CZ406899A3 - Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu - Google Patents
Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ406899A3 CZ406899A3 CZ19994068A CZ406899A CZ406899A3 CZ 406899 A3 CZ406899 A3 CZ 406899A3 CZ 19994068 A CZ19994068 A CZ 19994068A CZ 406899 A CZ406899 A CZ 406899A CZ 406899 A3 CZ406899 A3 CZ 406899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- amino
- cyclopentene
- methanol
- purin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- -1 hemisuberate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HDPSUBZUCMNXAD-UHFFFAOYSA-N [4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound C=12N=CN(C3C=CC(COS(O)(=O)=O)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 HDPSUBZUCMNXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical class OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CCC=C1 LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HQUZZTJTYYBZNI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C=12N=CN(C3(CO)C=CCC3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 HQUZZTJTYYBZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylmethanol Chemical compound OCC1=CCCC1 WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PGXQHGUXNZNFII-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7h-purin-2-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=C(NC=N2)C2=N1 PGXQHGUXNZNFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003046 pimelic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940025703 topical product Drugs 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-65 (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu nebo jejího solvátu, farmaceutických prostředků s obsahem této sloučeniny a jejich použití v lékařství, zvláště při léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a virem hepatitidy B (HBV).
io Dosavadní stav techniky (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanol („sloučenina“) a její antivirové použití, zvláště proti infekcím HIV, se popisuje v evropské patentové specifikaci No. 0434450, která se také týká farmaceuticky přijatelných derivátů, konkrétně solí, esterů a solí těchto esterů sloučeniny a popisuje zvláště hydrochloridové soli sloučeniny. Navíc patentová přihláška PCT No. GB 95/02014 popisuje sukcinátovou sůl výše uvedené sloučeniny.
Sloučenina (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H20 purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol je nyní ve stadiu klinického výzkumu jako farmaceutický prostředek proti HIV. Existuje potřeba připravit tuto sloučeninu v takové formě, která je vhodná z hlediska snadné izolace při výrobě ve velkém měřítku a z hlediska snadné formulace do přijatelného výrobku pro podávání člověku. Autoři vynálezu zjistili, že výroba volné báze sloučeniny poskytuje amorfní pevnou látku, která zachycuje rozpouštědla a je proto nevhodná pro purifikaci ve velkém měřítku, nebo pro formulaci bez dalších postupů čištění.
Zatímco sukcinátová sůl popisovaná v patentové přihlášce PCT/GB95/02014 má výhodu z hlediska přípravy, například snadno tvoří sůl ze stechiometrických poměrů kyseliny a báze a velmi snadno krystalizuje z roztoku, není ideální pro farmaceutickou formulaci, zvláště výrobu tablet. Sukcinátová sůl sloučeniny konkrétně aglomeruje za vytvoření „hrudkovité“ hmoty, která se nesnadno sype a je tedy nevhodná pro použití v komerčních tabletovacích strojích, takže pro získání stejnoměrné velikosti částic je nutno použít dalšího kroku zpracování - mletí s použitím vysoké energie. Další komplikace po formulace sukcinátové soli sloučeniny spočívá v tom, že tato sůl může existovat v několika krystalických formách, přičemž každá forma má mírně odlišné fyzikální vlastnosti. Výroba sukcinátové soli sloučeniny vyžaduje velkou pozornost pro zabránění přípravy nežádoucích forem, neboť jestliže dojde k vytvoření těchto forem, je nutné jejich přepracování do formy požadované.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že výhody hemisulfátové soli sloučeniny proti popisovaným hydrochloridovým solím a sukcinátové soli spočívají ve vhodnosti hemisulfátové soli pro výrobu ve velkém měřítku a zvláště pro použití při výrobě farmaceutických prostředků. Hemisulfátová sůl konkrétně tvoří volně sypký prášek, který nemá nežádoucí sklon k aglomeraci a který je možno snadno sypat a lisovat a je tedy vhodný pro použití v komerčních tabletovacích strojích bez nutnosti mletí. Předpokládá se, že tato sůl existuje jako jediná morfologická a krystalická forma. Sůl se nesnadno hydratuje nebo solvatuje (například při skladování). Sůl se snadno filtruje a suší, což napomáhá snadnosti při výrobě. Další výhodou je vyšší rozpustnost hemisulfátu ve vodě ve srovnání se sukcinátem, takže hemisulfát je zvláště vhodný pro výrobu kapalných prostředků.
• * 9 · · » · • *00 · 00 ·
0 0 0 * 0 * *0000 0
0 · 0 0 0 0 *00 *· 0 ·
- 3 Autoři vynálezu také zjistili, že jestliže se připravuje hemisulfátová sůl procesem „výměny soli“, tzn. konverzí prekurzorové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu, zvláště glutarátové nebo sukcinátové soli, je možno dosáhnout zvýšení optické čistoty proti prekurzorové soli. Je tedy možno omezit nebo odstranit další kroky přípravy nebo čištění pro zvýšení optické čistoty vyrobené hemisulfátové soli.
Podle prvního provedení vynálezu se poskytuje hemisulfátová sůl (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2io cyklopenten-1-methanolu nebo její solvát včetně hydrátu, která se bude dále označovat jako sloučenina podle vynálezu.
Pro vyloučení nejasností znamená v předkládaném vynálezu hemisulfátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu sůl vytvořenou mezi (1S,4R)15 cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolem a kyselinou sírovou ve stechiometrickém poměru 2:1.
Vynález dále zahrnuje následující provedení:
a) Sloučenina podle vynálezu pro použití v lékařství, zvláště při léčení virových infekcí, konkrétně infekce HIV nebo HBV.
b) Způsob léčení virové infekce, zvláště infekce HIV nebo HBV u lidí, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku.
c) Použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení virové infekce, zvláště infekce HIV nebo
HBV.
Sloučenina podle vynálezu je zvláště použitelná pro léčení infekcí HIV.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že odkazy na léčení se týkají také prevence stejně jako léčby vyvinutých infekcí nebo příznaků.
