CZ422197A3 - Azetidinonové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv - Google Patents

Azetidinonové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ422197A3
CZ422197A3 CZ974221A CZ422197A CZ422197A3 CZ 422197 A3 CZ422197 A3 CZ 422197A3 CZ 974221 A CZ974221 A CZ 974221A CZ 422197 A CZ422197 A CZ 422197A CZ 422197 A3 CZ422197 A3 CZ 422197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxoazetidin
diastereoisomer
group
acetamide
hexyl
Prior art date
Application number
CZ974221A
Other languages
English (en)
Inventor
Dashyant Dhanak
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
David Graham Tew
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9513442.5A external-priority patent/GB9513442D0/en
Priority claimed from GBGB9515056.1A external-priority patent/GB9515056D0/en
Priority claimed from GBGB9515206.2A external-priority patent/GB9515206D0/en
Priority claimed from GBGB9516985.0A external-priority patent/GB9516985D0/en
Priority claimed from GBGB9525132.8A external-priority patent/GB9525132D0/en
Priority claimed from GBGB9608650.9A external-priority patent/GB9608650D0/en
Priority claimed from GBGB9608651.7A external-priority patent/GB9608651D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ422197A3 publication Critical patent/CZ422197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká určitých nových monocyklických β-laktautových sloučenin, azetidinonových derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů použitých při tomto postupu přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin v terapii, zejména pro léčení aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Problematiky tohoto oboru souvisí s fosfolipázou A2 souvisící s lipoproteinem, neboli Lp-PLA2. Sekvence tohoto ' enzymu, jeho izolování a čištění, izolování nukleových kyselin kódujících enzym a rekombinantní hostitelské buňky transformované DNA kódující tento enzym jsou popisovány ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 95/00649 (SmithKline Beecham plc). Mezi navrhovaná terapeutická použití k inhibování tohoto enzymu patří ateroskleróza, diabetes, reumatoidni artritida, mrtvice, infarkt myokardu, reperfuzní poškozeni a akutní a chronická zánětové stavy. V pozdějších zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách (VO 95/09921, Icos Corporation) a odpovídajících publikacích v Nátuře (Tjoelker a kol., Vol 374, 6.dubna 1995, 549) se popisuje tento stejný enzym, i když se zde označuje jako 'Platelet Activating Factor Acetyl Hydrolase (PAF acetylhydroláza), přičemž v těchto publikacích se uvažuje o tom, že by bylo možno jej použít jako
Φ· ·*♦· ·· ·· • « · · · · · φ φφ φ · * φ φ φ φ • φ · φ > · · φ φ φ φ φ
terapeutického proteinu pro regulováni patologických J zánětlivých stavů. «.
Lp-PLA2 přispívá ke konverzi fosfatidylcholinu na lysofosfatidylcholin během konverze lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanou formu. 0 tomto enzymu je známo, že hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholinu za vzniku lysofosfatidylcholinu a oxidačně modifikuje mastnou kyselinu. Oba tyto produkty vzniklé působením Lp-PLA^ jsou biologicky účinné a působí na lysofosfatidylcholin, což je komponenta oxidovaného LDL, který je znám jako účinné chemoatraktační činidlo pro cirkulaci monocytů. 0 tomto lysofosfatidylcholinu jako takovém se předpokládá, že hraje významnou roli v procesu aterosklerózy, přičemž se má za to, že přispívá k akumulováni buněk s náplní cholesterolesteru v artériich. Na základě výše uvedeného je tedy možno předpokládat, že inhibování Lp-PLA2 enzymu by mohlo zastavit proces hromadění :
těchto lézí obohacených makrofágy (inhibováním tvorby lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin), takže tento proces by mohl být využitelný pro léčení aterosklerozy.
p. - 7
Rovněž se předpokládá, že zvýšený obsah lysofosfatidylcholinu pocházejícího z oxidačně modifikovaného LDL souvisí s endotheliální dysfunkcí pozorovanou u pacientů trpících aterosklerózou. Vzhledem k výše uvedenému by tedy inhibování Lp-PLA2 mohlo být přínosné při léčení tohoto stavu. Kromě toho by inhibitory Lp-PLA2 mohly rovněž nalézt použití i v souvislosti s jinými onemocněními, při kterých se projevuje endotheliální dysfunkce, včetně diabetes, hypertenze, angína pektoris a po-ischemické stavy a reperfuze.
• · · · · ·
·* ·· « · · · • · ·· • · · · · *
,ί
Tyto Lp-PLA2 inhibitory by rovněž mohly nalézt 3 všeobecné použití při mnoha dalších poruchách, které souvisí s aktivovanými monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, neboť všechny tyto typy buněk exprimují Lp-PLA2- Jako příklad těchto poruch je možno uvést psoriázu.
Kromě toho tyto Lp-PLA2 inhibitory by mohly rovněž nalézt všeobecné použiti při mnoha poruchách, které souvisí s lipidovou peroxídázou v souvislosti s aktivitou Lp-PLA2> při kterých se produkují dva škodlivé produkty, a sice lysofosfatidylcholin a oxidačně modifikované mastné kyseliny. Mezi tyto stavy je možno zahrnout například výše j uvedené stavy aterosklerózy, diabetes, reumatoidní i artritidu, mrtvici, zánětová onemocnění mozku, jako je například Alzheíměrová nemoc, infarkt myokardu, reperfuzní poškození, sepsi a akutní a chronické záněty. Mezi další takové stavy je možno zahrnout například různé neuropsychiatrické poruchy, jako je například schizofrenie (viz publikace : Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995).
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I :
R2
ZR3
CR4R5—X—Y (I)
ve kterém :
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 áž 4 atomy uhlíku, přičemž, každá z těchto skupin může být případně substituována, nebo a mohou být spolu navzájem spojeny a vytvořit zbytek čykloalkylového kruhu obsahujícího 3 až atomů uhlíku,
X je spojovací skupina,
Y znamená případně substituovanou arylovou skupinu, a
Z znamená atom kyslíku, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupina může být případně substituována; nebo
Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2 a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu,.arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · · heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, přičemž z rozsahu vynálezu jsou vyloučeny sloučeniny, ►
ve kterých :
X je přímá vazba; skupina X1(CH2)m, ve které X1 znamená skupinu CO, CONR^, C00, CONR^CO nebo CONR^O, ve kterých R° a m mají stejný výše uvedený význam; nebo .alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený ;
Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je Ó, 1 nebo 2, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně
Isubstituována, a a r5 znamenají každý jednotlivě atom, vodíku.
I 'f
Ve výhodném provedení podle vynálezu X znamená přímou vazbu; skupinu X^(CH2)m, ve které znamená skupinu CO, CONR6, C00, CONR6CO nebo CONR6O, ve kterých R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a m je 0 nebo celé číslo 1 až 12; skupinu (X^)aX^, ve které a j e 0 nebo 1 a X^ znamená alkylenový řetězec obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, přerušený a/nebo zakončený na konci přilehlém k Y jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího 0, S(0)x, NR^, alkenovou skupinu a alkinovou skupinu, ve které x je 0, 1 nebo 2; nebo alkylenový řetězec případně přerušený .
· · 44Φ· • · · · • · φ • ·· ·· ·· ·· * Φ Φ Φ
Φ 4 Φ ·
Ve výhodném provedení podle vynálezu je možno do podskupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I zařadit sloučeniny ve kterých :
,*
(a) X znamená přímou vazbu, skupinu X'*’(CH2)m, definovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, i O skupinu (X ) X , definovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atom uhlíku, případně přerušený skupinou X^; Z znamená atom kyslíku a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části.1 aži atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu
Obsahující v alkylové části 1 až . 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, nebo
Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2 a R^· znamená heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovouj skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, j přičemž každá z těchto skupin může být případně'7 substituována, a R4 a R3 mají stejný význam jako byloj definováno shora, nebo1 (b) X znamená přímou vazbu, skupinu X’'-(CH2)m, definovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, skupinu (X )aX , definovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený skupinou X^; Z znamená ( □
skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, a R° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahuj ící v cykloalkylové části až 8 atomů uhlíku a v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku,
• a · ti • •a · a a • a
• a a a • a « a a •
a a • a a a a • a ·»
a a a • · a a a • a · • a
a a « ♦ a a a • a o
Ml • a ♦ · a* a a a a
arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, přičemž a r5, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, nebo R^ a mohou být spolu navzájem spojeny a vytvořit zbytek cykloalkylového kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že r4 a nejsou oba atom vodíku, nebo (c) X znamená skupinu (X )RX , definovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno shora,, Z znamená skupinu S(0)n, a ve které n je 0, 1 nebo 2, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, a a znamenají oba atom vodíku.
i
Tyto sloučeniny obecného vzorce I představují inhibitory Lp-PL·^, takže vzhledem k výše uvedenému je možno předpokládat jejich použití při léčení aterosklerózy a dalších onemocnění uvedených výše.
Jako reprezentativní příklad substituentů a R^ je možno uvést atom vodíku, bromu, methylovou skupinu
7 a ethylovou skupinu. Mezi vhodné substituenty R a R patří (í i
ý
pro každý jednotlivý případ vodík nebo jeden ze zbytků R1
1 nebo R znamená atom vodíku a druhý z těchto zbytků R nebo o
R znamená methylovou skupinu (za vzniku tranš-methylové
2 skupiny). Ve výhodném provedení podle vynálezu R a R znamená každý atom vodíku.
a
Jako reprezentativní příklad substituentu R je možno uvést arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až • 4 atomy uhlíku, včetně arylalkylových skupin obsahujících.v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku. Jako reprezentativní příklad těchto substituentů, které spadají do rozsahu arylových skupin, je možno uvést fenylovou skupinu a a
naftylovou skupinu. Jako vhodné příklady substituentů R je . možno uvést benzylovou skupinu, 2-fenethylovou skupinu a >
3-fenylpropylovou skupinu, přičemž v každé z těchto skupin může být fenylová kruh případně substituován až třemi substituenty.
Jako vhodné substituenty v případě fenylového nebo naftylového kruhu pokud se týče substituentu R^ je možno uvést halogen, hydroxyskupinu alkylovou skupinu obsahující· 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy Části i v alkylové části. Podle ještě výhodnějšího provedení R^ znamená 4-karboxybenzylovou skupinu nebo odpovídající alkylester obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylový ester obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části.
·« • · · ·«· · · · • ·· ·· ♦· ♦ *·· * • · ·
Jako reprezentativní příklad arylové skupiny pro případy, kdy R znamená arylovou skupinu, je možno uvést
fenylovou skupinu a naftylovou skupinu. Ve výhodném * '1 provedení podle předmětného vynálezu je tato arylová skupina případně substituovaná fenylová skupina. Mezi vhodné substituenty v případě fenylového nebo naftylového kruhu je možno zařadit halogeny, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy částí, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, <
karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 . .1 atomů uhlíku v alkylové části a alkoxykarbonylaikylovou ’ j skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části i v alkylové části.
Jako reprezentativní příklady substituentů v 3 v případě, kdy R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, je možno uvést n-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu a n-hexylovou skupinu, dále cyklohexylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu, výhodně je to n-butylová skupina, t-butylová skupina nebo n-hexylová skupina. Mezi vhodné substituenty v případě alkylové skupiny nebo cykloalkylové skupiny pokud se týče substituentu R je možno uvést halogeny, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahuj ící
• •
·♦· •
« · »' i •
• * • • 9
• ·· • ·
ti li * · · ♦ · • « *·« · · • · · * • · · · ·« ··»· až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, karboxyskupi nu, karboxyalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části i v alkylové části.
Jako další reprezentativní příklad substituentu R^ je možno uvést heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž výhodně je touto skupinou heteroarylmethylová skupina. Jako reprezentativní přiklad heteroarylarylové skupiny používané
O v případě substituentu R je možno uvést pyridylovou skupinu, pyridyl-N-oxidovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu a thiazolylovou skupinu. Mezi vhodné substituenty v případě heteroarylového kruhu, pokud se týčeq substituentu R , je možno uvést halogeny, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy. části, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující · 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, katboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části i v alkylové části.
ή j
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu je cenné to, že v případě substituentu R mohou být případné substituenty umístěny na alkylové, cykloalkylová, arylové a/nebo heteroarylová části. Ve výhodném provedení podle j vynálezu jsou těmito substituenty karboxyskupina nebo j
Ί alkylester obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylester obsahující 2 až 6 atomů uhlíku odvozený od této skupiny. !
- 11 ·« ···· ·· ♦* « · ·· * ·ϊ· ·· * ··· ·· • *· ·♦ ··
Ve výhodném provedení podle vynálezu RJ představuje arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, podle ještě
Λ, výhodněj šího provedení arylalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a nejvýhodněji se jedná o benzylovou skupinu, která může být případně substituována, zejména karboxyskupinou nebo alkylesterem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylesterem ' - * obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku odvozeným od této skupiny.
Ve výhodném provedení podle vynálezu Z znamená skupinu S(0)n. Výhodně n představuje 1 nebo 2, podle ještě výhodnějšího provedení představuje 1.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je skupina a v
S(O)nR případně substituována benzylsulfinylovou skupinou, podle ještě výhodnějšího provedení
4-karboxybenzylsulfinylovou skupinou nebo alkylesterem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylesterem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku odvozeným od této skupiny.
Jako reprezentativní příklady skupin R^ a R^ v případě, že tyto skupiny představují alkylové skupiny, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu. Jako reprezentativní příklad alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je možno uvést allylovou skupinu. Jako reprezentativní příklad cykloalkylového kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku je možno uvést cyklopropylovou skupinu. Jako reprezentativní příklad arylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a heteroarylalkylové skupiny obsahující
« ·« f » ··» » ♦ ·
• v · • • « • · • •
• »4« • • • • ♦ ··
« » · • · • • • ··· ♦
· · ♦ • • · • • •
·« · «4 «Φ • ·
v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést benzylovou skupinu a furylmethylovou skupinu. Jako reprezentativní příklad substituentů R2* a R$, v případě, kdy představují arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, je možno uvést fenylovou skupinu a benzylovou skupinu. Ve výhodném provedení substituenty R4'a znamenají oba atom vodíku nebo znamená atom vodíku a R3 představuje
methylovou skupinu.
Jako reprezentativní příklad substituentu X je možno uvést skupiny CO(CH2)m, CONH(CH2)m,, C00(CH2)m, C0NHC0(CH2)m, CONHO(CH2)m,a alkylenovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. Podle dalšího výhodného provedení X^ znamená skupinu ČO nebo CONR^, podle j eště výhodněj šího J provedení CONH. Výhodně rovněž m znamená 1, 2, 5, 6, 7 nebo'i
9, nejvýhodněji 6.
Mezi další reprezentativní příklady substituentu X je možno zařadit skupiny X4(CH2)pCH=CH(CH2)q
X4(CH2)pCO(CH2)q nebo X4(CH2)p(0)r (CH2)q(O)s, ve kterých X4j znamená přímou vazbu nebo skupinu CONR^, p znamená celé 'íí číslo od 1 do 12, £ je 0 nebo celé číslo od 1 do 12, přičemžJ musí být splněna podmínka, že p + £ ^ 12, výhodně ^6, r je 0 nebo 1 a s je 1 nebo r je 1 as je 0, s tou podmínkou, že, jestliže ras jsou oba 1, potom £ ^ 1. Ve výhodném provedení je možno jako příklad sloučenin podle předmětného spadajících do této podskupiny uvést sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu CONR^(CH2)4C=C nebo (CH2)O(CH2)g.
Jako výhodný příklad substituentu X je možno uvést C0NH(CH2)6, CONR6(CH2)4C=C a (CH2)0(CH2)6.
Podle dalšího výhodného provedení Y Znamená benzenový ·· ···*
- 13 ·« ·* · • · · • · • ♦·
·»♦♦ • f ti · »« *· · ·· • ·♦ ·♦ tft kruh, případně substituovaný až třemi dalšími substituenty. Mezi uvedené vhodné substituenty je možno zařadit halogeny, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení pode vynálezu Y znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou halogenem.
Vhodné kombinace substítuentů v případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, které byly jako příklady uvedeny v tomto popisu, je možno souhrnně uvést v následující tabulkové formě :
R3 R4 r5 X
4-karboxybenzylsulfinylová skupina vodík methylová skupina CONH(CH2>6
5-karboxyfuran2-methylsulfinylová skupina vodík vodík CONH(CH2)6
benzylsulfinylová skupina vodík vodík (CH2)0(CH2)e
benzylsulfinylová vodík vodík CONR6 (CFU) „OC
skupina
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých skupina R zahrnuje karboxysubstituent, bylo podle vynálezu zjištěno, že projevují zlepšenou účinnost
Ij i I
· ·· • · ···♦
• * ♦ • · »
• ··· ♦ · *
.· · · » · · •
• ♦ · ··· • · · 9 • · ϋ»
vůči cílovému enzymu při provádění in vivo testů, zejména je možno uvést, že projevuje vynikající schopnost ínhibovat s plakem souvisící Lp PLA2. Při těchto testech bylo zjištěno, že tyto sloučeniny projevují lepší farmakokinetické vlastnosti v případe, kdy se podávají jako alkylové nebo alkenylové estery ve formě prekurzorů. Esterová skupina se potom rychle hydrolyzuje v jádrech a uvolňuje se volná karboxylová skupina. Obecně je možno uvést, že sloučeniny s a-methylovým substituentem, to znamená sloučeniny ve kterých je jeden ze substituentů R^/R^ methylová skupina, jsou účinnější než odpovídající sloučeniny neobsahující methylové skupiny.
Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že na sloučeninách podle vynálezu je cenné to, že na uhlíku C-4 v β-laktamovém kruhu je chirální centrum, což dává možnost existence stereoisomerů. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto stereoisomery. Další chirální centrum může existovat v případě, kdy R4 a R^ nejsou stejné. V případě této skutečností zde existují další stereoisomery. Do rozsahu předmětného vynálezu patří všechny tyto stereoisomery.
Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že na sloučeninách podle vynálezu je dále cenné to, že v případě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých n znamená 1, to znamená sulfoxidové sloučeniny, přítomnost SO části znamená zavedení dalšího chirálního centra do molekuly, a tímto umožňuje existenci dalších stereoisomerů. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto stereoisomery.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je v případě
- 15 «* ·· ««·· »« ·· • · · 4 ·* 4 φ ··« · · 4 4 444 • · · · · · · «44 4» • · · · · · 4 44 • ·· ·· ·· 44«4 sloučenin obecného vzorce I relativní konfigurace na uhlíku C-4 a SO části R, resp. S. Podle dalšího výhodného provedení sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, v případě, že = vodík a R^ = Me, potom absolutní konfigurace na a-uhlíku (ke kterému je připojen R$) je S.
V případě použití termínu alkyl a dalších podobných termínů, jako je alkoxy, se tímto termínem míní všechny isomery s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako reprezentativní příklady těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu iso-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.
Mezi vhodné substituenty v případě alkylové skupiny je možno zařadit například halogeny, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, sulfoskupinu, sulfamoylovou skupinu, mono- nebo di-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, mono- nebo di-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acylamínovou skupinu, ureidovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acyloxyskupinu, oxoskupinu, acylovou skupinu, 2-thienoylovou skupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 ·· ··♦·
atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyiminovou skupinu, alkoxyiminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydrazinovou skupinu, hydrazonovou skupinu, benzohydroximoylovou skupinu, guanidinovou skupinu, amidinovou skupinu a iminoalkylamínovou skupinu.
V případě shora uvedeného termínu aryl se tímto termínem míní, pokud nebude výslovně definováno jinak, fenylová skupina nebo naftylová skupina případně substituovaná až pěti substituenty, ve výhodném provedení až třemi substituenty.
Mezi vhodné substituenty v případě arylové skupiny patří například halogeny, kyanoskupina, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxy skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, ΐ aminové skupiny, mono- nebo dialkylaminové skupiny í obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminové skupiny, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylové * skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylové skupiny obsahující v alkenylové části až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylové skupiny c obsahující jak v alkoxy části tak v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů ·· ···· • · ♦
* ··
• · uhlíku, sulfamoylové skupiny, mono- a di-alkylsulfamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylové skupiny, mono- a di-alkylkarbamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylové skupiny.
V popisu předmětného vynálezu.je použit termín heteroaryl, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží jednotlivé nebo kondenzované kruhy, kde každý tento kruh výhodně obsahuje až čtyři heteroatomy, ve výhodném provedení 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž každý z nich je vybrán ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru. Každý z těchto kruhů může obsahovat 4 až 7 atomů v kruhu, ve výhodném provedení 5 nebo 6 atomů v kruhu. Mezi kondenzované heteroarylové kruhy je možno zahrnout například karbocyklické kruhy, přičemž je zapotřebí aby obsahovaly pouze jediný heteroarylový kruh. Mezi vhodné kondenzované heteroarylové kruhy je možno zahrnout bicyklické systémy.
V popisu předmětného vynálezu je použit termín heterocyklylová skupina, přičemž to rozsahu tohoto termínu patří aromatické a ne-aromatické jednotlivé nebo kondenzované kruhy obsahující až čtyři heteroatomy v kruhu, vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, a případně jsou substituované až třemi substituenty. Mezi vhodné heterocyklické kruhové systémy je možno zahrnout skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, ve výhodném provedení 5 až 6 atomů v kruhu. Mezi tyto kondenzované heterocyklické kruhové systémy je možno zařadit karbocyklické kruhy, přičemž je zapotřebí aby obsahovaly pouze jediný heterocyklický kruh.
V případě, že jsou substituovány, potom tyto heteroarylové skupiny nebo heterocyklylové skupiny mohou • · · · · · obsahovat až tři substituenty. Mezi vhodné uvedené substituenty je možno zařadit stejné substituenty, které byly uvedeny pro případ arylové skupiny a rovněž oxo-skupiny.
. . V popisu* předmětného .vynálezu je použit termín halogen, přičemž tento termín zahrnuje v celém textu fluor, chlor, brom a jód, resp. fluorovou skupinu, chlorovou skupinu, bromovou skupinu a jodovou skupinu.
Mezi výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu je možno zahrnout :
[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid, ve formě zejméná diastereoisomerů lb, 2a a 2b, zejména isomer 2b;
(a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4karboxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-yl-propionamid, a odpovídající allylester;
(+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer 2);
M (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(5-methoxykarbonyl2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer 2);
N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylthio)-2-oxoazetidin-1-y1-acetamid;
N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfuran-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer 2) a odpovídající allylestery a methylestery této sloučeniny;
N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl)-4-(5-karboxyfuran-2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer 2) a odpovídající allylestery a methylestery této sloučeniny;
N-[6-(4-chLorfeny1)hexyl]-[4-(4-karboxymethyl• · · · ·
fenoxy)-2-oxoazeti.din- 1-yl ] acetamid;
N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-[4-(2-fluorfenoxy)-2oxoazetidin-l-yl]acetamid;
N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-[4-(4-allyloxykarbonylmethylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl]acetamid;
1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4benzylsulfinyl-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2);
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2); a
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4benzylsulfinyl-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2).
Ještě výhodnější jsou následující sloučeniny podle předmětného vynálezu :
[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid, ve formě zejména diastereoisomerů lb, 2a a 2b, zejména isomer 2b;
(a-S,4-R,SS) -N- [6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2- [4-.' * \ karboxybenzylsulf inyl] -2-oxoazetidin-l-yl-propionamid, *x] a odpovídající allylester; ί »«d
N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfuran-|
2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer1
2) a odpovídající allylestery a methylestery této' sloučeniny;
N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-4-(5-karboxyfuran2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid (diastereomer
2) a odpovídající allylestery a methylestery této sloučeniny;
J 1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzyl- , sulfinyl-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2). '
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diastereoisomer
• φ φ ·** · · • « · φ φ ·· φφφφ φ
«·
• φ φ φ • ♦ • ♦ • φ *«
2), a
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4benzylsulfinyl-2-oxoazetidin (díastereoisomer 2).
Vzhledem k tomu, že výše uvedené sloučeniny podle vynálezu, zejména sloučeniny obecného vzorce I, jsou uvažovány jako účinné složky pro použití ve farmaceutických prostředcích, je zřejmé, že jsou všechny připravovány v podstatě v čisté formě, jako například o čistotě přinejmenším 50 %, vhodněji v čistotě přinejmenším 75 % a ve výhodném provedení podle vynálezu o čistotě přinejmenším 95 % (výše uvedená procenta jsou hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost). Znečištěné přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I mohou být použity pro přípravu čistějších forem používaných ve farmaceutických prostředcích. I když je čistota meziproduktů používaných pro přípravu sloučenin podle vynálezu méně důležitá je zřejmé, že ve výhodném provedení je přednost dávána v podstatě čistým formám v ohledem na přípravu sloučenin obecného vzorce I. Ve výhodném provedení, kdy je to možné, se tyto sloučeniny ΐ;
podle vynálezu připravují v krystalické formě. , w
V případech určitých sloučenin podle vynálezu, které je možno krystalizovat nebo rekrystalizovat z organických rozpouštědel mohou být tato krystalizační rozpouštědla přítomna ve vykrystalovaném produktu. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto solváty. Podobně je možno uvést, že určité sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno vykrystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědel obsahujících vodu. V těchto případech mohou vzniknout produkty s hydratovanou vodou. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto stechiometrické hydráty a rovněž tak i sloučeniny obsahující proměnlivé množství
• ·· ·· ··
• · · • · « • · · « ’ ·>’
* e ·· • · • • · • ·
• ♦ · • · · « · ··· ·
• · · • · • ♦ •
··· ·· • · • · • 0
vody, které je možno připravit takovými postupy, jako je například lyofilizace. Kromě toho je třeba uvést, že různé krystalizační podmínky, mohou vést k přípravě různých polymerních forem krystalických produktů. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto polymorfní formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory enzymu fosfolipázy asociované s lipoproteinem (Lp-PU^), takže vzhledem k výše uvedenému se předpokládá, že jsou tyto sloučeniny použitelné při terapii, zejména při léčení aterosklěrozy. Podle dalšího aspektu se tedy předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapii.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu představuj í inhibitory produkce lysofosfátidylcholinu účinkem Lp-PLA2 a z tohoto důvodu je možno tyto sloučeniny použít obecně při libovolných poruchách, které souvisí s endothelíální dysfunkcí, jako je například ateroskleróza, diabetes, hypertenze, angína · pektoris a po-ischemické a reperfuzní stavy. Kromě toho mohou mít tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce I všeobecné použití při libovolných poruchách, které souvisí s lipidovou peroxidací ve spojení s enzymovou aktivitou, jako například kromě takových stavů jako je například ateroskleróza nebo diabetes i další stavy jako je například reumatoidní artritida, mrtvice, zánětové stavy mozku, jako je například Alzheimerova nemoc, infarkt myokardu, reperfuzní poškození, sepse a akutní a chronické záněty. Dále je možno mezi tyto stavy zařadit různé neuropsychické poruchy, jako je například schizofrenie (viz. publikace Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995).
·· ···»
Mezi další aplikace je možno zařadit libovolné poruchy, které souvisí s aktivovanými monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, neboť všechny tyto typy buněk exprimují Lp-PLÁ^. Jako příklad poruch tohoto typu je možno uvést psoriázu.
Vzhledem k výše uvedenému se podle dalšího aspektu vynález týká metody léčeni nemocí souvisících s aktivitou enzymu Lp-PLA2> přičemž podstatou této metody je léčení pacientů, u kterých se vyskytuje tato potřeba léčení, terapeuticky účinným množstvím inhibitoru uvedeného enzymu.
Tyto nemoci mohou být spojeny se zvýšenou přítomností monocytů, makrofágů nebo lymfocytů, dále s tvorbou lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin, dále s lipidovou peroxidací ve spojení s Lp-PLA2 f aktivitou nebo s endotheliální dysfunkcí.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity při léčení výše uvedených stavů nemocí v kombinaciil s anxi-hyperlipidemickými činidly nebo<·« anti-aterosklerotickými činidly nebo anti-diabetickými| v . . .ΐ činidly nebo anti-angínovými činidly nebo protizánětovými činidly nebo anti-hypertenzívy. Jako příklad výše uvedených r
inhibitorů syntézy cholesterolu je možno uvést statiny, antioxidanty, jako je například probucol, insulinové sensitizátory, antagonisty vápníkového kanálku a protizánětová léčiva, jako jsou například NSAID.
Při terapeutickém použití jsou tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu obvykle podávány ve formě standardních farmaceutických prostředků. Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou tedy farmaceutické prostředky, které obsahují
• 99 • 9 ···· • 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9
• 99 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 • · * 9 9 999 9 9
• 9 · • 9 9 9 9 9 9
«*« 99 • 9 99 9 9 M
sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Mezi vhodné farmaceutické prostředky patři podle vynálezu takové prostředky, které jsou přizpůsobené pro perorální nebo parenterálni podávání nebo j sou tyto prostředky výhodně ve formě čípků.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou při perorálním podání účinné, je možno formulovat ve formě kapalin, například sirupů, suspenzí nebo emulzí, tablet, kapslí nebo pastilek, i
.. . ;’ ...
Kapalný přípravek je obvykle tvořen suspenzí nebo roztokem obsahujícím výše uvedenou sloučeninu nebo’ farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny*·’· ve vhodné kapalné nósičové látce (nebo nosičových látkách)., jako je například ethanol, glycerin, nevodné rozpouštědlo, jako je například pólyéthylenglykol, oleje nebo voda,á současně se suspendačním činidlem, konzervační přísadou,1 aromatizační látkou (esence) nebo barvivém.41
Prostředek ve formě tablety je možno připravit za, použití libovolných vhodných farmaceutických nosičových látek (nebo nosičové látky), přičemž se použije běžných rutinních postupů, obvykle používaných pro přípravu těchto typů pevných přípravků. Jako příklad nosičových materiálů je možno uvést stearát hořečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Prostředek ve formě kapsle je možno připravit za ( pomoci běžných rutinních postupů používaných k zapouzdření látek. Například je možnou uvést, že pelety obsahující
- 24 *··« aktivní látku je možno připravit za použití standardně používaných běžných nosičových materiálů a tyto je možno potom plnit do tvrdých želatinových kapslí, přičemž v alternativním provedení je možno připravit disperzi nebo suspenzi za použití libovolného farmaceutického prostředku (nebo farmaceutických prostředků), jako je například vodný roztok gumy, celulózy, křemičitanů nebo oleje a takto získanou disperzi nebo suspenzi je možno potom plnit do měkkých želatinových kapslí.
Mezi typické parenterální prostředky je možno zařadit roztoky nebo suspenze obsahující sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu ve sterilní vodné nosičové látce nebo parenterálně přijatelný olej, jako je například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, ' podzemnicový olej nebo sezamový olej. V alternativním provedení je možno tento roztok-lyofilizovat a potom bezprostředně před podáním- rekonstituovat za použití vhodného rozpouštědla.
Typická formulace ve formě čípku obsahuje sloučeninuvýše uvedeného obecného vzorce I, která j e účinná při tomto způsobu podání, současně s poj lvovým a/nebo mazivovým činidlem,'jako jsou například polymerni glykoly, želatiny nebo kakaové máslo nebo jiné přírodní nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tavení.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je tento prostředek ve formě jednotkové dávky, jako je například tableta nebo kapsle.
Každá jednotková dávka pro perorální podání obsahuje ve výhodném provedení 1 až 500 miligramů (a v případě
- 25 ·· ·♦»« parenterálniho podáni obsahuj e ve výhodném provedení 0,1 až miligramů) sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce
I podle vynálezu.
Denní dávkový režim v případě dospělého pacienta může být například v případě perorální dávky 1 miligram až 1000 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení 1 miligram až 500 miligramů účinné látky, nebo v případě intravenózního podávání, subkutánního podávání nebo intramuskulárního podávání dávka v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 miligramu do 25 miligramů účinné sloučeniny, to znamená výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž tato sloučenina je podávána jedenkrát až čtyřikrát denně. Vhodné sloučeniny jsou podávány po dobu probíhajícího terapeutického léčení, například po dobu jednoho týdne nebo více.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit za použití běžně používaných a známých výchozích látek, přičemž se upraví syntetické postupy běžně známé z dosavadního stavu techniky pro daný účel. Vhodný postup zahrnuje zpracování azetidonu obecného vzorce II :
i
R1 (II) ve kterém :
3 n, R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše,
«* ··«·
·· ·· • · · * • ·· ·· · · s alkylačním činidlem obecného vzorce III :
L1CR4R5XY (III) ve kterém :
ΐΛ znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, jako je například halogen nebo triflátová skupina (trifluormethansulfonová skupina), a R4, R~ , X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti vhodného bazického'činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydroxid draselný, případně za současného použití kvarterní amonné soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, ve vhodném alkylačním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), a při teplotě v rozmezí od -10 °C do 0 °C.
V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu S(0)n, se výše uvedená alkylační reakce obvykle provádí se sloučeninami obecného vzorce II, ve kterých n znamená 0.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze substituentů R4 a R^ znamenají alkylovou skupinu, je možno rovněž připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce
I, ve kterých oba substituenty R4 a R^ znamenají atom vodíku, zpracováním těchto sloučenin alkylačním činidlem za podmínek uvedených výše. Tyto sloučeniny j.e možno získat zpracováním sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním činidlem obecného vzorce III, ve kterém oba substituenty R a r5 znamenají atom vodíku, přičemž toto zpracování se provede za výše uvedených alkylačních podmínek.
í
·· ·«· ·· φ · ·« φ «φφ « ·· φ · φ φ « * • · φ « ·φ ··· φφ φφ ·« • φ φφ « · φφ φ « φφ φ φ«φ φφ ♦ «9 ·· ΦΦ
Druhou alkylovou skupinu, to znamená R4/R^, je možno zavést zpracováním takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R4 nebo R^ znamená atom vodíku, s alkylačním činidlem v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, hydroxid draselný nebo hexamethyldisilazid lithný, ve vhodném alkylačním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), a při teplotě v rozmezí od -80 do 10 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu S(0)n a n je 1 nebo 2, je možno snadno získat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých n znamená 0, zpracováním těchto sloučenin se vhodným oxidačním | . ... --J činidlem, jako je například m-chlorperbenzoová kyselina. Při λμ použiti chirálních oxidačních činidel, jako je například ;i (+)- nebo (-)-1,1’-bi-2-naftol/isopropoxid titanu (viz,
N. Komatsu a kol., J. Org. Chem., 1993, 58, 76624-7626), je možno dosáhnout diastereoisomerní selektivity, a dokonce i chirálně čistých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Z znamená skupinu S(0)n a n je 0, je možno připravit zpracováním I
4-acetoxyazetidinonu, 4-benzyloxyazetidinonu nebo i
4-fenylsulfonylazetidinonu thiolovou sloučeninou RJSH, což se provede v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například ethoxid sodný a ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, při teplotě pohybující se v rozsahu od 0 do 5 °C. V případě, že se tato výměnná reakce provede v přítomnosti chirální bazické látky, jako je například chinchonidin nebo cinchonin, získá se enantiomerně obohacená sloučenina obecného vzorce II (viz. J. Chem. Soc., Chem.
Commun, 1982, 1324-5).
• · «··· *· • t ·
• · * • 9 • • 9 9 «
• ··· 9 9 • * 9 99
• · · 9 9 · • ♦ • · ♦ · ·
♦ · « V ♦ • * • · ·
• ♦ · · » ·· • · • «
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z znamená atom kyslíku, je možno připravit zpracováním 4-acetoxyazetidinonu, 4-benzoyloxyazetidinonu nebo
4-fenylsulfonylazetidinonu za použití fenolu/alkoholu R^OH, přičemž tato reakce se provede v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například t-butoxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, a při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit podle upravených syntetických postupů, které jsou běžně známy z dosavadního stavu techniky, přičemž se tento postup přizpůsobí specifickému významu X. Obvykle se jako výchozí sloučenina používá vhodná substituovaná arylová sloučenina, která se potom zpracuje tak, aby byl zaveden boční řetězec lAcR^R^X- .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená skupinu CONR6(CH2)ra, CONR6X2, CONR6O(CH2)m nebo CONR6OX2 je možno běžným způsobem připravit zpracováním kyseliny obecného vzorce IV :
'ΐ
i.;
R1
N \
cr4r5—co2h (IV) ve kterém :
Z, R1, R2, R^, a r5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s aminovou sloučeninou obecného vzorce V :
• · 4»
* • · ♦ · · ·
4 4
4 4 4 ♦ ♦ 4· • ·4 · • · · 4» • ·4 ♦ ·»4 nhr6x5y (V) nebo hydroxylaminovou sloučeninou obecného vzorce VI :
nh2ox5y (VI) ve kterém :
2
X’ znamená skupinu (CH2)m nebo X , a m, R , Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti aktiváčního činidla, jako je například ethylester kyseliny chlormravenčí nebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC), ve vhodném rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -10 °C do 20 ’C,
Kyselinu výše uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém jeden ze substituentů R4 nebo R^ znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II s odpovídajícím 2-bromesterem, například s esterem kyseliny * alkanové obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, za alkylačníchj podmínek, které byly popsány výše, přičemž potom následujef hydrolýza takto získaného meziproduktu, kterým je ester, zaí použití standardních podmínek. Druhou skupinu, jako je například alkylová skupina, je možno zavést alkylácí předtím získaného monoalkylesteru.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená ♦ · skupinu COO(CH2)m nebo COOX , je možno připravit běžným způsobem transesterifikační reakcí z jiného esteru, zejména z methylesteru obecného vzorce VII :
*· ·**♦
(VII) cr4r5—CO2CH3 ve kterém :
Z, R1, R^, R3, R^ a r5 mají*stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se použije podmínek běžně známých a používaných z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, jako například zahřívání v toluenu v přítomnosti katalytického množství methoxidu sodného a alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém jeden ze substituentů R^ nebo R znamená atom vodíku, je možno připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce II methylesterem kyseliny 2-bromalkanové obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž se použije stejných alkylačních podmínek jako bylo uvedeno výše.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu C00(CH2)m nebo COOX^, je možno připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce IV s alkoholem obecného vzorce YX^OH nebo s aktivovaným derivátem této sloučeniny, například s tosylátem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém spojující skupina X obsahuje etherovou funkci, je možno připravit vhodnou etherovou adiční reakcí, jako je například zpracování sloučeniny obecného vzorce VIII :
·· • ·
• « « • • 9 • ·
• < « 9 9 *
• · • · 9 • 9 9 99 9 9
• o • · 9 · • 9 9
« ·· • · • · • ·
I l2 ZR3
R1--- Z
(VIII)
Z \
O CR4R5—X2(CH2)pL2 ve kterém :
Z, R1, R2, R3, R4, R5 a X2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce IX :
L3(CH2)qY (IX) ve kterém : o a jeden ze substituentů L nebo L znamená halogen nebo jinou vhodnou odštěpítelnou skupinu, jako je například· triflátová skupina (triflurometansulfonová skupina) nebo tosylátová skupina, a druhý z těchto substituentů znamená hydroxylovou skupinu OH nebo vhodnou sůl této Skupiny, a
P a q mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za standardních podmínek tvorby etheru.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená skupinu S(0)n a n je 0, je možno rovněž připravit postupem, který zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce X :
I l2 .SAg
/
K1 π (X) i
) 0 —— CR4R5—X—Y ί
• 4 ·· ···* ve kterém :
r1, R“, R3, r3 ) X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce XI :
R3l5 (XI) ve kterém :
1
R a L mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vhodných alkylačních podmínek, jako například v rozpouštědle, jako například acetonitrilu, při teplotě okolo 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit z odpovídajícího 4-acetylthioazetidinonu zpracováním s dusičnanem stříbrným a bazickou látkou ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol.
Směsi diastereoisomerních sloučenin obecného vzorce I je možno v případě potřeby rozštěpit, přičemž se použije běžně používaných postupů známých z dosavadního stavu techniky. Tak například sulfoxidy (to znamená sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých n = 1) je možno oddělit chromatografickým zpracováním a/nebo krystalizací. Chirálně čisté sloučeniny je možno připravit chirální chromatografickou metodou, přičemž se vychází z chirálně čistých meziproduktů nebo se použije chirálního syntetického postupu za použití chirálních reakčních látek nebo katalýzy. Vhodné chirální meziprodukty je možno získat rozštěpením nebo zavedením chirality nebo použitím chirálních reakčních látek, zejména chirálních molekul přírodního původu, přičemž se použije metod odborníkům pracujícím v daném oboru
• · · ·· ··♦· ·· • a
»· · • · « • « • •
* · · · • ♦ • • · • ·
• · · « • · e · • * a • *
• · · ♦ · · i *
«•v ·· • a ··
I Τ’ •-v· J z dosavadního stavu techniky běžně známých. V případě chirální syntézy je běžně používaným chirálním výchozím materiálem derivát penicilinu, který má výhodnou konfiguraci na uhlíku C-4 β-láktamového kruhu. Tento postup je možno ilustrovat v následujícím schématu.
*i i
i
-jí
-i schéma
P(OiPr)3, Ac2O benzen
(i) 03, EtOAc, -70° (ii) P(OMe)3 (iii) vodný roztok kyseliny
COO-pMB
NEt3, AgNOv
MeOH
5-10°
Br
PhCHnBr --—►
MeCN .SCH2Ph (
(i) KOH/MeOH,
β--N COO-pMB
O
0° -► (ii) HC1
COOH
DCC/HOBt ----—► Ph(CH2)6NH2 ^SCH2Ph
O v
Br
CONH(CH2)6Ph
Br 0 w _SCH2Ph
mCPBA, CH2C12 r—C
---------► 1
-80° z 0 --N^^CONHÍCH^Ph
Zn/AcOH/CH2Cl2
---------►
5°
O \\ *SCH2Ph (
^^CONH(CH2)6Ph ·· ·· ·
Postup přípravy výchozí látky (to znamená
4-methoxybenzyl- 6-brompenicilinát-l-oxidu) je popsán v publikaci J- Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 179-188. Alkylový substituent (R^/R^) je možno zavést v pozdějším stádiu tohoto postupu, přičemž se použije výše uvedených alkylačních podmínek.
