CZ420399A3 - Gastroretenční mikrosféry s regulovaným ulolňováním a zlepšenou dodávkou účinné látky - Google Patents

Abstract

Kompozice pro dodávku farmaceuticky účinné látky s regulovanýmuvolňovánímúčinné látky v prostředí žaludku po prolongovanou časovou periodu, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje mikrosféru obsahující účinnou látku ve vnitrním jádru mikrosféry a i) rychlost regulující vrstvu ve vodě nerozpustného polymeru a ii) vnější vrstvu bioadhezního činidla ve formě kationtového polymeru.

Description

Gastroretenční mikrosféry s regulovaným uvolňováním a zlepšenou dodávkou účinné látky

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu zadržení farmaceutických činidel v žaludku savců v rámci lokálního léčení nemocí žaludku nebo v rámci zlepšení intestinální absorpce účinných látek, které mají omezenou schopnost absorpce v tenkém střevě savců.

Dosavadní stav techniky sloučeniny, jsou velmi V případě

Výhodnou cestou podání většiny farmaceuticky účinných látek je cesta vedoucí gastrointestinálním traktem. Většina farmaceuticky účinných látek je velmi dobře absorbována celým intestinálním traktem, avšak některé obvykle sloučeniny mající polární charakter, omezenou měrou absorbovány v tlustém střevě takových sloučenin je hlavní oblastí, ve které dochází k jejich absorpci, tenké střevo. Některé účinné látky mohou využívat přirozený mechanismus transportu, jakým je například mechanismus receptorem mediovaného transportu, mechanismus aktivního transportu nebo jiný specifický transportní mechanismus, a je o nich známo, že mají tak zvaná absorpční okna v tenkém střevě.

absorpční okna vyjadřuje skutečnost, farmaceuticky účinná látka je absorbována pouze oblastí střeva a nikolic celým tenkým a tlustým střevem. Takovým oknem může být dvanáctník (duodenum), lačník (jejunum) nebo kyčelník (ileum) nebo jejich část. Příklady

Tento výraz že určitá omezenou « · · ·» · · « fc 4 · * · · · · · · · 4 • ···· · · · (I «·· ··· • · · · · · ···· · ··· ··· 4 · ·· takových farmaceuticky účinných látek (léčiv) jsou methyldopa a captopril. Bylo by proto výhodné zadržet tato léčiva, jejichž absorpční chování není v tenkém střevě právě ideální, po delší časovou periodu v žaludku nad jejich hlavní absorpční oblastí, například použitím gastroretenčního léčivového přípravku.

Takový gastroretenční systém by rovněž nalezl uplatnění při podání léčiv, která mají vyvolat lokální účinek v žaludku. Dobrým příkladem tohoto typu terapie je velmi dobře známé použití antibiotik při lokálním léčení bakteriální infekce Helicobacter pylori (H.pylori). Dále bylo v článku autorů Hirsche-ho a Pletschette-a [ Campylobacter pylori and Gastroduodenal Ulcers (ed. Rathbone and Heatley), Blaclwell (1989), str.217] navrženo použití antimikrobiálních látek pro léčení bakteriální infekce Campylobacter pylori (s dodatečným léčením za použití dalších farmaceuticky účinných látek, jakými jsou například blokátory H₂-receptorů). Kromě toho autoři uvedeného článku uvádějí, že v případě, kdyby bylo dosaženo retence zmíněných antimikrobiálních látek v žaludku, potom by léčiva s topickou účinnosti mohla být podávána perorálně za účelem lokálního léčení.

V rámci dosavadního stavu techniky již byly navrženy různé způsoby dosažení gastroretence, včetně použití dávkových forem, které vykazují prolongované zadržení v žaludku v důsledku jejich hustoty nebo velikosti nebo použití mechanismu založeného na putativní bioadhezní koncepci.

Obor gastroretenčnlch dávkovačích forem byl velmi dobře popsán Moes-em [ Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,10,143 (1993) a Deshpande-m a kol. [ Drug Devel.Ind.Pharm.,22,531(1996)] . Navržené způsoby popsané v těchto publikacích pro prodloužení doby zdržení systému pro dodávku léčiva v žaludku zahrnují činidla, jakými jsou například mastné kyseliny, farmakologická činidla, která ·· · • · oddalují přechod účinných látek z žaludku do tenkého střeva, a prostředky, jakými jsou rozvinuté polymerní vrstvy a bublinkové hydrogely [Park K. a Park H., Proč.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater14,41 (1987) a Cargill R., Caldwell I.J., Engle K., Fix J.A, Porter PA. a Gardner C.R., Pharm.Res., 5,533 (1988).

Jakkoliv je koncepce použití velkých jednotlivých dávkových forem za účelem dosažení žaludeční retence na první pohled velmi přitažlivá, je známo, že takové použití je u některých pacentů spojeno s potenciálními problémy, mezi které patří blokování jícnu nebo tenkého střeva.

Další způsob dosažení zadržení systému pro dodávku léčiva v žaludku po delší časovou periodu spočívá v podání nedesintegrovatelné tablety nebo kapsle mající velikost větší než asi 7 mm a menší než asi 20 mm společně s velkým podílem jídla. Přirozené procesy žaludeční motolity zajistí, že systém pro dodávku léčiva uvedené velikostí neopustí žaludek dříve než dojde k vypráznění žaludku. System pro dodávku léčiva potom přejde do střeva účinkem fyziologického procesu, který je znám jako migrační myoelektrický komplex (aktivito, fáze III). Nicméně v mnoha případech, kdy dochází k působení stravy na terapeuticky účinné látky, by bylo výhodné podávat takové účinné látky do prázdného vyhladovělého žaludku.

V případě lokálního léčení žaludečních poruch by bylo rovněž žádoucí dosáhnout těsné adheze systému pro dodávku léčiva ke sliznicovému povrchu žaludku potom, co byla z žaludku vyprázdněna tekutina/strava. Prozatímní pokusy směřující k dosažení tohoto účinku ještě nebyly úspěšné, přičemž nebylo ani popsáno žádné prospěšné prodloužení rezidenční doby v žaludku u člověka. Specifikaci prospěšné prodloužení rezidenční doby se v tomto kontextu rozumí, že doba zdržení v žaludku u pacientů v režimu půstu je alespoň třikrát delší než doba zdržení kontrolního formulačního roztoku.

• ·

* · · · · · • · · · · • · ·· · ··· • · · • ··· ·· ··

Použití bioadhezních polymerů jako gastroretenčních materiálů bylo velmi dobře popsáno ve farmaceutické literatuře a je i předmětem patentových přihlášek [ viz například: Ch^zng H.S., Park H., Kelly P. a Robinson J.R., J.Pharm. Sci., 74,399 (1985); Longer M.A., Ch'ng H.S. a Robinson J.R., J.Pharm.Sci.,74, 406 (1985); and Gurney a Junginger (ed.) Bioadhesion Possibilities a-nd Future Trends, Wissenschaftliche Verlaggesselschaft (1990)] .

Tablety a pelety s prodlouženou žaludeční retencí a bioadhezními vlastnostmi byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce W094/00112. Specifická použití mikroadhezních formulací při léčení žaludečních poruch (včetně bakteriální infekce H. pylori) byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO92/18143. Jako prostředky poskytující pravidelné uvolňování léčiva nebo/a prodlouženou retencí systému pro uvolňování léčiva v žaludku byly navrženy přírodní gumy, rostlinné extrakty a deriváty kyseliny akrylové nebo kyseliny methakrylové. Regulované uvolňování furosemidu z mukoadhezních (=lnoucích ke sliznici) mikrogranulí při perorálním podání furosemidu je popsáno v patentu US 5,571,533. Tyto mikrogranule jsou připraveny z lipofilních excipientů a jsou povlečeny mukoadhezními polymery zvolenými z množiny zahrnující karbomer, polykarbofil, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu nebo jejich směsi.

Moes (1993) (viz výše uvedený odkaz) uvádí, že použití bioadhezních polymerů pro modifikaci gastrointestinálního přechodu bylo opuštěno vzhledem k tomu, že takové mukoadhezní polymery nejsou schopné regulovat nebo výrazně zpomalit gastrointestinální přechod pevných systému pro dodávku léčiv, jakými jsou pelety a tablety.

Pelety a další jednotlivé dávkové jednotky s vysokou hustotou byly rovněž zkoumány v rámci gastroretence [ Bechgaard H. a Ladefoged K.J., Pharm. Pharmacol., 30, 690 (1978) a Clarke G.M. Gastrointestinal Transit of Spherical

9

9 9 » ····

9

Granules of Differing Size and Density, PhD Thesis (1989), University of London] , přičemž však tento přístup nevedl u člověka k výraznému pokroku, pokud hustota dávkové jednotky nepřesahuje hodnotu 2,0. Odborník v daném oboru však ví, že tak vysoká hustota představuje u konvenčního farmaceutického produktu výrazný nedostatek z hlediska zpracování a hmotnosti.

Rovněž byly popsány nízkohustotní plovoucí systémy ve formě pelet a tablet [Babu a kol., Pharmazie, 45, 268 (1990); Mazer a kol., J.Pharmac. Sci. 77, 647 (1988)] . I když lze u těchto systému porozorovat určitý pokrok, nezdá se, že tyto systémy samy o sobě poskytují prodlouženou dobu zdržení systému v žaludku. Nicméně tyto systémy nabízí určitou ochranu proti předčasnému a náhodnému opuštění žaludku, i když to vyžaduje podání těchto systému bezprostředně po jídle.

