CZ414491A3 - Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo |5,6¨ cycloheptapyridines, preparations in which said derivatives are comprised and methods of their use - Google Patents

Description

(57) Heterocyklické N-oxidové deriváty substituovaných benzo/5,6/cykloheptapyridinů vzorce I, způsoby jejich přípravy, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejich použití při léčbě alergie a zánétů.

Z.

Heterocyklické N-oxidové deriváty substituovaných benzo/5,6/cykloheptapyridinů, přípravky a způsoby použití

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká heterocyklických N-oxi* dových derivátů substituovaných benzo/5,6/cykloheptapyridinů a fdnaceutických přípravků a způsobů použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

US patenty č. 3326924, 3717647 a 4282233, evropská publikovaná přihláška č. 0042544 a Villani a spol., Jounal of Medicinal Chemistry, díl 15,č. 7, str. 750-754 /1972/ a 4rzn.Forch.36, 1311-1314 /1986/ popisují urči*· té 11-/4-piperidyliden/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/f* pyridiny jako antihistaminika. US patent č. 4355036 popisuje určité N-substituované piperidylidenové sloučeniny.

WO 88/03138 popisuje sloučeniny vzorce

-2nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, kde jeden z a,b,c ad představuje N nebo NR^, kde R^ je O, -CH^ nebo -/CHg/^COgH, kde n je 1 až 3 θ zbývající a,b, c a d skupiny jsou CH, přičemž tyto zbývající skupiny a, b,c ad mohou být popřípadě substituovány R¹ nebo R², a R² mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle?

na jiném znamená halogen, -CF^, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰,

-N/R¹⁰/2, -N02, -OC/O/R¹⁰, -C02R¹⁰, -0C0₂R¹¹, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, kde alkylové nebo alkenylová skupina může být substituovaná halogenem, -OR¹⁰ nebo -C0_oR¹⁰,

4·

R a R mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle • 1 2 na jiném znamená H, jakýkoliv ze substituentů R a R , nebo R^ a R^ spolu mohou tvořit nasycený nebo nenasycený nekondenzovaný kruh,

6 7 8

R ,R ,R' a R mohou nezávisle na sobě znamenaz H, -CF^, alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl může být substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R¹⁰/2, -N02, -COR¹⁰, -DCOR¹⁰, -0002ΐ^θ, -OPO^R ⁰ nebo jeden z R^,R^,R^ a R® může spolu s R jak je definováno dále představovat -/CH2/_r~ , kde r je 1 až 4, přičemž tato skupina může být substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF^ nebo arylem,

J

R představuje H, alkyl nebo aryl,

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl,

X znamená N nebo C, kde C může popřípadě obsahovat dvojnou vazbu k uhlíkovému atomu 11, přerušovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje popřípadě dvojnou vazbu, jestliže je přítomna dvojná vazba , znamenají A a B nezávisle na sobě H, -R¹⁰, -OR¹¹ nebo -OC/O/R¹⁰ a když není přítomna dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6, představují A a B nezávisle na sobě H2, -/OR¹⁰/2, alkyl a H, /alkyl/g, -H a -OC/O/R¹⁰, H a —OR¹⁰, =0, aryl a H, ⁼NR¹⁰ nebo -R-/CH₂/p-O~ , kde p je 2,3 nebo 4 a R¹⁰ má dříve definovaný význam,

3Z znamená O S nebo H_o, takže

6 7 8 a/ když Z je O, R může být spojen s R , R , R' nebo R jak je uvedeno výše, nebo R znamená H, aryl, alkyl, -SR¹¹, -N/R¹⁰/₂, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde -L znamená heterocykloalkyl,

_fi4 nebo

R-

4.

kde R a R mají dříve definovaný význam a W je O,S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, -CON/R¹⁰/_?, aryl,

-CO₂R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N/R¹⁰/2, -N/R¹°/CO2R¹⁰, -COR¹², -NO2 nebo -D, kde -D a R¹⁰ mají výše uvedený význam a R¹² znamená R¹⁰, -/CHx/OR¹⁰ nebo -/CÍL·/ C0oR¹⁰ , kde jq ni λ q z:

R má dříve definovaný význam a q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové R skupiny neobsahují -OH, -SH nebo -N/R¹⁰/₂ na uhlíku, obsahujícím dvojnou nebo trojnou vazbu, b/ jestliže Z představuje S, R znamená k výše uvedeným skupinám pro R navíc ar.yloxy nebo alkoxy, a c/ jestliže Z znamená H_, R představuje -COOR¹⁰, -E-COOR¹⁰ 19 nebo -E-OR , kde E je alkandiyl, který může být substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R¹⁰/₂ nebo -D, kde D, R¹⁰ a R¹² mají dříve definovaný význam, Tyto sloučeniny jsou popisovány jako použitelné při léčení alergie a zánětů.

-4Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že N-oxidové sloučeniny, mající vzorec I uvedený dále, vykazují jak sntihistaminickou tak PAF aktivitu:

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, kde

R představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu vzorce /i/, /ii/, /111/ nebo /iv/

R< O

RWC „ _;io _ati _Hra /-N nebo

R 0

/iv/ /ii/ /iii/ nebo R znamená alkylovou skupinu substituovanou heterocyklickým N-oxidovým zbytkem vzorce /i/, /ii/, /iii/ nebo /iV/ výše,

-512 12 jeden za, b, e a d představuje N nebo Nr , kde R je

O, -CH^ nebo -/CH₂/_jnCO₂H kde n je 1 až 3 a zbývající a, b,c ad skupiny jsou CH, kde zbývající a,b, c ad skupiny 1 2 mohou být popřípadě substituovány R nebo R ,

2

R a R mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě znamenají halogen, -CFj, -OR¹³, -COR¹³, -SR¹³, -S/0/θΗ¹⁴ kde e je 1 nebo 2, -N/R¹³/2, -NOg, -OC/O/R¹³, -C0oR ¹³, -0C0_oR¹⁴, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, kde alkylová skupina může být substituována halogenem, -OR i V nebo -C0₂R ^j a kde alkenylová skupina může být substituována halogenem, -OR¹⁴ nebo -CO₂R¹³,

R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle, na druhém znamená H nebo jakýkoliv ze substituentů R¹ a R , nebo R a R spolu mohou představovat nasycený nebo nenasycený B,j-C7-karbocyklický kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu,

R ,R ,R' a R° každý nezávisle na druhém představuje H, -CFp alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl mohou být substituovány -OR¹³, -SR¹³ nebo -N/R¹³/_, dále R^? může být spojen spolu s R a znamená =0 nebo =S a/nebo R může být spojen s R a znamená pak ~0 nebo =S, R^jR¹^ a R¹¹ mohou být stejné nebo rozdílné a každý je nezávisle na druhém vybrán ze souboru, který zahrnuje H, halogen, -CFp -OR¹³, -C/O/R¹³, -SR¹³, -S/O/&R¹⁴ , kde e je 1 nebo 2, -N/R¹³/2, -NO₂, -CO₂R¹³, -OCOgR¹⁴, -OCOR¹³, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl, kde alkyl může být substituován -OR¹³, -SR¹³ nebo -N/r¹³/^ a kde alkyl může být substituován OR¹⁴ nebo SR¹⁴,

R ^J znamená H, alkyl nebo aryl,

R¹⁴ znamená alkyl nebo aryl, h¹5 znamená H nebo alkyl,

X znamená N, CH nebo C, když X představuje C, je přítomna případná dvojná vazba označená čárkovanou Čarou na atomu uhlíku 11 a když X je N nebo CH, není dvojná vazba přítomna;

-6čárkovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje popřípadě dvojnou vazbu, je-li dvojná vazba přítomna, znamená A a B nezávisle na sobě -R^\ halogen, -0R¹⁴, -OC/O/rI^ nebo OCO^R^⁴ a když není dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomna, A a B nezávisle na sobě znamenají každý H^, -/0R¹⁴/₂, H a halogen, dihalogen, alkal a H, /alkyl/₂, H a -OC/O/R¹^, H a -OR¹^, =0, aryl a H, =NOR^ nebo -0-/CH_o/ -0-, kde p je 2,3 nebo < £ p a R ^J má výše definovaný význam a znamená =0 nebo =S.

Výhodně b, c a d jsou CH, a je N nebo N⁺-0~,

R a R nezávisle na sobě znamenají H, alkyl /např.

CH^/, OH nebo halogen; čárkované čáry mezi polohami a 6 nejsou přítomny a A a B jsou oba /H,H/ nebo jeden z A nebo B je /H,0H/ a drfahý představuje /H,H/ nebo čárkované čára mezi polohami 5 a 6 je přítomna a A a B jsou oba K, R^ a R⁴ každý nezávisle na druhém představují H, halogen nebo alkyl, nejvýhodněji halogen κ íc 7 δ např.chlor v poloze 8, R , R , R' afi každý znamená H, a X představuje C a čárkovaná čára zakreslená k X znamená dvojnou vazbu, nebo X znamená N a dvojná vazba není přítomna.

Výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obec ného vzorce ±b

kde R*a R* jsou nezávisle na sobě H, halogen, alkyl, OH nebo CF^, R^ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a mají výše definovaný význam, výhodně H nebo halogen např. chlor v poloze 8 a R ve vzorci Ib představuje heterocyklickou N-oxidovou skupinu vzorce /i/, /ii/,/iii/ nebo /iv/ výše, nebo alkyl substituovaný heterocyklickou N-oxidovou skupinou vzorce /i/, /ii/, /iii/ nebo /iv/ výše.

Výhodně jeden nebo oba R^J a R* jsou halogen, např. chlor nebo fluor. Nejvýhodnějším významem R^ a/nebo R⁴ je halogen umístěný na atomu uhlíku 8 a/nebo 9 podle dále uvedené číslované kruhové struktury, zobrazující tri cyklickou část sloučenin podle vynálezu:

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

ν⁺^ό9

N⁺-^O’

I *

J *

CHj

Zvláště výhodné sloučeniny zahrnují:

N⁺-»o-14Vynález je také zaměřen na způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty mají dříve definovaný význam:

a/ reakcí sloučeniny vzorce II .'-•ί ί

činidla, b/ reakcí sloučeniny vzorcell se~sloučeninouvzorce III za přítomnosti báze za vzniku sloučenin obecného vzorce I /1/

+ RC/O/L /111/ kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je halogen, např.

-15C1 nebo c/ sloučenina vzorce IV může reagovat s oxidačním činid lem jako je meta-chlorbenzoová kyselina /MCPBA/ nebo peroxid vodíku v kyselině octové za vzniku sloučenin obecného vzorce I

/1/ kde R^a představuje

/i/

nebo

/Obvykle v tomto posledním poocesu také probíhá oxidace jiných bázických aminoskupin v molekulách/.

Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu vzorce I definovanou výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

-16Vynález dále zahrnuje způsob léčení alergie nebo zánětů u savců, který se vyznačuje podáním sloučeniny obec ného vzorce I uvedenému savci v množství účinném pro léčbu alergie nebo zánětu.

Vynález také zahrnuje způsob přípravy farmaceutických přípravků, zahrnující míšení sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelným nosičem.