Příklady provedení vynálezu
Substituované azetidin-2-ony podle vynálezu a postup jejich přípravy, stejně jako meziprodukty a jejich postupy přípravy budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Relativní konfigurace na středu vztahujícím se k poloze C4 azetidinonu a na středu alfa vztahujícím se na N azetidinonu představují neznámé dva stereoisomery (a a b), popisované níže, ovšem předpokládá se, že se jedná o diastereoisomery R,R/S,S (diastereoisomer a) a R,S/S,R | (diastereisomer b). Relativní konfigurace na C4| a sulfoxidových středech jsou neznámé látky, ovšem’Ι předpokládá se, že se jedná diastereoisomery R,R/S,S| (diastereoisomer 1) a R,S/S,R (diastereisomer 2). Tyto' konfigurace byly nejdříve zjištěny počáteční rentgenovou analýzou omezeného počtu sloučenin a potom extrapolovány na zbývající sloučeniny na bázi jejich NMR spekter. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak (jako například isomer (~)b2), potom jsou všechny sloučeniny racemické (jako například diastereoisomer b2). Všechny sloučeniny jsou j převážně tento popisovaný (diastereo)isomer. Všechny ’ sloučeniny jsou charakterizovány hodnotami NMR (nukleární magnetická rezonance) a většina těchto sloučenin rovněž
• 9· ·* • ••to ··
• · • to • • • v • •
« • to · • • • · • ·
• • · « · • • · ··· • ·'
• • v · • • · • • •
• · to ·· ·· to· ·· ··
hodnotami mikroanalýzy a hmotové spektroskopie. Hodnoty teploty tavení jsou nekorigovány. Isomery a enantiomery jsou označeny jako je výše uvedeno pro zjednodušení popisu syntézy a označení výhodných sloučenin.
i i, i
Přípravy
Postup přípravy 4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylthio)azetidin-2-onu.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 5-(chlormethyl)2-pyroslizové.
Podle tohoto provedení byla použita promíchávaná směs obsahující paraformaldehyd (použito 25,22 gramu, což je 0,84 molu), bezvodý chlorid zinečnatý (použito 108,06 gramu) a methylester kyseliny 2-pyroslizové (použito 100 gramů, což je 0,793 molu), přičemž tato promíchávaná směs byla ochlazena na teplotu 15 °C (na ledové lázni) a touto směsi ί byl potom probubláván proud plynného chlorovodíku za1 míchání. Teplota této reakční směsi byla potom ponechána1 stoupnout na 25 až 30 ’C a po 1 hodině byla tato reakční směs'nalita na směs ledu a vody. Organická vrstva byla potomI oddělena a vodná vrstva byla dále extrahovánaj dichlormethanem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a takto získaný spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a odpařen za vzniku tmavě hnědého oleje. Destilací za sníženého tlaku byl získán produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 72,5 gramu (52 %). Teplota tání ; 88 °C (106,5 Pa).
NMR δ (DMSO-dg) :
3,82 (3H, s, CH3), 4,90 (2H, s, CH2), 6,75 a 7,29 ** »· ··»· • · ··
• · · » * • · « (každá 1H, d, furan-H).
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny 5-(acetylthiomethyl)-2-pyroslizové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (5-chlormethyl)-2-pyroslizové (použito 50 gramů, což je 0,286 molu) rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (300 mililitrů) a potom byl přidán thioacetát draselný (použito 32,68 gramu, což je 0,286 molu), což bylo provedeno za míchání. Na začátku probíhala exotermícká reakce, která byla kontrolována chlazením (na ledové lázni) a potom byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a takto získaný zbytek byl zpracován vodou a tento podíl .byl potom pečlivě extrahován etherem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento podíl byl potom usušen (síranem horečnatým), odpařen a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a petroletheru), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě oleje.
Výtěžek : 40,9 gramu (67 %).
XH NMR δ (CDC13) :
2,36 (3H, s, CH3CO), 3,88 (3H,s, CH3CO), 4,16 (2H, SCH2), 6,36, 7,09 (každá 1H, d, furan-H).
(c) Postup přípravy 4-(5-(allyloxykarbonyl)furan-2- methylthio)azetidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byl použit t-butoxid draselný (v množství 12,77 gramu, což je 0,114 molu), který byl promícháván v allylalkoholu (60 mililitrů) tak dlouho, dokud nebyl získán roztok. Potom byl přidán methylester kyseliny
• »♦
• · * • ♦
• ·· •
• · · · • *
• «
• » · »· • ·
···· ·· ·*
• • * • •
• ·
• · ··· •
• · • • «'
··
5-(acetylthiomethyl)pyroslizové (v množství 22,17 gramu, což je 0,104 molu) v allylalkoholu (60 mililitrů), načež byla potom po 2 hodinách tato směs ochlazena (na ledové lázni) a potom byl po kapkách přidán během intervalu 20 minut roztok obsahující 4-acetoxyazetidin-2-on (13,36 gramu, což je 0,104 molu) v suchém tetrahydrofuranu (100 mililitrů). Po dalších 30 minutách byla tato chladící lázeň odstraněna, načež byla získaná reakční směs promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl zpracován solankou a extrahován ethylacetátem. Takto získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 22,5 gramu (81 %).
XH NMR δ (CDC13) :
2,87 (1H, m. H3a), 3,43 (1H, m, H3b)· 3,89 (2H, m, SCH2),
4,79 (2H, m, CH20), 4,94 (1H, m . H4), 5,38 (2H, m, CH2CH-),
6,01 (1H, m, CHCH2), 6,33, 7,13 (každá . 1H, d, furan-H),
6,74 (1H, NH)
Postup přípravy 4-(2~fluorfenoxy)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj ící 2-fluorfenol (v množství 4,5 gramu, což je 40 mmolů) a 18-koruna-6 (5 miligramů)v suchém THF (100 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom zpracováván t-butoxidem draselným (4,5 gramu, což je 40 mmolů) a potom byl přidán roztok obsahující 4-benzoyloxyazetidin-2-on (použito 7,7 gramu, což je 40 mmolů) v suchém THF. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny a potom €byla zpracována vodným roztokem kyseliny citrónové a ethylacetátu. Organická vrstva byla potom oddělena, promyta solankou, usušena
- 39 *
♦ ···
• · ♦ •
··· · · •
• · · · •
• · · · • ·
• ♦· ·»
·· ♦* .
• · · • ·' ·♦ • · · · • · · ·· ·· (síranem sodným) a odpařena. Po trituraci, prováděné s etherem a přebytkovým podílem n-hexanu a filtraci byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek : 5,8 gramu (80 %).)
Teplota tání : 95 - 96 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
3,17 (1H, dd) 3,34 (1H, m,), 5,66 (ÍH, m), 6,59 (1H, bs), 6,93 - 7,18 (4H, m).
Podobným způsobem byly za použití 4-acetoxyazetidinonu (nebo 4-acetoxy-3-methylazetidin-2-onu) a odpovídajícího fenolu připraveny následující sloučeniny :·
4-(fenoxy)azetidin-2-on, teplota tání 107 - 108 °C,
4-(2-methylfenoxy)azetídin-2-on, teplota tání 105 - 106 °C,
4-(2-benzyloxyfenoxy)azetídin-2-on, teplota tání 86 - 87 °C,. .
4-(2-methylthiofenoxy)azetidin-2-on, teplota tání
131 - 132 °C,
4-(4-allyloxykarbonylfenoxy)azetidin-2-on, teplota táníJ
- 52 °C,í
4-(4-chlorfenoxy)azetidin-2-on, teplota tání 115 - 116 °C,’
4-(4-methoxyfenóxy)azetidin-2~on, teplota tání 96 - 97 °C1
4-(4-methylthiofenoxy)azetidin-2-on, teplota táníí
118 - 120 °C, trans-3-methyl-4-(fenoxy)-azetidin-2-on, XH NMR δ (CDC13) :
1,35 (3H,.d, 7,6 Hz), 3,55 (1H, m), 5,63 (1H, d, 4,0Hz),
6,83 - 7,38 (6H, m).
Postup přípravy N~ (6-fenylhexyl)bromacetamidu.
- ----ώ il. * - * * · 4 * + li* .......
Podle tohoto provedení byl použit ochlazený roztok
6-fenylhexylaminu (26,6 gramu (viz. publikace M.A. Morse
9*
• • · 9
• · ·
t » ♦: · · ·
• · • · · ·
« * ·· ··
·· «* .. • · ·. * » · ·· ··· · · • · · ·· ·· • ·*ί) a kol., Cancer Research, 1991, 1846) a Huningsova báze (19,5 gramu) v suchém dichlormethanu (300 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván bromacetylchloridem (použito 23,38 gramu) v dichlormethanu (50 mililitrů) při teplotě 0 až 5 °C. Po zpracování ve vodném prostředí a po chromatografickém zpracování byl získán
N-(6-fenylhexyl)-l-bromacetamid ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 35,4 gramu (83 %).
Teplota tání : 29-32 °C.
Postup přípravy N- (6- (4-chlorfertyl)hexyl) bromacetamidu.
Podle tohoto provedení byl 6-(4-chlorfenyl)hexylamin (viz. publikace Lamattina J.L. EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)) zpracováván bromacetylbromidem podobným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání : 67 - 68 C (93 %).
Postup přípravy 4-(benzylthio)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl sodík (v množství 8,1j gramu, což je 0,35 molu) rozpuštěn v ethanolu (250) mililitrů) a potom byl přidán benzylmerkaptan (použito 45,2 gramu, což je 0,37 molu), což bylo prováděno po kapkách během intervalu 20 minut, přičemž teplota byla udržována v rozmezí od 20 °C do 25 °C a touto reakční směsí byl probubláván dusík, po 15 minutách byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu 5 °C, načež byl přidán roztoki
4-acetoxyazetidin-2-onu (použito 45,0 gramů, což je 0,35;
molu) v ethanolu (50 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 15 minut a při udržování j '•í
·· •4 ····
4 • ♦ 4
• 44 • 4 4
• · •l 4 4 *
• · 4 · 4 4
• «4 ♦· *r
·· ·· • · 4 · • · ·· ♦ 44 4 * • · · ·· 44 reakční směsi na teplotě 5 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 60 minut a potom byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. Potom byla přidána voda (400 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována dichlormethanem (dva podíly po 300 mililitrech) , načež byly extrakty usušeny (síranem horečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku za vzniku oleje. Tento olej byl potom ochlazen na teplotu -20 °C a triturován etherem (400 mililitrů), čímž byla získána bílá pevná látka, která byla oddělena filtrací.
Výtěžek : 50,2 gramu (79 %) . Teplota tání : 50 - 51,0 °C.
Postup přípravy methyl-(4-benzylihio-2-oxoazetidin-l-yl)acetátu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
4-(benzylthio)azetidin-2-on (použito 5,0 gramů, což je 25 mmolů), methylester kyseliny bromoctové (4,6 gramu, což je 30 mmolů) a tetrabutylamoniumbromid (použito 0,9 gramu, což je 0,28 mmolů) v suchém THF (150 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán práškový hydroxid draselný (použito 1,7 gramu, což je 30 mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež byla přidána voda (50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom extrahován ethylacetátem (tři podíly po 150 mililitrech) a získané extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž*jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru 60°-80° a ethylacetátu v poměru 4 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byl získán methylester kyseliny
i./!
ti
·· 9 9 • 999 9 9 99
• · • · ·♦ 9 9 9 9 9 · 9 99 9 · 9 9 9,
9' 9 9, 9 9, 9,9 9 9 »
• · 91 ··· 99 9 9 9 9 9* 991 9 9 9 9 9 9
(4-benžylthio-2-oxoazetidin-l-yl)octové ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 5 gramů (70 %) .
1H NMR S (CDC13) :
2,96 (1H, dd, J = 2,5, 16Hz H3a) ,
3,24 - 3,99 (každá 1H, d, J = 18,00Hz, NCH2),
3,4 (1H, dd, J = 5, 12,5Hz H3b), 3,70 (3H, s, OCH3),
3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (1H, m, H4), 7,28 (5H, m, Ph-H).
Postup přípravy (4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)octové:
kyseliny. ‘i 11 R ,
Podle tohoto provedení byl použit roztok methylesteru kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)octové (v množstvíJ
2,5 gramu, což je 9,4 mmolu) v methanolu (80 mililitrů), ke’ ,· kterému byl přidán po kapkách při teplotě 0 eC roztok 1 N·, hydroxidu sodného (použito 9,9 mililitru, což je 9,9 mmolu).
Táto reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla odpařena do sucha. V dalším postupu byla přidána voda (50 mililitrů) a tento roztok byl okyselen na pH 3 zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byla tato / .¾
J směs extrahována ethylacetátem (3 podíly po 100 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento j spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a potom odpařen a získaný zbytek byl potom přečištěn rekrystalizací (ze směsi hexanu a etheru), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, (4-benzylthio-2-oxo-azetidin1-yl)octová kyseliny, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,3 gramu (55 %) .
Teplota tání : 110 - 111 °C.
XH NMR δ (CDCln) :
* ·>··♦* 9«· m i Min,zmatili >· —-»+
2,99 (1H, dd, J = 6,87, 17,5Hz, H3a) , 3,27, 4,06 (každá 1H, d, J = 18,40Hz, NCH2),
- 43 «* • · * • ·· • ♦ 9 · * · « ··· *♦
·· ····
• · *
• · •
• · *
* · • 9
• «1
·· ·· • ♦ · • · ·· ·· · · » · • · ·· ··
3,39 (1H, dd, J = 5, 15,4Hz H3b), 3,77 (2H, s, SCH2),
4,91 (1H, m, H4), 7,27 (5H, m, Ph-H).
Postup přípravy 1~(amino)-6-(3-chlorfenyl)-1-hexinu.
(a) Příprava 6-(3-chlorfenyl)hexin-l-olu.
Při tomto postupu byla použita promíchávaná směs obsahující 3-chlorjodbenzen (v množství 14,3 gramu, což je 60 mmolů), tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 2,1 gramu, což je 1,8 mmolu) a 5-hexin-l-ol (5,9 gramu, 60 mmolů) v triethylaminu (120. mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 ’C po dobu 3 hodin, načež byla rozdělena mezi vodu a ether. Etherová vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla potom extrahována etherem. Etherové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byl usušen (síranem sodným). Potom byl použitý ether odpařen a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Odpařením vhodných frakcí byl získán produkt ve formě oleje.
Výtěžek : 11,5 gramu (92 %).
(b) Příprava 1-(ftalimido)/6-(3-chlorfenyl)-1-hexinu.
i·
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující
6-(3-chlorfenyl)hexin-l-ol (použito 11,5 gramu, což je 55 mmolů), trifenylfosfin (14,5 gramu, 55 mmolů) a ftalimid (8,1 gramu, což je 55 mmolů) v suchém THF (110 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom zpracováván roztokem DEAD (9,6 gramu, 55 mmolů) v THF (20 mililitrů) po dobu několika minut. Po 16 hodinách byly odstraněny těkavé podíly za
použiti vakua a tento zbytek byl zpracován etherem. Takto získaná vysrážená pevná látka byla odstraněna, filtrát byl odpařen a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Odpařením vhodných frakcí byl získán 1-(ftalimido)-6-(3-chlorfenyl)-1-hexin ve formě pevné látky. Výtěžek : 16,5 gramu (89 %).
(c) Příprava 1-(amino)-6-(3-chlorfenyl)-1-hexinu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahuj ící 1-(ftalimido)-6-(3-chlorfenyl)-1-hexin (v množství 6,6 gramu) a hydrát hydrazinu (2,24 gramu) v ethanolu (100 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě, varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení této reakční směsi a zfiltrování bylo použito rozpouštědlo odpařeno a takto získaný olej byl potom rozpuštěn v diethyletheru a promyt solankou, načež potom byl získaný produkt usušen a odpařen a tímto způsobem byl získán 1-(amino)-6-(3-chlorfenyl)-1-hexin ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 3,1 gramu (77 %) .
Stejným způsobem byly získány následující dvě aminové sloučeniny :
1-(amino)-6-(2-chlorfenyl)-1-hexin, a 1-(amino)-6-(1-naftyl)-1-hexin.
Postup přípravy 6-fenyl-3-hexinaminu.
(a) Příprava N-(6-fenyl-3-hexínyl)ftalimidu. .
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující ftalimid (použito 8,78 gramu), 6-fenyl-3-hexinol (viz.
«V ····
- 45 • ·♦ • · · • A AA
A · ·· ♦ A ·♦ ♦ ·«· • · ·♦
A AA
A· · ·A • AA • A·' publikace J. Dijkink, N.Speckamp, Tetrahedron, Vol. 34, 173-179, 1978) (v množství 8,0 gramů) a trifenylfosfin (12,04 gramu) v suchém THF (75 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla pod atmosférou dusíku ochlazena na teplotu 5 °C. Potom byl přidán roztok diethylazodikarboxylátu (8,0 gramů) v suchém THF (20 mililitrů), což bylo provedeno v intervalu 10 minut za udržování teplotě 10 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti· po dobu 20 hodin, načež byla odpařena do sucha, tento podíl byl rozpuštěn ve trichlormethanu CHCl^ (250 mililitrů) a promyt 1 N roztokem hydroxidu sodného, solankou, 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež byl potom tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen na krémovitou pevnou látku (28,1 gramu). Přečištěním tohoto produktu v mžikové chromatografické koloně, ve které jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 10 : 1 až 2 : 1 a rekrystalizací z ethanolu byl připraven požadovaný N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 8,25 gramu (59 %) . Teplota tání : 95 - 96 °C.
(b) Příprava 6-fenyl-3-hexinaminu.
Při tomto postupu byl použit N-(6-fenyl-3hexinyl)ftalimid (v množství 3,0 gramy) v ethanolu (150 mililitrů), který byl zpracován monohydrátem hydrazinu (0,96 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, odpařena do sucha a azeotropičky zpracovávána s vodou. Zbytek byl potom zpracován 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahován
,ί’ diethyletherem (dvakrát). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl extrahován 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (dvakrát). Vodné extrakty byly spojeny
I a tento podíl byl zalkalizován vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahován diethyletherem (dvakrát). Organické extrakty byly potom spojeny, spojený podíl byl promyt vodou, usušen (síranem horečnatým)a odpařen, čímž byl připraven 6-fenyl-3-hexinamin ve formě oleje.
Výtěžek : 1,52 gramu (89 %) .
Postup přípravy Z-6-fenyl-3-hexenylaminu.
(a) Příprava Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimidu.
Podle tohoto provedení byl N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid (použito 4,4 gramu) v ethanolu (140 mililitrů) hydrogenován při tlaku 276 kPa a teplotě 20 °C Lindlarovým katalyzátorem (použito 60 miligramů) po dobu 105 minut. Tato reakční směs byla potom zfíltrována a odpařena, čímž byl získán žlutý olej (4,51 gramu). Přečištěním v mžikové chromatografické koloně, ve které bylo jako elučního činidla použito směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 6 : laž 4 : 1 byla získána požadovaná titulní sloučenina,
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid, ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 4,15 gramu (94 %) .
Vc=c 1656 cm1,
NMR homonukleární potlačení vazby poskytlo ^Jr3-H4 (al^en) = 1θ,8 Hz.
(b) Příprava Z-6-fenyl-3-hexenylaminu.
Podle tohoto provedení byl Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid (použito 1,95 gramu) v ethanolu (100 mililitrů) ·* ···· zpracován monohydrátem hydrazinu (použito 0,64 gramu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místností po dobu 22 hodin. Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha a zpracována azeotropicky s vodou. Získaný zbytek byl smíchán s 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahován s diethyletherem (dvakrát). Organické extrakty byly potom spojený a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (síranem hořečnatým) a odpařen do sucha. Získaný produkt byl' í
/ l· přečištěn Kugelrohrovou destilací při teplotě 200 °C a tlaku 26 ; 6 Pa, přičemž tímto způsobem byl připraven Z-6-fenyl-3-hexenylamin ve formě bezbarvého oleje (tento produkt obsahqval 6-fenylhexylamin, 10 %) .
Výtěžek : 0,89 gramu (80 %).
Postup přípravy E-6-fenyl-3-hexeňylaminu.
(a) Příprava £-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimidu.
Podle tohoto provedení byla použita směs £-6-fenyl-3-hexenolu (viz publikace J.Dijkink., N.Speckamp, Tetrahedron, Vol. 34, 173-178, 1978) (použito 6,35 gramu), ftalimid (6,89 gramu) a trifenylfosfin (9,45 gramu) v suchém THF (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom ochlazena pod atmosférou dusíku. V dalším postupu byl pótom přidán diethylester kyseliny azodikarboxylové (v množství
6,27 gramu) v suchém THF, což bylo provedeno v intervalu 10 minut, přičemž teplota byla udržována na 10 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, načež byla odpařena do sucha. Získaný zbytek byl potom promíchán s dichlormethanem C^Clj (100 mililitrů) a promyt 1 N roztokem hydroxidu sodného, solankou, 1 N
roztokem kyseliny chlorovodíkové a opět solankou, načež byl tento podíl usušen (síranem horečnatým) a odpařen do sucha. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou, pří kterém bylo jako elučního činidla použito směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 8 : 1 až 4 : 1, byl získán.3 trans-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid ve formě bezbarvého1 oleje.j
Výtěžek : 6,96 gramu (63 %) .
Teplota tání : 75 °C, V(2_c 1670 cm'1, a NMR homonukleární‘potlačení vazby poskytlo 3jH3-H4 (alken) - 15Hz. j (b) Příprava E-6-fenyl-3-hexenyíaminu.
Podle tohoto postupu byl použit E-N-(6-fenyl-3hexényl)ftalimid (použito 4,79 gramu) a propylamin (5 gramů) v ethanolu (200 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom při teplotě 70 °C po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha a azeotropicky ·*>
zpracována ethanolem. Získaný zbytek byl potom promíchán 1 Ni roztokem hydroxidu sodného a extrahován diethyletheremJ (dvakrát) Organické extrakty byly potom spojeny a tento‘ spojený podíl byl promyt 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (dvakrát). Vodné.extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt diethyletherem a potom byl zalkálizován vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahován diethyletherem (dvakrát). Organické extrakty byly spojeny a tento podíl byl promyt solankou, usušen (síranem horečnatým) , a odpařen za vzniku oleje. Přečištěním Kugelrohrovou • y 44 ***** **.. ) lllwMhl.... I ί'·'* II — *1 -*-~*4τ->** - -------------------------------------------destilaci při teplotě 180 °C při 66,5 Pa byl připraven požadovaný produkt, E-6-fenyl-3-hexenylamin ve formě ···· v
bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,98 gramu (36 %) .
Postup přípravy 5-fenoxypentylaminu (a) Příprava 5-chlor-l-fenoxypentanu.
Při tomto postupu byla použita směs fenolu (použito
2,67 gramu, což je 0,028 molu) a 1,5-dichlorpentanu (20 gramů, což je 0,148 molu) a uhličitanu draselného K^COj (20 gramů, což je 0,144 molu) v methylethylketonu (300 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs zfiltrována a odpařena, přičemž byl získán žlutý olej (výtěžek 37,8 gramu). Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 15 : 1, čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje (18 gramů). Tento produkt byl potom odpařen za použití vysokého vakua a teploty vodní lázně vyšší než 80 eC k odstranění přebytku 1,5-dichlorpentanu (teplota varu 63 - 65 ’C), čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje (výtěžek 5,8 gramu). Tento olej byl potom dále přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanu, a tímto shora uvedeným ' způsobem byl získán požadovaný produkt, 5-chlor-lfenoxypentan ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 2,50 gramu (44 %) .
..
•J (b) Příprava N-5-fenoxypentylftalímidu. |
Podle tohoto provedení byl 5-chlor-l-fenoxypentan ·· ···*
- 50 i (v množství 2,50 gramu, což je 12,6 mmolu) rozpuštěn v DMF (75 mililitrů) a potom byl přidán ftalimid draselný (4,65 gramu, což je 25,13 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 100 eC po dobu přes noc po dobu 18 hodin. Potom byl použitý DMF odpařen a pevný podíl byl rozdělen mezi ethylacetát (75 mililitru) a vodu (50 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou (50 mililitrů) a usušena (síranem horečnatým), načež byl tento podíl odpařen za vzniku žluté pevné látky. Tato žlutá pevná látka byla potom přečištěna rekrystalizací ze směsi etheru a petroletheru, čímž byla získána bílá pevná látka. Tato bílá pevná látka byla znovu rekrystalována z etheru za vzniku požadovaného N-5-fenoxypentylftalimidu, který byl ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 2,50 gramu (64 %). Teplota tání : 62 - 64 °C,
(c) Příprava 5-fenoxypentylaminu.
v
Při tomto postupu byly N-(fenoxy)-5-pentylftalimidj (v množství 2,50 gramu, což je 8,08 mmolu) v ethanolu (200-|| mililitrů) a monohydrát hydrazinu (v množství 1,21 gramu, což je 24,17 mmolu) zahřívány při teplotě varu pod zpětným| chladičem po dobu 18 hodin po dobu přes noc. Potom byla tato '3 reakční směs zfiltrována a odpařena, načež byl takto získaný produkt znovu odpařen z vody a potom byl po dobu několika minut odpařován z ethanolu. V dalším postupu byl přidán 2 M roztok hydroxidu sodného (500 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována etherem (dvakrát 200 mililitrů). Získaná organická vrstva byla promyta několikrát vodou dokud nebyla ' _________hodnota pH tohoto promývacího roztoku neutrální, načež byl___________ získaný produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen, a tímto způsobem byl připraven 5-fenoxypentylamin ve formě i
>‘Í ή
- 51 žlutého oleje. Výtěžek : 1,13 gramu (78 %) .
i) Postup přípravy 2- (2- fenoxyeťhyloxy) ethylaminu.
Podle tohoto postupu byl postupným zpracováváním 2,2’-dichlordiethyletheru směsí fenol/I^COg/Z-butanon a směsí ftalimid draselný/DMF, jak je podrobněji popsáno v předchozí přípravě (viz postupy (a) a (b)) připraven N-(2-(2-fenoxyethyloxy)ethyl)ftalimid ve formě bezbarvé pevné látky. Zpracováním tohoto ftalimidu (2,99 gramu) hydrátem hydrazinu (1,44 gramu) v ethanolu (200 mililitrů), při kterém se použije stejného postupu jako v předchozí přípravě (viz postup (c)), byla získána požadovaná titulní aminová sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,81 gramu (47 %).
Postup přípravy 2-(3-fenylpropyloxy)ethylaminu.
Podle tohoto provedení byl ethanolamin (použito 1,53j gramu) přidán k hydridu sodnému NaH (1,0 gram)B v dimethylsulfoxidu (DMSO) (10 mililitrů) při teplotě,1 *9 místnosti, načež potom následoval přídavek| l-brom-3-fenylpropanu (5 gramů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny.'
Po zpracování takto získané titulní sloučeniny ve vodném prostředí byl připraven požadovaný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 1,6 gramu (36 %) .
Postup přípravy 6-fenylhexyloxytrifluormethansulfonátu.
(a) Příprava 2-(6-fenylhexyloxy)ethanolu.
* ·*
·· A • « •
• ·« · • * •
• » · · » · • »
• · · • · * ·
• i» « · ·· ··
Podle tohoto postupu byly použity 6-fenylhexylbromíd (použito 6,10 gramu) a ethylenglykol (15,5 gramu), které byly přidány do roztoku hydroxidu sodného (1,08 gramu) ve vodě (1,1 mililitru) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 30 hodin. Potom byly přidány ether (75 mililitrů) a voda (75 mililitrů), jednotlivé vrstvy byly odděleny a etherová vrstva byla promyta vodou a potom solankou, načež byl tento produkt usušen síranem hořeČnatým a odpařen za vzniku oranžového oleje. Tento produkt byl potom přečištěn Kugelrohrovou destilací (při teplotě 225 °C/26,6 Pa), načež následovalo přečištění v chromatografické koloně na silikagelu (jako elučňího činidla bylo použito směsi petroleiheru 40-60 a ethylacetátu) a tímto způsobem byl získán bezbarvý olej. Výtěžek : 3,04 gramu (54 %).
(b) Příprava 2-(6-fenylhexyloxy)ethyltrifluormethansulfonátu.
Podle tohoto postupu byly 2-(6-fenylhexyloxy)ethanol·1| (v množství 2,88 gramu), pyridin (1,23 gramu) a DMAP (20 miligramů) rozpuštěny v suchém dichlormethanu CH2CI2 (151 mililitrů), tato reakční směs byla ochlazena na teplotu|
-5 ’C a potom byl přidáván během intervalu 5 minut anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (v množství 4,37 gramu) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů), přičemž teplota reakční směsi byla udržována na < 0 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, načež byla promyta vodou a solankou, načež byla usušena ) síranem hořeČnatým a odpařena za vzniku bezbarvého oleje. ]
F * φ -Μι* ** 1-1 l^l|R ........... 4^4*·· -J-J '*
Výtěžek : 4,54 gramu (99 %).
i • to ···· * to • to toto • · · • to · • to ··♦ ··
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující dvě trifluormethansulfonové soli.
2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyltrifluormethansulfonát, a
2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyltrifluormethansulfonát.
to « to to « , « • · v * · • to to · « • · to ·· to·
Postup přípravy 3-fenoxy-l-trifluormethansulphonylpropanu
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující
3-fenoxypropan-l-ol (v množství 2,38 gramu), pyridin (1,19 gramu) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (použito 0,10 gramu), která byla ochlazena na teplotu -5 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl po kapkách a během intervalu 30 minut při teplotě < ’ ·ΊΙ t , v rozmezí od 0 C do -5 eC přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (použito 4,4 gramu) rozpuštěný v suchém dichlormethanu (15 mililitrů) ,. načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a vzniklá organická fáze byla oddělena, promyta vodou (dvakrát), usušena (síranem hořečnátým) a odpařena za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého oleje, který byl potom přečištěn j j mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemžJ jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru1 °C - 60 °C a ethylacetátu v poměru 2:1, přičemž tímto1 způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina vej formě čirého světle hnědo-oranžového oleje.
Výtěžek : 3,22 gramu (73 %).
Postup přípravy 2-fenoxy-l-tri f luormethansulfonylethanu
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem -;
z odpovídajícího alkoholu.
Postup přípravy (4-(4-cthoxykarbonyl)benzylthio)azetidin54 ·* ···· • · · * · · • ··· · * · • · · · ·» · • · · * «· · ··· ♦· ··
·· «· . rj
9 9 •
• 9 ··
* ·· · • 1 i
• • 9
• ·
2-onu.
(a) Příprava ethylesteru kyseliny 4-(brommethyl)benzoové.
Podle tohoto postupu byla 4-(brommethyl)benzoová kyselina (použito 25,75 gramu, což je 0,1197 molu)i suspendována v thíonylchloridu (50 mililitrů) a potom byl1 i přidán dimethylformamid (0,25 mililitru). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu podrzpětným chladičem po dobu 25 minut až do získání čirého produktu, načež byl tento produkt odpařen a zpracován azeotropicky s toluenem?
(dvakrát). Takto získaný výsledný olej byl potom rozpuštěnj v dlchlormethanu (75 mililitrů) a přidán po kapkách během intervalu 10 minut do roztoku obsahujícího absolutní alkohol. j (8,6 mililitru, což je 0,1465 molu) a pyridin (10,5 mililitru, což je 0,1298 molu) v suchém dichlormethanu (50 mililitrů), načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 10 ”C. Ledová lázeň byla potom odstraněna a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 45 minut, potom byla promyta vodou, 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, ;
roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Tento| organický roztok byl potom usušen (síranem hořečnatým) aJ odpařen, čímž byla získána směs ethylesteru kyseliny-1
4-(brommethyl)benzoové a ethylesteru kyseliny1
4-(chlormethyl)benzoové v poměru 60 : 40 ve formě oleje.
Výtěžek : 25,6 gramu (94 %).
1H NMR 8 (CDC13) :*
1,40 (3H, m, CH3), 4,40 (2H, m, CH2O),
4,50, 4,61 (2H, 2 x s, CH2C1/Br), 7,45 (2H, m, Ar-H),
8,01 (2H, m, Ar-H).
i (b) Přípravy ethylesteru kyseliny 4-(acetylthiomethyl)benzoové.
i
- 55 V
• 44 ·* ·«·· 44 44 .
• * 4 • 4 4 • 4 4 i «
* 444 4 4 4 * 4 4 4
» 4 · • · · · · • 4 4 4 4
• 4 4 • · · 4 4 4 4
4« 4 ·· 44 44 44 • 4
Při tomto postupu bylo použito směsi ethylesteru kyseliny 4-(brommethyl)benzoové a ethylesteru kyseliny 4-(chlormethyl)benzoové v poměru 60 : 40 (použito 25,0 gramů, což je 0,111 molu) v suchém dimethylformamidu (150 mililitrů), přičemž tato reakčni směs byla ochlazena na teplotu 5 °C a potom byla zpracována thioacetátem draselným (použito 13,3 gramu, což je 0,117 molu), při kterém teplota stoupla na 20 °C. Tato reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody (250 mililitrů) a tento podíl byl potom extrahován diethyletherem (tři podíly po 100 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a usušen (síranem hořečnatým), načež byl tento podíl zpracován aktivním uhlím a odpařen, čímž byl získán požadovaný ethylester kyseliny 4-(acetylthiomethyl)benzoové ve formě hnědé pevné látky.
Výtěžek : 26,0 gramů (99 %). Teplota tání : 36 - 37 °C.
NMR δ (CDC13) :
1,38 (3H, t, J = 7,1Hz, CH3) , 2,36 (3H, s, COCH3),
4,14 (2H, s, CH2S), 4,36 (2H, q, CH2O),
7,35 (2H, d, J = 8,2Hz, Ar-H), 7,97 (2H, d, J = 8,2Hz, Ar-H).
(c) Příprava 4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylthio)azetidin-
2-onu.
i!
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sodíku (použito 1,87 gramu, což je 0,0813 molu) v absolutním alkoholu (300 mililitrů), který byl potom'zpracován roztokem ?
ethylesteru kyseliny 4-(acetylthiomethyl)benzoové (použito
19,4 gramu, což je 0,0814 molu) v absolutním alkoholu (75 mililitrů), přičemž toto zpracováváni bylo prováděno po dobu •i i
•· . ··r • · * v • · w · · · · • · « · · · ·· ·· ·♦ ··· · · • » ·
Φ4 ·♦ minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež byla ochlazena na teplotu -5 °C a zpracována roztokem 4-acetoxyazetidin-2-onu (použito.10,0 gramů, což je 0,07745 molu), což bylo prováděno po dobu 5 minut. Chladící lázeň byla potom odstraněna a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla odpařena do sucha a zpracována solankou (200 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (200 mililitrů, 100 mililitrů). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku červeného oleje. Přečištěním tohoto produktu v mžikové chromatografické koloně na silikagelu, kde bylo použito jako elučního činidla směsi petroletheru 40-60 eČ a ethylacetátu v poměru 3 : 1 až 1 : 2 byl získán požadovaný 4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylthio)azetídin-2-on ve formě oranžově zbarveného oleje. Výtěžek : 18,64 gramu (91 %).
1H NMR δ (CDC13) :
1,38 (3H, t, J = 7,1Hz, CH3), 2,82, 2,89 (1H, 2 x m, H3), 3,29, 3,35 (1H, 2 x m,. H3) , 3,88 (2H, s, CH2S) ,
4,37 (2H, q, CH20), 4,70 (1H, m, H4), 5,70 (1H, bs, NH),
7,40 (2H, d, J = 8,3Hz, Ar-H), 8,00 (2H, mť Ar-H).
Příklady
Příklad 1
Postup přípravy N- [ 6-(4-chlorfenylhexyl)·]-2- [4-benzylthio2-oxoazetidin-l-yl]propionamídu (diastereoisomer b).
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-benzylthio2-oxoazetidin-l-yl)propionové.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující
• «· »· toto·· ·· , ··- ý
·· · • « · ♦ » ·-· o ·
• ··· ♦ · · ·♦···.
• · · • · · · · ·· · to ·.
• « « • · · · • · ·
• to · · ·· ·· ♦ · ··
4-benzylthioazetidin-2-on (použito 1,93 gramu, což je 0,01 molu), methylester kyseliny DL-2-brompropionové (1,23 mililitru, což je 0,011 molu) a tetra-n-butylamoniumbromid (0,32 gramu, což je 0,001 molu) v suchém tetrahydroiuranu (50 mililitrů), přičemž reakční směs byla zpracovávána čerstvým práškovitým hydroxidem draselným (použito 0,62 gramu, což je 0,011 molu) a promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Po zpracování ethylacetátem a vodou byl nerozpustný podíl žluté pevné látky oddělen odfiltrováním a odstraněn, přičemž byl shromážděn filtrát. Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ethylacetátem a spojený podíl extraktů byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen, čímž byl získán hnědý olej. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a benzínu) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoísomerů (bezbarvý olej).
Výtěžek : 0,5 gramu (18 %) .
1H NMR 5 (CDC13) :
1,55 (2 x 3H, d), 2,93 (2 x 1H, m), 3,29 (2 x 1H, m),,
3,74 a 3,75 (každá 3H, s), 3,80 a 3,84 (každá 2H,s),
3,91 a 4,41 (každá 1H, q), 4,70 a 4,96 (každá 1H,m),
7,30 (2 x 5H, m).
(b) Postup přípravy 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)propionové kyseliny.
Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku obsahující methylester kyseliny 2-(4-benzylthio2-oxoazetidin-l-yl)propionové (použito 1,39 gramu, což je 0,005 molu) v methanolu (12 mililitrů), který byl zpracován jednomolárním roztokem hydroxidu draselného (použito 5,47 mililitru). Po dvou hodinách byl použitý i i &
• ·· *4
4 · · 4 • •
• ··· • 4' •
• 44 • · 4 •
• 4 4 4 • · 4
444 ♦ · ' 4*
4 4 '«·
4 • 4 4,1
4 4 4 4 ,-( )
4 444 • ·'
4 4 •
• · «·
ís methanol odpařen a získaný zbytek byl zředěn vodou a « extrahován dvakrát etherem. Vodná vrstva byla potom okyselena za chlazení (na ledové lázni) a takto získaný olej, který se vysrážel, byl potom extrahován do etheru.
Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl i usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku požadované titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (směs ) diastereoisomerů.
Výtěžek : 0,98 gramu (74%).
Teplota tání : 78 - 82 °C.
ΧΗ NMR 8 (CDC13) :
1,58 (2 x 3H, d), 2,94 (2 x 1H, m), 3,29 (2 x 1H, m), I
3,80 a 3,83 (každá 2H, s), 3,80 a 4,39 (každá 1H, q),
4,73 a 4,95 (každá 1H, m), 6,94 (2 x 1H, s),
7,30 (2 x 5H, m).
(c) Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomer b).
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující
6-(4-chlorfenyl)hexylamin (v množství 0,54 gramu, což je 0,00256 molu, viz publikace J,L.Lamattina, EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (použito 0,35 gramu, což je 0,00256 molu),
2-(4-benzylthío-2-oxoazetidin-l-yl)propíonovou kyselinu (0,68 gramu, což je 0,00256 molu) a dicyklohexylkarbodiimid (použito 0,53 gramu, což je 0,00256 molu) v dimethylformamidu (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a zbytek byl zpracován ethylacetátem. Nerozpustný podíl dicyklohexylmočoviny byl odfiltrován a odveden, přičemž íj '4 .ή
• ·· ·« A · - · · .. ·· · A
• · · • · A • A A •
• w· A A • · • A·
• · A »> * A A · •AA « A
• · · A. A A * A
f ·· ·♦ A A A A • A A* •ί.
* filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku oleje. Tato diastereomerní směs byla potom oddělena mžikovou chromatografickou metodou (na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi terciárního butylmethyletheru a benzínu), přičemž frakce obsahuj ící pomaleji se eluující diastereoisomer byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
j
Výtěžek : 0,14 gram u (11,8 %).
ΧΗ NMR S (CDC13) :
1,32 (4H, m), 1,51 (3H, d), 1,53 (4H, m), 2,55 (2H, t) ,
2,87 (1H, dd), 3,24 (3H, m), 3,82 (2H, s) 4,06 (1H, q),
4,69 (1H, dd), 6,51 (1H, m), 7,06 - 7,33 (9H, ii 0- '
Příklad 2
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio2-oxoázetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer a) .
Odpařením frakcí obsahujících rychleji se eluující diastereoisomer ve výše uvedeném příkladu byl získán další diastereoisomer ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,54 gramu (46 %) .
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,53 (3H, d), 1,57 (4H, m), 2,55 (2H, t),
2,83 (1H, dd), 3,26 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,92 (1H, q) ,
4,77 (1H, dd), 6,58 (1H, m), 7,05 - 7,36 (9H, m).
Příklad 3
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomery bl a b2).
·· ····
Podle tohoto přikladu byl použit roztok obsahujícíI
N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-í
1-ylJpropionamíd (diastereoisomer b) (v množství 0,96 gramu, což je 0,0021 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu v rozmezí od -65 °C do
-70 ’C a k tomuto roztoku byl potom přidán po kapkách/ a během intervalu 15 minut roztok m-chlorperbenzoové| kyseliny (použito 0,43 gramu, což je 0,0025 molu)í v dichlormethanu (10 mililitrů). Po 45 minutách byla tato reakční směs promyta směsí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku siřičitanuj sodného, načež byl tento podíl usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku oleje. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a etheru byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě..j směsi diastereoisomerů bl a b2 v poměru 40 : 60.
Teplota tání : 70 - 73 °C.
Příklad 4
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfínyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (isomer (-)b2).i
Při tomto postupu byla tato pevná látka přečištěna1 chromatografickou metodou (vysokoúčinná chromatografická metoda HPLC, kolona Chiralcel OJ, ethanol/hexan), přičemž potom následovalo zpracování na silikagelu s elučním činidlem ethanol/hexan) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky jako jediný enantiomer.
[a]D 20 = -41,6’ (c = 0,11, ethanol).
1H NMR 8 (CDC13) : /
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t), :
2,76 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každá 1H, d), 4,45 (1H, q) , 4,58 (1H, dd),
• ·· ♦· ·«· • · M
• · · * * · 9 9 • 9
• ♦ ♦ ♦' * • · • · 9 φ
• · · » • · * ·♦ · •
• ♦ · · • •
··· ·♦ ·· »4 • ·
iq
7,07 - 7,39 (9H, m).
Další 3 složky této reakční směsi (příklady 5 až 7) byly získány stejnou chromatografíckou metodou.
Příklad 5
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (ísomer (+)b2).
[α]ρ20 = +34,5° (c = 0,11, ethanol), čistota 99,2 %. NMR δ (CDC13)
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t),
2,76 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každá 1H, d), 4,45 (ΪΗ, q), 4,58 (ÍH, dd), 7,07 - 7,39 (9H, m) . .
Příklad 6
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (ísomer (+)bl) [α]ρ2θ = +80,7° (c = 0,03, ethanol), čistota 96,2 %.
NMR δ (CDC13) :
1,32 (4H, m), 1,42 (3H, d), 1,55 (4H, m), 2,55 (2H, t),
2,90 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,45 (1H, dd),
3,88, 4,06 (každá 1H, d), 4,34 (1H, q), 4,48 (1H, dd),
6,95 (1H, m), 7,08 - 7,41 (9H, m).
Příklad 7 '
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]32-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (ísomer (-)bl).
[α]ρ2θ = -95,5° (c = 0,11, ethanol), čistota 99,4 %.
