CZ407399A3

CZ407399A3 - Multicyklické deriváty erythromycinu

Info

Publication number: CZ407399A3
Application number: CZ19994073A
Authority: CZ
Inventors: Yat Sun Or; George W. Griesgraber; Daniel T. Chu
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Deriváty erythromycinu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a , estaymající antibakteriální aktivitu, kterémají vzorce (1),(11), (ΙΠ), (IV), (V), (VI), (VII), (VHI), (IX), (X) nebo (XI), farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ■ nosičem, jakož i způsob pro ošetření bakteriálních infekcí podáním iarmaceutického přípravku savci, obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I).

Description

MULTICYKLICKÉ DERIVÁTY ERYTHROMYCINU

Oblast techniky

Předložený vynález se týká semisyntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu a jsou užitečné při léčení a prevenci bakteriálních infekcí. Vynález se zejména týká multicyklických derivátů erythromycinu, přípravků obsahujících takové sloučeniny a způsobů pro použiti těchto přípravků, jakož i postupů pro připravení takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Erythromyciny A až D, reprezentované obecným vzorcem (E),

Ervthromvcin
A	-OH	-CH_:
B	-H	-CH;
C	-OH	-H
D	-H	-H

(E) jsou známé a silně účinné antibakteriální agens, obecně používané k léčení a prevenci proti bakteriálním infekcím. Nicméně jako u jiných antibakteriálních agens, byly identifikovány bakteriální kmeny mající rezistenci nebo nedostatečnou susceptibilitu k erythromycinu. Také erythromycin A má pouze slabou účinnost proti Gram-negativním baktériím. Proto je zde stálá potřeba identifikovat nové deriváty sloučenin erythromycinu, které mají zlepšenou antibakteriální aktivitu, mají nižší potenciál pro vyvinutí rezistence, mají požadovanou Gramnegativní aktivitu nebo mají nepředpokládanou selektivitu proti určeným mikroorganismům. Následkem toho mnoho výzkumných týmů připravilo chemické deriváty erythromycinu při pokusech získat analoga mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

Objevili jsme, že multicyklické deriváty erythromycinu obsahují jeden nebo více kondenzovaných arylových nebo heteroarylových kruhů, které jsou velmi účinné proti vybraným mikroorganismům.

fl

Jsou známy jiné různě modifikované sloučeniny erythromycinu, ale žádný nemá kondenzované arylové nebo heteroarylové části kruhu předloženého vynálezu (k nahlédnutí např. Agouridas et al., evropská patentová přihláška EP676409, zveřejněná dne 11.10.1995; Agouridas et al., patentová přihláška U.S. 5,527,780, zveřejněná dne 6/18/1996; Agouridas et al., patentová přihláška U.S. 5,543,400, zveřejněná 8/61996; Kashimura et al., patentová přihláška U.S. 5,403,923, zveřejněná 4.4.1995; a Asaka et al., patentová přihláška PCT zveřejněná pod číslem WO 93/21200 dne 28.10.1993). Také Agouridas et al., patentová přihláška U.S. 5,561,118, zveřejněná dne 10/1/1996, popisuje deriváty erythromycinu s odstraněnou částí 3-kladinosy.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje nový druh multicyklických derivátů erythromycinu, které mají antibakteriální aktivitu.

V prvém aspektu předloženého vynálezu jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mající obecný vzorec vybraný ze skupiny sestávající se z

(II),

O • ·

• ·

(X),

ve kterém každý substituent A, B, D a E je nezávisle skupina mající obecný vzorec -(CH2)_m-M-(CH2)_nX, ve kterém m je 0, 1, 2 nebo 3; n je 0, 1, 2 nebo 3;

M není přítomné neboje vybráno ze skupiny sestávající se z:

(i) -O-;

(ii) -NH-;

(iii) -NR⁴-, ve kterém substituent R⁴ je Ci-Có-alkyl případně substituovaný halogenem, arylem nebo heteroarylem;

(iv) —S(O)_q-, ve kterém q je 0,1 nebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

(ix) -O-C(O)-;

(x) -CH=CH-;

(xi) -C=C-; a substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(i) H;

(ii) CN;

(iii) halogenu;

(iv) NO₂;

s ·

(v) arylu;

(vi) substituovaného-arylu;

(vii) heteroarylu;

(viii) substituovaného-heteroarylu;

(ix) heterocykloalkylu; a (x) C3-C7-cykloalkylu;

(xi) Ci-Có-alkylu;

(xii) Ci-Có-acylu;

nebo z jednoho páru substituentů A, B, D a E, vybraných ze skupiny sestávající se z A&B, B&D a D&E, který může být, pokud jsou možné takové kombinace, dodatečně kombinován s atomy, které jsou k němu připojeny, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny sestávající se z benzenu, pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrrolu, furanu, thiofenu, oxazolu, l,3-dioxocyklopent-2-enu a l,4-dioxocyklohex-2-enu;

substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(a) vodíku;

(b) hydroxy skupiny;

(c) chráněné hydroxy skupiny;

(d) methoxy skupiny;

(e) O-R, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z (a) CN;

(b) F;

(c) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je Ci-C3-alkyl nebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylem nebo heteroaryl substituovaný CiC3-alkylem, (d) S(O)_nR⁵, kde n je 0, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (e) C(O)NHR⁵, kde substituent R⁵ je výše definován, (f) C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu (2) C₂-Cio-alkylu, (3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substítuenty, vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Có-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, ve kterém substítuenty R⁸ a R⁹ jsou vybrány ze skupiny sestávající se z (i) vodíku, (ii) Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci₂-alkylu, (iv) Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Ci2-alkenylu, (vi) Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci2-alkynylu, (viii) arylu, (ix) C3-Cs-cykloalkylu, (x) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) C i -C12-alkylu substituovaného arylem, (xv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného Cs-Ců-cykloalkylem, (xix) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁸ a R⁹ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl tří až desetičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z:

(i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (vii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (k) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou výše definovány, (l) =N-O-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR⁵, ve kterém n je 0, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-C8-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, • ·

(w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(O)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány,

0 8 0 (z) =N-NR R , ve kterém substituenty R a R jsou dříve definovány, (aa) =N-Rⁿ, ve kterém substituent R¹¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(i) Ci-Có-alkylu, případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z (aa) arylu, (bb) substituovaného-arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného-heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného-arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného-heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu, (bb) =N-NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, a (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(4) C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (d) -C(O)-Rⁿ, ve kterém substituent R¹¹ je výše definován, (e) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, |Q ··* * ..........

(k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (5) C4-Cio-alkenylu;

(6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO₂R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (f) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (g) -NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (h) =N-0-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR⁵, kde n je 0,1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definovaný a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (s) =N-NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (t) =N-Rⁿ, ve kterém substituent R¹¹ je dříve definován, (u) =N-NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(7) C3-C_]0-alkynylu;

ii ··· · ...... ·· ·· (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu; substituent R je vodík nebo chránící skupina pro hydroxy pozici; čárkovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu;

substituent R³ není přítomný neboje kyslík, pokud je přítomna případná dvojná vazba; substituent R³ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Có-acyl nebo Ci-Có-alkyl případně substituovaný halogenem, arylem nebo heteroarylem, pokud není přítomna případná dvojná vazba; a oba substituenty Y a Z jsou vodík nebo jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy nebo substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V dalším aspektu předloženého vynálezu jsou uvedeny farmaceutické přípravky pro ošetření bakteriálních infekcí obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Vhodné nosiče a způsoby formulace jsou zde také uvedeny.

Další aspekt tohoto vynálezu je způsob pro ošetření bakteriálních infekcí zahrnující, při potřebě takového ošetření, aplikaci farmaceutického přípravku, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu, savci.

V dalším aspektu vynálezu je poskytován postup pro přípravu multicyklických sloučenin makrolidu výše uvedených vzorců (I)-(XI).

Podrobný popis vynálezu

V prvním provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (I). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (I), ve kterém jsou oba substituenty Y a Z vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (I), ve kterém je jeden ze substituentů Y a Z vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (I), ve kterém • · · · • · substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Ve druhém provedení vynálezuje sloučenina mající výše uvedený vzorec (II). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (II), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodném provedení je sloučenina vzorce (II), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybráno ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodného provedení je sloučenina vzorce (II), ve které jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Ve třetím provedení vynálezuje sloučenina mající výše uvedený vzorec (III). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (III), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (III), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhé je vybráno ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (III), ve které jsou subsituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Ve čtvrtém provedení vynálezuje sloučenina mající výše uvedený vzorec (IV). Jedno výhodném provedení je sloučenina vzorce (IV), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (IV), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybráno ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. V rámci třetího výhodného provedení je sloučenina vzorce (IV), ve kterém jsou Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V pátém provedení vynálezuje sloučenina mající výše uvedený vzorec (V). Jedno výhodném provedení je sloučenina vzorce (V), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodném provedení je sloučenina vzorce (V), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (V), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V šestém provedení vynálezuje sloučenina mající výše uvedený vzorec (VI). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (VI), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (VI), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy * ·

a · · skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (VI), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V sedmém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (VII). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (VII), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodném provedení je sloučenina vzorce (VII), ve kterém jeden ze substituentů Y a

Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodného provedení je sloučenina vzorce (VII), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V osmém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (VIII). Jedno výhodném provedení je sloučenina vzorce (VIII), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (VIII), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodného provedení je sloučenina vzorce (VIII), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V devátém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (IX). Jedno výhodném provedení je sloučenina vzorce (IX), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (IX), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (IX), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V desátém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (X). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (X), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodné provedení je sloučenina vzorce (X), ve kterém jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (X), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

V jedenáctém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (XI). Jedno výhodné provedení je sloučenina vzorce (XI), ve kterém oba substituenty Y a Z jsou vodík. Další výhodném provedení je sloučenina vzorce (XI), ve kterém jeden ze substituentů

Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy. Další jiné výhodné provedení je sloučenina vzorce (XI), ve kterém jsou substituenty Y a Z spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Reprezentativní sloučeniny vynálezu jsou ty, které jsou vybrané ze skupiny sestávající se z:

9

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je H; substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

9

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je H; substituent R³ je vodík, dvojná vazba není přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je H; substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je methyl a substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je H; substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je methoxy skupina a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je kyano skupina a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (II): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B, D a E jsou vodík a substituent Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je allyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je allyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinosa.

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinosa.