• · · · • · · · • · · # · · · · 0 » · • 0 · · * · · 0 · 0 *
4 4 9 9 9 9 4 4 9 9
9 4 9 4 9 9 4 4
9444 449 44 444 44 94
- 4 Příklady klinických stavů způsobených infekcemi HIV, které je možno léčit podle vynálezu, zahrnují syndrom získané imunodeficience (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) nebo příznaky, které často AIDS předcházejí, nebo příbuzné klinické stavy jako je komplex spojený s AIDS (AIDS-related complex, ARC), progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy spojené s AIDS jako je roztroušená skleróza nebo tropická paraparéza stejně jako pozitivitu na protilátky proti HIV a HlV-pozitivní stavy včetně AIDSio asymptomatických pacientů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky pro léčení infekcí HIV, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI), například zidovudin, zalcitabin, lamivudin, didanosin, stavudin, 5-chlor-2’,3’dideoxy-3’fluoruridin, adefovir a (2R,5S)-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, lovarid, látky, které nepatří mezi NRTI, například nevirapin, delavuridin, α-ΑΡΑ, HBY-1293 a efavirenzové inhibitory HIV, např. saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a VX20 478, jiné prostředky proti HIV jako například rozpustné CD4, imunomodulátory, například interleukin II, erythropoetin, tucaresol, a interferony, například α-interferon. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky vhodnými při léčení infekcí HBV, jako jsou například lamivudin, (2R,5S-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, imunomodulátory, a interferony jak bylo uvedené výše. Tyto kombinace mohou být podávány spolu nebo postupně za předpokladu, že doba mezi podáním každého terapeutického prostředku nezmenší jejich aditivní účinek.
I když je možné, aby sloučenina podle vynálezu byla podávána jako surová chemikálie, je výhodné podávání sloučeniny podle • · · · · · · · · · Φ 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 «· · · φ φ Φ
Φ · · · Φ ·*«·«* φ 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
- 5 vynálezu ve formě farmaceutického prostředku, který tvoří další provedení vynálezu. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle vynálezu spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči a případně dalšími léčebnými látkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami prostředku a nemají škodlivé účinky na příjemce.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem pro léčený stav, vhodnými cestami včetně orální, rektální, nazální, topické (včetně transdermální, bukální a io sublingvální), vaginální a parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intradermální, intrathekální a epidurální). Bude zřejmé, že výhodný způsob podávání se může lišit například podle stavu příjemce.
Pro každé z výše uvedených použití a indikací bude požadované 15 množství individuální účinné složky záviset na celé řadě faktorů včetně vážnosti léčeného stavu a příjemce a konečné rozhodnutí bude záviset na ošetřujícím lékaři. Obecně však bude pro všechna tato použití a indikace vhodná účinná dávka v rozmezí 1 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce za den, s výhodou v rozmezí 3 až 90 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí od 5 do 60 mg/kg tělesné hmotnosti na den, jako je 5 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Dávka může být v případě potřeby přítomna jako dvě, tři, čtyři nebo více subdávek podávaných ve vhodných intervalech během dne.
Mezi formulace patří formy vhodné pro orální, rektální, nazální, topické (včetně transdermální, bukální a sublingvální), vaginální a parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intradermální, intrathekální a epidurální) podávání. Formulace mohou být vhodně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být vyrobeny jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oboru farmacie.
Mezi tyto metody patří krok uvedení do styku aktivní složky s nosičem, který se skládá z jedné nebo více přídavných složek. Obecně se
• · · · · · ♦ 9 9
9 99 • 9
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 prostředky připravují stejnoměrným a dokonalým uvedením do styku aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo oběma, a potom v případě potřeby tvarováním výrobku.
Formulace podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální 5 podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety, které vždy obsahují předem určené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalin; nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také io přítomna jako sousto nebo pasta nebo může být obsažena uvnitř lipozomů.
Tableta může být vyrobena lisováním nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním aktivní složky ve volně sypké formě, jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém (například povidon, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza), kluznou látkou, inertním ředivem, rozvolňovadlem (například glykolát škrobu ve formě sodné soli, zesítěný povidon, zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy), povrchově aktivním nebo dispergačním prostředkem, ve vhodném tabletovacím stroji. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním směsi práškových složek navlhčených vhodným inertním kapalným ředivem ve vhodném stroji. Tablety mohou být případně potahovány nebo drážkovány a mohou být vytvořeny tak, aby bylo dosaženo pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky, například přidáním hydroxypropylmethylcelulózy v různých množstvích pro získání požadovaného profilu uvolňování.
Kapsle může být vyrobena plněním volného nebo lisovaného prášku na avhodném plnicím stroji, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými látkami. Mezi příklady vhodných aditiv patří pojivá jako je povidon, želatina, kluzné látky, inertní řediva a rozvolňovadla, jak je tomu v případě tablet. Kapsle mohou být také formulovány tak, aby • · 9 9 ♦ · • · * · · · · »999 • · 9 · 9 9 9 * • 9 · · 9 ···»·· • · 9 · · 9999 • •*9 «·9 ·· ··· 99 9·
- 7 obsahovaly pelety nebo diskrétní podjednotky pro dosažení pomalého nebo řízeného uvolňování uvedené složky. Ty mohou být získány extrudováním a zakulacováním mokré směsi léčiva spolu s látkou napomáhající extruzi (například mikrokrystalická celulóza) a ředivem jako je laktóza. Takto vytvořené zakulacené částice mohou být potahovány semipermeabilní membránou (např. ethylcelulóza, Eudragit WE30D) za vytvoření vlastností opožděného uvolňování.
Pro infekce oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, se prostředky s výhodou používají jako mast nebo krém pro místní io použití obsahující aktivní složku v množství například 0,075 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,2 až 15 % hmotnostních a nejvýhodněji 0,5 až 10 % hmotnostních. Pokud jsou účinné látky ve formě masti, aktivní složky mohou být použity spolu s buď parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Alternativně mohou být účinné složky ve formě krému se základem typu krému olej ve vodě nebo se základem typu voda v oleji.
V případě potřeby může obsahovat vodná fáze krémového základu například alespoň 40 až 45 % hmotnostních polyhydroxyalkoholu, tj. alkoholu s dvěma nebo více hydroxylovými skupinami jako je propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol a polyethylenglykol a jejich směsi. Prostředky pro místní podávání mohou v případě potřeby obsahovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo penetraci účinné látky skrz kůži nebo jiné postižené oblasti. Příklady těchto látek zvyšujících penetraci kůží jsou například dimethylsulfoxid a příbuzné analogy.