XH NMR δ (CDC13) :
• ·« ·* • ·« · • v •'44
• · • · • 4 4 4
4 4 · 4 4 4 • • • 4 4
• 4 4 • · * 4 4 44 • 4 4
• 4 4 44 4 44 * 4 44 4 44 • 4 4 4 4 44
1,32 (4H, m), 1,42 (3H, d), 1,55 (4H, m), 2,55 (2H, t) ,
2,90 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,45 (1H, dd),
3,88, 4,06 (každá 1H, d), 4,34 (1H, q), 4,48 (1H, dd),
6,95 (1H, m), 7,08 - 7,41 (9H, m) .
Příklad 8
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulflny1-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomer al).
Zpracováním N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomer
a) pomocí mCPBA, které bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 3, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve .
formě směsi diastereoísomerů. Rekrystalizací této směsi z ethylacetátu byl připraven N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomer al) ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 168 - 170 C.
1H NMR δ (CDC13) :J
1,32 (4H, m), 1,49 (2H, m), 1,55 (3H, d), 1,60 (2H, m) ,|
2,56 (2H, t), 2,83 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,38 (1H, dd),1
3,88, 3,97 (každá 1H, d), 4,08 (1H, q), 4,67 (1H, dd),1
6,38 (1H, m), 7,08 - 7,40 (9H, m).]
Příklad 9
Postup přípravy N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulf inyl-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomer a2).i
Zpracováním matečných louhů z výše uvedenéj rekrystalizace, při kterém bylo použito petroletheru (teplota varu 40-60 °C) byla připravena požadovaná titulní i i
• ···· 9 9
♦ · * • • ♦ « · •
• · •
< 4 Φ • · v • · ··· · •
♦ · · • * • · · ♦ »· a • a
sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky. Teplota tání : 79 - 81 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,52 (4H, m), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t),
2,77 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 3,24 (2H, m), 4,01 (1H, q) , 4,01, 4,12 (každá 1H, d), 4,58 (1H, dd),
7,08 - 7,41 (9H, τη) .
Příklad 10
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)J-2-[4-benzylthio-2-oxóazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer b).
(a) Postup přípravy methyl-(4-benzylthio-2-oxoazetidinl-yl)acetátu.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího
4-(benzylthío)azetidin-2-on (použito 5,0 gramů, což je 25 mmolů), methylester kyseliny bromoctové (4,6 gramu, což je mmolů) a tetrabutylamonlumbromidu (použito 0,9 gramu, cožv je 0,28 mmolů) v suchém THF (150 mililitrů), ke kterému byl-?jg přidán práškovitý hydroxid draselný (1,7 gramu, což je 30 'J mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potomI promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež byla přidána voda (50 mililitrů). Tento roztok byl potom extrahován ethylacetátem (třikrát po 150 mililitrových podílech), získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Tento zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (60 “C - 80 °C) a ethylacetátu v poměru 4:1a J tímto shora uvedeným způsobem byl získán methylester kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetát ve formě žlutého oleje.
- 64 4
9 · 9 99 • ·« · A · 9 9 *
9 9 9 • 9 • • • • •
9 9 99 • 9 • • •
9 9 9 • 9 9 • · · • 9 •
9 9 9 9 99 • • · • 9
99 • « ·· V &
Výtěžek : 5 gramů (70 %).
XH NMR 8 (CDC13) :
2,96 (1H, dd, J = 2,5, 16Hz H3a) ,
3,24, 3,99 (každá 1H, d, J = 18,00Hz, NCH2),
3,4 (1H, dd, J = 5, 12,5Hz H3b), 3,70 (3H, s, OCH3),
3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (1H, m, H4), 7,28 (5H, m, Ph-H).
i
i (b) Postup přípravy methyl-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-
1-y1)propionátu.
Podle tohoto provedení byl použit promíchávaný roztok methylesteru kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin1-yl)octové (v množství 13,27 gramu, což je 0,05 molu) v suchém tetrahydrofuranu, přičemž tento roztok byl potom ochlazen na teplotu -70 'C (lázeň aceton-cardice), načež byl přidán jednomolární roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithného (60 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn pod atmosférou dusíku v intervalu 15 minut, načež potom následoval přídavek 1,3-dimethyl-2-imidazolonu (33 mililitrů). Po dalších 30 minutách byl potom pomalu po kapkách přidáván jodmethan (5,6 mililitru, což je 0,09 molu). Po další hodině byla reakční teplota ponechána stoupnout na -20 “C, načež byla tato reakční směs opětně ochlazena na -70 °C a potom byla po kapkách přidávána ledová kyseliny octová (5,6 mililitru). Tato reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována třikrát etherem.
Získané extrakty byly spojeny a tento podíl byl potom usušen (síranem horečnatým) a odpařen, čímž byl získán olejový materiál, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na jemném silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a lehkého benzínu), přičemž tímto shora popsaným způsobem byl získán produkt ve formě směsi diastereoisomerů, která byla kontaminována 9 %
• 9 »««« • · • ·
• • • ♦ « • •
* «·« • • • * · • ·
• · ♦ • e • · · · •
* · · • • • · • * •
«·« ·· «« ♦ ♦
dimethylovaného produktu, a ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 13,7 gramu (89 %).
XH NMR δ (CDC13) :
1,55 (2 x 3H, d), 2,93 (2 x 1H, m), 3,29 (2 x 1H,m),
3,74 a 3,75 (každá 3H, s), 3,80 a 3,84 (každá 2H,s),
3,91 a 4,41 (každá 1H, q), 4,70 a 4,96 (každá 1H,m),
7,30 (2 x 5H, m).
(c) Postup přípravy 2-(4’benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)propionové kyseliny.
Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku obsahuj ícího methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)propionové (v množství
1,39 gramu, což je 0,005 molu) v methanol (12 mililitrů) v methanolu (12 mililitrů), který byl zpracováván jednomolárním roztokem hydroxidů draselného (5,47 mililitru). Po 2 hodinách byl použitý methanol odpařen a získaný zbytek byl zředěn ve vodě a extrahován dvakrát etherem. Vodná vrstva byla potom okyselena za současného chlazení (na ledové lázni), přičemž tímto způsobem se vysrážel olejový materiál, který byl potom extrahován do etheru. Jednotlivé extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a odpařen, ') čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky v(směs diastereoisomerů).
Výtěžek : 0,98 gramu (74 %'). Teplota tání : 78 - 82 °C.
XH NMR 6 (CDC13) :
1,58 (2 x 3H, d), 2,94 (2 x 1H, m), 3,29 (2 x 1H, m)
3,80 a 3,83 (každá 2H, s) . 3,80 a 4,39 (každá 1H, q)
4,73 a 4,95 (každá 1H, m) , 6,94 (2 x 1H, s) ,
7,30 (2 x 5H, m).
4 4 4 • 4 ···· • 4 • *
• * · 4 4 • 4 • 4 *
4 · *· • 4 • 4 4 • 4
• 4 · · 4 4 4 • 44 4 4 •
4 4 4 4 4 ♦ 4 4 • 4
4 4 44 • 4 44 ti 4
(d) Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)propionaniidu (diastereoisomer b).
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící
6-(4-fluorfenyl)hexylamin (použity 3,0 gramy, což je 0,0154 molu), hydrát l-hydroxybenzotriazolu (v množství 2,08 gramu, což je 0,0154 molu), 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl)propionovou kyselinu (v množství 4,08 gramu, což je 0,0154 molu) a dicyklohexylkarbodiimid (použito 3,17 gramu, což je 0,0154 molu) v dimethylformamidu (60 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem. Nerozpustný podíl dicyklohexylmočoviny byl odfiltrován a odveden, přičemž filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku oleje. Tato diastereomerní směs byla potom rozdělena mžikovou chromatografickou metodou (na jemném oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi terč.butylmethýletheru a benzínu) a frakce obsahující pomaleji se eluující diastereoisomer byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 1,89 gramu (28 %).
1H NMR 5 (CDC13) :
1,33 (4H, m) , 1,51 (3H, d), 1,53 (4H, m), 2,55 (2H, t)
2,87 (1H, dd), 3,24 (3H, m) , 3,82 (2H, s),
4,06 (1H, q). 4,69 (1H, dd), 6,51 (1H, m) ,
6,91 - 7,33 (9H, m).
• * 9 9 9 9 9 • 9 9 9
• 9 v 9 9 9 * • ' 9
9 «·» 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9
9 9 9 9 · • 9 9 • 4
99* 99 99 >9 • 9 • 9
Příklad 11
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomer a).
Při výše uvedeném dělení byl rovněž v chromatografické koloně získán rychleji se eluující diastereoisomer, který byl ve formě oleje.
Výtěžek : 2,8 gramu (41 %) .
XH NMR (CDC13) :
1,33 (4H, m) , 1,53 (3H, d), 1,57 (4H, m), 2,55 (2H, t),
2,83 (1H, dd) , 3,26 (3H, m), 3,84 (2H, s) , 3,92 (1H, q),
4,77 (1H, dd) , 6,58 (1H, m) , 6,91 - 7,36 (9H, m).
Pří k 1 a d 12
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomery bl + b2).
Při tomto postupu byl použit roztok obsahuj ící
N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl]propionamid (diastereoisomer b) (viz příklad 11) (v množství 1,82 gramu, což je 0,0041 molu) v dichlormethanu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -65 °C až -70 eC a k tomuto roztoku byla potom přidána kyselina m-chlorperbenzoová (použito 0,85 gramu, což je 0,0049 molu) v dichlormethanu (30 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po, kapkách a během intervalu 30 minut. Po 2 hodinách byla tato reakční směs promyta směsí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku siřičitanu sodného a potom byla tato směs usušena (síranem hořečnatým) a odpařena za vzniku oleje. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a lehkého benzinu byla připravena směs diastereomerů (bl : b2 v poměru 1:3).
4 ·♦ • « ···* • · ·
«· · v · • ♦ • V
» ♦ ·· • • · * *·
• · · * · • · · • · · • •
• b » «·· «« * • » · «t • · • A 9
../
Výtěžek : 1,18 gramu.
Příklad 13
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomer (-)b2).
Výše uvedená směs diastereoisomerů bl + b2 byla rozdělena vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC (kolona Dynamax s oxidem křemičitým, eluční činidlo ethanol/hexan) na diastereoisomery bl a b2. Diastereoisomer b2 byl potom rozdělen na své složkové enantiomery chirální HPLC (kolona Chiralcel OD, eluční činidlo ethanol/hexan), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,06 gramu.
ΧΗ NMR (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t),
2,75 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každá 1H, d), 4,45 (1H, q), 4,58 (1H, dd),
6,92 - 7,40 (9H, m).
[a]D 20 = -36,2° (c 0,46, ethanol).
'Příklad 14
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]~2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomer (+)b2).
Při provádění výše uvedeného postupu byl rovněž získán (+) enantiomer ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,06 gramu.
XH NMR (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t),
• * ···· • · v·
• · · « « Φ * · • *
* · ♦ « • « i • ·
• · • · · • «
• b • v • * • • •
2,75 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každá 1H, d), 4,45 (1H, q), 4,58 (1H, dd),
6,92 - 7,40 (9H, m).
[α][)2θ = +32,7° (c 0,42, ethanol).
Zpracováním N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzyl- ] thio-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (použito 1,15 gramu) (diastereoisomer a, viz příklad 10) mCPBA (použito 0,54 gramu) postupem popsaným v příkladu 12 byly připraveny chromatografickým zpracováním následující dva diastereoisomery (viz příklady 15 a 16). ’ \
P ř í k 1 a d 15<
fí
N- [ 6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-J 1(J* oxoazetidin-l-yl)propionamid (diastereoisomer al).<
Výtěžek : 0,5 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání : 165 - 167 ’C.
NMR d (CDCl^) (vybrané charakteristické píky)
4,11 (1H, q, a-H), 4,70 (1H, m, H4).
Analýza pro C25H31FN2°3S : vypočteno : 65,5 % C 6,8 % H 6,1 % N nalezeno : 65,2 % C 6,7 % H 5,8 % N.
Příklad 16
N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)propionamid (diastereoisomer a2).
Výtěžek : 0,28 gramu bílé pevné látky.
Teplota tání : 73 - 75 °C.
NMR d (CDCI3) (vybrané charakteristické píky) 1H NMR d (CDC13) 4,00 (1H, q, a-H), 4,58 (1H, m, H4). Analýza pro ^25^31^2θ3^ :
···* ·* · » · ·««·· »··· * · * * ·«v ♦ · · · » ·» ···* * • t » · · · · « ·· ··«*· · · ·· *·* ψ vypočteno : 65,5 % C 6,8 % H 6,1 % N nalezeno : 65,3 % C 6,65 % H 5,7 % N.
Příklad 17
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomer a).
Zpracováním N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer a, viz příklad 10) (použito 2,7 gramu) mCPBA (použito 2,43 gramu) při teplotě místnosti byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 2,43 gramu.
Teplota tání : 85 - 87 °C.
NMR d (CDC13) (vybrané charakteristické píky) :
3,96 (1H, q, a-H), 4,75 (1H, m, H4).
4?
Příklad 18
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzyl-j sulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu| (diastereoisomer b) .
Zpracováním N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzyl-’ thio-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer b, viz příklad 11) (použito 0,39 gramu) mCPBA (použito 0,22 gramu) při teplotě místnosti byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,29 gramu
Teplota tání : 90 - 92 °C.
NMR d (CDC13) (vybrané charakteristické píky) :
4,27 (1H, q, a-H), 4,64 (1H, m, H4).
• toto toto toto to ·
* to • to • to · • to
• *· v · ·' to to ·*
• to ·«· · • to • •to • *
• to • · to • · • * •
• · • · · « · ·· • *
Příklad 19
Postup přípravy. N-(benzyl)- 2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin1-yl)propionamídu (diastereoisomer a).
I
Zpracováním 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl)propionové kyseliny (viz příklad 10b) benzylaminem za podmínek popsaných v příkladu 10c byla získána po chromatografickém zpracování požadovaná titulní sloučenina ve formě vyššího rf produktu.
Výtěžek : 1,19 gramu (čirý olej).
^H NMR d (CDC13) (vybrané charakteristické píky) .
4,27 (1H, q, a-H) , 4,80 (1H, m, H4).
Příklad 20
Postup přípravy N-(benzyl)-2-[4-benzylthío-2-oxoazetidin1-yl)propionamídu (diastereoisomer b).
Při výše uvedeném chromatografickém postupu, byly oddělené nižší rf frakce spojeny a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání : 70 - 72 °C.
Výtěžek : 1,44 gramu.
^H NMR d (CDC13) (vybrané charakteristické píky) : 4,10 (1H, q, a-H), 4,69 (1H, m, H4).
P ř í k 1 a d 21
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin-1-y1)propionamídu (diastereoisomer a).
(a) Postup přípravy allylesteru 4-(brommethyl)benzoové.
·· ···* ,11
Podle tohoto postupu byla kyselina
4-(brommethyl)benzoová (použito 103 gramy, což je 0,48 molu) suspendována ve thionylchloridu (200 mililitrů), načež byl přidán dimethylformámid (1 mililitr). Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebyl získán čirý produkt, který byl odpařen a zpracován azeotropičkou metodou toluenem (dva podíly po 150 mililitrech). Takto získaný výsledný olej byl potom rozpuštěn v dichlormethanu, a potom byl tento roztok po kapkách přidáván do ochlazeného roztoku pyridinu (42 mililitrů) a allylalkoholu (40 mililitrů) v dichlormethanu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byla promyta vodou, 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok byl potom usušen a odpařen, čímž byl získán požadovaná allylester kyseliny. 4-(brommethyl)benzoové ve formě čirého olej e.
Výtěžek : 98 gramu (84 %).
XH NMR d (CDC13) :
4,61.(2H, s, CH2), 4,82 (2H, m, CH20),
5,34 (2H, m, CHjCH-), 6,05 (1H, m, CHCH2),
7,45 (2H, d, Ph-H), 8,03 (2H, d, Ph-H).
(b) Postup přípravy allylesteru kyseliny 4-(acetylthiomethy1)benž oové.
·<
·
Podle tohoto postupu byl allylester kyseliny
4-(brommethyl)benzoové (v množství 98 gramů, což je 0,4j molu) v suchém dimethylformamidu (100 mililitrů) přidáván po'i .1 kapkách k ochlazené suspenzi thioacetátu draselného ,1 (v množství 46 gramů, což je 0,4 molu) v suchém’ dimethylformamidu (200 mililitrů). Chladící lázeň byla potom * ···
- 73 1 i
odstraněna a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem (třikrát). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a solankou. Tento produkt byl potom usušen a odpařen a tímto způsobem byl získán požadovaný allylester kyseliny 4-(acetylthiomethyl)benzoové ve formě oranžového olej e.
Výtěžek : 100 gramů (100 %).
1H NMR d (CDC13) :
2,36 (3H, s, COCH3), 4,13 (2H, s, CH2) , 4,82 (2H, m, CH2O),
5,32 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2),
7,35 (2H, d, PH-H), 7,98 (2H, d, Ph-H).
(c) Postup přípravy 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byl allylalkohol (použito 27 mililitrů) v suchém tetrahydrofuranu (50 mililitrů) přidáván po kapkách do roztoku terc-butoxidu draselného (4,93 gramu, což je 0,044 molu) v suchém tetrahydrofuranu (100’ mililitrů). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 54 minut, byl přidáván po kapkách roztok allylesteru kyseliny
4-(acetylthiomethyl)benzoové (v množství 10,1 gramu, což jeJ
0,04 molu) v suchém tetrahydrofuranu (100 mililitrů). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut, načež byl přidán roztok 4-acetoxyazetidin-2-onu (použito 5,16 gramu, což je 0,04 molu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny a potom byla odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen i mezi ethylacetát a vodu, přičemž vodná fáze byla extrahována ’ ethylacetátem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen a odpařen. Zbytek ·♦ * · φ · φ · « φ.
* φφφ φ φ φ ·· Mř * · ♦ · · ♦ φ φ ·«· φφ φ » φ φ · φ φ φ «· φφφ φφ φφ φφ ·· φφ byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi ethylacetátu a benzínu), čímž byl získán požadovaný
4-(4-allyloxykarbonylbenzylthio)azetidin-2-on ve formě
oleje.
Výtěžek : 9,i gramu (82 %) .
ΧΗ NMR d (CDC13) :
2,84 (1H, dd, H3a), 4,31 (1H, dd, H3b),
3,88 (2H, s, S-CH2), 4,68 (1H, dd, H4), 4,78 (2H, m,CH2O),
5,35 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2),
6,07 (1H, br. singleť, N-H), 7,40 (2H, d, Ph-H),
8,03 (2H, d, Ph-H).
(dj Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)- 2-oxoazetidin-1-ylacetátu.
Podle tohoto provedení byl použit promíchávaný roztok obsahující 4-(4-allyloxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-on (použito 2,55 gramu, což je 9,2 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (použito 0,33 gramu, což je 1,02 mmolů) a methylester kyseliny bromoctové (použito 1,06 i mililitru, což je 11,2 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (401 mililitrů), přičemž k tomuto roztok byl přidáván práškovitýJ hydroxid draselný (použito 0,63 gramu, což je 11,2 mmolů) ,| přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 30 °C za pomoci chladící vodné lázně. Po 2 hodinách byla tato reakční směs zředěna vodou a extrahována-třikrát ethylacetátem.
Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl>
potom usušen (síranem horečnatým) a odpařen, přičemž zbytekí byl zpracován chromatografickou metodou (na jemném oxidu -1
4| křemičitém, eluční činidlo směs ethylacetátu a benzínu),‘ j a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého oleje.
Ί
Ί
• 44 • 4 «•M 44 • 4
·'* b ·' * V · 4 4 -s
• ·♦· • • 4 b · 44
• 4 4 • · 4 • 4 4 4 -ΐ
«44 • • • · • • 4
444 · 4 • 4 « 4 44 4«
Výtěžek : 2,66 gramu (83 %) .
1H NMR.δ (CDC13) :
2,97 (1H, dd, H3a), 3,26 4,07 (každá 1H, CH2CO, d),
3,42 (1H, dd, H3b), 3,70 (3H, s, CH3O), 3,81 (2H, s, SCH2),
4,83 (2H, m, CH2O), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH),
6,03 (1H, m, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H), 8,02 (2H, d, Ph-H).
(e) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-2-ylpropionové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny;
ř
4-(4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-1-yloctové) (v množství 23,8 gramu, což je 68 mmolů) promícháván při<
teplotě -65 °C v suchém tetrahydrofuranu, což bylo prováděno pod atmosférou dusíku, a tento produkt byl potom zpracován bis(trimethylsilyl)amidem lithným (81,6 mililitru jednomolárniho roztoku v hexanu), přičemž teplota reakční směsi byla udržována na -65 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut, načež byla zpracována
1,3-dimethylimidazolidinonem (44,6 mililitrů), přičemž tato látka byla přidávána po kapkách, aby bylo zajištěno, že se;
nezvýší reakční teplota. Tato reakční směs byla potom| promíchávána po dobu 30 minut, načež byl přidáván po kapkách| methyljodid (7,6 mililitru). Tato reakční směs byla potom‘ promíchávána po dobu další 1 hodiny, načež byla ponechána ohřát na -20 ”C. Po opětovném ochlazeni byla tato reakční směs zpracována kyselinou octovou (7 mililitrů) , načež byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem (šestkrát).
Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen a odpařen za vzniku oranžového oleje.
Zpracováním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou (použito jemného oxidu křemičitého a jako elučního činidla 20 %-ního ethylacetátu v benzínu) byl připraven
« ♦♦ 44 ·· 44 «4 • 4
♦ 4 4 4 · • • 4 4 4
• 444 4 • 4 4 44
4 4 4 •1 4 · • * 44 4 4 4
• 4 · • 44 44 • 4 4 4 44 «4 • • 4 4 44 4
požadovaný methylester kyseliny 4-(4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-2-yl-propionové ve formě žlutého oleje, tvořený směsí diastereoisomerů
Výtěžek ; 15,2 gramu (62 %) .
1H NMR δ (CDC13) :
1,56 (3H, d) , 2,85 - 2,96 (2H, m, diastereomer A a B> —3a>
3,24 - 3, 35 (2H, m, diastereomer A a B, H3b), 3,74 (3H, s)
3,76 (3H, s) ,3,87 (2H, d) »
3,97 (1H, q. diastereomer B, N-CH),
4,43 (1H, q> diastereomer A, N-CH),
4,71 (1H, 1 m, diastereomer B, H4), 4,82 (2H, m),
4,97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5,27 - 5,46 (2H, m) ,
5,96 - 6, 10 (1H, m), 7,39 (2H, d), 8,02 (2H, d).
(f) Postup přípravy 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2 oxoazetidin-2-ylpropionové kyseliny.
Podle tohoto postupu bylo 29,7 mililitru 1 M roztoku hydroxidu draselného přidáno po kapkách během intervalu 20 minut do roztoku methylesteru kyseliny 4-(4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-2-ylpropionové (použito’ 9,0 gramů, což je 0,0248 molu) v tetrahydrofuranu (100 mililitrů), přičemž teplota reakčni směsi byla udržována na 0 až 5 C. Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu dalších 20 minut, načež byla zředěna vodou a extrahována etherem (dvakrát). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom vysušen a odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 8,5 gramu (98 %) .
TH NMR δ (CDC13) :
1,50 - 1,6 (3H, m),
2,86 - 2,98 (2H, m, diastereomer A a B, H3a),
3,24 - 3,35 (2H, m, diastereomer A a B, H3b) , 3,87 (2H, d) ,
• ♦· • · ···· ·· ··
*· · • • « • · • v
• ··· • · • • · ··
• · · • · • • * ·· · • •
« · · ··· ·· • · ·♦ • · ♦ · • • ·· 4
3,95 (1H, q, díastereomer B, N-CH),
4,45 (1H, q, díastereomer A, N-CH),
4,75 (1H, m, díastereomer B, H4), 4,82 (2H, m) ,
4,98 (1H, m, díastereomer A, H4), 5,27 - 5, 46 (2H,
5,96 - 6,10 (1H, m), 7,39 (2H, d), 8,02 (2H , d) .
(g) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2[4-(allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer a).
Podle tohoto postupu byl dičyklohexylkarbodiimid (použito 4,75 gramu, což je 23 mmolů) v suchém dimethylformamidu (50 mililitrů) přidáván po kapkách k ochlazenému roztoku obsahujícímu 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-2-ylpropionovou kyselinu (v množství 8,0 gramů, což je 23 mmolů), hydrát l-hydroxybenzotriazolu (v množství 3,11 gramu, což je 23 mmolů) a 6-(4rfluorfenyl)hexylamin (4,5 gramu, což je 23 mmolů) v suchém dimethylformamidu (50 mililitrů). Chlazení bylo odstraněno a získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Použitý dimethylformamid by! odpařen a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou j metodou (na jemném silikagelu, přičemž jako elučního činidla . 'i bylo použito terč.butylmethyletheru a potom ethylacetátu) , přičemž tímto způsobem byly získány vzorky, které představovaly hlavně diastereoisomer a (výtěžek 4,6 gramu), diastereoisomer b (výtěžek 2,7 gramu) a směsné frakce.
Díastereomer a :
žlutý olej, výtěžek 4,6 gramu (38 %), 1H NMR δ (CDC13) :
1,23 - 1,63 (11H, m) , 2,55 (2H, t) , 2,81 (1H,. dd, H3a) ,
3,20 - 3,30 (3H, m, CH2 a H3b), 3,90 (2H, d),
4,04 (1H, q, N-CH), 4,78 - 4,84 (3H, m, CH2 a H4),
·· ··*· ·· ··
·* · * • Φ • • •
♦ ··· • • • • ··
* ·' ♦ v · • • · ·· » • •
φ · * • ♦ ·· • · ·· • ·· «· •
5,27 - 5,45 (2Η, m), 5,95 - 6,09 (1Η, m) ,
6,50 (1H, br. triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,40 (2H, d), 8,02 (2H, m).
Příklad 22
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4(allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer b).
Při výše uvedeném chromatografickém zpracovávání byl získán diastereoisomer b ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 2,7 gramu (22 %). 1
NMR δ (CDC13) :
1,23 - 1,63 (11H, m), 2,55 (2H, t), 2,85 (1H, dd, H3a),
3,19 - 3,23 (2H, m), 3,28 (1H, dd, H3b), 3,91 (2H, s) , 4,09 (1H, q, N-CH), 4,69 (1H, dd, H4), 4,82 (2H, d), '5,25 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m),
6,43 (1H, br. triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m),
7,06 - 7,26 (2H, m), 7,40 (2H, d), 8,02 (2H, m).
Příklad 23
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer b2+bl v poměru 3:2).
Při tomto postupu byl použit roztok (+/-)-N-[6-(4fluorfenylhexyl)]-2-[4-allyloxykarbonylbenzylthio)-2oxoazetidln-l-ylIpropionamldu (diastereoisomer b) (použito
2,5 gramu, což je 4,75 mmolů) v dichlormethanu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě -65 °C a potom byl zpracován roztokem m-chlorperbenzoové kyseliny (v množství 1,0 gram, což .je 5,7 mmolů) v dichlormethanu (30 mililitrů). Tato reakční směs byla
• « ·♦·« ··
• · · • ·· • » • ·
• · · · • • ♦ · ··
• · · • • · ··· • ·
• · · • « · • • «
··· ·· ·· H *·
potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla nalita do roztoku obsahujícího hydrogenuhličitan sodný a siřičitan sodný, směs byla rozdělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen a odpařen za vzniku olejového produktu, který byl potom přečištěn mžikovou chrornátografickou metodou (na jemném silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 1,3 gramu (50 %) produktu ve formě směsi sulfoxidových diástereoisomerů 2 a 1 v poměru 3:2.
Příklad 24
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2[4-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl·] propionamidu (diastereoisomer b2).
Výše uvedené sulfoxidové diastereoisomery byly rozděleny vysokotlakou kapalinovou chromátografickou meXodou (HPLC), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 100 miligramů.
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m), 1,44 - 1,63 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,55 (.2H, t), 2,84 (1H, dd, H3a) ,
3,15 - 3,31 (3H, m, H3b a CH2) , 4,01 a 4,09 (1H, každá, d) ,
4,50 (1H, q, N-CH), 4,61 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d) ,
5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m),
6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
- 80 ·· «··· • · · • · ♦
«. · · * *· tl ·· ··' * · ·.« • · ·· «Ί ··· · ·.
• ·· • V ·«
Příklad 25
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer bl).
Výše uvedeným chromatografickým postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek : 50 miligramů.
NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m) , 1,44 - 1,63 (4H, m), 1,45 (3H, d),
2,54 (2H, t), 2,90 (1H, dd, H3a), 3,18 - 3,22 (2H, m, CH2) ,
3,43 (1H, dd, H3^), 3,94 a 4,02 (1H, každá, d),
4,34 (1H, q, N-CH), 4,53 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d),
5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m),
6,80 (1H, br. triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m),
7,06 - 7,26 (2H, m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Příklad 26
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl) ].-2-[4-(4allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer al). ý i
Zpracováním N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4(allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (diastereoisomer a, viz příklad 21) mCPBA , při kterém bylo použito stejné metody jako v příkladu 23, byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílých krystalků získaných po chromatografickém zpracování a rekrystalizaci produktu z ethylacetátu.
Výtěžek : 27 %.
Teplota tání : 175 - 177 °C.
TH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m), 1,38 - 1,65 (4H, m), 1,54 (3H, d) ,
·· »·· ·· to1·»· • · to ··· ·· ♦ · ··• · < · « · · • · · · · ··’; ♦· · ’ · · to ··» · ·<
**·· · · · - ·· to· toto ♦·
2,55 (2H, t), 2,82 (1H, dd, H3a) , 3,20 (2H, dt, CH2) ,
3,35 (1H, dd, H3b), 3,94 (2H, d), 4,17 (1H, q, N-CH),
4,78 (1H, dd, H4) , 4,83 (2H, d), 5,29 - 5,45 (2H, m),
5,95 - 6,09 (1H, m), 6,35 (1H, br. triplet, NH) ,
6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Příklad 27
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer a2).
Při výše uvedené reakci (viz příklad 26) byla požadovaná titulní sloučenina získána ve formě šedavé zbarvených krystalků, přičemž tento produkt byl získán po chromatografickém zpracování a rekrystalizaci z diethyletheru.
Výtěžek : 22 %.
Teplota tání : 75 - 76 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m), 1,38 - 1,65 (4H, m), 1,62 (3H, d) ,
2,56 (2H, t), 2,82 (1H, dd, H3a),
3,17 - 3,30 (3H, m, CH2 a H3b),
4,00 - 4,15 (3H, m, CH2 a N-CH), 4,63 (1H, dd,H
4,83 (2H, d), 5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H,m) ,
6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (3H, m), 7,37 (2H,d) ,
8,08 (2H, m).
Příklad 28
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4karboxy)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-yl]propionamidu (diastereoisomery b2+bl v poměru 3:2).
- 82 AA ΑΑ·Α
A AA • A A A • ··· · · • A A A A · • A A A A
AA« AA I»
AA «·
A A ♦ AI A
A A A AA
• · • •A A •
•i A • A A
A A ·♦
Při provádění tohoto postupu byl zpracováván (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-allyloxykarbonyl) benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid, který byl ve formě směsi diastereoisomerů získaných postupem podle příkladu 23 (b2 + bl v poměru 3 : 2) (v množství 0,32 gramu) trifenylfosfinem (použito 0,165 gramu), pyrrolidinem (použito 0,045 gramu) a tetrakis-trifenylfosfinpaládiem (0) (použito 0,02 gramu) v dichlormethanu (40 mililitrů), což bylo prováděno pod atmosférou dusíku po„dobu 16 hodin, načež následovalo zpracováváni ve vodném prostředí, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,155 gramu (51 %) jako směs diastereoisomerů b2 a bl v poměru 3:2.
Teplota tání : 122 - 150 °C, XH NMR δ (CDC13) :
4,7 (m, H4 diastereoisomerů b2),
4,6 (m, H4 diastereoisomerů bl).
v
Příklad 29
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamidu (diastereoisomery a a b).
(a) Postup přípravy 4-(benzylthio)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl sodík (použito 8,1 gramu, což je 0,35 molu) rozpuštěn v ethanolu (250 mililitrů), načež byl pomalu po kapkách přidáván v intervalu 20 minut , i benzylmerkaptan (použito 45,2 gramu, což je 0,37 molu) za současného udržování teploty v rozmezí od 10 ’C do 25 °C a probublávání reakční směsi dusíkem. Po 15 minutách byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu 5 °C a potom byl i
- 83 ·· ·»·· ·· *· • · ♦· • ·· ♦* » t· »· přidán roztok 4-acetoxyazetidin-2-onu (použito 45,0 gramu, což je 0,35 molu) v ethanolu (50 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 15 minut za současného udržováni reakční směsi na teplotě 5 ”C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 60 minut a potom byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. V dalším postupu byla přidána voda (400 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (dva podíly po 300 mililitrech), přičemž získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a odpařen za sníženého tlaku za vzniku oleje. Tento olej byl potom ochlazen na teplotu -20 °C a triturován
I etherem (400 mililitrů) za vzniku bílé pevné látky, která byla oddělena filtraci.
Výtěžek : 50,2 gramu (79 %) . Teplota tání : 50 - 51,0 °C.
NMR δ (CDC13) :
2,86 (1H, m, H3a), 3,30 (1H, m, H3b), 3,85 (2H, s, SCH2), 4,68 (1H, m, H4), 7,31 (5H, m, Ph-H).
(b) Postup přípravy methyl-(4-benzylthio-2-oxoazetidin1-yl)acetatu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
4-(benzylthio)azetidin-2-on (použito 5,0 gramů, což je 25 mmolů), methylester kyseliny, bromoctové (použito 4,6 gramu, což je 30 mmolů) a tetrabutylamoniumbromid (použito 0,9 gramu, což je 0,28 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (150 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán práškový hydroxid sodný (v množství 1,7 gramu, což je 30 mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež byla přidána voda (50 mililitrů). Takto připravený roztok
• 99 99 *9
4· ♦ 9 9 9 • · 9 9
4 · ·· 9 9 9 9 · 99^
9 9 9 9 9 9 9. 9 • «9 9 9
• ♦ · 9 9 1$ 9 9 ·· • ·* 9 9 99
byl potom extrahován ethylacetátem (tři podíly po 150 mililitrech), jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (síranem hořeČnatým) a odpařen. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (60 °C až 80 °C) a ethylacetátu v poměru 4 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný methylester kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)octové ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 5 gramů (70 %).
NMR δ (CDC13) :
2,96 (1H, dd, J = 2,5, 16Hz H3a),
3,24, 3,99 (každá 1H, d, J = Í8,00Hz, NCH2),
3,4 (1H, dd, J = 5, 12,5Hz, H3b), 3,70 (3H, s, 0¾) ,
3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (1H, m, H4) , 7,28 (5H, m, Ph-H).
(c) Postup přípravy 3-brommethylfuranu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující trifenylfosfin (použito 8,45 gramu, což je 0,0322 molu) a 3-(hydroxymethyl)furan (2,93 gramu, což je 0,02987 molu) v suchém dichlormethanu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván při teplotě 0 °C N-bromsukcinimidem (v množství 5,74 gramu, což je 0,03225 molu) přidávaným ve formě pevných podílů v intervalu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 30 minut a potom byla ponechána ohřát v intervalu 1,5 hodiny na teplotu 15 °C. Tato reakční směs byla potom přečištěna mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito petroletheru (40-60 °C) a tímto způsobem byl získán požadovaný 3-brommethylfuran ve formě světle žlutého oleje.
- 85 Výtěžek : 3,25 gramu (68 %).
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (4-benzyLthio-2oxoazetidin-l-yl)-3-(3-furyl)propionové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok methylesteru kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)octové (v množství 3,0 gramy, což je 0,01131 molu) v suchém tetrahydrofuranu (60 mililitrů) o teplotě -78 °C, který byl pod atmosférou dusíku zpracováván 1 M roztokem bis(trimethylsilyl)amidu lithného v THF (13,8 mililitru, což je 0,0186 molu), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 10 minut za současného udržování teploty pod -74 “C. Potom byl přidán
1,3-dimethylimidazolidin-2-on (použito 7,5 mililitru, což je 0,0687 molu) a teplota byla udržována pod -74 DC. Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě -78 “C po dobu 30 minut a potom byla zpracovávána roztokem 3-brommethylfuranu (použity 3,0 gramy, což je 0,0186 molu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů), což probíhalo po dobu 10 minut za současného udržování teploty reakční směsi pod -73 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ponechána ohřát na teplotu -20 °C během intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -75 °C, načež byla zpracována ledovou kyselinou octovou (1,5 mililitru), rozdělena mezi solanku (150 mililitrů) a ethylacetát (150 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou, načež byla usušena (síranem horečnatým) a odpařena, čímž vznikl zbarvený olej (výtěžek 7,81 gramu). Přečištěním tohoto produktu v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, ve které jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (40-60 ”C) a ethylacetátu v poměru 2 : 1 byl získán požadovaný methylesteř kyseliny
·· ·· *·
’.Ί (4-benZylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-3-(3-furyl)propionové ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 2,35 gramu (60 %) , diastereoisomery A ; B v poměru 85 : 15.
XH NMR δ (CDC13) :
2,83, 2,90 (dd, J = 2,4, 15,5Hz, 1 z H3A),
3,17 (m, CH2-furyl, H3B>3A), 3,54, 3,80 (2H, 2 x s, SCH2A+B),
3,77 (3H, s, CO2CH3), 3,95, 4,26 (1H, 2 x m, CHA+B),
4,60, 4,64 (1H, 2 x m, H4A+B), 6,30 (1H, m, furyl-H),
7,30 (6H, m, Ph-H, furyl-H).
(e) Postup přípravy kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-j ί 1-yl)-3-(3-furyl)propionové.'
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetídin-l-yl)-3-(3-furyl)propionové (použito 2,93 gramu, což je 0,00848 molu) v methanolu (50 mililitrů) o teplotě 10 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván 1 N roztokem hydroxidu sodného·« (použito 8,5 mililitru, což je 0,0085 molu) po dobu 30-i minut. Potom byla chladící lázeň odstraněna a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu| byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (1,0 mililitr) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, načež byla zředěna vodou (50 mililitrů) a odpařena za účelem odstranění methanolu. Takto získaný zbytek byl potom smíchán s vodou (50 mililitrů) a extrahován diethyletherem (50 mililitrů). Vodná fáze byla potom okyselena zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl ; extrahován diethyletherem (dva podíly po 75 mililitrech). í
Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený ?
podíl byl promyt solankou, usušen (síranem horečnatým) a odpařen, čímž byla získána požadovaná kyselina
• «· •4 4444 4 4 44
·· 4 4 4 4 4 · • 4
• 444 • • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · « 4 4 ««4 4 4
• · · 4 4 4 4 4 4 4
• 4« «V 4« «· 44 4 4
2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl) -3-(3-furyl)propionová ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 2,73 gramu (97 %) díastereoisomeru A : B v poměru : 50.
Teplota tání : 77 - 80 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
2,86, 2,92 (dd, J =2,3, 15,4Hz, H3), 3,10 (m, CH2-furyl, H3),
3,54, 3,79 (2H, m+s, SCH2A+B), 3,89 (m, CHg), 4,19 (m, CHA) ,
4,23 (1H, bs, CO2H), 4,57, 4,64 (1H, 2 x m, CH4A+B),
6,30, 6,37 (1H, 2 x bs, furyl-HA+B),
7,30 (6H, m, Ph-H, fuřyl-H).
(f) Postup.přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-(4benzylthio)-2-oxoazetldin-l-yl-3-(3-furyl)propionamidu (diastereoisomery a a b).
Podle tohoto provedení byl 6-(4-fluorfenyl)hexylamin (v množství 1,59 gramu, což je 0,00814 molu) v suchém DMF (75 mililitrů) přidán do směsi obsahující kyselinu
2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-3-(3-furyl)propionovou kyselinu (použito 2,7 gramu, což je 0,00814 molu), 1-hydroxybenzotriazol (použito 1,1 gramu, což je 0,00814 molu), l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid, metho-p-toluensulfonát (použito 3,5 gramu, což je 0,00826 molu) a takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Takto získaná suspenze byla potom rozdělena mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (175 mililitrů) a diethylether (75 mililitrů). Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla potom přomyta diethyletherem (75 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (dvakrát), usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku oranžového oleje (výtěžek
* ·· 99 ···« ·* ' ··
• · · • ♦ • • ·
• ♦·· v * ♦ 9 9 - · «
• · · · * v 9 99 9 • *
• * 9 • * · 9 « ·
999 9 9 *« ··
3,76 gramu). Takto získaný produkt byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (40-60 °C) a ethylacetátu v poměru 2 : 1, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Diastereoisomer a :
Výtěžek : 1,17 gramu (28 %) (obsahoval 20 % diastereoisomeru b) .
XH NMR δ (CDC13)
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (2H, t, J = 7,9Hz, CH2Ph),
2,75, 2,80 (dd, H3), 3,15 (m, CH2-furyl, H3),
3,75 (3H, m, CH, CH2), 4,30 (1H, m, H4),
6,23 (1H, bs, furyl-H), 6,85 (1H, m, NH),
6,9 - 7,4 (11H, m, pF-Ph-H, Ph-H, furyl-H,).
Diastereomer b:
Výtěžek : 1,36 gramu (33 %) (obsahoval 20 % diastereoisomeru a) XH NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (2H, t, J = 7,9Hz, CH2Ph),
2,81, 2,87 (dd, H3), 3,15 (m, CH2-furyl, H3),
3,70 (2H, s, SCH2), 4,12 (1H, m, CH) , 4,57 (1H, m, H4),
6,25 (1H, bs, furyl-H), 6,4 (1H, m, NH),
6,9 - 7,4 (11H, m, pF-Ph7H, Ph-H, furyl-H,).
Příklad 30
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamidu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamid (80 %
- 89 ·« ··· a to * « to* ta diastereoisomeru b) (použito 0,30 gramu, což je 0,00256 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -70 °C, přičemž tento roztok byl potom zpracováván roztokem 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (použito 0,80 gramu, což je 0,00255 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů) po dobu 1 hodiny za současného udržování teploty reakční směsi na -70 °C. Potom byla chladící lázeň odstraněna a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny za vzniku bezbarvého roztoku. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (50 mililitrů) a potom byla promyta 40 %-ním vodným roztokem siřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom byl tento produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku bezbarvého oleje, který obsahoval směs diastereoisomerů bl + b2. Takto připravený produkt byl potom přečištěn opakovaným zpracováváním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (40-60 °C) a ethylacetátu v poměru 3:1, načež potom následovala rekrystalizače ze směsi ethylacetátu a petroletheru (40-60 °C) a tímto způsobem byl připraven požadovaný (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamid (diastereoisomer b2) ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek : 0,38 gramu (28 %).