Sloučeniny vzorce (III): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, o

substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (IV): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

o

Sloučeniny vzorce (V): substituent Rje methoxy skupina; substituent Rje vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (VI): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (VII): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a E jsou vodík a substituentY a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (VIII): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, o

substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Sloučeniny vzorce (IX): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

2

Sloučeniny vzorce (X): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

7

Sloučeniny vzorce (XI): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a B jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Jeden aspekt vynálezu je postup pro přípravu sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající se z dříve uvedených sloučenin vzorců (I) až (XI) zahrnující (a) reagující sloučeninu v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze mající obecný vzorec

ve kterém substituent R je vodík nebo chránící skupina pro hydroxy pozici; a substituent R¹, substituenty Y a Z jsou dříve definovány;

s činidlem vybraným ze skupiny sestávající se ze (1) sloučeniny isokyanátu mající obecný vzorec nitroaryl-N=C=O, ve kterém nitroarylová část je vybrána ze skupiny sestávající se z

přičemž substituenty A, B, D a E jsou dříve definovány, a (2) sloučeniny aminu mající obecný vzorec nitroaryl-NkE, ve kterém nitroarylová část je dříve definovaná, v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny sestávající se z karbonyldiimidazolu, fosgenu a trifosgenu;

k získání sloučeniny mající obecný vzorec

O (b) případně sejmutí chránící skupiny;

(c) redukování nitro skupiny nitroarylové části sloučeniny z kroku (b) k získání sloučeniny mající obecný vzorec

(d) cyklizování sloučeniny z kroku (c) reakcí se zředěnou kyselinou k získání sloučeniny vzorce (I) - (XI), ve kterém je přítomna případná dvojná vazba a substituent R³ není přítomen;

(e) případnou oxidaci iminového dusíku; případně redukci iminu; případně oxidaci redukovaného iminového dusíku; případně derivatizaci redukovaného iminového dusíku; případně sejmutí chránící skupiny; extrahování a izolování požadované sloučeniny.

Definice

Termín „C]-C3-alkyl“, „Ci-Cs-alkyl“, „Ci-Có-alkyl“ nebo „Ci-Ci2-alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů majících alkylovou skupinu s 1 až 3, s 1 až 5, s 1 až 6 nebo s 1 až 12 uhlíkovými atomy. Příklady Ci-C3-alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady Ci-Cs-alkylových radikálů zahrnují, ale nejsou limitovány, methyl, ethyl, propyl a isopropyl, «-butyl, ZerZ-butyl a neopentyl, příklady Cj-Có-alkylových radikálů zahrnují, ale nejsou limitovány, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, «-butyl, ZerZ-butyl, neopentyl a «-hexyl, příklady Ci-Ci2-alkylových radikálů zahrnují všechny předcházející příklady a např. «-heptyl, oktyl, «-decyl, «-undecyl a «-dodecyl.

Termín „Cj-Có-acyl“, jak je používán zde, se vztahuje na atom vodíku nebo na dříve definovanou Ci-Cs-alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes • · • · ·

karbonylovou skupinu. Příklady Ci-C6-acylu zahrnují, ale nejsou limitovány, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl.

Termín „Ci-Có-alkoxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na dříve definovanou Ci-Có-alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku. Příklady Ci-Cň-alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, isopropoxy skupinu, «-butoxy skupinu, /erZ-butoxy skupinu, neopentoxy skupinu a n-hexoxy skupinu.

Termín „Ci-C3-alkyl-amino skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na jednu nebo dvě Ci-C3-alkylové skupiny, jak je definována dříve, připojené na výchozí část molekuly přes atom dusíku. Příklady Ci-C3-alkyl-amino skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, skupinu methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní k protonové aktivitě, jmenovitě nechová se jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou limitovány, uhlovodíky takové jako např. hexan a toluen, halogenované uhlovodíky takové jako např. dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform, apod., heterocyklické sloučeniny takové jako např. tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidinon a ethery takové jako diethylether, bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou velmi dobře známy kvalifikovaným v oboru a je samozřejmé, že mohou preferovat jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další pojednání o aprotických rozpouštědlech jsou uvedena v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., vydáné John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na nesubstituované karbocyklické aromatické skupiny zahrnující, ale nejsou limitovány, fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl apod.

Termín „C3-C5-cykloalkyl a C3-C7-cykloalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na karbocyklické skupiny mající 3 až 5 nebo 3 až 7 uhlíkových atomů, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Termín „Ci-C3-alkyl-C3-C5-cykloalkyl “Jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný Cs-Cs-cykloalkylový radikál připojený na Ci-C3-alkylový radikál nahrazením atomu vodíku na alkylovém konci.

Termín „halo“ nebo „halogen“ Jak je používán zde, se vztahuje na atom vybraný ze skupiny sestávající se z fluoru, chlóru, brómu a jódu.

• · · ·« · · • · · ·· · · · • « · · · • · * « · * ^: ......

Termín „halogen-Ci-C3-alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou Ci-C3-alkylovou skupinu, ve které 1, 2 nebo 3 atomy vodíku jsou nezávisle nahrazeny atomem halogenu.

Termín „heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od 5 do 10 atomů v kruhu, ze kterých je jeden atom kruhu vybrán z atomu síry, kyslíku a dusíku; žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z atomu síry, kyslíku a dusíku; a zbývající atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je spojen ke zbytku molekuly via jakékoliv atomy kruhu takové jako např. pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, apod.

Termín „heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nearomatické pětičlenné, šestičlenné, sedmičlenné nebo bicyklické nebo tricyklické skupiny obsahující kondenzované šestičlenné kruhy mající jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, přičemž (i) každý pětičlenný kruh má 0 až 1 dvojnou vazbu a každý šestičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby, (ii) heteroatomy dusík a síra mohou být případně oxidovány, (iii) dusíkový heteroatom může být případně kvatemizován a (iv) jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů může být kondezován na benzenový kruh. Reprezentativní heterocykly zahrnují, ale nejsou limitovány, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Termín „chránící skupina pro hydroxy pozici“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucí reakci během postupů při syntéze, a která je selektivně odstranitelná. Používání chráničích skupin pro hydroxy pozici je velmi dobře známo v oboru stejně tak jako chránící skupiny proti nežádoucím reakcím během postupu při syntéze a mnoho takových chránících skupin pro hydroxy skupiny je známo, pro srovnání např. T. H. Greene and P. G.

M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Příklady chráničích skupin pro hydroxy pozici zahrnují, ale nejsou limitovány, methylthiomethyl, ZerZ-dimethylsilyl, ZerZ-butyldifenylsilyl, acyl substituovaný aromatickou skupinou, apod.

Termín „chráněná skupina na hydroxy pozici“ se vztahuje na výše definovanou chránící skupinu, která je použita při chránění hydroxy pozice, zahrnující např. benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, methoxymethylové skupiny.

·

Termín „protogenní organická rozpouštědla“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědla uvolňující protony taková jako alkohol, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, apod. Taková rozpouštědla jsou velmi dobře známa kvalifikovaným v oboru a je samozřejmé, že mohou preferovat jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další pojednání o protogenních rozpouštědlech mohou být nalezena v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou arylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou vybranou mezi Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, Ci-C3-alkylem, halogen-Ci-C3-alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, thio-Ci-Có-alkoxy skupinou, methoxymethoxy skupinou, amino skupinou, Ci-C3-alkyl-amino skupinou, di(CiC3-alkyl-amino) skupinou, formylem, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl skupinou, C1-C3alkyl-CO-Ο-, Ci-C3-alkyl-CO-NH- nebo karboxamidem; vyjma toho, že tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl jsou také zahrnuty v rozsahu definice „substituovaný aryl“.

Termín „ substituovaný heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na heteroarylovou skupinu, jak je definována zde, substituovanou nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou vybranou například mezi Cl, Br, F, I, OH, Ci-C3-alkylem, CiCó-alkoxy skupinou, methoxymethoxy skupinou, amino skupinou, Ci-C3-alkyl-amino skupinou nebo se může vztahovat také na heteroaryl substituovaný jednou oxo skupinou takovou jako 4-oxo-lH-chinolin.

Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocykloalkylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou vybranou mezi Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, C(-C3-alkylem, halogen-Ci-C3-alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, thio-Ci-C6-alkoxy skupinou, methoxymethoxy skupinou, amino skupinou, C1-C3alkyl-amino skupinou, di(Ci-C3-alkyl-amino) skupinou, karboxaldehydo skupinou, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl skupinou, Ci-C3-alkyl-CO-O-, Ci-C3-alkyl-CO-NH- nebo karboxamidem.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu může existovat mnoho asymetrických center. Vyjma těch míst, kde je jinak poznamenáno, předložený vynález zamýšlí různé stereoizomery • * • · »· » · a jejich směsi. Tudíž, kdykoli je vazba reprezentována zvlněnou čárou, má se za to, že může být přítomna směs stereo-orientovaných nebo směs stanovených nebo nestanovených jednotlivých izomerů.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v možnostech zdravého lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru užitek/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru. Například S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), uvedeno zde jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických kyselin adičních solí jsou soli amino skupiny formované s anorganickými kyselinami takovými jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina orthofosforečná, kyselina sírová nebo kyselina chloristá nebo s organickými kyselinami takovými jako kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malonová nebo použitím jiných způsobů používaných v oboru jako výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurytsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentativní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují následující kationty sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, apod. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud jsou vhodné, netoxické amonium, kvartémí amonium a kationty aminu formované použitím opačně nabitých iontů takových jako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde, se vztahuje na estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnují ty estery, které se ochotně odtrhnou v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. ty skupiny získané z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylu nebo • »··· · · ·* ·· ·· « · · · · ·««>

• · · · · * β · « · · · ····«··· • · ₉ t> 9 9 *·· · 999 *·· 99 99 alkenylu má výhodně ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosiče“, jak je používán zde, znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředící roztok, opouzdřenou látku nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou být podávány jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty takové jako natriumkarboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy; traganth rozdrcený na prášek; slad; želatina; mastek; excipienty takové jako kakao vé máslo a čípky z vosku; oleje takové jako arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sójový olej; glykoly; takové jako propylenglykol; estery takové jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrující činidla taková jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginovou kyselinu; vodu neobsahující pyrogen; izotonický fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a roztoky, které pufrují fosfát, jakož i jiné netoxické, slučitelné maziva taková jako natriumlaurylsulfát a stearát hořečnatý, jakož i barvicí agens, rozpojovací prostředky, prostředky, které vytvářejí povlak, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky, v přípravcích mohou být také přítomny antioxidační přípravky, podle úsudku formulátora. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spreje.

Formy tekuté dávky pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin, formy tekuté dávky mohou obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru takové například jako voda nebo jiné rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory takové jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Ve srovnání s inertními ředícími roztoky, perorální přípravky mohou také zahrnovat adjuvans takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Injikovatelné přípravky např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být formulovány, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentů disperguj ících a suspenzačních prostředků. Sterilní injikovatelné přípravky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze v netoxických parenterálně vhodných ředících roztocích nebo rozpouštědlech jako např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodné vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny takové jako olejová kyselina jsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálnězadržující filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném sterilním, injikovatelném prostředku.

Aby se prodloužil efekt léku, je často žádoucí zadržet absorpci léku při podkožní a intramuskulární injekci. Toto může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek s špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku je docílena rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém vehikulu. Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léku v degradovatelných polymerech takových jako polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léku může být ovládána v závislosti na poměru léku ku polymeru a původu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připravovány zadržováním léku v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní aktivní tak sloučeninu.

Formy pevné dávky pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina míchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce takovými jako například kvartemí amoniové sloučeniny, g) detergenty takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokých relativních molekulových hmotností polyethylenglykolů, apod.