Jak jsou zde použity, mají následující výrazy, pokud není uvedeno jinak, následující význam: alkyl- /zahrnující alkylové části alkoxy, alkylamino a dialkylamino/ - představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkaté řetězce a obsahuje jeden až dvacet atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, cykloalkyl - představuje nasycený karbocyklický kruhy rozvětvené nebo nerozvětvené, mající od 3 do 20 atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, alkenyl - představuje přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 3 až 6 atomů uhlíku, alkinyl - představuje přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce, mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, aryl /zahrnující arylovou část aryloxy/ - představuje karbocyklickou skupinu, obsahující 6 až 15 atomů uhlíku a mající alespoň jeden fenylový nebo napojený fenylenový kruh, kde všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karboxylové skupiny mohou být možnými body napojení uvedená karbocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny, alkyly, hydroxyly, alkoxyly, fenoxyskupinami, CFj, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR¹⁵ nebo -NO₂;

substituovaný fenyl - představuje fenylovou skupinu, ve které 1 až 3 atomy vodíku jsou nahrazeny stejnými nebo

-17rozdílnými substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, alkyl, halogen, nitro, alkoxy, trifluormethyl, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, SH, S/O/^R⁸ , kde p je 0,1 nebo 2 a R⁸ je alkyl nebo aryl, a halogen - představuje fluor, chlor, brom a jod*

Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých isomerních /např. enantiomery a diastereomery/ jakož i konformálních formách. Vynález zahrnuje všechny takové isomery jak v čisté formě tak ve směsi, obsahující rycemické směsi.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou existovat v nesolvatovaných i solvatovaných formách, včetně hydrátových forem, např. jako hemihydráty. Obecně solvatované formy, s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně jsou pro účely vynálezu ekvivalentní nesolvatovaným formám.

Jak je uvedeno výše, pyridinové a benzenové kruhové struktury obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více substituentů R.¹ , R², R^ a R⁴. Ve sloučeninách, kde je více než jeden takový substituent, mohou tyto být stejné nebo rozdílné. Tyto sloučeniny, mající kombinace takových substituentů jsou v rozsahu vynálezu. Rovněž čáry označující připojení R¹,R²,R^ a R⁴ skupin ke kruhům, znamenají, že tyto skupiny mohou být připojeny v jakékoliv možné poloze. Například skupiny R a R mohou být připojeny k atomu uhlíku v polohách 1,2,3 nebo 4, zatímco skupiny R^ a R⁴ mohou být připojeny v jakékoliv z poloh 7,8,9 nebo 10.

-186 7 θ

R ,R ,R' nebo R jsou připojeny k piperidylovému, piperidylidenovétnu nebo piperazinylovému kruhu, Tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné. Varianty 5 ó 7 θ

R ,R ,R' nebo R navíc k uvedenému H, mohou představovat variace připojené $e stejným nebo rozdílným atomům 5 6 uhlíku v uvedeném kruhu. Například, když R a R , nebo 7 8

R a R jsou spojeny tak, že představují =0 nebo =S, pák jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku.

N-oxidy jsou zde ilustrovány použitím výrazů NO,

N —^0, N-0 a N⁺0^- . Všechny tyto výrazy jsou ekvivalentní.

Určité sloučeniny podle vynálezu mohou být kyselého charakteru, např. ty sloučeniny, které obsahují karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole. Příklady takových solí zahrnují soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné. V úvahu přicházejí také soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.

Určité bázické sloučeniny podle vynálezu také tvoří farmaceuticky přijatelné sole, např. adiční sole s kyselinami a kvarterní amoniové sole. Například pyrido-dusíkové atomy mohou tvořit sole se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny, mající bázické substituenty jako jsou aminoskupiny mohou také tvořit soli se slabšími kyselinami

Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, štavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, které jsou dobře v oboru

-19známé. Soli se připraví uvedením volné báze do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro přípravu soli obvyklým způsobem. Formy volné báze mohou být regenerovány zpracováním soli se vhodně zředěným vodným roztokem báze, jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Kvarterní amoniové soli se připraví běžnými způsoby, aapř. reakcí terciární aminoskupiny ve sloučenině vzorce 1 s kvarternizující sloučeninou jako je alkyljodid atd. Formy volných bází se od svých solí poněkud liší ve fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jso_u pro účely vynálezu ekvivalentní formám volných bází.

Všechny^ takové kyseliny, báze a kvarterní soli jsou zahrnuty v rozsahu farmaceuticky přijatelných solí podle vynálezu a všechny kyselé a bázické sole jsou považovány za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin pro účely vynálezu.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I mohou být použity následující postupy.

A. Sloučenina obecného vzorce II může být spojena se sloučeninou vzorce RCOOH za přítomnosti kopulačního činidla jako je 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethyl-karbodiimid-hydrochlorid /DEC/, N,N*-dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ nebo N,N*-karbonyldiimidazol /CDI/ za vzniku sloučenin obecného vzorce 1:

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid při teplotě mezi asi 0 °C a refluxu, výhodně při přibližně teplotě místnosti. Jestliže: je kopulačním Činidlem DCC nebo DEG, provádí se reakce výhodně za přítomnosti / 1-hydroxybenzotriazolu /HOBT/. M_etoda A je metoda zvolená pro přípravu sloučenin podle vynálezu.

B. Sloučenina obecného vzorce II může také reagovat se sloučeninou vzorce III za přítomnosti báze za vzniku sloučenin obecného vzorce I

/1/

Reprezentativní příklady vhodných bází jsou pyridin a triethylamin. L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Například sloučenina sloučeniny III může být acylhalogenid /např. L znamená halogen/ nebo acylanhydrid /např. R je »O*C/O/-R/w Odštěpitelnou skupinou může také být alkoxy, v tomto případě sloučeniny vzorce I mohou být připraveny refluxováním sloučenin vzorce II s přebytkem sloučeniny vzorce III.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce V dále metodami popsanými v WO 88/03138:

O. Alternativně, sloučenina vzorce IV může reagovat s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle jako je meta-chlorperbenzoová kyselina /MCPBA/ v methylenchloridu nebo peroxid vodíku v kyselině octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I:

Reakce se obvykle provádí v rozmezí od -15 °C do teploty refluxu. Teto metoda také oxiduje jiné bázécké aminoskupiny ve sloučeninách vzorce I.

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny použitím metod Á a B výše uvedených, ale za použití sloučenin vzorce R^SCOOH nebo R^aCOL místo sloučeniny vzorce III. Sloučeniny vzorce IV tako mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce R^OL se sloučeninou vzorce: VI:

-23A S

alkyl

Výhodně reakce probíhá za přítomnosti vhodného nukleofilu /např. Lil atd./ v inertním rozpouštědle /např. toluenu, dioxanu nebo xylenech/. L je vhodná odštěpí telná skupina jako je halogen nebo OC/O/R®. Může být přidána vhodná báze a obvykle je potřebné zahřívání. Typicky je teplota v rozmezí od 50 do 150 °C /výhodně 100 až 120 °C/ a závisí na teplotě varu rozpouštědla. Slou čeniny vzorce Ví mohou být připraveny jak je popsáno ve WO 88/03138.

Obecně WO 88/03138 popisuje výchozí materiály pro použití při přípra ě sloučenin podle vynálezu. Místo opakování detailů tohoto postupu je zde uveden odkaz na str. 19-38 WO 88/03138. Například WO 88/03138 popisuje: jak připravit výchozí materiály, mající dvojnou vazbu v poloze 5-6 můstkového spojení, mající dvojnou nebo jednoduchou vazbu v poloze 11 tricyklického kruhového systému, mající piperazinové skupiny připojeny v poloze 11 tricyklického kruhového systému, mající substituci na můstkových atomech 5 a/nebo 6, a/nebo mající různé _a/_neb₀ substituenty na tricyklické části sloučenin podle vynálezu atd. Navíc následující postupy mohou být použity pro přípravu sloučenin podle vynálezu,N₍ atom

-24tricyklického kruhu N-oxidován a/nebo majících R¹ a/nebo 2

R substituenty na pyridinovém kruhu tric.yklického kruhového systému ve sloučeninách podle vynálezu.

Příprava pyridin-N-oxidů

Odpovídající N-oxidy podle vynálezu /např. když a, b,c nebo d ve sloučenině vzorce I je M —$>0”/ mohou být připraveny zpracování odpovídajících neoxidovaných sloučenin / s tou podmínkou, že X je uhlík/ se vhodným oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle. Vhodnými oxidačními činidly jsou 3-chlorperoxybenzoová kyselina v methylenchloridu nebo peroctová kyselina v kyselině octové. Reakce se výhodně provádí při nízké teplotě /např. -10 °C/ za účelem minimalizace tvorby vedlejších produktů, i když někdy mohou být použity vyšší teploty. Jestliže X=N, pak je třeba tento dusík chránit před oxidací jako sůl nebo jiný komplex /např. komplex s BF^/·

Substituce pyridinového kruhu

Jak je popsáno ve WO 88/03138, mohou být použity různé metody pro přípravu sloučenin, které jsou substituovány na pyridinovém kruhu, tj. v polohách 2-,3- a 4tricyklického kruhového systému. Například cyklizační metody popsané na stranách 20-30 WO 88/03138 mohou mít již na určitých místech vhodné substituenty pyridinového kruhu. Různé substituované pyridiny jsou známy z literatury a mohou být v těchto syntézách použity. XLternativně, azaketon vzorce XIX úze strany 27 WO 88/03138/, kde R a R jsou oba vodík, může být převeden na vhodně substituovaný azaketon, kde R a Br neznamenají vo^ík.

2

Jestliže je žádoucí, aby oba R a R nebyly vodík, postup se opakuje.

Azaketon takto reaguje s oxidačním činidlem jako je meta-chlorperoxybenzoová kyselina /MCPBV nebo peroxid vodíku za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které je dusík pyridinového kruhu ve formě N-oxidu:

/XIX/ /XlXa/ kde jeden z a*,b*,c* nebo d* je N -¼ O a ostatní jsou CH nebo Cr^ nebo CR². Tato reakce se normálně provádí při teplotách od -15 °C do teploty refluxu, nejtypičtěji při asi 0 °C. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď pro MCPBA nebo kyselina octová pro peroxid vodíku.

N-oxid azaketonu vzorce XlXa může pak reagovat s chloračním činidlem jako je SOgC^ nebo SOC1₂ za vzniku sloučeniny vzorce XlXb. Typicky tato reakce vede k monosubstituci Cl v ortho nebo para-poloze vzhledem k N atomu kruhu.

/XlXa/ /XlXb/

Pro získání disubstituovaných produktů se stupně 1 a 2 výše opakují.

/XlXb/

Typicky výsledné disubstituované sloučeniny mají Cl v ortho a para polohách vzhledem k N atomu pyridinového kruhu.

Mono nebo disubstituované sloučeniny vzorců XlXb a XIXc výše mohou reagovat s různými nukleofily jako jsou alkoxidy, aminy, thioly atd. Tato reakce vede ke sloučeninám, kde jeden nebo oba Cl substituenty jsou nahrazeny nukleofilem za vzniku sloučenin vzorce XlXd nebo sloučenin snadněji převeditelných na sloučeniny vzorce XIXd.

XlXb nebo XIXc

Substituované ketony vzorce XIXd mohou být převedeny na cílové sloučeniny podle vynálezu metodami popsanými výše a ve WO 88/03138 a v US patentu č. 3326924.

Alternativně, Cl substituované azaketony vzorce XlXb nebo XIXc výše mohou být převedny na odpovídající deriváty vzorce II výše zavedením R a/nebo R metodami analogickými metodám popsaným výše. Zde mohou být Cl substitueníy nahrazeny vhodným nukleofilem, za vzniku požadovaného substituentu. Vhodné nukleofily zahrnují alkoxidy, aminy, thioly atd. Reakce obvykle vyžaduje vyšší teplotu /napři od asi 100 °C do asi 200 °C/ než reakce pro produkci ketonu vzorce XlXd výše. Obvykle se také provádí v uzavřené nádobě v inertním rozpouštědle. Sloučenina vzorce II se pak převed na sloučeninu vzorce I jak je popsáno výše.

Různé druhy elektrofilů mohou být také přidány k pyridinovému kruhu z odpovídajícího halogen-substituovaného pyridinu /vzorec II, kde R¹ je halogen, výhodně brom nebo jodjí. Transmetalace halogenderivátů použitím alkyllithia /např. n-3uLi/ poskytuje lithioderiváty, které pak mohou být rozrušeny vhodným elektrofilem/např. R L, atd./·

Když Z znamená síru, reaguje sloučenina vzorce I, kde Z je kyslík s PgS^, Tawessonovým činidlem, nebo jiným činidlem, schopným zavedení síry na místo kyslíku. Reakce se může provádět při zvýšené teplotě v pyridinu, toluenu nebo v jiných vhodných rozpouštědlech. V této i v jiných konverzích jsou možné přeměny sloučeniny vzorce

-28I /Z=0/ na jiné sloučeniny vzorce I /Z=S/.

Ve výše uvedených postupech je někdy žádoucí a/nebo nezbytné chránit některé S , R , a S atd., skupiny během reakcí. Jsou použitelné obvyklé chránící skupiny jak jsou popsány v práci Greena I.W., Protectice Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, 1981. Například skupiny uvedené ve sloupci 2 tabulky, která Následuje, mohou chránit skupiny uvedené ve sloupci 1 této tabulky.

i . „ -29Chrániči: skupiny

1. skupina/ která‘se„.chrárňí	l 2.chránícÍK-Skupina ·'
-COOH	-COOaíkyl, -COObenzyl, 0-r\ -COO řenyl, —c<u4-ch3 o—/
^NH	^NCOalkyl, ^NCObenzyl, ^NCOf ienyl
>0	0——\ 0^ x 2X
-OH	—0-^ . -OCH2f enyl, -OCH3, OSi(CH3)2(t-Bu),
-NHít, kde R A .·? ~. · je jakýkoliv substituent aminoskupiny v rozsahu nároků	-NR-C0-CF3, -NRCOCH3, -nrchXX
-nh2 »·'	0 X· 0 ; -NH-C(O)-O(t-Bu)

-30Mohou být rovněž použity jiné chránící skupiny, které jsou dobře známé v oboru. Po reakci nebo reakcích mohou být chránící skupiny odstraněny standardními postupy·

Sloučeniny podle vynálezu vykazují vlastnosti antagonistů faktoru, aktivujícího destičky /^MPAF”/ a antagonistů histaminu. Sloučeniny podle vynálezu tak jsou vhodné tehdy, jestliže PAF a/nebo histamin jsou faktory chorob nebo poruch. Tyto zahrnují alergické choroby jako je athma, u dospělých respirační úzkostný syndrom, urtikarii a zánětlivé choroby jako je rheumatoidní arthritida a osteoarthritida. Například PAF je důležitým mediátorem takových procesů jako je agregace destiček, kontrakce hladkých svalů /zejména v plicní tkáni/, vaskulární permeability a neurofilní aktivace. Poslední zjištění pokládají PAF za hlavní faktor při hyperaktivitě z létání .

PAF antagonistické vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být demonstrovány použitím standardních farmekologických testovacích postupů jak je popsáno dále. Těmito testovacími postupy jsou standardní testy použité pro stanovení PAF antagonistické aktivity a k hodnocení vhodnosti sloučenin pro protiakci biologických účinků PAF. In vitro zkouška je jednoduchý screeningový zest, fcatímco in vivo test představuje klinické použití antagonistů PAF pro získání hodnot, který simuluje klinické použití zde popsaných sloučenin.

A Studie in vitro

Zkouška agregace destiček

Faktor aktivující destičky /PAF/ působí agregaci destiček mechanismem zprostředkovaným receptory. Agregace destiček vyvolaná PAF poskytuje jednoduchou zkoušku pro zjišťování PAF antagonismu sloučenin.

Lidská krev /50 ml/ se odebere od zdravých mužských

-32tiček je přenášeno na počítač spojem Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK. AGGRO/LINK počítá strmost změny transmise a poskytuje tak rychlost agregace. Hodnoty inhibice se počítají z porovnání rychlostí agregace získaných za nepřítomnosti a za přítomnosti sloučeniny. Pro každý pokus: byl použit jako standardní PAF antagonista např. 8-chlo-6,ll-dihydro-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/5H-benzo/5,6-cyklohepta/1,2-b/pyridin.

Sloučeniny, které inhibují PAP-indukovanou agregaci byly testovány proti několika jiným agregačním činidlům, zahrnujícím kollagent /0,2 mg/ml/ a ADP /2 /uM/. Sloučeniny, nevykazující žádnou aktivitu vůči těmto posledně uvedeným činidlům byly považovány za specifické PAF antagonisty. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 2.

B. In vivo studie: Agonistou vyvolaná odezva

Spasmogenem vyvolaný bronc ho spasmus u morčat

Samečci morčat Hartley /450 až 550 g/ byli získáni od Cherles River Breeding Laboratories. Zvířata byla přes noc nekrmena a následující den byla anestetizována 0,9 ml/kg i.p. dialurethanu /obsahujícího 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu/. Levá jugulárné véna byla kanylována pro podávání sloučenin. Byla kanylována trachea a zvířata byla okysličována respirátorem pro hlodavce při 55 pulsech/min, s objemem pulsu 4 ml. Vedlejší rameno tracheální kanyly bylo spojeno s převaděčem tlaku pro získání kontinuálního měření inflace tlaku.. Bronchokonstikce byla měřena jako procento zvýšení inflace tlaku dosahujífí vrcholu během 5 minut po podnětu spasmogenem.

v

Zvířata byla ošetřena pro vyvolání podnětu i.v. bud hista minem /10 /UgAg/, methacholinem /10 /Ug/kg/, 5-hydrox.ytryptaminem /10 yug/kg/ nebo PAF /0,4 ^ug/kg v isotonickém roztoku soli, obsahujícím 0,25 % BSA/· Každému zvířeti byla podána pouze jedna dávka spasmogenu. Úči-33nek sloučeniny na bronchospasmus je vyjádřen jako procento ínhibice zvýšení inflačního tlaku ve srovnání se zvýšením v kontrolní skupině, výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 dále.

\ XD O C fc> rd •Η Ό3 > t.

O Φ c tf ra ffl

O.

ra o

Λ (j .tí o

J3

-H

<D

C.

O o\ ββ ř-.

J3

1 1 1	! o BO i : E m
ο	<s	00
Tf	ÍS	O)
ČO	BO	BO
š	š	i
E	E	ε
cn	«η	cn

cc σι χ

oc

O	ó	cs o
O c m -»	o >	© X5
u	U	U
X	- X	X
G	G	G
X	X	X
#	m X	X
z	u z	z	rH
/==z	? z=Z	1 /=Z	3 £> o b ω
	4.)	\J	+-> «

-36Jsk je zřejmé z údajů v tabulce 2 dále, sloučeniny vzorce I vykazují PAF antagonistické a antihistaminické vlastnosti v různých stupních, tj. některé sloučeniny mají silnou PAF antagonistickou aktivitu, ale mají slabší antihistaminickou aktivitu. Jiné sloučeniny jsou silnými antihistaminiky ale slabšími antagonosty PAF. Některé ze sloučenin jsou jak silnými PAF antagonisty tak účinnými antihistaminiky. V souladu s tím je v rozsahu vynálezu použití každé z těchto sloučenin, je-li to klinicky výhodné. Například, jestliže je vyžadován;, silný PAF antagonista, ale je nutná slabší antihistaminická aktivita, mohou být takové sloučeniny lékařem zvoleny. Alternativně, jestliže je žádoucí jak účinná aktivita PAF antagonismu a antihistaminická aktivita, mohou být lékařem použity různé sloučeniny podle vynálezu.

Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle,oplatky?a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od asi 5 do asi 70 procent účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktozy. Tablety, prášky, oplatky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízko tající vosk jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a mícháním se v něm disperguje homogenně účinná složka. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodné velikosti, nechá vychladnout a tím ztuhne.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady je možno uvést vodné nebo vodné propylengj^Lkolové roztoky pro parenterální injekce.

-37Kapalné formy přípravků mohou také zahrnovat roztoky pro nasální podání.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky a práškové formě, které mohou být7kombinací farmaceuticky přijatelného nosiče, jako je inefctní stlačený plyn.

Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které se, krátce před použitím, převedou na kapalné formy přípravků bučí. pro parenterální nebo orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být transportovány transdermálně. Transdermální přípravky mohou mít formu krémů, lotionů, aerosolů ε/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo zásobníkového typu, která je vhodná a běžná pro tyto účely a je v oboru známá.

Výhodně jsou sloučeniny podávány orálně.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky, např. účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může měnit od asi 0,1 mg do 1000 mg, výhodněj od asi 1 mg do 300 mg, podle výhodné aplikace. Vhodná dávka může být stanovena porovnáním aktivity sloučeniny s aktivitou znémé antihistaminické sloučeniny jako je 8-chlor-6,11-dihydro-11-/1-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-5H-benzo/5,^-cyklohepta/1,2-b/pyridin; tato slou-38čenina je popsána v US patentu č. 4282233·

Použitá aktuální dávka může být měněna podle potřeby pacienta a nebezpečnosti podmínek, které jsou léčeny. Stanovení vhodné dávky pro jednotlivé situace závisí na odborníkovi. Obecně se léčba započne s malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Dávka je zvyšuje pomalu až do dosažení optimálního účinku zs daných podmínek. O_eiková denní dávka může být rozdělena a podávána po částech v průběhu dne, je-li to žádoucí.

Množství a frekvence podávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí bude regulována podle hodnocení lékaře, které zahrnuje takové faktory jako je věk, stav a velikost pacienta jakož i nebezpečnost symptomů, které jsou léčeny. Typickým doporučeným dávkovým režimem je orální podávání 10 až 1500 mg/den, výhodně 10 až 750 mg/den ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách pro dosažení reliefu symptomů. Sloučeniny nejsou toxické při podání v uvedeném dávkovém rozsahu.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu, a nijak jej v žádném případě neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Preparátivní příklad 1

Á. N-/1,1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pvridin-karboxamid

nhc/ch₃/₃

-39Suspenduje se 2-kyano-3-methylpyridin /400 g/ v terč.butanolu /800 ml/ a zahřívá se na 70 °C. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová /400 ml/ po kapkách během 45 minut. Teplota se udržuje ne 75 až je reakce kompletní a pak dalších 30 minut. Směs se zředí vodou /400 fil/j přidá se toluen /600 ml/ a pH se upraví na 10 koncentrovaným vodným amoniakem. Teplota se během operace udržuje na 50 až 55 °C. Toluenová fáze se oddělí a reextrahuje se vodná vrstva. Toluenové fáze se spojí a promyjí se vodou. Odstraněním toluenu se získá titulní sloučenina N-/1,1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridinkarboxamid, ve formě oleje, ze kterého krystaluje pevný produkt /výtěžek 97 % podle plynové chromatografie s vnitřním standardem/.

B* 3-Z*2-/3-Chlorfenyl/ethyl7-N-/l,1-dimethyleth_yl/-2pyridinkarboxamiď

nhc/ch₃/₃

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1 A,

N-/1,1-dimethyl/-3-methyl-2-pyridinkarboxamid /31,5 g/, se rozpustí v tetrahydrofuranu /600 ml/ a vzniklý roztok se ochladí na -40 °C. Přidá se n-butyllithium /2 ekv./ v hexanu, směs se přitom udržuje na teplotě -40 °C. Roztok se změní na sytě purpurobě červený. Přidá se bromid sodný /26,5 g, 0,174 mol/ v tetrahydrofuranu /125 ml/, teplota se přitom udržuje na -40 °C. reakční směs se míchá dokud reakce není kompletní podle stanovení na tenké vrstvě. Přidá se voda k reakční směsi, až zmizí barva. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a zahusti na

-40zbytek, který tvoří titulní sloučenina /výtěžek 92 % stanoveno chromatograficky/.

C. 3-Z'2-/3-Chlorfenyl/ethyi.7-2-pyridin-karbonitril

nhc/ch₃/₃

Zahřívá se roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu 1B, 3-Z”2-/3-chlorfenyl/ethyl7-N-/l, 1-dimethylethyl/-2-pyridin-karboxamidu, /175 g, θ,554 mol/ ve fosforoxychloridu /525 ml, 863 g, 5,63 mol/ na teplotu refluxu 3 hodiny. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě se stanoví ukončení reakce. Přebytek fosforoxychloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku a reakce se přeruší ve směsi vody a isopropanolu, pH se upraví na 5-7 přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného při udržování teploty pod 30 °C. Krystalická kaše surového produktu se odfiltruje a promyje se vodou. Surový pro dukt se čistí rozmícháním vlhkého koláče v horkém isopropanolu a ochladí se na 0 až 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se hexanem a suší při teplotě pod 50 °C, získá se titulní sloučenina. /Výtěžek 118 g, čistota 95,7 % podle HPLC, t.t. 72 až 73 °C, 89,4 % teorie/.

D. 1-/Methyl-4-piperidinyl/Z 3-/2-/3-chlorf enyl/ethyl/2-pyridinyl7methanon-hydrochlorid

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1C /118 g, 0,487 mol/ se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu /1,2 1/ a přidá se N-methylpiperidylmagnesiumchlorid /395 ml, 2,48 mol/litr, 0,585 mol, 1,2 ekv./ během 15 minut. Teplota se udržuje na 40 až 50 °C chlazením vodou podle potřeby po 30 minut. Konec reakce se stanoví pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakce se přeruší snížením pH pod 2 2N HC1 a výsledný roztok se míchá při 25 °C 1 hodinu. Odstraní se převážná část tetrahydrofuranu destilací a upraví se pH výsledného roztoku na 3,5 přídavkem vodného hydroxidu sodného. Ochladí se na O až 5 °C a krystalická hydrochloridová sůl produktu se odfiltruje. Promyje se ledovou vodou a suší do konstantní hmotnosti při 60 °C. Získá se titulní sloučenina. /Výtěžek 168,2 g, čistota 94 % podle HPLC, t.t. 183 až 185 °C, 89 % teorie/.

E. 8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/ cyklohept a/1 , 2-b/pyridin

ch₃ ch₃

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1D výše /59 g, θ,15 mol/ v kyselině fluorovodíkové /120 ml, 120 g, 6,0 mol/ při -35 °C a přidá se fluorid boritý /44,3 g, 0,66 mol/ během 1 hodiny. Ukončení reakce se stanoví pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakce se přeruší tedem, vodou a hydroxidem draselným se upraví pH na konečnou hodnotu 10. Produkt se extrahuje toluenem a promyje vodou a solankou. Roztok toluenu se zahustí na zbytek a rozpustí se v horkém hexanu. Nerozpustné látky se odfiltrují filtrací, získá se titulní sloučenina ve formě špinavě bílého prášku /výtěžek 45,7 g, čistota 95 % podle HPLC, 92 % teorie/.

Alternativní stupeň E: 8-Chlor-11-/1-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1D výše /177 g, 0,49 mol/ reaguje v kyselině trifluormethansulfonové /480 ml, 814,1 g, 5,31 mol/ při 90 až 95 °C 18 hodin pod dusíkem. Konec reakce se stanoví pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se ochladí a reakce se ukončí ledem-vodou a pH se upraví na 6 uhličitanem barnatým. Produkt se extrahuje methylenchloridem a zahustí se za sníženého tlaku na asi 1 litr. Promyje se vodou a produkt se extrahuje do 1N HC1, zpracuje se se 30 g aktivního uhlí a zfiltruje přes celit. pH filtrátu se upraví na 10 vodným hydroxidem sod-43ným /50%/, produkt se extrahuje do methylenchloridu a za sníženého tlaku se tento odstraní za tvorby zbytku. Zbytek se rozpustí v horkém hexanu a nerozpustné látky se odfiltrují. Nahuštěním filtrátu se získá titulní sloučenina jako béžový prášek. /Výtěžek 126 g, čistota podle: HPLC 80 %, 65 % teorie/.

F. 8-C$lor-11-/1-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-6,11dihydro-5H-benzo/5,6/cykloheptan/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1E výše /45,6 g, 0,141 mol/ se rozpustí v toluenu /320 ml/ při 80 °C a k tomuto roztoku se postupně přidá ethylchlorformiát /40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mol/. Po ukončení přidávání se teplota udržuje na 80 °C 1 hodinu, potom se přidá diisopropylethylamin /2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mol/ a další ethylchlorformiát /4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mol/. Konec reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.

Po ukončení réakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a toluenový roztok se promyje vodou. Organická vrstva se za ústí na zbytek a rozpustí se v horkém acetonitrilu /320 ml/. Roztok se odbarví 14 g aktivního uhlí. Aktivní uhlí se odfiltruje a filtrát se zahustí na krystalickou kaši. Směs se ochladí na 0-5 °C a produkt se izoluje filrací. Promyje se chladným ace-44tonitrilem a produkt se suší při teplotě pod 70 °C, získá se titulní sloučenina /výtěžek 42,4 g, čistota podle Hpj_C 97,4 %, 80 % teorie/.

G. 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1F, 8-chlor-11-/1-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin /39,g, 0,101 mol/ se hydrolyzuje KOH /50 g/ v ethanolu /305 ml/ a vodě /270 ml/ za refluxu pod argonem po 64 hodin. Ethanol se částečně oddestiluje a zbytek se zředí solankou a extrahuje ethylacetátem. /3x/. Spojené organické fáze se promyjí vodou a suší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá pevná látka, která může být krystalována z toluenu, získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka /výtěžek 24,5 g, 77 %, teplota tání 154 až 155 °C/.

H. Jestliže se ve stupni 13 výše nahradí meta-chlorbenzylchloriď vhodně substituovaným halogenidem benzylového základu, který je uveden v tabulce 3 dále a použije se v podstatě stejných metod jako ve stupni C až G, připraví se produkty uvedené v tabulce 3 dále. Reakční doba se stanoví pomocí TLC nebo HFLC. V některých případech je nezbytné čištění produktu.

-45Tabulka 3 Produkt ze

_ heíoffeniď R3 r4	A	t7t. :
xy »	H	133.5-134.5°C
cxc ° a	H	150-152°Cb
CHa H	H	142-144°Cc
!'Ί0Γβ' “	H	146-148°C
Br^XX^OCHj Έ T och3 h	H	surová pevná :
’XO g’	H	sklo
CH T * 3 oak se opakuje stupen B
Br^KX^CI U Cl H	ch3	sklo
stupeót s trifluormetnansuliunovuu Kyšulinou
rekrystalizace z toluenu c	—.

rekrystalizace z acetonu a peircanu

-45A. N-/1 ,1-Dimethylethyl/-3-/~2-/4-fluorfenyl/ethyl7-2-pyridin-karboxamid

Roztok N-/l , 1 -dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridinkarboxamidu /38,4 g, 0,2 mol/ v suchém THF /250 ml/ se ochladí na -40 °C a přidá se k němu n-butyllithium /185 ml, 0,44 mol/. Přidá se bromid sodný /1,9 g, 18 mmol/ a míchá se 15 minut. Přidá se 4-fluorbenzylchloriď /31,8 g, 0,22 mol/ a míchá se 2,5 hodiny, ohřeje se při tom na —5 °C Heakce se přeruší vodou a produkt se extrahuje dvakrát éthylacetátem, potom se promyje solankou /2x/. Organická fáze se suší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Získá se titulní sloučenina /60,0 g, výtěžek 99 %, t.t. 50-61 °c/.

B. 3-Z”2-/4-fluorfenyl/ethyl7-2-pyridin-karbonitril

nhc/ch₃/₃

Titulní sloučenina z preparátivního příkladu 2A výše /60,0 g, 0,2 mol/ v POCl^ /200 ml/ se zahřívá na 110 °C pod atmosférou argonu 3,5 hodiny, ^eakční směs se nalije na led a alkalizuje roztokem NaOH /50%/. Extrahuje se xmžx eíhylacetátem /3x/ θ promyje se vodou. Promyje se pak so-Wlankou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá projít hrubým SiO₂ /60-200 mesh/ sloupcem, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /40 g, výtěžek 88 %, t.t. 48-49 °C.

C. 9-Fluor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin-11-on

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2B výše /31,5 g, 139 mmol/ se cyklizuje v polyfosforečné kyselině /T,24 kg/ při 200 °C 5,5 hodiny. Nalije se na led a zalkalizuje roztokem NaOH /50%/. Produkt se extrahuje chloroformem /3x/ a promyje se solankou. Organická fáze? se suší šíraném sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se titulní sloučenina /20,4 g, výtěžek 64 % t.t. 78 až 81 °C po rekrystalizaci z diisopropyletheru/.

2» 9-Pluor-11-/1-methyl-4-piperidinyl/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-ol

ch₃

-48Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2C se rozpustí /10,0 g, 44 mmol/ v THF /100 ml/ a pomalu se přidá ke chlazenému /-40 °C/ roztoku Grignardova činidla připraveného z N-methyl-4-chlorpiperidinu /57,9 ml, 88 mmol/ a hořčíku v THF /70 ml/. Směs se míchá asi 1 hodinu, teplota přitom stoupne na 0 °C. Reakce se přeruší roztokoem NH^Cl a extrahuje se ethylacetátem /2x/. Organická fáze se promyje solankou a suší se nad síranem sodným,zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí rychlou chromatografií a eluuje methanolem /5%/ v CHCl^. Získá se titulní sloučenina jako bílé granulovité krystaly /10,1 g, výtěžek 70 %, t.t. 125 až 127 °C po rekrystalizáci z diisopropyletheru/.

E. 9-Pluor-11-/1-methyl-4-piperidylen/-6,11-dihydro5H-benzo/5,β/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2D výše /7,3 g, 22,3 mmol/ se přidá ke směsi ochlazené ^SO^ a CF^SO^H /1:1/, /146 ml/. Směs se míchá 0,5 hodiny na ledové lázni a pak při teplotě 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije na led a alkalizuje roztokem NaOH /50%/. Produkt se extrahuje ethylacetátem /3x/ a promyje se solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným, zfiltruje a odstraněním rozpouštědla se získá surový olej. Tento

-49se zpracuje s aktivním uhlím a rekrystaluje z ethylacetátu a isopropyletheru, získá se titulní sloučenina /5,6 g, výtěžek 82 %, t.t. 134,5 až 135,5 °C/.

F.9-Fluor-11·»/1 .ethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-6,11dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu 2E výše se míchá /5,0 g, 16,2 mmol/ a triethylaminu /2,6 g 26 mmol/ v suchém toluenu /60 ml/ při 80 °C pod atmosférou argonu a stříkačkou se přidá ethylchlorformiát /9,8 g, 90 mmol/. Reakční směs se míchá při této teplotě 30 minut a při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se nechá projít obyčejným sloupcem Si0₂ /60-200 mesh/ a eluuje se CHClj, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /4,5 g, výtěžek 76 %, t.t. 112 až 114 °C po trituraci s pentaném/.

G. 9-Fluor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Hbenzo/5,6-cyklohepta/1,2-b/p.yridin

co₂ch₂ch₃

H titulní sloučenina z preparativního příkladu 2F výše /3,83 g, 10,4 mmol/ se refluxu je s KOH /4,6 g/ v 50 ml ethanolu/HgO /1:1/ po 4 hodiny pod atmosférou argonu. HeakČní směs se nalije do roztoku solanky a extrahuje ethylacetátem /2x/, suší nad síranem sodným a zfiltruje. Odstraněním rozpouštědla se získá titulní sloučenina /2,86 g, výtěžek 90 t.t. 138 až 140 °C/.

H. Použitím vhodně substituovaných benzylhalogenidů uvedených v tabulce 4 místo 4-fluorbenzylchloridu ve stupni 2A výše, se připraví požadované produkty uvedené ve druhém sloupci tabulky 4 dále za použití v podstatě stejného postupu jak je popsán ve stupních 2A-2G. Doba zpracování se stanoví buď pomocí TLC nebo HPLC. V některých případech je nezbytné čištění produktu chromatografií.

-51Tabulka 4

Produkt ze stupně G

Cl

134-135 °C^a

138-140 °C^b

120-122 °C^{b a}Rekrystalováno z ethylacetátu a pentanu

Triturováno s pentaném

-52Preparativní příklad 3

A. 6,11-Dihydro-11-/1-methyl-4-piperid,yliden/-5Hbenzo/5,6/cyklohept a/1,2-c/pyridin

Sloučenina 5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2c/pyridin-11-on, může být připravena následujícími metodami popsanými v US patentu č. 3419565. Tento keton může být převeden na titulní sloučeninu metodami popsanými dříve v preparativním příkladu 2,stupně D a E.

B. 11-/1-Kyano-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Hbenzo/5,6/ cyklohep ta/1,2-c/pyridin

K roztoku 400 mg /1,35 mol/ 11-/l-methyl-4-piperidyliden/-6,1l-dihydro-5ff-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-c/pyridinu v 5,0 ml benzenu při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu se přikape roztok 168 mg /1,59 mmol/ bromkyanu ve 4 ml benzenu. Po 30 minutách se směs nalije do vody a jednou se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se izoluje, promyje se jednou solankou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /2,5% CH^OH v CH^Glg/, získá se 150 mg /37 %/ titulní sloučeniny jako pevné látky: t.t. 212 až 214 °C·

-53C. 11-/4-Piperidyliden/-6,1l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-c/pyridin

Směs 140 mg /0,46 mmol/ 11 -/l-k.yano-4-piperidyliden/· 6,11-dihydro-5ii-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-c/pyridinu ve 20 ml 30% vodného HC1 se refluxuje asi 22,5 h. Směs se nalije do ledové vody, zalkalizuje 25% NaOH /vodným/ a extrahuje dvakrát CHgClg. Spojené organické podíly se suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií /5% CH^OH nasycený NH₃ v CH₂C1₂/ a získá se 95 mg /75 %/ titulní sloučeniny jako sklovité látky.

Preparativní příklad 4

A. 8-Chlor-1 1H-benzo/5,6/c.yklohepta/l ,2-b/pyridin-11-on

Cl

-54Refluxuje se směs 8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-o/pyridin-11-onu /25,99 g, 0,107 mol/, rekrystalovaného N-bromsukcinimidu /21,35 g, 0,120 mol/ a 167 mg /0,102 mmol/ azobisisobutyrylnitrilu /AI3N/ ve 400 ml chloridu uhličitého pod atmosférou argonu po 1,25 hodiny. Směs se pomalu nechá vychladnout na 50 °C a odfiltruje se vzniklá sraženina.

Sraženina se refluxuje s 1,8-dmazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /DBU/ /20 ml, 0,134 mol/ v CH₂C1₂ /400 ml/ hodinu. Promyje se vodou /3x/, suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Sekrystalizací produktu ze směsi CH₂Cl₂/toluen. se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvých jehliček /8,93 g, výtěžek 35 %/·

B. 8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidinyl/-1lH-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-ol

Ke směsi 22 ml Q,5M Grignardova činidla N-methyl4-chlorpiperidinu /11,0 mmol/ v THE při 45 °C a pod atmosférou dusíku se během 15 min přikape roztok 1,06 g /4,39 mmol/ 8-chlor-1lH-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin-1-onu ve 23 ml suchého THF. Po 2 h 40 min se reakční směs nalije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem /EtGteO/. Organické podíly se spojí, promyjí se dvakrát solankou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a

-59a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /10% CH₃OH v CH₂C1₂/ získá se 970 mg /65 %/titulní sloučeniny jako sklovité látky.

C. 8-Chlor-11-/1-methyl-4-piperidyliden/-l1H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Cl

Směs 847 mg /2,48 mmol/ 8-chlor-11-/1-methyl-4piperidinyl/-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin11-olu v 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 5 ml kyseliny trifluormethansulfonové se zahřívá na 70 °C 4,1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do ledově chladného 30% vodného KOH a extrahuje se třikrát CHgClg. Organické podíly se spojí, promyjí se jednou vodou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá 755 mg /94 %/ titulní sloučeniny jako skelné látky.

D. 8-Chlor-111-/2,2,2-trichlorethoxykarbonyl/-4piperidyliden7-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Ke směsi 755 mg /2,34 mmol/ 8-chlor-11-/1-methyl-4piperidyliden/-11|I-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridinu a1,5 ml triethylaminu ve 25 ml suchého toluenu při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá 650 /ul 4,72 mmol/ 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu. Směs se pak zahřívá na 90 °C. Přidá se další chlorformiát /500 /ul a 300 /ul/ a po 2 hodinách se ke směsi přidá triethylamin /1,0 ml pokaždé/ po 2 h a 3 h 40 min. Po celkové reakční době 5 h se reakční směs nalije do vody a extrahuje se třikrát CHgCl^· Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /1,5% CH^OH v CH^Clg/, získá se 639 mg /56 %/ titulní sloučeniny jako sklovité látky.

E. 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

r

CO₂CH₂C1₃

H

Směs 210 mg /0,434 mmol/ 8-chlor-11-Z”l-/2,2,2-. trichlorethoxykarbonyl/-4-piperidyliden7-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu a 52^ mg /8,05 mmol/ zinkového prachu ve 4 ml kyseliny octové se zahřívá na 60 70 °C. Po 2 h 20 min se přidá dalších 547 mg /8,37 mmol/ zinkového prachu. Po dalších 30 min se směs zalkalizuje 10% vodným NaOH a extrahuje Čtyřikrát CHgClg. Spojené organické podíly se promyjí jednou vodou, suší nad MgSO^, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /5 -5*6 % CH₃OH/NH₃ v CHC1₃/, získá se 71 mg /53 %/ titulní sloučeniny jako sklovité látky.

Preparativní příklad 5

Á, 5-Methoxy-8-chlor-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/* pyridin-11-on

B. 6-Methoxy-8-chlor-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/p.yričin-1 1 -on

/V c

Cl

OCH-j

J /

/B/ ®^r2 /5,10 ml, 99 mmol/ se přidá ke směsi 8-chlor11H-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin-11-onu /8,15 g,

33,7 mmol/ a práškového AgNO^ /23,19 g, 137 mmol/ ve 300 ml suchého methanolu při teplotě místnosti a poď atmosférou argonu, ^o 8 hodinách se přidá další AgNO^ /5,90 g, 34,7 mmol/ a další Brg/l,? ml, 33,0 mmol/. Po 0,5 hodině se směs nalije do vody a extrahuje /4x/

CHgC^· Organické fáze se spojí, suší se nad síranem: sodným a zahuštěním ve vakuu se získá směs surových brometherů.

Surový produkt se rozpustí v CHgClg /200 ml/ při teplotě místnosti a umístí pod atmosféru argonu. Přidá se DBU /20 ml, 134 mmol/ a refluxuje se 1,3 hodiny. Přidá se další DBU /10 ml, 67 mmol/ a směs se refluxuje další hodinu. Směs se nalije do vody a extrahuje /3x/ CH^Clg. Organické fáze se spojí, promyjí vodou a suší nad síranem hořečnatým. Zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Dva isomerní vinylethery, titulní sloučeniny A a B, se dělí rychlou chromatografií /40% -4 75 % ethylacetátu v hexanech/ a rekrystaluje se ze směsi ethylacetát-hexany, získá se titulní sloučenina A /1,51 g, 14,3 %, t.t. 156 až

-59158 °C/ a titulní sloučenina 3 /3,68 g, 35 %, t.t. 161 až 162 °C/.

C. 5-Methoxy-8-chlor-11-/l-methyl-4-piperidinyl/1H-benzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-ol

Během 7 minut se přikape 1,5M Grignardův roztok N-methyl-4-chlorpiperidinu /150 ml, 22,5 mmol/ v THE k 5-methoxy-8-chlor-11g-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-bA pyridin-11-onu /5,00 g, 18,4 mmol/ v THF /70 ml/ při 0 °C a pod atmosférou argonu. Reakce-sepo 30 minutách ·přeruší nasyceným roztokem NH^Cl /pH8/ a extrahuje se /3x/ CHCly Organické podíly se spojí, promýjí se solankou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Čistí se rychlou chromatografií /5% CH^OH v CHgClg/, získá se titulní sloučenina /3,60 g, 53 %/ jako pevná látka. Pevná látka může být rekrystalována z isopropyletheru, získá se bílý prášek /t.t.168 až 170 °C/.

-60D. 8-Chlor-11-/1-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/1, 2-b/p,yridin-5-on

5-Methoxy-8-chlor-11-/l-methyl-4-piperidinyl/11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-r11-ol /4,26 g/ v methanolu /6 ml/ se rozpustí při 0 °C pod atmosférou argonu. Pomalu se přidá ochlazený 92% vodný roztok kyseliny sírové /54 ml/. Směs se nechá ohřát během 30 minut na teplotu místnosti. Roztok se nalije na led, zalkalizuje NaOH /25%/ a extrahuje se methylenchloridem /3x/. Organické podíly se spojí, promyjí se solankou a suší nad síranem sodným Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropyletherem, získá se meziprodukt, 8-chlor-6,11-dihydro-11-/1-methyl-4-piperidinyl/5,11-epoxy-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-5-ol jako pevná bílá látka /3,58 g, 92 %, t.t. 170 až 174 °C jako HC1 sůl/.

Meziprodukt /3,58 g, 10,0 mmol/ se rozpustí v trifluormethansulfonové kyselině /50 ml/ a zahřívá se na 45 °C pod atmosférou argonu po 3 hodiny. Směs se nalije na led, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným /25 % hmotn./obj./ a extrahuje CHCl₃/3x/· Organické podíly se spojí, promyjí se solankou a suší nad síranem sodným. Zfiltrují se

-61a zahustí ve vakuu. Chromatografují se na silikagelu /5% CHjOH v CH₂C1₂/, získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka /1,703 g, 50%, 58 % vztaženo na výchozí materiál/. Aialytický vzorek byl připraven rekrystalizací produktu ze směsi ethylacetát/isopropylether /t.t· 162 až 163 °C/.

E. Ethyl-4-/8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy-11 H-benzo/5?i6/-

8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidyliden/-6,n-dihydro5H-berizo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin-5-on /617 mg//1,82 mmol/ s triethylamin /0,50 ml, 3,58 mmol/ se rozpustí v toluenu /12 ml/ při 80 °C pod atmosférou argonu. Sěhem 2% minut se přikape ethylchlorformiát /0,87 ml, 9,10 mmol/. Po 25 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rych lou chromatografií /1% CHjOH v CHgClg/, získá se titulní sloučenina jako sklovitá látka JÍ834 mg, 98 %/.

F· 8-Chlor-11 -/4-piperidyliden/-6,11 -dih.ydro-5H-benzo/5,6/ cyklohepta-/! ,2-b/pyridin-5-on

Směs ethyl-4-/8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy-11H-benzo-4.. /5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-1 l-ylidenAl-piperidin-karboxylátu /897 mg, 1,91 mmol/ a vodného KOH /20 ml, 13 % hmotn./obj./ v ethanolu /15 tal/ se refluxuje pod atmosférou argonu po 25 minut. Směs se nalije do vody a extrahuje CHCl^ /3x/· Organické fáte se spojí, promyjí solankou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatograf ií /2% CH^OH nasycený NH^vr CHgClg/ a trituruje s isopropyletherem, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /417 mg, 67 %, t.t. 194 až 196 °C /rozkl./.

G. 5-Hydroxy-8-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11 -dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Smísí se 8-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin-5-on /400 mg, 1,23 mmol/ v CH^OH /20 ml/ při 0 °C pod argonovou atmosférou a po třech částech se přidá NaBH^ /celkem 231 mg, 6,10 mmol/. Po 30 minutách se směs nalije do vody a extrahuje /3x/ ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se solankou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Pevná látka se trituruje se směsí isopropylether/ethylacetát, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /351 mg, 87 %/.

H. Použitím podobných postupů jak jsou popsány v částech C až G výše preparativního příkladu 5, lze připravit 6hydroxy-8-chlor-11 -/4-piperidyliden/-6,11 -dihydro-5Hbenzo/5,6/c.yklohepta/1,2-b/pyridin ze 6-methoxy-8-chlor11 H-benzo/5, o/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin-11-onu v části B.

V části D preparativního příkladu 5 je však třeba použít následující postup:

Směs 2,00 g /5,39 mmol/ 6-methoxy-8-chlor-l1-/1-methyl 4—piperidin,yl/-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin11-olu v 87% vodné kyselině sírové se míchá při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 30 minutách se přidá 30 ml trifluormethansulfonové kyseliny a směs se zahřívá na 115 °C. 0 hodinu později, směs se ochladí na

-64teplotu místnosti, nalije na led, zalkalizuje 5% vodným hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem /2x/. Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad Na^SO^ , zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se 1,41 g 8chlor-5,11-dihydro-11-/l-methyl-4-piperinyliden/-6H/benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-6-on. Materiál se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/isopropylether, získá se 1,12 g /61 %/ ketonu ve formě granulární pevné látky: t.t. 181 až 183 °C.

Preparativní příklad 6

A. 1 ,2,6-Trimethyl-4-chlorpiperidin

Cl

ch₃ ch₃

Výchozí materiál, 1,2,3-trimethyl-4-piperidinol, může být připraven metodou popsanou v Archi Kem, díl 27, str.189-192 /1955/· K ochlazenému /ledová lázeň/ roztoku 1,2,6-trimethyl-4-piperidinolu /12,2 g, 85,3 mmol/ ve;

120 ml suchého benzenu se pomalu přidá thionylchlorid /17 ml, 233 mmol/. Tmavá reakční směs se pak ohřeje na 70 °C na 20 minut. Reakční směs se ochladí a pak suspenzuje ve vodě a zfiltruje. Filtrát se extrahuje jednou diethyletherem. Vodná vrstva se oddělí a pak se zalkalizujje 30% vodným roztokem NaOH. Produkt se pak extrahuje dvakrát CHgC^, promyje se jednou solankou, suší /síran sodný/, zfil trují a rozpouštědlo se odstraní, získá se surová hnědá kapalina, která se destiluje /2-4 mmHg, 62 až 64 °C/, získá se titulní sloučenina /8,0 g, 58% výtěžek/.

-65B. 8-Chlor-11-/1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-o&

Chlorid, 1,2,6-trimethy 1-4-chlorpiperidin, /4,2 g:_f mmol/ se pomalu přikape: do roztoku suchého THF /18 ml/, obsahujícího Mg /633 mg, 26,3 mm/. Po zahřívání po 6 hodin na 70 °C se vytvoří Grignardovo činidlo.

Ke chlazenému /ledová lázeň/, míchanému roztoku 8chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin11-onu /6,3 g, 26 mmol/ v THF /50 ml/ se přidá výše uvedené Grignardovo činidlo. Reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě a pak se přeruší roztokem NH^Cl. Produkt se extrahuje 3x ethylacetátem, promyje jednou solankou, suší /síran sodný/, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Získá se surový hnědý materiál, který se chromatografuje a získá se titulní sloučenina /5,1 g, 53 % výtěžek/ jako nažloutlá sklovitá látka.

C. 8-Chlor-11 -/1 -meth.yl-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin a jeho E isomer

-C1

Směs 8-chlor-11-/1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl/6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-11olu /5,0 g, 14,1 mmol/ v 85% kyselině sírové /100 ml/ se zahřívá na olejové lázni /60-65 °C 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a zředí vodou, potom se zalkálizuje 25% vodným roztokem NaOH. Surový produkt se extrahuje CHgClgj promyje se solankou, suáí /síran sodný/, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Čištění a separace E a Z isomerů se provede chromatograficky /2% —5% MeOH nasycený NH^ v CHgClg/. Získá se frakce, obsahující směs E a Z isoméry /4,18 g, 82 %/ a frakce, obsahující čistý Z isomer /300 mg, 6 %/.

-6γDe 8-Chlor-11-/1 -kyano-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/c.yklohepta/1 ,2-b/pyridin

Roztok 300 mg /0,85 mmol/ 8-chlor-11-/1-methy1-/Z/2,6—dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H—benzo/5,6/— cyklohepta/1,2-b/pyridinu v benzenu /4,5 ml/ se pomalu přikape do míchaného roztoku BrCIT /133 mg, 1,2 mmol/ v benzenu /4,5 ml/ při teplotě místnosti. Míchá se pod argonem 2,5 h. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát /EtOA:/. EtOA: vrstva se promyje solankou a suší /síran sodný/. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a surový materiál se chromatografuje /3% CH^OH v CHgClg /, získá se titulní sloučenina /251 mg, 81 % výtěžek/.

E. 8-Chlor-11-//Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11dihydro-5H-benzo/5,6-c.yklohepta/1,2-b/pyridin

Směs 8-chlor-11-/l-kyano-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11 -dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu /200 mg, 0,55 mmol/ v 80% HC1 /20 ml/ se nechá refluxovat 7 hodin. Směs se ochladí a pak zalkalizuje 25% NaOH. Produkt se extrahuje CHgClg /2x/, oddělí, promyje; jednou solankou, suší /síran sodný/, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se titulní sloučenina /174 mg,

93% výtěžek/ jako bílá sklovitá hmota.

F. Podobným způsobem jako ve stupních D a E výše se 8chlor-11-/1-methyl-/E/-2,6-dímethyl-4-piperidyliden/-6,11* dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin převede na 8-chlor-11-//E/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro 5&-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.

Preparativní příklad 7

A. 3,5-Dimethylpyridinium-N-oxid

CH

-69Roztok 285 ml /1,31 mol/ 35% kyseliny peroctové se pomalu přidá k míchanému roztoku 149 g /1,39 mol/ 3,5dimethylpyridinu, během toho stoupne teplota na 85 °C a během přidávání se udržuje na této teplotě. Po poklesu teploty směsi na asi 35 °C se reakční směs uchovává přes noc při 5 °C,

Po odstranění 185 ml kyseliny octové destilací za vakua se reakční směs promyje NaHSO^ roztokem a pak se neutralizuje: 10% roztokem NaOH na pH asi 7. Produkt se extrahuje? CHgClg, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /výtěžek 142 g, 83 %/.

B· 1 -Methoxy-3,5-dimethylpyridiniummethylsulfát

0“ | + OCH,

GH^SO/ 3 4

Simethylsulfát /42,0 g, 0,33 mol/ se pomalu přidá ke 41,0 g /0,33 mol/ 3,5-dimethylpyridinium-N-oxidu sa mecha nického mícháné. Směs se pak zahřívá na parní lázni 1 hodinu. Potom se použije vakua za chlazení, získá se hnědavá pevná látka, kterou je titulní sloučenina ve kvantitativním výtěžku.

C. 2-Kyano-3,5-dimethylpyridin

CH.,SO ” OCH^ ^{j 4}

-70Ke chlazenému /0 °C/ roztoku kyanidu sodného /49,0 g, 0,99 mol, 3,0 ekv./ ve 135 ml vody /prosté vzduchu/ se přikape 1 -methoxy-3,5-dimeth.yl-pyridinium-methylsulfát /83,0 g, 0,33 mol/ ve 100 ml vody /prosté vzduchu/ za 1,25 h, udržuje se přitom teplota pod 3 °C. Reakční směs se míchá přes noc při asi 3 °C. Směs se zfiltruje a promyje vodou, získá se 40 g titulní sloučeniny. Analytický vzorek se rekrystaluje z isopropyletheru a pentanu /4:1/ /t.t.: 61-62 °C/.

D. N-/1,1-Dimethylethyl/-3,5-dimethyl-2-pyridin-karboxamid

K míchanému roztoku 20,3 g /0,153 mol/ 2-kyano-3,5dimethylpyridinu ve 100 mS728^ÍS^konc.kyseliny sírové během 10 minut, pak během dalších 15 minut 20 ml terč.butanolu. Roztok se zahřeje na 75 °C na 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje se 25% NaOH. Produkt se extrahuje 3x EtOAc /600 ml/, extrakty se spojí a promyjí 1x solankou, suší /síran sodný/, zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina /31,26 g/ jako nažloutlý olej.

E. 8-Chlor-3-methyl-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Náhradou N-/1,1-dimethylethyl/-3,5-dimethyl-2-pyridin karboxamidu N-/1,1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridin-karboxamidem ve stupni 1B výše a použitím v zásadě stejných metod jako ve stupních B až G preparativního příkladu 1, se získá 8-ehlor-3-methyl-1l-/4-piperidyliden/-6,ii_dihydro-5H-benzo/5,6/_Cyklohepta/l ,2-b/pyridin. Reakční doba se stanoví pomocí TLC nebo HPLC.

Preparativní příklad 8

A. 1 -/1-Methyl-4-piperidinyl/-1 -Z3-/2-fenylethyl/-2pyridyl7methanol

Ke směsi 5,0 g /16,2 mmol/ /1-methyl-4-piperidinyl/-72/~3“/2-f enylethyl/-2-pyridin.yl7methanonu /který může být připraven stejným postupem, který je popsán v preparativním příkladu 1- stupně A-D s tím rozdílem, že se použije? benzylchlorid místo meta-chlorbenzylchloridu/ v 70 ml methanolu se po částech přidá 0,8 g /21,1 mmol/ borohydridu sodného. Příští den se roztok zahustí ve vakuu, získá se kašegi která se rozpustí ve vodě a extrahuje CHCl^· Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se kapalina, který; destilací /t.v. 190-195 °C 133 Pa/ poskytne 4,4 g titulní slouěeniny ve formě viskozního oleje.

B. 11 ·/! -Methyl-4-piperidyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklo hepta/l,2-b/pyridin

Směs 3,5 g /11,3 mmol/ 1-/1-methyl-4-piperidyl/-1/“3-/2-fenylethyl/-2-pyridyl7methanolu a 200 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu mezi 160 až 170 °C 13 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody, zalkalizuje vodným NaOH a extrahuje etherem. Spojené organické podíly se zahustí ve vakuu a produkt se rekrystaluje, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka /t.t. 111-114 °C/.

-73Cv 11-/4-?iperidyl/-ó,11-dihydro-5H-benzo/5,6/c,yklohepta/1 ,2-b/pyridin.

H

Podobným způsobem jak je popsáno v preparativním příkladu 1, stupně F-G, může být 11-/1-methyl-4-piperidyl/6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin převeden na 11-/4-piperidyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.

Preparativní příklad 9

A. 8-Chlor-5,6-dihydro-1lH-benzo/5,6/cyklohepta-/1,2-b/pyridin-11-on-N-oxid

Ke směsi 25,1 g /0,103 mol/ 8-chlor-5,6-dihydro11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu ve 175 ml suchého methylenchloridu při 0 °C pod atmosférou argonu se během 70 minut přikape roztok 24,12 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové ve 150 ml methylenchloridu. Po přídavku se roztok míchá 0,5 hodiny, potom se odstraní ledová lázeň..

-74Po dvou dnech se reakční směs nalije do 1 ,0N vodného hydroxidů sodného a extrahuje se methalenchloridem. Organické podíly se spojí, promyjí se jednou vodou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Výsledný produkt se trituruje s idopropyletherem a zfiltruje, získá se 25,θ g /96% výtěžek/ titulní sloučeniny.

B. 2,8-Dichlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/ pyridin-11-on a 4,8-dichlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-11-on

Ke směsi 29,13 g /112,2 mmol/ titulní sloučeniny z preparativního příkladu 9A výše, ve 40 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou argonu se přidá 500 ml 1,0 M SOgClg po kapkách během 1 hodiny. Ledová lázeň se pak odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se sedm hodin refluxuje. Směs se nalije do 1,0N vodného NaOH a extrahuje třikrát CH₂Cl₂.0rganické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfil trují a zahustí ve vakuu. Získá se produkt, který se čis-75tí a dělí rychlou chromatografií, získají se dvě titulní sloučeniny.

C. 4-/2,8-Dichlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin a 4-/4,8-dichlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohept a/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin

V podstatě stejným způsobem: jak je popsán v částech D-G preparativního příkladu 2 výše se 2,8-dichlor- a 4,8-dichlorprodukty z preparativního příkladu 93 výše převedou na odpovídající titulní sloučeniny.

Preparativní příklad 10

A. 4-/8-Chlor-2-hydroxy-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohept a/1 ,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin

Směs 180 mg 2,8-dichlor-titulní sloučeniny z preparativního příkladu 9-C výše, 7 ml 2,ON vodného hydroxidu, sodného a 7 ml methanolu se zahřívá při 160 °C pod atmosférou dusíku v uzavřené nádobě dva dny. Nádoba se pak ochladl na teplotu místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se zbytek, který se trituruje; se směsí isopropylether/methylenchloriď. Získá se 85 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

B. Použitím postupu z preparativního příkladu 10 výše, se provede substituce jinými skupinami v poloze 2 použitím vhodného nukleofilu místo hydroxidu sodného /např. dimethylaminu, amoniaku, thiolátu draselného atd./.

Nr

H

-77A. 4-/8-Chlor-4-methcxy-5,6-dihydro-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin

Směs 212 mg 4,8-dichlor-titulní sloučeniny z preparát ivní ho příkladu 9-C výše, 7,0 ml 2,ON vodného hydroxidu sodného a 7 ml methanolu se zahřívá na 135 °C pod atmosférou dusíku v uzavřené nádobě 18 hodin. Nádoba se pak ochladí na teplotu místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se zbytek, který se Čistí rychlou chromatografií /4 7% methanol, nasycený amoniakem v methylenchloridu/ a pak se trituruje se směsí isojfcropylether/methylenchlorid, získá se 144 mg titulní sloučeniny jako bílé sklovité látky.

B. Použitím postupu z preparativního příkladu 11 výše se provede substituce jinými skupinami v poloze 4 za použití vhodného nukleofilu místo hydroxidu sodného /např. dimethylaminu, amoniaku, thiolátu draselného atd./.

Preparativní příklad 12

A. Substitucí sloučeninou uvedenou ve sloupci 1 tabulky 5 dále místo 3,5-dimethylpyridinu v preparativním příkladu 7 výše a v podstatě stejným způsobem /stupně A-E/, se při praví sloučeniny uvedené ve sloupci 2 dále. Je třeba pozná menat, že adice nitrilové skupiny k pyridinu ve stupni C preparativního příkladu 7 může vést k jiným nežádoucím isomerům,které mohou být odstraněny rechlou chromatografií

-78Tabulka 5

' CH₃

-79Preparativní příklad 13

A. 3-/1,1-Dimethyl-1-ethyl/-8-chlor-5,6-dihydro-11Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-on

Ke směsi 20,05 g /82,28 mmol/ 8-chlor-5,6-dihydro11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu při -72 °C a pod atmosférou dusíku se během 40 minut přikape 66,0 ml 2,7M terc.butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se pak nalije do 10% vodného chloridu amonného a čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se titulní sloučenina, spolu s 8-chlor11-/1,1-dimethyl-1-ethyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-olem. Tyto sloučeniny se dělí rychlou chromatografií, získá se titulní sloučenina, která se rekrystaluje z isoprop.yletheru, získá se 4,37 g /18 %/ titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

B. 4-/3-/1,1-Dimethyl-1-ethyl/-8-chlor-5,6-dihydro-11Hbenzo/5,6-cyklohepta/1 ,2-b/p.yridin-11-yliden7piperidin

Za použití titulní sloučeniny z části A výše a aplikací v podstatě stejného postupu jak je popsán v části D až G preparativního příkladu 2 výáe se získá titulní sloučenina.

Preparativní příklad 14

A, 8-Chlor-5,6-dihydro-3-/l-hydroxy-1-ethyl/-11Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden7piperidin

3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-11-/4-piperidyliden/-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin /779,4 mg/ v suchém tetrahydrofuranu /25 ml/ se ochladí na -76 °C pod argonem. K němu se přikape / n-butyllithium /1,76 ml v hexanu, 2,2 ekv./ při teplotě, která se udržuje pod -74 °C. Po 10 mi-81nutách míchání se probublává roztokem acetaldehyd tak dlouho, až se barva reakční směsi změní na žlutavou, přibližně 20 minut. Směs se nechá míchat 20 minut a pak se přeruší vodou a provede se extrakce methylenchloridem. Organická fáze se suší /síran sodný/ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se chromatografuje na 3í0₂, eluje se 10% methanolem nasyceným amoniakem v methylenchloridu, získá se 219 mg titulní sloučeniny.

B. V podstatě stejným způsobem jak je popsán výše v preparativním příkladu 14, ale za použití jiných elektrofilů místo acetaldehydu /např. CO₂, ethylpropargylátu, ethylformiátu atd./, se připraví sloučeniny, které obsahují karboxyl, 3-karboethoxy-1-propen-1-yl a dormyl v poloze 3.

Preparativní příklad 15

A. 8-Chlor-6,11-dihydro-11-hydroxy-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Ke směsi 25,03 /103 mmol/ 8-chlor-5,6-dihydro-11Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu v 200 ml methanolu při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se po částech během asi 1 hodiny přidá 4,82 g /124 mmol/ borohydridu sodného. Při přidávání bylo nutné občasné chlazení ledovou lázní aby se zabránilo nadměrnému refluxu.

Po 1,6 hodině se směs nalije do ledově chladné vody a pak se extrahuje ethylacetátem /3x/. Spojené organické podíly

-82se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z horkého isopropyletheru. Zbylý filtrát se čistí tychlou chromatografií /20% ethylacetát v hexanech/, získá se další produkt, který stáním tuhne. Oba podíly se spojí a získá se 20,41 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

B. 8*11-Ďichlor-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta— /1,2-b/pyridini

Cl

Ke směsi 13,3 g /54 mmol/ 8-chlor-6,11-dihydro-11hydroxy-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu ve 290 ml toluenu při -15 °C a pod atmosférou dusíku se stříkačkou během 1 hodiny přidává 6,20 ml /85,7 mmol/ thionylchloridu. Průběh reakce se sleduje TLC /50% ethylacetát v hexanech. Když je reakce kompletní, nalije se směs do 300 ml 1,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem /5x/· Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, rychle se zfiltruje přes zásaditý oxid hlinitý a opět se zahustí, získá se produkt, který se triturujr s pentanem, získá se 10,22 g titulní sloučeniny jako tříslovitě hnědá látka /pevná/.

C. 8-Chlor-11-/1-piperazinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/p.yridin

H

Ke směsi 10,0 g /37,9 mmol/ 8,11-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu a 1,0 ml triethylaminu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místností a pod atmosférou dusíku přidá 33,0 g piperazinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 22,5 hodiny a pak se refluxuje 5,5 hodiny. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 250 ml 5% vodného hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem /3x/· Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým:, zfiltrují a zahustí se za vakua. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /2-5% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu/, získá se titulní sloučenina jako sklovitá látka.

Příklad 1

1-/4-Pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-dihydro-11hbenzo/5»6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinN^-oxid

Ke směsi 5,01 g /16,1 mmol/ 4-/8-chlor-5,6-dihydro11H-benzo/5,6/cyklohept a/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinu /produkt z preparativního příkladu 1, stupeň G/,

2,19 g /15,7 mmol/ N-oxidu isonikotinové kyseliny a 2,33 g /17^2 mmol/ hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu ve 30 ml suchého methylenchloridu při -15 °C a pod atmosférou dusíku se přikape během 25 minut roztok 3,26 g /16,9 mmo__l/ hydrochloridu 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidu /DEC/ v 60 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 3 hodinách se směs nalije do roztoku 10% vodného dihydrogenfosforečnanu sodného a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se produkt, který se čistí rychlou chromatografií a rekrystaluje z isopropyletheru. Získá se 1,35 g /82 %/ 1-/4-pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-dihydro-11 H-benzo/5,6A cyklohepta/1,2-b/p.yridin-11-yliden/piperidin-N^-oxid jako bílá pevná látka /228 °C,rozkl./.

Příklad 2

V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1 výše, ale za použití aminů ze sloupce 1 dále místo 4-/8-chlor-5,6dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinu se získají sloučeniny ze sloupce 2 tabulky 6 dále.

I í

>

-85Tabulka 6

Rl	R2	R?	RA	R5
ch3	H	H	Cl	H
H	t-butyl-	H	Cl	H
H	CH3C(OH)-	H	Cl	H
H	H	ch3	Cl	H
Cl	H	H .	Cl	H
H	Cl	H	Cl	H
H	H	Cl	Cl	H
H	Br	H	Cl	H
HO	H	H	Cl	H
H	H	och3	Cl	H
H	H	H	H	Cl
H	H	H	F	F
H	H	H	ch3	H

-86Příklad 3

Použitím v podstatě stejných postupů jako v příkladu 1 výše, ale za použití aminů ze sloupce 1 dále místo 4-/8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinu, se získají sloučeniny uvedené dále v tabulce 7,sloupci 1.

Příklad 4

V podstatě stejným způsobem jak je. popsán v příkladu 1 výše, ale za použití aminů ze sloupce 1 dále místo 4-/8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinu, se získají sloučeniny uvedené ve sloupci2 tabulky 8 dále.

Přiklaď 5

V podstatě stejným způsobem jak je popsán v příkladu 1 výše, ale za použití karboxylových kyselin uvedených ve sloupci 1 dále místo N-oxidu isonikotinaminové kyseliny, se získají sloučeniny uvedené ve sloupci 2 tabulky 9 dále.

-89Tabulka 8 /pokračování/ sloupee-i sloupec S

-9CTabulka 9

HOO

N->O

Cl

-91Příklad 6

1-/4-Pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-dihydro-1ÍHbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin,N^-dioxid

Ke směsi 1,35 gramů titulní sloučeniny z příkladu 1 výše v 15 ml suchého methylenchloridu při -15 °C pod atmosférou dusíku se přidý v několika částech během tří a půl hodiny 649 ml kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do roztoku 10% bisulfitu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se promyjí 1,0M hydroxidem sodným, suší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Produkt se pak čistí rychlou chromatografií /20% methanol nasycený amoniakem v ethylacetátu/ a vhodné frakce se spojí a rekrystalují ze směsi ethylacetát/methanol/isopropylether, získá se 707 mg /51 %/ 1 -/4-pyridinkarbonyl/-4/8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridin-1l-yliden/piperidin-N^jN^-dioxid jako bílý prášek.

-92Příklad 7

-/3-Pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-díhydro-11Hbenzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin-Z,N⁴-dioxiď

Při použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 6 výše, ale za použití 1-/3-pyΓidinylkaΓbonyl/4-/8-chloΓ-5 ,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-11-yliden/piperidinu-N^-oxidu místo 1-/4-pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-1l-yliden/piperidin-N* -oxidu, se získá 1-/3-pyridinylkarbonyl/-4-/8-chlor-5,6-dihydro11H-benzo/5,5/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/piperidin-N^,N⁴-dioxid.

-93Příklad 8

4-Z” 8-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-1 1 H-benzo/5,6/c.yklohepta/l ,2-b/pyridin-11-yliden7-1-/4-pyridin.ylkarbonyl/piperidin-N^-oxid

Ke směsi 20 g 8-chlor-l1-/4-piperidyliden/-6,11dihydro-3-methyl-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridinu /produkt z preparativního příkladu 7, stupeň E/,

1,39 g N-oxidu isotikotinové kyseliny a 1,35 g 1-hydroxybenzotriazolu v 60 ml CHgClg při 0 °C se přidá 1,91 g hydrochloridu 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidu /DEC/. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Reakční směs se přeruší vodou, zalkalizuje 10% NaOH a extrahuje se CHgClg.Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu, Produkt se zpracuje rychlou chromatografií za použití 5% methanolu v methylenchloridu, získá se 2,52 g produktu, který triturací se směsí CH₂Cl₂/diisopropylether /1:20 obj.dílů/ poskytne titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.

Příklad 9

4-Z”8-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-11H-benzo/5,6éyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden7-1-/4-pyridinylkarbonyl/piperidin-N¹-oxid

K roztoku 900 mg titulní sloučeniny z příkladu 8 výše ve 25 ml suchého CHgClg při 0 °C se přidá 700 mg; kyseliny m-chlorperbenzoové ve čtyřech podílech během 15 minut. Reakční směs še pak míchá dále 1 hodinu. Směs se vyjme do CHgClg, promyje se 10% roztokem NaHSO^, 1,0N roztokrm hydroxidu sodného a solankou. Suší se /síran sodný/ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za velni a na rotační odparce, získá se 950 mg bílé pěny, která se chromatografuje na SiO₂ /230-400 mesh, 10% methanol nasycený amoniakem v ethylacetátu/, získá se 689 mg titulní sloučeniny ve formě bílé sklovité látky.

Následují příklady farmaceutických dávkových forem, obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Pro označení těchto sloučenin je použit výraz účinná sloučenina.

Rozsah vynálezu z hlediska farmaceutických přípravků není omezen uvedenými příklady, v příkladech farmaceutických přípravků lze použít jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I.

Příklady farmaceutických dávkových forem
Příklad A Tablety Č. složky	mg/tableta mg/tablet
1· účinná sloučenina	100	500
2. laktoza USP	122	113
3· kukuřičný škrob, potravinářský,	30	40
jako 10% pasta v purifikované vodě
4. kukuřičný škrob, potravinářský	45	40
5· stearát hpřečnatý	. 3	7
300	700
Způsob výroby
Směs č. 1 a 2 se mísí ve vhodném mísiči 10	-15 mi-
nut. Směs se granuluje s č. 3· Granule se protřou sítem /např. 0,63 cm/ je-li to nutné. Vlhké granule se suší.
Sušené granule se protlačí sítem je-	li to nutné	a smí-
sí s č.4, mísí se 10-15 minut. Přidá	se č. 5 a	mísí se
1-3 minuty. Směs se slisuje na vhodnou velikost	a hmot-
nost ve vhodném tabletovacím stroji.
Příklad B Kapsle
č. složka	mg/kapsle	mg/kapsle
1. účinná sloučenina	100	500
2. laktoza USP	106	123
3. kukuřičný škrob, potravinářský	40	70
4. stearát horečnatý NF	7	7
celkem	250	250

Způsob přípravy

Č.1,2 a 3 se mísí ve vhodném mísiči 10-15 minut. Při-96dá se č. 4 a mísí se 1-3 minuty. Směs se naplní do vhodných dvojdílných tvrdých želatinových kapslí vhodnou kaps lov áčko u.

I když je předložený vynález popsán ve spojení se specifickými výše uvedenými provedeními, budou odborníkům zřejmé různé alternativy, modifikace a variace. Všechny tyto alternativy,modifikace a variace spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I
2. 2 6 II l Z

   1 0 8 8 0 0 <3 /1/ kde

   R znamená N-oxid heterocyklické skupiny vzorce /i/,/i/, /iii/ nebo /iv/ nebo R představuje alkylovou skupinu substituovanou heterocyklickým N-oxidem výše uvedeného vzorce /i/,/ii/, /iii/ nebo /iv/,

   -98jeden z a,b,c a d představuje N nebo NR¹², kde R¹² je O, -CH3 nebo -/CHg^COgH kde n je 1 až 3 a zbývající a,b,c a d skupiny jsou CH, přičemž tyto zbývající a,b,c, ad skupiny popřípadě mohou být substituovány R¹ nebo R²,

   R a R mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle na druhém znamená halogen, -CF^, -OR¹³, -COR¹³, -SR¹³, -S/O/θΗ¹⁴, kde e je 1 nebo 2, -N/R¹³/2,-N02,-0C/O/R¹³, -COgR ¹³, -OCO2R¹⁴, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, kde alkylová skupiny může být substituována halogenem, -OR¹³ nebo -COgR¹³ a alkenylová skupiny může být substituována halogenem, -OR¹⁴ nebo -CO„R¹³
3. 3 4 . £

   R a R mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle na druhém znamená H nebo jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ mohou spolu tvořit nasycený nebo nenasycený C^-C^karbocyklický kruh připojený k benzenovému kruhu,

   5 6 7 8

   R ,R ,R' a R každý nezávisle na druhém představuje H, -CF^, alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl může být substituován -0R^{1 3} , -SR¹³ nebo -X/R¹³/_o,

   5 6

   Dále, R^? může dohromady s R znamenat =0 nebo =S a/nebo 7 8

   R může dohromady s R znamenat =0 nebo =S,

   R^, r¹⁰ a R¹¹ mohou být stejné nebo rozdílné a každý

   -OR nezávisle na jiném znamená H, halogen, -CF^, ,

   -C/O/R¹³, -SR¹³, -S/0/ R¹⁴, kde e je 1 nebo 2, -N/R¹³/2, -N02, -CO2R¹³, -OCO2R¹⁴, -OCOR¹³, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl, kde alkyl nebo alkenyl může být substituo>13 ván -OR¹³, -SR^,J nebo -N/R^tJ/₂ a kde alkenyl může být substituován OR¹⁴ nebo SR¹⁴,

   R¹³ představuje H, alkyl nebo aryl,

   R¹⁴ představuje alkyl nebo aryl,

   R¹5 představuje H nebo alkyl,

   X představuje N, CH nebo C, jestliže X znamená C, dvojná popřípadě přítomná vazba, znázorněná přerušovanou čarou je přítomna na atomu uhlíku 11 a jestliže X je N nebo CH dvojná vazba chybí,

   -99přerušovaná čára mezní atomy uhlíku 5 a 6 představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu, jestliže je tato dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle na sobě znamenají

   -R¹³, halogen, -OR¹⁴, -OC/O/R¹³ nebo -OCOgR¹⁴ a jestliže dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 není přítomna,

   Znamenají A a 3 nezávisle na sobě H₂, -/0R¹⁴/₂, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, /alkyl/₂, -H a -OC/O/R¹ , H a -OR¹³, =0, aryl a H, ^NOR¹^ nebo -O-/CHL/ -0-, kde p je 2,3 nebo 13 P
4. 4 a R^J má výše definovaný význam a 2 znamená =0 nebo =3, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solváty.

   2> Sloučenina podle nároku 1, kde není přítomna dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6.

   3· Sloučenina podle nároku 1, kde je mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomna dvojná vazba.
5. 5 g

   4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R a R 7 8 jsou H a R a R každý nezávisle na druhém znamená H . nebo alkyl.

   5» Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R¹ a R^ každý nezávisle na druhém znamená H, alkyl, OR¹³, NR¹³2 nebo halogen.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R a R⁴ znamená nezávisle na druhém H, alkyl, OR¹³, NR¹³2 nebo halogen.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde X znamená C a přerušovaná Čára znamená dvojnou vazbu k nému.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde X znamená CH a dvojná vazba představovaná přerušovanou čarou

   -1009. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde Z představuje N a dvojná vazba znázorněná přerušo vanou čarou k němu , chybí.
9. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde Z znamená O.
10. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde fi znamená

    Q IQ kde každý z R a R‘ nezávisle na druhém znamená H, alkyl, halogen, OR^ nebo N/R^/₂·
11. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde R představuje

    -101-

    X ο
12. 13. BXawčpxdnaj po dle ; nároku 1, kterou je

    N⁺-*O*

    -1 02S -

    N⁺-»-O'

    Ν⁺-»~Ο·

    -1 04-

    Ν⁺-^Ό' l

    I

    I

    -106- t'

    -107-r

    108
13. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
14. 18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu alergie nebo zánětů.
15. 19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku

    1, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a/ reakce sloučeniny vzorce II dále se sloučeninou vzorce

    RCOOH za přítomnosti kopulačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I