Teplota tání : 90 - 91 “C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,57 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph) , 2,67, 2,73 (1H, dd, J = 2,5, 15,4Hz, H3), 2,94, 3,01 (1H, dd J = 5,5, 15,4Hž, H3), 3,22 (4H, m, CH2-furyl, CH2NH),
3,92, 4,05 (každá 1H, 2 x d, J = 13,1Hz, SOCH2),
4,41 (1H, m, H4), 4,58 (1H, dd, J = 6,10Hz, CH),
6,29 (1H, d, J = 0,77Hz, furyl-H),
6,9 - 7,4 (12H, m, pF-Ph-H, Ph-H, furyl-H, Ph-H, NH).
Příklad 31
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3- (3-furyl)propionamidu (diastereoisomer a2).
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidinl-yl-3-(3-furyl)propionamid (80 % diastereoisomeru a) (použito 1,13 gramu, což je 0,00222 molu) v dichlormethanu
Λ (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotuj
-70 eC a zpracován roztokem 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (použito 0,70 gramu, což je 0,00223 molu) v dichlormethanu* (25 mililitrů), přičemž toto zpracovávání probíhalo po dobuυ hodiny za současného udržování teploty na -70 “C. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (50 mililitrů), promyta 10 %-ním vodným roztokem siřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež byl tento produkt usušen (síranem horečnatým) a odpařen za | vzniku bezbarvého oleje, který obsahoval směs diastereoisomeru. Přečištěním v mžikové chromatografickéϋ koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo| použito směsi petroletheru (40-60 ’C) a ethylacetátuJ v poměru 1 : 1 až 4 : 1, byla připravena požadovaná titulní sloučenina N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamid (diastereoisomer a2) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,31 gramu (26 %).
XH NMR 6 (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,57 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
2,76, 2,79 (1H, dd, J =2, 15,2Hz, H3),
3,00, 3,04 (1H, dd, J = 5,2, 15,2Hz, H3) , • * · · · ·
3,30 (4H, m, CH2-furyl, CH2NH), 3,93,
4,08 (4H, 2 x m, CH, H4, S0CH2), 6,29 (1H, s, furyl-H), |l
6,9 - 7,4 (11H, m, pF-Ph-H, furyl-H, Ph-H), Λ 7,88 (1H, m, NH,).
Příklad 32 1 Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4- I benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamidu 1 (95 % diastereoisomer a).
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-benzylthio)- j
2-oxoazetidin-l-yl)-3-fenylpropionové. ’ !
Podle,tohoto provedeni byl použit roztok methylesteru kyseliny (4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl)octové (použito 2,03 gramu, Což je 0,00765 molu) v suchém tetrahydrofuranu (40 mililitrů) o teplotě -75 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván pod atmosférou dusíku 1 M roztokem bis(trimethylsilyl)amidu lithného v hexanech (9,2 mililitru, což je 0m0092 molu), přičemž toto zpracovávání bylo í prováděno po dobu 5 minut za současného udržováni teploty.4 reakční směsi na -68 “C, V dalším postupu byl přidán1
1,3-dimethylimidazolidin-2-on (5,0 mililitrů, což je 0,0457'1 molu) při současném udržování teploty pod -70 °C. TaktoJ získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě -75 °C pů dobu 30 minut, načež byla zpracovávána roztokem benzylbromidu (použito 2,3 gramu, což je 0,0138 molu) po dobu 5 minut za současného udržování teploty pod í °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, přičemž během tohoto časového intervalu teplota J reakční směsi dosáhla -20 °C. V dalším postupu byla tato reakční směs opět ochlazena na teplotu -75 °C, načež byla zpracována ledovou kyselinou octovou (1,0 mililitr)
ΦΦ φφ φφφφ φ φ φ φ φ· * φφφ · ··
Φφ φφφ φ· « φ φ φ φ φ · φ • •φ «φ ·· φφ φφ φφ Φ · · φ Φ ΦΑ·«»
ΦΦΦ Φ « • · » «Φ ΦΦ a rozdělena mezi solanku (100 mililitrů) a ethylacetát (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena (síranem horečnatým) a odpařena za vzniku zabarveného oleje. Tento produkt byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru (40-60 °C) a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž byl získán požadovaný methylester kyseliny
2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-3-fenylpropionové ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 1,78 gramu (65 %) (diastereomer a : b v poměru 9:1).
Teplota tání : 66 - 67 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
2,83 (1H, m, H3), 3,12 (1H, m, H3), 3,35 (2H, m, CH2Ph),
3,76 (5H, m, OCH3, SCH2), 4,06 (m, CHg), 4,75 (m, H4, CHA) ,
7,23 (10H, m, 2 x Ph-H).
(b) Postup přípravy 2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)-3fenylpropionové kyseliny.1
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-‘1
3-fenylpropionové (v množství 1,75 gramu, což je 0,004921 molu) v methanolu (75 mililitrů) o teplotě 10 °C, který byl zpracováván 1 N roztokem hydroxidu sodného (4,92 mililitru, což je 0,00492 molu) po dobu 40 minut. Chladící lázeň byla potom odstraněna a tato reakční směs byla promíchávána po1 dobu 2 hodin. V dalším postupu byl přidán 1 N roztokj hydroxidu sodného (0,2 mililitru) a tato reakční směs bylaí potom promíchávána po dobu 60 minut, načež byla zředěna1 vodou (50 mililitrů) a odpařena za účelem odstranění methanolu. Získaný zbytek byl potom smísen s vodou (75
·· ·*· ·
• • •
··· • * •
• ♦ * · • •
• · • Φ « ·
« ·· ΦΦ ··
• * · « • · -Γ· · · • · · · φ ♦ · φ ·♦ ·· mililitrů) a extrahován ethylacetátem (50 mililitrů). Vodná9 fáze byla okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkovéJH a tento podíl byl extrahován ethylacetátem (dva podíly po 75J· mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento9 spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen (síranem9 horečnatým) a odpařen, přičemž-tímto způsobem bylaa připravena požadovaná 2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-1
1-yl)-3-fenylpropionová kyselina ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 1,37 gramu (82 %) diastereomeru a : b v poměru : 60. - ’j
Teplota tání : 125 - 131 °C.| XH NMR S (CDC13) :1
2,8 (1H, m, H3), 3,15, 3,35 (3H, 2 x m, ČH2-furyl, H3) ,
3,53 (m, SCH2B), 3,73 (s, SCH2A), ‘?
4,0, 4,15 (1H, 2 x m, CHA+B),
4,07, 4,59 (1H, 2 x m, H4) , 5,47 (1H, bs, CO2H)
7,08 - 7,37 (10H, m, 2 x Ph-H).
(c) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylthio)- 2-oxoazetidin-1-y1-3-fenyl)propionamidu.
Podle tohoto provedení byl 6-(4-fluorfenyl)hexylamin (použito 0,76 gramu, což je 0,00389 molu) v suchém DMF (40 mililitrů) přidán ke směsi obsahující 2-(4-benžylthio-2oxoazetldin-l-yl)-3-fenylpropionovou kyselinu (použito 1,33 gramu, což je 0,00389 molu), 1-hydroxybenzotriazol (použito 0,52 gramu, což je 0,00385 molu) a N,N’-dicyklohexylkarbodiimid (použito 0,8 gramu, což je 0,00388 molu), 1
W V V Zj>V>V přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána í při teplotě místností po dobu 4 hodin. Takto připravená i i suspenze byla potom zředěna ethylacetátem (100 mililitrů) a zfiltrována za účelem odstranění močoviny. Filtrát byl *9 ·*··
potom podroben odpaření za účelem odstranění ethylacetatu a tento zbytek byl potom smíchán s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (125 mililitrů), načež byl tento podíl promyt diethyletherem (dva podíly po 75 mililitrech) Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, potom byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku oleje. Tento produkt byl potom spojen s produktem získaným při separátně prováděných reakcích (tyto produkty byly získány z 0,33 gramu a 0,96 gramu výchozí 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-3fenylpropionové kyseliny), načež byl tento produkt přečištěn opakovaným zpracováním v mžikové chromátografické koloně na silikagelu, kde jako elučního činidla bylo použito směsi
P.E. : ethylacetát v poměru 3:ia tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě voskovité bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,79 gramu (20 %) (produkt obsahoval 5 % diastereoisomeru b).
XH NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph), 2,68, 2,74 (1H, dd, J = 2,3, 15,4Hz, H3), 2,99, 3,05 (1H, dd, J = 5,2, 15,4Hz, H3),
3,26 (4H, m, NHCH2, CH2Ph), 3,70 (2H, s, SCH2) 3,81 (2H, m, CH, H4), 6,9 - 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H, NH,).
P ř i k 1 a d 33
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylthio)-2-oxoazetidin-1-yl-3-fenyl)propionamidu.
(98 % diastereoisomeru b).
Výše popsanou chromátografickou metodou byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé
• ·♦ A· • ·« · • A • A
«· a • A A A · a A
• »·* A · • a · a a
• a · • A a A A ··· a A
a a a A A • A A A Á
• · A A A ·· • A a· • a
pevné látky.
Výtěžek : 1,01 gramu (25 %) (produkt obsahoval 2 % diastereoisomerů a)
Teplota tání : 78 - 80 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph),
2,76, 2,80 (1H, dd, J = 2,4 15,6Hz, H3) , 3,06, 3,10 (1H, dd, J = 5,2, 15,6Hz, H3) ,
3,24, 3,34 (4H, m, NHCH2, CH2Ph), 3,51 (2H, s, SCH2),
4,16 (1H, dd, J = 5,6 10,4Hz, CH), 4,54 (1H, m, H4),
6,35 (1H, m, NH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H)
Příklad' 34
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamidu (diastereoisomer a2).
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidinl-yl-3-fenylpropionamid (v množství 0,76 gramu, což je 0,00147 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -70 °C, přičemž tento tento roztok byl zpracováván roztokem 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (použito 0,46 gramu, což je 0,00147 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), což bylo prováděno po dobu jedné hodiny za současného udržování teploty na 70 °C. Použitá chladící lázeň byla potom odstraněna a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin, čímž byl získán bezbarvý roztok. Získaná reakční směs byla promyta 10 %-ním vodným roztokem siřičitanu sodného a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku bezbarvého oleje (výtěžek 0,89 gramu). Přečištění tohoto produktu bylo
* , ··
• á • · • · • · • •
• »'·« ♦ · » · ··
• · ·> · • · * « · · •
• • · »1 · ·« ·· · « · • « ' • · •
provedeno opakovanou mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi petroletheru 40° až 60° a ethylacetátu v poměru v rozmezí od 1 : 1 do 2:3, načež potom následovala rekrystalizace ze směsi diethyletheru a petroletheru a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamid (diastereoisomer a2) ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,26 gramu (33 %) .
Teplota tání : 62-63 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,57 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph) ,
2,77, 2,87 (1H, dd, J = 2,2, 15,3Hz, H3),
2,88, 2,93 (1H, dd, J = 5,2, 15,3Hz, H3),
3,38 (4H, m, CH2Ph, CH2NH), 3,61 (1H, m, H4),
3,83, 4,05 ( každá 1H, 2 x d, J = 13Hz, SOCH2),
3,99 (1H, m, CH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H), 8,06 (1H, m, NH).
Příklad 35
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)-propionamidu (79 % diastereóisomeru al).
Odpařením frakci získaných v chromatografické koloně při výše uvedeném chromatografickém zpracováni byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěnové látky.
Výtěžek : 0,21 gramu (27 %) (produkt obsahoval 22 % diastereóisomeru a2).
1H NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,57 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph),
• toto to a toto·· • to ··
toto to * to • ·· •
• ··· • · • · ji • to
··· • · • toto· • toto · ♦
• to to • to · to · •
to·· *· ♦ to • to ·· • to
2,62, 2,68 (1H, dd, J = 4,7, 14,8 Hz, H3) ,
3,3 (5H, m, H3, CH2-Ph, CH2NH), 3,80 (4H, m, H4, SOCH2, CH) , 6,60 (1H, m, NH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H),
Příklad 36
Postup přípravy (+/-)7N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-yl-3-fenylpropionamidu (diastereoisomer bl).
/ * I
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ( + /-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylthio]-2oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamid .(diastereoisomer b) (použito 0,95 gramu, což je 0,00183 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -70 °Č, přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (použito 0,57 gramu, což je 0,00182 molu) v dichlormethanu (25 mililitrů), což bylo prováděno po dobu 45 minut za současného udržování teploty na -70 °C. Chladící lázeň byla potom odstraněna a reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin, čímž byl získán bezbarvý roztok. Tato reakční směs byla potom promyta 10 %-ním vodným roztokem siřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež potom byl tento roztok usušen (síranem hořečnatým) a odpařen, čímž byl získán bezbarvý olej (výtěžek 0,89 gramu). Získaný produkt byl přečištěn opakovaně prováděnou mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru 40° až 60° a ethylacetátu v poměru od 1 : 1 do 1:3, čímž bylo dosaženo oddělení diastereomerních produktů. Ochlazením rychleji se pohybujícího isomeru v diethyletheru byl získána požadovaný produkt, to znamená (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2- (4-benzylsulfinyl)-
• 44 • 1 444« *4 ... ··>
·* 4 4 4 4' 4 4 · k.· ' 4
4 4 44 4 · 4 ·· tk- 44
4 « 4 · · 4 4 4. • 44 «
4 4 F 4 4. *’ 4. 4 4 4
444 44 4 4 44 4 í • 4
2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid (diastereoisomer bl) ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,071 gramu (7 %),
Teplota tání : 128 °C (produkt obsahoval 4,8 % diastereoisomeru b2).
NMR 5 (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2) , 2,56 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph) ,
2,62, 2,68 (1H, dd, J=4,9 14,7Hz, H3), 2,85(1H, m),
3,25 (2H, m, CH2NH), 3,36, 3,42 (1H, dd, J=2,2, 14,7Hz, H3) , 3,52 (1H, m, 1 z CHCH2),
3,70, '4,05 (každá 1H, 2 x d, J = 10Hz, SOCH2),
4,20 (1H, m, H4), 4,67 (1H, dd, J = 5, 11Hz, CH) ,
6,7 - 7,4 (15H, m, pF-Ph, 2 x Ph-H, NH).
Analýza pro C31H35FN2°3S : vypočteno : 69,6 % C 6,6 % H 5,2 % N nalezeno : 68,9 % C 6,5 % H 5,1 % N.
Příklad 37
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylsulfinyl)-2“OXoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamidu (diastereoisomer b2)
Podle tohoto provedení byla použita pomaleji se pohybující isomerní frakce získaná při provádění výše uvedeného chromatografického postupu, přičemž tato frakce bylá rekrystalována ze směsi ethylacetátu a diethyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, to znamená (+/-) -N-> [6- (4-fluorfenyl)hexyl] -2- (4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid (diastereoisomer b2) ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,328 gramu (33 %) .
Teplota tání : 84 - 85 °C.
NMR δ (CDC13) :
'i i
• ·· ·· 9999 • 9 „t.
• · 9.· • · ·
• · · · • 9 9 • · P’ · · JÍ
• · · • · 9 9 9
• 9.· * •l 9 9 9 • ·Ρ> ·
• « · «· « 99 ·· ··
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J=7,8Hz, CH2Ph) ,
2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz, H3) ,
2;84, 2,87 (1H, dd, J=5,6, 15,6Hz, H3),
3,21 (3H, m, 1 z PhCH2CH),
3,53, 3,59 (1H, dd, J = 6,4, 14,9 Hz, 1 of PhCH2CH),
3,91, 4,02 (každá 1H, 2 x d, J = 13,1Hz, SOCH2),
4,34 (1H, m, H4) , 4,70, 4,74 (1H, dd, J=6,4, 10, CH) ,
6,9 - 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H, NH).
Analýza pro C31H35FN2O3S :
vypočteno : 68,9 % C 6,6 % H 5,2 % N nalezeno : 69,0 %C 6,5 %H 5,1 % N.
Příklad 38
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2(4-benzylsulfínyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamidu (diastereoisomer (+)-b2).
Výše uvedený b2 diastereoisomer byl rozdělen metodou chirální HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) , přičemž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě gumovité látky.
XH NMR S (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph),
2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz, H3),
2,84, 2,87 (1H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz, H3),
3,21 (3H, m, 1 z CHjNH) ,
3,53, 3,59 (1H, dd, J = 6,4, 14,9 Hz, 1 z CH2Ph),
3,91, 4,02 (každá 1H, 2 x d, J = 13,1Hz, SOCH2),
4,34 (1H, m, H4), 4,70, 4,74 (1H, dd, J = 6,4, 10, CH) ,
6,9 - 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H, NH).
ap = +35,8° (c = 0,4 % hmot/obj. ethanol) při 20 °C.
Příklad
- 100 • ·· ·· · « fr« * • ·· ·«· ·· « · · · • «·' • « » • ·· · · ·· «· ·· ·· ♦· • · «ttr'« • · k- · · ♦' ·»· · * • · ·· ··
Postup přípravy (-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamidu. (diastereoisomer (-)-b2).
Požadovaná titulní sloučenina byla získána z b2 diastereoisomeru chirální HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) metodou, přičemž tento produkt byl izolován ve formě gumovitého materiálu.
TH NMR á (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2)., 2,56 (2H, t, J = 7,8Hz, CH2Ph) ,
2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6Hz, H3) ,
2,84, 2,87 (1H, dd, J = 5,6, 15,6Hz, H3),
3,21 (3H, m, 1 z CH2NH),
3,53, 3,59 (1H, dd, J = 6,4, 14,9Hz, 1 zCHjPh),
3,91, 4,02 (každá 1H, 2 x d, J = 13,1Hz, SOCH2),
4,34 (1H, m, H4) , 4,70, 4,74 (1H, dd, J = 6,4, 10, CH),
6,9 - 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2 x Ph-H, NH).
aD = -43,7“ (c = 0,3 % hmot/obj. ethanol) při 20 “C.
Příklad 40j
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-/
2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu1 (diastereoisomer a) .-í (a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-benzylthio-J
2-oxoazetidin-l-yl)-2-allyloctové.
Podle tohoto provedení byl použit roztok methyl-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetátu (obsahující 5,0 gramů, což je 0,01884 molu) v suchém tetrahydrofuranu (100 mililitrů) o teplotě -75 “C, který byl pod atmosférou dusíku zpracováván 1 M roztokem lithium-bis(triméthylsilyl)amidu v THF (použito 23,0 mililitrů, což je 0,023 molu),
- 101 -
• 99 *9 9999 >9 «9
• · 9 9 9 9 9* 9
« 9 99 9 9 • 9 9 a 9
9 9 · • 9 9 9 9. 9 9 9 9·- 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 '· 9
• 99 9» tt 9 9 *9 99
li přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 10 minut za současného udržování teploty pod -68 ’C. V dalším postupu byl použit 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (12,5 mililitru, což je 0,1143 molu), který byl přidáván k této reakční směsi takovým způsobem aby bylá teplota udržena pod -70 °C.’ Získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě -75 ’C po dobu 30 minut, načež byla potom zpracována allyljodidem (použito 3,1 mililitru, což je 0,0339 molu) po dobu 5 minut. Teplota reakční směsí stoupla na -65 °C. Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, načež byla ponechána ohřát na teplotu -20 °C,’ což probíhalo v intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -75 °C, načež byla zpracována ledovou kyselinou octovou (5 mililitrů), potom byla rozdělena mezi solanku (150 mililitrů) a ethylacetát (175 mililitrů). Organická vrstva byla promyta solankou, potom usušena (síranem hořečnatým) a odpařena, přičemž byl získán zbarvený olej. Tento produkt byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru 40°-60° a ethylacetátu v poměru 4 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2-oxóazetidin-l-yl2-allylacetamid ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 4,48 gramu (78 %, diastereoisomer a : b v poměru 85 : 15).
XH NMR δ (CDC13) :
2,7 (2H, m, CH2), 2,90 (1H, m, H3), 3,27 (1H, m, H3),
3.80 (5H, m, CO2CH3, SCH2), 3,92, 4,23 (1H, 2 x m, CHA+CHg), 4,55, 4,90 (1H, m, 2 x m, H4), 5,16 (2H, m, CH=CH2),
5.80 (1H, m, CH=CH2), 7,31 (5H, m, Ph-H).
(b) Postup přípravy 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)- 102 -
• 4« • 4 4 44 4 44 44
4 4 4 * 4 4 • 4 4 <í'.>- 4
• 444 4 4 4 4 4 v *
4 4 4 • 4 4 4 4 «44 • •
4 4 « 4 4 • 3 • 4 •
• • 4 44 4« 44 « 4 «4
2-allyloctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny
2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-2-allyloctové (v množství 4,38 gramu, což je 0,01434 molu) v methanolu) (100 mililitrů) o teplotě 10 ’C, přičemž tento roztok byl potom zpracováván 1 N roztokem hydroxidu sodného (14,3 mililitru, což je 0,0143 molu) po dobu 15 minut. Chladící lázeň byla potom odstraněna a reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny. V dalším postupu byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (2,0 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut, načež byla zředěna vodou (100 mililitrů) a odpařena za účelem odstranění methanolu. Získaný zbytek byl extrahován diethyletherem (100 mililitrů). Vodná fáze byla potom okyselena zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována diethyletherem (100 mililitrů, 50 mililitrů). Získané extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a potom usušen (síranem hořečnatým) a odpařen, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná kyselina 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidín-l-yl)-2-allyloctová ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 3,97 gramu (95 %) (produkt ve formě diastereoisomeru a : b v poměru 60 : 40).
XH NMR δ (CDC13) :
2,7 (2H, m, CH2), 2,90 (1H, m, H3), 3,27 (1H, m, H3),
3.80 (m, CHb, CO2CH3, SCH2), 4,12 (m, CHA),
4,65, 4,85 (1H, 2 x m, H4) , 5,16 (2H, m, CH=CH2),
5.80 (1H, m, CH=CH2), 7,31 (5H, m, Ph-H).
(c) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu (90% diastereoisomeru a).
fí
Y
Λ š· i
JI i
• to · ····
- 103 ί
Podle tohoto provedení byl použit 6-(4-fluorfenyl)hexylamin (v množství 2,5 gramu, což je 0,0128 molu) v suchém DMF (75 mililitrů), který byl přidán do směsi obsahující 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)-2allyloctovou kyselinu (3,73 gramu, což je 0,0128 molu), l-hydroxybenzotriazol (1,75 gramu, což je 0,0129 molu), netho-p-toluensulfonát l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimidu (v množství 5,42 gramu, což je 0,0128 molu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Získaná suspenze byla rozdělena mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 mililitrů) a diethylether (150 mililitrů). Jednotlivé vrstvy byly potom rozděleny a vodná vrstva byla promyta diethyletherem (100 mililitrů). Organické extrakty byly potom spojeny, tento spojený podíl byl promyt vodou a usušen (síranem hořečnatým) a tento podíl byl odpařen za vzniku oleje (výtěžek 5,92 gramu). V dalším postupu byl tento produkt přečištěn opakovaně prováděnou mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru 40’-60° a ethylacetátu v poměru 2:1a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 1,27 gramu (21 %) .
NMR δ (CDC13) :
1,35 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7Hz, CH2Ph) ,
2,65 (2H, m, CH2), 2,79, 2,85 (1H, dd, J = 2,4, 15, 4Hz, H3),
3,25 (3H, m, H3, NHCH2), 3,71 (1H, dd, J = 6Hz, CH)
3,82 (2H, s, SCH2), 4,65 (1H, m, H 4) , 5,15 (2H, m, ch=ch2),
5,72 (1H, m, CH=CH2), 6,85 (1H, m, NH) ,
6,9 - 7,3 (9H, m, Ph-H, Ar-H)
_ 104 • ·* ·«♦· ♦ · »k « · · · ·· ♦ *·· · · · · ···
9 9 9 · * · · ··♦ ···· * » · · · * .· · *·» ·· ·· ·♦ ♦· ··
Příklad 41β
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]- 2(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamíduJ· (80 % diastereoisomeru b).
Tento produkt byl oddělen při provádění výše uvedeného1 chromatografického postupu, přičemž požadovaná titulní1 sloučenina byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek ; 1,11 gramu (19 %) .
TH NMR δ (CDC13) :
1.25 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7Hz, CH2Ph),
2,78 (2H, m, CH2), 2,84, 2,91 (1H, dd, J = 2,3, 15,3Hz, H3) , i
3.25 (3H, m, H3, NHCH2), 3,82 (2H, s, SCH2), * j
4,03 (1H, dd, J = 6Hz, CH), 4,65 (1H, m, H4),
5,08 (2H, m, CH=CH2),
5,72 (1H, m, CH=CH2), 6,51 (1H, m, NH),
6,9 - 7,3 (9H, m, Ph-H, Ar-H).
Příklad 42
Postup přípravy (+/-)-N- [6-(4-fluorfenyl)hexylJ-2(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu4 (diastereoisomery a2 + al) .:
-i i Tento požadovaný produkt byl získán zpracováním 1,2i gramu (což je 0’, 00256 molu) (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)-1 hexyl]-2-(4-benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu (90 % diastereoisomeru a) mCPBA, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 34 a tímto způsobem byla po ♦ obdobném zpracování a chromatografickém rozdělení získánai požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.|
Výtěžek : 0,41 gramu (33 %) .
NMR (diastereoisomer a2) δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7Hz, CH2Ph),
4· *94*
- 105 -
2,7 - 3,3 (6H, m, CHCH2, H3, NHCH2),
3,80 - 4,20 (3H, m, SOCH2, CH) , 4,48 (1H, m, H4),
5,13 (2H, m, CH=CH2), 5,72 (1H, m, CH=CH2),
6,9 - 7,4 (10H, m, Ph-H, Ar-H), 7,46 (1H, m, NH) .
Příklad 43
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu.
Podle tohoto postupu byla zpracováváno 1,05 gramu (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2- .
oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamidu (80 % diastereoisomeru b) mCPBA, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu í
34, a tímto způsobem byla po obdobném zpracování a chromatografickém rozdělení získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,38 gramu (35 %).
1H NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,6 (8H, m, 4 x CH2) , 2,56 (2H, t, J=7Hz, CH2Ph),,
2,6 - 3,3 (6H, m, CHCH2, H3, NHCH2),i
3,95, 4,09 (každá 1H, 2 x d, J = 11,6Hz, S0CH2),í
4,47 (1H, m, CH), 4,57 (1H, m, H4), 5,11 (2H, m, CH=CH2),·
5,72 (1H, m, CH=CH2), 6,9 - 7,4 (10H, m, NH, Ph-H, Ar-H).’
P ř í k 1 a d 44’
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2[4-benzylsulfinyl- 2-oxoazetidin-1-y1]butyramidu.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-benzylthio-J
2-oxoazetidin-1-yl)butanové.|
-í )
Podle tohoto provedení byla použita Směs obsahující methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l·· ··»*
- 106 yl)octové (použito 1,2 gramu, což je 0,0045 molu) v suchém tetrahydrofuranu (20 mililitrů), která byla zpracovávána roztokem lithiumhexamethyldisilazidu (1 M roztok v hexanu, použito 5,4 mililitru, což je 0,0054 molu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, přičemž vznikla sraženina, která byla rozrušena intenzivním promícháváním. Potom následovalo zpracovávání ethyljodidem (použito 0,64 mililitru, což je 0,008 molu), které bylo prováděno při teplotě -78 ’C, přičemž se rozpustili nerozpustné podíly žluté pevné látky a získán byl žlutý roztok.' Takto připravená reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C. Po ochlazeni na teplotu -78 °C byl takto získaný roztok zpracován kyselinou octovou (0,5 mililitru), načež následovalo rozdělení mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla potom extrahována znovu ethylacetátem, přičemž získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku hnědého oleje. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, kde jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a benzínu) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (bezbarvý olej).
Výtěžek : 0,3 gramu (23 %) .
1H NMR 5 (C»C13)
1,02 (3H, d of d, CH2CH3), 2,07 (2H, m, SCH2),
2,92 a 3,25 (každá 1H, m, H4s), 3,76 (2H, d, CH2),
3,83 (2H, d, CH2), 3,67, 4,16 (1H, m, CH),
4,64 á 4,94 (1H, m, H3), 7,28 (2 x 5H, m, Ph).
(b) Postup přípravy 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)butanové kyseliny.
Íí
í
Podle Tohoto postupu byl promíchávaný roztok
• Φ ·· »φφ·
- 107 • · φ ·♦ obsahující methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2oxoazetidin-l-yl)butanové (použito 1,40 gramu, což je 0,0047 molu) v methanolu (12 mililitrů) zpracován 1 molárním roztokem hydroxidu draselného (5,47 mililitru). Po 16 hodinách byl použitý methanol odpařen a získaný zbytek byl zředěn vodou. Vodná vrstva byla potom okyselena za současného chlazení (na ledové lázni) a získaný olejový produkt, který se tímto způsobem vysrážel, byl extrahován do ethylacetátu. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku požadované titulní sloučeniny ve formě bílé olejové pevné látky (směs diastereoisomerů). Výtěžek : 1,36 gramu (100 %).
4Η NMR fi (CDC13) :
1,02 (3H, m, CH2CH3), 2,07 (2H, m, SCH2),
2,92 a 3,35 (každá 1H, m, H4s), 3,74 (2H, s, CH2),
3,84 (2H, s, CH2), 3,53, 4,10 (1H, m, CH),
4,71 a 4,94 (1H, m, H3), 6,99 (1H, bs, OH),
7,28 (2 x 5H, m, PhH) (c) Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4bénzylthio-2-oxoazetidin-l-yl]butanamidu (směs diastereoisomerů a + b).
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 6-(4-fluorfenyl)hexylamin (v'množství 0,95 gramu, což je 0,0048 molu), viz Lamattina J.L., EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (použito 0,56 gramu, což je 0,0042 molu), 2-(4-benzylthio-
2-oxoazetidin-l-yl)butanovou kyselinu (v množství 1,2 gramu, což je 0,0043 molu) a dicyklohexylkarbodiimid (použito 0,89 gramu, což je0,0043 molu) v dimethylformamidu (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po
- 108 -
4 ··) ** • 4 * 4 44 44· * 'LAS
• 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 .. , .5X?
a 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 Τ’'
4 4 4 4 ♦ * 4 4 «44 4
4 4 • i · « 4 4 4 .i *i*
»4 4 4« 4# 4 4 4 4
dobu 16 hodin při teplotě okolí. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem. Nerozpustný podíl dicyklohexylmočoviny byl odfiltrován a odveden, přičemž filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a potom usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku oleje. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (v koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a benzínu), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek : 1,47 gramu (75 %).
NMR δ (CDC13) :
0,83 - 0,98 (3H, m, CH3), 1,1 - 1,7 (6H, m, CH2) ,
1,8'- 2,15 (4H, m, CH2) , 2,55 (2H, t,' ČH2) ,
2,88 (1H, m, CH2), 2,99 (2H, m, CH2) , 3,46 (1H, q, CH2),
3,85, 4,12 (1H, q, CH), 3,85 (2H, s, CH2),
3,86 (1H, d, CH2), 4,65 (1H, m, H4), 6,5 (1H, t, NH),
6,75 (1H, t, NH), 6,9 - 7,33 (9H, m, PhH).
Příklad 45
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl]butanamidu.
Podle tohoto provedeni byl použit roztok obsahuj ící N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl]butyramid (diastereoisomery a a b) (použito 1,27 gramu, což je 0,0028 molu) v dichlormethanu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu v rozmezí -65 “C až -70 °C a do tohoto roztoku byl potom přidáván pomalu v intervalu 15 minut po kapkách roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (0,58 gramu, což je 0,0033 molu) v dichlormethanu (20 mililitrů) Po 3 hodinách byla tato reakční směs promyta směsí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného
4·»4
- 109 • 4 • 4 ·« ··· »» Λ
4 4»* ·· *4 · · *· •4 ···* a nasyceným roztokem siřičitanu sodného, načež byl tento podíl usušen (síranem horečnatým) a odpařen, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů al, a2, bl a b2) ve formě oleje.
Výtěžek : 1,47 gramu (100 %) .
1H NMR δ (CDC13) :
0,93 - 1,04 (3H, m, CH2CH3) , 1,1 - 1,7 (6H, bm, -¾) ,
1,8 - 2,25 (2H, m, CH3CH2), 2,55 (2H, t, CH2Ar),
2.6 - 3,0 (1H, m, 3H), 3,05 - 3,55 (3H, m, CH2H3),
3.7 (1H, q, CH), 3,85, 4,12 (1H, q, CH) ,
3,85 - 4,25 (2H, m, SCH2), 4,5 - 4,85 (1H, m, H4),
6,45 (1H, t, NH), 6,85 (1H, t, NH), 6,9 - 8,1 (9H, m, PhH).
0,8 gramu výše uvedeného oleje bylo potom přečištěno chromátografřekou metodou (HPLC, Beckman kolona s náplní oxidu křemičitého, ethanol/hexan jako eluční činidlo), přičemž tímto způsobem byly získány isomery uvedené v následujících příkladech 46-48.
Příklad 46
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfiny1- 2-oxoazetidin -1-yl]butanamidu.
(isomer al)
Isomer al, ve formě oleje (0,05 gramu).
NMR <5 (CDC13) :
0,83 - 0,98 (3H, t, CH3), 1,2 - 1,75 (6H, m, CH2),
1,99 (2H, q, CH3CH2), 2,56 (2H, t, CH2Ar),
2,78, 3,34 (2H, m, H3), 3,21 (2H, m, NHCH2),
3,87 (3H, m, CH, PhCH2), 4,71 (1H, m, H4), 6,25 (1H, t, NH) ,
6,9 - 7,39 (9H, m, PhH).
,'c ”í «« ··» <
- 110 Příklad 47
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl]-2-[4-benzylsulf inyl-2-oxoazetid in-1-y1]butanamidu.
(ísomery bl a b2, v poměru 1:3),
Při výše uvedeném postupu bylo připraveno 0,05 gramu požadovaných titulních sloučenin (isomery bl a b2 v poměru 1 : 3) ve formě oleje.
ΤΗ NMR δ (CDC13) :
0,93 (3H, t, CH3), 1,01 (3H, t, CH3),
1,22 - 1,38 (6H, m, CH2), 1,99 - 2,1 (2H, m, CH3CH2),
2,1 - 2,25 (2H, m, CH3CH2), 2,56 (2H, t, CH2Ar),
2,55, 3,08 (2H, m, H3), 2,68, 3,55 (2H, m, H3), 3,18, 3,25 (2H, 2 x m, NHCH2),
3,87 - 4,25 (3H, m, CH, PhCH2),
4,45, 4,51 (1 : 3) (1H, 2 x m, H4), 6,75 (1H, t, NH) ,
6,9 - 7,40 (9H, m, PhH).
Příklad 48
Postup přípravy N- [6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]butanamidu (isomer a2).
Výše uvedeným postupem bylo získáno 0,05 gramu požadované titulní sloučenina ve formě oleje. 1H NMR δ (CDC13) :
0,98 (3H, t, CH3), 1,3 - 1,61 (6H, m, CH2), 2,08 (2H, q, CH3CH2), 2,56 (2H, m, CH2Ar), 2,75, 3,19 (každá 1H, m, H3) , 3,26 (2H, m, NHCH2),
3,85 (1H, m, CH), 4,05 (1H, d z d, ArCH2),
4,54 (1H, m, H4), 6,92 - 7,40 (9H, m, PhH).
Příklad 49
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl]-2-[4-benzyl- 111 9« vww »w w0 · · · · * « « · · · · y sulfinyl-2-oxoazetidin-1-ylpentanamidu.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-benzylthio-
2-oxoazetidin-l-yl)pentanové.
Při prováděni postupu podle tohoto provedení bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 44(a), přičemž byl ethyljodid nahražen propyljodidem (v množství 4 gramy, což je 0,023 molu) a ostatní složky byly použity v odpovídajícím množství, přičemž po přečištění produktu mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, za použití ethylacetátu a benzínu jako elučního činidla) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (bezbarvý olej).
Výtěžek : 1,05 gramu (25,3 %).
LH NMR δ (CDC13) : 0,96 (3H, d of d, CH2CH3), 1,36 (2H, m, CH3CH2),
1,96 (2H, m, CH2CH2), 2,90, 3,29 (každá 1H, m, H3s),
3,74 (3H, d, 0CH3), 3,79 (2H, d, SCH2), 4,27 (1H, m, CH),
4,64 a 4,94 (1H, m, H4), 7,29 (5H, m, Ph) (b) Postup přípravy 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)pentanové kyseliny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v přikladu 44(b) s tím rozdílem, že methylester kyseliny 2-(4-benzylthio-2oxoazetidin-l-yl)butanové byla nahražen methylesterem kyseliny 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)pentanové (použito 1,04 gramu, což je 0,0033 molu) a ostatní reakční složky byly použity v odpovídajícím množství, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (bezbarvý olej).
112
« · v
• « ·
• ·· 9 9
• · · •
• · * ·
• *4 4·
• · v · · • · · * * • · ♦♦·« « * · · 9 • · · · · ί
,'i
Výtěžek : 0,8 gramu (82 %) .
XH NMR S (CDC13) :ϊ
0,96 (3H, d of d, CH2CH3), 1,40 (2H, m, CH3CH2),
1,91 (2H, m, CH2CH2), 2,90, 3,29 (každá 1H, m, CH3s),1
3,64 (1H, m, 0CH3), 3,84 (2H, d, SCH2), 4,24 (1H, m, CH) ,|
4,64, 4,94 (1H, m, H4), 6,4 (1H, bs, OH), 7,29 (5H, m, Ph).
(c) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl]-2-[4- benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propanamídu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 44(c) s tím;
rozdílem, že kyselina 2-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-yl)butanová byla nahrazena kyselinou 2-(4-benzylthio-j
2-oxoazetidin-l-yl)pentanovou (použito 0,8 gramu, což je. .·
0,0027 molu) a ostatní reakční složky byly použity v odpovídajícím množství, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek : 1,4 gramu (100 %) .
-ii
NMR (komplexní spektrum) δ (CDC13):
0,93 (3H, m, CH3), 1,2 - 1,6 (4H, m, CH2),j
1.8 - 2,15 (4H, m, CH2), 2,55 (2H, t, CH2),1
2,88 (1H, m, CH2) , 2,8, 3,3 (1H, d z d,3H),
2.9 (2H, s, CH2), 2,95 (2H, m, CH2), 3,28 (2H, m, CH2),J
3,85 (2H, m, CH2), 4,62 (1H, q, CH), 4,74 (1H, m, H4),
6,5 (1H, t, NH) , 6,76 (1H, t, NH) , 6,9 - 7,3 (9H, m, PhH).
Příklad 50
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-ylpropanamidu.
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2A A A A ♦ · . A A 7
AA· A ·· A • a · • A · ·
- 113 ♦ A· •A A
A · ··
A A *♦
A* ·· oxoazetidin-l-yl]pentamidu (diastereoisomery a a b) (použito 0,2 gramu, což je 0,00042 molu) v dichlormethanu (5 mililitrů),přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -65 °C až -70 °C, přičemž k tomuto roztoku byl pomalu po kapkách během intervalu 15 minut přidáván roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (0,09 gramu, což je 0,00051 molu) v dichlormethanu (5 mililitrů). Po 1 hodině byla tato reakční směs promyta směsí obsahující nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok siřičitanu sodného, načež byla potom tato směs usušena (síranem hořečnatým) a odpařena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů al, a2, bl, b2 a produkt byl ve formě oleje.
Výtěžek : 0,2 gramu (100 %).
NMR (komplexní spektrum) δ (DMSO dg) :
0,83 - 0,95 (3H, m, CH2CH3), 1,1 - 1,7 (6H, bm, -¾) ,
2,7 (2H, s, CH2Ar), 2,9 (2H, s, CH2Ar),
3,05 - 3,55 (3H, m, CH2, H3), 3,7 (1H, q, CH),
3,85, 4,12 (1H, q, CH), 3,70 - 4,25 (2H, m, SCH2),
4,6 - 5,15 (1H, ms, H4), 7,0 - 8,2 (9H, m, PhH).
Příklad 51
Postup přípravy N-(benzyl)- 2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]přopanamidu (diastereoisomery bl a b2 v poměru 1 : 1,5).
Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena zpracováním N-(benzyl)-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin- l-yl]propionamidu (diastereoisomer b, viz příklad 20)í (použito 1,31 gramu) mCPBA za použiti podmínek popsaných] v příkladu 12 a tato sloučenina byla připravena ve formě í diastereoisomerů (bl : b2 v poměru 1 : 1,5).
.1 Výtěžek : 1,14 gramu, bezbarvá pevná látka.
114
to w W W»W
• to • to • to'
to·· • •
to • to to to to ·
• to · • · • ·
♦ ·· • · ♦ · • ·
• . to t ·.·,*- 7Y5LK· • ·ΟΗ· 'Λ * · ; -¾ · toto toto
Teplota tání : 110 - 113 °C.
Příklad 52
Postup přípravy N-(benzyl)-2-[4-benzylsulfínyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamidu (89 % diastereoisomeru al).
Podle tohoto postupu byla požadovaná titulní sloučenina získána zpracováním N-(benzyl)-2-[4-benzylthio-
2-oxoazetidin-l-yl]propionamidu (diastereoisomer a, viz příklad 19) (použito 1,31 gramu) m-CPBA, přičemž bylo použito stejných reakčních podmínek jako v příkladu 12 a tento požadovaný produkt byl připraven ve formě směsi diastereoisomeru, které byly rozděleny krystalizací a tímto postupem byl získán byl hlavně diastereoisomer aí ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání : 150 - 153 °C.
P ř í k 1 a d 53
Postup přípravy N-(benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetídin-1-yl]propionamidu (82 % diastereoisomeru a2).
Podle tohoto postupu byly matečné louhy z výše uvedeného rekrystalizačního postupu odpařeny a rekrystalovány, přičemž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hlavně diastereoisomeru a2.
Výtěžek : 0,67 gramu.
Teplota tání : 134 - 135 °C.
Příklad 54
Postup přípravy R-methyl-4-[(4-allyloxykarbonyl)benzyl- j thio]-2-oxoazetidinu-l-ylacetátu. J (a) Postup přípravy (-)-(R)-4-(4-(allyloxykarbonyl)-
v
- 115 benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny.