Formy pevné dávky takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Formy pevné dávky mohou obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokých relativních molekulových hmotností polyethylenglykolů, apod.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými nosiči. Formy pevné dávky takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky, povlaky kontrolující uvolňování a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoň jedním inertním ředícím roztokem takovým jako škrob, laktóza nebo sacharóza. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky např. tabletující lubrikanty a jiné tabletující entity takové jako stearát • · · · • a • · · · · · · · • · · · · · ·····» • · · · · ·

...» ..........

hořečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens. Mohou obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy ke zevnímu použití, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu orthokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako laktosa, masteky, kyselinu orthokřemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty takové jako chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu v tom, že poskytují přesné dodání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Ty entity, které zvyšují absorpci, mohou být používány ke zvýšení proudění sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšení může být ovládána buď kontrolováním membrány a nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.

Podle způsobů ošetření předloženého vynálezu jsou bakteriální infekce ošetřovány nebo se jim předcházeno, u pacientů takových jako lidi nebo nižší savci, aplikováním pacientovi terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny • · · vynálezu k ošetření bakteriální infekce v rozumném poměru užitek/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně bude srozuměno, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře po zdravém lékařském úsudku. Specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících poruchu, která je ošetřována a sílu poruchy; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.

Celková denní dávka sloučenin tohoto vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jednotlivých nebo mnohačetných dávkách může být v množstvích například od 0.01 do 50 mg/kg tělesné váhy nebo více obvykle od 0.1 do 25 mg/kg tělesné váhy. Jednotlivé dávky přípravků mohou obsahovat taková množství nebo jejich subnásobky k vytvoření denní dávky. Celkově režimy ošetření podle předloženého vynálezu zahrnují aplikaci, při potřebě takového ošetření, pacientovi od asi 10 mg do asi 1000 mg sloučenin(y) předloženého vynálezu denně v jednotlivých nebo mnohačetných dávkách.

Zkratky

Zkratky, které byly používány v popisech schémat a v příkladech, které následují, jsou: 9-BBN pro 9-borabicyklo[3.3.1]nonan; AIBN pro azobisisobutyronitril; Bu₃SnH pro hydrid tributyltinu; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro l,8-diazabicyklo[5.4.4]undek-7en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMAP pro 4-dimethylaminopyridin; DMF pro dimethylformamid; DPPA pro difenylfosforylazid; EtOAc pro ethylacetát; MeOH pro methanol; NaHMDS pro natriumhexamethyldisilazan; NaN(TMS)2 pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro N-methylmorfolin N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; TPP pro trifenylfosfin.

Příprava sloučenin vynálezu

Sloučeniny předloženého vynálezu jsou připravovány podle reprezentativních způsobů v níže popsaných schématech 1-5.

Schéma 1 ilustruje přípravu sloučenin (6), které jsou výhodné jako výchozí látky pro přípravu sloučenin vzorců (I)-(XI), ve kterých substituent R¹ je methoxy skupina nebo obecný vzorec O-R, ve kterém substituent R je výše popsán pro sloučeniny vzorců (I)-(XI).

S • · ·

Erythromycinu A (1), dostupný u Abbott Laboratories, je nejdříve zavedena chránící skupina na C-9-karbonylovou pozici k získání sloučeniny (2). Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících U.S. patentových přihláškách: US 4,990,602; US 4,331,803, US 4,680,368 a US 4,670,549, které jsou zde uvedeny jako odkaz. Také evropská patentová přihláška EP 260,938 je doplněná o reference. Obecně, skupina C-9-karbonylu sloučeniny (1) je chráněna jako oxim, (V je =N-O-R¹² nebo =N-O-C(R¹³)(R¹⁴)-O-R¹², ve kterém substituent R¹² je vybrán ze skupiny sestávající se z (c-l)alkylu, který má od jednoho do šesti uhlíkových atomů, (c-2)alkylu od jednoho do šesti uhlíkových atomů substituovaný jedním nebo více skupinami vybraným ze skupiny sestávající se z (c-2-a)arylu, (c-2-b) substituovaného arylu, (c-2-c)heteroarylu, (c-2-d)substituovaného heteroarylu, (c-2e)heterocykloalkylu, (c-2-f)hydroxy skupiny, (c-2-g)alkoxy skupiny, který má od jednoho do šesti uhlíkových atomů, (c-2-h)-NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definované a (c-2-i)-CH2-M*-R¹⁵, ve kterém M* je vybráno ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -NMe-, -S(O)n-, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, -NHC(O)- a -C(O)-NH- a substituent R¹⁵ je vybrán ze skupiny sestávající se z -(CTEjn-arylu, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, -(CH2)n-substituovaného arylu, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, -(OUjn-heteroarylu, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, -(CEhjnsubstituovaného heteroarylu, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, a _(CH₂)n-heterocykloalkylu, ve kterém n je 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že pokud je alkylová skupina substituována hydroxy skupinou nebo -NR⁶R⁷, který máje od dvou do šesti atomů uhlíku, (c-3)cykloalkyl, který má od tří do dvanácti atomů uhlíku, (c-4)aryl, (c-5)substituovaný aryl, (c-6)heteroaryl a (c7)substituovaný heteroaryl. Substituenty R¹³ a R¹⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) vodíku, (b) nesubstituovaného Ci-Ci2-alkylu, (c) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem a (d) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem nebo substituenty R a R¹⁴ jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl C3-C12cykloalkylový kruh). Obzvláště výhodná chránicí skupina pro pozici karbonylovou skupinu substituenta V je 0-(l-isopropoxyeyklohexyl)oxim.

Skupinám 2'-hydroxy a 4-hydroxy sloučeniny (2) je pak zavedena chránicí skupina reakcí s vhodným chránícím činidlem pro hydroxy skupinu takovým jako těmi, které jsou popsány v knize T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,

2^nd edition, John Wiley & Son, lne., (1991), která se zde uvádí jako odkaz, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofúran (THF), N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, triamid • · · hexamethylfosforečný a jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem apod. Aprotická rozpouštědla příznivě ovlivňují reakci a jsou výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Chránění 2'-hydroxy a 4''-hydroxy skupin sloučeniny (2) může být docíleno postupně nebo společně k získání sloučeniny (3), ve které substituent R^p je chránící skupina pro hydroxy pozici. Výhodná chránící skupina substituenta R^p je trimethylsilyl.

Skupina 6-hydroxy sloučeniny (3) je pak alkylována reakcí s alkylačním činidlem za přítomnosti báze k získání sloučeniny (4). Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují methyljodid, allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, α-brom-p-tolunitril, kinnamylbromid, methyl4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-penten, 3-brom-l-propenylfenylsulfon, 3-brom-1trimethylsilyl-l-propyn, 3-brom-2-octyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2bromacetofenon, l-brom-2-butanon, brom-chlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-dibrom1-propen, apod. Příklady alkylsulfonátů zahrnují: allyl-O-p-toluensulfonát, 3-fenylpropyl-Otrifluormethansulfonát, n-butyl-O-methansulfonát apod. Příklady používaných aprotických rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methyl-2-pyrralidon, triamid hexamethylfosforečný, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem apod. Příklady bází, které mohou být používány zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid tetraalkylamonný, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, fer/-butoxid draselný, isobutoxid draselný, apod.

Sejmutí chránící skupiny 2'-hydroxyl a 4'-hydroxyl skupiny k získání sloučeniny (5) je pak provedeno podle způsobů popsaných v literatuře, například T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, lne. (1991), která se zde uvádí jako odkaz. Podmínky používané pro sejmutí chránící skupiny 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny mají obvykle za následek konverzi substituenta X na =N-OH. Například při používání kyseliny octové v acetonitrilu a vodě má za výsledek sejmutí chránící skupiny pro 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny a konverzi X z =N-O-R nebo =N-O• · · ·· · · ··· • · · · · · · • · · · ····· ··· * ........

C(R¹³)(R¹⁴)-O-R¹², ve kterém substituenty R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou dříve definovány, na =N-OH. Pokud toto není vyžadováno, je konverze provedena v jednotlivých krocích.

Deoximační reakce může být provedena podle způsobů popsaných v literatuře například T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^ndedition, John Wiley & Son, lne. (1991), které se zde uvádí jako odkaz, a dalšími. Příklady deoximační ch činidel zahrnují anorganické sloučeniny oxidu simatého takové jako hydrogensiřičitan sodný, disíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrosulfit sodný, disiřičitan sodný, dithionan sodný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný, apod. Příklady používaných protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více výše uvedených rozpouštědel apod. Deoximační reakce je snadněji proveditelná za přítomnosti organické kyseliny takové jako kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina trifluoroctová. Množství použité kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů množství použité sloučeniny (5). V rámci výhodného provedení je deoximace prováděna použitím organické kyseliny takové jako kyselina mravenčí v ethanolu a vodě k získání požadovaného produktu (6).

Schéma 2

Ve schéma 2 jsou popsány postupy pomocí nichž může být výchozí látka derivát 6substituovaného erythromycinu konvertována na 3-keto derivát (10). Způsoby jsou také aplikovatelné na 6-deoxy erythromycin (dostupný u Abbot Laboratories) substitucí 6-deoxy erythromycin za sloučeninu (6), čímž se získá deoxy analog sloučeniny (10), který je meziproduktem ke sloučeninám vzorců (I)-(XI), ve kterých je substituent R¹ atom vodíku. Část kladinosy makrolidu (6) může být odstraněna buď hydrolýzou pomocí slabé vodné

kyseliny a nebo enzymatickou hydrolýzou k získání sloučeniny deskladinosy (7). Typické kyseliny zahrnují zředěnou kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu chloristou, kyselinu chloroctovou, kyselinu dichloroctovou nebo trifluoroctovou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují methanol, ethanol, isopropanol, butanol, apod. Časy reakce jsou typicky od 0.5 do 24 hodin. Teplota reakce je výhodně od -10°C do 35°C.

Skupině 2'-hydroxy sloučeniny (7) je pak kvůli získání sloučeniny (8) zavedena chránící skupina pro hydroxy pozici pomocí takového vhodného činidla jako anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je výše uvedeno, výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Zvláště výhodná chránící skupina pro substituent R^p je benzoát.

Skupina 3-hydroxy sloučeniny (8) může být oxidována na keton (9) pomocí modifikovaného postupu Swemovy oxidace. Vhodné oxidační agens jsou N-chlorsukcinimiddimethylsulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V typickém příkladu je sloučenina (8) přidána do předběžně formovaného komplexu N-chlorsukcinimidu a dimethylsulfidu v chloračním rozpouštědle takovém jako methylenchlorid při teplotě od -10°C do 25°C. Po asi 0.5 až 4 hodinovém míchání je přidán terciární amin takový jako triethylamin nebo Hunigova báze, aby byl získán odpovídající keton.

Sloučenina (9) může být dehydratována na pozici 11-hydroxy skupiny pomocí reakce například refluxujícího ethylenkarbonátu v triethylaminu nebo ethylenkarbonátu v DMF za přítomnosti anorganické báze takové jako K2CO3, čímž vznikne sloučenina (10) mající dvojnou vazbu mezi C10-C11. Jiným způsobem může být sloučenina (9) konvertována na svůj odpovídající 11-O-methansulfonát reakcí anhydridu kyseliny methansulfonové v pyridinu a methansulfonát je pak konvertován na sloučeninu (10) reakcí s bází aminu takového jako 1,8diazobicyklo[5.5.0]undek-7-en (DBU) v acetonu nebo acetonitrilu.

Jiným způsobem se může provést dehydrataění reakce pomocí postupu popsaného v Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, který se zde uvádí jako odkaz. Zejména derivát sloučeniny ketolidu (9) chráněného na pozici 2' je konvertován na meziprodukt, cyklický karbonát (není ukázán), reakcí s karbonyldiimidazolem a hexamethyldisilazidem sodným. Cyklické karbonáty mohou být také připraveny ze sloučeniny (9) reakcí s hydridem sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek následované vodným zpracováním. Cyklický karbonát pak může být dehydratován reakcí s bází aminu takovou jako DBU v rozpouštědle takovém jako benzen nebo acetonitril.

··* * .......

Jak je také ukázáno ve schéma 2 je možné připravit sloučeninu (8) pomocí jiného postupu a to tak, že nejdříve zavedeme chránící skupinu pro 2'hydroxy a 4-hydroxy pozici sloučeniny (6) pomocí postupů popsaných výše k získání sloučeniny (6A). Sloučenina (6A) pak může být konvertována na požadovanou sloučeninu (8) pomocí hydrolytického odstranění chráněné části kladinosy reakcí s výše popsanou kyselinou.

Schéma 3

Schéma 3 ilustruje konverzi zcela chráněné sloučeniny (6A) na Cio-Cn nenasycený makrolid (11). Tato konverze může být docílena postupy uvedenými pro schéma 2 pro konvertování sloučeniny (9) na sloučeninu (10). Reakce je také aplikovatelná na 6-deoxy analoga sloučeniny (6A).

Sloučenina (8), jak je ukázáno ve schéma 4, může být chráněna na pozici 3-hydroxy zavedením skupiny chránící hydroxy pozici pomocí vhodného činidla, jak je uvedeno výše, k získání sloučeniny (12). Sloučenina (12) pak může být konvertována na sloučeninu (13) pomocí postupů, výše popsaných ve schéma 2, pro konvertování sloučeniny (9) na sloučeninu (10).

Také sloučenina (8) může být konvertována na desoxy sloučeninu (14) reakcí s přebytkem NaH v aprotickém rozpouštědle při teptotě od asi 0°C do -30°C za podmínek inertní atmosféry, následované reakcí meziproduktu aniontu (není ukázán) s CS2 a CH3I při teplotě od asi -5°C do 10°C k získání sloučeniny 3-O-xanthylu. Tento xanthátový meziprodukt (není ukázán) se pak nechá reagovat s asi 1.1 až 1.3 ekvivalenty Bu3SnH za podmínek inertní atmosféry a za přítomnosti katalytického množství AIBN nebo jiného vhodného radikálového iniciátoru k získání požadované sloučeniny (14). Tato reakce je provedena v rozpouštědle vhodném pro volnou radikálovou reakci, takovém jako například » · benzen nebo toluen, při refluxních podmínkách. Sloučenina (14) pak může být konvertována na sloučeninu (15) pomocí postupů, výše popsaných ve schéma 2, pro konvertování sloučeniny (9) na sloučeninu (10). Reakce je také aplikovatelná na přípravu 6-deoxy analog sloučeniny (15).

Schéma 4

O

Schéma 5

E

Schéma 5 popisuje postupy, pomocí kterých sloučeniny (10), (11) nebo (15) nebo jejich 6-deoxy analoga, mohou být konvertovány na požadované sloučeniny vynálezu. Ačkoliv je schéma 5 ilustrováno příslušnou 1,2-disubstituovanou sloučeninou benzenu jako • · ·’· · ........

činidlo, čímž se formuje sloučenina vzorce (I), ve kterém A, B, D a E jsou vodík, může být tato reakce provedena s jakýmkoliv vhodně substituovaným prekurzorem sloučenin heteroarylu, které mohou být požadovány, aby vznikly sloučeniny mající strukturu vzorců (II)-(XI), ve kterých A, B, D a E jsou výše definovány pro tyto sloučeniny. Tyto vhodně substituované sloučeniny heteroarylu musí mít nitro skupinu sousedící buď s amino skupinou a nebo se skupinou isokyanáto. Příklady takových sloučenin zahrnují, ale nejsou limitovány,

2-nitroanilin, 2-amino-3-nitropyridin, 4-methyl-2-nitrofenylisokyanáte, 4-methoxy-2nitroanilin, 4-amino-3-nitrobenzonitril, 2-nitrofenylisokyanát, 2-amino-3-nitropyridin, 3amino-4-nitropyridin, 4-amino-3-nitropyridin, 3-amino-2-nitropyridin, 2-amino-3nitropyrazin, 4-amino-5-nitropyrimidin, 5-amino-4-nitropyrimidin, 3-amino-4-nitropyridazin, 4-amino-5-nitropyridazin, 4-amino-3-nitropyridazin, 2-isokyanáto-3-nitropyridin, 3isokyanáto-4-nitropyridin, 4-isokyanáto-3-nitropyridin, 3-isokyanáto-2-nitropyridin, 2isokyanáto-3-nitropyrazin, 4-isokyanáto-5-nitropyrimidin, 5-isokyanáto-4-nitropyrimidin, 3isokyanáto-4-nitropyridazin, 4-isokyanáto-5-nitropyridazin a 4-isokyanáto-3-nitropyridazin.

Sloučeniny (10), (11) nebo (15) jsou vhodné výchozí látky pro přípravu sloučenin (I)(XI). Pokud výchozí látka je sloučenina (11), je výhodné zavést chránící skupinu na pozici 4-hydroxy před reakcí jak je popsáno níže. Vhodné chránící skupiny pro hydroxy pozici mohou být vybrány tak, jak je popsáno ve schéma 2 a případně jako poslední krok odstranění podle postupů popsaných níže.

Sloučeniny (10), (11) nebo (15) se nejdříve nechají reagovat s bází takovou jako NaH, LiH, DMAP nebo podobnými, následované reakcí s kterýmkoli ze dvou činidel k získání sloučenin (16), ve kterých substituenty R¹, R², Y a Z jsou výše popsány. Jedno činidlo se sestává z 2-nitro substituovaného arylisokyanátu. Pokud je používána hydridová báze, je reakce výhodně prováděna při teplotě od asi 0°C do pokojové teploty a za přítomnosti Cul; pokud je používán DMAP, může být reakční teplota od pokojové teploty do teploty refluxu. Jiná činidla se sestávají z 2-nitro substituovaného arylaminu v kombinaci s karbonyldiimidazolem, který reaguje tak, že vzniká in šitu meziprodukt isokyanát, který pak reaguje se sloučeninami (10), (11) nebo (15). Reakce může být prováděna v rozmezí teplot od pokojové do teploty refluxu. Reakce pro získání sloučenin (16) je provedena za bezvodých podmínek v aprotickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakci, jako například dichlormethan, chloroform, xyleny, DMF, tetrahydrofiiran (THF), N-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi.

Sloučeninám (16) je nejdříve zavedena chránící skupina na pozici 2'-hydroxy skupiny pomocí míchání s methanolem po dobu asi od 1 do 4 dní. Nitro skupina sloučenin, kterým • 9 · 9 9 9 999999

9 9 9 9 9

999 9 999 999 99 99 byla sejmuta chránící skupina (nejsou ukázány), je pak redukována na amino skupinu za přítomnosti slabé kyseliny jako například octová kyselina a Pd/C v methanolu nebo Zn/HCl v methanolu. Amino meziprodukty jsou pak cyklizovány k získání tri cyklických sloučenin (17), které jsou sloučeniny vzorce (I) vynálezu. Cyklizace může nastávat za redukčních podmínek, ale izolace a reakce aminu se slabou kyselinou a zahřívání, takovém jako octová kyselina v refluxujícím ethanolu, mohou být také nezbytné. Sloučeniny (17) mohou být redukovány na iminové pozici pomocí redukčního činidla tetrahydroboritanu takového jako kyanotetrahydroboritan sodný k získání sloučenin (18), které jsou také sloučeniny vynálezu. Sloučeniny (17) se mohou nechat reagovat s oxidačním činidlem k získání sloučenin N-oxidu (19) . Sloučeniny (18) se mohou nechat reagovat s oxidačním činidlem k získání sloučenin o

(20) , ve kterých je substituent R kyslík. Jiným způsobem se mohou sloučeniny (18) nechat reagovat s Ci-Có-alkylačním činidlem, ve kterém alkylová skupina je případně substituována halogenem, arylem nebo heteroarylem. Vhodné alkylační činidla zahrnují, ale nejsou limitována, methyljodid, ethylbromid, propylchlorid, butylbromid, pentyljodid, hexylbromid, benzylbromid, trifluormethyljodid a 2-(4-pyridyl)ethylbromid. Dodatečně může být používána redukční alkylace za přítomnosti redukčního činidla tetrahydroboritanu a alkylaldehydu.

Ačkoliv sloučenina (13) může být konvertována na požadovanou sloučeninu (17), ve které substituent Y je atom vodíku a substituent Z je hydroxy skupina pomocí postupu popsaného ve schéma 5, výhodný způsob přípravy těchto sloučenin je takový, že se nejdříve připraví sloučenina (17), ve které substituent Y je atom vodíku a substituent Z je kladinosa, a pak se hydrolyticky odstraní část kladinosy pomocí reakce s kyselinou jak bylo popsáno dříve.

Požadované sloučeniny vynálezu mohou být připraveny přímo, jak je popsáno výše ve schéma 1-5, nebo získány z chemických modifikací počátečně připravené 6-O-substituované sloučeniny. Reprezentativní příklady dalšího podrobného zpracování na pozici 6-0substituenta jsou ukázány ve schéma 6. Například sloučenina (17), ve které substituent R je 6O-CH₂CH=CH₂ a M¹ znázorňuje kruhový systém makrolidu, může být dále derivatizována. Dvojná vazba sloučeniny allylu může (a) být redukována k získání sloučeniny 6-0-propylu (27); (b) se nechat reagovat s oxidem osmičelým k získání sloučeniny 2,3-dihydroxypropylu (31), která může být funkcionalizována na primární hydroxylovou skupinu k získání sloučeniny (32), ve které substituent R je Ci-C3-alkyl nebo Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl; (c) být oxidována m-chlorperoxybenzoovou kyselinou k získání sloučeniny epoxymethylu (29), která • · se může otevřít nukleofilními sloučeninami, například aminy nebo heteroarylovými sloučeninami

Schéma 6

M¹—o mající vazbu N-substituent k získám sloučenin s postranním řetězcem mající vazbu Nsubstituent (30); (d) být oxidována za Wackerových podmínek jak je popsáno v Henry in „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), k získání sloučenin typu 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ (28); a (e) být ozonizována k získání aldehydu (21), který může být (a) konvertován na oximy (22) a (24) pomocí reakce s H₂NOR⁵ nebo H2NOH nebo (b) redukčně aminován k získání aminu (23). Reakce oximu (24) s diisopropylkarbodiimidem za přítomnosti CuCl poskytne nitril (25). Reakce (17) s arylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd²⁺ nebo Pd°, fosfin a amin nebo anorganická báze, k nahlédnutí Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) poskytne sloučeninu (26). Redukce dvojné vazby sloučeniny (26) například použitím H2 a palladia na aktivním uhlí poskytne sloučeninu (33).

Předcházející procedury a vysvětlení budou lépe pochopeny pomocí odkazů k následujícím příkladům, které jsou zde ukázány pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah možností.

Příklady

Výše popsané produkty pro přípravu sloučenin předloženého vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují výhodná provedení předloženého vynálezu, a která nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je plně definován formulací patentových nároků. Veřejné odbornosti budou zřejmé různé změny a modifikace k uvedeným provedením předloženého vynálezu. Takové změny a modifikace zahrnující chemické struktury, substituenty, deriváty, meziprodukty, syntézy, formulace a/nebo způsoby použití vynálezu, které nejsou omezeny, mohou být použity bez odchýlení se od jejich smyslu a rozsahu.

NMR data pro hlavní část vybraných sloučenin doložených příkladem jsou k dispozici v tabulce 2, která následuje v dokumentu za příkladem 20.

Příklad 1

Příprava výchozí látky:

Sloučenina (10) ze schéma 2; substituent Rje methyl; substituent R^p je benzoyl » · · · · • · · ·· ·· · · » * • · · · ·♦·· • · · · ······*· • · · * · ·

..............

Krok la. Sloučenina (7) ve schéma 2, substituent R je methyl

Vzorek klarithromycinu (sloučenina (6) ve schéma 2, substituent R je methyl (Abbott

Labs, 900 g, 1.2 mol) se suspenduje ve vodě (10.8 L) a ethanolu (4.0 L) a výsledná suspenze (řídká) se míchá za pokojové teploty do té doby než je homogenní (asi 20 minut). Po dobu 15 minut se přidává HCI (1.00 M, 2.16 L) a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin. V průběhu 30 minut se přidává roztok NaOH (2.00 Μ, 1.20 L) dokud není pH 10.5-11.0 a reakční směs se míchá po další 2 hodiny. Sraženina se ochladí a promyje studenou vodou, která byla sušena ve vakuu při teplotě 50°C, k získání 601 g požadované sloučeniny. MS m/z (M+H)⁺: 590.

Krok lb. Sloučenina (8) ve schéma 2, substituent R je methyl, substituent R^p je benzoyl

K roztoku sloučeniny z kroku la (600 g, 1.01 mol) v methylenchloridu (2.0 L) se přidá

90% technický anhydrid kyseliny benzoové (380 g, 1.59 mol). Po dobu 10 minut se přidává triethylamin (222 mL, 1.59 mol) a koncentrovaný roztok se míchá po dobu 48 hodin. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10%, 1.5 L) a směs se míchá po dalších 30 minut. Vrstvy se separují a organická frakce se promyje vodou (3 x 600 mL) a solankou (600 mL). Organická vrstva se suší (Na2SO4), filtruje a těkavé látky se odstraní na rotační odparce, přičemž vznikne sirup. Triturace teplým roztokem hexanu (2.0 L) a ethylacetátu (100 mL) konvertuje produkt na bílé krystaly. Produkt se filtruje, promyje hexanem a suší ve vakuové sušárně přes noc za pokojové teploty k získání požadované sloučeniny (691 g).

MS m/z (M+H)⁺: 694.

Krok lc. Sloučenina (9) ve schéma 2, substituent R je methyl, substituent R^p je benzoyl Vzorek N-chlorsukcinimidu (57.0 g, 0.42 mol) se suspenduje v bezvodém methylenchloridu (600 mL) a po kapkách se přidává v průběhu 30 minut dimethylsulfid (36.0 mL, 0.49 mol). Vzorek sloučeniny z kroku lb (200.0 g, 0.29 mol) se rozpustí v methylenchloridu (1.20 L) a tento roztok se přidá v průběhu 45 minut do reakční směsi. Po 30 minutovém míchání se roztok triethylaminu (40.0 mL) v methylenchloridu (200 mL) po kapkách přidává v průběhu 30 minut při teplotě 0°C pod dusíkem. Výsledný roztok se promyje hydrogenuhličitanem sodným (10%, 3 x 600 mL) a solankou (600 mL). Organické frakce se suší (Na2SO4), filtrují a těkavé látky se odstraní na rotační odparce k získání koncentrovaného sirupu, který stáním přejde na tuhou látku. Tuhá látka se rozmělní a suší přes noc za pokojové teploty ve vakuové sušárně k získání požadované sloučeniny (196 g).

MS m/z (M+H)⁺: 692.

* ·

Krok ld. Deriváty 11-O-methansulfonylu sloučeniny (9) ve schéma 2, substituent R je methyl, substituent R^p je benzoyl

K roztoku výše uvedené sloučeniny z kroku lc (20.00 g, 28.9 mmol) v pyridinu (40 mL) zchlazeného na teplotu 0°C a udržovaného pod dusíkem se přidá anhydrid kyseliny methansulfonové (14.6 g, 83.81 mmol) a reakce se mohla míchat za pokojové teploty po dobu 17 hodin. Pyridin se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc (400 mL). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou, suší se (MgSO4), odbarví aktivním uhlím a filtruje přes filtrační pomůcku z diatomové zeminy. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový produkt (24.46 g). Tato látka se použije přímo bez další purifikace na další krok.

Krok le. Sloučenina (10) ve schéma 2, substituent R je methyl, substituent R^p je benzoyl Methansulfonát z výše uvedeného kroku ld se rozpustí v acetonu (70 mL) a přidá se

DBU (5.22 mL, 34.9 mmol). Po 22 hodinovém míchání za pokojové teploty se aceton odstraní ve vakuu, přidá se EtOAc (250 mL) a organické vrstvy se promyjí 100 mL částmi nasyceného vodného NaHCO3, H2O a solankou . Roztok se suší (MgSO4), odbarvuje aktivním uhlím a filtruje přes filtrační pomůcku diatomové zeminy. Roztok se odstraní ve vakuu k získání surového produktu (18.54 g). Tato látka se purifikuje chromatografií na silikagelu (40% ethylacetát/hexany obsahující 0.25% koncentrovaného NH4OH). Příslušné frakce se spojí a koncentrují k získání produktu.

MS m/z (M+H)⁺: 674.

Příklad 2

2

Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Krok 2a. Sloučenina (16) ve schéma 5, substituent R je methyl, substituent R^p je benzoyl, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

NaH (392 mg, 9.80 mmol, 60 % disperze v hexanech) se umístí do reakční nádoby a promyje se (3x) hexany. K promytému NaH se přidá THF a roztok se zchladí na teplotu 0°C pod dusíkem. K tomuto roztoku se přidá ve dvou podílech vzorek výše vedené sloučeniny * · e · · · • · » • 99 9 999 z příkladu 1 (3.00 g, 4.45 mmol). Roztok se míchá po dobu 10 minut, pak se přidají 2nitrofenylisokyanát (1.46 g, 8.90 mmol, Aldrich) a CuCl (146 mg, 1.47 mmol). Reakční směs se míchá za pokojové teploty po dobu 16 hodin, pak se rychle ochladí přidáním 10% hydroxidu amonného v nasyceném roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem a organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a suší nad Na2SC>4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje pomocí mžikové chromatografie („flash chromatography“) na silikagelu (30% aceton/hexan) k získání 1.58 g požadované sloučeniny.

MS m/z (M+H)⁺: 838.

Krok 2b. Sloučenina (16) ve schéma 5, substituent R je methyl, substituent R^p je vodík; substituenty A, B, D a E jsou vodík

Látka z kroku 2a se rozpustí v methanolu (50 mL) a míchá se po dobu 48 hodin za pokojové teploty pod dusíkem. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje pomocí mžikové chromatografie na silikagelu eluční soustavou v poměru 4:95:1-5:94:1 methanol/dichlormethan/NíKOH k získání 0.94 g požadované sloučeniny.

MS m/z (M+H)⁺: 734.

2

Krok 2c. Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

K vzorku (530 mg) sloučeniny z kroku 2b v roztoku 10:1 methanol/octová kyselina (16.5 mL) se přidá 10% Pd/C (250 mg) a směs se míchá po dobu 23 hodin za 1 atm vodíku. Katalyzátor se odstraní a směs se rozdělí mezi IN NaOH a ethylacetát. Organické fáze se promyjí vodou, solankou a suší se na Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluční soustavou v poměru 5:94:1 methanol/dichlormethan/NH4OH k získání 391 mg požadované sloučeniny.

MS m/z: 686 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C37H55N3O9: C, 64.80; H, 8.08; N, 6.13; Zjištěno: C, 64.41; H, 8.06; N, 6.09.

• ·

Příklad 3

Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ je vodík, dvojná vazba není přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Vzorek sloučeniny z příkladu 2 (229 mg) se míchá v methanolu (7 mL) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (87 mg) a zelený indikátor bromkresolu. K této směsi se po kapkách přidává kyselina octová dokud nebude indikátor bledě zelený. Po té se směs míchá 6.5 hodiny, rychle se ochladí nalitím do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se pak extrahuje ethylacetátem a organické fáze se promyjí vodou, solankou a suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluční soustavou v poměru 5:94:1 methanol/dichlormethan/NFLOH k získání 222 mg požadované sloučeniny.

MS m/z: 688 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C37H57N3O9: C, 64.60; H, 8.35; N, 6.11; Zjištěno: C, 64.68; H, 8.49; N, 5.90.

Příklad 4

9

Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, D je methyl a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Krok 4a. Sloučenina (16) ve schéma 5, substituent R je methyl; substituent R^p je benzoyl; substituenty A, B a E jsou vodík, D je methyl

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 1 (1.02 g, 1.52 mmol) se přidá DMAP (182 mg, 1.49 mmol), 4-methyl-2-nitrofenylisokyanát a toluen (10 mL). Reakční směs se míchá za refluxu po dobu 17 hodin, přidá se další isokyanátové činidlo (100 mg) a směs se míchá za refluxu po dobu 26 hodin. Reakce se zchladí a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluční soustavou v poměru 30% aceton/hexan k získání 900 mg požadované sloučeniny.

Krok 4b Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou • ·

vodík, D je methyl a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů z příkladu 2, kroky bac.

MS m/z: 700 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C38H57N3O9: C, 65.21; H, 8.21; N, 6.00;

Zjištěno: C, 65.00; H, 8.42; N, 5.96.

Příklad 5

9

Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, D je methoxy a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Krok 5a. Sloučenina (16) ve schéma 5, substituent R je methyl; substituent R^p je benzoyl; substituenty A, B a E jsou vodík, D je methoxy skupina

Vzorek karbonyldiimidazolu (724 mg, 4.47 mmol) a DMAP (544 mg, 4.46 mmol) se suspenduje v suchých xylenech (30 mL) a přidá se 4-methoxy-2-nitroanilin (749 mg, 4.46 mmol). Směs se míchá pod dusíkem při refluxu po dobu 2 hodin, pak se ochladí na 50°C.

K tomuto roztoku se přidá vzorek sloučeniny z příkladu 1 (1.00 g, 1.49 mmol) a směs se zahřívá na 125°C přes noc. Směs se ochladí a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu eluční soustavou v poměru 30% aceton/hexan k získání 580 mg požadované sloučeniny.

MS m/z: 764 (M+H)⁺.

Krok 5b. Sloučenina vzorce (I): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, D je methoxy a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Ze vzorku sloučeniny kroku 5a byla připravena podle postupů příkladu 2, kroky bac, požadovaná sloučenina (311 mg).

MS m/z: 716 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C38H57N3O10: C, 63.76; H, 8.03; N, 5.87;

Zjištěno: C, 63.61; H, 7.81; N, 5.77.

• · • ·

Příklady 6

9

Sloučenina vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent

R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, D je kyano skupina a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Podle postupu z příkladu 5 krok a, vyjma substituování 4-kyano-2-nitroanilinu za 4methoxy-2-nitroanilin, pak reakcí s methanolem podle postupu z příkladu 2 krok b, sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny pomocí Zn a kyseliny chlorovodíkové v methanolu za pokojové teploty po dobu 19 hodin a purifikací produktu mžikovou chromatografií na silikagelu eluční soustavou v poměru 95:5:0.1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný byla připravena požadovaná sloučenina (225 mg).

MS m/z: 711 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C38H54N4O9: C, 64.21; H, 7.66; N, 7.88; Zjištěno: C, 64.04; H, 7.78; N, 7.75.

Příklad 7

Sloučenina vzorce (II): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Požadovaná sloučenina (200 mg) byla připravena podle postupů z příkladu 5, vyjma substituování 2-amino-3-nitropyridinu za 4-methoxy-2-nitroanilin.

MS m/z: 687 (M+H)⁺.

Příklad 8

Sloučenina vzorce (I): substituent R¹ je allyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent o

R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A,B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojena, aby vznikla oxo skupina.

Sloučenina vzorce (10) ze schéma 2 (10 g), ve kterém substituent R je allyl, se nechá reagovat podle postupů z kroku ld a le z příkladu 1 k poskytnutí sloučeniny vzorce (11) ze schéma 3. Tato sloučenina (1.04 g) se nechá reagovat s 2-nitroanilinem podle postupu z kroku 5a příkladu 5 a výsledné sloučenině (0.62 g) se nejdříve provede sejmutí chránící skupiny na pozici 2' pomocí methanolu podle způsobu z příkladu 2 krok b, pak se nechá reagovat se Zn a HC1 v methanolu po dobu 20 hodin za pokojové teploty. Směs se extrahuje ethylacetátem a • 1 • · • · organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se purifikuje pomocí mžikové chromatografíe na silikagelu eluční soustavou v poměru 95:5:0.1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, čímž se získá požadovaná sloučenina (166 mg).

MS m/z: 712 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C39H57N3O9: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90; Zjištěno: C, 65.46; H, 8.07; N, 5.76.

Výchozí látka (sloučenina vzorce (10) ze schéma 3, ve kterém substituent Rje allyl) se připraví následovně:

Krok 8a. 6-O-allyl-2',4-ůA-O-trimethylsilylerythromycin A 9-[O-(lisopropoxycyklohexyl)oxim (Sloučenina (4) ze schéma 1, substituent Rje allyl, substituent R^pje trimethylsilyl, substituentV je N-O-(l-isopropoxycyklohexyl)

K roztoku 2',4-Z?zs-O-trimethylsilylerythromycin A 9-[O-(lisopropoxycyklohexyl)oximu (1.032 g, 1.00 mmol), připraveného podle způsobu z patentové přihlášky U.S. číslo 4,990,602) v 5 mL DMSO a 5 mL THF, zchlazenému na 0°C se přidá čerstvě destilovaný allylbromid (0.73 mL, 2.00 mmol). Přibližně po 5 minutách se přidává po kapkách v průběhu 4 hodin fér/-butoxid draselný (1 M 2.0 mL, 2.0 mL) v 5 mL DMSO a 5 mL THF. Reakční směs se vychytá v ethylacetát a promyje vodou a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu k získání požadované sloučeniny (1.062 g) jako bílé pěny.

Krok 8b. 6-O-allyl-erythromycin A 9-oxim (Sloučenina (5) ze schéma 1, substituent Rje allyl)

Za pokojové teploty se k roztoku sloučeniny získané z kroku 8a (1.7 g) v 17 mL acetonitrilu a 8.5 mL vody přidá 9 mL octové kyseliny. Po několika hodinách při teplotě okolí se reakční směs zředí 200 mL toluenu a koncentruje ve vakuu. U získaného zbytku bylo zjištěno, že obsahuje nezreagovanou výchozí látku, proto se přidá další acetonitril (15 mL), voda (70 mL) a HOAc (2 mL). Po 2 hodinách se přidá 1 mL podílu HOAc. Přibližně po dalších třech hodinách se reakční směs umístní přes noc do mrazícího boxu. Reakční směs je pak možné zahřát na pokojovou teplotu, zředit 200 mL toluenu a koncentrovat ve vakuu. Zbytek se dvakrát vytřepá s toluenem a suší na konstantní váhu (1.524 g).

Krok 8c.

6-O-allyl-erythromycin A (Sloučenina (6) ze schéma 1, substituent Rje allyl) • · · ·

Sloučenina získaná z kroku 8b (1.225g) v 16 mL roztoku 1:1 ethanol-voda se nechá reagovat s NaHSO₃ (700 mg) a mravenčí kyselinou (141 pL) a zahřívá se na 86°C po dobu

2.5 hodiny. Reakční směs se zchladí na pokojovou teplotu, zředí se s 5-6 mL vody, bazifikuje se pomocí 1 N NaOH na pH 9-10 a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 2x solankou, suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Surová látka se purifikuje na chromatografickém sloupci, eluujícím v poměru 1% MeOH v methylenchloridu obsahující 1% hydroxid amonný, k získání 686 mg (57%) požadované sloučeniny.

¹³C NMR (CDCb) 6 219.3 (C-9), 174.8 (C-l), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-l'), 95.9 (C-l”), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3”), 70.6 (C-l 1), 68.1 (C5'), 65.5 (C-16), 65.1 (C-2'), 49.0 (C-3” O-CH₃), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe₂), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2”), 28.4 (C-4'), 21.0, 20.6 (C-3” CH₃, C-6' CH₃), 20.8 (C-14),

18.3 (C-6”), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11.9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15),

8.9 (C-4 CH₃). MS (FAB)⁺ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Krok 8d: 6-O-allyl-3-O-deskladinosa erythromycin A (Sloučenina (7) ze schéma 2, substituent R je allyl)

K suspenzi sloučeniny připravené v kroku 8c (7.73 g, 10.0 mmol) v ethanolu (25 mL) a vody (75 mL) se v průběhu 10 minut přidává vodná 1 M HCI (18 mL). Reakční směs se míchá po dobu 9 hodin za pokojové teploty a pak se nechá stát přes noc v mrazicím boxu. Přidáním vodného 2 M NaOH (9 mL, 18 mmol) má za výsledek tvorbu bílého precipitátu. Směs se zředí vodou a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou a suší ve vakuu k získání sloučeniny deskladinosylu 7 (3.11 g).

Krok 8e: 6-O-allyl-2'-benzoyl-3-O-deskladinosa erythromycin A (Sloučenina (8) ve schéma 2, substituent R je allyl, substituent R^p je benzoyl)

K roztoku produktu z kroku 8d (2.49 g, 4.05 mmol) v dichlormethanu (20 mL) se přidá anhydrid kyseliny benzoové (98 %, 1.46 g, 6.48 mmol) a triethylamin (0.90 mL, 6.48 mmol), bílá suspenze se míchá po dobu 26 hodin za pokojové teploty. Přidá se vodný 5% uhličitan sodný a směs míchá po dalších 20 minut, pak se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují ve vakuu k získání bílé pěny. Chromatografie na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% aceton-hexany, poskytne požadovanou sloučeninu (2.46 g) jako bílou pevnou látku.

• ·

Krok 8f: 6-O-allyl-2'-benzoyl-3-oxo-(3-O-deskladinosa erythromycin A) (Sloučenina (9) ze schéma 3, substituent Rje allyl, substituent R^p je benzoyl)

K roztoku N-chlorsukcinimidu (0.68 g, 5.07 mmol) v dichlormethanu (20 mL) za teploty -10°C pod dusíkem se přidává v průběhu 5 minut dimethylsulfid (0.43 mL, 5.92 mmol). Výsledná bílá suspenze(řídká) se míchá po dobu 20 minut za teploty -10°C a pak se přidá roztok sloučeniny získaný z kroku 8e (2.43 g, 3.38 mmol) v dichlormethanu (20 mL) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut v rozmezí teplot od -10 do -5 °C. V průběhu 5 minut se přidává po kapkách triethylamin (0.47 mL, 3.38 mmol) a reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0°C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se 2x promyje ve vodném 5% hydrogenuhličitanu sodném a jedenkrát solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu k získání bílé pěny. Chromatografie na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% aceton-hexany poskytne požadovanou sloučeninu (2.27 g) jako bílou pěnu.

Krok 8g: 6-O-allyl-(2'-benzoyl-(3-oxo-(3-O-deskladinosa erythromycin A))) (Sloučenina (10) ze schéma 3, substituent Rje allyl, substituent R^p je benzoyl)

K roztoku sloučeniny připravené podle kroku 8f (10.0 g, 13.9 mmol) v pyridinu (20 mL) mající teplotu 0°C se přidá methansulfonylanhydrid (4.82 g, 27.7 mmol) a směs se míchá za pokojové teploty po dobu 4.5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a zháší 5% KH2PO4. Směs se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu (50 mL) a přidá se DBU (2.3 mL). Směs se míchá pod dusíkem následujícíh 64 hodin a pak se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% aceton-hexany, poskytne požadovanou sloučeninu (8.1 g). MS m/e 700 (M+H)⁺.

Příklad 9

Sloučenina vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent

R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

• · · · · • · · · • · • · 9 • F • · · « ·

Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 8 s octanem palladnatým, tri-o-tolylfosfínem a 3-bromchinolinem v acetonitrilu za podmínek Heckovy reakce.

Příklad 10

9

Sloučenina vzorce (I): substituent Rje allyloxy skupina; substituent Rje vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substítuenty A,B, D a E jsou vodík a substítuenty Y a Z jsou kladinosa.

Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 8 krok c (6-0allylerythromycin A, Sloučenina (6) ze schéma 1, substituent Rje allyl) s anhydridem kyseliny benzoové, čímž vznikne sloučenina 2',4-di-O-benzoylu, pak se nechá tato sloučenina, které byla zavedena chránící skupina, reagovat podle postupů z příkladu 1, kroky d a e, následuje reakce výsledné sloučeniny s 2-nitroanilinem podle postupu z příkladu 5 krok a, následně sejmutí chránící skupiny methanolem a konečně výsledná sloučenina se nechá reagovat s H2 a Pd/C v roztoku 10% octová kyselina/ethanol.

Příklad 11

Sloučenina vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substítuenty A, B, D aE jsou vodík a substituent Y je vodík a substituent Z je kladinosa.

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí následujícího postupu: reakcí sloučeniny příkladu 8 krok 8c (6-O-allylerythromycin A, sloučenina (6) ze schéma 1, substituent Rje allyl) s anhydridem kyseliny benzoové se získá sloučenina 2', 4-di-O-benzoylu, této sloučenině se zavede chránící skupina a nechá se reagovat s octanem palladnatým, tri-otolylfosfmem a 3-bromchinolinem v acetonitrilu za podmínek Heckovy reakce. Produkt předchozí reakce se nechá reagovat podle postupů z příkladu 1, kroky d a e, a výsledná sloučenina se nechá reagovat s 2-nitroanilinem podle postupu z příkladu 5 krok a, provede se sejmutí chránící skupiny methanolem a výsledná sloučenina se nechá reagovat s H2 a Pd/C v 10% octové kyselině/ethanol.

Příklady 12-20

Podle postupů z příkladu 5, vyjma substituování sloučenin výchozí látky uvedených pro 4-methoxy-2-nitroanilin v příkladu 5, se připraví sloučeniny příkladů 12-20 jak je uvedeno v tabulce 1.

• · ·

Tabulka 1 Příklady 12-20

C.př.	Výchozí látka	Produkt
12	3 -amino-4-nitropyridin	Sloučenina vzorce (III): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
13	4-amino-3 -nitropyridin	Sloučenina vzorce (IV): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
14	3 -amino-2-nitropyridin	Sloučenina vzorce (V): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
15	2-amino-3 -nitropyrazin	Sloučenina vzorce (VI): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
16	4-amino-5-nitropyrimidin	Sloučenina vzorce (VII): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
17	5 -amino-4-nitropyrimidin	Sloučenina vzorce (VIII): substituent R¹ je methoxy

		skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
18	3 -amino-4-nitropyridazin	Sloučenina vzorce (IX): substituent R* je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
19	4-amino-5-nitropyridazin	Sloučenina vzorce (X): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.
20	4-amino-3 -nitropyridazin	Sloučenina vzorce (XI): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a B jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

Tabulka 2

NMR data pro příklady benzodiazepinu

	Chemický posun
	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4	Příklad 5
Číslo atomu	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	I3C- NMR	1H- NMR
I	169.9		169.3		168.9		169.0
2	51.1	3.78	51.0	3.73	51.2	3.79	51.2	3.79
2-Mc	16.7	1.35	13.1	1.27	16.8	1.35	16.7	1.35
3	203.4		202.8		203.5		203.5
4	48.5	3.04	45.9	3.08	48.5	3.04	48.5	3.04
4-Me	14.1	1.25	14.6	1.28	14.2	1.23	14.2	125
5	80.8	4.12	85.7	4.14	80.8	4.12	80.8	4.12
6	78.4		78.0		78.4		78.4
6-Mc	19.5	1.46	21.9	1.34	19.5	1.46	19.5	Ϊ.45
O-Me	49.0	2.24	50.9	2.66	49.1	2.26	49.1	2.26
7	39.4	1.81. 1.48	36.3	1.48, 1.27	39.5	1.81. 1.48	39.6	1.81, 1.48
8	42.4	2.97	27.7	1.66	42.5	2.96	42.6	2.96
R-Mc	19.4	1.23	20.5	1.06	19.4	1.22	19.4	1.23
9	176.0		64.6	2.56	176.0		176.8
10	37.7	3.18	33.8	2.53	37.6	3.16	37.7	3.16
10-Me	11.6	0.87	13.7	1.26	11.6	0.85	11.7	0.87
11	57.7	3.50	60.4	3.76	57.8	3.49	57.6	3.48
12	80.9		81.9		80.8		80.9
12-Me	14.0	1.60	13.7	1.63	14.1	1.59	14.1	1.59
13	77.0	5.03	77.7	5.16	77.1	5.03	77.0	5.03
14	22.4	2.03. 1.63	22.9	2.08. 1.63	22.5	2.03. 1.63	22.5	2.03. 1.63
15	10.3	0.91	10.8	0.98	10.4	0.91	10.4	0.91
1'	104.1	4.26	104:6	4.24	104.1	4.26	104.1	4.26
2’	70.3	3.22	70.1	3.19	70.4	321	70.4	3.22
3’	65.8	2.55	65.7	2.46	65.9	2.44	66.0	2.47
NMe2	402	2.28	40.1	2.28	40.2	2.27	40.3	2.29
4*	28.1	1.67. 1.24	28.0	1.69, 1.25	28.1	1.66. 1.22	28.3	1.68, 1.24
5’	69.5	3.52	69.4	3.52	69.5	3.51	69.5	3.51
6*	21.1	1.26	21.0	1.23	21.1	1.25	21.1	1.23
C=O	155.1		155.7		1552		155.3
	135.1	8.02	141.6	7.30	134.8	7.90	156.4	7.91
	134.6	7.55	127.7	7.07	134.7	7.36	136.3	7.06
	129.3	7.24	127.5	6.90	134.4	7.06	124.2	6.85
	126.6	7.16	126.7	6.70	127.6	2.32	122.8	3.82
	124.8		121.2	4.01	126.8		117.9
	123.1		120.6		122.9		113.6
					20.4		55.5

• · · · • ·

Tabulka 2

NMR data pro příklady benzodiazepinu

	Chemický posun
	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8
Číslo atomu	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR
1	168.9		168.8		168.8
2	51.0	3.76	51.2	3.79	51.1	3.89
2-Mc	16.5	1.30	16.5	1.35	14.8	1.32
3	203.1		203.6		204.8
4	48.3	2.98	48.4	3.04	37.4	3.22
4-Mc	14.0	1.22	14.2	1.26	14.6	1.35
5	80.5	4.08	80.6	4.13	78.1	4.24
6	78.4		78.5		79.0
6-Me	19.3	1.40	19.5	1.44	20.2	1.45
O-Mc	48.9	2.20	49.2	2.24	39.0	1.67, 1.58
7	39.4	I.XO. 1.44	39.6	I.K3. 1.51	47.1	3.01
8	42.3	2.93	42.7	2.98	20.0	1.24
8-Me	19.2	1.18	19.4	1.24	175.8
9	179.3		178.7		42.6	3.25
10	38.0	3.19	37.8	3.23	11.7	0.85
10-Mc	11.5	0.79	12.1	0.91	57.5	3.72
11	57.8	3.46	57.0	3.50	81.1
12	81.4		80.9		14.4	1.63
12-Mc	13.9	1.58	14.2	1.62	77.8	4.91
13	76.7	4.95	77.2	5.15	23.0	2.06, 1.65
14	22.3	1.96, 1.60	22.4	2.03. 1.62	10.8	0.98
15	10.2	0.86	10.2	0.89	103.4	4.29
r	104.0	4.21	104.1	4.26	70.3	3.20
2'	702	3.16	70.4	3.22	65.9	2.45
3'	65.7	2.40	66.0	2.47	40.2	2.27
NMc2	40.1	2.22	40.3	2.29	28.2	1.66, 1.23
4’	28.0	1.63, 1.19	28.3	1.68. 1.24	69.4	3.55
5'	69.4	3.48	69.5	3.51	21.1	1.23
6'	21.0	1.19	21.1	1.25	155.3
C=O	154.5		153.6		135.6	7.95
	138.7	8.13	146.2	8.43	134.8	7.52
	135.3	7.85	142.8	7.90	134.6	7.22
	133.4	7.44	141.7	7.19	129.7	7.16
	129.0		130.7		126.3	5.05
	123.9		120.8		124.7	4.26
	118.2				123.3	4.20
	108.1				117.3	3.31
					64.6	3.25

• ·

Biologická data

Příklad 21

Stanovení antibakteriální aktivity in vitro

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu následovně: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících dílčí testované sloučeniny zředěné vodou a smíchané s 10 mL sterilizovaného BHI („Brain Heart infiision“) agaru (Difco 0418-01-5). Každá destička byla inokulována zředěním 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny takové jako Micrococcus a Streptococcus) postačujícím na 32 rozdílných mikroorganismů použitím Steerova replikátorového bloku. Inokulované destičky byly inkubovány při teplotě 35-37°C po dobu 20 až 40 hodin. Navíc kontrolní destičkas BHI agarem bez testovací sloučeniny, byla připravena a inkubována při začátku a konci každém testu.

Další destičky obsahující sloučeninu mající známé susceptibilitní vzory pro organismy, které jsou testovány a náleží ke stejné antibiotické skupině jako testovací sloučenina, byly také připraveny a inkubovány jako další kontrola, jakož i na poskytnutí srovnání mezi testy. Pro tento účel byl používán erythromycin A.

Po inkubaci byla každá destička vizuálně prozkoumána. Byla definována minimální inhibiění koncentrace (MIC) jako nej nižší koncentrace léku, u kterého není růst, nepatrný zákal nebo rozptýleně izolované kolonie na skvrnách inokula ve srovnání při kontrole růstu. Výsledky tohoto stanovení s vybranými sloučeninami jsou uvedeny v tabulce 3 níže a demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin předloženého vynálezu.

• » •o <s g 2 g 8

A A Λ

00 oo r- γοο o

Os Os Os co to to o o o

O\ O\ to to to o o o

S© OO «η r* g « O o o •M

Λ

OO 00 Ό t— I— vs d o —'

Os

CM •η v> «η — o q © o o o o

ΙΠ VI — o o o o m os O to

Os to

O O O os «η os to O co ooooooooo o

oo ° g g «•>4 W>4

Λ Λ cn O o o o co o

Tabulka 3

Antibakteriálni aktivita (MIC) vybraných sloučc

c Ό <υ S	00 t**	00 r-ζ		00 Γζ	οο r*· •	οο		00	-SS	<Μ ο
9 SS Ο >c	ό	ό	8	ο	ο	ο	8	ο	d © ©	ο
ω

g

Λ

Os tn — © O oo r* o

a ” '3 a ω 32 sa 00 0.

a o >8 3 & a o « 55 s ^Μ'3 ·§ o s < -³— V5 oo oo t- ίο o

00 I- ίο d

CM CM

O O o

CM

Ó vivioooooocm — CMCMOviVIViOVl — sO

V) V) — — cň rň

Os Os co cn d O

CM — d cn

Os Os Os to to <o g d d d g Λ Λ

Os Os Os to to to ° ° ° g ·<

Λ Λ

Os

Os to t-* to °1 *1 oóooooooo o Λ

CM —· S S S o o d o o so v-» o -i o

Os Os m m d d o o

VI

co co CO CZ) Ρ p Ρ Ρ

CO CO CZ)

3^3

Η Η Η

VQ CZ5 </>

V3 CZ) CO </>

2	ν> 9—»	< -J	UJ Q	ω ο	ω ο
υ	>	<	Ο	Ο	Ο
ω	ο	Ο	>-	ί-	ί-
£	η	<	ρ.	ο.	ο.
	ΙΟ	VJ	V}	ΙΟ	ΙΟ
<ο	73	Ο	73	3	□
Η	Ο	υ	Ο	U	υ

MYC0BACTERIUM SMEGMATIS ATCC 114 1.56 3.1 50 100 1.56 0.1

Ν. ASTEROIDES ATCC 9970 0.1 0.39 6.2 0.1 0.2 0.39

Claims

1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z:

<HI)

O (νπ),

E • 4 · 4 • ·

4 4 (VUI), o

(xi), přičemž každé A, B, D a E je nezávisle skupina mající obecný vzorec -(CH2)_m-M-(CH2)_n-X, ve kterém m je 0, 1,2 nebo 3; n je 0, 1, 2 nebo 3;

M není přítomné nebo je vybráno ze skupiny sestávající se z:

(i) -O-;

(ii) -NH-;

(iv) -S(O)_q-, ve kterém q je 0, 1 nebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

(ix) -O-C(O)-;

(x) -CH=CH-;

(xi) -OC-; a substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(i) H;

(ii) CN;

(iii) halogenu;

(iv) NO₂;

(v) arylu;

(vi) substituovaněho-arylu;

(vii) heteroarylu;

(viii) substituovaného-heteroarylu;

(ix) heterocykloalkylu; a (x) C3-C7-cykloalkylu;

(xi) Ci-Có-alkylu;

(xii) Ci-Có-acylu;

nebo • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 ·

9999 9999 z jednoho páru substituentů A, B, D a E, vybraný ze skupiny sestávající se z A&B, B&D a D&E, který může být, pokud jsou možné takové kombinace, dodatečně kombinován s atomy, které jsou k němu připojeny, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny sestávající se z benzenu, pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrrolu, furanu, thiofenu, oxazolu, l,3-dioxocyklopent-2-enu a l,4-dioxocyklohex-2-enu;

substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(a) vodíku; (b) hydroxy skupiny; (c) chráněné hydroxy skupiny; (d) O-R, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z (a) CN; (b) F; (c) -CO₂R⁵, ve kterém substituent R⁵ je Ci-C3-alkyl nebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylem nebo heteroaryl substituovaný C1-C3- alkylem, (d) S(O)„R⁵, kde n je 0, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (e) C(O)NHR⁵, kde substituent R⁵ je výše definován, (f) C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu (2) C₂-Cio-alkylu, (3) C₂-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃,

(g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Có-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou vybrány ze skupiny sestávající se z (i) vodíku, (ii) Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci2-alkylu, (i v) Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Ci2-alkenylu, (vi) C]-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci2-alkynylu, (viii) arylu, (ix) Ca-Cs-cykloalkylu, (x) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (xv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) C i-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného Cs-Cs-cykloalkylem, (xix) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) C1 -C12-alkylu substituovaného heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁸ a R⁹ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl tří až desetičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z:

(i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Cj-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (vii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (k) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou výše definovány, (l) =N-0-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nR⁵, ve kterém n je 0,1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-C8-cykloalkylu, (t) substituovaného Cs-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (z) =N-NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (aa) =N-R' ve kterém substituent R¹¹ je dříve definován;

(bb) =N-NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, a (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(4) C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z • · • · · (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (d) -C(O)-Rⁿ, ve kterém substituent R¹¹ je výše definován, (e) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (5) C4-Cio-alkenylu;

(6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (f) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (g) -NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (h) =N-O-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR⁵, kde n je 0, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, • 9 «

(q) NHC(O)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definovaný a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (s) =N-NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (t) =N-R¹¹, ve kterém substituent R¹¹ je dříve definován, (u) =N-NHC(O)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(7) C₃-Cio-alkynylu; a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu;

substituent R² je vodík nebo chránící skupina pro hydroxy pozici;

čárkovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu;

substituent R³ není přítomný neboje kyslík, pokud je přítomna případná dvojná vazba; substituent R³ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Ce-acyl nebo Ci-Có-alkyl případně substituovaný halogenem, arylem nebo heteroarylem, pokud není přítomna případná dvojná vazba; a oba substituenty Y a Z jsou vodík nebo jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy nebo substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

• · · * • · • · ·

66 ·

2. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (I)

3. Sloučenina podle nároku 2, kde substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

4. Sloučenina podle nároku 3, která je vybrána ze skupiny sestávající se z:

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík;

substituent R³ je vodík, dvojná vazba není přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík; substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je methyl a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je methoxy skupina a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík, substituent D je kyano skupina a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ je vodík, dvojná vazba je přítomna, substituenty B, D a E jsou vodík a substituent Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

• · · · • · • · *· 9 ·· *· • * « · • - # · ·· · ·* « • · ·» · ·

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je allyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ je vodík, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent R je vodík, substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina;

Sloučeniny vzorce (I): substituent R je allyloxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinosa; a

Sloučeniny vzorce (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)allyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B, D a E jsou vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinosa.

5. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (II)

6. Sloučenina podle nároku 5, kde

Sloučenina vzorce (II): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

7. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (III) • ·

8. S loučenina podle nároku 7, kde j e:

Sloučenina vzorce (III): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, D a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

9. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (IV)

10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je:

Sloučenina vzorce (IV): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a E jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

11. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (V):

• ·

12. Sloučenina podle nároku 11, kterou je:

Sloučenina vzorce (V): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A, B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je:

Sloučenina vzorce (VI): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

15. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (VII) • · *

NMoj

O ’CH,

16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je:

Sloučenina vzorce (VII): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty B a E jsou vodík a substituent Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

17. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (VIII)

18. Sloučenina podle nároku 17, kterou je:

Sloučenina vzorce (VIII): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a D jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

19. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (IX) • ·

20. Sloučenina podle nároku 19, kterou je:

Sloučenina vzorce (IX): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substítuenty D a E jsou vodík a substítuenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

21. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (X) (X),

22. Sloučenina podle nároku 21, kterou je:

Sloučenina vzorce (X): substituent R je methoxy skupina; substituent R je vodík, substituent R³ není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substítuenty A a E jsou vodík a substítuenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

» ·

23. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec (XI)

24. Sloučenina podle nároku 23, kterou je:

Sloučenina vzorce (XI): substituent R¹ je methoxy skupina; substituent R² je vodík, □

substituent R není přítomen, dvojná vazba je přítomna, substituenty A a B jsou vodík a substituenty Y a Z jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina.

25. Způsob přípravy sloučeniny, která má vzorec vybraný ze skupiny

D

O přičemž každý substituent A, B, D a E je nezávisle skupina mající obecný vzorec -(CH2)_m-M-(CH2)_nX, ve kterém mje 0,1,2 nebo 3; nje 0,1,2 nebo 3;

M není přítomné nebo je vybráno ze skupiny sestávající se z:

(i) -O-;

(ii) -NH-;

(iv) —S(O)q-, ve kterém q je 0, 1 nebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

• · (ix) -O-C(O)-;

(x) -CH-CH-;

(xi) -C=C-; a substituent X je vybráno ze skupiny sestávající se z:

(i) H;

(ii) CN;

(iii) halogenu;

(iv) NO₂;

(v) arylu;

(vi) substituovaného-arylu;

(vii) heteroarylu;

(viii) sub stituovaného-heteroarylu;

(ix) heterocykloalkylu; a (x) C3-C7-cykloalkylu;

(xi) Ci-C6-alkylu;

(xii) Ci-Ce-acylu;

nebo z jednoho páru substituentů A, B, D a E, vybraný ze skupiny sestávající se z A&B, B&D a D&E, který může být, pokud jsou možné takové kombinace, dodatečně kombinován s atomy, které jsou k němu připojeny, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny sestávající se z benzenu, pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrrolu, furanu, thiofenu, oxazolu, l,3-dioxocyklopent-2-enu a 1,4-dioxocyklohex-2-enu;

substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z:

(a) vodíku;

(b) hydroxy skupiny;

(c) chráněné hydroxy skupiny;

(d) O-R, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z (a) CN;

(b) F;

• · ♦ · · · · • · · ··· ·· · ·

(C) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je Ci-C3-alkyl nebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylem nebo heteroaryl substituovaný C1-C3- alkylem, (d) S(O)_nR⁵, kde n je 0,1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (e) NHC(O)R⁵, kde substituent R⁵ je výše definován, (f) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (i) substituovaného heteroarylu (2) C2-C1C i-alkylu, (3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) C1 -C3-alkoxy-C i-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Có-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou vybrány ze skupiny

sestávající se z (i) vodíku, (ii) Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci2-alkylu, (iv) Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Ci2-alkenylu, (vi) Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci2-alkynylu, (viii) arylu, (ix) C3-C8-cykloalkylu, (x) substituovaného C3-Cs-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (xv) C i-Ci2^_alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného C3-Cg-cykloalkylem, (xix) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁸ a R⁹ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl tří až desetičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z:

(i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Cj-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (vii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (k) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou výše definovány, (l) =N-O-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR⁵, ve kterém n je O, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-C8-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (u) C i -C12-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(O)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substítuenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, o n 8 0 (z) =N-NR R , ve kterém substítuenty R a R jsou dříve definovány, (aa) =N-R*¹, ve kterém substituent R¹¹ je dříve definován;

(bb) =N-NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definovaný, a (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substítuenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(4) C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (d) -C(O)-R^!', ve kterém substituent R¹¹ je výše definován, (e) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substítuenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, • · (5) C4-Cio-alkenylu;

(6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO2R⁵, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, (f) -C(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány,

8 9 8 9 (g) -NR R , ve kterém substituenty R a R jsou dříve definovány, (h) =N-0-R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR⁵, kde n je O, 1 nebo 2 a substituent R⁵ je výše definován, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) C1 -C12-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definovaný, a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány, (s) =N-NR⁸R⁹, ve kterém substituenty R⁸ a R⁹ jsou dříve definovány, (t) =N-R¹¹, ve kterém substituent R¹¹ je dříve definován, (u) =N-NHC(0)R⁵, ve kterém substituent R⁵ je dříve definován a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, ve kterém substituenty R⁶ a R⁷ jsou dříve definovány;

(7) C3-Cio-alkynylu;

a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z • · (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu, (e) substituovaného heteroarylu;

substituent R je vodík nebo chránící skupina pro hydroxy pozici;

čárkovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu;

substituent R není přítomný neboje kyslík, pokud je přítomna případná dvojná vazba; substituent R³ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Có-acyl nebo Ci-Có-alkyl případně substituovaný halogenem, arylem nebo heteroarylem, pokud není přítomna případná dvojná vazba; a oba substituenty Y a Z jsou vodík nebo jeden ze substituentů Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, chráněné hydroxy skupiny a kladinosy nebo substituenty Y a Z jsou spojena dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla oxo skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze majíci obecný vzorec ve kterém substituent R je vodík nebo chránící skupina pro hydroxy pozici; a substituent R¹, substituenty Y a Z jsou dříve definovány v nároku 1;

s činidlem vybraným ze skupiny sestávající ze (1) sloučeniny isokyanátu mající obecný vzorec nitroaryl-N=C=O, ve kterém nitroarylová část je vybrána ze skupiny sestávající se z • · přičemž A, B, D a E jsou dříve definovány, a (2) sloučeniny aminu mající obecný vzorec nitroaryl-NFE, ve kterém nitroarylová část je dříve definovaná, v kombinaci s karbonyldiimidazolem; k získání sloučeniny mající obecný vzorec (b) případné sejmutí chránící skupiny;

• * · · · · (c) redukování nitro skupiny nitroarylové části sloučeniny z kroku (b) k získání sloučeniny mající obecný vzorec (d) cyklizování sloučeniny z kroku (c) reakcí se zředěnou kyselinou k získání sloučeniny vzorce (I) - (XI), ve kterém je přítomna případná dvojná vazba a substituent R³ není přítomen;

26. Způsob výroby podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlo z kroku (a) je sloučenina isokyanátu mající obecný vzorec aryl-N=C=O.

27. Způsob výroby podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlo z kroku (a) je sloučenina aminu mající obecný vzorec aryl-NFL v kombinaci s karbonyldiimidazolem.

28. Farmaceutické přípravky pro ošetření bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

• ·

29. Způsob pro ošetření bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceutického přípravku savci obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.