Plovoucí mikrokapsle mající velikost od 0,1 do 2 mm, obsahující hydrogenuhličitan sodný a jsoucí povlečené konvenčním, ve vodě rozpustným filmotvorným povlakovým materiálem jsou popsané v patentu US 4,106,120. Obdobné plovoucí granule, jejichž funkce je založena na bázi tvorby plynu, byly popsané v patentu US 4,844,905. Plovoucí kapsle byly rovněž popsané v patentu US 5,198,229. Atyabi a kol.

[ J.Control.Rel., 42,105 (1996)] popsali iontoměničové systémy obsahující hydrogenuhličitan, který uvolňuje oxid uhličitý po uvedení do styku s žaludeční kyselinou chlorovodíkovou, kterýžto plyn je potom zachycen v semipermeabilní membráně obklopující tělíska systému, což způsobí, že tělíska systému plavou. Jako vhodný povlakový materiál je zde uveden produkt Eugragit RS. Takové částice mohou být údajně podávány společně se stravou, avšak testování uvažovaného systému za přísně dodržovaných podmínek vyprázdněného žaludku není v tomto dokumentu popsáno. Kromě toho do uvedených tělísek nebyla inkorporována žádná účinná látka, k jejímuž pozvolnému uvolňování mělo dojít.

• ·· ·· * · · · · · • · 9 9 9 • 9 ·· · · · 9 • 9 9

Burton a kol. [ J.Pharm.Pharmac., 47,901 (1995)] studoval u člověka gastroretenci iontoměničové pryskyřice ve formě negativně nabitých jemných částic ve srovnání s vodným roztokem. Takto bylo zjištěno, že prvních 60 až 70 % pryskyřice opouští žaludek stejně rychle jako vodný roztok, avšak zbývajících 30 až 40 % pryskyřice se v žaludku zdrží po delší časovou periodu. Všem testujícím objektům byly pryskyřice a vodný roztok podány po celonočním půstu. V uvedené publikaci však nejsou zmíněny, ani navrženy mikrosféry s obsahem účinné látky ani gastroretenční systémy mající schopnost pozvolného uvolňování účinné látky.

Evropská patentová přihláška EP 635 261 popisuje povlečené mikročástice se zlepšenou absorpcí účinné látky, které jsou tvořeny dehydratovanými mikročásticemi obsahujícími jádro z želatinace-schopného hydrokoloidu, na kterém je nanesen film kationtového polysacharidu. Mikročástice popsané v tomto dokumentu podporují absorpci účinné látky ve střevě. Gastroretence zde není zmíněna (naopak je zde navrženo, že mikročástice mohou být obsaženy v entericky povlečené želatinové kapsli za účelem ochrany částic až do okamžiku, kdy vstoupí do dvanáctníku). V patentovém dokumentu EP 635 261 je popsána farmakologicky užitečná účinná látka, která je inkorporována do matrice mikročástic. Hydrokolidy jsou výhodně agar, pektin, xantanová guma, guarová guma, guma rohovníku, kyselina hyaluronová, kasein a ve vodě rozpustné soli kyseliny alginové. Postup pro získání mikrosfér je vícestupňovým procesem, při kterém se roztok želatinace-schopného hydrokoloidu přidá k prostředí, ve kterém dochází ke zgelovatění hydrokoloidu (tímto prostředím je například chlorid vápenatý). Takto vytvořené mikročástice se oddělí a suspendují v koncentrovaném roztoku účinné látky, ze kterého účinná látka difunduje do mikročástic. Mikročástice se potom oddělí a suspendují v roztoku kationtového polysacharidu (jakým je například diethylaminodextran), » · A > · A • A · <

čímž dojde k uložení polysacharidů na povrch mikročástic. Potom se povlečené mikročástice oddělí, promyjí a vysuší. V tomto patentovém dokumentu však chybí jakýkoliv údaj o tom, jakým způsobem je účinná látka zadržena v částici v průběhu uvedených jednotlivých procesních stupňů. Ani zde není zmíněno použití rychlost regulující membrány jakožto součásti složení mikročástic. Kromě toho zde není žádná zmínka o přípravě mikročástic rozprašovacím sušením.

Chitosanové mikrosféry a mikrokapsle byly rovněž popsané jako nosičové systémy léčivových látek. Jejich přehled byl publikován Yao-em a kol. [J.M.S.

Rev.Macromol.Chem.Phy.,C35,155 (1995)] . V rámci přípravy takových systémů se chitosan zesíťuje zesíťujícím činidlem, jakým je glutaraldehyd. Rovněž jsou známé chitosanové mikrokapsle získané komplexním koacervačním procesem. Alginát je vhodným negativně nabitým činidlem, které může vstoupit do interakce s pozitivně nabitým chitosánem [ viz například Polk a kol., J.Pharm.Sci.83,178 (1994)] . Prolongované uvolňování účinné látky a plovoucí granule na bázi chitosanu byly popsané Miyazaki-m a kol., Chem.Pharm.Bull., 36, 4033 (1988) a Inouye-m a kol., Drug Des.Deliv., 4,55,1989 . Nicméně částice popsané v těchto dokumentech jsou veliké a neobsahují polymer modifikující rychlost uvolňování účinné látky.

Chitosanové kompozice pro regulované a prolongované uvolňování makromolekul byly popsané v patentu US 4,895,724. Je zde popsána porézní matrice chitosanu, ve které je makromolekula dispergována. Uvádí se zde, že chitosan může být zesíťován různými činidly , mezi které patří glutaraldehyd, glyoxal, epichlorhydrin a aldehyd kyseliny jantarové.. Není zde však navrženo použití mikrosfér pro bioadhezi nebo gastroretenci.

Chitosanové mikrosféry byly popsány také pro perorální dodávku léčiv [ Ohya a kol., J.Microencaps.,10,1 (1993); JP 5339149, EP 486 959, EP 392 487] . Takové částice však • ·

·· · ♦· · • · · · · • · ··· ··· • · · • ··· ·· ·· nebyly připraveny se zřetelem na poskytnutí regulovaného uvolňování účinné látky.

V mezinárodní patentové přihlášce WO93/21906) je popsána skupina bioadhezních polymerů ve formě mikrokapslí nebo povlaků na mikrokapslích, obsahujících farmaceuticky účinné látky. Chitosan je zde popsán jako látka, poskytující v rámci bioadhezního testu slabé' výsledky. Kromě toho způsob přípravy chitosanových mikročástic mohl přispět k tomu, že tyto částice jsou negativně nabity.

Souhrně lze tedy uvést, že by bylo žádoucí mít k dispozici systém pro uvolňování účinné látky do žaludku, který by měl následující vlastnosti:

znamenitou retenční dobu ve vyhladovělém žaludku savčích (například lidských) subjektů, vysokou zatížitelnost ve vodě rozpustnými a v tucích rozpustnými farmaceuticky účinnými látkami a regulované uvolňování takových účinných látek po časovou periodu, která je v souladu s klinickou potřebou nebo/a zlepšenou absorpci účinných látek absorpčním oknem v tenkém střevě.

Mezi další žádoucí vlastnosti patří:

připravítelnost odpovídajících formulací za použití již zaběhnutých farmaceutických procesních postupů a použitelnost při přípravě takových formulací materiálů, které jsou schváleny pro použití v potravinách nebo léčivech, nebo materiálů, které mají obdobný statut.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že mikrosféry zahrnující vnitřní jádro (případně zahrnující zgelovatělý hydrokoloid) obsahující terapeutické činidlo (tj . účinnou látku nebo léčivo), rychlost regulující membránu z ve vodě nerozpustného polymeru (jakým je ethylcelulóza) a vnější ·· 00 • 0

0 0 > · · 0 · · • ♦ 0 0 •0· 000 vrstvu bioadhezního kationtového polymeru, který může zahrnovat kationtový polysacharid, kationtový protein nebo/a syntetický kationtový polymer, mohou zajistit splnění výše uvedených žádoucích vlastností.

V rámci prvního znaku vynálezu je poskytnuta účinnou látku uvolňující kompozice pro regulované uvolňování účinné látky v prostředí žaludku po prodlouženou časovou periodu, která zahrnuje mikrosféru, která ve svém vnitřním jádru obsahuje účinnou látku, a (i) rychlost regulující vrstvu ve vodě nerozpustného polymeru a (ii) vnější vrstvu bioadhezního činidla ve formě kationtového polymeru (tato kompozice bude dále uváděna jako kompozice podle vynálezu).

Typicky mají kompozice podle vynálezu formu množiny mikrosfér, které po podání savci společně s vhodnou tekutinou (například s vodou) nejdříve plavou na hladině obsahu žaludku a mají povrch, který poskytuje žádoucí interakci mezi částicemi a sliznicovou vystýlkou žaludku nebo se stěnou samotného žaludku potom, co je z žaludku vyprázdněna kapalina/strava. Vnitřní jádra mikrosfér, která obsahují léčivo v systému pro pozvolné uvolňování léčiva, jsou povlečena kationtovým polymerem. Rychlost regulující vrstva může být součástí buď vnitřního jádra mikrosféry obsahujícího léčivo nebo tato rychlost regulující vrstva může být přítomna jako separátní vrstva. Léčivová látka může být ve vnitřním jádru dispergována jednotně (homogenně) nebo nejednotně (heterogenně). Kompozice podle vynálezu jsou schopné zajistit uvolňování léčivové látky v prostředí žaludku [ tj . v žaludeční oblasti) gastrointestinálního traktu po prolongovanou časovou periodu (tj . po dobu, která je alespoň dvakrát delší než doba potřebná k tomu, aby se z žaludku vyprázdnila voda (za normálních podmínek)] .

V rámci tohoto vynálezu se pod pojmem mikrosféry rozumí mikročástice, které jsou v podstatě sférické a mají • · • · · » · · · · · • · * · · · • · · · ft • · ··· · · · • ··· ··* ··* mikrometrovou velikost, a mikrokapsle (což jsou mikrosféry nebo mikrokapsle, kde je léčivová látka zapouzdřena a nikoliv homogenně dispergována v matrici). Pod pojmem v podstatě sférické se rozumí mikročástice s dobrou kulatostí (například více než 50 % částic má nejdelší změřený průměr, který je menší nebo rovný dvojnásobku nejktratšího změřeného průměru, což je stanoveno mikroskopicky).

Uvedené mikrosféry mohou mít velikost v rozmezí od 0,5 do 1000 mikrometrů, výhodněji v rozmezí od 1 do 700 mikrometrů a nejvýhodněji v rozmezí od 5 do 500 mikrometrů [střední objemový průměr (MVD) změřený za použití laserové difrakční metody] . Bylo zjištěno, že výše uvedené rozmezí velikosti mikrosfér poskytuje dobrou retenci v žaludku. Větší částice, jako například pelety a granule s velikostí větší než 1000 mikrometrů (například s velikostí 1000 až 2000 mikrometrů) nemají dobrou adhezi.

Bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu mají nízkou hustotu a zpočátku plavou na hladině obsahu žaludku po podání s vhodnou dávkovači tekutinou. Když se z žaludku vyprázdní jeho obsah, částice přilnou ke stěně žaludku a povlečou jí.

Kationtové polymery, které mohou být použity jako bioadhezní činidla ve vnější vrstvě, zahrnují syntetické kationtové polymery a zejména kationtové polysacharidy a kationtové proteiny. Materiál se zvolí tak, aby mikrosféry nesly čistě positivní náboj, větší než +0,5 mV, výhodněji větší než +5,0 mV a nejvýhodněji větší než +10 mV (změřeno technikou mikroelektroforézy) při pH, 4 v 0,001M pufru (jakým je fosfátový pufr, Mcllvanesův pufr nebo Hepes-pufr).

Jakožto kationtový bioadhezivní materiál lze výhodně použít chitosan ve formě soli. Chitosan je netoxický a je přítomen v potravě. Při žaludečním pH jde o kladně nabitý biopolymer. Je známo, že chitosan může vstoupit v interakci «9 • « 99 « 9 9 9 • 9 9 9

999 99*

9 <9 • 9 «9··

Φ »«··

se záporně nabitými skupinami kyseliny sialové v mucinu [Fiebrig a kol., Progres in Colloid and Polymers Sci., 94,66 (1994)] .

Chitosan se připraví deacetylací chitinu. Stupeň deacetylace chitosanu by měl být vyšši než 40 %, výhodně vyšší než 60 % a nej výhodně ji vyšší než 80 %. Chitosan by měl mít molekulovou hmotnost vyšší než 5 000, výhodně vyšší než 10 000 a nejvýhodněji vyšší než 50 000. Chitosan může být použit ve formě soli chitosanu (například ve formě glutamátu, laktátu, chloridu nebo acetátu) nebo ve formě derivátu chitosanu, jakým je například N-trimethylchitosan-chlorid.

Dalšími vhodnými bioadhezními polymery, které mohou být rovněž použity, jsou kyselá želatina (s vysokým isoelektrickým bodem), polygalaktosamin, proteiny (polyaminokyseliny), jako polykvartérní sloučeniny, diethylaminoethyldextran polyvinylpyridin, (PTDAE), polyhistidin, polyornithin, polyimin,

DEAE-imin, polylysin, prolamin, (DEAE), polythiodiethylaminomethylethylen DEAE-methakrylát, DEAE-akrylamid, poly-p-aminostyren, polyoxethan, kopolymethakryláty [například kopolymery HPMA, N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid] , Eugragit RL, Eudragit RS, Cafquat (viz patent US 3,910,862), polyamidoaminy, kationtové škroby, DEAE-dextran a DEAE-celulóza. Polykationtové látky použité v rámci vynálezu mají molekulovou hmotnost vyšší než 5 000, výhodně alespoň rovnou 50 000.

Výhodnými ve vodě rozpustnými polymery pro použití ve funkci rychlost regulující vrstvy jsou ethylcelulóza a polymethylmethakrylát. Pod pojmem ve vodě nerozpustný polymer se zde rozumí polymer s rozpustností v destilované vodě při pH 7 menší než 1 mg/ml při pokojové teplotě. Rychlost regulují vrstva a kationtový polymer mohou být ale nemusí být tvořeny stejným materiálem (například obě tyto složky mohou být tvořeny polymethylmethakrylátem).

© A A A A

A A A · A A

A AAAA

A A AAA AAA

A A A

AAA « A A A • A A

V případě, že farmaceuticky účinnou látkou použitou v kompozici podle vynálezu je polární účinná látka, potom vnitřní jádro mikrosféry může dále obsahovat zgelovatělý hydrokoloid (tj . hydrokoloid, který zgelovatí v průběhu výroby mikrosféry k poskytnutí jednotné struktury (zesíťovací činidlo) s terapeutickým činidlem. Vhodnými hydrokoloidními látkami, které mohou být použity v rámci vynálezu, jsou želatina, albumin a algináty, například agar, pektin, xantanová guma, guarová guma, guma rohovníku, kyselina, kyselina hyaluronová, kasein a ve vodě rozpustné soli kyseliny alginové. Želatínizující hydrokoloidy mohou být zgelovatěny postupy, které jsou známé (například ochlazením vodných roztoků,interakcí s kovovými ionty, a podobně).

Pod pojmem polární léčivo (terapeutické činidlo, farmaceuticky účinná látka) se zde rozumí sloučenina s rozdělovacím koeficientem mezi vodou a oktanolem při pH 7,4 menším než 500.

Kompozice podle vynálezu mohou být získány postupy, které produkují kompozice mající schopnost zachytit léčivo v žaludku a zajistit zde jeho pozvolné uvolňování (viz výše). Takto mohou být kompozice podle vynálezu připraveny různými technikami, jakými jsou například emulgace s následným odpařením rozpouštědla za vakua, povlékání postřikem a podobně. Nicméně bylo rovněž v rámci vynálezu zjištěno, že kompozice podle vynálezu mohou být vhodně připraveny emulgačním procesem kombinovaným s rozprašovacím sušením.

Pro přípravu kompozic s polárními léčivy (které zahrnují ve vodě rozpustná léčiva) může být použit nový, dvojnásobně emulgační postup (voda-v-oleji-ve-vodě: w/o/w). S překvapením bylo zjištěno, že tato specifická metoda může být použita pro přípravu plovoucích mikrosfér, které jsou kladně nabité a mají schopnost regulovat uvolňování léčiva,

I » · 0 • · 0 · · · • ·····> 0 • · · ••00 0 000 · přičemž tato metoda je zejména vhodná pro ve vodě rozpustné účinné látky.

Pod pojmem olej se zde rozumí kapalina s rozpustností ve vodě nižší než 2 ml (oleje) v 10 ml (vody)(což znamená, že takový olej je nemísitelný s vodou).

Pod pojmem ve vodě rozpustná účinná látka se zde rozumí účinná látka, která má dostatečnou rozpustnost (například vyšší než 1 mg/ml, výhodně vyšší než 10 mg/ml) ve vnější vodné fázi dvojnásobné emulze (w-o-w) pro umožnění tvorby mikrosfér, které po následném rozprašovacím sušení mají obsah účinné látky, který je dostatečně vysoký (například vyšší než 10 %) pro podání takto získaných kompozic podle vynálezu ve formě konvenčních kapslí nebo ve formě obdobného perorálního systému pro dodávku účinné látky, jakým je například sáček, jehož obsah může být například podán dispergováním obsahu sáčku ve vodě a vypitím získané disperze.

Při přípravě kompozic podle vynálezu obsahujících polární účinné látky emulgačním postupem může být ve vodě nerozpustný polymer, který je použit jako rychlost regulující vrstva, rozpuštěn v olejové fázi.

V případě nepolárních farmaceuticky účinných látek může být použit emulgační proces olej-ve-vodě. V každém případě může být emulze vysušena rozprašováním. Pod pojmem nepolární účinné látky se zde rozumí farmaceuticky účinné látky, které jsou dostatečně rozpustné (tj . více než 1 mg/ml, výhodně více než 10 mg/ml) v organickém rozpouštědle (tato rozpouštědla zahrnují dichlormethan, chloroform, ethylacetát a podobně) k tomu, aby byla účinná látka schopna rozpustit se ve zvolené organické fázi emulzního systému olej-ve-vodě v dostatečné míře k tomu, aby bylo možné získat po následném rozprašovacím sušení mikrosféry, mající dostatečně vysoký obsah účinné látky (například vyšší než 10 %) k tomu, aby bylo možné podání takto připravených kompozic podle vynálezu v konvenční jednotlivé

» · 0 · 0 · jednotkové tvrdé kapsli (například z želatiny nebo škrobu) nebo v jiném obdobném perorálním systému pro podání účinné látky, jakým je například sáček, jehož obsah může být podán například dispergováním obsahu sáčku ve vodě a vypitím získané disperze.

Při přípravě kompozic podle vynálezu obsahujících nepolární účinné látky může být terapeutické činidlo rozpuštěno ve stejném rozpouštědle (tj . v olejové fázi), jaké je použito pro rychlost regulující vrstvu.

Pro odborníka je zřejmé, že farmaceuticky účinná látka může být rozpuštěna v použité vnitřní fázi nebo může být v této fázi suspendována (což závisí na její rozpustnosti v této fázi).

V případě jak polárních, tak i nepolárních farmaceuticky účinných látek je bioadhezní kationtový polymer přítomen ve vodné fázi, kterou je buď vodná fáze emulze olej-ve-vodě nebo externí vodná fáze emulze voda-v-oleji-ve-vodě. Uvedené emulzní systémy mohou být připraveny postupy, které jsou v daném oboru velmi dobře známé a které budou popsány dále.

V případě, že jsou kompozice podle vynálezu připraveny výše popsanými emulgačními postupy, potom vhodné koncentrace pro použití v kompozicích podle vynálezu jsou takové, že koncentrace želatinizujícího hydrokoloidu (v případě, že je použit) pro přípravu vnitřní fáze dvojnásobné emulze činí 0,1 až 30 %, výhodně 0,5 až 20 %. Koncentrace rychlost regulující vrstvy ve vhodném organickém rozpouštědle činí 0,5 až 20 %, výhodně 1 až 10 %. Organickým rozpouštědlem je výhodně dichlormethan. Koncentrace bioadhezního kati ontového polymeru použitého pro přípravu vnější fáze dvojnásobné emulze činí 0,05 až 10 hmotn.%, avšak výhodně 0,1 až 5 hmotn.% a nejvýhodněji 0,2 až 2 hmotn.%. Koncentrace farmaceuticky účinné látky může činit 0,01 až 90 % v závislosti na konkrétně použité účinné látce. Výše uvedené procentické údaje jsou vyjádřeny jako • · 9 «, 9 · · 9 9 9 «999 · 9 9 9 9999

9999 9 * 9 9 999 999 · · · 9 9

9999 9 999 999 «9 99 hmotnostní procentické údaje příslušné, složky v příslušné fázi emulze.

dobře známé chitosanových

Po vytvoření příslušného emulzního systému mohou být kompozice podle vynálezu vhodně připraveny sušením rozprašováním za podmínek, které jsou v daném oboru velmi Tak například příprava jednoduchých mikrosfér rozprašovacím sušením ' chitosanu rozpuštěného ve zředěné kyselině octové bylo popsáno v rámci dosavadního stavu techniky Sugaya-ou (Jpn.Kokai Tokyo Koho, JP 6320302). Nyní bylo zjištěno, že rozprašovací sušení (sušení rozprašováním) je proces pro přípravu mikročástic obsahujících farmaceuticky účinné látky, který může být snadno realizován ve velkém měřítku.

Emulzní formulace může být takto převedena na mikrosféry za použití vhodných zařízení pro sušení rozprašováním. Vhodnými zařízeními pro sušení rozprašováním jsou zařízení uvedená v dále zařazených příkladech provedení vynálezu. Jinými vhodnými použitelnými zařízeními jsou zařízení komerčně dostupná u firem Buchi (Švýcarsko), Niro/Aeromatic-Fielder (Švýcarsko/USA), LabPlant (Velká británie) a Yamamoto (Japonsko). Provozní podmínky těchto zařízení, jakými jsou zejména přítok roztoku do rozprašovací sušárny, velikost rozprašovací trysky, vstupní a výstupní teplota vzduchu, rozprašovací tlak a průtok vzduchu rozprašovací sušárnou, mohou být nastaveny podle pokynu výrobce tak, aby se u produkovaných mikrosfér dosáhlo požadované velikosti částic a požadované schopnosti uvolňovat účinnou látku. Takové optimální provozní podmínky mohou být snadno stanoveny odborníkem v daném oboru.

V rámci dalšího znaku vynálezu je poskytnut způsob přípravy kompozice podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se suší rozprašováním emulze olej-ve-vodě nebo emulze voda-v-oleji-ve-vodě obsahující složky kompozice podle vynálezu.

I · · > · · ·· · «

Zlepšené žaludeční retence může být dosaženo u kompozic podle vynálezu zvýšením pH žaludku nad normální půstové rozmezí (pH v tomto případě činí 1,5 až 2,5). Za těchto podmínek zbytky kyseliny sialové v mukusu se výraznou měrou nacházejí v ionizované formě a jsou schopné ve značné míře vstoupit v interakci s kationtovým polymerem. I některé potraviny vyvolávají zvýšení pH nad hodnotu 5, přičemž toto zvýšení trvá po dobu 30 minut nebo ještě déle. Pacienti, kterým jsou podávány H₂ antagonizující činidla, inhibitory protonové pumpy nebo antacidy, představují speciální případ, kdy je výše uvedené výhodný dosaženo samo sebou na základě skutečnosti, že ke zvýšení pH žaludku na 4 dojde účinkem podávané farmaceuticky účinné látky. Zvýšení hodnoty pH tímto způsobem může být obzvláště užitečné při léčení bakteriální infekce H. pylori.

Takto je v rámci dalšího znaku vynálezu poskytnuta souprava pro použití při léčení infekce H. pylori, která zahrnuje H₂-antagonizující činidlo, inhibitor protonové pumpy nebo antacid a kompozici podle vynálezu obsahující účinnou látku vhodnou pro léčení infekce H. pylori.

Kompozice podle vynálezu mohou být případně povrchově vytvrzeny, například v případě, že je to vhodné, částečným zesíťěním za použití glutaraldehydu, formaldehydu, benzydianonu, benzochinonu, tripolyfosfátu nebo dalších o sobě známých zesíťujících činidel, aby se dosáhlo neporušené bioadhezivní povrchové vrstvy, která by se rychle nerozpouštěla v žaludku, což by v opačném případě znamenalo, že nebude dosaženo požadovaného bioadhezního účinku. Podmínky realizace zesítění, mezi které například patří požadované množství zesíťujícího činidla, se stanoví monitorováním potenciálu zeta mikročástic a nastavováním provozních podmínek až do okamžiku, kdy je dosaženo požadovaného potenciálu zeta (stanoveného například technikou mikroelektroforézy částic v pufru s nízkou iontovou silou (0,001M) při hodnotě pH 4,0). Kompozice • · · · · ·· · · ··· · · · · «···

0 0 0 · 0 0 0 9 • 9909 0 · 9 9 ··· 900 • · 9 0 9 0

0000 · 00· «00 00 00 17 podle vynálezu nese čistě kladný náboj, o kterém se předpokládá, že je původcem požadovaného bioadhezního účinku v důsledku interakce se záporným nábojem skupin kyseliny sialové mucinu.

Kompozice podle vynálezu mohou být podávány savci ve vhodných dávkových formách a prostřednictvím prostředků pro dodávku účinné látky, přičemž všechny tyto formy jsou o sobě známé a zahrnují například kapsli, prášek, nebo slisovanou tabletu, které se podávají ústy a které se rozpustí v žaludku za uvolnění bioadhezní částice. Uvedené kompozice mohou být podávány společně s vhodnou kapalinou (kterou je například voda).

Farmaceuticky účinnými látkami, které mohou být obsaženy v kompozicích podle vynálezu, jsou účinné látky, které jsou vhodné pro lokální léčení poruch žaludku, jakož i sloučeniny, které typicky vykazují omezenou absorpci v gastrointestinálním traktu v důsledku omezené absorpce v tenkém střevě. Účinnými látkami, které jsou užitečné pří léčení chorob zasahujících žaludek, jsou látky vhodné pro léčení infekce H. pylori, jakož i H₂-antagonizující činidla a inhibitory protonové pumpy. Dále je uvedenen příkladný a neomezující seznam látek připadajících v tomto ohledu v úvahu: metronidazol, ampicilin, doxycyclin, tetracyklin, oxytzetracyklin,, intraconazol, ranitidin, cimetidin, famotidin, nizatidin· a omeprazol.

Farmaceuticky účinné látky vykazující výhodnou absorpci v tenkém střevě a použitelné v kompozicích podle vynálezu mohou být nalezeny ve všech terapeutických kategoriích. Dále je uveden příkladný a neomezující seznam takových účinných látek: levodopa, methyldopa, furosemid, carvedilol, atenolol, topiramat, hydrochlorothiazid, captopril a orlistat (a další účinné látky pro léčení obezity).

Rovněž mohou být použity kombinace výše uvedených terapeutických činidel/účinných látek.

• 4

4

4 4

I 4 4 4 4

4» 4

4

Za účelem vyloučení jakékoliv pochybnosti je třeba uvést, že výraz terapeutické činidlo zde znamená činidlo, které je vhodné pro použití při léčení a prevenci nemocí.

Kompozice podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci nemocí nebo chorobných stavů u savčích pacientů. Pro výše uvedený příkladný a neomezující seznam farmaceuticky účinných látek lze uvést ty nemoci nebo chorobné stavy, o kterých je známo, že jsou těmito účinnými látkami léčitelné, a zejména nemoci a chorobné stavy, které jsou specificky uvedeny v souvislosti s výše vyjmenovanými účinnými látkami v Martindale, The Extra Pharmacopoeia,31.vyd., Royal Pharmaceutical Society (1996).