* ·· ·» .w ·*« ·· ····· * ·«« * · · · * ·· • * · * · · ·· ··· · .· * · ···* ··· ·*· »· ·· ·· ·· ··
Podle tohoto provedení byla kyselina 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2~oxoazetidin-l-yloctová (použito 3,41 gramu, což je 10,2 mmolu) a cinchonidin (2,99 gramu, což je
10,2 mmolu) v ethanolu (40 mililitrů) zahřáta k teplotě varu až do získání čirého roztoku. Potom byl tento roztok ponechán stát po dobu 90 minut, přičemž vykrystalovala sůl, která byla potom odfiltrována a znovu rekrystalována z ethanolu (20 mililitrů). Takto získaná pevná látka byla promíchávána intenzivním způsobem s etherem a vodou za současného okyselení zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež po získání roztoku byly vrstvy odděleny a vodná vrstva byla potom dále extrahována etherem. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku oleje, který byl potom krystalován za současné triturace lehkým benzínem, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 6,7 gramu (50 %).
Teplota tání : 74 - 76 °C.
aD^5 = -24,2 (c 0,7 hmot./objem CHClj, 25 °C).
XH NMR δ (CDC13) :
2,97 (1H, dd, H3a), 3,26, 4,07 (každá 1H, CH2O, d),
3,42 (1H, dd, H3b), 3,70 (3H, s, CH3O), 3,81 (2H, d, SCH2),
4,83 (2H, m, CH20), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH),
6,03 (1H, m, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H), 8,02 (2H, d, Ph-H).
(b) Postup přípravy R-methyl-4-[(4-allyloxykarbonyl)- J benzylthio]-2-oxoazetídin-l-ylacetátu. ]
Podle tohoto provedení bylo použito suspenze obsahující bezvodý uhličitan draselný (v množství 8,88
116 • 99 Ι· WW WTW
9« 9 · 9 ·- ♦♦ ·
999 · * · ' .· 9ρ 99 [
9 9 9!· · · · ··· ·♦ >9 9 · 9 99 · 9 9r 9
999 99 9· ·♦ ···· gramu) a R-4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2oxoazetidin-l-yloctovou kyselinu (použito 21,55 gramu) v N-methylpyrrolidinonu (100 mililitrů), přičemž tato suspenze byla zpracována methyljodidem (v množství 10,94 gramu) a promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po dalším přídavku methyljodidu (použit 1,0 gram) byla tato reakční směs potom promíchávána po dobu 30 minut, načež byla rozdělena mezí solanku (500 mililitrů) a diethylether (500 mililitrů). Vodná vrstva byla promyta diethyletherem (500 mililitrů), načež byly organické extrakty spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou (dvakrát) a solankou, načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku oranžového oleje (výtěžek
22,1 gramu). Tento produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi P.R.
40-60 a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž byl získán požadovaný R-methyl-4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-
2-oxoazetidin-l-ylacetát ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 20,0 gramů (89 %).
XH NMR 5 (CDC13) :
2,94, 3,01 (1H, dd, J = 2,2, 15,3Hz, H3),
3,26 (1H, d, J = 18,1Hz, 1 of NCH2), 3,39, 3,46 (1H, dd, J = 5,1, 15,3 Hz, H3),
3,7 (3H, s, CO2CH3), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,03 (1H, d, J = 18,1Hz, 1 z NCH2), 4,83 (2H, m, CO2CH2),
4,93 (1H, m, H4) , 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,04 (1H, m, CH2=CH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 8,02 (2H, m, Ar-H).
(c) Postup přípravy R,R-methyl-2-(4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-1-y1)propinonátu a S,R-methyl-2-(4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-
.·¥
Iti
*«
- 117 oxoazetidin-l-yl)propionátu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující R-methyl-4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin- l-ylacetát (použito 13,2 gramu) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -75 °C pod atmosférou dusíku, přičemž tento roztok byl zpracováván 1 M roztokem lithium-bis(trimethylsilyl)amidu v THF (46,3 mililitru) po dobu 10 minut, ža současného udržování teploty pod -70 “C. Takto získaný červený roztok byl potom ochlazen zpět na teplotu -75 °C, načež byl přidán 1,3-dimethylimidazolidinon (30,5 mililitru) za současného udržování teploty pod -70 °C, Takto připravená výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě -75 °Č po dobu 630 minut a potom byl získaný produkt zpracováván methyljodidem (použito 4,3 mililitru) po dobu 1 minuty, přičemž teplota stoupla na -68 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -75 °C po dobu 1,5 hodiny, načež byla ohřátá na teplotu -20 ’C, což bylo provedeno v intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazená na teplotu -75 °C a zpracována ledovou kyselinou octovou (3,5 mililitru), rozdělena mezi vodu (300 mililitrů) a diethylether (250 mililitrů). Vodná vrstva byla promyta etherem (250 mililitrů) a potom byly organické extrakty spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (třikrát) a usušen (síranem hořečnatým), načež byl tento produkt odpařen za vzniku bezbarvého oleje. Výtěžek : 7,81 gramu. Analýzou
NMR metodou bylo zjištěno', že se jedná o produkt s poměrem přibližně 50 % R,R (diastereoisomer a) : 35 % S,R (diastereoisomer b) : 15 % výchozí látka. Tento produkt byl přečištěn opakovaně prováděnou mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi petroletheru 40-60*
>· ·· ·»' • · · · · * · ♦ ·· · · ♦· · ♦ ·
- 118 -
·« ··
• ·
···, · •
• · ·· •
• · · • ·
·· ·· •
a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž byly získány produkty ve formě různých směsí.
Výtěžek : 12,06 gramu (88 %).
(d) Postup přípravy R,R-2-{4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-l-yl}propionové kyseliny a S,R-2-{4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-
2-oxoazetidin-l-yl}propionové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující methyl-2-{4- [ (4-allyloxykarbonyl)benzylthio] -2-oxoazetidin-1 l-yl}propionát (v množství 2,65 gramu) v tetrahydrofuranu1 (50 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 3 °C a potomJ byla tato reakční směs zpracovávána 1 N roztokem hydroxidu sodného (použito 7,5 mililitru) pó dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla chladící lázeň odstraněna a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut, načež byl přidán další podíl 1,0 mililitru 1 N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut, načež byla přidána solanka (75 mililitrů) a získaná reakční směs byla ·.;
extrahována diethyletherem (75 mililitrů). Vodná vrstva byla| okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovánaI diethyletherem (dva podíly po 75 mililitrech), přičemž| získané extrakty byly spojeny a promyty vodou, načež byl| tento podíl usušen (síranem horečnatým) a odpařen, čímž byla získána směs obsahující (R,4-Ř) a (S,4-R)-2-{4-[(4allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidíη-1-yl}propionové kyseliny a des a-methylového analogu ve formě oranžového oleje. i
Výtěžek : 2,50 gramu (98 %) . · (e) Postup přípravy (S,4-R)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2- [(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-l-yl- 119 -
• ·· ·· Ml· • 1 toto»'
·« to · · · • to • -to
• toto* · · ·' • to toto
♦ · to toh · · · · ··· ·, ·
• to · · ·. · · · • to to
··· ·· toto- ·· ·· • to
propionamídu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující
6-(4-fluorfenyl)hexylamin (použito 1,38 gramu),
2-(4-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-l-yl) propionovou kyselinu (směs diastereoisomerů) (použito 2,47 gramu), 1-hydroxybenzotriazol (v množství 0,95 gramu) a dicyklohexylkarbodiimid (lm46 gramu) v dimethylformamidu (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována diethyletherem (100 mililitrů) a zfiltrována k odstranění dicyklohexylmočoviny. Získaný filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež byl potom tento produkt usušen (síranem horečnatým) a odpařen do sucha. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi P.E. 40-60° a ethylacetátu v poměru 2:1, přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný (S,4-R)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2- [(4-allyloxykarbonyl)benzylthioJ-2-oxoazetidin-l-yle .rt ' propionamid (diastereoisomer b) ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 0,479 gramu (13,4 %).
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4 x CH2) , 2,56 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
2,83, 2,87 (1H, dd, J = 2,3, 15,3Hz, H3),
’í íi f
3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, H3), 3,86 (2H, s, SCH2), 1
4,10 (1H, q, CHCH3), 4,69 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2H2),
5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,02 (1H, m, ch2=ch),
6,43 (1H, m, NH), 6,94 (2H, m, p-F -Ph-H),
7,10 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,37 (2H, m, Ar-H), 8,09 (2H, m, Ar-H)
Ί
-i
- 120 -
• *· t··· • »1 w
·« · · · • ·, • · • •
* »♦» · · • • • ·
* · « r · · • · ·· * • ě
• · · » · • 9 • • •
·*· «9 ·· • * ··
Příklad 55
Postup přípravy (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2[(4-ally1oxykarbonyl)benzy1sulf inyl]- 2-oxoazetidin-1-ylpropionamidu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující S,R-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-l-yl-propionamid (v množství 1,20 gramu) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -75 °C, přičemž tento roztok byl zpracován roztokem mCPBA (použito 0,71 gramu, což je Ϊ ekvivalent) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl přidáván po kapkách během intervalu 1 hodiny. Chladící lázeň byla potom odstraněna a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla zředěna dichlormethanem (25 mililitrů) a promyta 10 %-ním vodným roztokem siřičitanu sodného (50 mililitrů), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a vodou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen, čímž byl získán oranžový olejový produkt. Tento produkt byl nejdříve čištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, a potom preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie), čímž byl získán požadovaný S,R,S-N-[6-(4-fluorfenyl)hexýl]-2[(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid (diastereoisomer b2) ve formě bezbarvého oleje. Tento produkt ztuhl při stání.
Výtěžek : 0,24 gramu (19,4 %).
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
2,83, 2,87 (1H, dd, J = 2,4, 15,3Hz, H3),
- 121 -
* ·· ·»·♦ ·· «
• · · • · • · * «
• ··· • · • • ·
• · · 4 · • • · ·· · • ♦
* · · t ♦ • · • ♦ •
♦ ·· ·· ·· • » ·♦
3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, H3) ,
3,96, 4,08 (2H, 2 x d, J = 13Hz, S0CH2),
4,4 (1H, q, CHCH3), 4,60 (1H, m, H4) , 4,84 (2H, m, CO2CH2),
5.37 (2H, m, CH2=CH), 6,04 (1H, m, CH2=CH),
6,94 (3H, m, NH, p-F-Ph-H), 7,10 (2H, m, p-F-Ph-H),
7.37 (2H, m( Ar-H), 8,09 (2H, m, Ar-H).
Příklad 56
Postup přípravy (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2[4-karboxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropionamidu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující I (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-1-ylpropionamid (viz příklad 55, diastereomer b2) (použito 0,24 gramu), tetrakis(trifenylfosfin)paládiuiii (0) (15 miligramů) a trifenylfosfin (6 miligramů) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován pyrollidinem (0,039 mililitru) a takto získaná reakční směs byla promíchávána pří teplotě místnosti po dobu 20 hodin.
Získaná reakční směs byla zpracována dichlormethanem (503 mililitrů) a vodou (25 mililitrů) a potom byla okyselena1
N roztokem kyseliny chlorovodíkové. K takto připravené emulzi byla přidána solanka (75 mililitrů), jednotlivé- vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta dichlormethanem (dva podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým) a odpařen za vzniku žluté gumovité látky (výtěžek 0,22 gramu), načež byl tento produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, acetonu a kyseliny octové v poměru 50 : 50 : 1, a tímto shora popsaným způsobem byl π ···*
- 122 «· »» •«· · « ·· • ·♦ · · « • · 1 · ·· »· připraven požadovaný (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)-ji hexyl]-2-[(4-allyloxykarbonyl)benzylthio]-2-oxoazetidin-
1-yl-propionamid ve formě hnědé pěny..
Výtěžek : 0,123 gramu (56 %) .
ΊΗ NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4 x CH2) ,1
2,55 (2H, t, J=7,6Hz, CH2Ph) ,
2,84, 2,88 (1H, dd, J=2,4, 15,2Hz, H3),
3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, H3),
4,04, 4,10 (2H, 2 x d, J=13Hz, SOCH2), 4,4 (1H, q, CHCH3),
4,68 (1H, m, Hd), 6,94 (3H, m, NH, p-F-Ph-H), ** I
7,10 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,39 (2H, m, Ar-H),
8,06 (2H, m, Ar-H).
Příklad 101
Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)-1-(4-fenyl-
2-oxobutyl)azetidin-2-on.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)azetidin-
2-onu.«
Podle tohoto provedení byl sodík (použito 0,935 gramu,. S což je 40 mmolů) rozpuštěn v ethanolu (100 mililitrů), načež*1 byl přidán 2-(merkaptomethyl)pyridin (použito 5,0 gramů, což'1 je 40 mmolů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl přidán roztok 4-acetoxyazetidin-2-onu v ethanolu (50 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, j a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobuI dalších 30 minut. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno, potom| byla přidána voda a získaný produkt byl extrahován doJ ethylacetátu. Usušením a odpařením byl získán olej ovitý produkt, který pomalu vykrystaloval a tento produkt byl
- 123 •4 ♦ ···
4 4 4
444 4 ·
• • 4 · 4
♦ • • 4 4
• 4· 4*
«· ♦» « « «· φ
Φ' · • · »·· · ♦ • · ♦ * · *> φ· φ<
triturován petroletherem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 5,3 gramu. Teplota tání : 99 - 100 ’C.
NMR δ (CDC13) :
2,84 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 3,95 (2H, s) , 4,86 (1H, dd),
6,58 (1H, brs), 7,17 - 7,34 (2H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m) , 8,50, 8,53 (1H, m).
(b) Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)-l-(4fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs obsahující (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)azetídin-2-on (použito 5,3 gramu, což je 27 mmolů), l-brom-4-fenyl-2-butanon (použito 6,8 gramu, což je 30 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (v množství 0,87 gramu, což je 2,7 mmolů), jemně práškový hydroxid draselný (v množství
1,7 gramu, což je 30 mmolů) a suchý tetrahydrofurán THF (100 mililitrů), přičemž tato reakčni směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována etherem. Získané organické extrakty byly zpracovány chromatografickou metodou (na silikagelu, dichlormethan jako eluční činidlo) a produkt byl krystalován z etheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt.
Výtěžek : 2,5 gramu.
Teplota tání : 56 - 58 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
2,70 (2H, t) , 2,90 (2H, t) . 3,01 (1H, dd), 3,43 (1H, dd),
3,57 (1H, d) , 4,11 (1H, d), 3,84 (2H, s), 4,98 (1H, dd),
7,15 - 7, 32 (7H, m) 7, 60 - 7,67 (1H, m) ,
8,48 - 8,51 (1H, m).
Ϊ
·· ···» v «
- 124 Příklad 102
Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylsulfinyl)-1-(4fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-onu (diastereomer 1),
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)-1-(4fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-on (použito 2,4 gramu, což je 7 mmolů) v dichlormethanu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl k tomuto roztoku přidáván po kapkách roztok obsahuj ící m-chlorperoxybenzoovou kyselinu (použito 1,46 gramu, což je
8,4 mmolu) v dichlormethanu (50 mililitrů). Tento roztok byl potom promícháván při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny, načež byla tato reakční směs nalita do vodného roztoku siřičitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena a odpařena, přičemž získaný zbytek byl triturován ethylacetátem. Rekrystalizací takto získaného produktu z ethylacetátu byl získán jeden diastereoisomer. Výtěžek : 0,66 gramu
Teplota tání : 123 - 125 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
2,74 (2H, t) , 2,92 (2H, t), 3,01 (1H, dd) , 3,33 (1H, dd) ,
3,84 (1H, d), 3,98 (1H, d), 4,13 (1H, d) , 4,40 (1H, d) ,
4,92 (1H, dd), 7,15 - 7,35 (7H, m) , 7, 70 -7,80 (1H, m) ,
8,56 (1H, m) .
^c=0 1785 cm’1 (CC14). -
Analý za pro C19H20N2°3S :
vypoč teno 64,02 % C 5,66 % H 7,86 % N
nalez eno • 63,63 % C 5,62 % H 7,97 % N.
Pří k 1 a d 103
Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylsulfinyl)-1*· ···»
125 (4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-on (diastereomer 2).
Podle tohoto provedení byly použity matečné louhy z ethylacetátové triturace prováděné postupem podle příkladu 102, které byly rekrystalovány dvakrát ze směsi ethylacetatu a etheru a tímto způsobem byl získán druhý stereoisomer kontaminovaný 20 % diastereoisomeru 1
Výtěžek : 0,34 gramu.
Teplota tání : 70 - 72 qC.
1H NMR δ (CDC13) :
2,69 - 2, 77 ( 2H, m), 2,77 ( 1H, dd) , 2, 90 (2H, t)
3,26 (1H, dd) , 4,17 (2H, s) , 4,22 (1H, d) , 4, 37 (1H, d),
4,79 (1H, dd) , 7,14 - 7,34 (7H, m) , 7, 69 - 7, 74 (1H, m),
8,56 - 8/ 57 ( 1H, m).
Kc=0 1785 cm 1 (CC14).
Analýza p ro C19H20N2°3S :
vypočteno : 64,02 % C 5,66 % H 7,86 % N
nalezeno ; 64,07 % C 5,65 % H 8,22 % N.
P ř í k 1 a d 104
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-yl- « methylthi o)-2-oxoazet idin-1-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)azetidin-
2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovaného produktu provedena stejným způsobem jako v příkladu 1(a) , přičemž bylo použito vždy 20 mmolů 4-(acetylthiomethyl)pyridinu a 4-acetoxyazetidin-2-onu. Chromatografickým ž zpracováním (provedeném na silikagelu, přičemž jako elučního ) činidla bylo použito 0 až 4 % MeOH v dichlormethanu CH2CI2) ‘ byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
i'11
- 126 Výtěžek : 2,7 gramu.
NMR δ (CDC13) :
2,87 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 3,80 (2H, s), 4,70 (1H, dd),
7,03 (1H, br.singlet), 7,26 - 7,30 (2H, m),
8,51 - 8,59 (2H, m).
• · H » ·
* • · « • « • ·. ·. i
• · • • • ·
* · * · > • · « · · • ·
* · • · 4 » • • ·
♦ v« ·· • · • ♦
(b) Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-
4-ylmethylthio)- 2-oxoazetidin-1-ylacetami du
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovaného produktu provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž bylo zde použito 8,5 mmolu (+/-)-4-(pyrid-2ylmethylthio)azetidin-,2-onu, N- (6-fenylhex-l-yl) -2-bromacetamidu (9,4 mmolu), tetrabutylamoniumbromid (0,94 mmolu) a práškovitý hydroxid draselný (9,4 mmolu) v suchém THF (50 mililitrů). Chromatografickým zpracováním takto získaného produktu (na silikagelu, 0 až 2 % MeOH v EtOAc použit jako eluční činidlo) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 2,2 gramu.
1H NMR S (CDC13) :
1,27 (4H, m), 1,46 - 1,66 (4H, m), 2,59 (2H, t),
2,91 (1H, dd), 3,22 (2H, m), 3,39 (1H, dd),
3,47 (1H, d), 3,72 - 3,89 (3H, m), 4,91 (1H, dd),
6,23 (1H, br.triplet), 7,14 - 7,30 (7H, m),
8,53 - 8,57 (2H, m).
í
-•i ,χί ${·
Příklad 105.
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-yl-1 . .í methylsulf inyl) -2-óxoazetidin-l-ylacetamidu?
(diastereomer 1).I
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovaného •j i
* *
- 127 ··· · · · í · ♦ « • ··· ♦ · * · · «· t · * « · · ♦ ♦ ·♦· · · • « * · · · * «·· ·«« ·· ·· ·· ·· ·· produktu provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž bylo zde použit (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4(pyrid-4-ylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 2,1 gramu, což je 5,1 mmolu). Rekrystalizací surového produktu ze směsi ethylacetátu a etheru byl získán jeden diastereoisomer.
Výtěžek : 0,55 gramu.
Teplota tání : 126 - 127 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,31 - 1,35 (4H, m) , 1,48-1,64 (4H, m), 2,59 (2H, t),
3,01 (1H, dd), 3,23 (2H, dt), 3,46 (1H, dd),
3,82 - 3,90 (3H, m), 4,03 (1H, d), 4,70 (1H, dd),
6,36 (1H, br.triplet), 7,15 - 7,29 (7H, m),
8,64 - 6,66 (2H, 7m).
Kc=0 1794 cn,_1 (CC14) ·
Analýza pro C23H2£N3O3S :
vypočteno : 64,61 % C 6,84 % H 9,83 % N nalezeno : 64,37 % C 6,74 % H 9,75 % N.
Příklad 106 * i ··»·!
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-yl- »· methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 2).
Podle tohoto příkladu byly matečné louhy získané v postupu podle příkladu 105 krystalovány ze směsi ethylacetátu a etheru, přičemž tímto způsobem byl získán produkt obsahující 86 % druhého diastereoisomeru. Výtěžek : 0,5 gramu.
Teplota tání : 89 - 91 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 - 1,37 (4H, m), 1,50 - 1,60 (4H, m), 2,60 (2H, t) , 3,00 (1H, dd), 3,21 - 3,33 (3H, m), 3,95 - 4,03 (3H, m), w v ·* «V
- 128 -
4,18 (1H, d), 4,71 (1H, dd), 6,70 (1H, br.triplet),
7,15 - 7,29 (8H, m), 8,64 - 8,66 (2H, m).
(CC14) 1795, 1766,
Analýza pro C23H2(jN3O3S :
vypočteno : 64,61 %C 6,84 % H 9,83 % N nalezeno ; 64,53 % C 6,72 % H 9,84 % N.
Příklad 107
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(1-oxopyrid4-yl-methylsulfonyl)-2-oxoázetidin-l-ylacetamidu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (v množství 0,2 gramu, což je 0,47 mmolu) a m-chlorperoxybenzoovou kyselinu (přebytek) v dichlormethanu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byl zpracován stejným způsobem jako.v příkladu 102. Chromatografiekým zpracováním takto získaného produktu (na silikagelu, 0 až 5 % MeOH v dichlormethanu CH2CI2 použit jako eluční činidlo) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,17 gramu).
Teplota tání : 72 - 74 ’C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,33 - 1, 37 (4H, m), 1,50 - 1,65 (4H, m) , 2,60 (2H, t) ,
3,24 - 3, 30 (2H, m), 3,38 (1H, dd), 3,86 (1H, d),
4,06 (1H, d) , 4,30 (1H, d) , 4,54 (1H, d) , 5,00 (1H, dd),
5,76 (1H, br .triplet), 7,1 5 - 7,20 (3H, m) ,
7,26 - 7, 30 (2H, m), 7,40 (2H, d), 8,22 (2H, d).
^c=0 1780 cm -1 (KBr).
Analýza pro ^-23^29^3θ5® . 0,2 H20 : vypočteno : 59,64 % C 6,41 % H
9,07 % N
*4
Η ···♦
129
Φ a Φ Φ * Φ
Φ Φ «Φ* ··
φ φ«ι » φ • a · φa « φ· •ν · · nalezeno : 59,41 % C 6,18 % Η 9,05 % Ν.
Příklad 108
Postup přípravy (+/-)-Ν-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamídu (a) Postup přípravy (+/-)-(2-furylmethylthío)azetidin-
2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(a), přičemž podle tohoto postupu bylo použito furfurylmerkaptanu (42,5 mmolů) a 4-acetoxyazetídin-2-onu (38 mmolů). Chromatografickým zpracováním (na silikagelu, směs petroletheru a dichlormethanu CH2CI2 v poměru 1 : 1 byla použita jako eluční činidlo) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 5,5 gramu.
1H NMR δ (CDC13) :
2,86 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,86 (2H, s) , 4,79 (1H, dd), 6,06 (1H, br.singlet), 6,21 - 6,23 (1H, m),
6,33 - 6,35 (11H, m), 7,37 - 7,39 (1H, m).
(b) Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furyl- methy1thio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1 (+/-)-4-(2-furylmethylthio)-azetidin-2-onu (10 mmolů), '
N-(6-fenylhex-l-yl)-2-bromacetamidu (10 mmolů), tetrabutylamoniumbromidu (1 mmol) a práškového hydroxidu draselného KOH (11 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu THF (150
- 130 mililitrů). Chromatografickým zpracováním získaného produktu (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi EtOAc/petrolether) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 3,4 gramu.
1H NMR δ (CDC13) :
1,31 - 1,40 (2H, m), 2,60 (2H, ΐ), 2,97 (1H, dd),
3,19 - 3,28 (2H, m), 3,43 (1H, dd), 3,65 (1H, d),
3,83 (1H, d), 3,84 (2H, d), 4,91 (1H, dd),
6.13 (1H, br.triplet), 6,22 (1H, m), 6,31 (1H, m),
7.14 - 7,36 (6H, m).
Příklad 109
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (díastereomer 1).
Podle tohoto provedeni byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto postupu byl použit (+/-)-N-(6fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 2,9 gramu, což je 7,2 mmolů). Rekrystalizací tohoto surového produktu z ethylacetátu byl získán produkt, který obsahoval asi 99 % diastereoisomeru 1. Výtěžek : 0,2 gramu.
Teplota tání : 160 - 161 C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,36 (4H, m), 1,50 - 1,63 (4H, m), 2,60 (2H, t),
3,01 (1H, dd), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,42 (1H, dd),
3,76 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,10 - 4,16 (2H, m),
4,60 (1H, dd), 6,42 (2H, m), 6,55 (1H, br.triplet),
7,16 - 7,19 (3H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m), 7,43 (1H, m). nc=0 1748 , 1791 cm-1 (CC14)
131
• « * • « · · · • •
• • ·· • « · • · « *
• • * · • · • · · · « • *
« • · φ Φ · » •
·· · • · «· ·· ·♦ • *
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C22H28N2°4S
63,44 % C
63,18 % C
6,78 % H
6,59 % H
6,73 % N
6,77 % N.
Příklad 110
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (díastereomer 2).
Podle tohoto provedení byly matečné louhy získané postupem podle příkladu 109 přečištěny chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla bylo použito 0 až 2 % MeOH v dichlormethanu CH2CI2), přičemž rekrystalizací získaného produktu ze směsi etheru a ethylacetátu byl získán díastereomer 2 obsahuj ící 5 % diastereomeru 1.
Výtěžek : 1,08 gramu.
Teplota tání : 61 - 62 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 - 1, 37 (4H, m), 1,51 -1,63 (4H, m), 2,60 (2H, O,
3,00 (1H, dd), 3,23 - 3,30 (3H, m ), 3,98 (1H, , d),
4,29 (1H, d), 4,12 (1H, d) , 4,24 (1H, d), 4,61 (1H, dd),
6,42 (2H, m), 7,15 - 7,18 (3H, m) , 7,25 - 7,31 (3H, m) ,
7,44 - 7, 45 (1H, m).
KC=0 1793 cm1 (CCI4)
Analýza pro ^22^28^2θ4^ : vypočteno : 63,44 % C 6,78 % H 6,73 % N nalezeno : 63,41 % C 6,63 % H 6,80 % N.
Příklad 111
Postup přípravy (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
•í
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované
- 132 -
sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto postupu byl použit N-(6-fenylhex-1yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 0,10 gramu). Triturací za použití etheru byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,065 gramu.
Teplota tání : 102 - 104 °C.
^H NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,36 (4H, m), 1,49 - 1,64 (4H, m), 2,60 (2H, t),
3,12 (1H, dd), 3,22 - 3,29 (3H, m), 3,94 (1H, d),
4,03 (1H,‘ d), 4,38 (1H, d) , 4,45 (1H, d) , 4,89 (1H, dd) ,
6,00 (1H, br.triplet), 6,44 - 6,46 (1H, m),
6,55 - 6,56 (1H, m), 7,16 - 7,19 (3H, m),
7,25 - 7,29 (2H, m) , 7,46 - 7,47 (1H, m) ’ rc=0 1793 cm’1 (CC14)
Analýza pro C22H28N2°5S . 0,3 1 H2O :
vypočteno : 60,34 % C 6,58 % H 6,40 % N
nalezeno : 60,15 % C 6,32 % H 6,50 % N
Příklad 112 -
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)-4(2-furylmethyIthio)- 2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto postupu byl použit (+/-)-4-(2-furylmethyIthio)-azetidin-2-on (15 mmolů), N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid* (15 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (1,5 mmolů) a práškovítý hydroxid draselný (16,5 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (100 mililitrů). Chromatografickým zpracováním získaného produktu (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 0 až 2 % MeOH v dichlormethanu CH2CI2) byla připravena
♦♦ »·!· •4
133
A • b •l požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 3,4 gramu.
ΤΗ NMR δ (CDC13) :
1,25 - 1,64 (8H, m), 2,57 (2H, t), 2,98 (1H, dd),
3,23 (2H, dt), 3,43 (1H, dd), 3,67 (1H, d),
3,76 - 3,91 (3H, m), 4,90 (1H, dd), 6,10 (1H, br.triplet),
6,22 (1H, d) , 6,31 (1H, dd), 6,90 - 6,98 (2H, m),
7,08 - 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m) .
‘tato sloučenina byla získána zpracováním 6-(4-fluorfenyl)hexylaminu (2,0 gramu) a Hungsovy báze (1,33 gramu) v suchém dichlormethanu (25 mililitrů) bromacetylbromidem (2,07 gramu) v dichlormethanu (10 mililitrů) při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.
Příklad 113.
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto postupu byl použit (+/-)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio) -
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (použity 2,0 gramy, což je 4,8 mmolu). Rekrystalizací takto získaného surového produktu z ethylacetátu byl získán produkt, který obsahoval asi 93 % diastereoisomerů 1.
Výtěžek : 0,35 gramu.
Teplota tání : 157 - 158 C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) :
1,31 - 1,35 (4H, m), 1,50 - 1,58 (4H, m), 2,56 (2H, t),
3,02 (1H, dd), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,42 (1H, dd),
- 134 -
3,74 (1H, d) , 4,00 (1H, d), 4,10 - 4,17 (2H, m) *
4,59 (1H, dd ), 6,42 (2H, m) , 6,65 (1H, br.triplet),
6,92 -6,97 (2H, m) , 7,09 - 7,13 (2H, m ),
7,43 - 7,44 (1H, m). *
C=0 1791 cm -1
Analý za pro C22H27FN2°4S . 0,68 H20 :
vypoč teno : 59,14 % C 6,40 % H 6,27 % N
nalez eno 58,85 % C 6,00 % H 6,36 % N.
Příklad 114
Postup přípravy (+/-) -N- (6-[4-f luorfenyl)hexy ]-4-(2furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 2) .
Odpařením matečných louhu, získaných při provádění postupu podle příkladu 113, a krystalizací ze směsi ethylacetátu a etheru byl získán požadovaný produkt obsahující 97 % diastereoisomeru 2.
Výtěžek : 0,62 gramu.'
Teplota tání : 100 - 101 °C.;
XH NMR δ (CDC13) :|
1,33 - 1,35 (4H, m), 1,50-1,60 (4H, m), 2,56 (2H, t),1
3,01 (1H, dd), 3,22 - 3,31 (3H, m), 3,98 (1H, d),1
4,11 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,60 (1H, dd) ,J
6,41 - 6,42 (2H, m), 6,92 - 6,96 (2H, m),
7,09 - 7,13 (2H, m), 7,26 (1H, br.triplet),
7,44 - 7,45 (1H, m).
1794 cm”Xi
Analýza pro C22H27FN2°4S : vypočteno : 60,81 % C 6,26 % H 6,45 % NJ nalezeno : 60,70 % C 6,22 % H 6,44 % N.
135 v ** w ww w <
·« · · · · · 9 · Ίϋ 9 • ··« ♦ «J · * » ·· ♦ * * ♦ · * * * ♦ ·♦♦*. * · « · · « · ♦ ♦ · · «4· ·· «9 ·♦ ·· ♦·
Příklad 115
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)4-(2-furylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto postupu byl použit N-(6-(4fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (použit 1,0 gram). Triturací získaného surového produktu za použití etheru a rekrystalizací tohoto produktu zé směsi ethylacetátu a petroletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 0,29 gramu.
Teplota tání : 114 - 115 ’C.
XH NMR 6 (CDC13) :
1,31 - 1,35 (4H, m), 1,49 - 1,60 (4H, m), 2,57 (2H, t),
3,12 (1H, dd), 3,22 - 3,29 (3H, m), 3,95 (1H, d),
4,03 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,88 (1H, dd) ,
6,01 (1H, br.triplet), 6,44 - 6,45 (1H, m),
6,55 - 6,56 (1H, m), 6,93-6,97 (2H, m), 7,09 - 7,13 (2H, m),
7,46 - 7,47 (1H, m).
1797 cm“1
Analýza pro C22H27FN2O5S : vypočteno : 58,65 % C 6,04 % H 6,22 % N nalezeno : 58,27 % C 5,96 % H 6,20 % N.
Příklad 116
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(2furylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto postupu byl použit
- 136 v* (+/-)-4-(2-furylmethylthio)azetidin-2-on (v množství 12 mmolů), N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid (12 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (1,2 mmolů) a práškovitý hydroxid draselný KOH (13,2 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu THF (100 mililitrů). Chromatografickým zpracováním získaného produktu (na silikagelu, jako elučního činidla použito 50 až 100 % EiOAc v petroletheru) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 3,9 gramu.
ŤH NMR δ (CDC13) :
1,23 - i, 61 (8H, m), , 2,56 i (2H, t), 2,97 (1H, dd),
3,23 (2H, dt) , 4,05 (1H, dd), 3,62 - 3,91 (4H, m),
4,91 (1H, dd), 6,18 (1H, br.triplet), 6,22 (1H, d),
6,30 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 7,20 - 7,26 (2H, m),
7,36 (1H, d).
Pří k 1 a d 11 .7
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylaCetamidu (diastereomer 1).I
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovanéI sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102,1 přičemž podle tohoto postupu byl použit '1 (+/-)-N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio)-’
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 3,8 gramu, což je 8,7 mmolů). Triturací takto získaného surového produktu etherem byl připraven požadovaná produkt jako diastereoisomer 1.
Výtěžek : 0,49 gramu.
Teplota tání : 171 - 172 °C.j XH NMR δ (CDC13) :1
1,31 - 1,34 (4H, m), 1,49 - 1,61 (4H, m), 2,56 (2H, t),j
3,02 (1H, dd), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,42 (1H, dd),
137 * i'9 « »' 9 9 9 99
9 9· 9 ·,'> · ... · 9[l ··
9 · 9 · · · · ····9 · 9 9 * · · ' 9. 9 I 9
999 99 <· ·· ···· (2H, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), (1H, m).
Γ1 C22H27C1N2°4S :
58,59 % C 6,03 % H 6,21 % N
58,16 % C 5,91 % H 6,25 % N.
« % d 118
3,75 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,10 - 4,17 (2H, m),
4,60 (1H, dd), 6,42 (2H, m), 6,60 (1H, br.triplet),
7,08 - 7,10
7,43 - 7,44 rtc=o i?9i C1
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
P ř i k 1 a
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlořfenyl]hex-l-yl)-4-í (2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamiduJ (diastereomer 2).ů
Matečné louhy získané při provádění postupu podle příkladu 117 byly podrobeny odpaření a takto získaný produkt byl krystalován z etheru, přičemž tímto způsobem byl získán ..požadovaný produkt jako diastereoisomer 2.
Výtěžek : 1,2 gramu.
Teplota tání : 92 - 93 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m), 1,50 - 1,59 (4H, m), 2,56 (2H, t),
3,01 (1H, dd), 3,24 - 3,31 (3H, m), 3,98 (1H, d),
4,11 (1H, d) , 4,25 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,60 (1H, dd) ,
6,41 - 6,42 (2H, m), 7,08 - 7,10 (2H, m),
7,21 - 7,26 (2H, m), 7,35 (1H, br.triplet),
7,44 - 7,45 (1H, m).
»0=0 1794 cm-X
Analýza pro C22H27C1N2°4S
vypočteno : 58,59 % C 6,03 % H 6,
nalezeno : 58,32 % C 5,95 % H 6,
i
138 >·' * ·· · » ♦ · * · » · ·: · ·ι · » * ϋ · · • · · ·ι · · ··'····;» •I «' * · · · · · ·' · *···· ·· ··' »· ··
Příklad 119
Postup přípravy (+/-)-Ν-(6-[4-chlorfenyl)hex-l-yl)-4(2-furylmethylsulfony1)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto postupu byl použit N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid. Triturací takto získaného surového produktu z etheru byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 0,6 gramu.
Teplota tání : 107 - 108 °C.
XH NMR S (CDC13) :
1,31 - 1,35 (4H, m) , 1,49 - 1,60 (4H, m) , 2,57 (2H, t),
3,12 (1H, dd), 3,22 - 3,29 (3H, m), 3,95 (1H, d), 4,03 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,88 (1H, dd), 6,03 (1H, br.triplet), 6,44 - 6,46 (1H, m),
6,55 - 6,56 (1H, m) , 7,08 - 7,11 (2H, m) »
7,21 - 7,26 (2H, m), 7,45 - 7,47 (1H, m) . >
1797 cm -1
Analýza pro C22 H27C1N205S :
vypočteno : 58,58 % C 5,83 % H 6,00 % N
nalezeno : 56,54 % C 5,74 % H 6,02 % N.
Příklad 120
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4(3-furylmethylthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(3-furylmethylthio)azetidín-
2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu
139 t* «V VVW ; w» ·· · · ·' ♦ ·.·♦.· • «· ·ι · ·/ · · · h · · • » ·'.·!· · ♦ ·> ··· · · · 4 · · * · · ·.··’ ··· «4' ♦ · ··' ·* ··
101(a), přičemž podle tohoto provedení byl použit
3-(acetylthiomethyl)furan (64 mmolů) a 4-acetoxyazetidin-
2-on (64 mmolů). Krystalizací ze směsi etheru a petroletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 10 gramů.
Teplota tání : 60 - 31 ’C.
1H NMR δ (CDC13) :
2,90 (1H, dd), 3,35 (1H, dd), 3,68 (2H, d) , 4,70 (1H, dd) ,
6,14 (1H, br s), 6,42 (1H, m), 7,38 - 7,42 (2H, m) (b) Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4- (3-furylmethylthio)- 2-oxoazetidíη-1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(3-furylmethylthio)-azetidin-2-on (v množství 13,6 mmolů), N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid (použito 13,6 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (1,36 mmólu) a práškovitý hydroxid draselný KOH (14 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu THF (100 mililitrů). Chromatografickým zpracováním takto získaného surového produktu (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 až 100 % EtOAc v petroletheru) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 4,0 gramy. 1H NMR δ (CDC13) :
1,25 - 1,36 (4H, m), 1,40 - 1,68 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,96 (1H, dd), 3,20 - 3,28 (2H, m), 3,41 (1H, dd),
3,61 - 3,73 (3H, m), 3,85 (1H, d), 4,84 (1H, dd),
6,12 (1H, dd), 6,39 (1H, m), 7,06 - 7,10 (2H, m),
7,21 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,39 (2H, m).
- 140 -
• »1 W ww w?
«« A A A A A A • -!. •
• A A'A) A ·' A A' A • A
» A A A AI A A A •h A
• A, A A « A · A • r A
«· A A A • A ··' • A • ·
Příklad 121
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3furylmethylsulf inyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit ( + /-)-N-(6-(4-chlorfenyl)-hex-l-yl)-4-(3-furylmethylthio) -
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 2,5 gramu, což je 5,7 mmolu). Získaný surový produkt byl potom podroben krystalizaci z ethylacetátu, čímž byl získán produkt obsahující 98 % diastereoisomerů 1.
Výtěžek : 0,6 gramu.
Teplota tání : 162 - 163 °C.
1H NMR 6 (CDC13) :
1,30 - 1,34 (4H, m), 1,49 - 1,59 (4H, m), 2,55 (2H, t) ,
3,04 (1H, dd), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,55 (1H, dd) ,
3,74 - 3,78 (2H, m), 3,86 (1H, d), 4,13 (1H, d),
4,59 (1H, dd), 6,37 - 6,38 (1H, m), 6,60 (1H, br.triplet), 7,08 - 7,10 (1H, m), 7,21 - 7,26 (2H, m),
7,46 - 7,47 (2H, m).
«C=0 1792 cml
Analýza pro C22H27C1N2°4S : vypočteno : 58,59 % C 6,03 % H 6,21 % N nalezeno : 58,59 % C 6,03 % H 6,21 % N.
Příklad 122
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3furylmethylsulf inyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu (diastereomer 2).
‘li
Matečné louhy získané postupem podle příkladu 121 byly
- 141 podle tohoto postupu odpařeny, přičemž získaný produkt byl triturován.etherem a potom rekrystalován z ethylacetatu, čímž byl získán produkt, který obsahoval 98 % diastereoisomeru 2.
Výtěžek : 0,7 gramu
Teplota tání : 95 - 96 ’C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,32 - 1,34 (4H, m), 1,50 - 1,60 (4H, m), 2,56 (2H, t),
3,03 (1H, dd), 3,20 - 3,32 (3H, m), 3,86 - 3, 98 (3H, m),
4,24 (1H, d) , 4,66 (1H, dd) , 6,38 - 6,39 (1H, m ),
7,08 - 7,10 (2H, m), 7,14 (ΪΗ, br.triplet),
7,21 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,48 (2H, m).
c=o. 1794 cm -1 -
Analýza pro C22H27C1N2°4S *
vypočteno : 58,59 % C 6,03 % H 6,21 % N
nalezeno : 58,53 % C 5,94 % H 6,20 % N.
Příklad 123
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfényl]hex-l-yl)-4-(3furylmethylsulfonyl) -2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovanéJ sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107,1 přičemž podle tohoto provedení byl použit|
N-(6-(4-chlorfenyl)-hex-l-yl)-4-(3-furylmethylsulfinyl) -
2-oxoazetidin-l-ylacetamid. Takto získaný surový produkt byl triturován etherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.i
Teplota tání : 95 - 96 °C.;
XH NMR δ (CDC13) :i
1,31 - 1,35 (4H, m) , 1,48 - 1,61 (4H, m), 2,56 (2H, t),*
3,20 - 3,27 (4H,( m) , 3,87 (1H, d) , 4,02 (1H, d) ,
4,18 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,91 (1H, dd), • · • · • · 9.
Φ · «
142
III» ·
5,98 (lH,br. triplet), 6,53 - 6,54 (1H, m),
7,08 - 7,11 (2H, m) , 7,21 - 7,26 (2H, m),
7,47 - 7,48 (1H, m), 7,57 (1H, d) .
”C=0 1795 cml
Analýza pro C22H27CIN2O5S :
vypočteno : 55,41 % C 5,93 % H 5,89 % N nalezeno : 55,41 % C 5,61 % H 5,83 % N.
Příklad 124
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(2thienylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(2-thienylmethylthio)azetidin-
2-onu
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(a), přičemž podle tohoto provedení byl použit
2-(acetylthiomethyl)thiofen (v množství 71 mmolů) a 4-acetoxyazetidin-2-on (71 mmolů). Získaný surový produkt byl zpracován chromátografickou metodou (na silikagelu, jako eluční činidlo bylo použito směsi 50 až 70 % EtOAc v petroletheru), čímž byla získána požadovaný titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 9,1 gramu.