Olejová fáze emulzí podle vynálezu může být složena ze známých složek známým způsobem. I když tato fáze může obsahovat pouze emulgátor (emulgační činidlo), v případě potřeby obsahuje směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo jak s tukem, tak i olejem. S výhodou se přidává hydrofilní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také • · · · · · ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · » • fcfc* fcfc fc fcfcfcfc fc fcfcfcfc fc·· fcfcfc fc fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfc· fc·· ·· ··· fc · fcfc
- 8 výhodné přidávat jak olej, tak i tuk. Emulgátor (emulgátory) s nebo bez stabilizátoru (stabilizátorů) tvoří spolu tzv. emulgační vosk a tento vosk spolu s olejem a/nebo tukem tvoří tzv. základ emulgační masti, který vytváří olejově dispergovanou fázi prostředků ve formě krému.
Emulgátory a stabilizátory emulze vhodné pro použití v prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a laurylsulfát sodný.
Podle prvního způsobu (A), může být sloučenina podle vynálezu io vyrobena smísením kyseliny sírové a (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu ve stechiometrickém poměru přibližně 1 : 2 výhodně v roztoku, nejvýhodněji ve vodném organickém rozpouštědle, s výhodou při zvýšené teplotě, výhodněji při teplotě varu zvoleného systému rozpouštědel pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vytvoří krystaly sloučeniny podle vynálezu. Krystalizace se s výhodou provádí „zaočkováním“ roztoku malým množstvím sloučeniny podle vynálezu.
Pro zlepšení čistoty produktu je možno popřípadě použít promývání a rekrystalizace.
Podle alternativního způsobu (B) je možno vytvořit sloučeninu podle vynálezu smísením monosulfátu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (sůl 1 : 1) a (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cykiopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu při zachování molárního poměru roztoku v podstatě 1:1.
Zvláště výhodný způsob (C) výroby sloučeniny podle vynálezu zahrnuje přeměnu soli (1S.4R)-cis-4-í2-amino-6-(cvklopropylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu na sloučeninu podle vynálezu. Mezi soli vhodné pro tuto konverzi patří soli s dikarboxylovými kyselinami jako je kyselina jantarová, glutarová, hemisuberová (tj. sůl vytvořená v poměru 2:1, báze : kyselina • ♦ · t · · • · · · · · · ·· suberová (korková)), adipová, fumarová, hemisebaková (tj. sůl vytvořená v poměru 2:1, báze : kyselina sebaková), a soli kyseliny pimelové. Mohou být použity směsi solí dikarboxylových kyselin. Výhodné je použití sukcinátových a glutarátových solí. Příprava sukcinátové soli se popisuje v přihlášce PCT/GB95/02014. Mezi další soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu použitelné pro přeměnu na hemisulfát patří benzovátové a salicylátové soli a jejich směsi. Tyto soli tvoří další provedení vynálezu.
io Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu se přeměna může uskutečnit smísením kyseliny sírové a soli (1S,4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu jiné než hemisulfát ve vhodném stechiometrickém poměru. Pro vyloučení pochybností bude vhodný stechiometrický poměr (tj. poměr sůl (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu : kyselina sírová) bude 2:1, jestliže je sůl typu 1 : 1 (tj. poměr (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu ke kyselině je 1:1) a 1:1, jestliže je sůl typu 2 : 1 (tj. poměr (1S,4R)-cis-4-[2-amino-620 (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu ke kyselině je 2 : 1). Míchání se s výhodou provádí v roztoku, výhodněji ve vodném organickém rozpouštědle, s výhodou při zvýšené teplotě, výhodněji při teplotě varu zvoleného systému rozpouštědel pod zpětným chladičem. Krystaly hemisulfátu se tvoří po ochlazení reakční směsi, popřípadě se zaočkováním, jak bylo popsáno výše. Tento proces interkonverze soli poskytuje výhody z hlediska čistoty takto získané sloučeniny podle vynálezu.
Zvláště výhodnou vlastností způsobu přeměny výše uvedených solí na hemisulfát je to, že konverze vede ke zvýšení optické čistoty, tj.
3o v takto vytvořené sloučenině podle vynálezu je obsaženo menší množství nežádoucího izomeru (1R,4S) než bylo původně ve výchozí soli.
- 10 ·· ··«· 4· · 99 44
4 4 4 4 4 4 · 4 4 · · « · · 4 4 4 44· · · 4 4 4 · 4 44 4 • 4444 4444
4444 444 ·4 ·*· 44 44
Mezi vhodná rozpouštědla použitelná při způsobu podle vynálezu patří alkoholy jako je například ethanol nebo propan-2-ol. Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo ve směsi, popřípadě v přítomnosti dalšího organického rozpouštědla jako je aceton, nebo v přítomnosti vody za vytvoření vodné směsi organického rozpouštědla.
Sloučenina (1 S,4R)-cis-4-=[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol může být syntetizována v souladu s evropskou patentovou specifikací No. 0434450 nebo alternativně PCT přihláškou No. PCT/GB9500225, které se zařazují odkazem.
Sukcinátová sůl sloučeniny (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu může být syntetizována podle patentové přihlášky PCT/GB95/02014, která se rovněž zařazuje odkazem.
Vynález se dále popisuje na následujících příkladech, které jsou ilustrativní a nemají vynález nijak omezovat.
V následujících příkladech znamená IMS průmyslové methylované alkoholy (denaturovaný ethanol) a IPA znamená propan20 2-ol.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
Výroba (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6-(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vl1-225 cyklopenten-1-methanolu
Hydrochloridová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (EP0434450, 80 g) byla zahřívána pod zpětným chladičem v průmyslovém denaturovaném alkoholu (800 ml) s cyklopropylaminem (110 ml) 5 hod. Směs byla fc · · fcfc·· • · fc · fcfc « fcfc ·· • fcfcfc · fcfc · • fc · fcfcfcfc fcfc ······ • · · fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc fcfc ochlazena na 70 až 75 °C a po kapkách byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10 M, 55 ml, 2 molární ekvivalenty). Získaná suspenze byla ochlazena na 20 až 25 °C a zfiltrována, oddělená pevná látka byla promyta IMS (2 x 60 ml). Spojené filtráty a promývací roztoky byly smíseny s aktivním uhlím (8 g) a látkou napomáhající filtraci Harborlite J2 (4 g) a zahřátý na 40 až 50 °C. Po přibližně 0,5 hod byla směs ochlazena na 15 až 20 °C a pevné podíly byly odstraněny filtrací, promyty IMS (2 x 160 ml a 1 x 80 ml) a spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány destilací za io sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 240 ml. Byl přidán IMS (560 ml) a směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem na zbytkový objem přibližně 240 ml. Ředění a zakoncentrování bylo opakováno a získaný koncentrát byl zředěn IMS (240 ml) a zahřát za získání úplně rozpuštěného roztoku, který byl rozdělen na čtyři stejné části.
Jedna část byla zakoncentrována destilací za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 60 ml. Byl přidán aceton (140 ml) a směs byla znovu zakoncentrována na přibližně 60 ml. Toto ředění a opakované zakoncentrování bylo provedeno ještě dvakrát za získání objemu kapaliny přibližně 80 ml. Získaná suspenze byla ochlazena na 0 až 5 °C a produkt byl zfiltrován, promyt chladným (9 až 5 °C) acetonem (2 x 40 ml) a sušen ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové pevné látky (16,8 g, 90 %); 1H-NMR (D2O)8: 7,71 (s, 1, CH purinu), 6,22 (m, 1 =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1,
NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80 - 2,70 (m, 1, CH), 1,58 - 1,50 (m, 1, CH), 0,90 - 0,060 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
• · · · · ·· 9 · · 9 9 9 9 • · ··
- 12 Příklad A
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-í2-amino-6-(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vl1-2-cyklopenten-1-methanolu
Míchaná směs vody (25 ml) a IPA (100 ml) byla zahřívána na 45 až 55 °C a byla přidána sukcinátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (WO 96/06844, 50 g), a směs byla promyta IPA (12,5 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 0,5 hod za získání čirého roztoku a potom ochlazena na 65 až 75 °C a byl přidán roztok koncentrované io kyseliny sírové (6,07 g) ve vodě (12,5 ml). Byla přidána směs IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok byl ochlazen na 45 až 55 °C a potom bylo provedeno zaočkování hemisulfátovou solí (1S,4R)-cis-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolu. Po míchání v tomto rozmezí teplot přibližně 1 hodinu pro umožnění krystalizace byl přidán další IPA (300 ml), při udržování teploty směsi v rozmezí 45 až 55 °C. Suspenze byla chlazena na 0 až 5 °C v průběhu 2 hod a produkt byl zfiltrován, promyt IPA (2 x 75 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle žlutohnědého prášku (34,3 g, 90 %); teplota tání 224 - 225 °C (rozklad); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 1076 (br m, 1, NH purinu), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, CH purinu), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J =5,8 Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 - 2,2,57 (m, 1, CH), 1,65 - 1,55 (m, 1, CH), 0,84 - 0,64 (m, 4, 2 x
CH2 cyklopropylu).
• * ··*· • 9 ··· ·· « ♦ · ·· • · · · · * 9 9 « · · · · · · « · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· · ·· 99
- 13 Příklad Β
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cvklopropylamino)-9H-purin-9-yl1-2-cyklopenten-1-methanolu
Míchaná suspenze soli sukcinátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino5 6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu (WO 96/06844, 1000 g) v průmyslovém denaturovaném alkoholu (IMS) (7000 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 0,5 hod pro získání čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na přibližně 70 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (121 g) v IMS (1000 ml). Po io zaočkování hemisulfátovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu byla směs míchána při přibližně 70 °C pro umožnění krystalizace produktu. Po přibližně 0,5 hod byla směs ochlazena na 20 až 30 °C v průběhu přibližně 2 hod. Směs byla zfiltrována, koláč byl promyt IMS (2 x
2000 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle žlutohnědého prášku (764 g, 92 %), spektra byla identická s produktem příkladu A.
Příklad C
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-í2-amino-6-(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vn-2-cyklopenten-1-methanolu
Suspenze sukcinátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (10 g) v průmyslovém denaturovaném alkoholu (IMS) (30 ml) a vodě (5 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 0,5 hod za získání čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 55 až 65 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1,21 g) rozpuštěná ve vodě (2,5 ml), a potom směs IMS (7,5 ml) a vody (2,5 ml). Roztok byl dále ochlazen na 45 až 55 °C a byl přidán ke směsi v průběhu přibližně 0,25 hod v uvedeném teplotním rozmezí aceton (80 ml). Získaná suspenze byla
9999 99 * 99 99 «99 9 9 ·9 .«999
9·9 99 9 9999
Φ 9 9 9 9 999 99 9 • « · 9 9 9999 • •99 999 ·· 999 99 99
- 14 ochlazena na 0 až 5 °C během přibližně 1 hod. Produkt byl zfiltrován, promyt acetonem (2 x 10 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle žlutohnědého prášku (6,28 g, 82 %), který byl spektroskopicky identický s produktem podle příkladu A.
Příklad D
Výroba_hemisulfátové_soli_(1S,4R)-cis-4-í2-amino-6(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vH-2-cvklopenten-1-methanolu io (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanol (meziprodukt 1) (5,98 g) byl suspendován v IMS (40 ml) a suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem 0,5 hod. Směs byla ochlazena na 70 až 75 °C a po kapkách byla přidána směs roztoku koncentrované kyseliny sírové v IMS (10 M,
1,03 ml, 0,5 molárního ekv.) a IMS (10 ml). Kyselina byla promyta dalším IMS (10 ml) a získaná suspenze byla ochlazena na 0 až 5 °C. Produkt byl izolován filtrací, prúmyt IMS (2 x 12 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (6,15 g, 88 %), spektra byla identická s produktem podle příkladu A.
Příklad E
Výroba_hemisulfátové_soli_(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cvklopropvlamino)-9H-purin-9-vn-2-cyklopenten-1-methanolu
Další část IMS roztoku meziproduktu 1 byla zahřívána na 75 až °C pro zajištění úplného rozpuštění. Roztok byl ochlazen na 70 až 75 °C a po kpakách byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (3,90 g) v IMS (30 ml), za získání oranžově zbarvené suspenze. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C během přibližně 2 hod a produkt byl zfiltrován, promyt IMS (2 x 40 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za • · · ♦ · · • 9
999
- 15 Φ» · 99 99 · · · · · * ·
9 · · » · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 · · · · · • · · · ♦ ·· 99 získání v názvu uvedené sloučeniny jako žlutooranžové pevné látky (17,7 g, 76 %), spektra byla identická se spektry produktu z příkladu A. 5,0 g tohoto produktu bylo suspendováno ve směsi izopropanolu (IPA) 40 ml) a vody (10 ml) a zahříváno pod zpětným chladičem přibližně
0,5 hod a ponecháno ochladit na 55 až 60 °C, a potom bylo provedeno zaočkování hemisulfátovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu. Suspenze byla dále ochlazena na 0 až 5 °C a teplota byla udržována přibližně 1 hodinu. Pevná látka byla zfiltrována, promyta IPA (2x5 ml) io a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žlutohnědého prášku (4,4 g, 88 %), spektra byla identická se spektry produktu z příkladu A.
Příklad F
Benzoátová sůl (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cvklopropylamino)-9H-purin9-yl1-2-cyklopenten-1-methanolu
Hydrochloridová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu EP 0434450 (70 g) byla zahřívána pod zpětným chladičem v IMS (700 ml) s cyklopropylaminem (94,5 ml) přibližně 4 hod. Roztok byl ochlazen na 45 až 50 °C a byla přidána látka napomáhající filtraci Harborlite J2 (3,5 g) a dřevěné uhlí (7 g). Po přibližně 0,5 hod byla směs ochlazena na 20 až 25 °C a zfiltrována. Pevná látka byla promyta IMS (2 x 140 ml) a spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány destilací za sníženého tlaku na objem přibližně 210 ml. Po zředění IMS (490 ml) byl roztok znovu zakoncentrován na přibližně 210 ml. Ředění a koncentrace bylo ještě jednou opakováno a konečný koncentrát byl rozdělen na sedm stejných částí.
Jedna část byla zředěna IMS (80 ml) a zahřívána až do úplného rozpuštění. Najednou byla přidána kyselina benzoová (4,85 g) a směs byla zahřívána při 70 až 75 °C do úplného rozpuštění a potom byla ·· 9999 99 9 ·9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 16 ponechána pomalu chladnout. Při teplotě 40 až 45 °C byla směs zaočkována benzoátovou solí (1S.4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu a směs byla dále ochlazena na 0 až 5 °C. Pevná látka byla zfiltrována, promyta IMS (2 x 20 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (8,7 g, 64 %), teplota tání 156 - 157 °C; 1H-NMR (DMSO-d6)ó: 7,95 (m, 2, CH benzoátu), 7,63 (m, 1, CH benzoátu), 7,61 (s, 1, CH purinu), 7,50 (m, 2, CH benzoátu), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, io =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65 - 2,55 (m, 1, CH), 1,63 - 1,53 (m, 1, CH), 0,70 - 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Příklad G
Výroba_hemisulfátové_soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vll-2-cvklopenten-1-methanolu
Suspenze benzoátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (5 g) v IPA (25 ml) byla zahřáta na 60 až 65 °C. Byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (0,64 g) ve vodě (1,25 ml) a získaná kalná suspenze byla zahřáta na 70 až 75 °C. Směs byla ochlazena na 20 až 25 °C a zfiltrována. Pevná látka byla promyta IPA (2x10 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (3,57 g, 87 %), spektra byla identická se spektry produktu z příkladu A.
• to • to <
to · • to toto·· • to • «toto
- 17 • to · · · ·· to· • to · · • ·< · • ·· to • ·· · ·· ·»
Příklad H
Výroba glutarátové soli (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6-(cvklopropylamino)9H-purin-9-yl1-2-cyklopenten-1-methanolu
Hydrochloridová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-95 yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (EP 0434450) (25 g) byla zahřívána pod zpětným chladičem v IMS (250 ml) s cyklopropylaminem (30 ml) přibližně 4 hod. Roztok byl ochlazen na 45 až 50 °C, zředěn IMS (75 ml) a smíchán s aktivním uhlím (1 g) a látkou napomáhající filtraci Harborlite J2 (0,5 g). Po přibližně 1 hod byla směs ochlazena na 20 až io 25 °C a zfiltrována. Pevná látka byla promyta IMS (50 ml) a spojené filtráty a promývací roztoky byly zředěny IMS (150 ml) a potom koncentrovány destilací za sníženého tlaku na přibližně 75 ml. Směs byla zředěna IMS (90 ml) a znovu koncentrována na přibližně 75 ml. Ředění a zakoncentrování bylo opakováno ještě dvakrát. Konečný koncentrát byl zředěn IMS (75 ml) a zahřát na 70 až 75 °C za získání roztoku. K tomuto roztoku byl přidán roztok kyseliny glutarové (13 g) v IMS (75 ml), který byl předem zahřát na 70 až 75 °C. Směs byla dále zředěna IMS (25 ml) a ochlazena na přibližně 25 °C v průběhu přibližně 2 hod. Směs byla dále ochlazena na 0 až 5 °C, míchána přibližně 2 hod a zfiltrována. Produkt byl promyt IMS (2 x 50 ml) a sušen ve vakuu při 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle hnědé pevné látky (27,1 g, 78 %); teplota tání 184 - 188 °C; 1HNMR (DMSO-de)6: 7,60 (s, 1, CH purinu), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5,9 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1 CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1,
CH), 2,65 - 2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 4, 2 x CH2 glutarátu), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, CH2 glutarátu), 1,62 - 1,54 (m, 1, CH), 0,68 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
| ·· ···· | f « | • | ·· | ·· | ||||
| • ♦ · | • | • | «· | • | • | • | 9 | |
| • ··· | • | • | • | » | • | • | « | |
| « | ||||||||
| • · | • | • | • | • | • | • | 0 | |
| ·· | « ·· | ·· | ·· |
Příklad I
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vl1-2-cvklopenten-1-methanolu
Suspenze glutarátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-65 (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (20 g) ve směsi IPA (80 ml) a vody (20 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem za získání roztoku. Roztok byl ochlazen na přibližně 75 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (2,4 g) rozpuštěná ve vodě (5 ml). Získaný roztok byl zředěn směsí IPA (16 ml) a vody (4 ml) io a potom IPA (20 ml). Roztok byl ochlazen na 50 až 55 °C, zaočkován hemisulfátovou solí (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a míchán přibližně 30 min. K získané suspenzi byl přidán IPA (160 ml) v průběhu 15 min, potom byla suspenze ochlazena na přibližně 25 °C během 2 hod a potom na přibližně 0 až 5 °C. Po míchání další 2 hod byl produkt zfiltrován, promyt IPA (2 x 40 ml) a sušen ve vakuu při 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle hnědé pevné látky (14,98 g, 93 %), spektra byla identická se spektry produktu z příkladu A.
Příklad J
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropvlamino)-9H-purin-9-vl1-2-cvklopenten-1-methanolu ze sukcinátové soli v přítomnosti jejího enantiomeru
Směs sukcinátové soli (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-625 (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a jejího enantiomeru (134 g) v enantiomerním poměru 97,5 : 2,5 zjištěném chirální HPLC (eluent 1,0 obj/obj roztok acetonitrolu ve vodném 0,05 M pufru s fosforečnanem draselným, pH 6,5; kolona ChromTech ChiralAGP, 100 x 4,0 mm; průtok 1,0 ml/min; detekce při 220 nm) byla suspendována v izopropanolu (IPA) (302 ml) a vodě (67 ml) • · · ·
a zahřívána pod zpětným chladičem za získání čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 75 až 80 °C a byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (16,26 g) ve vodě (33,5 ml) a roztok byl vyčiřen filtrací za horka s následným promytím filtru směsí IPA a vody (3:1, 134 ml), s Filtráty a promývací roztoky byly ochlazeny na 45 až 50 °C a zaočkovány hemisulfátovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu. Potom byl přidán IPA (804 ml) v uvedeném rozmezí teplot a výsledná suspenze byla ochlazena na 0 až 5 °C. Suspenze byla zfiltrována io a produkt byl promyt IPA (2 x 200 ml) a sušen ve vakuu při 40 až °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky (75 g, 68 %).
Analýza produktu chirální HPLC (podmínky uvedené výše) ukázala poměr enantiomerů 99,2 : 0,8.
Byla provedena řada podobných experimentů v měřítku 8 g s použitím různých poměrů enantiomerů ve vstupní sukcinátové soli a stejného experimentálního protokolu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| Poměr enantiomerů vstupní sukcinátové soli | Poměr enantiomerů vyrobené hemisulfátové soli |
| 99,5 : 0,5 | 99,9 : 0,1 |
| 99,0 : 1,0 | 99,7 : 0,3 |
| 98,0 : 2,0 | 99,5 : 0,5 |
| 96,0 : 4,0 | 99,0 : 1,0 |
I · · · · • · • ···
- 20 Příklad Κ
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6(cvklopropylamino)-9H-purin-9-vH-2-cvklopenten-1-methanolu z glutarátové soli v přítomnosti jejího enantiomeru
Směs glutarátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a jejího enantiomeru (100 g) v enantiomerním poměru 98,6: 1,4 zjištěného pomocí HPLC (za stejných podmínek jako v příkladu J výše) byla suspendována v izopropanolu (IPA) (400 ml) a vodě (100 ml) io a zahřívána pod zpětným chladičem za získání čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 70 až 75 °C a byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (12,01 g) ve vodě (25 ml), potom byla přidána směs IPA a vody (4 : 1, 100 ml) a potom IPA (100 ml). Roztok byl chlazen na 50 až 55 °C a zaočkován hemisulfátovou solí (1S,4R)-cis-4-[215 amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu. Potom byl přidán další IPA (800 ml) ve stejném rozmezí teplot a získaná suspenze byla ochlazena na 0 až 5 °C. Suspenze byla zfiltrována a produkt byl promyt IPA (2 x 200 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické látky (72 g, 90 %).
Analýza produktu chirální HPLC (stejné podmínky jako výše v příkladu J) ukázala poměr enantiomerů 99,6 : 0,4.
Příklad L
Výroba salicylátové soli (1S,4R)-cis-4-í2-amino-6-(cvklopropylamino)9H-purin-9-yl1-2-cyklopenten-1-methanolu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanol (meziprodukt 1) (1,0 g) a kyselina salicylová (0,428 g) byly zahřívány v IMS (přibližně 25 ml) do vytvoření čirého roztoku. Ten byl ponechán ochladit na přibližně 20 °C a získaná • · · · • ·
- 21 suspenze byla zfiltrována a pevná látka sušena ve vakuu při přibližně 40 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,163 g, 78 %); teplota tání: 195 - 198 °C; 1H-NMR (dmso-de)ó: 7,78 (d of d, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H, aromatická CH); 7,66 (s, 1H, CH purinu); 7,66 (br m, 1H, NH); 7,43 - 7,48 (m, 1H, aromatická CH); 6,85 - 6,92 (m, 2H, 2 x aromatická CH); 6,11 (m, 1H, =CH); 6,11 (br m, 1H, OH); 5,87 (m, 1H, =CH); 5,40 (m, 1H, NCH); 3,45 (m, 2H, OCH2); 3,03 (br m, 1H, CH cyklopropylu); 2,87 (m, 1H, CH); 2,55 - 2,65 (m, 1H, CH); 1,63 - 1,55 (m, 1H, CH); 0,73 - 0,58 (m, 4, 2 x CH2 io cyklopropylu).
Takto vytvořená salicylátová sůl může být převedena na požadovanou hemisulfátovou sůl analogickým způsobem jako se popisuje v příkladu G pro konverzi benzoátové soli na hemisulfátovou sůl.
Příklad M
Výroba_monosulfátové_soli_(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropvlamino)-9H-purin-9-vl1-2-cvklopenten-1-methanolu
Míchaná suspenze (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)20 9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (10,00 g) v průmyslovém denaturovaném alkoholu (IMS) (40 ml) byla zahřívána na 60 °C za získání čirého roztoku. Po kapkách byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (6,99 g) v IMS (15 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 0,25 hod, aby byl znovu získán čirý roztok. Tato směs byla ochlazena na 20 až 30 °C v průběhu 1 hod, přičemž při ochlazování došlo ke krystalizaci. Tato suspenze byla dále ochlazena na 0 až 5 °C v průběhu 0,25 hod a v tomto rozmezí teplot míchána přibližně 1 hodinu. Produkt byl zfiltrován, promyt IMS (2 x 15 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako jemného bílého prášku (9,07 g, 67 %); 1H-NMR (DMSO-d6)ó: 0,78 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,10 (3H, t, J 7,1 Hz) • · • · ···· · · · ··· · · · · · • · · · ·· · · • · · · · ··· • · · · · · ······· ·· · ··
- 22 (ethanol), 1,63 (1H, dt, J 13,8, 5,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J 13,8, 8,8 Hz), 2,8 - 3,0 (3H široký m), 3,46 (2H, m), 3,74 (2H, q, J 7,1 Hz) (ethanol), 5,42 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,17 (1H, m), 5,4 - 7,8 (široký, zaměnitelný), 8,0 (1H, s).
Příklad N
Výroba hemisulfátové soli (1S,4R)-cis-4-í2-amino-6(cvklopropvlamino)-9H-purin-9-vH-2-cvklopenten-1-methanolu
Míchaná suspenze monosulfátové soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6io (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (5,00 g) a (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu (3,725 g) v izpropanolu (IPA (30 ml) a vodě (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 0,25 hod za získání čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 50 až 55 °C a byl přidán IPA (40 ml) v průběhu přibližně 0,25 hod při udržování teploty v rozmezí 50 až 55 °C. V průběhu přidávání došlo ke krystalizaci. Směs byla v průběhu 1 hodiny ochlazena na 20 až 30 °C, potom dále ochlazena na 0 až 5 °C v průběhu přibližně 0,25 hod, a míchána v tomto rozmezí teplot přibližně 1 hodinu. Produkt byl zfiltrován, promyt IPA (2 x 10 ml) a sušen ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako jemného bílého prášku (5,17 g, 59,1 %), spektra identická se spektry produktu v příkladu A.
Příklad 1
Formulace tablet
Granulací složek za mokra s roztokem povidonu a následným přidáním stearanu hořečnatého a lisováním byly připraveny následující formulace A, B a C.
• · · · • ·
- 23 Formulace A
| mg/tableta | mg/tableta | ||
| a) | účinná látka | 250 | 250 |
| b) | laktóza Β. P. | 210 | 26 |
| c) | povidon Β. P. | 15 | 9 |
| d) | sodná sůl glykolátu škrobu | 20 | 12 |
| e) | stearan hořečnatý | 5 | 3 |
500 300
Formulace B
| mg/tableta | mg/tableta | ||
| a) | účinná látka | 250 | 250 |
| b) | laktóza | 110 | - |
| c) | Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| d) | povidon Β. P. | 15 | 9 |
| e) | sodná sůl glykolátu škrobu | 20 | 12 |
| f) | stearan hořečnatý | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
Formulace C1 (formulace s řízeným uvolňováním)
Tato formulace se připravuje granulací níže uvedených složek za mokra s roztokem povidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého a slisováním.
mg/tableta
a) účinná látka
500 • · • · · · · · • · · · • · · · · ·
| b) | hydroxypropylmethylcelulóza | 112 |
| (Methocel K4M Prémium) | ||
| c) | laktóza Β. P. | 53 |
| d) | povidon Β, P. C. | 28 |
| e) | stearan hořečnatý | 7 |
| 700 | ||
| Kapsle se připravují dispergací | účinné složky v I |
a arašídovém oleji a plněním disperze do měkkých elastických želatinových kapslí.
Formulace C (kapsle s řízeným uvolňováním)
Následující kapsle s řízeným uvolňováním se připraví extruzí složek A, B a C s použitím extrudéru a s následným zakulacením extrudátu a sušením. Vysušené pelety se potom potáhnou membránou o řídící uvolňování (d) a plní se do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
| účinná látka | mg/kapsle 250 |
| mikrokrystalická celulóza | 125 |
| laktóza BP | 125 |
| ethylcelulóza | 13 |
513 fc 4 • ···· fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfc fcfc ··· fcfc fcfc
- 25 Formulace D (tableta potažená filmem)
Následující tableta potažená filmem se připraví použitím přímého lisování. Hemisulfátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu se prošije a smísí s mikrokrystalickou celulózou a sodnou solí glykolátu škrobu. Potom se prošije stearan hořečnatý a koloidní oxid křemičitý a smísí se s ostatními složkami. Směs se lisuje do tablet, které se potom potáhnou standardním způsobem pro potahování filmem.
| Jádro tablety | mg/tableta | |
| a) | hemisulfátová sůl | 351,0 |
| b) | mikrokrystalická celulóza | 414,6 |
| c) | sodná sůl glykolátu škrobu | 24,0 |
| d) | stearan hořečnatý | 8,0 |
| koloidní oxid křemičitý | 2,4 | |
| Celková hmotnost jádra tablety | 800,0 | |
| Povlak tablety | ||
| f) | Opadry™Yellov | 24,0 (g) |
| g) | čištěná voda USP | podle potřeby |
| Celková hmotnost tablety | 824,0 |
Množství přítomného koloidního oxidu křemičitého v jádru tablety je možno změnit na například 0,8 mg.
ff · · · · · • ff
Příklad 2
Prostředek ve formě injekce
Účinná látka 0,200 g
Sterilní apyrogenní fosfátový pufr (pH 7,00) do 10 ml
Účinná složka se rozpustí ve většině fosfátového pufru (35 až 40 °C), potom se doplní na konečný objem a filtruje sterilním 5 mikroporézním filtrem do sterilní 10 ml lahvičky z hnědého skla (typ 1), která se uzavře sterilním uzávěrem a krytkou.
Příklad E
Intramuskulámí injekce účinná látka 0,20 g benzylalkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g voda pro injekce podle potřeby do 3,00 ml io Účinná látka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí se a přidá se voda k doplnění do 3 ml. Směs se potom filtruje sterilním mikroporézním filtrem a zataví do sterilních 3 ml skleněných ampulí (typ 1).
Příklad 4
Suspenzní sirup účinná látka roztok sorbitolu glycerol dispergovatelné celulóza
0,2500 g
1,5000 g
2,0000 g
0,0750 g • · · ♦ · • · ··
- 27 benzoát sodný příchuť broskve 17.42.3169 čištěná voda podle potřeby
0,0050 g
0,0125 ml do 5,0000 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se účinná složka a disperguje se. V glycerolu je dispergováno zahušťovadlo (dispergovatelná celulóza). Tyto dvě disperze se smíchají a doplní na požadovaný objem vyčištěnou vodou.
Příklad 5
Čípky mg/čípek účinná látka 250 tuhý tuk BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 770
1020
Aktivní složka se použije ve formě prášku, který má alespoň 90 % částic o průměru 63 pm nebo méně.
io Jedna pětina tuku Witepsol H15 se roztaví v pánvi vyhřívané párou při maximálně 45 °C. Účinná látka se prošije sítem 200 pm a za míchání se přidá do roztavené báze s použitím Silversonova míchadla opatřeného řezací hlavicí se míchá až do získání hladké disperze. Při udržování směsi při teplotě 45 °C se do suspenze přidá zbývající
Witepsol H15 a směs se míchá až do homogenity. Celá suspenze se protlačí přes 250 pm nerezové síto a za trvalého míchání se ponechá ochladit na 45 °C. Při teplotě 38 °C až 40 °C se plní 2,02 g směsi do vhodných plastikových forem. Čípky se ponechají ochladit na pokojovou teplotu.
- 28 ······ ·· · *· ·« • · · · · · · · · « · • 944 4 4 9 9 4 4 4 • ···♦ 4 9 4 4 9 4 • 4 9 4 9 4 4 4 4
9444 444 94 994 49 49
Příklad 6
Pesary
| mg/pesar | |
| účinná látka | 250 |
| bezvodá dextróza | 380 |
| bramborový škrob | 363 |
| stearan hořečnatý | 7 |
1000
Účinná látka se použije ve formě prášku, ve kterém alespoň 90 % částic má průměr 63 pm nebo méně.
Uvedené složky se přímo smíchají a pesary se připraví přímým lisováním získané směsi.
Příklad 7
Prostředek pro místní použití
| Krém | |
| účinná látka | 50,00 g |
| glycerol | 2,00 g |
| cetostearylalkohol | 6,75 g |
| laurylsulfát sodný | 0,75 g |
| bílý měkký parafin | 2,50 g |
| tekutý parafin | 5,00 |
| chlorkresol | 0,10 g |
| čištěná voda | do 100,00 g |
φ* φ · • · ff φ · · · · • φφφφ φ · φ φ φ φ • φφφφ • φ φ · φ φ φ φφφφ
- 29 Účinná látka se rozpustí ve směsi čištěné vody a glycerolu a zahřívá se na 70 °C. Zbylé složky se zahřívají na 70 °C. Tyto dvě části se smísí a emulgují. Směs se ochladí a plní do nádobek.
Zastupuje:
0 0··
0 • ···
• 00 00 ·· 0 0 0 0
0 0 0 0 * 0 0 0 0 0 * 0 0 0 0
000 00 00
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hemisulfátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyl5 amino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu nebo její solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě hydrátu.io
- 3. Způsob léčení virové infekce u člověka, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pacientovi.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití v lékařství.
- 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení virové infekce.
- 6. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde virovou infekcí je20 infekce HIV nebo HBV.
- 7. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se provede:smísení kyseliny sírové a (1S,4R)-cis-4-[2-amino-625 (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu ve stechiometrickém poměru přibližně 1 : 2.•ff ff··· ·· · ·· ·» ff · · · ff ·· · · · « • · ff · * · · · · · · • · ff · · ······ • ···· · · · · ···· ··· ·· ··· ·« ··- 31
- 8. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se provede:smísení sulfátu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu jako soli 1:1 a5 (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu v roztoku v molárním poměru v podstatě 1:1.
- 9. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, io vyznačující se tím, že se provede smísení kyseliny sírové a soli (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu jiné než je hemisulfátová sůl.15
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e kyselina sírová a uvedená sůl jsou přítomny přibližně ve stechiometrickém poměru potřebném pro vytvoření sloučeniny.
- 11. Způsob podle některého z nároků 9 nebo 10,20 vyznačující se tím, že jako sůl (1S,4R)-cis-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolu se použije sůl s dikarboxylovou kyselinou.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, 25 ž e se použije sůl s dikarboxylovou kyselinou zvolená ze skupiny sukcinátových, glutarátových, hemisuberátových, adipátových, fumarátových, hemisebakátových a pimelátových solí a jakýchkoliv jejich směsí.·· 4 44 4 • 4 444 4 4 44 4 4 4 • 4 4 44 4 4 444 44- 32 • 4 · • ··· • 4 • 444 44 4 444 44 4
- 13. Způsob podle některého z nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že jako sůl (1S,4R)-cis-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolu se použije sůl zvolená ze skupiny benzoátových5 a salicylátových solí a jakýchkoliv jejich směsí.
- 14. Způsob podle některého z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že optická čistota hemisulfátu je vyšší než optická čistota výchozí soli.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kapsle nebo kapalného prostředku podle nároku 15, že je ve formě tablety,
- 17. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím parenterální podávání.podle nároku že je upravený15, pro
- 18. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že navíc obsahuje jeden25 nebo více terapeutických prostředků zvolených ze skupiny nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, inhibitorů proteázy, imunomodulátorů a interferonů.00 00 • 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0 0 000 00- 33 •0 00000 0 00 ·00 0 00 0 000 0 0000 0 0 0 00*0 0* 400
- 19. Dikarboxylátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-ylj-2-cyklopenten-1-methanolu, kde dikarboxylové kyselina je zvolená ze skupiny glutarátu, hemisuberátu, adipátu, fumarátu, hemisebakátu a pimelátu.
- 20. Glutarátová sůl (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu.
- 21. Monosulfátová, benzoátová nebo salicylátová sůl (1S,4R)-cisio 4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0406899A CZ296153B6 (cs) | 1998-05-14 | 1998-05-14 | Hemisulfátová sul (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, zpusob výroby a farmaceutický prostredek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0406899A CZ296153B6 (cs) | 1998-05-14 | 1998-05-14 | Hemisulfátová sul (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, zpusob výroby a farmaceutický prostredek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ406899A3 true CZ406899A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ296153B6 CZ296153B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=5467644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0406899A CZ296153B6 (cs) | 1998-05-14 | 1998-05-14 | Hemisulfátová sul (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, zpusob výroby a farmaceutický prostredek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296153B6 (cs) |
-
1998
- 1998-05-14 CZ CZ0406899A patent/CZ296153B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296153B6 (cs) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59599B1 (sr) | Formulacije tableta neratinib maleata | |
| US6294540B1 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| KR100376240B1 (ko) | 항바이러스제로서의4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9h-푸린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올숙시네이트 | |
| CZ406899A3 (cs) | Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu | |
| JPH04253914A (ja) | 抗ｈｂｖピリミジンヌクレオシド | |
| CN101925602B (zh) | 基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式 | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| EP2610239A1 (en) | Preparation Of Rasagiline Hemitartrate | |
| HK1024236B (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180514 |