Množství terapeutického činidla, které může být použito v kompozicích podle vynálezu, bude záviset na konkrétním použitém terapeutickém činidle a na konkrétní léčené nemoci, přičemž se toto množství však bude pohybovat v rozmezí od 0,1 do 10 g. Pro odporníka je zřejmé, že vhodné dávkování terapeutických činidel může být stanoveno rutinním způsobem. Tak například odhad dávkování může být odvozen od dávkování známých injikovatelných produktů za předpokladu, že se absorbuje 0,1 až 100 % podané dávky.

Vhodné jednotlivé jednotkové dávky mohou takto činit 100 mikrogramů až 1000 miligramů a to v závislosti na konkrétních podaných terapeutických činidlech a na způsobu podání. Vhodné denní dávky jsou 100 mikrogramů až 5 gramů/den a to zase v závislosti na podaných terapeutických činidlech.

Kompozice podle vynálezu mohou být podány jednou nebo vícekrát (například třikrát) denně a to v závislosti na chorobném stavu, který je léčen.

Kompozice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další přísady ve formě farmaceutických pomocných látek, jakými jsou konzervační prostředky (například nízké koncentrace látek, mezi které patří například pyrosíran sodný), • · Φ φ «φφφφ • φ · ·· · · · · · φ

ΦΦΦ φ · φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ · φ « φ φφφφ φ ΦΦΦ Φ·Φ φφ φφ stabilizátory, aromatizující látky, látky podporující absorpci, plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza), maziva, soli kyseliny žlučové, fosfolipidy a enzymové inhibitory.

Výhodou kompozic podle vynálezu je to, že mohou mít schopnost významné retence v prázdném žaludku savců (například lidí), mohou obsahovat vysoký obsah ve vodě rozpustných a v tucích rozpustných farmaceuticky účinných látek, přičemž zaručují regulované uvolňování uvedených farmaceuticky účinných látek po dobu, která je v souladu s klinickou potřebou.

Kromě toho je výhodou kompozic podle vynálezu i to, že mohou být použity v případě, kdy asistují pří retenci farmaceutických činidel v žaludku savců v rámci lokálního léčení chorob žaludku nebo kdy zlepšují intestinální absorpci účinných látek, které mají omezenou schopnost absorpce v tenkém střevě savců.

Další výhodou kompozic podle vynálezu je to, že mohou být připraveny za použití zaběhnutých farmaceutických postupů a materiálů, které jsou schváleny pro použití v potravinách nebo léčivech nebo mají jiný obdobný statut.

V rámci dalšího znaku vynálezu je poskytnut způsob léčení nebo profylakce nemoci, jehož podstata spočívá v tom, že se kompozice podle vynálezu obsahující terapeutické činidlo, které je účinné proti uvedené nemoci, podá pacientovi, který takové léčení potřebuje.

V následující části popisu je vynález neomezujícím způsobem ilustrován pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž příklady 1 až 4 mají za cíl demonstrovat skutečnost, že v případě, kdy se použijí určité postupy, z nichž některé jsou popsané v rámci dosavadního stavu techniky, není možné získat mikrosféry s požadovanými vlastnostmi. Následující příklady (5 až 7) ilustrují vynález, v rámci kterého se připraví gastroretenční • · · · · « mikrosféry s regulovaným uvolňováním účinné látky za použití nového kombinovaného způsobu zahrnujícího emulgaci a sušení rozprašováním [emulze voda-v-oleji-ve-vodě (w/o/w) a emulze olej-ve-vodě (o/w)] . Příklad 8 demonstruje skutečnost, že kompozice podle vynálezu vykazují zlepšenou retenci v žaludku lidských pacientů.

Příklady se vztahují k výkresům, na kterých:

obr.l znázorňuje profil uvolňování účinné látky z mikročástic obsahujících cimetidin, přičemž tyto mikročástice byly získány kombinovanou metodou emulgace w/o a rozprašovacího sušení;

obr. 2 znázorňuje profil uvolňování účinné látky z mikročástic obsahujících nizatidin, přičemž tyto mikročástice byly získány kombinovanou metodou emulgace o/w a rozprašovacího sušení;

obr.3 znázorňuje profil mikročástic obsahujících mikročástice byly získány uvolňování cimetidin, kombinovanou účinné látky z přičemž tyto metodou emulgace w/o/w a rozprašovacího sušení;

obr.4 znázorňuje profil uvolňování účinné látky z mikročástic obsahujících famotidin, přičemž tyto mikročástice byly získány kombinovanou metodou emulgace w/o/w a rozprašovacího sušení; a obr.5 znázorňuje histogram ilustrující vyprazdňování z žaludku formulace tvořené mikrosférami obsahujícími dinatriumclondronát-tetrahydrát, přičemž tyto mikroféry byly získány kombinovanou metodou emulgace w/o/wa rozprašovacího sušení.

• 9 9 4

4 4 · • 444 444

9 9

9999

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava nezesítěných chitosanových mikrosfér

0,3 až 0,4 gramu chitosanhydrochloridu (dostupného u norské firmy Pronova pod obchodním označením Seacure CL 210) se odváží do 50 ml kádinky, načež se do kádinky přilije 20 ml vody za účelem rozpuštění chitosanu. Objem získaného roztoku se doplní na 100 ml vodou a roztok se použije v procesu rozprašovacího sušení. Souproudé sušení rozprašováním bylo provedeno za použití rozprašovací sušičky typu SD-04 (Lab Plant, Velká Británie) se standardní tryskou 0,5 mm. Vstupní teplota byla udržována na hodnotě 160 °C. Průtok rozprašovaného roztoku byl nastaven na 6 ml/min. Průtok stlačeného vzduchu (meření podle objemu vstupujícího vzduchu) byl nastaven na hodnotu 10 1/min. Získané částice mají dobrou kulovitost, stanovenou fotomikroskopicky (Nikon Optiphot) při 20 nebo 40 násobném zvětšení, a mají střední velikost rovnou 6 mikrometrů [střední objemový průměr (MVD), změřeno laserovou difrakční metodou (Malvern Mastersizer Model MS 1002)] . Získané částice nesou kladný potenciál zeta (povrchový náboj) +27 mV, stanovený v 0,001M acetátovém pufru při pH 4,0 za použití zařízení Malvern Zetasizer mark IV. Za účelem tohoto měření se v uvedeném pufrovém systému disperguje 1 až 3 mg mikrosfér.

Bylo však zjištěno, že mikrosféry připravené tímto způsobem ve vodě bobtnají a rychle se rozpouštějí v pufru při pH 2,0 (podmínky panující v žaludku). Takové částice by proto měli v žaludku krátký poločas existence a nevykazovaly by tedy schopnost regulovaného uvolňování účinné látky ani požadovanou gastroretenci.

• 9 9 99

999 99 9

Příklad 2

Příprava zesítěných chitosanových mikrosfér bez rychlost regulující vrstvy za použití rozprašovacího sušení

Za účelem získání stabilních chitosanových mikrosfér, které by nebobtnaly a které by se rychle nerozpouštěly, byly připraveny mikrosféry bez farmaceuticky účinné látky a to rozprašovacím sušením za použití formaldehydu a glutaraldehydu ve funkci zesíťujících činidel.

V tomto případě se opakuje postup podle příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se k chitosanovému roztoku před rozprašováním přidá definované množství vodného roztoku formaldehydu nebo glutaraldehydu. Koncentrace chitosanu je rovna 0,1 %. Definovaná množství zesíťujícího činidla činila 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 a 8,8 ml 1% formaldehydového roztoku a 0,5, 1,0, 1,5 , 2,0, 4,0, 8,0 a 16,0 ml 1% glutaraldehydového roztoku.

Takto připravené mikrosféry mají dobrou kulovitost. Velikost mikrosfér připravených za použití zesíťujícího činidla tvořeného formaldehydem se pohybuje v rozmezí od 1,75 do 3,2 mikrometru (MDV), jejich potenciál zeta měřený v 0,001M acetátovém pufru při pH 4 se pohybuje v rozmezí od +16 do +20 mV. Čím větší množství zesíťujícího činidla se použije, tímž nižší potenciál zeta mikrosféry mají. Za použití glutaraldehydových zesíťujících systémů mají mikrosféry hodnotu MVD pohybující se od 1,5 do 3,7 mikrometru a potenciál zeta pohybující se od +21 do +14,5 mV; stejně jako v předešlém případě platí, že čím větší množství zesíťujícího činidla se použije, tím nižší potenciál zeta mikrosféry mají. V případě, že se použije 0,2% chitosanový roztok a stejné množství glutaraldehydu, potom mají mikrosféry ještě dobrou kulovitost, avšak mají poněkud větší velikost [ tato velikost se pohybuje od 8,8 do 2,3 mikrometru (MDV)] . Potenciál zeta těchto mikrosfér je • · • · · » φ··· φφ φ φ φ« stejný jako u mikrosfér získaných za použití 0,1% chítosanového roztoku. Tyto mikrosféry neobsahují farmaceuticky účinnou látku. Dále budou připraveny stejné mikrosféry, které však farmaceuticky účinnou látku obsahuj í.

Příklad 3

Příprava mikrosfér obsahujících farmaceuticky účinnou látku za použití rozprašovacího sušení

Tyto mikrosféry se připraví postupem, který je obdobný s postupem popsaným v příkladu 2.

K 500 ml 0,1% vodného roztoku chitosanu nebo k 250 ml 0,2% vodného roztoku chitosanu se přidá 10 mg cimetidinu. Za míchání magnetickým míchadlem se potom přidá specifické množství 2% glutaraldehydového vodného roztoku nebo 1% formaldehydového vodného roztoku. Sušení rozprašováním bylo provedeno za podmínek popsaných v příkladu 1.

Získané mikrosféry mají následující vlastnosti. Všechny mikrosféry jsou kulovité. Obsah účinné látky v mikrosférách činí přibližně 17 hmotn.%. Velikost mikročástic (MVD) se pohybuje od 2,0 do 7,9 mikrometru a to v závislosti na použité výchozí koncentraci chitosanu (0,1% nebo 0,2%) a na množství přidaného zesíťujícího činidla (1 až 4 ml 4% glutaraldehydu). Potenciál zeta při pH 4,0 v 0,001M acetátovém pufru se pohybuje v úzkém rozmezí od +15 do +17 mV. Obdobné výsledky se získají za použití formaldehydu ve funkci zesíťujícího činidla.

Obsah farmaceuticky účinné látky v mikrosférách se měří následujícím způsobem. Přesné zvážené definované množství chitosanových mikrosfér s obsahem účinné látky se předloží do 50 ml odměrné baňky. Pevný podíl se disperguje a zředí na daný objem 0,lN kyselinou sírovou. Získaná suspenze se potom podrobí účinku ultrazvuku v ultrazvukové komůrce

99

9 9

9 9

999 999

9

9 9 9

9 • · · • 9 9

9999 • 9 (Decon FS 100) po dobu 10 minut a přechovává se přes noc při pokojopvé teplotě, aby se umožnilo účinné látce zcela se uvolnit z mikrosfér. Za použití 0,2 mikrometrické injekční stříkačky se 5 ml suspenze zfiltruje za účelem oddělení pevného částicového podílu, načež se ve filtrátu stanoví absorbance. Obsah účinné látky se měří spektrofotometričky.

Uvolňování účinné látky in vitro se stanoví následujícím způsobem. Test in vitro se provádí za použití rozpouštěcí aparatury Copley-Erweka DT-6 s lopatkovou míchací sestavou USP Apparatus 2 nebo BP Apparatus 11. Vzorky se suspendují ve 300 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem (pH 7,4) a majícího teplotu 37 °C při rychlosti otáčení míchacího systému 50 otáček za minutu. Do každé nádobky se předloží specifické, přesně zvážené množství mikrosfér obsahujících účinnou látku. V předem stanovených intervalech se potom odtahují injekční stříkačkou 3 ml vzorky. Do systému se přitom vždy přidá stejné množství čerstvého rozpouštěcího prostředí. Vzorky se zfiltrují a obsah účinné látky se v nich stanoví spektrofotometricky. Jako kontrolní vzorek se použije čistá, neinkorporovaná volná účinná látka. Měření rozpouštění ukazuje, že uvolňování H₂~antagonizujícího činidla z chitosanových mikrosfér připravených rozprašovacím sušením bylo extrémně rychlé. Většina farmaceuticky účinné látky se uvolnila v průběhu méně než 15 minut a rozpouštěcí profil byl v tomto případě v podstatě stejný jako rozpouštěcí profil volné účinné látky neinkorporované v mikrosférách.

I když tedy mohou být připraveny zesítěné chitosanové mikrosféry mající malou velikost částic a kladný náboj a obsahující přijatelné množství farmaceuticky účinné látky, je uvolňování účinné látky zabudované v těchto mikrosférách velmi rychlé a takto připravené mikrosféry nemají pro klinickou aplikaci žádnou cenu.

AAA AA · A AAA*

AA* A · AAA*

A AAAA · A * * ··· AAA

A A · · A A •AAA · AAA **A AA *A

Příklad 4

Příprava mikrosfér s regulovaným uvolňováním účinné látky za použití emulzního procesu voda-v-oleji následovaného rozprašovacím sušením

Z uvedených příkladů je jednoznačně zřejmé, že pouze stabilizované chitosanové mikrosféry popsané v rámci dosavadního stavu techniky nejsou vhodné pro gastroretenční systémy zajišťující regulované uvolňování účinné látky. Za účelem dosažení odkladu uvolňování účinné látky byl zkoumán alternativní způsob využívající emulzní proces, při kterém se jako retenční činidlo používá ethylcelulóza. Ve vodě rozpustná farmaceuticky účinná látka se nejdříve rozpustí v želatině k poskytnutí zesíťujícího činidla a fyzikální struktury uvnitř mikrosfér získaných rozprašovacím sušením.

Do 16 ml zkumavky se odváží 0,1 g želatiny A a 0,1 g farmaceuticky účinné látky (cimetidin nebo famotidin). Do zkumavky se potom přidá 5 ml destilované vody. Po zahřátí směsi na teplotu 60 °C se získá čirý roztok.

Ve 100 ml kádince se v 50 ml dichlormethanu rozpustí 0,4 g ve vodě nerozpustné polymerní ethylcelulózy (EC-Dow). Vodný roztok obsahující farmaceuticky účinnou látku a želatinu se po kapkách přidá za míchání do uvedené olejové fáze. Takto získaný systém se potom homogenizuje po dobu 2 minut při 11 000 otáčkách za minutu. Takto vytvořená emulze voda-v-oleji (W/o) se přímo suší rozprašováním za následujících podmínek: souproudé sušení rozprašováním se provádí za použití rozprašovací sušičky SD-04 (Lab Plant, Velká Británie) se standardní 0,5 mm tryskou. Vstupní teplota byla udržována na hodnotě 50 °C. Průtok rozprašované tekutiny byl nastaven na 8 ml/minutu.

9 • 9 9 • 9 · · • · · • ···· · • · ·«·· 9 «

Tabulka 1

Charakteristiky mikročástic připravených kombinovanou metodou emulgace w/o a rozprašovacího sušení

Účinná látka	Obsah účinné látky(%)	Velikost (pm)	Potenciál zeta (mV; pH 7)+
Cimetidin	15,5	6,04	-4,0
Famotidin	12,8	10,09	-3,3

+) Ο,ΟΟΟΙΜ fosfátový pufr

Ve výše uvedené tabulce 1 jsou uvedeny fyzikálně-chemické charakteristiky částic připravených kombinovanou metodou emulgace w/o a rozprašovacího sušení. Tyto částice mají chabou kulovitost. Velikost částic činí 10 mikrometrů. Vzhledem k tomu, že v rámci tohoto příkladu nebyl použit kladně nabitý materiál,jsou takto připravé částice záporně nabité.

Stanovení rozpouštěcího profilu uvolňování účinné látky z mikročástic připravených kombinovanou metodou emulgace w/o a rozprašovacího sušení bylo provedeno v rozpouštěcí aparatuře, která již byla popsána výše. Profil uvolňování cimetidinu obsaženého v mikročásticích připravených uvedenou kombinovanou metodou emulgace w/o a rozprašovacím sušením je znázorněn na obr.l. Uvolňování cimetidinu z částic je výrazně zbržděno ve srovnání s uvolňováním účinné látky z mikrosfér připravených konvenčním sušením rozprašováním, které bylo popsáno v příkladu 1. Účinná látka byla postupně uvolňována v průběhu několika hodin.

Bylo pozorováno, že mikročástice plavou na hladině rozpouštěcího prostředí. Přídavek smáčecího činidla k «4 4

9 9 · 9

9999 ·

9999 9

9

9 9 9

9

9 9

9

999 999

99 • 9 9 · * 9 · 9

999 999 • · 99 9 9 rozpouštěcímu prostředí ve formě 0,05% produktu Tween 80 inicioval zvýšení rychlosti uvolňování účinné látky.

Příklad 5

Příprava mikrosfér s regulovaným uvolňováním účinné látky emulzní metodou olej-ve-vodě (o/w) a . následným rozprašovacím sušením

V případech, kdy je účinná látka dostatečně rozpustná v organickém rozpouštědle, je možné připravit mikrosféry obsahující účinnou látku za použití emulze olej-ve-vodě. V tomto případě se olejová fáze, která obsahuje účinnou látku a ethylcelulózu (nebo jiný vhodný polymer regulující uvolňování účinné látky), disperguje ve vodném roztoku chitosanu a získaná disperze se suší rozprašováním. Tato metoda může být demonstrována za použití H₂-antagonizujícího činidla tvořeného nizatidinem.

V 16 ml zkumavce se v 5 ml dichlormethanu rozpustí 0,1 g nizatidinu a 0,2 g ethylcelulózy. Získaný roztok se po kapkách přidá do 100 ml 0,4% vodného roztoku chitosanu za míchání magnetickým míchadlem. Homogenizace se provádí po dobu 1 minuty při 12 500 otáčkách za minutu, načež se smě potom ještě v případě potřeby vystaví účinku ultrazvuku. Po přidání 2 ml 4% vodného roztoku glutaraldehydu se získaná emulze vysuší rozprašováním. Souproudé rozprašovací sušení se provede v rozprašovací sušičce SD-04 (Lab Plant, Velká Británie) se standardní 0,5 mm tryskou. Vstupní teplota se nastaví na teplotu 13 °C, průtok rozprašované tekutiny se nastaví na 6 ml/min a průtok vzduchu se nastaví na 10 1/min. Kulovitost mikročástic s obsahem farmaceuticky účinné látky je dobrá. Velikost částic mikrosfér s obsahem účinné látky (MVD) činí 7,7 mikrometru. Potenciál zeta při pH 4,0 a iontové síle 0, 0002 M činí +9,0 mV. Obsah účinné látky v mikrosférách činí 8,4 hmotn.%.

• · · · · · • · ···· · €

Uvolňování účinné látky se měří za použití rozpouštěcí metody USP popsané v příkladu 3. Koncentrace nizatidinu se měří ultrafialovou spektroskopickou metodou při 313 nm postupem popsaným Wozniak-em v Analytical Profiles of Drug Substances, 19, nakl. K.Florenz, Academie Press, San Diego, str.379,1990. Bylo dosaženo regulovaného profilu uvolňování účinné látky (obr.2).

Příklad 6

Formulace plovoucích mikrosfér připravená novou kombinovanou metodou emulgace w/o/w a rozprašovacím sušením

Chitosanové mikrosféry připravené konvenčním procesem rozprašovacího sušení popsaným¹, v příkladu 3 mají dobrou kulovítost a jsou kladně nabité. Rychlost uvolňování H₂-antagonizujícího činidla z mikrosfér je však rychlá je doprovázena erupčním efektem. Uvolňování účinné látky z mikročástic připravených metodou emulgace w/o a rozprašovacího sušení popsanou v příkladu 4 se zpomalí, avšak částice nemají schopnost gastroretence. V rámci následujícího postupu se připraví kladně nabité mikrosféry.

Do 16 ml zkumavky se odváží 0,1 g gelatiny typu A a 0,1 g ve vodě rozpustné farmaceuticky účinné látky (cimetidin nebo famotidin) . Do zkumavky se potom přidá 5 ml destilované vody. Po zahřátí obsahu zkumavky na teplotu 60 °C se získá vodná fáze tvořená čirým roztokem. Tato fáze zde bude dále uváděna jako vnitřní fáze. Olejová fáze je tvořena 0,2 g ethylcelulózy (Dow) rozpuštěné ve 25 ml dichlormethanu v 50 ml kádince. Vnější fáze je tvořena 150 ml 0,3% vodného roztoku chitosanu (molekulová hmotnost 140 000 až 160 000) ve 200 ml kádince.

Uvedená vnitřní fáze se po kapkách přidá do olejové fáze za míchání magnetickým míchadlem. Systém se potom homogenizuje za použití Silversonova homogenizéru • · ·

A · · · • · · · · · · · · · • · « · · · (Silverson, Chesham, Bucks, Velká Británie) při 11 000 otáčkách za minutu po dobu 2 minut. V případě potřeby se směs vystaví účinku ultrazvuku. Tato primární emulze se potom po kapkách přidá do vnější vodné fáze za magnetického míchání. Provede se další homogenizace při 10 000 otáčkách za minutu po dobu dvou minut. Před rozprašovacím sušením se použijí 2ml 4% glutaraldehydu ve funkci zesíťujícího činidla. Souproudé rozprašovací sušení se provede za použití rozprašovací sušičky SD-04 (Lab Plant, Velká Británie) se standardní 0,5 mm tryskou. Vstupní teplota je nastavena na 150 °C a průtok rozprašované tekutiny je nastaven na 6 ml/min. Stejným postupem se připraví mikrosféry prosté účinné látky tím, že se v rámci výše popsaného postupu nepoužije farmaceuticky účinná látka.

Charakteristiky mikrosfér prostých účinné látky, připravených metodou emulgace w/o/w a rozprašovacím sušením, jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 2. Vytvoření dvojnásobné emulze w/o/w bylo potvrzeno fotomikroskopií (před rozprašovacím sušením) a flotační charakteristiky vytvořených mikrosfér byly vyhodnoceny za použití vhodného rozpouštěcího prostředí (USP-simulovaná žaludeční skanovacím mikroskopu lze pozorovat, že částice jsou po rozlomení duté, což demonstruje nízkou hustotu a schopnost částic plavat. Byla vytvořena velmi tekutina). Ve mikrosférické fotomikroskopieké dobrá emulze w/o/w, o čemž svědčí pozorování, při kterém je patrné, že olejové částice obsahují kapičky vody. Velikost kapiček emulze w/o/w a izolovaných mikrosfér je závislá na rychlosti míchání a poloze uspořádání trysky v rozprašovací sušárně. Rychlé míchání (nebo působení ultrazvuku) vede k menší velikosti částic. Větší mikrosféry se produkují protiproudým rozprašovacím sušením. Vytvořené částice mají průměr asi 20 až 40 mikromterů.

Po odstranění rozpouštědla z emulze odpařením se velikost částic zmenší na asi 10 až 15 mikrometrů. Za • 0 4 · * ···«>

0 0 00 00 0000

000 0 0 0000

4444 44 44 944 444

0 0 · · ♦

0000 0 000 000 0« 0· účelem přípravy mikrosfér s velikostí 10 mikrometrů a schopností plavat se použije postup, při kterém se rychlost míchání jak primární, tak i sekundární emulze nastaví na 12 600 otáček za minut a míchání se provádí po dobu 1 minuty, načež následuje konvenční souproudé rozprašovací sušení.

Charakteristiky takto připravených mikrosfér obsahujících farmaceuticky účinnou látku jsou’ uvedeny v tabulce 3. Velikost částic je obdobná s velikostí mikročástic prostých účinné látky. Částice jsou kladně nabity a mají vysoký obsah účinné látky. Kulovitost částic je přijatelná.

In vitro test určující profil uvolňování účinné látky byl proveden za použití rozpouštěcího zařízení, které již bylo popsáno výše. V rámci tohoto testu byla použita rozpouštěcí lopatková soustava (USP Apparatus 1 nebo BP apparatus 1) . Mikrosféry byly naplněny do tvrdých želatínových kapslí. Vzorky byly do kapslí odváženy individuálně a takto byly zavedeny do 300 až 500 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem při pH 7,4 a obsahujícího různá množství povrchově aktivního činidla, kterým je Tween 80 (toto činidlo bylo použito za účelem vyhodnocení vlivu množství smáčecího činidla na rychlost uvolňování účinné látky). Teplota byla nastavena na 37 °C a rychlost otáčení byla nastavena na 50 otáček za minutu. V předem stanovených intervalech bylý vždy odtaženy 3 ml vzorky pomocí injekční stříkačky. Do systému bylo vždy dodáno stejné množství čerstvého rozpouštěcího prostředí. Odebrané vzorky byly zfiltrovány za použití 0,2 pm filtrů. Obsahy farmaceuticky účinné látky byly stanoveny spektrofotometričky.

Tabulka 2

Charakteristiky mikrosfér neobsahujících farmaceuticky účinnou látku a připravené metodou emulgace w/o/w a rozprašovacím sušením

	31	• · V, · 9 9999 «·· 99 «9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *999 > 9999 99 99 999 999 9 9 9 9 9 9 9999 9 999 999 9· 99
Míchání emulze rychlost/doba	Velikost částic emulze w/o/w (μιπ)	Velikost Flotační mikrosfér vlastnosti (pm)

PrimárníSekundární

12600/ 1 min	12600/ 1 min	menší než 20	9, 71	X
12600/ 30 s	12600/ 30 s	40-80	16,41	X X
12600/ 1 min+	12600/ 30 S	5-10	7,71	X
12600/ 1 min	12600/ 30 s	20-40	20,93++	X

+) působení ultrazvuku v případě primární emulze; ++) protiproudé rozprašovací sušení; x dobré flotační vlastnosti; χχ znamenité flotační vlastností.

Tabulka 3

Charakteristiky mikrosfér obsahujících farmaceuticky účinnou látku a připravených metodou emulgace w/o/w a rozprašovacím sušením • · ♦ • · · • · « » ···· * • · • · · · ·

Účinná	Obsah	účinné	Velikost	Potenciál zeta
látka	látky (%) Přidáno Nalezeno	(pm)	(mV) (pH 4)
Cimetidin	13,3	12,7	11, 68	+13,4
Cimetidin	15, 5	12,7	9,58	+ 13,0
Famotidin	13,2	13, 1	14,44	+ 10,2
Famotidin	5,5	3, 8	11,57	+ 11,0
Uvolňování	cimetidinu a	famotidinu	z plovoucích
chitosanových mikrosfér bylo	testováno	v rozpouštěcím
prostředí,	tvořeném fosfátem	pufrovaným	fyziologickým

roztokem (PBS) a tekutinou simulující žaludeční prostředí (SGF), v přítomnosti různých množství smáčecího činidla tvořeného produktem Tween 80. Získané výsledky jsou uvedeny na obr.3 a obr.4. Všechny mikrosféry uvolňují účinnou látku pozvolna a to i v případě smáčecího činidla.

Příklad 7

Příprava plovoucích mikrosfér připravených novou metodou emulgace w/o/w a rozprašovacím sušením bez přidání zesíťujícího činidla

Do 1 1 odměrné baňky se odváží 4 g chitosanglutamátu (SeaCure G210, Pronova) a obsah baňky se rozpustí v přibližně 600 ml deionizované vody. Objem obsahu baňky se doplní na 1 litr vodou. 2,4 g ethylcelulózy (45 cps, Dow) se rozpustí ve 120 ml dichlormethanu. 0,6 g želatiny A (175 bloom, Croda) se odváží do 20 ml odměrné baňky a obsah baňky se rozpustí přibližně v 15 ml deionizované vody a ··· · * ···· f « · ·· ·· · · · · • •4 · · φ··· * ····# · · 9 999 999

9 · 9 9 9 9999 9 999 9 99 99 99 zahřeje na přibližně 50 °C. Obsah baňky se potom doplní na 600 ml vodou. 12,6 g dinatriumclodronát-tetrahydrátu se odváží do kádinky a obsah kádinky se rozpustí přidáním 20 ml želatinového roztoku. 600 ml chitosanového roztoku se převede do 1 1 kádinky a chladí na ledové lázni po dobu alespoň 5 minut.

Želatino-clodronátový roztok a 120 ml ethylcélulózového roztoku se převede do 250 ml kádinky. Směs se emulguje po dobu 1 minuty za použití Silversonova homogenizéru (model L4R) nastaveného na rychlost 10 000 otáček za minutu, přičemž se získá emulze voda-v-oleji. Kádinka je v průběhu emulgace uložena v ledové lázni, aby se zabránilo přehřátí emulze.

Získaná emulze voda-v-oleji (želatina/clodronát-vethylcelulóze) se přidá k 600 ml chitosanového roztoku a emulguje po dobu 1 minuty při 10 000 otáčkách za minutu za použití Silversonova homogenizéru, přičemž se získá emulze voda-v-olej i-ve-vodě.

Získaná emulze voda-v-oleji-ve-vodě se bezprostředně suší rozprašováním za použití zařízení Lab Plant SD-05 nastaveného následujícím způsobem: vstupní teplota 169 °C, výstupní teplota 79 °C, tlak vzduchu 0,19 MPa a průtok vzduchu 22 jednotek. Emulze se do zařízení čerpá peristaltickým čerpadlem Cole-Parmer nastaveným na výkon 11 ml/minutu. Celková doba sušení činí asi 70 minut.

Po vysušení se získá jemný bílý prášek mající střední velikost částic v rozmezí od 5 do 10 pm (stanoveno fotomikroskopickým měřením). Výtěžek celého procesu činí asi 20 až 40 %.

Obsah clodronátu ve vysušeném prášku byl stanoven za použití plynové chromatografie (GC-MS). Formulace obsahuje 60 hmotn.% bezvodého dinatriumclodronátu.

• 0 «0 » 0 0 0 » 0 0 0

000 000 • 0 0 0 0 0

0 0 · · · · • · ♦ · 0

0 0 0 0 0 0 0

0 ♦ ·

0000 « 000 000

Získaný prášek vysušený rozprašováním byl naplněn do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0 v množství 238 mg/kapsle za účelem podání lidskému pacientovi.

Uvolňování účinné látky z naplněných kapslí bylo měřeno za použití EP/USP-metody 2. Do každé rozpouštěcí nádoby obsahující 900 ml testovacího prostředí tvořeného 0,01M kyselinou chlorovodíkovou se zavede vždy jedna kapsle. Všechny nádoby se míchají lopatkovým míchadlem nastaveným na rychlost 100 otáček za minutu. V pravidelných intervalech se v průběhu 4 hodin odtahují vzorky rozpouštěcího prostředí a v těchto vzorcích se stanoví obsah clodronátu plynovou chromatografií (GS-MS). Po ukončení testu jsou pláště kapslí rozpuštěny a uvolněný prášek plave na hladině rozpouštěcího prostředí. Bylo zjištěno, že 25 % účinné látky se uvolní v průběhu 150 minut.

Příklad 8

Měření gastroretence u lidského pacienta

Formulace gastroretenčních mikrosfér popsaná v příkladu 7 byla vyhodnocena ve skupině 9 zdravých 50- až 70-letých osob v režimu půstu (na lačno). Podávaná formulace byla radiačně označena radionuklidem emitujícím záření gama (indium¹¹¹) přidáním malého množství iontoměničové pryskyřice k formulaci. Jako kontrolní vzorek byl použit indikátor vyprazdňování jednoduché kapalné formulace z žaludku tvořený roztokem kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA) značeným techneciem-99m. Osobám byly současně podány míkrosféry (0,5 MBq) a uvedený kontrolní roztok. Pelety (obsažené ve tvrdé želatinové kapsli) byly podány s roztokem DTPA ve 200 ml' vody.

Testující osoby byly potom umístěny před kameru garrana (kamera GE-Maxi), přičemž byly zaznamenány počáteční a «· 4 · 4 44 44 ·» 44 44 4 4 · 4 • 44 4 4 »444

444444 4 4 4 444444

4 4 4 · 4 ···« 4 444 444 4« 44 následné smímky ve dvou energetických hladinách za účelem monitorování obou radionuklidů. Snímky byly pořizovány každých 15 minut a to v průběhu 6 hodin od podání obou formulací. 2 hodiny po podání těchto formulací osoby požily nápoj tvořený 200 ml vody. Získaní snímky byly potom analyzovány standardní metodou (výpočet geometrického středu) za účelem získání profilu vyprazdňování gastroretenčního systému a kontrolního systému z žaludku. Získané výsledky jsou uvedeny ve formě sloupkového diagramu na obr.5.

Uvedený sloupkový diagram velmi dobře demonstruje dramatický rozdíl mezi gastroretencí gastroretenčních mikrosfér a gastroretencí kontrolního roztoku. Ve všech zvolených časových okamžicích je kontrolní roztok z žaludku vyprázdněn podstatně větší měrou než je tomu u gastroretenčních mikrosfér.

Claims (25)

1. Kompozice pro dodávku farmaceuticky účinné látky s regulovaným uvolňováním účinné látky v prostředí'žaludku po prolongovanou časovou periodu, vyznačená tím, že zahrnuje mikrosféru obsahující účinnou látku ve vnitřním jádru mikrosféry a i) rychlost regulující vrstvu ve vodě norozpustného polymeru a ii) vnější vrstvu bioadhezního činidla ve formě kationtového polymeru.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že kationtovým polymerem je kationtový polysacharid, kationtový protein nebo syntetický kationtový polymer.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že vnitřní jádro obsahuje želatinizující hydrokolid.

4. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že ve vodě nerozpustným polymerem je ethylcelulóza.

5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že kationtovým bioadhezním činidlem je chitosan.

6. Kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená t í m, že kationtovým bioadhezním činidlem je diethylaminoethyldextran.

• · · · · · *···

7. Kompozice podle některého z nároků 3 až 6, vyznačená t i m, že želatinizujícím koloidem je želatina.

8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je připravena rozprašovacím sušením emulze olej-ve-vodě nebo emulze voda-v-oleji-ve-vodě obsahující složky kompozice.

9. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že účinná látka je určena pro lokální léčení nemoci žaludku.

10. Kompozice podle některého z nároků laž8, vyznačená t í m, že účinná látka má omezenou absorpční schopnost v tenkém střevě savce.

11. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačená t í m, že účinná látka je určena pro léčení infekce Helicobacter pylori.

12. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačená t í m, že účinná látka je určena pro léčení infekce Campylobacter pylori.

13. Kompzice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačená t í m, že účinnou látkou je H₂-antagonizující činidlo nebo inhibitor protonové pumpy.

14. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačená t i m, že účinnou látkou je bifosfonát.

ΦΦ Φ 9 · ·· ΦΦ ··· ·· Φ · φ φ ♦ · φφ# Φ Φ · Φ Φ ·

Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ ·· · ΦΦΦ

Φ Φ · · · ·

ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ· ΦΦ

15. Farmaceutická formulace ve formě vhodné pro perorální podání, vyznačená tím, že obsahuje kompozici podle některého z nároků 1 až 14 ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě.

16. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 14 nebo farmaceutické formulace podle nároku 15 jako prostředku pro dodávku terapeutického činidla do žaludku.

17 . Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 14 nebo farmaceutické formulace podle nároku 15 pro gastroretenci účinné látky.

18. Způsob dosažení gastroretence, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle některého z nároků 1 až 14 nebo farmaceutické formulace podle nároku 15 pacientovi.

19. Způsob léčení nebo profylaxe nemoci, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle některého z nároků 1 až 14 nebo farmaceutické formulace podle nároku 15 obsahující účinnou látku, která je účinná proti uvedené nemoci, pacientovi, který takové léčení nebo takovou profylaxi potřebuje.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že nemocí je nemoc žaludku a účinnou látkou kompozice nebo farmaceutické formulace je účinná látka určená k lokálnímu léčení uvedené nemoci.

21. Způsob zlepšené gastrointestinální absorpce účinné látky, která má omezenou schopnost absorpce v tenkém

ΦΦΦ φ Φ·Φ· φφφ střevě, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle některého z nároků 1 až 14 nebo farmaceutické formulace podle nároku 15, obsahující uvedenou účinnou látku, pacientovi.

22. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného pro léčení nebo profylaxi nemoci, které resp. která zahrnuje podání uvedené kompozice, obsahující terapeutické činidlo, které je účinné proti uvedené nemoci, pacientovi, který takové léčení nebo takovou profylaxi potřebuje.

23. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného pro použití při způsobu léčení podle některého z nároků 18 až 21.

24. Souprava pro použití při léčení infekce H.pylori zahrnující kompozici obsahující H₂-antagonizující činidlo, inhibitor protonové pumpy nebo antacid, a kompozici podle nároku 11.

25. Způsob přípravy kompozice podle některého z nároků 1 až 14, vyznačený tím, že zahrnuje rozprašovací sušení emulze olej-ve-vodě nebo emulze voda-v-oleji-ve-vodě, obsahující složky kompozice.