NMR δ (CDC13) :
2,88 (1H, m), 3,35 (1H, m), 4,06 (2H, m), 4,75 (1H, m), 5,82 (1H, m), 6,96 (2H, m), 7,24 (1H, m).
(b) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2thienylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované
- 143 -
* «9 vv V w V w WW
4 4 · • • · « r; . ·
* · ·· * 9 • « · 1 · ·
• V « • · · • • 9 9 9 • F 9
♦ · · • 9 • é • • ’ ·
··· ·· ·· ·· • · 99
sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(2-thienylmethylthio)-azetidin-2-on (5 mmolů), N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid (5,5 mmolu), tetrabutylamoniumbromid (0,5 mmolu) a práškovitý hydroxid draselný KOH (5,25 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu THF (25 mililitrů). Chromatografickým zpracováním takto získaného surového produktu (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 30 až 80 % EtOAc v petroletheru) a triturací směsi ether/petrolether byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,66 gramu.
Teplota tání : 55 - 57 ’C.
TH NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,97 (1H, dd),
3,23 (2H, m), 3,41 (1H, dd) , 3,63 (1H, d) , 3,79 (1H, d),
4,05 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,05 (1H, m),
6,89 - 7,26 (7H, m)
Příklad 125
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-N-(6(4-chlorfenyl)-hex-l-yl)-4-(2-thienylmethylthio)-
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 3,0 gramy, což je
6,65 mmolu). Získaný surový produkt byl krystalován z ethylacetátu a potom byl rekrystalován z acetonitrilu, přičemž tímto způsobem byl připraven produkt obsahující 97 % diastereoišomeru 1.
144 • · φ φ φ φφφ • « φ φ φ • «φ • φφφ φ φ Ν’ φ r φφφφ φ φ φ . φ *φ φφ
Výtěžek : 0,73 gram u.
Teplota t ání : 161 - 162 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,51 - 1,61 (4H, m), . 2,56 (2H, t),
3,01 (1H, dd), 3,23 (2H, m), 3,48 (1H, dd), 3,74 (1H, d),
4,13 (1H, d), 4,13 (1H, dd), 4,25 (1H, dd), 4,57 (1H, dd)
6,59 (1H, m), 7,03 - '7,35 (7H, m) .
η^_θ 1791 cm”
Analýza pro C22H27C1N2°3S2 : vypočteno : 56,58 % C 5,83 % H 6,00 % N nalezeno : 56,51 % C 5,71 % H 6,06 % N.
Příklad 126
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4(2-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylácetamidu (diastereomer 2).
Podle tohoto provedení byly ethylacětátové matečné louhy, získané postupem podle příkladu 125, podrobeny další krystalizaci při stání, přičemž tímto způsobem byl získán další podíl produktu, který obsahoval 98 % diastereoisomeru 2.
Výtěžek : 0,57 gramu.
Teplota tání : 93 - 95 °C.
NMR δ (CDC13) :
1,34 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,98 (1H, dd) ,
3,25 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,25 (1H, d),
4,33 (1H, d), 4,65 (1H, dd), 7,04 - 7,35 (7H, n 0-
1793 cm
Analýza pro C22H27C1N2°3S2 : vypočteno : 56,58 % C 5,83 % H 6,00 % N nalezeno : 56,41 % C 5,72 % H 5,99 % N.
!
J i
- 145 -
* »· « · • »· ·
• v · • • * • · ·.: 9
• ♦ · · * • * · · ·
• 99 • * • • • · « 9 · ry. •
• 99 • ' · « · « · · •
999 99 ♦ · • P 99 99
Příklad 127
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(2thienylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto provedení byl použit N-(6-(4chlorfenyl)-hex-l-yl)-4-(2-thienylmethylsulfinyl)-
2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 1,1 gramu). Takto získaný surový produkt byl potom krystalován ze směsí ethylacetátua petroletheru a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,9 gramu.
Teplota tání : 108 - 110 “C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m) , 1,55 (4H, m), 2,57 (2H, t)
3,09 - 3, 28 (4H, m), 3,88 (1H, d), 3, 97 (1H, d) >
4,53 (1H, d) , 4,60 (1H, d), 4,91 (1H, dd )> 5, 98 (1H, m),
7,05 - 7, 41 (7H, m).
^=0 1795 cm -1
Analýza p ro C22H27C1N2°4S2 ;
vypočteno ; 54,70 % C 5,63 % H 5,80 % N
nalezeno : 54,59 % C 5,52 % H 5,80 % N.
P ř í k 1 a d 128
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(3thienylmethylthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(3-thienylmethylthio)azetidin-
2-onu.
i d
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu • · ···a
146
101(a), přičemž podle tohoto provedení byl použit
3-(acetylthiomethyl)thiofen (v množství 85 mmolů) a 4-acetoxyazetidin-2-on (v množství 85 mmolů). Získaný surový produkt byl potom podroben chromatografickému zpracování (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 až 70 % EtOAc v petroletheru) a triturování petroletherem, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 8,65 gramu
Teplota tání : 41 - 45 °C.
1H NMR δ (CDC13) : '
2,85 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,88 (2H, m), 4,68 (1H, m) ,
5,72 (1H, s), 7,01 - 7,15 (2H, m), 7,33 (1H, m).
(b) Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(3thienylmethylthio)-2-oxoazet i dί η-1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(3-thienylmethylthio)-azetidin-2-on (v množství 5 mmolů), N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid (použito
5,5 mmolů), tetrabutylammoniumbromid (0,5 mmolů) a práškovitý hydroxid draselný (5,25 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu KOH (25 mililitrů). Získaný surový produkt 1 byl zpracován chromátografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla bylo použito 40 až 90 % EtOAc v petroletheru) , přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,85 gramu. '
Teplota tání : 54 - 57 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,32 (4H, m), 1,53 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,93 (1H, dd),
147
• · v 9* • · ♦· ·« ; V-
• 4 * • • 4 4 9
4 · 4 « • 4 • 4 4 * 4 ..
• · · • * 4 • · • 4 4 * *
• 4 · « 4 • · 4 • 4
• * a » « « « · 4 · • 4
3,22 (2H, m), 3,38 (1H, dd), 3,56 (1H, d), 3,76 (1H, d) ,
3,84 (2H, m) , 4,81 (1H, m), 6,07 (1H, m) ,
7,04 - 7,82 (7H, m).
Příklad 129
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4(3-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto provedeni byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-N-(6-(4-chlorfenyl)-hex-l-yl)-4-(3-thienylmethylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 4,12 gramu, což je 9,1 mmolů). Takto získaný, surový produkt .byl potom podroben krystalizaci z ethylacetátu a rekrystalizaci z acetonitrilu, čímž byl získán požadovaný produkt jako * .
diastereomer 1.
Výtěžek : 0,57 gramu.
Teplota tání : 158 - 159 °C.
1H NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m) , 2,56 (2H, t), 2,94 (1H, dd) ,
3,23 (2H, m), 3,44 (1H, dd) , 3,73 (1H, d), 3,98 (1H, d),
4,11 (1H, d), 4,06 (1H, d), 4,51 (1H, dd), 6,61 (1H, m) ,
7,01 - 7, 41 (7H, m) ;
”C=0 1791 cm 1
Analýza pro C22H27C1N2°3S2 : vypočteno : 56,58 % C 5,83 % H 6,00 % N nalezeno : 56,45 % C 5,62 % H 6,02 % N.
Příklad 130
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(3-
<1 i
i í
thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
- 148 -
·, 4 4 9 · • 4 · · • 4 4 4
• * · • 4 • 4 4 4 0
• 4 * v • 4 • • 9 44
• · 9 9 9 · • 4 44 4 4 li
4 4 * • 4 • · 4 4 4
99 9 9 9 • · » 4 4 4 4 4
(diastereomer 2).
Podle tohoto postupu byly použity matečné louhy . získané postupem podle příkladu 129, přičemž tyto louhy byly podrobeny rekrystalizaci postupně z ethylacetátu, acetonitrilu a ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán produkt obsahující 80 % diastereoisomeru 2.
Výtěžek : 1,42 gramu
Teplota tání : 109 - 111 °C. ..
1H NMR δ (CDC13) :
1,34 (4H, m) , 1,55 (4H, m) , 2,56 (2Hj t), 2,93 (1H, dd) ,
3,24 (3H, m) , 3,89 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,18 (1H, d),
4,23 (1H, d), 4,59 (1H, dd) , 7,02 - 7,42 (7H, m).
/7C=0 1793 cm 1
Analý za pro c22h27cin; jO3S; 2 :
vypoč teno 56,58 % C 5,83 % H 6,00 % N
nalez eno • 56,55 % C 5,65 % H 6,03 % N.
Pří k 1 a d 131
Postup přípravy ’(+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4-(3-j thienylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.3
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované| sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto provedení byl použit N-(6-(4chlorfenyl)hex-l-yl)-4-(3-thienylmethylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 0,81 gramu).
Krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,67 gramu.
Teplota táni : 114 - 116 °C. .
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m) , 2,57 (2H, t), 3,05 (1H, dd), ·· * · * ·
- 149 ť·
3,15 (1H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,84 (1H, d), 3,94 (1H, d),
4,38 (1H, d), 4,43 (1H, d), 4,83 (1H, dd) ,5,96 (1H, m),
7,08 - 7,· 43 (7H, m)
c=o 1794 cm~l
Analýza p ro C22H2 ?C1N. 2°4S 2 :
vypočteno : 54,70 % c 5,63 % H 5,80 % N
nalezeno : 54,62 % c 5,44 % H 5,83 % N.
Ί
Příklad 132
Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4(thiazol-2-ylmethylthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy (+/-)-4-(2-thiazólylmethylthio)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(a), přičemž podle tohoto provedení byl použit
2-(acetylthiomethyl)thiazol (v množství 23 mmolů) a 4-acetoxyazetidin-2-on (v množství 23 mmolů). Získaný surový produkt byl potom triturován etherem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,48 gramu.
Teplota tání : 89 - 92 °C, 1H NMR δ (CDC13) :
2,76 (1H, m), 2,30 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,85 (1H, m),
7,68 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,63 (1H, br s).
(b) Postup přípravy (+/-)-N-(6-[4-chlorfenylhexyl)]-4(thiazol-2-ylmethylthío)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu i
i í
•á j
4« ··!
- 150
101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit
N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-2-bromacetamid (použito 6,9 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (použito 0,69 mmolů) a práškovitý hydroxid draselný KOH (v množství 6,9 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu THF (40 mililitrů). Takto připravený produkt byl podroben opakovanému chromatografickému zpracovávání (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 2 až 6 %MeOH v CH2C12; a dále silikagelu a jako elučního činidla t-BuOMe), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 0,04 grai tnu.
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m) , 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,99 (1H, dd),
3,23 (2H, m) , 3,44 (1H, dd) , 3,73 (1H, d), 3,90 (1H, d) ,
4,12 (1H, d), 4,21 (1H, d), 5,02 (1H, dd), 6,19 (1H, m) ,
7,07 - 7, 26 (4H, m ), 7, 31 (1H, d) , 7,69 (1H, d)
P ř i k 1 a d 133J
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-Í (thiazol-2-ylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer i).-JI
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované| sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102,3 přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-N-(6(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-4-(2-thiazolylmethylthio)-2-!
oxoazetidin-l-ylacetamid (v množství 1,03 gramu, což jej
2,28 mmolů). Takto získaný surový produkt byl potom| triturován s ethylacetátem, přičemž podle tohoto postupu byl připraven produkt obsahující 96 % diastereoisomeru 1. .<
Výtěžek : 0,35 gramu.
Teplota tání : 154 - 157 C.
- 151
• ·* to to · »'· -í I·
• v * • · • < · • ..,/1
• · • to • · • • · ·· -A!J
• · • · · • • · · · •; •
• · • to « to · • • ' •
• · to • · • to toto • to
1H NMR δ (CDC !13) :
1,33 (4H, m) , 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t) , 3,02 (1H, dd),
3,23 (2H, m) , 3,36 (1H, dd), 3,80 (1H, d) .4,14 (1H, d),
4,35 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,92 (1H, dd) , 6,46 (1H, m),
7,09 (2H, m) , 7,23 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d).
”0=0 1791 cm 1
Analýza p: ro C21H2 6C1N3°3S2 :
vypočteno 53,89 % C 5,60 % H 8,98 % N
nalezeno 53,91 % C 5,55 % H 8,94 % N. *
Příklad 134 *
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4(thiazol-2-ylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 2).
Podle tohoto provedení byly použity matečné louhy získané při prováděni postupu podle příkladu 133, přičemž tyto louhy byly zkoncentrovány a potom zředěny petroletherem k vyvolání krystalizace, přičemž byl získán produkt obsahující 94 % diastereoisomeru 2.
Výtěžek : 0,49 gramu
Teplota tání : 103 - 104 “C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,33 (4H, m) , 1,55 (4H, m), 2,57 (2H, i) , 3,11 (1H, dd),
3,25 (2H, m) , 3,33 (1H, dd), 4,08 (1H, d) , 4,29 (1H, d),
4,44 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,98 (1H, dd) , 7,09 (2H, m),
7,24 (2H, m) , 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,84 (1H, d).
^=0 1793 cm” 1 >
Analýza pro C21H26C1N3°3S2 :
vypočteno 53,89 % C 5,60 % H 8,98 % N
nalezeno * 54,12 % C 5,60 % H 8,98 % N.
Ί í
J
- 152 ♦♦ ·!·
Příklad 135
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5methoxykarbonyl- 2-furylmethylthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 5-(acetylthiomethyl)furan-5-karboxylové.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku thíoacetátu draselného (použito 45,7 gramu, což je 0,4 molu) v suchém DMF (100 mililitrů), přičemž tento roztok byl přidán do roztoku methylesteru kyseliny 5-(chlormethyl)furan-2-karboxylové (použito 68 gramů, což je,0,39 molu) v suchém DMF (300 mililitrů), který byl chlazen na ledové lázni. V dalším postupu bylo potom chlazení odstraněno a získaná reakční směs byla:promíchávána po dobu dalších 30 minut, načež byla nalita do vody a extrahována etherem. Chromatografickým zpracováním organických extraktů (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 0 až 30 % etheru v petroletheru) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 42,7 gramu.
XH NMR δ (CDC13) :
2,36 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,35 (1H, d), 7,08 (1H, d) .
(b) Postup přípravy 4-(5-methoxykarbonyl-2-furylmethylthio)azetidin-2-onu.*
Podle tohoto provedení byla syntéza požadovarié« sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu?
101(a), přičemž podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny 5-(acetylthiomethyl)furan-5-karboxylové ·· »«»» i
- 153 (v množství 47 mmolů), 4-acetoxyazetidin-2-on (47 mmolů) a methoxid sodný (47 mmolů) místo ethoxidu sodného. Takto získaný surový produkt byl potom triturován etherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 8,7 gramu.
Teplota tání : 102 - 103 ’C.
XH NMR δ (CDC13) :
2,85 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 3,88 - 3,92 (5H, m),
4,92 (1H, dd), 6,33 (1H, m), 6,78 (lh, br.singlet), 7,09 - 7,11 (1H, m).
(c) Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5methoxykarbonyl-2-furylmethylthio)-2-oxoazetidin-
1-ylacetamidu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b) , přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(5-methoxykarbonyl)-2-furylmethylthio)azetidin-2-on 1 (v množství 21 mmolů), N-(6-fenylhex-l-yl)-2-bromacetamidK (použito 21 mmolů), tetrabutylamoniumbromid (3 mmoly)9 a práškovitý hydroxid draselný KOH (211 mmolů) v suchém THF.·«
Chromatografickým zpracováním takto získaného surového ,'I produktu (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo.1 použito směsi EtOAc a petroletheru) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 5,0 gramů.
NMR δ (CDC13) :
1,29 - 1,35 (4H, m), 1,43 - 1,63 (4H, m), 2,55 (2H, ΐ) ,
2,94 (1H, dd), 3,19 -3,27 (2H, m), 3,24 (1H, dd) ,
3,78 (1H, d), 3,88 - 3,90 (3H, m), 3,95 -3,97 (1H, m), .
4,04 - 4,17 (2H, m), 5,01 (1H, dd), 6,25 (1H, bř” triplet)*,’
6,33 - 6,35 (1H, m), 7,06 - 7,10 (3H, m),
Φ « ' * · · · · ··: · ···· ι» · ♦ · Ο1·7 ·· « * · ♦ · · · ♦ *·· · · • · ♦ · · · · · · * ··· · · ·· ·· ♦ · ··
- 154 -
7,20 - 7,26 (3Η, m).
Příklad 136
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5methoxykarbony1-2-furylmethylsulfiny1)-2-oxoazetidin-1-y1acetamidu (díastereomer 1) .
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 101(b), přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(5-methoxykarbonyl-2-fůrylmethy1thio)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid (v množství 4,0 gramy, což je 8 mmolů). Rekrystalizací tohoto surového produktu z ethylacetátu byla získána požadovaná látka jako díastereomer 1.
Výtěžek : 0,8 gramu.
Teplota tání : 141 - 142 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,20 - 1,35 (4H, m), 1,40 - 1,65 (4H, m) , 2,55 (2H, ΐ),
3,05 (1H, dd), 3,19 - 3,33 (3H, m) , 3,83 (1H, d),
3,90 (3H, s), 4,09 - 4,16 ( 3H, m ), 4,71 (1H, dd),
6,46 (1H, br.triplet), 6,55 - 6, 56 (1H, m) ,
7,07 - 7, 26 (5H, m).
nC=0 1792 cm-1
Analýza p. ro C24H29C1N2°6S
vypočteno : 56,63 % C 5,74 % H 5,50 % N
nalezeno : 56,65 % C 5,68 % H .5,55 % N.
P ř í k 1 a d 1371
Postup přípravy (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5-j methoxykarbonyl-2-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl,tr acetamidu (díastereomer 2).'
i
155
Podle tohoto příkladu byly použity matečné louhy získané v postupu podle příkladu 136, přičemž tyto louhy byly odpařeny a získaný produkt byl rekrystalován z ethylacetátu a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt jako diastereomer 2.
Výtěžek : 1,5 gramu.
Teplota tání : 113 - 114 °C.
XH NMR S (CDC13) :
1.29- 1,40 (4H, m), 1,50 - 1,64 (4H, m), 2,56 (2H, t),
3,00 (1H, dd), 3,23'- 3,40 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,03 (1H, d), 4,19 - 4,29 (3H, m), 4,72 (1H, dd),
6,53 - 6,55 (1H, m), 7,00 (1H, br.triplet), 7,07 - 7,26 (5H, m).
1795 cm
Analýza pro C24H29C1N2°6S : vypočteno : 56,63 % C 5,74 % H 5,50 % N nalezeno : 56,73 % C 5,69 % H 5,57 % N;
Přiklad 138
Postup přípravy (+/-)-4-(2-furylmethylthio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo použito suspenze hydridu sodného (použito 3,65 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů), která byla ochlazena na lázni led/solanka, přičemž k této suspenzi byl přidáván pomalu po kapkách roztok (+/-)-4-(2-furylmethylthio)azetidin-2-onu (použito 0,61 gramu, což je 3,32 mmolů) v THF (10 mililitrů), což ‘ bylo prováděno při teplotě pod 5 ’C. Takto získaný výsledný·( roztok byl potom ochlazen na teplotu -10 °C, načež byl) postupně přidáván roztok 9-fenylnonyl-l-triflátu (trifluormethylšulfonat) (použito 1,17 gramu, což je 3,32...
mmolů) v THF (10 mililitrů) v intervalu 1 minuty. Tato
156 reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 5 minut při teplotě 0 eC, načež byla nalita do solanky a tento produkt byl potom extrahován etherem. Chromatografickým zpracováním ·λ organických extraktů (na silikagelu, jako elučního činidla w bylo použito 10 až 25 96-ního roztoku EtOAc v petroletheru) W byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.’«
Výtěžek : 0,38 gramu.| ΧΗ NMR δ (CDC13) :’
1.2 - 1,7 (14H, m) , 2,60 (2H, t, J = 8Hz), 2,9 (2H, m),
3.3 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,68 (1H, m),
6,20, 6,32 (každá 1H, m), 7,15 - 7,3 (5H, m),
7,36 (1H, m) .ji
Příklad 139
Postup přípravy (+/-)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-1(9-fenylnonyl)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(2-furyl-<
methylthio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-on (v množství 0,37 gramu, což je 0,97 mmolu). Chromatografickým zpracováním (naa silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 aža % EtOAc v petroletheru) byla získána požadovaná titulní1 sloučenina ve formě oleje (výtěžek 0,28 gramu), obsahující asi 63 % diastereoisomeru 1 a 37 % diastereomeru 2.
XH NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,7 (14H, m), 2,55 (3H, m), 2,90 (1H dd, J = 5, 15Hz),
3,10 (1H dd, J = 5, 15Hz), 3,15 - 3,5 (3H, m), 1
3,95 - 4,15 (2H, m), 4,42 (1H, m), 6,42 (2H, m),
7,1 - 7,3 (5H, m), 7,43 (1H, m).
«C=q 1776 cm“1
Analýza pro C23H31NO3S :
- 157
• ·· • · . a ·
• · · • a •
• · ·· • · •
« · · • · · • · • · · · .· •
« · · • · • ♦ » * •
««· »e • t
vypočteno : 68,8 % C 7,8 % H 3,5 % N
nalezeno : 68,5 % C 7,8 % H 3,3 % N
Příklad 140
Postup přípravy (+/-)-4-(2-furylmethyl)thio)-l-(9-(4-fluorfeny1)nony1)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 138, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(2-furylT methylthio)azetidin-2-on (v množství 1,5 gramu, což je 8,2 mmolů) a 9-(4-fluorfenyl)nonyl-l-triflát (trifluormethansulfonát) (v množství 2,9 gramu, což je 7,8 mmolů)’. Chromatografickým zpracováním (na šilikagelúR'za ’ použití 10 až 25 % EtOAc v petroletheru) takto získaného produktu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě olej e.
Výtěžek : 0,56 gramu.
1H NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,7 (14H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,90 (2H, m) ,
3,29 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,68 (1H, m) , 6,20 (1H, m),
6,31 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,10 (2H, m) , 7,36 (1H, m).
Příklad 141
Postup přípravy (+/-)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-1-(9-(4fluorfeny1)nony1)azeti din-2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 102, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(2-furylmethylthio)-1-(9-(4-fluorfenyl)nonyl)azetidin-2-onu (použito 0,52 gramu, což je 1,28 mmolů). Chromatografickým zpracováním takto získaného surového produktu (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 až ·* 44··
- 158 ·· ♦· • · · · ··Ρ.·4 • ····4
4· *444 % EtOAc v petroletheru) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje, (výtěžek 0,42 gramu),obsahuj ící asi 65 % diastereomeru 1 a 35 % diastereomeru 2.
NMR δ (CDC13) :
1,2 - 1,7 (14H, m), 2,55 (3H, m), 2,90 (1H, dd, J = 5, 15Hz),
3,10 (1H, dd, J = 5, 15Hz), 3,15 - 3,5 (2H, m),
3,95 - 4,15 (2H, m) , 4,42 (1H, m) , 6,42 (2H, m) ,
6,95, 7,10 (každá 2H, m), 7,43 (1H, m) .
«C=0 cm”l
Analýza pro C23H30FN03S
vypočteno : 65,8 %’C 7,2 % H 3,3 % N
nalezeno : 65,7 % C 7,2 % H 3,2 % N.
Příklad 142
Postup přípravy (+/-)-4-(2-furylmethylsulfonyl)-1-(9(4-fluorfenyl)ňonyl)azetidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla syntéza požadované sloučeniny provedena stejným způsobem jako v příkladu 107, přičemž podle tohoto provedení byl použit (+/-)-4-(2.-furylmethylsulfinyl)-1-(9-(4-fluorfenyl)nonyl)azetidin-2-on (použito 88 miligramů) . Chromatografickým zpracováním <
získaného surového produktu (na silikagelu, za použití směsi EtOAc a petroletheru v poměru 2 : 1) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 56 miligramů.
NMR 5 (CDC13) :
1,2 - 1,7 (14H, m), 2,56 (2H, t, J=8Hz),
2,99 (1H, dd, J = 2, 15Hz), 3,15 (2H, m), 3,45 (1H, m) ,
4,37 (2H, s), 4,57 (1H, m), 6,45, 6,55 (každá 1H, m),
6,95, 7,10 (každá 2H, m), 7,43 (1H, m).
159
Příklad 143
Postup přípravy N- [(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5allyloxykarbonylfuran-2-methylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu. '
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující
4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methyl)thioazetídin-2-ón (v množství 4 gramy, což je 0,015 molu) a N-(4-fluorfenylhex-l-yl)brómacetamid (v množství 4,73 gramu, což je 0,015 molu) v suchém tetrahydrofuranu (150 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -30 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidáván během intervalu 15 minut po kapkách roztok t-butoxidu draselného (v množství 1,85 gramu, což je 0,0165 molu) v suchém tetrahydrofuranu (80 mililitrů). Potom byla během intervalu 2 hodin ponechána teplota stoupnout na °C, načež byla takto získaná reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem, zfiltrována a veškeré pevné zbytky byly odvedeny, přičemž extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým), odpařen a získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetát/benzín), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 2,54 gramu (33 %) .
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2),
1,52 (4H, m, NCH2CH2 + FPhCH2CH2), 2,55 (2H, t, FPhCH2),
2,96 (1H, dd, H3a), 3,24 (2H, m, NCH2), 3,49 (1H, dd, H3b) ,
3,76 - 4,06 (4H, CH2C0 + CH2S), 4,79 (2H, m, OCH2), 5,03 (1H, dd, H4), 5,36 (2H, m, CH2CH), 5,99 (1H, m, CHCH2), 6,30 (1H, m, NH) , 6,35, 7,12 (každá 1H, d, furan-H), 6,92 - 7,12 (4H, m, FPh-H). '
II 444Φ
- 160 44 •II •4 4 •·
44« •
4
V
4 4
4 ·
Příklad 144
Postup přípravy N-[(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto postupu byl zpracován N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfurn-2-methylthio) -
2-oxoazetidin-l-ylacetamid mCPBA v dichlormethanu při nízké teplotě, přičemž po zpracování a rekrystalizaci, což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 102, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílých krystalků. Výtěžek : 16 %.
Teplota tání : 122 - 125 °C.
XH NMR δ (CDC13) :
1,32 (4H, m, N(CH2)2(¾)2) ,
1,54 (4H, m, NCH2CH2 + FPhCH2CH2), 2,56 (2H, t, FPhCH2), 3,08 (1H, dd, H3a), 3,23 (2H, m, NCH2), 3,30 (1H, dd, H3b) ,
3,55, 3,73 (každá 1H, d, SCH2),
3,84, 4,13 (každá 1H, d, CH2CO), 4,73 (1H, dd, H4),
4,80 (2H, m, 0CH2), 5,38 (2H, m, CH2CH),
5,97 (1H, m, CHCH2), 6,56, 7,18 (každá 1H, d, furan-H),
6,91 - 7,14 (4H, m, FPh-H).
Příklad 145
Postup přípravy N-[ (6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin- l-ylacetamidu (diastereomer 2).
i
Rekrystalizaci matečných louhů získaných postupem1 podle příkladu 144 byla připravena požadovaná titulní1 sloučenina (poměr diastereoisomerů 2 : 1 byl 83 : 17) ve| formě bílých krystalků.
Výtěžek : 29 %.
- 161 9 •9 ··*
9··
9
9
Η « ·9
V • · 99 • 9 99
9t 99 • 9.·9 · 9 ·9 • 99« »4 9 99 «99
99··
Teplota tání : 79 - 82 °C.
1793 cm” 1
Analýza pro C26H31 fn2o6s
vypočteno : 60,22 % C 6, 03 % H 5,40 % Ν
nalezeno : 59,82 % c 5, 93 % H 5,40 % N
Příklad 146
Postup přípravy N-[(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfuran-2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamidu (diastereomer 2).
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující trifenylfosfin (v množství 0,81 gramu, což je 0,31 mmolu), pyrrolidín (použito 0,027 mililitru, což je 0,31 mmolu) a N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-
2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2, použito 0,16 gramu, což je 0,31 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván tetrakis(trifenylfosfinpaladiem) (0) (použito
10,7 miligramu, což je 0,0093 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, acetonu a kyseliny octové). Takto získaný surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 mililitrů), promyt solankou, usušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vzniku oleje, který byl potom zpracován dichlormethanem a etherem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek : 46 miligramů (31 %).
Teplota tání : 124 - 127 °C. ' XH NMR S (CDC13) :
162
A* ····
1,31 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2) ,
1,53 (4H, m, NCH2CH2 + FPhCH2CH2), 2,56 (2H, t, FPhCH2),
3,07 (1H, dd, H3a), 3,26 (2H, m, NCH2), 3,40 (1H, dd, H3b) ,
4,21 - 4,34 (4H, m, SCH2 + CH2CO), 4,76 (1H, dd, H4) ,
6,55, 7,10 (každá 1H, d, furan-H),
6,92 - 7,16 (4H, m, FPh-H), 7,60 (1H, NH) .
Příklad
147
Postup přípravy N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu.
Podle tohoto příkladu byl zpracován 4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methyl)thíoazetídin-2-on (použito 2,4 gramu) a N-(4-chlorfenylhex-l-yl)bromacetamíd* (použito 2,99 gramu) v suchém tetrahydrofuranu (175 mililitrů) roztokem t-butoxidu draselného (1,03 gramu) v suchém tetrahydrofuranu (50 mililitrů) při teplotě -40 °C, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 143 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 37 %.
TH NMR δ (CPC13) :
1,30 - 1,60 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph) , '1
2,92, 2,98 (1H, dd, J = 2,2, 15,4Hz, H3), |
3,24 (2H, m, NHCH2), 3,46, 3,52 (1H, dd, J = 5,2, 15,4Hz, H3) ,
3,94 (4H, m, NCH2, SCH2), 4,79 (2H, m, CO2CH2),
5,02 (1H, m, H4), 5,35 (2H, m, CH2=CH),
6,0 (1H, m, CH2=CH), 6,26 (1H, m, NH),
6,34 (1H, d, J = 3,4Hz, furan-H),
7,06 - 7,26 (5H, m, furan-H, Ph-H).
s *tátó sloučenina bylá získaná Opracováním 6-(4-chlor fěnýl/-~ hexylamínu (2,0 gramy) a Huningsovy báze (1,33 gramu)
- 163 v suchém dichlormethanu (25 mililitrů.) bromacetylbromidem (2,07 gramu) v dichlormethanu (10 mililitrů) při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.
Příklad 148
Postup přípravy N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)acetamidu (diastereomer 1).
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 135 - 136 °C
Výtěžek : 15 %.
NMR δ (CDC13) :
1,3023 - 1,60 (8H, m, 4 x CH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
3,03, 3,09 (1H, dd, J = 4,7, 15Hz, H3) , 3,24 (2H, m, NHCH2),
3,28, 3,34 (1H, dd, J = 5,4, 15Hz, H3),
3,81, 4,13 (každá 1H, d, J = 17,2Hz, NCH2) , 4,09 (2H, s, S0CH2) ,
i'
4,70 (1H, m, H4), 4,80 (2H, d, J = 5,8Hz, CO2CH2),
5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH2=CH), 6,44 (1H, m, NH) ,
6,56 (1H, d, J = 3,5Hz, furan-H),
7,07 - 7,26 (5H, m, furan-H, Ph-H).
Kc=0 1792 cm1
Analýza pro vypočteno :
C1N2O6S
58,2 % C 5,8 % H
5,2 % N nalezeno
58,2 % C 5,8 % H
5,3 % N.
i
Příklad 149
Postup přípravy N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-methylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)acetamidu , (diastereomer 2).
-i *
Bezbarvá pevná látka. . ~ Teplota tání : 89 - 92 °C.
- 164 Výtěžek : 13 %.
]H NMR δ (CDC13) :
1,30 - 1,60 (8H, m, 4 x CH2) , 2,56 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
2,99, 3,05 (1H, dd, J = 2,4, 15,4Hz, H3) , 3,24 (2H, m, NHCH2),
3,32, 3,39 (1H, dd, J = 5,4, 15,4Hz, H3),
4,03, 4,25 (každá 1H, d, J = 17,2Hz, NCH2), 4,20 (2H, m, SOCH2),
4,72 (1H, m, H4), 4,79 (2H, d, J = 5,8Hz, CO2CH2),
5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH2=CH),
6,55 (1H, d, J = 3,5Hz, furan-H), 7,02 (1H, m, NH) ,
7,07 - 7,26 (5H, m, furan-H, Ph-H).
Příklad 150 |
Ή
Postup přípravy N-(6-(4-chlorfeňyl)hexyl)-4-(5-karboxyfuran-2-methylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu.
(diastereomer 2).
Podle tohoto postupu byl zpracován roztok obsahující trifenylfosfin (v množství 53,3 miligramu), pyrrolidin (14,3 miligramu) a N-[6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl]-4-(5allyloxykarbonylfuran-2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-
1-ylacetamid (diastereomer 2, v množství 105 miligramů) v dichlormethanu (4 mililitry) tetrakistrifenylfosfinpaladiem (0) (v množství 6,5 miligramu), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno stejným způsobem jako v příkladu 146 a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě krémové pevné látky.
Teplota tání : 166 - 167 °C.
Výtěžek : 49 %.
1H NMR δ (CDC13) :
1,26 (8H, m, 4 x CH2), 1,37 (2H, m, CH2), 1,52 (2H, m, CH2),
2,50 (2H, m, CH2Ph), 2,95, 2,99 (1H, dd, H3),
3,05 (2H, m, NHCH2),3,83, 4,07 (každá 1H, d, J = 17,2Hz,NCH2),
4,29, 4,42 (každá 1H, d, J = 14Hz, SOCH2), i
« · · * ·
165
4,86 (1H, m, H4) , 6,60 (1H, d, J = 3,2Hz, furan-H),
7,15 - 7,32 (5H, m, furan-H, Ph-H), 8,08 (1H, m, NH).
Analýza pro C23H27C1N2°6S ' vypočteno : 55,8 % C 5,5 % H 5,7 % N nalezeno : 54,5 % C 5,3 % H 5,6 % N.
Příklad 151
Postup přípravy N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-methoxykarbonylfuran-2-methylthio)-2-oxoazetidin-1-yl)acetamidu.
Podle tohoto provedení byl zpracováván 4-(5-methoxykarbonylfuran-2-methyl)thioazetídin-2-on (viz příklad 135(b)) a N-(4-fluorfenylhex-1-yl)bromacetamíd v suchém tetrahydrofuranu roztokem t-butoxídu draselného v suchém tetrahydrofuranu při teplotě -30 ’C, přičemž potom následoval stejný postup jako je popsáno v příkladu 143 a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 55 %.
NMR δ (CDC13) :
1,32 (4H, m, N(CH2)2(CH2) 2) , 1,54 (4H, m, NCH2CH2 + FPhCH2CH2),
2,56 (2H, t, FPhCH2), 2,95 (1H, dd, H3a), 3,24 (2H, m, NCH2),
3,48 (1H, dd, H3b), 3,88 (3H, s, OCH3),
3,75 - 4,05 (4H, m, SCH2 + CH2CO), 5,02, (1H, dd, H4),
6,30 (1H, m, NH), 6,35, 7,12 (každá 1H, d, furan-H), 6,90 - 7,13 (4H, m, FPh-H).
Zpracováním N-(6-({4-fluorfenyl}hexyl)-4-(5-methoxykarbonylfuran-2-methylthio-2-oxoazetidin-1-yl)acetamiduí mCPBA, což bylo prováděno za podmínek popsaných v příkladechτ
102 a 103 byly po rekrystalizaci provedené stejným způsobem| jako v příkladech 102 a 103 získány sloučeniny uvedené ' ' v příkladech 152 a 153.
• * · « · «« . ··
166
Příklad 152
N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-methoxykarbonyl-furan-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 1) .
Bílé krystalky
Teplota tání : 137 - 138 °C.
Výtěžek : 16 %.
XH NMR δ (CDC13) :
1,27 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2). 1.39 (2H, m, FPhCH2CH2),
1,53 (2H, m, NCH2CH2), 2,55 (2H, t, FPhCH2),
3,04 (4H, m, NCH2 + H3a + H3b) , 3,68, 4,03 (každá 1H, d, SCH2),
4,13, 4,39 (každá 1H, d, CH2C0), 4,99 (1H, m, H4),
6,64, 7,30 (každá 1H, d, furan-H),
7,04 --7,24 (4H, m, FPh-H)
Příklad 153
N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-methůxykarbonylfuran-2methylsulf inyl) -2-oxoažetidin-l-ylacetaniid (diastereomer 2)
Bílé krystalky.,
Teplota tání : 100 - 102 °C
Výtěžek : 16 ,
Lq-q 1795 cm'·'·
Analýza pro C24H29FN2°6S
vypočteno : 58,52 % C 5,93 % H 5,69 % N
nalezeno : 58,53 % C 5,90 % H 5,68 % N
Příklad 201
Postup přípravy N-(6-(fenyl)hexyl)-(4-(2-fluorfenoxy)-
2-oxoažetidin-l-ylacetamidu.
·>
- 167 -
• ♦ · toto ···· ·· ··
«· to • • • • • • «
to to to · to • to • to • ·
• to to to to • • * ·· • • to
to · • • • to to • • to
··· toto • to to to • to toto
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj íci
4-(2-fluorfenoxy)azetidin-2-on (použito 0,5 gramu, což jsou 3 mmoly), N-(6-fenylhexyl)bromacetamid (0,9 gramu, což jsou 3 mmoly) a 18-koruna-6 (použito 5. miligramů) v suchém tetrahydroiuranu THF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -30 °C a potom byl zpracován t-butoxidem draselným (použito 0,3 gramu, což jsou 3 mmoly). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 90 minut, načež byla ponechána ohřát na teplotu 0 °C a potom byla zpracována vodným roztokem kyseliny citrónové a ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena (síranem sodným) a odpařena. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,33 gramu (28 %).
Analýza pro C23H27FN2O3 · 0,97 CH2CI2 : vypočteno : 59,9 % C 6,1 % H 5,8 % N nalezeno : 59,8 % C 5,9 % H 5,5 % N.
Následující příklady byly připraveny stejným postupem jako je postup podle příkladu 201, přičemž bylo použito odpovídajícího azetidinonu a bromacetamidu.
Příklad 202
N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-[4-(2-fluorfenoxy)-2-oxoazetidin-
1-yl)acetamid.
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 79 - 80 °C.
Výtěžek : 31 %.
Analýza pro C23H26C1FN2O3 :
vypočteno : 63,8 % C 6,1 % H 6,5 % N
168 nalezeno
63,6 % C 6,0 % H 6,5 % N.
• · ··* ·
Příklad 203
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylfenoxy)-2-oxoazetídin- l-yl)acetamid.
Bílá pevná látka.
Teplota tání : 53 - 54 °C.
Výtěžek : 55 %.
Analýza pro ^24^30^2θ3 * θ* θ4 CH2C12:
vypočteno : 72,5 % C 7,5 % H 7,1 %N nalezeno : 72,6 % C 7,5 % H 1,2 %N.
Příklad
204 * ‘ή
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-benzyloxyfenoxy-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid.
5,8 % N
5,8 % N.
Bílá pevná látka.
Teplota tání : 87 - 88 °C.
Výtěžek : 38 %.
Analýza pro ^30^34^2θ3 · vypočteno : 74,1 % C 7,1 % H nalezeno : 74,0 % C 7,1 % H
Příklad 205
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin- l-yl) acetamid.
Bílá pevná látka. !
Teplota tání : 79 - 80 °C.
Výtěžek : 32 %.
Analýza pro ^24^30^2θ3® · vypočteno : 67,6 % C
7,1 % H
6,6 % N • · *»**
169 • · · · · · · · · * • · · · · · 9 ··'! I « · 9 · · · · · ··· · .· • · · · 9 9 9 9 99
9 99 99 9 9 99· · nalezeno : 67,0 % C 7,0 % ti 6,8 % N.
Příklad 206
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-chlorfenoxy)-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid.
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 32,0 %.
Analýza pro C23H27CIN2O3 . 0,21 CH2C12 :
vypočteno : 64,4 % C 6,4 % H 6,5 % N nalezeno : 64,5 % C 6,4 % H 6,5 % N.
Příklad 207
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-methoxyfenoxy)-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid.
I i
J
Světle žlutá
Teplota tání
Výtěžek : 30
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
pevná látka : 43 - 45 °< %.
C24H30N2°4
70.2 % C
70.3 % C
6,8 % N
7,1 % N.
.1 jí
Příklad 208
N-(-(4-fenyl)hexyl)-(-(4-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid.
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 15,5 %.
Analýza pro ^24^30^2θ3^ :
vypočteno : 67,0 % C 7,0 % H 6,5 % N nalezeno : 67,0 %C 6,9 % H 6,6 % N.
*· «··«
- 170 Příklad 209
N-(6 -(4-chlorfenyl)hexyl)-(4-(4-allyloxykarbonyl-methyl fenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
• i· XH NMR 5 (CDC13) :
1,37 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 2,55 (t, 2H, 7,6Hz),
3,21 (dd, 1H, J = 16,1Hz), 3,24 (m, 2H),
3,39 (dd, 1H, J = 1,6Hz), 3,59 (s, 2H),
3,99, 3,94, 3,99 (každá 1H, d, J = 17,1Hz),
5,59 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,86 (m, 1H),
6,34 (bm, 1H), 6,81 - 7,26 (m, 8H). ,
Příklad 210
Ň- (6-(4-fenyl)hexyl)-(4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání : 45 - 48 °C
Výtěžek : 41 %.
Analýza pro C23H28N2°3 :
vypočteno : 72,6 % C 7,4 % H '7,4 % N
nalezeno : 72,3 % C 7,3 % H 7,7. % N
Příklad 211
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-benžyloxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Světle žlutý olej. ’
Výtěžek : 46 %.
Analýza pro ε24Η30Ν2θ3 · °’5 C4H8°2 ; vypočteno : 71,4 % C 7,7 % H 6,4 % N nalezeno ' T 71 ,5 % C 7,9 % H.....6,7 % N.
·· • · ·
444 ·
171 • 4 «···
Příklad 212
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-methylsulfinylfenoxy)-2oxoazetídin-l-yl)acetamid.
Tato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováním N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu meta-chlorperbenzoovou kyselinou (m-CPBA) (použit 1 ekvivalent) v dichlormethanu při teplotě -70 °C, přičemž tato sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování surového produktu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek 92 %.
Analýza pro C24H30N2°4S °’4 CH2C12 : vypočteno : 61,5 % C 6,5 % H 5,90 % N nalezeno : 61,6 % C 6,5 % H 6,0 % N.
Příklad 213
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-[4-(4-methylsulfonylfenoxy)-2oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Tato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováním N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-methylthio-j fenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu meta-chlorperbenzoovou’ kyselinou (m-CPBA) (použity 4 ekvivalenty) v dichlormethanuJ při teplotě 20 eC, přičemž tato sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování surového produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání : 101 - 102 °C.,
Výtěžek 85 %.| '1 Analýza pro ^24^30^2θ5® ·* vypočteno : 62,8 % C 6,6 % H 6,1 % N* nalezeno : 62,3 % C 6,5 %H 6,1 % N. 1
- 172 «
·· i·· « ♦ ·· · · • ··· ·. · • · « ·· ·*
Příklad 214
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylsulfinylfenoxy)-2oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Tato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováním N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu meta-chlorperbenzoovou kyselinou. (m-CPBA) (použito 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu při teplotě -30 *C, přičemž tato sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování surového produktu ve formě bezbarvélio oleje.
Výtěžek 15%. ' .
Analýza pro C24H30N2°4S · °-25 CH2C12 : * vypočteno : 62,8 % C 6,6 % H 6,0 % N nalezeno : 62,9 % C 6,5 % H 6,1 % N.
J3
Příklad 215
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylsulfonylfenoxy)-2oxoazetídín-l-yl)acetamid.
JTato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováním N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu meta-chlorperbenzoovou kyselinou (m-CPBA) (použity 3 ekvivalenty) v dichlormethanu při teplotě 20 °C, přičemž tato sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování surového produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání Výtěžek 82 %.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
j
: 127 - 128 °C.
C24H30N2°5S : í !
62,8 % C 6,6 % H 6,1 % N 1 J 1
62,6 % C----6,5 % H 6,1 % N. ' —- — -- ______.1
φφ φφφφ
- 173 Příklad 216
Ν-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-hydroxyfenoxy)-2-oxoazetidin1-yl)acetamid.
·· ·. 9'9
Φ · · <· ·
Φ Φ ·’> · · « ΦΦΦ ·ρ. ·
Φ ί· 4 • Φ ΦΦ
Tato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováváním N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-benzyloxyfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu vodíkem a za použití
%-ního paládia na aktivním uhlí v THF při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přičemž tato sloučenina byla získána po chromatografickém zpracováni surového produktu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek 71 %.
n1 Analýza pro C23H28N2°4
vypočteno : 64,3 %‘Č
nalezeno : 64,4 % C
0,5 CH2C12 :
6,7 % H 6,4 % N
6,6 % H 6,4 % N
Příklad 217
N-[6-(4-chlorfenyl)hexylJ-[4-(4-karboxymethylfeňoxy)-2oxoazetidín-1-yl]-acetamid.
·,
Tato výše uvedená požadovaná titulní sloučenina byla získána zpracováváním N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-(4-(4- allyloxykarbonylmethylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidutetrakis(trifenylfosfin)paladiem, trifenylfosfinem a pyrrolidinem v dichlormethanu při teplotě místnosti po<
dobu přes noc, přičemž potom následovalo zpracování takto ή
získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou, čímž byl získán tento produkt ve formě gumovité, látky.í
Výtěžek : 38 %.· XH NMR δ (CDC13) :j
1,13 (4Ή, bm), 1,53 (4H, m)“, 2,55 (2H, t, J = 7,5Hz) , i
3,07 (1H, d, J = 15Hz), 3,23 (2H, m),
- 174 -
3,39 (1H, dd, J = 15,3Hz), 3,59 (2H, s),
3,91 a 4,05 (každá 1H, d, J = 17Hz), 5,71 (m, 1H),
6,36 (1H, bs), 6,83 (2H, d, J = 8Hz), 7,07 (2H, d, J = 8Hz),
7,24 (4H, m).
Příklad 218
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(3-methyl-4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid.
4 · « · ·· I*
• · · • • « • •
• · · · • • • • •
• · · fr · • • Φ ·· • • ' ·
• · · • • • • • ' ·
··· ·· ♦ · ·· ··
Podle tohoto postupu byl nejdříve připraven
3-methyl-4-fenoxyazetidin-2-on za použití 3-methyl-4acetoxyazetidin-2-onu, přičemž tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v Přípravě 1, viz výše, a potom následovalo zpracovávání N-(6-fenylhexyl)bromacetamidem, což bylo provedeno stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 201 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 52,3 %.
Analýza pro C24H30N2°3 . 0,1 ch2ci2
vypočteno : 71,8 % C 7,6 % H 6,9 % N
nalezeno : 71,8 % C 7,4 % H 7,1 % N
Příklad 219
4-Benzyloxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-on.
','1
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-benzyloxyazetidin-2-on (2 gramy, což je 11,0 mmolů), dále l-brom-2-oxo-4-fenylbutan (použito 2,9?
gramu,což je 12,0 mmolů) a tetrabutylamoniumbromid (TBAB) (použito 0,4 gramu, což je 1,2 mmolu) byl přidán hydroxidj draselný (použito 0,68 gramů, což je 12,0 mmolu). Tatoreakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin.
•9 4494
175
V dalším postupu byla tato reakční směs zpracována vodou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl potom usušen a odpařen, přičemž získaný zbytek byl přečištěn
99 • 4 · 9 99 9,9 • 44 9 9 Φ 9 ·4·
444 4 44 999 · * 4
4 4 44 4 944
94 94 99 ·999 mžikovou chromatografickou metodou, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle
žlutého oleje.
Výtěžek : 1,7 gramu (47 %) .
Analýza pro C20H21N03 . 0,15 h2o
vypočteno 73,7 % C 6,6 % H
nalezeno 73,7 % C 6,6 % H
Příkl a d 220
4.3 % N
4.4 % N.
4-fenoxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-on.
Podle tohoto příkladu byly uvedeny do reakce 4-fenoxyazetidin-2-on (použit 1 gram, což je 6,2 mmolu), l-brom-2-oxo-4-fenylbutan (použito 1,55 gramu, což je 6,7 mmolu), TBAB (0,2 gramu, což je 0,7 mmolu) a hydroxid draselný (0,4 gramu, což je 6,7 mmolu), přičemž tato reakce byla provedena stejným způsobem jako je uvedeno výše, j a tímto způsobem byla po přečištění takto získaného surovéhoj produktu mžikovou chromatografickou metodou a po$ • s rekrystalizaci ze směsi etheru a n-hexanu připravenaý požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné7 látky,1
Výtěžek : 0,65 gramu (31 %).
Teplota tání : 59 - 60 °C.
Analýza pro C19H19NO3 · 0,2 H20 :
vypočteno : 72,9 % C 6,2 % H 4,5 % N Ί
nalezeno : 73,0 % C 6,2 % H 4,6 % N. 4
Příklad 301 . ...........
Postup přípravy N-[6-(naft -1-yl)-5-hexin-l-yl]-4- i
benzylthio-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu.
·· · · v ·
176 • to toto · • to to • to ♦ • · to to ··
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl-octovou kyselinu (v množství 3,4 gramu), 6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-ylamin (3,0 gramy), hydrát l-hydroxybenzotriazolu (v množství 1,82 gramu) a dicyklohexylkarbodiimid (použito 2,77 gramu), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána v suchém dimethylformamidu (použito 100 mililitrů) po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl vložen do ethylacetátu, zfiltrován a extrahován vodou. Vodný roztok byl potom extrahován ethylacetátem, načež byly organické roztoky spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen a odpařen. Mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, za použití směsi .ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla) byla potom získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek : 4,65 gramu (75 %) .
XH NMR δ (CDC13) :
1,66 -.1,82 (4H, m), 2,58 - 2,63 (4H, m), 2,91 (1H, dd), 3,29 - 3,40 (3H, m), 3,55, 3,72 (každá 1H, d), 3,78 2H, s),
4,78 (1H, dd), 6,21 (H, br.singlet), 7,22 - 7,85 (11H, m),
8,28 - 8,32 (1H, m).
P ř í k 1 a d 302
Postup přípravy N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 1).
Podle tohoto příkladu byl použit roztok m-CPBA ! (použito 1,2 gramu) v dichlormethanu, který byl potom í přidáván po kapkách do roztoku obsahujícího á N-[6-(nafty-1-yl]-4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl-acetamid J (v množství“2,6 gramu) v dichlormethanu (1ΌΌ“miTilitrů), ’ ' 1 který byl ochlazen na teplotu -60 ’C. Tato reakční směs *
- 177 -
• 99 99 9999 «9
• · « 9 9 9 • 9 • 9
• 999 • 9 9 9 9 99 r
• · · 9 9 9 • 9 99 9 • -· ·
• « · »99 99 • 9 ·· • 9 99 9 99 9 '' 9 99
byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny, načež byla nalita do roztoku obsahujícího směs hydrogenuhličitanu sodného a siřičitanu sodného, přičemž se oddělily vrstvy. Vodný roztok byl potom extrahován dichlormethanem a spojené organické roztoky byly promyty solankou. Takto získaný roztok byl potom usušen a odpařen, přičemž tímto způsobem byl získán olejový produkt, který byl potom použit pro přípravu požadované titulní sloučeniny krystalizací z ethylacetátu a tento, produkt byl získán ve
formě bílých krystalků.
Výtěžek : 22 %. 5
Teplota tání : 138 - 139 °C. /a
Analýza pro C28H28N2°3S + °’3 H2° í
vypočteno : 70,4 % Č ' ' 6,0 % H 5,9 % N
nalezeno : 70,7 % C 6,0 % H 6,0 % N.
Příklad 303
Postup přípravy N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomer 2).
Podle tohoto postupu byly odpařeny matečné louhy a získaný produkt byl potom triturován etherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina(diastereoisomer 2) ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 56 %.
Teplota tání : 95 - 97 °C.
Analýza pro ^28^28^2θ3® vypočteno : 71,2 % C 6,0 % H 5,9 % N nalezeno : 70,8 % C 6,0 % H 6,0 % N.
Sloučeniny podle následujících příkladů 304 až 308 byly připraveny za použití výchozí (4-benzylthio-2oxoazetidin-l-yl)octové kyseliny a požadovaného příslušného
Λ
178 ·· ·«·· aminu, přičemž při přípravě těchto sloučenin bylo použito Jj postupu podle příkladu 301.
• Příklad 304
N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-(4-benzylthio-2-oxo- azetidin-l-ylacetamid. 1
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 67,8 %.
XH NMR δ (CDC13) i
1,34 - 1,67 (4H, m, 2 x CH2), 2,44 (2H, t, J = 6,51Hz, ArCCCH2),
2,94 (1H, dd, 2,43Hz, 15,34Hz, H3a),
3,31 (2H, m, NHCH2), 3,37 (1H, dd, J = 5,22Hz, 15,43Hz, H3b) ,
3,63 a 3,78 (každá 1H, J = 16,49Hz, NCH2), 3,87 (2H, s, SCH2Ph),
4,80 (1H, dd, J = 2,46Hz, 5,11Hz, H4), 6,36 (1H, m, NHC=0),
7,15 - 7,46 (9H, m, 9 x ArH).
Příklad 305
N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-ylacetamid.
Bezbarvý olej.
Výtěžek :76,2%.
NMR δ (CDC13) :
1,47 - 1,81 (4H, m, 2 x CH2) ,
2,51 (2H, t, J = 6,48Hz, ArCCCH2),
2,94 (1H, dd, 2,43Hz, 15,38Hz, H3a), 3,22 (2H, m, NHCH2),
3,35 (1H, dd, J = 5,13Hz, 15,38Hz, H3b),
3,54 a 3,76 (každá 1H, J = 16,79Hz, NCH2),
3,81 (2H, s, SCH2Ph), 4,80 (1H, dd, J = 2,45Hz, 5,13Hz, H4) ,
6,10 (1H, m, NHC=0) , 7,17 - 7,44 (9H, m, 9 x ArH).
j
·· ·44 · ««
179
Příklad 306
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Bezbarvý olej.
Teplota tání : 96 - 97 °C, XH NMR 6 (CDC13) :
2,34 (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m, CCCH2),
2,80 (2H, t, J = 7,4Hz, PhCH2), 2,91,
2,95 (1H, dd, J=2,4, 15,3Hz, H3), 3,34 (2H, m, NHCH2, H3) ,
3,44, 3,73 (každá 1H, d, J = 16,8Hz, NCH2),
3,80 (2H, s , SCH2), 4,83 (1H, m, H4) , 6,0 (1H, m, NH),
7,20 - 7,33 (10H, m, 2Ph-H),
rc=o 1771 cm_1
Analýza pro C24H26N2°2S
vypočteno : 70,9 % C 6,5 % H 6,9 % N
nalezeno : 70,9 % C 6,5 % H 7,0 % N.
Příklad 307 ť
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidín-l~yl)-4 acetamid.'Λ
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 65 %a
NMR δ (CDC13) :1
2,18 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m, C=CCH2),
2,66 (2H, t, J = 7,6Hz, PhCH2),
2,89, 2,93 (1H, dd, J=2,4, 15,3Hz, H3),
3,20 (2H, m, NHCH2),(
3,31, 3,37 (každá 1H, dd, J=5.2, 15,3Hz, H3) ,J
3,47, 3,65 (každá 1H, d, J=15,lHz, NCH2), 3,75 (2H, s, SCH2),j •4,80 (1H, m, H4), 5,35 (1H, m, CH=), 5,51 (1H, m, CH=) ,j
5,93 (1H, m, NH) , 7,16 - 7,41 (10H, m, 2Ph-H).
• · « · * ·
180
Příklad 308
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Bezbarvý olej.
Teplota tání : 96 - 97 °C Výtěžek : 78 %,
NMR 8 (CDC13) :
2,18
2,68
2,90,
3,33,
3,48, • ·· • ♦ • · • ·♦ «· •· •· •· ♦ ♦ • ·r •· · i ··· ♦· • ··
4«*4
-ý!
I» «*3 (2H, m, C=CCH2), 2,33 (2H, m, C=CCH2), (2H, t, J = 7,7Hz, PhCH2),: '
2,96 (1H, dd, J =2,4, 15,3Hz, H3), 3,24 (2H, m, NHCH2),
3,39 (každá 1H, dd, J = 5,2, 15,3Hz, H3),
3,71 (každá 1H, d, J = 16,8Hz, NCH2),
5,34 (1H, m, CH=) ,
3,81 (2H, 's, SCH2), 4,81 (1H, m, H4)
5,53 (1H, m, CH=), 5,87 (1H, iň , NH),
7,15 - 7,: 36 (10H, m, 2Ph-H).
Vc=0 1771 cm
Analýza pro C24H28N2°2S
vypočteno 70,6 % C 6,9 % H
nalezeno 70,5 % C 6,9 % H
p ř í k i a d 309
- N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid.
Žlutý olej.
Výtěžek : 74 %.
XH NMR δ (CDC13) :
1,4 - 1,9 (6H, m, 3 x CH2) , 2,93 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3),
3,3 (2H, m, NHCH2), 3,36 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3) ,
3,55,3,72 (každá 1H, d, J = 17Hz, NCH2), 3,81 (2H , s, ŠCH2),
3,95 (2H, t, J = 6Hz, CH20), 4,81 (1H, m, H4), •« · ·· * ·«·« • ♦ · · ·« · * · · * ♦ · · · · » · ♦ ··* · · • i · · · · * · · · ··· ·· *· ·6 ·· *·
181
6,13 (1H, br s, NH), 6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H).
Příklad ' 310
N-2-(2-fenoxyethoxyethyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid.
Žlutý olej.
Výtěžek : 84 %.
XH NMR δ (CDC13) >
2,89 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3),
3,31 (1H, dd, J = 5, Í5Hz,’H3), 3,50 (3H, m, NHCH2 + NCH2),
3,63 (2H, m, CH20), 3,80 (5H, m, CH20 + SCH2 + NCH2),
4,10 (2H, m, CH20Ph), 4,82 (1H, m, H4), 6,38 (1H? br s, NH) ,
6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H).
Příklad 311
N-2-(3-fenylpropyloxy)ethyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl-acetamid.
Žlutý olej ř Výtěžek : 77 %.
XH NMR δ (CDC13) : ý
1,90 (2H, m, CH2), 2,68 (2H, t, J = 8Hz, CH2Ph), ?
2,93 (1H, dd, J= 2, 15Hz, H3), 3,36 (1H, dd, J = 5, 15Hz, E3), i
3,45 (7H, m, NHCH2 + CH20 + NCH2), 3,80 (3H, m, SCH2 + NCH2), 1
4,85 (1H, m, H4), 6,25 (1H, br s, NH), 7,3 (10H, m, Ph-H).
Následující sulfoxidové sloučeniny (uvedené v příkladech 312 až 327) byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladech 2 a 3.
Příklad312
N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-
182 ♦ * ···· oxoazetidin-l-yl-acetamíd.
Bílá pevná látka
Teplota tání : 133 - 134 ’C
Výtěžek : 15,5 %.
Analýza pro C24H25C1N2°3S : vypočteno : 63,1 % C 5,5 % H nalezeno : 62,8 % C 5,4 % H
6,1 % N
6,13 % N.
Příklad 313
N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl-acetamid.
Bílá pevná látka
Teplota tání : 68 - 70 °C
Výtěžek : 18,0 %.
i
I ·¥·
-=i
Analýza pro C24H25C1N2° 3S :
vypočteno : 63,1 % C 5,5 % H 6,1 % N
nalezeno : 62,8 % C 5,5 % H 6,2 % N.
Příklad 314
N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl-acetamid.
Bílá pevná látka
Teplota tání : 132 - 134°C
Výtěžek : 48,1 %.
Analýza pro C24H25C1N2°3S : vypočteno : 63,1 % C 5,5 % H 6,1 %N nalezeno : 62,8 % C 5,5 % H 6,2 %N.
Pří k 1 a ď 315
N~[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2183 ·* ···· oxoazetidin-1-yl-acetamid.
Bílá pevná látka
Teplota tání : 91 - 92 °C
Výtěžek : 48,1 %.
Analýza pro ^24^25^Χ^2θ3® : vypočteno : 63,1 % C 5,5 % H nalezeno : 62,9 % C . 5,6 % H
6.1 % N
6.2 % N.
<
Příklad 316
N-(6-fenyl)-3-hexinyl)-4-benzýlsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid (diastereomer 1) .
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání 186 °C
Výtěžek : 14 %.
ΧΗ NMR δ (CDC13) :
2,34 (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m, CCCH2),
2,80 (2H, t, J = 7,4 Hz, PhCH2),
2,91, 2,95 (1H, dd, J = 4,4, 14,8Hz, H3), 3,31 (2H, .3,41, 3,44 (1H, dd, J = 2,0, 14,8 Hz, H3),
3,78 - 4,01 (4H, m, NCH2), S0CH2),
4,59 (1H, m, H4), 6,38 (1H, m, NH), m, NHCH2),
7,20 - 7,40 (10H, m, 2Ph-H).
Kc=o 1791 cm-1 i
) •ί i
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
c24h26 cin2o3s
68,2 % C 6,2 % H
68,1 % C 6,1 % H
6,6 % Ν
6,6 % Ν.
Příklad 317 )
N-(6-fenyl)-3-hexinyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)- i acetamid (diastereomer 2).
i
184 • ·'
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 127 - 128 °C Výtěžek : 48 %.
ΧΗ NMR δ (CDC13) :
2.34 (2H, m, (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m, CCCH2),
2,72 - 2,81 (3H, m, PhCH2, H3),
3,09, 3,13 (1H, dd, J = 5,6, 15,2Hz, H3),
3.34 (2H, m, NHCH2),
3,93 - 4,19 (4H, m, NCH2, S0CH2),
4.65 (1H, m, H4) , 6,74 (1H, m, NH),
7.20 - 7,40 (10H, m, 2Ph-H).
Příklad 318
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid (diastereomer 1).
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 145 - 146 °C
Výtěžek : 19 %.
1H NMR δ (CDC13) :
2.21 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m, C=CCH2),
2.66 (2H, t, J = 7,6Hz, PhCH2),
2,91, 2,95 (1H, dd, J =4,8, 14,8Hz, H3),
3,19 (2H, m, NHCH2) ,-
3,42, 3,45 (1H, dd, J = 2,0, 14,8Hz, H3),
3,73, 4,02 (každá 1H, d, J = 17,6Hz, NCH2),
3,87, 4,01 (každá 1H, d, J = 13,2Hz, SOCH2),
4,53 (1H, m, H4), 6,47 (1H, m, NH), 7,16-7,41 (10H, m, 2Ph-H).
rc=0 1791 cm-1
Analýza pro C24H2gN2O3S :
vypočteno : 67,9 % C 6,7 % H 6,6 % N nalezeno : 67,6 % C 6,6 % H 6,7 % N.
« · »*· · ·* ··
- 185 Příklad 319
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinl-yl) acetamid (diastereomer 2).
«· · • · · • · • •
• · »· · · * · • *
• * v • •
• · · • · · · • • •
··· ·· ·· u ·*
Bezbarvá pevná látka
Teplota táni : 104 - 105 °C
Výtěžek : 14 %.
..Ah NMR δ (CDC13) : . ' -
2.21 (2H, m, C=CCH2), 2,37 (2H, m, C=CCH2),
2,67 (2H, f, J = 7,6Hz, PhCH2),
2,79, 2,83 (1H, dd, J = 2,4, 15,6Hz, H3),
3,12, 3,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,6Hz, H3),
3.22 (2H, m, NHCH2), 3,90, 4,18 (každá 1H, d, J=16,8Hz, NCH2),
3,97, 4,16 (každá 1H, d, J = 12,8Hz, SOCH2),
4,61 (1H, m, H4), 5,35 (1H, m, CH=), 5,51 (1H, m, CH=),
6,95 (1H, m, NH), 7,16 - 7,41 (10H, m, 2Ph-H).
^C=O 1793 cm'X
Analýza pro vypočteno : C24H28N2°3S 67,9 % C 6,7 % H 6,6 %,N
nalezeno 67,4 % C 6,6 % H 6,7 % N
Příklad 320
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid (diastereomer 1).
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 182 - 183 ”C i Výtěžek : 18 %. 1 XH NMR δ (CDC13) : í
2,19 (2H, m, C=CCH2), 2,31 (2H, m, C=CCH2), í
2,67 (2H, t, J = 7,7Hz, PhCH2) , ' T 3 2,91, 2,96 (1H, dd, J=4,7, 14,8Hz, H3),
i
186
M ···« 99
• 9 9 • 9 9 • 9
• ·« • 9 « • · ··
• · • * 9 • 9 *· · 9
• · 9 9 9 · • • •
• ·« ·· 99
(2H, m,
4,02 (každá
4,01 (každá
3,24
3,73,
3,88,
4,55 (1H, m, H4),
7,16 - 7,41 (10H, ^C=O 1790 cm~l
Analýza proC vypočteno :67, nalezeno :67,
NHCH2), 3,41,
1H, d, J
1H, d, J
6,44 (1H, m, NH) , m, 2Ph-H).
3,47 (1H, = 17,3Hz, = 13,1Hz, dd, J=2,2, nch2), soch2), h3).
•Ji •íjí
í.
321 a
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin- l-yl)acetamide (diastereomer 2).
li
Bezbarvá pevná látka Teplota tání : 111 - 112 °C Výtěžek : 13 %. 1H NMR δ (CDC13) :
2,21
2,67
2,78,
3,11,
3,90,
3,97,
5,38 (1H, m,
7,16 - 7,42 (10H, m,
1793 cm-X
Analýza pro ^24^28 vypočteno : 67,9 $ nalezeno : 67,8 (2H, m, C=CCH2), 2,34 (2H, m, (2H, t, J = 7,6Hz, PhCH2), 2,84
3.17
4.18
4,16 occh2) , (1H, dd, J=2,5, 15,3Hz, (1H, dd, J=5,3, 15,3Hz, (každá 1H, d, J=17,lHz, (každá 1H, d, J=12,9Hz, =CH) , 5,53 (1H, 2Ph-H).
H3),
H3), 3,28 (2H, m, NHCH2), NCH2), soch2), m, =CH)
6,86
6,6
6,6
4,62 (1H, m, H4), (1H, m, NH),
Pří k l a d 322 - - - - N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)- 187 -
9 99 9 9 9999 99 99
·· 9 9 • 9 • 9 9 *
• · ·· • • 9 9 · • 9 '
• 9 9 9 · 9 9 9 ··· 9 9
• 9 9 9 9' 9 9 9 9 9
• 9 9 99 99 99 ·· 9 ·
acetamid.
Bílá pevná látka
Teplota tání : 132 - 135 C
Výtěžek : 18 %.
1H NMR 8 (CDC13) :
1,17 - 1,54 (6H, m, (¾¾¾).
2,94 (1H, dd, J = 15,0, 4,75 Hz, H3b),
3,25 (2H, m, NH-CH2), 2,44 (1H, dd, J = 15,0, 2,25Hz, H3a) ,
3,68 - 4,16 (6H, m, CH2-0Ph, N-CH2, S0CH2Ph),
4,52 (1H, m, H4), 6,74 (1H, m, NH),
6,86 - 6,95, 7,22 - 7,35, 7,37 - 7,40 (3H, 4H, 3H, m, O-Ph-H, SOCH2Ph-H).
Příklad 323
N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetídin-l-yl)acetamid
Bílá pevná látka
Teplota tání : 116 - 118 °C
Výtěžek : 21 %.
1H NMR δ (CDC13) :
1,46 - 1,86 (6H, m, (¾¾¾) ,
2,87 (1H, dd, J = 15,5, 2,0Hz, H3a),
3,17 (1H, dd, J = 15,5, 5,0Hz, H3b),
3,26 - 3,39 (2H, m, NH-CH2),
3.85 - 4,29 (6H, m, N-CH2, CH2-0Ph, SOCH2Ph),
4,60 (1H, m, H4),
6.86 - 6,94, 7,22 - 7,43 (8H, m, CHjPh-H, O-Ph-H, NH).
Analýza pro vypočteno : náleženo :
C23H28N2°4S :
64,5 % C 6,6 % H 6,5 % N
64,2 %C 6;4 % H '6,5 % N.
i •
•i
- 188 ·· ····
Příklad 324
N-(2-(2-fenoxyethoxy)ethyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)acetamid (díastereomer 1)..
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 133 - 135 ’C
Výtěžek : 40 %.
XH NMR δ (CDC13) :
2.89 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3),
3,39 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3),
3,45 (2H, m, NCH2), 3,64 (2H, m, OCH2),
3.90 (4H, m, NCH2 + SOCH2), 4,12 (2H, m, CH2OPh),
4,60 (1H, m, H4), 6,65 (1H, br s, NH ) , 6,95 (3H, m,
7,3 (7H, m, Ph-H).
1789 cm-1
Ph-H),
Analýza pro ^22^26^2θ5® · vypočteno : 61,4 % C 6,1 % Η -6,5 % N nalezeno : 61,1 % C 6,0 % H 6,6 % N.
P ř í k 1 a d 325I
N-(2-(2-fenoxyethoxy)ethyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)acetamid (díastereomer 2).9
Bezbarvá pevná látka1
Teplota tání : 109 - 112 °C|
Výtěžek : 47 %.
XH NMR δ (CDC13) :
2,67 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3),<
3,06 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H.),í
- »
3,5 (2H, m, NCH2), 3,65 (2H, m, OCH2), 3,82 (2H, m, OCH2),ΐ
4,06 (6H, m, NCH2 + SOCH2 + CH2OPh), 4,65 (1H, m, H4),
7,06 (1H, br s, NH) 6,9 (3H, m, Ph-H) , 7,3 (7H, m, Ph-H). ’I ^C=O 179θ cm’·*·
,1
- 189 -
·· · ·
« · · • • • Φ · • A
• ·♦· • • • ♦ · •
« · · • · • • • ··· • •
• · · • • • · • * •
··· « - « V ·♦ « ·
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
6,5 % N
6,5 % N.
Příklad 326
N-(2-(3-fenylpropyloxy)ethyl-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 1).
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 124 - 125 °C
Výtěžek : 27 %.
NMR δ (CDC13) :
1.90 (2H, m, CH2), 2,68 (2H, t, J = 8Hz, CH2Ar),
2.91 (1H, dd, J=5, 15Hz, H3),
3,4 (7H, m, NCH2 + H3+-2 x 0¾).
3,85'- 4,0 (4H, m, SOCH2 + NCH2), 4,62 (1H, m, H4),
6,61 (1H, br s, NH), 7,15 - 7,45 (10H, m, 2 x Ph-H). Izq-q 1789 cml
Analýza pro C23H2gN2O4S :
vypočteno : 64,5 % C 6,6 % H 6,5 % N nalezeno : 64,2 % C 6,5 % H 6,6 % N.
Příklad 327
N-(2-(3-fenylpropyloxy)ethyl-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 2).
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 82 - 84 °C
Výtěžek : 24 %.
1H NMR δ (CDC13) :
1,85 (2H, m, CH2) , 2,7 (3H, m, CH2Ar + H3),
3,09 (1H, dd, J - 5, 15Hz, H3),
3,45 (6H, m, NCH2 + 2 x OCH2),
- 190 -
44 44 4444 44 4 4
• • 4 • · ·
··· • • 4. 4 · • a
• · •1 · ‘ = 4 • • ··· 4
• · • • • · 4 ·
• ·· 4· 4 4 4 4 • ·
3,9 - 4,2 (4H, m, S0CH2 + NCH2), 4,67 (1H, m, H4) ,
6,97 (1H, br s, NH), 7,15 - 7,4 (10H, m, 2 x Ph-H) rc=o 1790 CTn_1
Analýza pro C23H2gN2O4S :
vypočteno : 64,5 % C 6,6 % H 6,5 % N nalezeno : 64,3 % C 6,5 % H ’ 6,6 % N.
Příklad 328
Postup přípravy N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulf ony1- 2-oxoazetidin-1-y1)acetami du.
Tato výše uvedená látka byla připravena zpracováním
N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl-acetamidu (diastereomer 1) pomocí mCPBA (1 ekvivalent) v dichlormethanu při teplotě místnosti, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 114 - 117°C
Výtěžek : 86,7 %.
Analýza pro C24H25C1N2°4S :1 vypočteno : 60,9 % C .5,3 % H 5,8 %N nalezeno : 60,4 % C 5,4 % H 5,8 %N.
{·
I
Následující sulfony (uvedené v příkladech 329 - 331)’ byly připraveny postupem analogickým nebo byly isolovány zei směsi vzniklé při postupu, při kterém odpovídající sulfidy byly zpracovány mCPBA.
Příklad 329
N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid.
Bílá pevná látka
- 191 Teplota tání : 122 - 124 “C
Výtěžek : 5,6 %.
Analýza pro C24H25C1N2°3S : vypočteno : 60,9 % C 5,3 % H nalezeno : 60,7 % C 5,3 % H
* 4* • 4 *44* • 4’ «4
4 4 4 4 • * ·' 4 •
• 4 *4 4 4 4 4 · *4
• 4 4' 4 * * • ·** • •
4 4 4 4 4 4 · • 4 *
444 44 44 • 4 4* • ·
5,9 % N
6,0 % N.
Příklad 330
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfonyl-2roxoazetidin-1-y1)acetamid.
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 135 - 136 ’C
Výtěžek : 8,8 %.
1H NMR δ (CDC13) :
2,33 (2H, m, CCCH2), 2,47 (2H, m, CCCH2), ’
2,81 (2H, t, J = 7,4Hz, PhCH2),
2,94, 3,00 (1H, dd, J = 2,4, 15,3Hz, H3),
3,07, 3,13 (1H, dd, J = 5,1, 15,3Hz, H3),
3,30 (2H, m, NHCH2), 3,69, 3,97 (každá 1H, d, J=18,9Hz, NCH2),
4,30, 4,37 (každá 1H, d, J = 14,2Hz, SO2CH2), á
4,89 (1H, m , H4), 5,77 (1H, m, NH) , ..
7,20 - 7,40 (10H, m, 2Ph-H). i
rc=0 1792 cm1 1
Analýza pro C24H26N2°4S. : i
vypočteno : 65,7 % C 6,0 % H 6,4 % N *
nalezeno : 65,4 % C 6,0 % H 6,4 % N.
Příklad 331
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidín-l-yl)acetamid.
Bezbarvá pevná látka
Teplota tání : 115 - 116 °C
- 192 -
• toto • to ···« ·· ··
• to · • • * • · • •
• · to to • • * • . ·: ··
• to • to' · to to · • toto • •
• · • • • * · • • •
··« « · • to ·· to· • ·
Výtěžek : 39 %.
ΧΗ NMR 5 (CDC13) :
2,17 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m, CCCH2),
2,69 (2H, t, J = 7,6Hz, PhCH2),
2,94, 3,00 (1H, dd, J = 2,4, 15,4Hz, H3),
3,24 (2H, m, NHCH2),
3,74, 3,95 (každá 1H, d, J = 16,9Hz, NCH2),
4,30, 4,37 (každá 1H, d, J = 14,2Hz, S02CH2),
4,87 (1H, m, H4) , 5,33 (1H, m, =CH), 5,53 (1H, m, =CH),
5,70 (1H, m, NH), 7,16 - 7,44 (10H, m, 2Ph-H).
rc=0 1794 cm Γ1 ‘ . ' *
Analýza pro C24H28N2°4S :
vypočteno 65,4 % C 6,0 % H 6,4 % N
nalezeno 65,1 % C 6,3 % H 6,4 % N.
P ř í k 1 a d 332
Postup přípravy 1-(2-(6-fenylhexyloxy)ethyl)-4-benzylthio-
2-oxoazetidinu.
Podle tohoto provedení byla použita 60 %-ní disperze1 hydridu sodného v minerálním oleji (v množství 0,30 gramu,Ms což je 7,5 mmolů), která byla suspendována v suchém THF (151 mililitrů) při teplotě -10 “C pod atmosférou dusíku a dálea byl přidán roztok obsahující 4-(benzylthio)-2-azetidinon1 (použito 1,35 gramu) v THF (10 mililitrů), což byloj provedeno v intervalu 10 minut za současného udržování teploty na <0 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 “C po dobu 15 minut, načež byla ochlazena na teplotu -10 ’C a potom byl přidán 2-(6-fenylhexyloxy)ethyl- j triflát (trifluormethansulfonát) (použito 3,54 gramu) v THF <
(10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 3 minut žá současného udržování reakční směsi na teplotě <0 'C. Tato reakční směs byla potom promíchávána
- 193 -
A AA • A • A# A AA A A
Á A' A A A A A1 A •
A • A A A • A • A A ·'
A A A • · • A · • AA A •
A • « A A A · A · A
AA A A V AA A « A· • ·
při teplotě místnosti po dobu 30 minut,načež byla nalita do solanky (50 mililitrů), jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována etherem. Jednotlivé organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a odpařen za vzniku červeného oleje. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi 40-60 petroletheru a ethylacetátu), přičemž tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný 1-(2-(6-fenylhexyloxy)ethyl-4-benzylthio-2-oxoazetidin ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 1,71 gramu (62 %).
XH NMR δ (CDC13) :
1,3 - 1,7 (8H, m, 4 x CH2), 2,59 (2H, t, J = 8Hz, CH2Ph),
2,88 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3), 3,0 (1H, m, NCH2),
3,27 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3), 3,4 (5H, m, NCH2 + CH2OCH2),
3,81 (2H, s, SCH2), 4,75 (1H, m, H4),
7,15 - 7,35 (10H, m, Ph-H).
V následujících příkladech (příklady 333 - 336) jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny ze 4-benzylthioazetidin-2-onu a odpovídajícího triflátu (trifluormethansulfonátu), přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 332.
P ř í k 1 a d 333
1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylthio-2-oxoazetidin.
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 62 % 2Η NMR δ (CDC13) : '
1,2 - 1,7 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (2H, t, J=8Hz, CH2Ph),
- 194 -
2,88 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3), 3,0 (1H, m, NCH2),
3,28 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3) , 3,4 (5H, m, NCH2 + CH2OCH2),
3,81 (2H, s, SCH2), 4,75 (1H, m, H4), 7,07 (2H, m, ClPh-H),
7,35 (7H, m, Ph-H + ClPh-H).
·· ····
Příklad 334
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylthio
-2-oxoazetidin.
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 22 %.
1H NMR S (CDC13) :
1,2 - 1,7 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (2H, t, J = 8Hz, CH2Ph),
2,88 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3), 3,05 (1H, m, NCH2),
3,27 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3), 3,4 (5H, m, NCH2 + CH20CH2),
3,81 (2H, s, SCH2), 4,75 (1H, m, H4),
7,10 (každá 2H, m, FPh-H), 7,25 (5H, m, Ph-H)..
Příklad 335
N-3-(fenoxypropyl)-4-benzylthío-2-oxoazetidín.
· t
..ή Žlutý olej.í
Výtěžek : 82 %.1 XH NMR δ (CDC13) :J
2,0 (2H, m, CH2), 2,89 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3),*
3,08, 3,41 (každá 1H, m, NCH2),
3,26 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3), 3,78 (2H, s, SCH2),
3,95 (2H, m, CH2OPh), 4,63 (1H, m, H4), 6,9 (3H, m, Ph-H),|
7,3 (7H, m, Ph-H).j
P ř í k 1 a d 336;
1-(2-běrizyloxyěthyl)-4-bénžýlťhío-2-óazetidín-2-on.’
- 195 -
4404 •*4 · 4♦ • ·*· v4
4 4 · ··
0 4 4·
4*4»·
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 74 %.
XH NMR δ (CDC13) :
2,7 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3) , 3,0 (1H, m, NCH2),
3,26 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3), 3,5 (3H, m, NCH2 + CH2CH20),
3,76 (2H, m, SCH2Ph), 4,50 (2H, m, 0CH2Ph), 4,7 (1H, m, H4) ,
7,2 - 7,4 (10H, m, 2 x Ph-H)
J :
V následujících příkladech (příklady 337 - 345) jsou uvedeny sulfoxidové sloučeniny, které byly připraveny zpracováním odpovídajících sulfidových sloučenin pomocí » mCPBA, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako $ v příkladech 302 a 303.
<i
Příklad 337 . f ;ϊ ·*
1- (2- (6-fenylhexyloxy)ethyl-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinf · $ (80 % diastereisomer 2).*
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 47 - 49 °C
Výtěžek : 37 %.
XH NMR δ (CDC13) :
1.2 - 1,7 (8H, m, 4 x CH2), 2,6 (3H, m, CH2Ph + H3),
2,98 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3),
3.3 - 3,8 (6H, m, NCH2 + CH2OCH2),
4,05 (2H, dd, J = 13Hz, SCH2), 4,52 (1H, m, H4),
7,14 - 7,4 (10H, m, Ph-H).
rc=0 1776 cm-1
Analýza pro C24H31NO3S : vypočteno : 69,7 % C 7,6 % H 3,4 % N nalezeno : 69,7 % C 7,4 % H 3,5 % N.
Příklad 338
1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-
j q
“1
• · ····
196
-2-oxoazetidin (diastereisomer 1).
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 27%.
1H NMR fi (CDC13) :
1,2 - 1,65 (8H, m, 4 x CH2), 2,58 (2H, t, J = 8Hz, CH2Ph),
2,87 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3),
3,25 - 3,7 (7H, m, NCH2 + CH20CH2 + H3),
3,84, 3,98 (2H, 2 x d, J = 13Hz, SOCH2), 4,51 (1H, m, H4) „
7,09 (2H, m, ClPh-H), 7,3 (7H, m, Ph-H + ClPh-H). rc=0 1777 cm_1
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C24H30C1NO3S :
64,3 % C 6,8 % H
64,1 % C ' 6,6 % H
3,1 % N
3,1 % N.
Příklad 339
1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin (diastereisomer 2).
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 86 - 88 °C > 1
Výtěžek : 37 %.
TH NMR δ (CDC13) :
1.2 - 1,7 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (3H, m, CH2Ph + H3),
2,99 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3),
3.3 - 3,8 (6H, m, NCH2 + CH2OCH2),
4,01, 4,09 (2H, 2 x d, J = 13Hz, SOCH2), 4,52 (1H, m, H4),
7,09 (2H, m, ClPh-H), 7,3 (7H, m, Ph-H + ClPh-H).)
1777 cm-1.3
Analýza pro C24H30C1NO3S :Ϊ vypočteno : 64,3 % C 6,7 % H 3,1 % N'i náleženo : '64,2 % C 6,6 % H ' 3,3 % N. ” '-·—
•9 ··· • 4
197
Příklad 340
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidín (diastereísomer 1).
Bezbarvý olej.
Výtěžek : .12 %. ’ XH NMR δ (CDCI3) :
1.25 - 1,65 (8H, m, 4 x CH2) , 2,58 (2H, t, CH2Ph),
2,87 (1H, dd, J.= 5, 15Hz, H3),
3.25 - 3,7 (7H, m, NCH2 + CH20CH2 + H3),
3,84, 3,98 (2H, 2 x d, J = 13Hz,, S0CH2) , 4,52 (1H, m, H4) ,’
6,95, 7,10 (každá 2H, m, FPh-H), 7,3 (5H, m, Ph-H).
Fc=0 1777 cm-1
Příklad 341
1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin (diastereísomer 2).
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 77 - 78 ’C.
Výtěžek : 37 %.
XH NMR δ (CDC13) :
1,25 - 1,65 (8H, m, 4 x CH2), 2,55 (3H, m, CH2Ph + H3),
2,98 (1H, dd, J =5, 15Hz, H3),
3,4 - 3,75 (6H, m, NCH2 + CH2OCH2),
4,02, 4,09 (2H, 2 x d, J = 13Hz, SOCH2), 4,52 (1H, m, H4) ,
6,95, 7,10 (každá 2H, m, FPh-H), 7,3 (5H, m, Ph-H).
Kc=o 1777 cm-1
Analýza pro C24H3qFNO3S :
vypočteno : 66,8 % C 7,0 % H 3,3 % N nalezeno : 66,5 % C 6,9 % H 3,2 % N.
·* ννιν
198 • · *> · · · 4 ♦ »» • ··· ♦ · Φ4«·· *4 »44 4 φ-4 444» φ • 4 4 444»44« • ·, · · 4 »4 4p «ί4 *
Příklad 342
4-benzylsulfinyl)-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-on.
(diastereisomer 1).
Bezbarvá pevná látka.
Teplota tání : 93 - 97 °C XH NMR δ (CĎC13) :
2,05 - 2,17 (2H, m, CH2CH2CH2),
2,78 (1H, dd, J = 14,75, 4,75Hz, H3b),
3,34 - 3,57 (3H, m, H3a, N-CH2),
3j82, 3,92 (2H, dd, J = 13,00, 13,00Hz, SOCH2Ph),
3,95, 4,06 (2H, m, CH2-OPh), 4,37 (1H, m, H4),
6,83 - 6,98 (5H, m, OPh-H), 7,19 -7,37 (5H, m, CH2Ph-H) .
Analýza pro C19H21NO3S :
vypočteno : 66,3 % C 6,2 % H 4,4 % N nalezeno ; 66,5 % C 6,2 % H 4,1 % N.
Příklad 343
4-benzylsulfinyl)-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-on (diastereisomer 2).
Bezbarvá pevná látka. Teplota tání : 62 - 63 °C.
NMR δ (CDC13) :
2,12 - 2,19 (2H, m, CH2CH2CH2),
2,47 (1H, dd, J = 15,0, 2,25Hz, H3a),
2,91 (1H, dd, J = 15,0, 5,0Hz, H3b), 3,51, 3,67 (2H, m, N-CH2), 3,95, 4,07
4,42 (1H, m, H4), 6,83 - 6,97 (5H, m,
7,22 - 7,39 (5H, m, S0CH2Ph-H) Analýza pro ^19^21^θ3® :
(4H, m, CH20, S0CH2Ph),
OPh-H),
vypočteno : 66,4% C 6,3 % H
nalezeno : 66,5 % C 6,2 % H
4,4- %~N
4,1 % N.
''í
- 199 -
V M « • 19
• · · • - 4 • 4 4 €
• *44 • 4 • • · 4 4
• « 4 4 • 1» 4 » 4 4 4 4 9
• 4 · • * • 4 • • 4
• · · 4 4 »· • 4 M 4
Příklad 344
1-(2-benzyloxyethyl)-4-benzylsulfinylazetidin-2-on (57 % diastereisomer 1).
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 49 %, XH NMR S (CDC13) :
2,78 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3), 3,35 (1H, d, J - 13Hz, H3) ,
3.4 - 3,8 (4H, m, NCH2CH2),
3,95, 4,07 (každá 1H, d, J = 15Hz, SOCH2)?
4.5 (3H, m, 0CH2Ph + H4), 7,2 - 7,4 (10H, m, Ph-H).
^C=O cm1·
Příklad 345
1-(2-benzyloxyethyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-on (80% diastereisomer 2).
Bezbarvý olej.
Výtěžek : 49 %.
1H NMR δ (CDC13) :
2,49 (1H, d, J = 15Hz, H3), 2,93 (1H, dd, J = 5, 15Hz, H3) ,
3.4 - 3,8 (4H, m, NCH2CH2),
3,95, 4,07 (každá 1H, d, J = 13Hz, S0CH2),
4.4 - 4,6 (3H, m, OCH2Ph + H4), 7,2 - 7,4 (10H, m, Ph-H). Kc=o 1777 cra_1
Analýza pro C^H^NC^S :
vypočteno : 66,5 % C 6,2 % H 4,1 % N nalezeno : 66,4%C 6,2%H 4,3 % N.
Příklad 346
4-methyIthio-1-(3 -f eňoxýpropy1)azetidin-2-on.
- 200 -
* ·· ·· • •toto v « • to
·· * • · to • · a ·
* · toto • to to • to • ·
• 4 a « * a to • to toto • to
• v· • to to · a a to
··» ·· ·· to · • to ♦ to
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 4-methylthioazetidin-2-on (v množství 0,7 gramu, což je 5,97 mmolů) v suchém THF (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom přidáván po kapkách během intervalu 10 minut do suspenze obsahující hydrid sodný (v množství 0,24 gramu, což je 6,07 mmolů) v suchém THF (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě -20 °C a pod atmosférou dusíku.
V dalším postupu byl přidán roztok 3-jod-l-fenoxypropanu (v množství 1,56 gramu, což je 5,97 mmolů) v suchém THF (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 10 minut při teplotě -55 °C. Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 18 hodin po dobu přes noc, načež byla nalita na směs ledu a vody (50 gramů), potom byla zfiltrována a částečně odpařena. Získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem a organická vrstva byla promyta solankou (dvakrát), usušena (síranem hořečnatým) a odpařena ža sníženého tlaku a tímto způsobem byl získán žlutý olej. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu a tímto výše popsaným způsobem byl získán požadovaný 4-methylthio-
1-(3-fenoxypropyl)azetidín-2-on ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,64 gramu (42 %) .
Teplota tání : 41 - 42 ’C, XH NMR δ (CDC13) :
2,04 (3H, s, SCH3), 2,10 (2H, m, J = 2, 15Hz, CH2) ,
2,95 (1H, dd, J = 2, 15Hz, H3), 3,25 (2H, m, H3 NCH2),
3,56 (1H, m, NCH2), 4,02 (2H, m, CH2Ph), 4,66 (1H, m, H4) ,
6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (2H, m, Ph-H).
Příklad 347
Postup přípravy 4-methylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-onu.
- 201 -
99 9 9 • 9 9 * • 9 99
·· 9 • 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 a · 9 O 9 9 9 9 9 •
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 99
Podle tohoto postupu byl požadovaný 4-methylsulfinyl-
1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-on získán zpracováním 4-methylthio-l-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-onu (použito 0,59 gramu, což je 2,34 mmolu) za pomoci mCPBA, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 302 a požadovaný produkt byl získán ve formě voskovité bílé látky.
Výtěžek : 0,39 gramu (62 %) .
XH NMR δ (CDC13) :
2,12 - 2,23 (4H,'m, 2 x CH2CH2CH2) , 2,43 (3H, s‘, SOCH3),
2,78 (1H, dd, J = 15,00 2,50Hz, H3a),
3,07 (1H, dd, J = 14,5, 4,75Hz, H3b),
3,24 (1H, dd, J =15,00, 5,25Hz, H3b),
3,47 - 3,71 (5H, m, 2 x N-CH2, H3a) ,
4,05 - 4,20 (4H, m, 2 x CH2O), 4,40 (1H, m, H4),
4,50 (1H, m, H4), 6,8 - 7,0,
7,2 - 7,33 (6H, 4H, m, 2 x Ar-H).
Analýza pro C13H17NO3S
vypočteno : 58,1 % C 6,5 % H 5,3 % N
nalezeno : 58,4 % C 6,4 % H. 5,2 % N
P ř í k 1 a d 348
Postup přípravy 1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl).-4(4-ethoxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidinu.
i .íi
J
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-(4-ethoxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-onu (v množství 1,85 gramu, což je 0,00697 molu),
2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyltriflátu (trifluormethansulfonátu) (v množství 2,62 gramu, což je 0,00704 molu), tetrabutylamoniumbromid (použito 0,22 gramu, což je 0,00068 molu) v suchém tetrahydrófuranu (40
Ί ·
·· ·*«·
- 202 9* ·* ♦ · ♦ * * · . « · • β 9 · » »« ·· mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 10 °C, přičemž tento roztok byl zpracován práškovitým hydroxidem draselným (použito 0,47 gramu, což je 0,00838 molu). Chladící lázeň byla potom odstraněna a získaná reakční směs byla promíchávána pří teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla rozdělena mezi solanku (70 mililitrů) a ethylacetát (75 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a odpařena za vzniku oleje (výtěžek 3,7 gramu). Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi P.E. 40-60°C a ethylacetátu v poměru 2 : 1 byl získán požadovaný
1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4-ethoxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 1,15 gramu (34 %).
XH NMR δ (CDC13) :
1,42 (11H, m, CH2 x 4, CH3) , 2,55 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2Ph),
2,84, 2,90 (1H, dd, J = 1,9, 15,2Hz, H3),
3,03 (1H, m, 1 z NCH2), 3,26, 3,32 (1H, dd, J = 5, 15,2Hz, H3),
3,40 (5H, m, CH2OCH2, 1 z NCH2), 3,85 (2H, s, CH2S),
4,36 (2H, q, CH20), 4,75 (1H, m, H4),
6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H), 7,39, 8,01 (4H, 2 x d, J = 8,3Hz, Ar-H).
Příklad 349
Postup přípravy l-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4(4-ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidinu.
-!
Sloučenina podle tohoto příkladu byla získána j zpracováním 1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidinu (použito 1,05 gramu) ža pomocí mCPBA (pOUzito 0,67 gramu), přičemž bylo - použito stejné metody jako v příkladu 302 a tímto způsobem ι» wv ·
- 203 44·’ • · 4 44 44444 • 44 4 4 4 · * 4 y 44 «4 44« « 4« 4 «4 4· • 4 4 4 4 * ·«44 ··· 44 44 44 444« byla po chromatografickém zpracování a po rekrystalizacích získána požadovaná titulní sloučenina ve formě diastereoisomerů 2 : 1 v poměru 96 : 4 jako bezbarvá pevná látky.
Teplota tání : 75 - 75 °C
Výtěžek : 25 %.
XH NMR 5 (CDC13) :
1,42 (11H, m, CH2 x 4, CH3), 2,56 (2H, t, J = 7,7Hz, CH2Ph),
2,63, 2,69 (1H, dd, J = 2,2, 15,1Hz, H3),
3,05, 3,10 (1H, dd, J = 5, 15,1Hz, H3),
3,37 - 3,73 (6H, m, CH2OCH2, NCH2), 4,08 (2H, s, CH2SO),
4,36 (2H, q, CH20), 4,54 (ÍH, m, H4),
6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H),
7,38, 8,05 (4H, 2 x d, J = 8,3Hz, Ar-H).
Příklad 350
Postup přípravy l-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4(4-ethoxykarbonylbenzylsulf iny1)-2-oxoazetidinu (převážně diastereoisomer 1) .
Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohotoJ provedení získána rekrystalizací při postupu podle příkladu[
349, přičemž tento produkt byl získán jako směs!
v z diastereoisomerů v poměru 68 : 32 ve formě bezbarvé pevné látky.'«
Teplota tání : 53 - 55 *C.
Výtěžek : 12,5 %.
XH NMR (diastereoisomer 1) δ (CDC13) :i
1,42 (11H, m, CH2 x 4, CH3), 2,56 (2H, t, J=7,7Hz, CH2Ph),
2,85, 2,90 (1H, dd, J = 4,6, 14,6Hz, H3),
3,30, 3,7 (7H, m, H3, CH20CH2, NCH2), 3,93 (2H, m, CH2SO),
4,36 (2H, q, CH2O); 4,53 (1H, m, H4j, --
6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H), »9 >*«»
- 204 -
7,33, 8,05 (4H, 2 x d, J = 8,2Hz, Ar-H).
Biologické výsledky
1. Screeningový test na inhibici Lp-PLA^.
Aktivita enzymu bylá stanovena měřením rychlosti přeměny umělého substrátu (A) při teplotě 37 °C v 50 mM HEPES pufru (N-2-hydroxyethylpiperazin-N’-2~ethansulfonová kyselina) obsahujícím 150 mM chloridu sodného o pH 7,4.
o— o
--O(CH2)9CH3 (A)
--OPO(CH2)2NME3
0Test byl proveden na 96 jímkových titračních platech.S ''' w
Lp-PLA2 byl částečně vyčištěn odstřeďováním lidskéj plazmy v hustotním gradientu. Aktivní frakce byly shromážděny a použity jako zdroj Lp-PLA2- Enzym byl předem inkubován při teplotě 37 ’C za použití vehikula nebo testované sloučeniny po dobu 10 minut v celkovém objemu
180 gl. Reakce byla potom iniciována přídavkem 20 gl lOx substrátu (A), čímž byla dosažena konečná koncentracej substrátu 20 μΜ. Reakce potom pokračovala při 405 nm po dobu;
minut óděčítáčě s automatickým promícháváním. Rychlost' reakce byla zjišťována jako rychlost změny absorbance.<
•í
205
Výsledky :
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že mají hodnoty IC^q v rozmezí od 0,7 do
100 000 nM.
• *· ·· «··· ·« ...
• I · · · íí · · · ·, ·· • ··· · »ÍJ · ·« * · · · · · , . « · ··*·* • · * * o * * t ·* • · · ·· ·· ·«k
-ti
206
v »9 *·♦· ·· 9 9
• · • 9 v 9 9 • 9 •
• ··· • 9 1* ♦ · 9^·.
9 9 9 9 · 9 • · »f • * 9
• 9 9 9 9 9 · 9 9 9
9» 99 99 99 •9

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    (I) ve kterém :
    R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,
    R^ a R$, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou Skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,.arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá ž těchto skupin může být případně substituována, nebo R^ a R^ mohou být spolu navzájem spojeny a vytvořit zbytek cykloalkylového kruhu obsahuj ícího 3 až 7 atomů uhlíku,
    X je spojovací skupina,
    Y znamená případně substituovanou arylovou skupinu,
    Z znamená atom kyslíku, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíků, cýkToalkýlóvou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu i
    - 207 -
    »« «··· * · · • ·«· · « • • · · Φ · • · • « · · • » ·· ·· ··
    ·· ·« ♦ · · « • · r Η ·♦· · « • · Φ •· ·· obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž, každá z těchto skupina může být případně substituována; nebo Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2 a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, přičemž z rozsahu vynálezu jsou vyloučeny sloučeniny, ve kterých :
    X je přímá vazba; skupina X (CH2)m, ve které X znamená skupinu CO, CONR^, C00, CONR^CO nebo CONHO, ve kterých znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a m je 0 nebo celé číslo 1 až 12; nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený XX;
    Z znamená skupinu S(O)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin.může být případně substituována, a
    208
    R4 a R^ znamenají každý jednotlivé atom vodíku.
    2. Sloučenina.podle nároku 1, ve které : X znamená přímou vazbu;
    1 skupinu X ve které X znamená skupinu CO,
    CONRd, COO, CONR^CO nebo CONR^O, ve kterých znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a m je 0 nebo celé číslo 1 až 12;
    2 skupinu (X )aX , ve které a je. 0 nebo 1 a X znamená alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přerušený a/nebo zakončený na konci přilehlém k Y jednou a , . z , nebo více skupinami X vybranými ze souboru zahrnujícího 0,
    S(0)x, NR^, alkenovou skupinu a alkínovou skupinu, ve které x je 0, 1 nebo 2;
    nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený xY
    3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které :
    X znamená přímou vazbu, skupinu X^(CH2)m, definovanou v nároku 2, skupinu (X )aX , definovanou v nároku 2, nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený skupinou X ;
    Z znamená atom kyslíku a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíků/ přičemž každá z ‘těchto skiipín může být , případně substituována,
    -i
    - 209 -
    ..9 « A
    - ♦ ·
    ·. ·· ·» »*»· ·· »· • ·ί * · · ·· • ·Ε · ···/ ·· • ·Γ · · ·»· «« • · · · · *A ·· · · · · · · nebo Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 .nebo a R znamená heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována.
    4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R2* a R~ znamenají každý atom vodíku nebo jeden z těchto substituentů znamená atom vodíku.a druhý znamená methylovou skupinu.
    5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, ve které Z a
    znamená atom kyslíku a R je případně substituovaná arylová skupina, nebo S(0)n, ve které n znamená 0, 1 nebo 2 a R je případně substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
    6. Sloučenina podle nároku 5, ve které Z znamená atom
    O kyslíku a R je případně substituovaná fenylová skupina.
    7. Sloučenina podle nároku 5, ve které Z znamená<
    *d skupinu S(O)n a R znamená případně substituovanou heteroarylmethylovou skupinu.
    8. Sloučenina podle nároku 7, ve které skupina ZR^ je1 případně substituovaná fur-2-ylmethylová skupina.'3 a
    9. Sloučenina podle nároku 7, ve které ZR znamená
    5-karboxyfur-2-ylméthylovou skupinu.
    10. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které ;
    X znamená přímou.vazbu;
    skupinu X^(CH2)m, definovanou v nároku 2;, .·· -··-- -·· skupinu (X )aX , definovanou v nároku 2;
    i
    - 210 -
    w -φ-φ vvw V* »» ·· «... • ♦ afí • · · · • «Μ • • r. · • * · ♦ · • 9 9 • · ♦ • • ·' » • ·' « ·· · *· • ♦ ·· «· ··
    nebo alkylenový řetězec obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, případně přerušený skupinou Χ^-;
    Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, o a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, přičemž
    R4 a r5, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, nebo R4 a R^ mohou být spolu navzájem spojeny a vytvořit zbytek cykloalkylového kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R4 a R~ nejsou oba atom vodíku.
    11. Sloučenina podle nároku 10, ve které jeden ze substituentů R4 a R^ znamená atom vodíku a druhý znamená methylovou skupinu.
    12. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které, v případě, že jeden ze substituentů R4 nebo znamená atom vodíku a druhý znamená methylovou skupinu, potom absolutní konfigurace na atomu uhlíku, ke kterému jsou R4 a r5 připojeny je 5 .
    .'í !
    211 -
    VI *9 ·*·· ·· ·« • * • I i·.'· · · · · vM • ♦ · * ·! * · ·*♦· 4 · ·> « 4 , • • « * * V •· ·· «V ’<·
    13. Sloučenina podle některého z předchozích nároků'J| až 12, ve které X-znamená skupinu CONH(CH2)b,g
    CONR6(CH2)4OC nebo (CH2)O(CH2) 6 .|
    14. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které :
    2
    X znamená skupinu (Xx) X , definovanou stejně jako v nároku 2,
    Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 0, 1 nebo 2, a
    i 1 a v o
    R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykíoalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, a R3 4 a R^ znamenají oba atom vodíku.
    15. Sloučenina podle nároku 14, ve které X znamená skupinu CONR6(CH2)4OC nebo (CH2)O(CH2) 6.
    I
    16. Sloučenina podle některého z nároků 10 až 15,, ve které skupina ZR^ představuje případně substituovanou benzylsulfinylovou skupinu.
    17. Sloučenina podle nároku 16, ve které skupina ZR í představuje 4-karboxybenzylsulfinylovou skupinu nebo 4 alkylesterovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylesterovou skupinu obsahuj íci 2 až 6 atomů uhlíku této skupiny. ' . .. . .
    Ji
    - 212 i',
    w· W ♦ ♦♦ V • · • *! · • « · • JA • • · • ·/· • '4 • • •r· * · ♦ · · ··· » « « 9 • • · · ·· ·« M • · ♦ f
    18. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 a 7 až 15, ve které Z znamená skupinu S(0)n, ve které n je 1.
    19. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace na uhlíku C-4 a SO části je R resp. S.
    20. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které Y znamená benzenový kruh, případně substituovaný až třemi dalšími substituenty.
    21. Sloučenina podle nároku 20, ve které Y znamená fenylovou skupinu případně substituovanou halogenem.
    22. Sloučenina obecného vzorce I vybraná ze souboru do kterého náleží :
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lylIpropionamid (diastereoisomer b);
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl]propionamid (diastereoisomer a);
    N- [6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ylIpropionamid (diastereoisomery bl a b2);
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ylIpropionamid (isomer (-)b2);
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ylIpropionamid (isomer (+)b2);
    N-[6-(4-chlotfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ylIpropionamid (isomer (+)bl);
    j
    213
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (isomer (-)bl);
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer al);
    t* «4 • · 4 i* •40 44
    V 4 44 ·* • ·4
    44<4
    N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)propionamid (diastereoisomer a2);
    N- [6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl]propionamid (diastereoisomer b);
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-lyl]propionamid (diastereoisomer a);
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfínyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomery bl + b2) ;
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yljpropionamid (diastereoisomer (-)b2);
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer (+)b2);
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer al) ;
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer a2);
    N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfonyl-2oxoazetidin-l-ylJpropionamid (diastereoisomer a);
    - 214 vv vv ···· • ·.' « ♦ · L. · • ·’· · • · · · ··' ··
    N- [6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfonyl-2oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer b);
    N-(benzyl)-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-1-ylJpropionamid (diastereoisomer a);
    N-(benzyl)-2-[4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer b);
    N-[ 6-.(4íf luorfenylhexyl) ]-2-[4-(allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer a);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer
    b) ;
    (+/-)-N“[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJpropionamid (diastereoisomery b2 + bl);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJpropionamid (diastereoisomer b2);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)J-2-[4-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylJpropionamid (diastereoisomer bl);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer al);
    «*
    215 (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propíonamid (diastereoisomer a2);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-(4-(karboxy)benžylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomery b2b + bl);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propionamid (diastereoisomery a a b); “ . ‘ “ (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3- (3-furyl)propionamid;
    N-[6+(4-fluorfenyl)hexýl]-2-(4-benzylsulfínyl)-2bxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)proplonamid (diastereoisomer a2) ;
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2oxoazet.idin-l-yl-3-fenyl)propionamid (diastereoisomer a) ;
    (+/-) -N- [6- (4-fluorfenyl)hexyl] -2- (4-benzylthío) -2oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamid (diastereoisomer b) ;
    N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamid (diastereoisomer a2);
    N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propionamid (diastereoisomer al) ;
    (+/-)-N-[6-(4-fTuorfenyl)hexyl·] -2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid. (diastereoisomer bl);
    • «
    4* ·*«·
    216 (+/-)-Ν-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benžylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid (diastereoisomer b2);
    V (+)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid (diastereoisomer (+)-b2);
    (-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropionamid (diastereoisomer (-)-b2); .
    I (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamid (diastereoisomer a);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylthio)-2oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamid (diastereoisomer b);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-beňzylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-yl-2-allylacetamid (diastereoisomery a2 + al);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2oxoazetidin-1-yl-2-allylacetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-1-yl]butyramid;
    N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]butanamid;
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2' oxoaz et i d in-1-y1]butanami d (i somer al);
    ·* • · · · · « « « · · · » > *· »* ··« · · · ·· · · « • * · « · « ♦ · · ♦ ··» ·· ·· ·· t« ·«
    217 * ·♦·· (+/-)-Ν-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-1-yl)butanamid (isomery bl, b2);
    N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)butanamid (isomer a2);
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ýl]pentanamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-ylIpropanamid;
    N-(benzyl)-2-[4-benzylsulfínyl-2-oxoazetidin-1-yl]propionamid (diastereoisomery bl a b2);
    N-(benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer al);
    N-(benzyl)-2-[4-benzyÍsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propionamid (diastereoisomer a2);
    (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexyl]-2-[4-karboxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid;
    (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluorfényl)hexyl]- 2-[4-allyloxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid;
    i (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylthio)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-on;
    (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)ažétidiri-2-oh (diašteřeomeř 1) ; ’ . _ . .
    • * · · · ·
    218 (+/-)-4-(pyrid-2-ylmethylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-on (diastereomer 2);
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyríd-4-ylmethylthio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmethylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1);
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmethylsulfinyl)-2oxoazetidin-lylacétamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(1-oxopyrid-4-vlmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio)-2oxoazetidin-1-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1);
    (+/- )-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2-Ϊ oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);í
    I (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfony1)- 2oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethylthio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulf inyl)-2-oxoazetiďin-1-ylacetamid (diastereomer 1);
    219
    • *· Λ ♦ ttototo toto to to ; • to · • • to • to • <:’<; · • · ♦ to to • • • · <t toto • · · * to • « to 0 · · • > to to to · • * • · to • to toto · · v • to • · • to • ·
    (+/-)-N-[6-(4-fluorfenyl)hexy]-4-(2-furylmethylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-(6-[4-fluorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethyIthio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethy1sulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1);
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethy1sulfinyl)-2-oxoazetidín-l-ylacetaniíd (diastereomer 2);
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmethyIthio)-
    2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1); ;
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-(6-[4-chlorfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2-thienylmethylthio)-2oxoazetidin-1-ylacetamid; - « »·* *ν
    - 220 - (+/- )-Ν-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1) ;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(2-thienylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(3-thienylmethylthio)-
    2-oxoazetidin-l-ylácetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(3-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1);
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)J-4-(3-thienylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(3-thienylmethylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(thiazol-2-ylmethylthio)
    2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(thiazol-2-ylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid (diastereomer 1);
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(thiazol-2-ylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2);
    (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5-methoxykarbonyl-2fúrylméthýTthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid;
    i*
    J *
    - 221 - (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5-methoxykarbonyl-2furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (díastereomer 1); (+/-)-N-[6-(4-chlorfenylhexyl)]-4-(5-methoxykarbonyl-2furylmethylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (díastereomer 2);
    9« HH
    9 9 »9
    99 • · ♦ · · 9
    9 9
    9 (+/-)-4-(2-furylmethylthio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-on;
    (+/-)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-
    2-oii;
    (+/-)-4-(2-furylmethylthio)-1-(9-(4-fluorfenyl)nonyl)azetidin-2-on;
    (+/-)-4-(2-furylmethylsulfinyl)-1-(9-(4-fluorfenyl)nonyl)azetidin-2-on;
    (+/-)-4-(2-furylmethylsulfonyl)-1-(9-(4-fluorfenyl)nonyl)azetidin-2-on;4
    N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2-1 methylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;1
    N- [6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (díastereomer 1);
    N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamiď (díastereomer 2);
    N- [ 6 -(4 -f luorfenyl)héx-1 -yl ] -4- (5-kařboxyfuran- 2-methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (díastereomer 2);
    - 222 N-(6-{4-chlorfenyl}hexyl)-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2methylthio-2-oxoazet idin-1-y1)acetamid;
    N- (6-{4-chlorfenyl}hexyl) -4- (5-allyloxykarbonylfuran-2methylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 1);
    N-(6-(4-chlorfenyl}hexyl)-4-(5-allyloxykarbonylfuran-2methylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 2);
    h
    N-(6-{4-chlorfenýl}hexyl)-4-(5-karboxyfuran-2-methylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereomer 2);
    N-[6-(4-fluorfenyljhex-l-yl]-4-(5-methoxykarbonylfuran-2methylthio)-2-oxoazetldin-l-ylacetamid;
    N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-methoxykarbonylfuran-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 1) ;
    N-[6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl]-4-(5-methoxykarbonylfuran-2methylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomer 2)';
    N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-[4-(2-fluorfenoxy-2-oxoazetidin- l-yl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylfenoxy)-2-oxůazetidin-lyl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-benzyloxyfenoxy-2-oxoazetidin-lyl) acetamid; i,
    N-(6-(4-fenyl)hexyl) - (4-(2-methylth.iofenoxy)-2-oxoazet.idin- +
    1-yl) acetamid i
    - 223 N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-chlorfenoxy)-2-oxoazetidin-lyl) acetamid;
    (N-(6-(4-fenyl)hexyl)-4-(4-methOxy-fenoxy)-2-oxoazetidin-lyl)acetamid;
    N-(-(4-fenyl)hexyl)(-(4-methylthiofenoxy)-2-oxoazetidin-lyl) acetamid;
    N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-(4-(4-allyloxykarbonylmethylferíoxy) -2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    N- (6- (4-fenyl)hexyl) - (4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yí)acetamid;.
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-benzyloxy-2-oxoazetídin-l-yl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-methylsulfinylfenoxy)-2oxoazetídin-1-yl)acetamid;
    N-[6-(4-fenyl)hexyl]-[4-(4-methylsulfonylfeňoxy-2oxoazetidin-1-yl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylsulfinylfenoxy)-2oxoazetidin-1-yl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-methylsulfonylfenoxy)-2oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-hydroxyfenoxy)-2-oxoazetidin-lyl)ácetamid;
    ·· »··«
    - 224 -
    N-[6-(4-chlorfenyl)hexyl]-[4-(4-karboxymethylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl]acetamid;
    N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(3-methyl-4-fenoxy-2-oxoazetidin-1yl)acetamid;
    4-benzyloxy-1-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-on;
    4-fenoxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-on;
    N-[6-(naft-l-yl)-5-hexín-l-yl]-4-benzylthio-2-oxoazetidinϊ-yl acetamid;
    N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl acetamid (diastereoisomer 1);
    N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl acetamid (diastereoisomer 2);
    N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylthio-2-oxo-azetidin-
    1-ylacetamid;
    N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid;
    Ě-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    N-(5-fenoxypentyl)-4-benzylthio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    - 225 N-(2-(2-fenoxyethoxy)ethyl)-4-benzylthio-2-oxoazetidin-lylacetamid;
    N-(2-(3-fenylpropyloxy)ethyl)-4-benzylthio-2-oxoazetidin-lylácětámid;
    N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetídin-l-yl acetamid;
    >
    N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-ylJ-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl acetamid;
    N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl acetamid;
    N- [ 6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl acetamid;
    N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoisomer 1);
    N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinrlyl)acetamid (diastereoisomer 2) ;
    Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoisomer 1);
    Z-N-(6-feňyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1yl)acetamid (diastereoisomer 2);
    E-N-(6-fenyl- 3-héxenýl)-(4-běnžyIsulf inyl- 2-óxoazét idin-1 yl)acetamid (diastereoisomer 1);
    i j
    H • A MM
    226
    E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoisomer 2) ;
    N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
    N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylšulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid;
    N-(2-(2-fenoxyethoxy)ethyl)-(4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoisomer 1);
    N-(2-(2-fenoxyethoxy)ethyl)-(4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoisomer 2);
    N-2-(3-fenylpropyloxy)ethyl-(4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoisomer 1);
    N-2-(3-fenylpropyloxy)ethyl-(4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoisomer 2);
    N-[6-(2-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    N-[6-(3-chlorfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
    N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid;
    E-N-(6-fěnýl-3-hěxenyl)-(4-beňžy1sulfony1- 2-oxoazět i din-1yl)acetamid;
    «Φ Φ·ΦΦ
    227 φφ φφ • φ φ φ φ φ φφ φφφφ φ • φ φ φφ φφ
    1-(2-(6-fenylhexyloxy)ethyl-4-benzylthio-2-oxoazetidin;
    1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylthio-2oxoazetidin;
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4~benzylthio-2oxoazetidin;
    N-3-(fenoxypropyl)-4-benzylthio-2-oxoazetidin;
    *
    1-(2-benzyloxyethyl)-4-benzylthio-azetidin-2-on;
    1-(2-(6-fenylhexyloxy)ethyl-4-benzylsulfiny1-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2);
    1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin (diastereoisomer 1);
    1-(2-(6-(4-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin (diastereoisomer 2);
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin (diastereoisomer 1);
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin (diastereoisomer 2);
    4-benzylsulf iny1-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-on (diastereoisomer 1);
    $ ftil
    4-b'enzylsulf inýl-1 - (3Lféhoxypropyl)ažetidin-2-on (diastereoisomer 2);
    ·* ····
    228 * ·· • · · • ··· • · · « · « ·»· ·* \ϊ
    1-(2-benzyloxyethyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-on (diastereoisomer 1);
    1-(2-benzyloxyethyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-on (diastereoisomer 2);
    4-methylthio-1-(3-fenoxypropyl)azetldin-2-on;
    4-methylsulfiny1-1-(3-fenoxypropyl)azet idin-2-on;
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4-ethoxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin;
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4-ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diastereoisomer 1); a
    1-(2-(6-(4-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl)-4-(4-ethoxykarbonyl benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diastereoisomer 2).
    23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, žeý obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceutickyI přijatelnou nosičovou látku.1
    .1
    Ί
    24. Sloučenina obecného vzorce I pro použití vΊ terapii.
    25. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení aterosklerózy.
    26. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku Tpřo přípravu léčivá pro léčenídiabetes, hypertenze, angíny pektoris, po-ischemických stavů,
    - 229 -
    • 99 ·· 1«·« 99 ' 9 9 . ·· v • • 9 • 9 9 9 « 999 • V • 9 9 9« • ♦ 9 9 · • 9 9 • 9 9 9 • • ♦ · 9 • 9 9 • 9 9 »•9 99 99 • 9 9 r 9 9
    reperfuze, reumatoidní artritidy, mrtvice, infarktu myokardu, reperfuzního poškození, sepse a akutních a chronických zánětových stavů, zánětových stavů v mozku, jako je například Alzheimerova nemoc, neuropsychiatrických poruch, jako je například schizofrenie a psoriáza.
    27. Způsob léčení stavů nemoci spojených s aktivitou enzymu Lp-PLA2, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení pacienta, potřebujícího toto léčení terapeuticky účinným množstvím inhibitoru tohoto enzymu.
    28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že tento stav nemoci je spojen se zvýšenou účastí monocytů, makrofágů nebo lymfocytů.
    29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že tento stav nemoci je spojen s tvorbou lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin.
    30. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že tento stav nemoci je spojen s lipidovou peroxidací ve spojení s Lp PLA2 aktivitou.
    31. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že tento stav nemoci je spojen s endotheliální dysfunkcí.
    32. Sloučenina obecného vzorce I, definovaná v nároku 1, v kombinaci s dalším terapeuticky účinným činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího anti-hyperlipidemická činidla, anti-aterosklerotická činidla, anti-diabetická činidla, anti-anginová činidla, protizánětová činidla a anti-hypertéhznf činidla, pro použití v terapii.
    « ‘X τ
    ;·Ιι 'V.
    9 *3w • · ® · ta · M · I · w · · · Ϊ1
    IHHPr
    QHrcdMIml·'»·' * 1 , > ’ Ž; *Si nároku-1,
    Ϊ i
    M
    l.r obecnéno^yz^^^
    Způšób připravy sloučeniny . ΙίΑ.·.' < v t ‘V · >*' -. ·.,« ' v .. ·..*,< ---,----71—11 ar-vmi vyznačující^ se tím, že tentor postup.*zahrnuiejí:W . ......' . . 77/ .77, .7.. .·.x.;X (A) zpracování azetidonu obecného vzorce II :7’ '? ť - - · 'I ;? , ., - .! ...· 1ir
    Ig podle
    R1
    R2
    ZR3 ť
    (Π) ve kterém :
    n, R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše, s alkylačním činidlem obecného vzorce III :
    LXCR4R5XY (III) ve kterém :
    Z znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, jeden ze substituentů R4 a R^ znamená atom vodíku, a X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti vhodného bazického činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran teplotě v rozmezí od -10 °C do 0 °C, alkylačním (THF), a při (B) zpracování sloučeniny obecného vzorce VIII :
    231 (VIII) • -τ •
    CR4R5—X2(CH2)pL2 ve kterém mají R^, R2, R3, R4 a R3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX :
    R3Z ve kterém R a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vhodných alkylačních podmínek, pří teplotě v okolí 25 °C, (C) v případě, že X znamená skupinu CONR^(CH2)m, COŇR^X2, CONR^O(CH2)in nebo CONR^OX2, se zpracuje kyselina obecného vzorce IV :
    R1
    CR4R5—CO2H (IV) <
    i í
    <1 ve kterém :
    Z, R1, R2, R3, R4 a r5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s aminovou sloučeninou obecného vzorce V :
    NHR6X5Y (V) nebo hydroxylaminovou sloučeninou obecného vzorce VI :
    - 232 nh2ox5y
    4 »> 4 4 • 4 4 4 4 4 44 * 4 4 • 4 4 4 4 » • 4 «44 4 4 • • 4 • 0 4 4 4 4 4 4 4 • *♦· 4 • • 4 4 • 4 4 • 4 4 • 44 44 4 4 44 44 • 4
    (VI) ve kterém :
    X znamená skupinu (CH2)m nebo X , a zf O m, R , Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti aktivačního činidla, jako je například ethylester kyseliny chlormravenčí nebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC), ve vhodném rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -10 °C do 20 °C, (Ď) v případě, že X znamená skupinu COO(CH2)m nebo 2
    C00X , se provede transesterifikační reakce za použití methylesteru obecného vzorce VII :
    R1 (VII)
    X cr4r5—CO2CH3 ve kterém : .
    Z, r! , r2 , R^, R^ a rS mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se použije podmínek běžně známých a používaných z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, jako například zahřívání v toluenu v přítomnosti katalytického množství methoxidu sodného a alkoholu, (E) v’případě, že X znamená skupinu C00(CH2)m nebo *
    COOX , se zpracuje sloučenina obecného vzorce IV s alkoholem i
    • 9
    233 • * *4 · * 4 ' · 44 4 «44444 obecného vzorce :
    YX5OH nebo s aktivovaným derivátem této sloučeniny, například s tosylátem, (F) v případě, že spojující skupina X obsahuje etherovou funkci, se zpracuje sloučenina obecného vzorce VIII :
    R2
    ZR3 (VIII) ve kterém :
    Z, RX, R2, R3, R4, R5 a X2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce IX :
    L3(CH2)qY (IX) ve kterém :
    3 jeden ze substituentů L nebo L znamená halogen nebo jinou vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například triflátová skupina (triflurometansulfonová skupina) nebo tosylátová skupina, a druhý z těchto substituentů znamená hydroxylovou skupinu OH nebo vhodnou sůl této skupiny, a a q. mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, zastandardních podminek“tvorby etheru.
    ^-Λ :· '· ·* ·· ···· ·· ··....· — — j · ' · ?/·= · · · * · · ··
    Ζ34 - ** .· ··* · · · * ν ·· • · · ♦ · · · · «··«« • · · · · · · e ·» ·· ·· ·· ·· «· «« ! »'<·
    34. Sloučenina obecného vzorce I v podstatě popsaná v libovolném ze shora uvedených příkladů 1 až 350.
    Zastupuj e :
    Dr. Pavel Zelený
CZ974221A 1995-07-01 1996-06-20 Azetidinonové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv CZ422197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9513442.5A GB9513442D0 (en) 1995-07-01 1995-07-01 Novel compounds
GBGB9515056.1A GB9515056D0 (en) 1995-07-22 1995-07-22 Novel compounds
GBGB9515206.2A GB9515206D0 (en) 1995-07-25 1995-07-25 Novel compounds
GBGB9516985.0A GB9516985D0 (en) 1995-08-18 1995-08-18 Novel compounds
GBGB9525132.8A GB9525132D0 (en) 1995-12-08 1995-12-08 Novel compounds
GBGB9608650.9A GB9608650D0 (en) 1996-04-26 1996-04-26 Novel compounds
GBGB9608651.7A GB9608651D0 (en) 1996-04-26 1996-04-26 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ422197A3 true CZ422197A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=27562921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ974221A CZ422197A3 (cs) 1995-07-01 1996-06-20 Azetidinonové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0840725A1 (cs)
JP (1) JP2002515852A (cs)
KR (1) KR19990028630A (cs)
CN (1) CN1197452A (cs)
AP (1) AP728A (cs)
AU (1) AU708032B2 (cs)
BG (1) BG102214A (cs)
BR (1) BR9609445A (cs)
CA (1) CA2225627A1 (cs)
CZ (1) CZ422197A3 (cs)
EA (1) EA199800109A1 (cs)
HU (1) HUP9901153A3 (cs)
IL (1) IL122650A0 (cs)
MA (1) MA23922A1 (cs)
MX (1) MX9800186A (cs)
NO (1) NO976158L (cs)
NZ (1) NZ311684A (cs)
OA (1) OA10648A (cs)
PE (1) PE8998A1 (cs)
PL (1) PL324240A1 (cs)
SK (1) SK178497A3 (cs)
TR (1) TR199701762T1 (cs)
WO (1) WO1997002242A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0869943A1 (en) * 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) * 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL126696A0 (en) * 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
DK1263740T3 (da) 2000-02-16 2006-11-13 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-4-on-derivat som LDL-PLA2-inhibitor
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR101730290B1 (ko) 2007-05-11 2017-04-25 토마스 제퍼슨 유니버시티 신경변성 질환 및 장애의 치료 및 예방 방법
CN101687009A (zh) 2007-05-11 2010-03-31 宾夕法尼亚大学理事会 治疗皮肤溃疡的方法
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
KR101861883B1 (ko) 2010-12-06 2018-05-28 글락소 그룹 리미티드 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물
ES2847883T3 (es) 2010-12-17 2021-08-04 Glaxo Group Ltd Uso de inhibidores de LP-PLA2 en el tratamiento y prevención de enfermedades oculares
CN103619831B (zh) 2011-06-27 2016-05-04 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CA2842965A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
AR087309A1 (es) 2011-07-27 2014-03-12 Glaxo Group Ltd Compuesto heterociclico de anillos condensados sustituido, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurogenerativas y aterosclerosis
EP2948456A4 (en) 2013-01-25 2016-09-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd BICYCLIC PYRIMIDONE COMPOUNDS AS LP-PLA2 INHIBITORS
MX2015009633A (es) 2013-01-25 2015-11-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inhibidores de fosfolipasa a2 asociada con lipoproteinas basados en 2,3-dihidroimidazol[1,2-c] pirimidin-5(1h)-ona.
US9296755B2 (en) 2013-01-25 2016-03-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3,4-dihydro-1H-pyrimido[1,6-a]pyrimidin-6(2H)-one compounds and their therapeutic applications
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
EP4056571A4 (en) 2019-11-09 2024-01-24 Shanghai Simr Biotechnology Co., Ltd. Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2025015951A1 (zh) 2023-07-17 2025-01-23 上海枢境生物科技有限公司 双环[5,6]咪唑嘧啶酮类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
GB9421816D0 (en) * 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUT77089A (hu) * 1994-12-22 1998-03-02 Smithkline Beecham Plc. Atherosclerosis kezelésére alkalmas szubsztituált 2-oxo-azetidinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
SK178497A3 (en) 1998-07-08
MX9800186A (es) 1998-07-31
OA10648A (en) 2002-09-25
HUP9901153A2 (hu) 1999-08-30
NZ311684A (en) 2000-04-28
PE8998A1 (es) 1998-03-20
TR199701762T1 (xx) 1998-05-21
KR19990028630A (ko) 1999-04-15
PL324240A1 (en) 1998-05-11
IL122650A0 (en) 1998-08-16
CA2225627A1 (en) 1997-01-23
WO1997002242A1 (en) 1997-01-23
AU708032B2 (en) 1999-07-29
NO976158D0 (no) 1997-12-30
BR9609445A (pt) 1999-04-06
JP2002515852A (ja) 2002-05-28
AU6305096A (en) 1997-02-05
BG102214A (en) 1998-08-31
HUP9901153A3 (en) 1999-11-29
AP728A (en) 1999-01-29
EA199800109A1 (ru) 1998-10-29
MA23922A1 (fr) 1996-12-31
EP0840725A1 (en) 1998-05-13
NO976158L (no) 1998-02-25
AP9701161A0 (en) 1998-01-31
CN1197452A (zh) 1998-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU708032B2 (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
US5990102A (en) Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
DE69310475T2 (de) Benzokondensierte Lactame
US6071899A (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
KR100338171B1 (ko) 저콜레스테롤형증제로서유용한치환된아제티디논화합물
JP2000505063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
NZ332476A (en) substituted 4-(carboxybenzylsulphinyl)-2-oxo-azetidine derivatives
DE602004010889T2 (de) Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren
CZ30998A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující deriváty 4-merkaptopyrrolidinu jako inhibitory farnesyl-transferázy
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
CN114269383A (zh) 金属酶抑制剂化合物
JP2000509063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EA018502B1 (ru) Новые гетероциклические карбоксамиды и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
FR2585704A1 (fr) Alkylcarbamoyloxymethylcephemes
DE69016719T2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen.
TW202426461A (zh) 化合物、組合物及其使用方法
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
JPS58134074A (ja) 抗菌剤、その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2551441A1 (fr) Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques
LU85033A1 (fr) Acide azetidinyl-sulfonique et ses analogues
EP0658550A2 (en) Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
JPH0321542B2 (cs)
KR20000065040A (ko) 아테롬성동맥경화증치료를위한아제티디논유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic