
| IE61669B1 (en) | 1994-11-16 |
| HU211843A9 (en) | 1995-12-28 |
| IL87658A0 (en) | 1989-02-28 |
| EP0306323A2 (en) | 1989-03-08 |
| SK404491A3 (en) | 2000-12-11 |
| ES2060655T3 (es) | 1994-12-01 |
| AU2174288A (en) | 1989-03-09 |
| EP0306323B1 (en) | 1994-09-21 |
| GB2209335B (en) | 1991-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ404491A3 (en) | Lactam derivatives | |
| DK169922B1 (da) | Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| KR101870003B1 (ko) | Trpv4 길항제 | |
| DE3854454T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DK169675B1 (da) | 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| AU2013276519B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| PT95899A (pt) | Processo para a preparacao de derivados indole | |
| US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
| EP0339959A2 (en) | Lactam derivatives | |
| JPS60215683A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン | |
| JPH0267282A (ja) | 四環式ケトン | |
| JPH03200786A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| US5360800A (en) | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives | |
| EP0291172B1 (en) | Ketone derivatives | |
| US5008272A (en) | Lactam derivatives | |
| HU207078B (en) | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| TW202321232A (zh) | 小分子sting拮抗劑 | |
| CN101203517B (zh) | 对呼吸道合胞病毒具有活性的1-(2-氨基-3-(取代烷基)-3h-苯并咪唑基甲基)-3-取代-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 | |
| JP2009500304A (ja) | アシッドポンプアンタゴニストとしてのイミダゾピリジン誘導体 | |
| JPS63270679A (ja) | インドール誘導体 | |
| JP2941702B2 (ja) | ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物 | |
| RU2067980C1 (ru) | Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты | |
| EP0345956B1 (en) | Tricyclic ketones | |
| FI89484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner | |
| HU204049B (en) | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |