CZ435990A3 - Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ435990A3 CZ435990A3 CS904359A CS435990A CZ435990A3 CZ 435990 A3 CZ435990 A3 CZ 435990A3 CS 904359 A CS904359 A CS 904359A CS 435990 A CS435990 A CS 435990A CZ 435990 A3 CZ435990 A3 CZ 435990A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- solution
- oxo
- undec
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 alkylene radical Chemical class 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 75
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100203600 Caenorhabditis elegans sor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 165
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 253
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 252
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 115
- 239000000047 product Substances 0.000 description 110
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 72
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 10
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSN1CCC1=O XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1C1=CC=CC=C1 OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOETZOIEDRBFOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-trimethylsilylethanesulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(F)(F)F)S(O)(=O)=O FOETZOIEDRBFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDADUFJKAZTTKR-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1CCCCC1=O CDADUFJKAZTTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1OC1CCCC1 AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CCCCC1=O PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100186132 Arabidopsis thaliana NAC054 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJURCIWIZZIIDD-BMQYTIHCSA-N C([ClH]([2H])([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] Chemical compound C([ClH]([2H])([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] SJURCIWIZZIIDD-BMQYTIHCSA-N 0.000 description 1
- 101150108928 CCC1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000951599 Caenorhabditis elegans Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase 7 Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBLWUVZITWWEZ-UHFFFAOYSA-N Cl.[Ca] Chemical compound Cl.[Ca] FYBLWUVZITWWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXVLQMZLMAXFX-UHFFFAOYSA-N ClC1OC2=CC=CC=C2C=C1.C1=CC=NC=C1 Chemical compound ClC1OC2=CC=CC=C2C=C1.C1=CC=NC=C1 JGXVLQMZLMAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000988966 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin A3/A4 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 101000951600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Peptidylprolyl isomerase cyp7 Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical group [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC=C1 WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCCCC1 PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N methoxy-methyl-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound COS(C)(=O)=S LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UZFPHRZJKFTJAH-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhex-2-enoate Chemical compound C(C)C(C(=O)[O-])=CCCC.[K+] UZFPHRZJKFTJAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 108091007551 scavenger receptor class L Proteins 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrofluoride Chemical compound O.O.O.F VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- UFVDXRZDNSEHDT-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound [CH2]CCCCCCCC=CC UFVDXRZDNSEHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Vynález se týká kyseliny 10-(1-hydroxyethyl)-ll-oxo-lř
8
-azatricyklo/7f2r0^0 * /-undec-2-en-2-karboxylové, jejích so lí, esterů a solvátů a způsobu výroby těchto látek.
Podstata vynálezu «
Podstatu vynálezu tvoří kyselina 10-(1-hydroxyethyl)3 8
-ll-oxo-l-azatricyklo/7 ?2 7 07 0 r /undec-2-en-2-karboxylová, její 4-substituované deriváty a její soli, estery a solváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části jako ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,
I<2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a to allylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou nebo tritylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyrasthyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce XR4, kde
X znamená atom kyslíku nebo skupinu S(0)^, v níž n znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2 a znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl nebo v případě, že X znamená atom kyslíku nebo síry také skupinu AlkNR^Rg, v níž Alk znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku a R5 a znamenají nezávisle na sobě atom. vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R$ znamená fobmyl, acetyl nebo iminomethyl a Rg znamená atom vodíku, nebo Rc a R, tvoří společně s atomem o o dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, nebo znamená skupinu obecného vzorce (CH2)mNR7R8, kde m znamená celé číslo 0 nebo 1 a alkyl acetyl keto1 až atomech uhlíku v každé alkylové části nebo alkylidenacetalový derivát o 2 nebo 3 atomech uhlíku v každé
R7 a Ro znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo Z o o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R-? znamená formy, nebo iminoethyl a Ro znamená atom vod-í-k-u-# nebo
O
R^ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázán, — skupinu nebo dialkylový derivát této., skupiny o.
alkylidenové části, jakož i soli těchto látek včetně vnitřních solí tam, kde se tyto soli mohou vyskytovat^ metabolieky labilní este.řy a solváty těchto látek. Uvedené sloučeniny mají antibakteriální účinnost. ......
V případě, že obsahuje zásaditou skupinu, je možno tvořit i adiční soli těchto - látek a jejich vnitřní soli s______ karboxylovou skupinou v případě, že Rj znamená atom vodíku.
Kromě stereochemické úpravy, znázorněné obecným vzorcem I obsahuje molekula další asymetrický atom uhlíku v poloze 8 a ještě další v poloze 4 v případě, že R^ má odlišný význam od atomu vodíku nebo v případě, že R^ tvoří s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo její dialkylový derivát.
Je zřejmé, že veškeré stereoisomery a jejich směsi spadají do oboru vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriální látky a/nebo je možno je užít jako meziprodukty pro výrobu jiných účinných látek. Sloučeniny, v nichž znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, a/nebo R£ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, jsou obecně meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin obecného vzorce X.
Vhodné ochranné skupiny ve významu R^ a R^ jsou skupiny, které je možno odstranit hydrolýzou při použití pufru nebo v nevodném prostředí.
Zvláště vhodnými látkami obecného vzorce I pro použití v lékařství, jako antibakteriální látky jsou ty sloučeniny/ v nichž R^ znamená atom vodíku a R£ znamená atom vodíku nebo vnitřní soli těchto sloučenin. Tyto látky mají antibakteriální účinnost proti širokému spektru grampositivních a gramnegativních/ aerobních i anaerobních pathoganních mikroorganismů.
Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I jsou alkylestery, například alkylestery o 1 až 4 atomech uhlí ku, jako methylestery, ethylestery nebo isopropylestery nebo jde o alkenylestery, jako ellylestery, popřípadě substituované .
?·
V obecném vzorci I jsou zahrnuty alespoň čtyři stereóisomery a jejich směsi, které je možno vyjádřit obecnými vzorcei la, lb, Ic a Id.
(Ic) (Id)
Va2ba, označovaná označuje, že vazba směřuje kolno ke vzorci směrem ven z papíru, a to směrem nad papír. Přerušovaná vazba inu znamená, že vazba směřúje kolmo od vzorce pod papír.
I ΐ Konfigurace pro uhlíkový atom v poloze 8 ve vzorcích la a lb je konfigurace β, konfigurace ve vzorcích Ic a Id je a*
Konfigurace pro uhlíkový atom v poloze 4 ve vzorcích lb a Id je a a ve vzorcích la a Ic je β.
Obvykle ve sloučeninách, které, budou dále uvedeny, odpovídá 0-konfigurace v poloze 8 isoaeru S a 0-konfigurace v poloze 4 isomeru E. Konfigurace a v poloze 8 odpovídá isomeru R a konfigurace a^poloze 4 pd^ovádí isomeru S. Označování konfigurací R a S podle poloh 4 a 8 bylo provedeno podle publikace Cahn. Ingold and Prolog, Experientia 1956» 12, 81.
----_—----'____Výhodnou skupinou sloučenin, obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž uhlíkový atom v poloze 8 má konfiguraci 0. Z této skupiny jsou zvláště výhodné látky, v nichž atom uh-l-íku v poloze 4 má konfiguraci a.
— · Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty látky, v nichž R^ znamená atom vodíku a zvláště aminoskupinu, aminomethyl, methylaminoskupinu, hydroxy-
?
-Xskupinu, hydroxymethyl, methyl, cyklopentyloxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, methoxyskupinu, aminoethoxyskupinu, fenylthioskupinu, methýlthioskupinu nebo methylsulfinyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku ketoskupinu nebo její dimethylacetal.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž atom uhlíku v.poloze 8 je konfigurace —- -beta-a ^atom^uhlíku^v-poloze ^ má konfiguraci alfa, znamená atom.vodíku, -znamená atom vodíku a R^ znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, aminomethyl, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, aminoethoxyskupinu, methylthioskupinu, fenylthioskupinu, methylsulfinyl, hydroxyskupinu nebo hydroxymethyl a metabolicky labilní estery, soli a solváty těchto látek.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(1-hydroxyethyl)-113 8
-oxo-l-azatricyklo/7r2T0|0 ' /undec-2-en~2-karboxylová a její soli, například sodná nebo draselná sůl, kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(1-hydroxyethyl)3 s
-ll-oxo-l-azatricyklo/7' /undec-2-en-2-karboxylová a její soli, například draselná sůl nebo sodná sůl, kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl)-10-(1-hydroxy3 8 ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7 ,2 ? 0j0 ' /undec-2-en-2-karboxylová a její soli, například draselná nebo sodná sůl, á
-»ckyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo(7 T 2 ,0^ <P*8]undec-2-en-2-karboxylová a její soli,
Sloučeniny podle vynálezu mají široké spektrum antibakteriální účinnosti proti pathogenním mikroorganismům a mimoto jsou velmi odolné proti všem β-laktamázám a také poměrně stálé proti dehydropeptidáze z ledvin.
Tyto látky jsou značně účinné zejména proti různým kmenům Staphylococus aureus, Streptococcus feecalis, Escherichia coli, Pseudooonas aeruginosa, Glostridium perfringens a Bacteriodes fragilis.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít k léčbě různých onemocnění, vyvolaných pa.thogenními bakteriemi u lidí i u zvířat.
Tyto látky je tedy možno použít k léčbě a profylaxi systemicliýčh nebo místních, bakteriál__nich infekci u lidí i u zvířat.____________
Sloučeniny je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky pro léčbu uvedených systemických a místních bakteriálních infekcí.
Při použití uvedených farmaceutických prostředků se na lidský nebo zvířecí organismus, infikovaný uvedenými bakteriálními kmeny působí účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na jakékoliv běžné lékové formy v lidském i veterinárním lékařství při použití jednoho nebo většího počtu vhodných nosičů nebo jiných pomocných látek. Jde zejména o prostředky, určené pro perorální, orální, bukální, rektální, místní podání, pro podání ve formě implantátů, do spojivkového vaku, do nosu nebo,do,pohlavního nebomočováho ústrojí.
Může jít také o injekční podání, například nitrožilní injekci nebo infuzi, nitrosvalové, podkožní nebo intrathekální podání, tyto lékové formy mohou být uloženy do ampulí nebo jiných nádob a popřípadě mohou obsahovat konzervační činidlo. Prostředky pro injekční podání mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze, může také jít o olejové nebo vodné prostředí, prostředky mohou obsahovat Činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizační, solubilizační a/neb dispergační činidla. Účinná složka může mít také formu sterilního prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném prostředí, například ve sterilní, bezpyrogenní vodě.
Prostředky pro orální nebo bukální podání mohou mít formy roztoků, gelů, sirupů, ústních vod nebo suspenzí, nebo může jít o prášek, určený k ředění vodou nebo jiným prostředím před použitím, popřípadě s obsahem chuíových látek a barvi?. Pevné prostředky jsou například tablety, kapsle, pilulky, pastilky, pilulky, určené k uložení pod jazyk, prážky, pasty, granule, větší kuličky a podobně. Pevné a kapalné prostředky pro perorální podání se připravují běžným způsobem, a mohou obsahovat obvyklé pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče a pomocné látky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno ve veterinárním lékařství podávat perorálně také ve formě nápoje, jako roztoky, suspenze nebo disperze účinné složky spolu s nosičem nebo pomocnou látkou.
Farmaceutickým prostředkem může být také čípek pro lidské i veterinární použití běžného typu nebo pesar s běžným základem.
Pro místní podání může jít o mazání, krémy, gely, suspenze, šampony, prášky, pesary, tampony, spreje, koupelové prostředky, aerosoly, kapky, například oční nebo nosní nebo roztoky, určené pro potírání kůže.
Aerosoly se obvykle zpracovávají do tlakového balení při použití hnacího prostředku, jako dichlordifluormetháhu, trichlorfluor methanu-, d-ich-l-ortetra fluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného plynu.
Pro místní podání inhalací se v lidském i veterinárním lékařství užívá rozprašovačů.
// “Μ
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou také obsahovat jiné účinné složky, jako kortikosteroidy nebo prostředky proti houbám.
Prostředky mohou obsahovat 0,01 až 99 % účinné látky. Pro místní podání jde například o 0,1 až 10 s výhodou 0,01 až 1 % účinné látky.
' __ - Pro systemické podáni je denní dávka pro dospělého 5 až 100, s výhodou 10 až 60 mgAg, obvykle v jedné až čtyřech denních dávkách v závislosti na způsobu podání a stavu nemocného. V případě, že jde o lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, bude každé obsahovat 200 mg až 1 g účinné složky.
Trvání léčby bude v podstatě záviset spíše na léčebném účinku než na určeném počtu dnů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
kde
1Q.
-Xla
2a
3a znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve významu v nároku 1, znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve významu R2 v nároku 1, znamená skupinu ve významu R^ v nároku 1 nebo skupinu, kterou je na tuto skupinu možno převést a znamená atom kyslíku, zahřátím na teplotu 60 až 200 °C v rozpouštědle za přítomnosti organického fosfitu, nebo se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Tj_a, R2a a R3a svrchu uvedený význam a Y znamená fosfinovou skupinu zahřátím na 40 až 200 °C v rozpouštědle, načež se v případě potřeby podrobí výsledný produkt přeď nebo po rozdělení na stereochemické isomery jedné nebo větším počtu následujících následných reakcí:
a) skupina ve významu R^a se převede na skupinu R^,
b) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin,___ nebo se
c) převede sloučenina, v níž R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, há karboxylové skupině na odpovídající sůl, metabolicky labilní ester nebo solvát.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená atom kyslíku, se provádí zahříváním v přítomnosti organic11
-Μ.kého fosfitu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel při teplotě 60 až 200 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, například aromatické uhlovodík ky, jako toluen nebo xyleny.
Vhodné organické fosfity jsou acyklické a cyklické trialkylfosfity, triarylfosfity a alkylarylfosfity. Zvláště vhodné jsou trialkylfosfity, jako trimethylfosfit nebo „tri et hy l f o s fit :'------~ -XCyklizace sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená fosfinovou skupinu se s výhodou provádí v rozpouštědle při teplotě 40 až 200 °C. Vhodným rozpouštědlem jsou uhlovodíky, jako aromatické uhlovodíky, například xylen nebo toluen, alifatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform a trichlorethan. Příkladem vhodných fisfinových skupin mohou být triarylfosfiny, jako trifenylfosfin a trialkylfosfiny jako tri-terc.butylfosfin.
Ochranné skupiny na hydroxylové a karboxylové skupině ve významu Rla a R2a 3e možno odstranit běžným způsobem v jakémkoliv pořadí. S výhodou se vSak nejprve odstraní ochranná skupina Bia na hydroxylové skupiny. Tento postup je výhodným provedením způsobu podle vynálezu.
Ochranné skupiny na hydroxylové skupině je možno odstranit běžnými standardními postupy, tak,__ jak byly popsány například v publikaci Protective Groups in (S^ganičOKěmfstryy strv 46“-~Γ1-9ν-vydavatel- J .F-.-W.-McOa ie__
Plenům Press, 1973· Například v případě, že znamená terc.butyldimethylsilyl, je možno tuto skupinu odstranit působením tetrabutylamoniumfluoridu a kyseliny octové.
Tento postup se s výhodou provádí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
-χPodobně v případě, v němž R^a znamená trichlorethoxykarbonylovou skupinu, je možno jí odstranit působením zinku a kyseliny octové.
Ochranné skupiny R2a je rovněž možno odstranit běžným postupem, například podle svrchu uvedené publikace na stranách 192 až 210. Například v případě,_ že_í?2a znamená-arylmethyl-y-je moŽno~sk up inu~o dstrani V působením vodíku a kovového katalyzátoru jako paladia. V případě, Že jde o allýlóvou skupinu, popřípadě substituovanou, je možno skupinu'odstranit působením akceptoru allylové skupiny za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin) paladia za případné přítomnosti trifenylfosfinu. Vhodným akceptorem allylové skupiny jsou aminy se sterickou zábranou, jako terč,butylamin, cyklické sekundární aminy, jako morfolin nebo thiomorfolin, terciární aminy, jako triethylamin, alifatické nebo cykloalifatické 0-dikarbonylové sloučeniny, jako acetylaceton, ethylacetoacetát aebo karboxylové kyseliny a jejich soli s alkalickými kovy, jako jsou kyselina octová, propionová nebo 2-ethylhexanové a jejich sodné a draselné soli.
Zvláště vhodným akceptorem allylové skupiny je kyselina 2-ethylhexanová a její sodná a draselná sůl.
Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle jako etheru, například diethyletheru /6
-Xnebo tetrahydrofuranu, alkanolu, například ethanolu, esteru, například ethylacetátu nebo halogenuhlovodíku, jako methylenchloridu nebo ve směsi těchto látek. Vhodným teplotním rozmezím je 0 až 40 °C, výhodná je teplota místnosti.
^Slou^enáBy-ebeenéhe-^vzerce^T^ němž Rj znamená kafcion, přijatelný z íýziobógického hlediska, je možno získat ze slouČeni^ýv nichž Rj znamená atom vodíků působením vhodné h^ze. Sůl se obvykle vytvoří v roztoku a pak se popřípádě vysráží přidáním rozpouštědla, v němž se nerozptfuští, například nepolárního aprotického rozpouštědlXÍ Sodnou nebo draselnou sůl je možno získat také^tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce I, V/riěmž Rj znamená atom vodíku, působí roztokem sodné jnebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v nepolérPři výrobě sloučenin, v nichž R^ znamená hydroxyskupinu nebo hydroxymethyl, se cyklizace provádí ohvykle při použití meziproduktu obecného~vz6řce II, v němž R^fl znamená chráněnou hydroxylovou nebo hydro-x-ymethylovou skupinu,. Vhodnými chráněnými hydroxylovými skupinami jsou sillylethery, jako trimethylsilylether nebo terč.butyldimethylsilylether. Ochranná skupina může být odstraněna později, například současně s ochrannou skupinou Bia·
-XPři výrobě sloučenin vzorce I, v němž Ε-, je primární nebo sekundární asinoskupina nebo jde o skupinu s obsahem aminoskupiny se cyklizace obvykle provádí při použití meziproduktu vzorce II, v němž je aminoskupina, tvořící Část substituentu R^a chráněna například jako allyloxykarbonylaminoskupina. Ochranná_skupina_se_pak_odstraní-běžným způsobem. Napřík-laď-v----případě, že B^a znamená allyloxykarbonylaminoskupinu, allyloxykarbonylaminoethoxyskupinu nebo allyloxykarbonylaminomethylovou skupinu, je možno tyto skupiny převést na aminoskupinu, aminoethoxyskupinu nebo aminomethylovou skupinu za podmínek, uvedených svrchu pro přeměnu allylestery na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Ty látky, v nichž R2 znamená karboxylovou skupinu a R^ znamená skupinu SOR^ je možno získat oxidací odpovídajících látek, v nichž R^ znamená skupinu SR^. Oxidace se s výhodou provádí perkyselinou, například kyselinou peroxybenzoovou, jako m-chlorperoxybenzoovou v organickém rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu. Tato reakce se s výhodou provádí při nízké teplotě, například -78 až -20 °C.
+ ·
Sloučeniny, v nichž R^ tvoří spolu s atomem uhlíku ketoskupinu a a Rg znamenají ochranné
1β
-Xskupiny, je možno získat hydrolýzou odpovídajícího ketalu obecného vzorce I. Například sloučenina vzorce I, v němž R^ tvoří s atomem uhlíku dimethylketal, může být převedena na odpovídající keton působením oxidu křemičitého za přítomnosti vodné kyseliny, jako kyseliny štavelové nebo sírové. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, například methylenchloridu.
Sloučeniny vzorce I, v němž R^ znamená hydroxylovou skupinu, je možno získat redukcí sloučeniny vzorce I, v němž R^ spolu s atomem uhlíku tvoří ketoskupinu. Redukci je možno provést pří použití redukčního činidla typu borohydridu, jako borohydridu sodného, kyanborohydridu sodného nebo trialkylborohydridu, jako lithiumtrisamylborohydridu nebo lithium-tri-sek.butylborohydridu. Reakce se provádí v rozpouštědle jako methanolu nebo jiném alkanolů.nebo etheru, jako tetrahydrofuranu nebo aromatickém hhlovodťku jako toluenu. Redukci je mdžKo~provést- napřík-l-ad~bor-oh.vdridea sodným^ ve vodném methanolu při pH s výhodou 4 až 7 přidáním vhodné kyseliny, například chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině,
Rg znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a R^ znamená alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, je možno získat O-alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, v němž 3e hydroxylové skupina. Reakci je možno provádět při použití alkyltrifluormethansulfonáty za přítomnosti vhodné baze, jako bis(trimethylsilyl)amldu draslíku.
Sloučeniny obecného vzorce II v němž Y = 0 je možno získat tak, Že se působí na sloučeniny obecného vzorce III ______, -—-------------------—
(III) kde Rla a H3a mají svrchu uvedený význam, aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce IV
H0OCCO2R2a (IV) kde R2fi má svrchu uvedený význam.
Vhodnými aktivovanými deriváty vzorce TV jsou například halogenidy jako chloridy.
V případě, že se jako aktivovaný derivát kyseliny vzorce IV užije hálogenid, pak se reakce s výhodou provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny jako terciární organické baze, například pyridinu nebo trialkylaminu v aprotickém rozpouštědle jako dichlormethanu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená fosflnovou skupinu, je možno připravit tak, že se na meziprodukt obecného vzorce V
(V)
-kde------------------------------_
L znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako chloru a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam, působí odpovídájícím fosflnem,.napříkladr trifenylfosfinem za přítomnosti baze. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle jako dioxanu za přítomnosti terciární orga21
-x/ nické baze, například 2,6-lutidinu, Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a spadají rovněž do předmětu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit z odpovídajících hydroxyderivátů obecného vzorce VI
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, způsobem, obvyklým pro přeměnu hydroxylových skupin na snadno odštěpitelné skupiny*
Například sloučeninu obecného vzorce V, v němž L znamená atom chloru, je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce VI působí thionylchloridem v aprotickém rozpouštědle jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti terciární organické baze, například 2,6-lutidinu. Sloučeniny vzorce VI je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s glyoxylesterem obecného vzorce VII
-χCHOCO2R2a (VII) kde
R2a má svrchu uvedený význam, s výhodou ve formě hydrátu nebo hemiacetalu. Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle jako toluenu za přítomnosti aktivovaného molekulového síta.
Sloučeniny vzorce VI je rovněž možno získat redukcí sloučenin vzorce II, v němž Y = 0. Vhodným redukčním činidlem je zinek s kyselinou octovou.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y 4 0 je naopak možno připravit oxidací sloučenin vzorce VI, například oxidem manganičitým.
možno získat tak
Sloučeniny obecného vzorce III je že se na azetidinon obecného vzorce Tlil
kde R^a má svrchu uvedený význam, působí enolátovým iontem ketonu obecného vzorce IX
(IX)
kde má svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí při nízké teplotě,'například -78 °C v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Enolátový ion ketonu obecného vzorce IX je možno snadno připravit in šitu působením vhodné baze, například lithiumbisCtrimethylsilyDamidu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R^a znamená atom vodíku, je možno připravit také reakcí azetidinonu obecného vzorce VIII ve svrchu uvedeném významu s enoletherem obecného vzorce X
(X)
I
OSi(R9)3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
kde ί»
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například methylenchloridu nebo acetonitrilu za přítomnosti aktivovaného esterů kyseliny trifluormethansulfonové, například trimethylsilyiesteru nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého. Sloučeniny obecného vzorce III je rovněž možno připravit dedukcí sloučenin obecného vzorce XI
(XI) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Redukci je možno provést vodíkem a kovovým katalyzátorem, například paladiem na vhodném nosiči, například uhlíku nebo oxidu hlinitém. Reakcě~’šě provádí v rozpouštědle, například esteru, jako ethylacetátu.
Sloučeninu obecného vzorce XI je možno připravit reakcí azetidinonu obecného vzorce VIII s ketonem obecného vzorce XII (XII)
-x-
kde fí3a má svrchu uvedený význam, a enoleťheru obecného vzorce XIII
(XIII) kde R^ má svrchu uvedený význam, při použití podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin vzorce III z ketonu vzorce IX a enoletheru vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat také oxidací alkoholu obecného vzorce XIV
-X-
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený- význam.
Oxidaci je možno provádět při použití běžných oxidačních činidel pro přeměnu sekundárního alkoholu, například cyklohexanolu na keton, například cyklohexanon. Oxidaci je možno provést například při použití pyridiniumchlorchromanu nebo oxalylchloridu a dimethylsulf oxidu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu.
Alkohol obecného vzorce XIV je možno připravit redukcí α,β-nenasyceného ketonu obecného vzoree~XTrTutO-redukci-~je- možno-snadno- provésve-dvou— stupních. V prvním stupni se provádí redukce ketonu na alkohol při použití vhodného hydridu kovu, například hydroborátu sodného. Výsledný α,β-nenasycený alkohol se pak redukuje na požadovaný alkohol vzorce XIV použitím vodíku a kovového katalyzátoru tak, jak bylo popsáno svrchu pro výrobu ketonu vzorce III z α,β-nenasyceného ketonu vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R^a znamená alkylthioskupinu, je možno získat tak, .
Se se na odpovídající sloučeninu vzorce III, v němž Rjg znamená atom vodíku, působí baží alkalického kovu, například líthiumbis(trimethylsilyl)amidem a odpovídajícím alkylthiomethansulfonátem.
----—--P?i™tétO~reskci—se^naN-dusíkový ~ atom azetidinonové skupiny zavádí alkyl thioskupina a je— proto zapotřebí užít dvou ekvivalentů baze, jako lithiumbis(trimethylsilyl)amidu a odpovídajícího alkylthiomethansulfonátu. V případě, že se reakce provádí ve stupních tak, že se zavede v prvním stupni alkylthioskupina na atom dusíku a pak teprve se přidá druhý ekvivalent baze a činidla, získá se převážně jeden ze stereoisomerů v poloze 4. V případě, že se oba ekvivalenty baze a alkylthioesteru přidají současně, získá se přibližně vyvážená směs obou stereoisomerů v poloze 4. Alkylthioskupinu na dusíkovém atomu azetidinové skupiny je možno odstranit vhodným nukleofilním Činidlem jako 2-merkaptopyridinem za přítomnosti další terciární organické baze, jako triethylaminu za 2Ískání požadované sloučeniny vzorce III, v němž R^ znamená alkylthioskupinu.
V modifikaci tohoto postupu se sloučeniny vzorce III, v němž R^ znamená atom vodíku nejprve převede na N-chráněný derivát, jako N-trimethylse zavádí alkylsvrchu uvedených skupina.
silylový derivát běžným způsobem a pak thioskupina ve významu R^fi při použití podmínek, načež se odstraní N-ochranná
Sloučeniny obecného vzorce III v němž R^a znamená SR^, je možno získat za odpovídajících sloučenin, v nichž R^a znamená atom vodíku přes odpovídající halogenovaný derivát. Například se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III, v němž R^a znamená atom vodíku s vhodnou baží, například bis(trimethylsilyl)amidem sodným nebo lithným v rozpouštědle jako hexanu a/nebo tetrahydrofuranu, načež se působí jodem a pak siřičitanem sodným za vzniku odpovídajícího jodovaného derivátu. Na tento derivát se působí thiolem obecného vzorce R^SH ve vodném methylenchloridu za přítomnosti vhodné' ba2e jako katalyzátoru pro přenos fáze, například tetrabutylamoniumhydroxidu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce III, v němž je SR^.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž
R^a znamená alkoxyskupinu, je možno získat tak, že se uvede do reakce odpovídající epoxid obecnéhd vzorce XV
V h
(XV) kde R^a má svrchu uvedený význam, s odpovídajícím alkoholem vzorce R3&OH za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená azidoskupinu, je možno získat tak, Že se na odpovídající epoxid vzorce XV působí azidem alkalického kovu. Reakce se provádí v rozpouštědle, například alkanolu jako methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R^a znamená aminoskupinu, je možno získat redukcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž znamená azidoskupinu. Redukci je možno provést při použití vodíků a kovového katalyzátoru, například paladie v rozpouštědle jako ethylacetátu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž Rja znamená nebo obsahuje chráněnou aminoskupinu, je možno získat z odpovídající primární aminoslouČeniny běžným způsobem, jako reakcí s chloridem kyseliny, například allyloxykarbonylchloridem.
JO
-χAlkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená skupinu NR^Rg, v níž R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R_ znamená O alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno získat reakcí epoxidu obecného vzorce XV s odpovídajícím aminem vzorce RyRgNH. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle jako alkanolu, například ethanolu nebo vodném ethanolu za přítomnosti amonné soli.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R^a znamená chráněnou sekundární aminoskupinu, je možno získat z odpovídající sekundární aminoskupiny -NHRg obvyklým zp&sobem, například reakcí s vhodným chloridem kyseliny, jako allyloxykarbonylchloridem.
Epoxid obecného vzorce XV je možno získat epoxidací cykloalkenu obecného vzorce XVI
kde Rj0 má svrchu uvedený význam. Epoxidaci je možno snadno provést tak, že se na cykloalken p&sobí perkyselinou.
Vhodnými perkyselinami jsou perbenzoové kyseliny, popřípadě substituované jako kyselina perbenzoové nebo m-chlorperbenzoové a peralkan kyseliny jako kyselina peroctové a trifluorperoctová. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí -30 až +30 °C.
——— — ^CýklbalkerTohécného-vzorce^XVI “je možno-získat tak, že se na odpovídající tosylhydrazon obecného vzorce XVII
(XVII) kde R^a má svrchu uvedený význam, zejména jde 0 ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, působí baží, například methyllithiem, nebo butyllithiem nebo také lithiumdiisopropylamidem. Reakce se snadno provádí v aprotickém rozpouštědle, například etheru jako tetrahydrofuranu při teplotě =50 až 0 °C.
Tosylhydrazon obecného vzorce XVII je možno získat tak, že se působí na cyklohexanonóvý derivát vzorce III, v němž R^a znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a znamená atom vodíku tosylhydražidem vzorce XVIII
ve vhodném rozpouštědle, například v ledové kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž znamená hydroxylovou skupinu je možno získat ze silylenoletheru obecného vzorce XIX
(XIX) ss
-χkde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, reakcí s perkyselinóu, jako kyselinou m-chlorperbenzoovou s následnou hydrolýzou sillylenolethéru a N-silylové ochranné skupiny.
Silylenolether vzorce XIX je možno připravit z odpovídajícího ketonu obecného vzorce XX
V:
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, reakcí s halogentrialkylsilanem za přítomnosti silné baze jako bis(trimethylsilyl)amidu.
Γ,'
Keton obecného vzorce XX je možno získat reakcí N-chráněného azetidinonu obecného vzorce XXI 0 (XXI)
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s enoletherem vzorce X za přítomnosti aktivovaného esteru kyseliny trifluormethylsulfonové, jako trimethylsily1esteru nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého.
N-chráněný azetidinon vzorce XXI je možno získat z azetidinonu obecného vzorce VIII reakcí s příslušným silylhalogenidem, substituovaným třemi uhlovodíkovými zbytky za přítomnosti terciární organické báze jako triethylaminu v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu.
V každém ze vzorců I až XX v případě, že se v nich nachází asymetrický atom uhlíku a není znázorněna specifická konfigurace jsou zahrnuty všechny konfigurace, které jsou možné.
Specifické stereoisomery sloučenin vzorce I, tak, jak jsou znázorněny.ve vzorcích la, Ib, Ic a Id je možno získat obvyklými postupy tak, že se -vychází z příslušných stereoisomerŮ vzorce III.
3Γ
-XSvi-chu popsané postupy pro výrobu sloučenin^vzorce III vedou obvykle k získání směsi stereoisomerů.
Jednotlivé stereoisomery sloučenin vzorce III je možno od sebe oddělit běžným způsobem jako frakční krystalizaci nebo chromatográfii na sloupci, například s obsahem oxidu křemičitého7jak bude dále uvedeno v příkladové části. Sloučeniny obecných vzorců III, XI a XIV jsou nové a jejich jednotlivé stereoisomery rovněž spadají do oboru vynálezu.
Syntézu je možno provádět také tak, že se vychází ze směsi dvou nebo většího počtu stereoisomerů vzorce III a požadované stereoisomery se pak oddělí běžným způsobem v některém z dalších stupňů, například frakční krystalizaci nebo chromatográfii na sloupci.
Při syntéze sloučenin obecného vzorce I nebo meziproduktů může být nutné Chránit funkční skupiny ve významu Ry Tyto postupy jsou běžné. Například primární nebo sekundární amin může být žádoucí chránit v průběhu syntézy při použití obvyklých ochranných skupin pro atom dusíku.
Sloučeniny obecných vzorců VIII,
IX, X, XII a XIII jsou známy nebo je možno je získat známými po3tupý.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
V přípravách a příkladech jsou teploty tání uvedeny ve °C a byly stanoveny na Gallenkampově přístroji a jsou uváděny bez opravy.
Spektrum v infračerveném světle bylo měřeno v chloroformu na zařízení FT-IR. Protonová magnetická resonance (1H-NMR) byla prováděna při 300 MHz v roztocích v chloroformu-d^. Chemt cký posun je uváděn v ppm směrem dolů od Me^Si, který je ožit jako vnitřní standard a jsou uváděny jako singlety s, dublety d, dubletydubletů dd, nebo multilety m«
Chromatografie na sloupci byla prováděna na silikagelu (Merck AG, Darmstadt, SRN).
Roztoky byly suěeny bezvodým sítanem ’ sodným. Bylo užíváno.petroletheru s teplotou varu 40-60 °C.
Methylenchlorid byl redestilován za přítomnoštl^hyďřiďu^vápřríkuT^ťětřěhydrOfuran^a-ethyl--ether za přítomnosti sodíku, xylen za přítomnosti oxidu fosforečného a ethylacetát za přítomnosti aktivovaného molekulového síta.
Je použito následujících zkratek:
EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, P = petrolether 4O-6C^C,
THF = tetrahydrofuran, MC = methylenchlorid, 3333· ethylether.
Xl,c = chromatografie na tenké vrstvě silikagelu.
(3S,4R)-3-C(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2 *-(1'-oxocyklohexyl) )azetidin-2-on Xal) a (3S,4R)-3-t(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2*-(l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (1b)
Metoda A g, 1-trimethylsilyloxycyklohexenu se rozpustí pod dusíkem ve 400 ml methylenchloridu. Pak se k roztoku přidá 9,28 g (3R,4R‘J-4-acetoxy-3-((R)-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinonu (meziprodukt A), směs se míchá při teplotě 23 °C a pak se přidá 0,66 g trimethylsilyltrifluoraethansulfonátu. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem a pak se vlije do 300 ml ledového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 300 ml vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Získá se olejovitý zbytek, který se po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku chromátografie při použití gradientu EE/P, čímž se získá 2,6 g výsledné látky la v pevné formě s teplotou tání 70 až 80 °C, t.l.c. při použití P/EA 4/6,
Rf 0,5 a 2,63 g výsledného produktu 1b jako pevná látka s teplotou tání 100 °C, t.l.c. P/EA 4/6, Rf 0,45.
Metoda B
ÍM roztok lithium bis(trimethylsilyl)amidu ve 250 ml hexanu se přidá k 250 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá pod dusíkem, zchladí se na -78 °C a přidá se v průběhu 20 minut celkem 15,2 g cyklohexanonu. Teploty se nechá stoupnout na 10 minut na -55 °C a pak se směs chladí 40 minut na -78 °C. Přidá se 34 g meziproduktu A a výsledná směs se míchá 30 minut při -78 °C, pak se vlije do 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje při použití gradientu CH/EA, čímž se získá 11,6 g sloučeniny la jako bílá pevná látka s teplotou tání 70 až 80 °C a 12 g sloučeniny lb jako bílá pevná látka s teplotou tání 100 °C.
Při použití metody A byl připraven v množství 12,7 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terč.butyldimethylTi'Xýl'5Xy'>¥tliylÍ'=4'=''('('S’)^623S'(l'*a,OxocykiOhex--2;í--enyl-)-)-8jze— tidin-2-on {1c, s teplotou tání 125 °C) při použití
19,2 g 2-trimethylsilyloxycyklohex-l,3-dienu a 14,34 g meziproduktu A, s tím rozdílem, Že reakční doba je 18 hodin a krystalický produkt se získá krystalizaci olejového zbytku ze směsi EE/P místo chromatografického Čištění.
Při použití metody B se získá 0,5 g (3S,4R)-'3-( (R)-1- (t erc .butyldimethy 1 silyloxy)ethyl]-4- ((S)—2 ((R)-6 '-methyl-l^-oxocyklohexyl) )azetidin-2-onu (ld) s teplotou tání 117 °C a 3t15 g směsi meziproduktu le, a to (3R»4R)-3-t (R)-l-Ctefc.butyldimethylsilyloxy)ethyl] -4- C (S)-2 ((S )-6 '-methyl-1 '-oxocyklohexyl)) azetidln-2-onu a (3R,4R)-3-((R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-( (R)-2 '-((S)-6 '-methy 1-1 '-oxocyklohexyl) )azetidin-2-onu při použití 14,35 g meziproduktu A a 13,2 g 2-methyl -1-oxocyklohexanu.
Dále se získá 0,97 g (3S,4R)-3-C (R)-l-( terč.butyldimethylsilyloxy) ethyl]-4-((S)-2 '-(6 *,
6'-dimethoxy-1'-cyklohexyl))azeiidin-2-onu (lf), z 1,8 g meziproduktu A a 2,0 g 2,2-dimethoxyl-l-oxocyklohexanonu s tím rozdílem, že se při chromatografií k eluci sloupce užije EE a P.
(3S,4R)-3-( (R)-l-(terc.butyldimalthylsilyloxy)ethyl]-4- ((R)-6 '- (2-m ethoxy-1 *-oxocyklohex-2 '-enyl))]azetidin-2-on (lg) a (3S,4R)-3-[ (R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6 '- (2 *-m ethoxy-1 '-oxocyklohex-2'-enyl))] azetidin-2-on (Ih) ko
11,9 g 2-methoxy-2-cyklohexanonu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 200 ml 1M roztoku íithiumbisítrimethylsilyl)amidu v hexanu pod dusíkem při teplotě -78 °C. Teplota se udržuje ještě .30 minut na -78 °C, pak se přidá 15 g meziproduktu A a reakční směs se udržuje ještě 15 minut na teplotě -78 °C. Reakční směs se vlije do 100 ml chladného nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a přidá se 200 ml petroletheru, čímž se získá 7,9 g sloučeniny Ih jako bílá pevná látka- s teplotou tání 170 °C. t.l.c. Rf 0,25, CH/E1A 4/6. Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku a podrobí rychlé chromatografií, čímž se získá 2,9 g produktu lg. t.l.c. Rf 0,20, CH/EA 4/6.
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-6 *-(2 *-ethoxy-1 *-oxocyklohex-2 '-enyl) )]azetidin-2-on Clí) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((S)-6'- (2 '-ethoxy-1 '-oxocyklohex-2 '-enyl)]azetidin-2-on (lj)
4/
Roztok 24 g 2-ethoxy-2-cyklohexenonu v bezvodém tetrahydrofuranu, se přidá ke směsi 160 ml .bezvodého tetrahydrofuranu a 200 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu, zchlazenému na -78 °C pod dusíkem a při této teplotě se směs ještě 1 hodinu udržuje·»
Pak se v průběhu 10 minut přidá roztok 26,3 g meziproduktu
A v 60 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá_jeŠtě 32O.ml chlad-___ ného nasyceného roztoku chloridu amonného a 70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové· Výsledná směs se extrahuje 3 x 150 ml etheru, promyje se 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitý odparek, který se čistí rychlou chromatografií při použití směsi CH/EA, čímž se získá jednak 20 g směsi výsledných produktů v poměru 1:1a mimoto 1,3 g produktu 1j, t.l.c. Rf 0,36, CH/EA 1/1. Směs se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, přidá se cyklohexan a po zchlazení se získají 4 g sloučeniny li jako bílá pevná látka, t.l.c. Rf 0,38, CH/EA 1/1.
Meziprodukt 1 K (3S,4R)-3-[(R)-l-Cterc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((R)-2 *-Cl *-oxocyklohexyl)] azetidin-2-on a (3S,4R)-3-t(R)-l-Cterc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((S)-2 *- (1 *-oxo cyklohexyl)] azetidin-2-on k£
-X11 g 1-trimethylsilyloxycyklohexanu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu pod dusíkem, K roztoku se přidá 9,28 g meziproduktu A, směs se míchá při teplotě 23 °C a současně se přidává 0,66 g trimethylsi lyltrifluormethansulfonátu. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem a pak se vlije do 300 ml ledového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlakw se získá směs výsledných isomerů v olejovité formě.
Meziprodukt 2 (3S,4R)-3-Γ(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((S)-6 \methoxy-l '-oxocyklohexyl))]azetidin-2 -on (2a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- [- (-R) - 2---(-( R) - 6 Úrmethoxy-l '-oxocyklohexyl)) 3azet id in-2-on (2b)
1,8 g 10% paladia na- aktivním uhlí se přidá Is roztoku 2,2 g meziproduktu lg ve 200 ml ethylacetátu a 'směs se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,1 MPa.t Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitý zbytek, který se chromá->£tografuje při použití směsi EA/CH 9/1, Čímž se získá 0,6 j výsledné látky 2at.l.c. Rf 0,8, EA/CH 9/1 ve formě světle Žlutého oleje. Dalěí elucí se získá 1,1 g výsledné látky 2b, t.l.c. Rf 0,4, BA/CH 9/1 ve formě oleje.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
(3S, 4R)^3-ÍIR) - lťt.tteFC.butyldimethylsilylOxyíethyl·]^·- ((S)-2((S)-6 '-methoxy-1 '-oxocyklohexyl) )azetidin-2-on (2 c) se získá v množství 2,1 g při použití 2,2 g meziproduktu lh, (3S,4R)-3-C(R)-l-(terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]=3-( (R)-2'- {(S)-6 '-ethoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (2d), se získá v množství 0,95 g, tl.c. Rf 0,57, při použití EA/CH 1/1 a (3S,4R)-3-t(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2 *-((R)-6 ethoxy-1-oxocyklohexyl))azetldin-2-on (2e) se získá v množství 3 g ze 4,4 g meziproduktu li, t.l.c. Rf 0,35 při použití EA/CH 1/1.
-XMeziprodukt 3 )
(3S,4R)-3-C(R)-l-(terc.butylidmethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2 *-(1-oxocyklohexy1))--1-®ethylthioa zet idin-2-on
9,56 g meziproduktu la se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem a směs se zchladí na -78 °C« Pak se přidá v průběhu 8 minut po kapkách
32,3 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v o hexanu a směs se 30 minut míchá při teplotě -78 C. Pak se přidá 4,0 8 g methylthiomethansulfonátu, směs se ještě 30 minut udržuje na -78 °G a pak se zahřeje na -30 °C.
Přidá se 20 ml ethyletheru, směs se ještě 30 minut udržuje na -30 °C a pak se vlije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml 1% roztoku chladné kyseliny chlorovodíkové a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Olej, získaný po odpaření rozpouštědla se chromatografuje při použití směsi E/P, čímž se získá 5,15 g výsledné látky.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1765 (0-laktam), 1709 (C = 0),
2850 a 1300 (-S^CHy) em“1.
Μ
-χMeziprodukt 4 (3S,?R)-3-((R)-l- (terc.butyldimethylsilyloxy)ethyll-4- ((R)-2 *- ((S)-6 *-methylthÍo-l *-oxocyklohexyl) )-l-methyl· thioázetidin-2-on , ;.......... 18 ml lM,roz toku -lit hiumbisCtr imethyisilyl)amidu v hexanu se zchladí na -78 °C a přidá se v průběhu 4 minut roztok 5,-15 g-meziproduktu 3 vě 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut míchá a pak se přidá 2,27 g methyl thiomethansulfonátu. Reakění směs se udržuje 30 minut na -78 °C a pak 10 minut na -30 °C. Přidá se 50 ml diethyletheru a směs se vlije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2 x 100 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří'za sníženého tlaku a Čistí rychlou chromatografii při použití EE/P, čímž se získá 3,72 g výsledného produktu ve formě Slutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CDClj má maxima při 1757 (β-laktam), 1699 (C = 0) cm\
-X-Meziprodukt 5 (3S,4R)-3-C(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((S)—2 ((R)-6 #-methylthio-l '-oxocyklohexyl) )-l-methylthioazetidin-2-on (5a) a (3S, 4R)-3-((R)-l-(terc.butylmethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2 '-((s)-6 '-methylthio-1'-oxo-cykloheKyl))-l-methylthioazetidin-2-on (5b) ml 1M roztoku lithiumbis(trimethyl silyl)amidu v hexanu se zchladí pod dusíkem na -78 °C a přidá se roztok 2 g meziproduktu 1b ve 20 ml tetrahydrofuranu.
V průběhu přidávání teplota stoupne na 70 °C. Reakční směs se udržuje 30 minut na teplotě -78 °C, pak se v průběhu 5 minut opatrně přidají 2 ml methylthiomethansulfonátu. Po dalších 15 minutách míchání se směs nechá na 1 hodinu zteplat na -30 °C a pak se ___zřed£_40_ml_„bezyodého _diethyletheru. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (200 ml). Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak 5θ m-1 nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Organická vrstva se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii při použití P/EB, čímž se získá 1 g produktu 5a. t.l.c. Rf = 0,7, při použití P/EE 3/7. Další elucí se získá ještě 0,84 g produktu 5b ve formě žlutého oleje, t.l.c. Rf - 0,35 při použití P/EE 3/7.
Meziprodukt 6 (3S,4R)-3-( (R)-l-(terc.butyldimethýlsilyloxy)ethyl]-4- ((R)-2 *- ((S)-6 '-methylthio-l *-oxocyklohexyl) )azetidin-2-on (6a)
1,63 g 2-merkaptopyridinu a 1,49 g triethylaminu se přidá k roztoku 5,60 g meziproduktu 4 v methylenchloridu pod dusíkem a směs se zchladí na 0 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 23 °C a pak se vlije do 200 ml chladné 2% kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a pak 2 x 200 ml vody. Odparek> získaný odpařením rozpouštědla se čistí rychlou chromatografií při použití EE/P, čímž se získá 3,87 g výsledného produktu 6a ve formě světležlutého oleje.
H1 NMR (CDC13) ppm H3 2,88 (dd),
H4 4,16 (m).
Obdobným způsobem je možno získat 0,6 g (3S,4R)-3-((R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4- ((S)-2((S)-6 *-methylthio-l *-pxocyklohexyl))k&
azetidin-2-onu (6b), H^NBÍR (CDCl^) ppm, 2,70 (m),
3,68 (dd) z 0,84 g meziproduktu 5b a (3S,4R)-3-í(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyll-4-((S)-2 -((R)—6 -methylthio-1'-oxocyklohexyl))azetidin-2-onu (6c, 0,5 g), H^NMR (CDC13) ppm, H-j 2,73 (m), H4 3,59 (dd) při použití 0,7 g meziproduktu 5®.
Meziprodukt 7 (3S,4R)-1- (terc.butyldimethylsilyl)-4-acetoxy-3*»C (R)- (terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidin-2-on
K míchanému ledovému roztoku 112 g (3S,4R)-4-acetoxy-3((R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinonu v 800 ml dichlormethanu se přidá 73 g terc.butyldiemthylchlorsilanu a 80 ml triethylaminu. Sněs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje 1 litrem vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se usuší a odpaří na 160 g oleje, který se rozpustí v 1600 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5, načež- se přidá 480-g s-il-i-k-age-l-u-. Suspenze se míchá 15 minutka pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 4,8 1 směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 ϊ 5 a rozpouštědlo se odpaří, Čímž se získá 110 g výsledného produktu ve formě bleděžlutého oleje.
-Xt.l.c. Rf = 0,85, P/EE = 2/1.
Spektrum v infračerveném světle v CLC1- má maxima při 1747 (C = 0) cm1.
Meziprodukt 8 (3S,4R)-1-(terč.butyldimethylsilyl)-3-((R)-l-(terč.buty1dimethylsilyloxy)ethyl]-4-(2?’- (1 *-oxocyklohexyl)] azetidin -2-on . 35,4 ml chloridu cíničitého se po kapkách přidá za míchání ke 400 ml acetonitrilu pod dusíkem při teplotě -40 °C. Vytvoří se bílá pevná látka a bílé páry, které se odstraní promytím dusíkem. Získaná suspenze se nechá zteplat n a -10 °C, naSež se přidá v průběhu 10 minut roztok 60,6 ml 1-trimethylsilyloxycyklohexenu a 110 g meziproduktu 7 ve 300 ml acetonitrilu. Žlutý roztok se 10 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se vlije do směsi 1 litr,10% vodného roztoku hydroxidu sodného, 1 litr diethyletheru a 500 g ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 500 ml hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, načež se vysuší a odpaří, čímž se získá 117,7 g Žluté pevné látky, která se rozpustí při teplotě 40 °C ve 300 ml isopropanu. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a pak se pomalu &
- Xza míchání přidá 300 ml vody za vzniku pevné látky, dále se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C, pak se zfiltruje, promyje se směsí 100 ml isopropanolu a vody v poměru 1:1, načež se pevný podíl suší 15 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 76 g výsledného produktu jako směs isomerů 2 *R a 2 *S v poměru 70 % : 30 %, poměr mezi oběma isomery byl stanoven HPLC při použití směsi hexanu a ethanolu v poměru 99 : 1.
Meziprodukt 9 (3S,4R)-1-(terc.butyldimethylsilylů-3-Γ (R.^-1-(erc.fcutyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(6',(1*-trimethylsilyloxyeyklohex-1/-enyl)]azetidin-2-onu ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu se přidá ke 150 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá pod dusíkem, pak se zchladí na -70 °C a v průběhu 20 minut se přidá roztok 15»5 g meziproduktu 8 vr-70 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se 30 minut toíchá a pak se v průběhu 10 minut přidá -10 m-1 chlortr-imethyl“ silanu. Teplota se nechá stoupnout na -20 °C a pak se směs vlije do 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje 300 ml diethyletheru. Organická vrstva se promyje 200 ml vody, přidá se 300 ml 2% ledového /
ί1 roztoku kyseliny chlorovodíkové, d^le se směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se směs vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů 6 *R a 6*S.
Meziprodukt 10 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (R)-(2 *-( (S)-6 '-hydroxy-l *-oxocyklohexyl)] azetidin-2-on
V
Meziprodukt 9 se rozpustí při -10 C ve 300 ml dichlormethanu a přidá se 2,85 g hydrogenuhličitanu sodného. K získané suspenzi se v průběhu 30 minut po částech přidá 8,5 g kyseliny 3'Chlorperoxybenzoové. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C á pak ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá 5 g pevného siřičitanu sodného. Směs se ještě 30 minut míchá, pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se 100 ml diehlormethanu. Organická vrstva se promyje 100 ml 3% vodného siřičitanu sodného a pak 3 x 150 ml ledového 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší a odpaří na žlutý olej, který se rozpustí ve 250 ml methanolu. Přidá se 6 g fluoridu draselného a získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se vlije
-Xdo 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí; promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 12 g bílé pěny· Krystalizaci z 25 ml směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 8 : 2 se získá 4,4 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 145 až 147 °C.
Spektrum v infračerveném světle v CCC13 má maxima při 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C = 0), 1713 (C = 0) cm1.
Meziprodukt 11 * ' rt (3S,4H)-3-C (R)-1- (terč.butyldimethylsilyloxy )ethyl]-4-[ (R)-2((S)-6 '-trimethylsilyloxy-1 '-oxocyklohexyl)]azetidin-2-on . ~________4_,_4 g meziproduktu 10 serozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,5 ml trimethylsilylchloridu a pak ještě 11 ml trieťhýlamiňú á směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se vlije do 200 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml vody, vysuší a odpaří na žlutý olej, který obsahuje stopy triethylaminu. Tento olej se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 10 g silikagelu a suspenze
-χse 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje. Silikagel se promyje 2 x 100 ml ethylacetátu, organické vrstvy se slijí a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 25 Získaný olej se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na žlutou pěnu, .· která se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a die thyletheru v. porn ěru 11. Rf:». 0,25._______
Tímto způsobem se získá 3,5 g produktu jako bílá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1755 (C= 0), 1717 (C = 0) cm“
Meziprodukt 12 (3S,4R)-3-C (R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[[ (R)-l *- (4-methylfenylsulfon)hydrazon] cyklohex-2 *-yl]azetidin-2-on (12a) a (3S,4R)-3-f (R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy )ethyl]-4 -[[ (S)-l *-(4-methylfenylsulfon)hydrazon]-cyklohex-2 '-yl]azetidin-2-on (12b)
K roztoku 12,1 g meziproduktu 1K se přidá 120 ml ledové kyseliny octové se 6,9 g tosylhydrazinu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá hodiny, pak se zředí 250 ml dichlormethanu, promyje se
-X2 χ 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného do pH 7, pak znovu 2 x 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pěna se míchá s 60 ml diethyletheru 2 hodiny při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt 12b jako bílý prášek, po filtraci a sušení ve vakuu se získá 6 g produktu s teplotou tání 187 až 189 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf = 0,13*
Spektrum v infračerveném světle v CLCl^ má maxima při 3416 (N-H), 3304 (MMHS02), 1753 (laktam), 1599 (C - N, C = C) cm“1.
Organická vrstva, která obsahuje výsledný produkt 12a a malé množství produktu 12b, jak je možno prokázat t.l.c. se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatigrafií při použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 7 ϊ 3, čímž se získá 7,6 g produktu 12a ve'formě bílého prášku s teplotou tání 95 až 96 °C.
Rf = 0,37 při t.l.c. s použitím diethyletheru.
Spektrum v infračerveném světle v
CDC13 má maxima při 3410 (Ν-Ή-), 3306 (-NNHSOj) ·, 175-5 (laktam), 1599 (C-N, C = C) cm'1.
SF
-χMeziprodukt 13 (3S,4Ř)-3-C(R)-l-(terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (S)-3 -cyklohex-1 *-enyl]asetidin-2-on
1,12 g meziproduktu 12a ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá pomalu při teplotě -40 °C za míchání k 1,35 ml roztoku diisoppppylamidu, připraveného z bezvodého diisopropylaminu a k 5,7 ml
1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Saěs se pomalu zahřeje na teplotu v rozmezí -20 až 0 °C a na této teplotě se 1 hodinu udržuje. Pak se směs přidá ke 20 ml předem zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 2 x 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20ml nasyceného chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Surový produkt se čistí rych·1 lou chromatografií při použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1 : 1, čímž se získá 0,45 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 104 až 106 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf = 0,73·
Spektrum v infračerveném sstětle v CPCl^ má maxima při 3416 (H-H), 1753 (laktam), 1603 (C = C) cm1.
Λ
-Xííeziprodukt 14 (3S,4R)-3-í(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[{1*R, 2'S, 3*R)-1 *,2 '-epoxycyklohex-3*-yllazetidin-2-on i
Roztok 3,7 g kyseliny m-chlorper•e1 benzoové v 50 ol dichlormethanu (přibližně 55 %) se po kapkách přidá při 0 °C k roztoku meziproduktu 13 v 50 ml methylenchloridu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 3 hodiny se míchá. Reakění směs se přidá k 50 ml 10% siřičitanu sodného, promyje se 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ol nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3 i 7, čímž se ·.?. získá 1,53 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 134 až 136 °C· t.l.c. s použitím diethyletheru Rf = 0,3.
Spektrum v infračerveném světle v >--------- .—G-DGl-y-má-maxima_př.i„3.413 ).,._ 1757 (laktam) cm1 ·
Meziprodukt- 1-5 (3S,4R)-3-( (R)-l- (terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (R)-6 ((S)-2 *-azido-l #(R)-hydroxycyklohex-6 yl)]azetidin-2-on
SI
-XK roztoku 1,5 g meziproduktu 14 .ve 150 ml methanu se pod dusíkem přidá 1,135 g heptahydrátu síranu hořečnatého a 0,9 g azidu sodíku. Výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, vlije se do 150 ml védy a pak se extrahuje 3 x 150 ml dichlormethanu, vysuší a odpaří, čímž se získá 1,49 g produktu s teplotou tání
124 až 125 °C* t.l.c. při použití směsi cyklohexanu a_________ ethylacetátu v poměru 3 ! 7, Rf* = 0,68.
Spektrum v infračerveném světle v CDClj má maxima při 3600, 3416, 2101 a 1755 cm1.
Meziprodukt 16 (3S,4R)-3-[ (Ř)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-C (R)-6 z- ({S)-2 *-azido-l z-oxocyklihex-6 *—yl) 1 azetitin-2-on
Ke směsi 6,67 g pyridiniumchlorchromenu a 50 ml, bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá roztok meziproduktu 15 ve 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Čímž se získají 4 g produktu s teplotou tání 134 až 135 °C za roakladu.
t.l.c. při použití diethyletheru: Rf = 0,68,
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3416, 2104, 1759, 1720 cm’1.
Meziprodukt 17 (3S,4R)-3-E(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (R)-6 (S)-£ '-allyloxykarbonylamho-l *-oxocyklohex-6 *-yl)lI-azetidin-2-on g meziproduktu 16 se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu, přidají se 3 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa Pak se přidá ještě 1 g katalyzátoru a hydrogenace se provádí ještě 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se smísí s 1,7 g allylchlorraravenčanu a 1,12 g pyridinu. Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnošťak ’Se-vl-ije-do~390-al. „na.sy_c en ého vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2 x 150 ml 1% roztoku kyseliny chlorovodíková, 2 x 150 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získají 2 g olejo54
-Xvitého výsledného produktu, t.l.c. při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v pomětu 3 : 7. Rf = 0,4.
Spektrumív infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3414, 1765, 1709 cm”·1.
Meziprodukt..18 —-- — — — ------------(3S,4R)-3-C (R)-l *- (terč.butyIdimethylsilyloxy)ethyl]-4-L (lS,2R,6R)-l'’^hydroxy-2-kyancyklohex-6-yl]azetidin-2-on
2,4 g meziproduktu 14 se rozpustí ve směsi 80 ml dimethylformamidu a 40 ml vody a ke směsi se přidá 1 g kyanidu draselného, načež se směs zahřívá 8 hodin na teplotu 60 °C, zředí se 150 ml etheru a pak se promyje 2 x 150 ml vody. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový olej, který se Čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi etheru a ethylacetátu v poměru 8:2.
Rf = 0,4. Získá se 1,7 g produktu jako bílá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3611 (OH), 3416 (NH) a 1755 (CO) cm“
GO
-X
Meziprodukt 19 (3S,4R)-3-[(R)-l(teřc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (l’'R,2”R,6”R)-l-hydroxy-2'*-(allyloxykarbonylaminomethyl)’ cyklohex-6,1-yljazetidin-2-on
1,7 g meziproduktu 18 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové, přidá se 40 mg oxidu platičitého a směs se hydrogenuje 3,5 hodin při tlaku 0,1 MPa, pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří za Sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí V 80 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě 0 °C, přidá se 1,8 ml N-ethylpiperidinu a 0,55 ml allylchlormravenčanu a výsledná směs ÍS hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za vzniku surového produktu, který se znovu rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku na olej, k t erý- se- gis t-í—rvchlo u--chrom at ograf ií_na_s llikagelu př i použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40. Rf = 0,5» Získá se 0,7 g pevné bílé látky.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO) cm £1
Meziprodukt 20 (3S,4H)-3-[(R)-1*-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl]-4-C (2R,6R)-l’’-oxo-2-(allyloxykarbonylaminomethyl)cyklohex-6-yl]azetidin-2-on _ ,—-——-— 0,7 g Q e z i pr o duktu 19 se r o zp ústí------v 50 ml methylenchloridu a za energického míchání se přidá 1,1 g pyridiniumchlorchromanu. Po 2,5 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu, zředí 150 ml methylenchloridu a promyje 20 ml chladného.5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 30 : 70* Rf = 0,3. Získá se 0,48 g produktu jako pevná bílá látka.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3456 a 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 a 1718 (CO)pm 1603 (C = C) cm1.
Meziprodukt 21 (3S,4R)-3-[ (R)-l-(terc.butyldimethyl;silyloxy>ethyl]-4- ((R)-6 *- (2*-isopropoxy-l '-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on (21a) a
-χ(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc?butyldimethylsilyloxy)éťayl]-4-((S9-6 (2 *-isopropoxy-l '-oxocyklohex-2 *-enyl) Jazetidin-2-on (21b)
Ke směsi 486 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)smidu a 300 ml bezvodého THF se v inertní atmosféře po zchlazení na -78 °C po kapkách přidá roztok 30 g 2-isopropoxy-2-cyklohexenonu ve 100 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje ještě 30 minut na -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok 46,59 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinonu ve 100 ml bezvodého THF. Reakční směs se udržuje 10 minut na teplotě -78 °C a pak se vlije do 300 ml chladného nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se extrahuje diethylether. Organická vrstva se promyje 150 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovítý odparek se promyje petroletherem.
”Po fil^raci^sez'í'ská',r874~g-slOučen-iny-2-1-a—jako-bílá_pevná___ látka s teplotou tání 130 °C za rozkladu, t.l.c. se provádí při použití cyklohexynu a ethylacetátu v poměru 4:6. Rf = 0,21,
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 3233 (NH), 1759 (C = 0, 3-laktam), 1680 (C = 0) cm“1.
-XMatečný louh se odpaří za sníženého tlaku a podrobí se rychlé chromatografií. čímž se získá sloučenina 21b v množství 9,2 g. t.l.c. se provédí při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:6.
Rf = 0,21.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má-m axim a př i·342 5 (NH )y~ 175 5 ”('G Qf β -lakt, am),
1684 <C = 0), 1624 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 22 (3S,4R)-3-C(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((R)-6 *- (2 '-isopropoxy-l,#-hydroxycyklohex-2 *-enyl) )azetidin-2-on , - - f
K ledově chladnému roztoku 5,7 g meziproduktu 21a ve směsi 100 ml methanolu a 30 ml vody se po 10 podílech přidá v průběhu 1,5 hodin celkem 560 mg V hydroborátu sodného. V průběhu přidávání se pH udržuje t f v rozmezí 5 až 7,5 přidáváním 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá meziprodukt 22 v množství 5,5 g jako bílá pěna.
Meziprodukt 23 (3S,4R)-3-[ (R)-l-( tei' c.butyldimethylsily loxy )ethyl]-4-[ (R)-2 *- ((S)-6 *-isopropoxy-l *-oxocyklohexyl) )]azetidin-2-on (23a) (3S,4R)-3-f (R)-l- (terc.'butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-C (R)-2 *-((R)-6 -isopropoxy-l '-oxocyklohexyl))]azetidin-2-on (23b)
5,5 g meziproduktu 22 se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Pak se přidá 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 4 hodiny při tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. 5 g olejovitého znytků se rozpustí ve 150 ml bezvodého trichlormethanu a přidá se 4»2 g pyridin i um chlor chrom anu. Reakční směs se míchá 6 hodin pii teplotě 20 °C, načež se přidá ještě 2,8 g téže látky.
Reakční směs se míchá ještě 4 hodiny, zředí se 100 ml ^diethyletheru- a'-slije--se-od-vzniklé-čer.né._pryžoyitéhmo-_ _ ty, která se pak dvakrát promyje diethyletherem. Organické roztoky se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1, čímž se získá 0,8 g sloučeniny 23a jako bílá pevná látka, t.l.c. se provádí při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1.
Rf = 0,5.
tf
Spektrum v infračerveném světle v má maxima při 3416 (NH), 1755 (6=0, β-laktsm),
1705 (C = 0, keton) cm-1.
Další elucí se získá výsledná látka 23b jako bílá pevná látka s teplotou tání 121 °C, výtěžek je 1 g. t.l.c. se provádí s použitím ethylacetátu a cyklo hexanu v poměru 1 *. 1, Rf = 0,28.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3416 (NH), 1759 (C = O, p-laktao'}, 1722 (C = O) cm1.
Meziprodukt 24 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- C (fí)—6 (2 '-cyklopentyloxy-1 '-oxocyklohex-2 '-enyl))azetidin-2-on (24a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((S)—6 '- (2 '-cyklopentyloxy-1 '-oxocyklohex-2 '-enyl) )azetidin-2-on (24b)
Ke směsi 140 ml ÍM roztoku lithiumbis (trimethylsilyl)amidu v hexanu a 70 ml bezvodého THF se v inertní atmosféře po zehlazení na -73 °C přidá roztok 8,5 g 2-cyklopentyloxy-2-cyklohexenonu v 70 ml bezvodého THF.
6V
-XTeplota se udržuje 40 minut n&
-78 °C a pák se přidá zchlazený roztok 11,25 g (3R,4R)-4-acetoxy-3~((R)-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinonu v 70 ml bezvodého THF. Směs se udržuje 5 minut na téže teplotě a pak se vlije do 225 ml diethylethéru ve směsi se 63 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 130 ml vody a 180 ml nasyceného roztoku síranu amonného. Směs se přeďchladí. Organická vrstva se promyje 2 x 70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 3 x 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromátografuje na silikagelu s použitím směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 i 1 až 8 : 2, Čímž se získá 6,82 g ekvimolární směsi obou produktů 24a a 24b.
Sloučenina 24a se získá krystalizaci ze směsi THF/P v poměru 1/5, získá se 2,1 g produktu s teplotou tání 111 až 113 °C. t.l.c. se provádí s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Rf = 0,29.
Spektr um^V^inTráčeřveném^světle^-v CIXJl^ má maxima při 3412 (NH), 1757 (C = 0, β-laktam), 1688 (C = 0), 1626 (C = C) cm1.
Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá.2,45 g produktu 24b s malým množstvím produktu 24a. t.l.c. se provádí s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = 0,29.
-><Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3425 (NH), 1757 (C = O, β-laktam), 1684 (C = 0), 1624 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 25 (3S,4H)“3-[ (R)-l- (terč .butyldimethylsilyloxy)ethyl] -4-[ ((2 *R, 6 *S)-6 '-(2 '-cyklopentyloxy-1 '-oxocyklohex-6 *-yl))]azetidin-2-on
3,2 g meziproduktu 24b se rozpustí ve 290 ml ethylacetátu, přidá se 1,35 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 1 hodinu hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa-r Katalyzátor se odfiltruje vrstvou celitu a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje ná silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 ϊ 1 až 7 : 3, Čímž se získá 1,2 g produktu jako bílá pěna. t.l.c. se provádí se směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 *. 1. Rf = 0,45.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1755 (C = 0, 0-laktam), 1722 (C = 0) cm’1.
ee
Meziprodukt 26
2-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-cyklohexanon
8,8 g 2-hydroxymethylcyklohexanonu, 10 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 4,6 g imidazolu se rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml DMP.
Výsledná směs se míchá 2 hodiny a pak se vlije do 200 ml petroletheru. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 60 ml 10# hydrogenuhličitanu sodného, pak se vysuší, odpaří za sníženého tlaku a čistí rych lou chromatográfii s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5· Rf - 0,1* Získá se 13,6 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3670 a 1703 cml.
Meziprodukt 27
C3S,4R)-3-E (R-)-l“ (terc .butyldimethy-lsilyloxy)ethyl]-4-[ (2rtR, 6R)-2’'-(terc,butyldimethylsilyloxyfflethyl)-lw-oxocyklohex-6M-yl]-azetidin-2-on (3S,4R)-3-[(R)-l-(ťerc,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-Γ(2MS,6wR)-2-terc,butyldimethylsilyloxymethyl)-l-oxocyklohex-6-yl]azetidin-2-on
5?
-χ28,3 ml 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu se přidá po kapkách za míchání k roztoku 125 ml 1,6 M butyllithia v hexanu a 150 ml bezvodého THF pod dusíkem a směs se zchladí na -50 °C. Pak se směs zahřeje na 10 minut na 5 °C, zchladí se na -78 °C a po kapkách se přidá 23 g meziproduktu 26 ve 100 ml THF při -70 °C. Po 1 hodině se přidá jeStě 27,5 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-Jterc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinonu a směs se míchá ještě 40 minut při -78 °C. Pak se směs vlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se 2 x 250 ml ethylacetátu, organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čistí rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 90 í 10. Rf = 0,3. Získá se 17 g směsi obou produktů jako žlutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3592, 1755 (CO, β-laktam), 1612 .cm \
Meziprodukt 28 i
(3S,4R)-3-C(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((2 '$)-((6 'R,S)-6 *-jod-1 *-oxocyklohex-2 *-yl)azetidin-2-on
K roztoku ÍM lithiumbis(trimethylsilyl)amidu ve 48,7 ml hexanu a 70 ml bezvodého THF se
-Xpo zchlazení na -78 °C za míchání pod dusíkem přidá roztok 7,2 g meziproduktu la v 70 ml THFv Roztok se míchá
1,5 hodin při -70 °C, zchladí se na -78 °C a pak se pomalu přidá roztok 7,4 g jodu ve 20 ml bezvodého THF. Reace.se míchá ještě 10 minut a pak se při -78 °C přidá 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledná směs se extrahuje 2 x 150 ml etheru, organická vrstva se promyje 2 x 100 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného a 100 ml vody. Pak se organická vrstva vysuší, odpaří za sníženého tlaku a 9,5 g získaného surového materiálu se užije bez dalšího čištění.
Meziprodukt 29 (3S,4R)-3-[(R)-l-(ter c.butylcimethylsilyloxy)ethyl]-4- ((2 *S)— ((6 zS)-6 *-fenylthio-l '-oxocyklohex-2 '-yl) )azetidin-2-on (29a) (3S,4R)-3-[(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((2 's)-2*-((6 *R)-6 '-fenylthio-1'-oxocyklohex-2 *—yl) )— azetidin-2-on (29b)
7,424 g thiofenolu se rozpustí v roztoku 5,33 g hydroxidu draselného v 740 ml vody za míchání. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,52 g tetrabutyl?/
-χamonituabromidu a pak roztok 15»2 g meziproduktu 28 v 500ual methylenchloridu. Výsledná směs se 16 hodin míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 ϊ 3» čímž se získá 4,9 g thiofenolu a 5,34 g výsledných látek 29a a 29b ve směsi s meziproduktem la. Směs se chromatografuje při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 9 i 1, čímž se získá nejprve 0,1 g produktu 29a a pak 1,1 g směsi produktu. 29a a 29b. Tento druhý materiál se dále čistí pomocí HPLC na oxidu křemičitém s použitím n-hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, rychlost 10 ml/min, detekce v UV záření při 275 nm, čímž se získá 0,7 g produktu 29a jako bílá pevná látka s teplotou tání 116 až 117 °C (cyklohexan) a 0,12 g produktu 29b jako světležlutá pevná látka s teplotou tání 65 až 67 °C.
Meziprodukt 30 (3S,4R)-3-C (R)-l- (terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (2 *S,6 'R)-2 '-methoxy-l '-hydroxycyklohex-6 '-yllazetidin· -2-on
K roztoku 0,1 g meziproduktu 14 v 10 ml methanolu se přidá při teplotě 0 °C celkem 10 mg £2
-Xmonohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 22 °C, pak se vlije do 30 ml diethyletheru, promyje se 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 70 mg * výsledné látky jako bílý prášek, t.l.c. s použitím diethyl etheru. Rf = 0,20.
_____________, ____Spektrum v infračerveném světle v_
CDC13 má maxima při 3700, 3609, 3418, 1753 cm“1.
Meziprodukt 31 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-Ϊ(2 *S,6 *R)“2 '-methoxy-1 '-oxocyklohex-6 '-yl] azetidin-2-on
K roztoku 70 mg meziproduktu 30 v 8 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá směs 80 ml pyridinitmchlorchromanu v bezvodém dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 4 hodiny při 22 °C, pak se zředí 30 ml diethyletheru, směs se slije od černé pryžovité látky a zfiltruje vrstvou florisilu. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 30 mg produktu jako bleděžlutý prášek, t.l.c. s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 6. Rf = 0,43.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418, 1757, 1718 cm“1.
-XMeziprodukt 32 (3S, 4R)-3-C(R)-l-(terč,butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (1 's,2 's,6 R)-2 '-methylamino-1 '-hydroxycyklohex-6 '-yll-azetidin-2-on
K roztoku 5 g meziproduktu 14 ve 150 ml 96% ethanolu a 50 ml vody se přidá 30 ml 40% roztoku methylaminu ve vodě a 1,67 g chloridu amonného. Výsledná směs se 15 hodin zahřívá na teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se vlije do směsi 150 ml dichlormethanu a 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 120 ml dichlormethanu, organická vrstva se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 5,2 g výsledného produktu jako bílá pěna. t.l.c. při použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 23 ϊ 7 ! 0,5·
Rf - 0,75.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3416 a 1753 cm”\
Meziprodukt 33 - ......,(3S, 4R)-3-C(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-[(1*S,2 'S, 6 'R)-2*-(N-allyloxykarbonyl-N-methylamino) -1 '-hydroxycyklohex-6'-yl)azetidin-2-on
Vt
-yzΚ roztoku 5,2 g meziproduktu 32 ve 120 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 2,2 ml allylchlormraveněanu a 3,5 ml 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C, pak se zředí 60 ml dichlormethanu a promyje se 2 x 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného,
100 ml 5% roztoku hydrogenuhl i č i t anu. s o dného, 100. ml. na-. _.. syceného roztoku chloridu sodného a pek se odpaří ve vakuu. Odparek se Čistí rozetřením s 30 ml diethyletheru, čímž se získá 4,54 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 159 až 161 °C. t.l.c. s použitím dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1. Rf - 0,64·
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3414, 1753, 1688 αη’\
Meziprodukt 34 (3S,4R)-3-C CR)—X— (terč, butyldimethylsily loxy)ethyl]-4-[ (2 *S, 6 *R)-2 *-N-allyloxykarbonyl-N-methylamino-l '-oxo 3yklohex-6*-yl]azetidin-2-on
Metoda A
K roztoku 1,8 g meziproduktu 33 v 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá 2,2 g ů
pyridiniumchlorchromanu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 22 °C, zfiltruje se přes vrstvu florisilu, promyje se 200 ml ethylacetátu a výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, čímž se získá 1,0 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 140 až 14$ °C.
Metoda B
K roztoku 3,35 ol oxalylchloridu v 15 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě -70 °C přidá roztok 3,35 ml dimethylsulfoxidu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu po kapkách v průběhu 15 minut.
Po této době se v průběhu 20 minut přidá ještě roztok 4,34 g meziproduktu 33 ve 35 ml bezvodého dichlormethanu po kapkách a pak se roztok míchá 2 hodiny při teplotě .
-70 °C, pak se přidá 14 ml triethylaminu a současně se roztok udržuje 10 minut rta -4Ó °Č. Pak se r oztbk_přbmy je- 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří Surový produkt se rozetře se směsí 40 ml petroletheru a 10 ml diethyletheru, čímž se získá 3,71 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 140 až 142 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf = 0,3* Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3414, 1763, 1718, 1691 cm1.
-XMeziprodukt 35 (3S,4R)-3-C(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2's,6 r)-2 '-(N-ellyloxykarbonyl-N-methylaminoJ-l-oxocyklohex-6 '-yl)-l-allyloxa!yl]azetidin-2-on
---—,——-----K—r-o z-t ok u - 3,77- g -o e z i pr o d uk t u 34---v 50 ml bezvodého dichlormethanu ae pod dusíkem při teplotě 22 °C přidá 0,15 g pevného uhličitanu draselného a pak 3 ml allyloxalylchloridu. Pak se po kspkách v průběhu 5 minut přidá 6 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 22 °C a pak se promyje 2 x 90 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 2 x 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 1:1, čímž se získá 4,0 g produktu jako bezbarvý olej. t.l.c, při použití diethyletheru, Rf = 0,76.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1Θ09, 1753 a 1703 cm\
-ΜMeziprodukt 36
2-(2-benzyloxyethoxyJcyklohexanon
Směs 13,7 g dimerního 2-hydroxycyklohexanonu, 20 g 2-benzyloxyethanolu a 2 g kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí v 500 ml xylenu v baňce s okrouhlým dnem, opatřené Dean Stárkovým přístrojem a směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se zchladí, promyje 3 x 50 ml hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se čistí rychlou chromatografii při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40, čímž se získá 20 g produktu o Rf 0,5.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1722 (0 = 0), 1603 (C =C) cm*1.
Me z ipr o dukt 37 ~' ~~~~—~~ -------— -----(3S,4R)-3-((R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[ (R)-2([S)-6 '-(2-benzyloxyethoxy )-l -oxocyklohexyí]]azetidin-2-on
12,7 g 2,2,6,6,tetrahethylpiperidinu se po kapkách přidá k roztoku 33 ol 2,5M n-butyl1&
lithia v hexanu a 150 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem při teplotě -70 °C. Reakční směs se zahřeje na 10 UC, znovu se zchladí na -70 °C a pak se pomalu přidá 18,72 £ meziproduktu 36, přičemž teplota se udržuje pod -70 °C. Po skončeném přidávání se roztok udržuje jeětě 15 minut na téže teplotě a pak se přidá 11,48 g meziproduktu A ve 200 ml tetrahydrofuranu v průběhu 30 minut, přičemž teplota se udržuje pod -70 °C. Reakce se po 5 minutách zastaví směsí 100 ml nasyceného chloridu amonného a 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se, odpaří za sníženého tlaku a čistí rychlou chromatografií s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 až 30 : 70, čímž se získá 2,2 g produktu o Rf 0,65·
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1757 (C = 0, 0-laktam), 1718 (C = 0), 1603 (C = 0) cm*1.
Meziprodukt 38 (3S,4R)-3-C(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-C (R)-2 '-[ (S)—6 *-(2-azidoethoxy)-l '-oxocyklohexyl] ] azetidin-2-on
K roztoku 3,7 g meziproduktu 37 ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 2,6 g trifenylfosfinu a 1,8 g asidu sodíku. Pak se přidá v průběhu 10 minut 3,4 g tetrabrommethanu. Po 2 hodinách se směs zředí 50 ml diethyletheru a promyje se 3 x 30 ml vody. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 7 i 3, čímž se získá 2,6 g produktu jako bezbarvý olej. t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1, Rf = 0,8.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3161 (N-H), 1759 (laktam), 1707 (C=0)
Meziprodukt 39 (3S,4B)-3-C(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy]ethyl)-4^.L(.R)..-2j-[.(Sh6j-(2 -azidoethoxy)-(R/S)-l '-hydroxycyklo hexyl]]azetidin-2-on
K roztoku .2.,.6 g meziproduktu 33 v 70 ml methylalkoholu se při teplotě -10 °C v průběhu 15 minut přidá 0,4 g borohydridu sodíku a pak se po 1 hodině reakce zastaví přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 2 x 150 ml ethylacetátu. Organická £0
-Xvrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 2,8 g výsledné látky ve formě obou diastereoisomerů. t.l.c.· při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 95 : 5, Rf = 0,6.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3416 (N-H, OH), 2108 (N-j), 1753 (laktam) cm1.
Meziprodukt 40 (3S,4R)-3-t (R)-l-( terč.butyldimethylsilyloxy) ethyl]-4-[ (R)-2 *-[ (S)-6 *-(2-allyloKykarbonylaminoethoxy )-l *-oxocyklohexyl]]azetidin-2-on
K roztoku meziproduktu 39 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,6 g trifenylfosfinu, směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 0,09 ml vody. Po 12 hodinách se směs zchladí na -5 °C a pak se přidá 0,9 ml N-ethylpiperidinu a 0,8 ml allylchlormravenčanu. Po 3 hodinách se směs zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 30 ml zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorvodíkové. Organická vrstva se vysuší, odpaří a čistí na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměrů 6:4. Získaný materiál se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu, v průběhu 40 minut se přidá 2,6 g pyridiniumchlorchromanu a směs se zahřeje na teplotu varu
pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se směs zfiltruje přes celit a promyje se 2 x 20 ml zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší a chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2 : 8, čímž se získá 0,75 g proj duktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití ethyl acetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1, Rf = 0,4.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3458 a 3418 (N-H), 1757 (laktao),
1718 (C = O), 1603 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 41
Benzyl 2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldiraethylsilyloxy) ethyl]-4-C(2 *S,6 'r)-2'-methoxy-l-oxocyklohex-6-yl]azetidih-2-ón-l-yl]-2-hydroxyacetát ” ’ . K'roztoku 0,6-g meziproduk-tu-2a-— v 5 ml bezvodého toluenu se přidá 0,83 g benzylglyoxylátu * a molekulové síto 3A. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny s použitím Dean Stárková přístroje k odstranění vody a pak se odpaří za sníženého tla ku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se získá 0,67 g produktu jako směs dvou isomerů.
t.l.c. s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = 0,61 a 0,72.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3490 (O-H), 1753 (C = 0, β-laktam), 1713 (C = 0, ester) cm“1.
Meziprodukt 42
Ethyl 2-[ (3'S,4 'R)-3 (R)-l”-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl]-4*-[ (2’*1 S, 6*” R)-2 '-methoxy-lt-oxocyklohex-6'” -yl]azetidin-2 '-on-1 '-yl]-2-hydr oxy acetát
K roztoku 0,1 g (3S,4R)-3-C(R)-l'-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2Srt, 6Rrt)-2-methoxy-l-oxocyklohex-6-yl]azetidin-2-onu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,5 g ethylglyoxylátu, 0,02 ml Ν,Ν,Ν-triethylaminu a molekulové síto 3A. Směs se míchá 17 hodin při 22 °C, zředí se 30 ml ethylacetátu, promyje 3 x 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu při použití EE/P v poměru 3/7, čímž se získá 0,1 g produktu jako bezbarvý olej, jde o směs isomerů v poloze 2 v poměru 1 : 1. t.l.c. s diethyletherem,
Rf = 0,63 a 0,51. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3524 (0-H), 1747 (6*0, ^laktam), 1715 (c=0, ester) cm1.
-XPříklad 1
Příklad la
Allyl (4S,8S,9R,103,12R)-4-methylthio-lO-(1-(terc.butyl·» dimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2,0^0^*®]undec-2-en-2-karboxylát
K ledově chladnému roztoku 3,85 g λ meziproduktu 6a ve 200 ml dichlormethanu se přidají 3 g uhličitanu draselného. Pak se směs 10 minut míchá a přidá se nejprve 5,57 g allyloxalylchloridu a pak 3,48 g pyridi nu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při 25 °C a pak se zředí dichlormethanem, zfiltruje, promyje ledovou vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 5,37 g oxalimidosloučeniny jako meziproduktu, který se rozpustí ve 150 ml bezvodého silanu a přidá se ještě 9,97 g. triethylfosfitu. Získaný roztok se vaří 6 hodin, pod zpětným chladič emy r o zp o u š t ě dl o - s e- odpaří --ve - v ak u u~ a - odpař ek ._s.e chromatografuje na silikagelu při použití směsi EE/P v poměru 3/7, čímž se získá 1,78 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum-/v infřačerveném světle v CDCÍ^ má maxima při 1772 a 1717 cm1. 1H-NMR (300 MHz, CDClj): 6,00. (m), 5,43. (m), 5,26 (m)', 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 <m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9 - 1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s) a 0,080 (s) ppm.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Příklad ,1b
Allyl (8R,9a,10S,12R)-10-(l-(terc.- * butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7|>2 jOř— h i ‘o- .... -.......... i
Q’Jundec-2-en-2-karboxylát.------------ —— ~-----------------——
Příklad lc
Allyl (4S,8S,9R,lOS,12R)-4-ethoxy -10-(1-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2^0j03>8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad Id
Allyl (8Š,9R,10S, 12R)-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl )-ll-oxo-l-azatricyklo[7^2ř0/'' 0^|8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad le
Allyl (4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-methyl-10-(l-(terc*butyldimethylsilyloxy)-ethyl)-ll-oxo-l-azatricykloC7f2r0^0^,8)undec-2-en-2-karboxylát.
<3f
Přiklad lg
Allyl (4R,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10- (1—(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-a za tr i cyklof 7 f 2 f 0 ? 0^»8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lg
Allyl (8R,9R,10S,12R)-4,4-dimethoxy-10- (1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7 r 2 T0^0^ »8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad Ih
Allyl (4Sí8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10- (1- (terč. butyldimethylsilyloxy) ethyl )-ll- oxo-1-azatricyklot 7 T 2 T0^ 0^ >8]undec-2-en-2-karboxylát.
Přiklad li________________________________ ___________
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2jOjO3’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad li
Allyl (4R,8R,9R,10S,12R)-4-methyl-10- (1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7T2T0,03,8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad Ik
Allyl (4S,SS,9R,lO3,12R)-4-oethyl-lO-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2fO^O^,8]undec-2 -en-2-karboxylát.
Příklad l£ ~ .........
Allyl (4.R,83,9R, 10S,12R)-4-methoxy-10-(1- (terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azabicyklo[7r2 T0f Ο^θ] undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lm
Allyl (8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10- (1- (t er c.butyldimethyls ilyloxy)ethyl)-11-oxo-l-azatricyklo[7 r 2 7 O r0^ * undec-2,4-dien-2-karboxylát.
Přiklad ln
Allyl (8R,9R»lOS,12R)-4-methoxy-lO- (1- (terč. butyldimethylsilyloxy) ethyl )-ll-oxo-l-azatr icykloE 71210,0^ *8]undec-2,4-dien-2-karboxylát.
Fyzikální vlastnosti svrchu uvedených látek a modifikace reakčních podmínek jsou uvedeny v následující tabulce:
| TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | |||
| T) | TJ | TJ | TJ | TJ | |||
| F-t | C7> | K—# | <-* | »*^X | VbZ | ||
| O | X | r- | O | o | ct | ||
| Q | VQ | a | CJ | •-M | CT | ||
| u | « | • | • | • | |||
| řA | <ř | <· | PA | ||||
| OC | 6 | ||||||
| 3s | Cu | ε | ε | ε | S | c | |
| X | c. | X_X | S—9 | S^X | |||
| 1 | Ή | o | a | íA | f~4 | ||
| X | co | ct | O | rA | CS | ||
| —1 | X | CM | řA | <M | (A | PA | |
| r> | .£ | . 4,· | |||||
| a | |||||||
| o | |||||||
| Q | Jd | 1 | cs | CS | cs | CS | <* |
| O | CO | E | r· | r* | Γ* | a- | |
| r4 | o | r-> | r- | r- | a· | ||
| X | I | *—< | Ή |
M CQ.
fA o
CM r· o .
Ul ut
Ul kí.
.· ~i *.
<
LJ
0. CT CJ CT CJ CT <
Ul \ CM X cj co
| t | W /5 |
| •H | KJ co |
| t··* | |
| w | |
| o | |
| X | |
| Ό | |
| c | |
| a | o |
| rM | |
| r-4 | >> |
| X | |
| JZ | |
| <e | |
| Ή | co |
| KJ |
r-(
E
ΙΑ
O lA
ÍA es lA
CA
O.
| 01 X | iA » rH | lA CS | ΘΌ | 3.7 | a? O | ||
| cs | |||||||
| bO | CT | lA | -4 | ||||
| o | * | • | • | * | CM | ||
| χΝ | a | o | a | CM | w | ||
| Cl. | |||||||
| a | >> | < | < | <c | «t | ||
| -U | Ul | UJ | UJ | >% | UJ | ||
| h* | a. | }~ | |||||
| •r4 | |||||||
| to | U | ||||||
| X | O | ||||||
| o | |||||||
| r-4 >» | X tí | t£ | 03 | 03' | co | ct * | Ή |
| Ή | xH | σ | H | O | PA | CS | |
| >1 | |||||||
| tO | f-4 | ||||||
| 01 | |||||||
| E | |||||||
| o | a | i-l | |||||
| 03 | E | O | a | σ | iA | a | |
| X | PA | M3 | lA | r* | vA | ||
| o | O | ||||||
| r-4 | fcfi | CM | PA | lA | |||
| Ή | MC | • | * | • | |||
| H | ’r1 | xH | CM | rH | CM | CM | |
| O | u | ||||||
| «£ΐ | ¢3 | ||||||
| tí | 4 | ||||||
| s>> | «I | O | TJ | OJ | X | CT | . X |
| > | E | —1 | xS | CM | |||
| 1 | Ό | ||||||
| M | (O | ||||||
| >u | 4 | -Ί |
c
-J e
<—i c >> h x a
A O U -J > H C. 4j II II >.< C_ LJ
OF
P ří k 1 e d 2
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-(terč.butyldimethylsily loxy) ethyl )-ll-oxo-l-azatr icyklof 7 j 2, 0f0^’®]undec-r2-en-2-karboxylát
0,5 g meziproduktu 2a se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu, přidá se 150 mg bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá pod dusíkem při teplotě 23 °C. Pak se přidá 0,2 ml allyloxalylchloridu a pak ještě 0,2 ml triethylaminu. Reakční směs se 40 minut míchá a pak se zfiltruje. Filtrát se promyje 50 ml vody, pak 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku na olejovitý odparek, který se rozpustí ve 30 ml bezvodého xylenu* Přidájí se 2 ml triethylfosfitu a směs se 3 hodiny zahřívá za míchání na 140 °C. Pak se směs zchladí, odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatOgrafuje-Dr-i~-pouŽití-směsl-CH.(EA. v poměru 8/2, čímž se získá 80 mg produktu jako bezbarvý olej.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1772 (0-laktam), 1717 (Č = 0), 1<$34
(m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 .(dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6 - 1,2 (o), 1,25 Cd), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
-XPříklad 3
Allyl (83,9R,1OS,12R)-4-oxo-1O-(1-(terc.butyldimethyls ilyloxy)- ethyl) -11-oxo-l-azatr icykloC 7 2 ,.0^ O3 ’8] undec-2-en-2-karboxylát
1(¾ vodný roztok kyseliny šíayelo vé se přidá za míchání magnetickým míchadlem k suspenzi 10 g silikagelu 60 pro chromatográfii s průměrem Částic 70 až 230 mesh ve 20 ml methylenchloridu. Po 2 až 3 minutách se přidá 4,31 g sloučeniny z příkladu lg a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a promyje 200 ml methylenchloridu. Methylenchloridové vrstvy se spojí, promyjí 1% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří na 3,15 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1786, 1736 a 1696 cm3-.
Příklad 4'
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroxy-lO-(l-(terč.buty1dimethylsilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricykloE 7 f 2 ^0T03’8 undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 1 g sloučeniny z příkladu 3 ve 20 ml methanolu a 10 ml vody se přidá v průběhu 10 minut po pěti pódílech 180 mg hydroboratu sodného. V průběhu přidávání se pH udržuje v rozmezí 4 až 7 přidáváním 1% kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší a odpaří na 980 mg produktu ve formě bílého oleje. Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1774 a 1693 cm*1 (CDCl^).
Příklad 5
Přiklad 5a
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloC712tO|0^’®]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 1,75 δ sloučeniny z příkladu la v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,32 g kyseliny octové a 3,05 g tetrabutylamoniumfluoridu v 11,7 ml tetrahydrofuranu, roztok-má koncentraci 1,0 M. Směs se míchá 20 hodin při 25 °C, pak se zředí 250 ml diethyletheru, načež se promyje 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, směsí vody a ledové drti a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří a vysuší ve vakuu na hustý olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití EE/E v poměru 7/3, . .r . ...
čímž se získá 0,52^5 výsledného produktu jako žlutý oleje Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1772 a 1720 cm1, NMR (300 MHz CDCl^) & : 5,96 (m), 5,43 (dq), 5,27 (dq,), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 4,20 (m), 3,48 (m), 3,25 (dd)-, 2, 01'(s), 2,10-1,60 (m), 1,50 - 1,30 (m) a 1,32 (d) ppm.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Přiklaď 5b v
Allyl (8R,9R,10S,12R)-10-1-(hydroxyethyl)-11-oxo-l-azatr icyklo-[7 r2 T 07 O1’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5c
Allyl (4S,8S,9R,10S,lřR)-4-ethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo(7|2T0,0^*®]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5d
Allyl (8S,9R,10S,12R)-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-az8tr icyklo(7,2,0jO1*®]undec-2-en-2-karboxylát.
-XPříklad 5e
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-oethyl-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-l-sza tricykloE 7 T 2 .,0^ 0^ >8] undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5f
Allyl (4R, 8R, 9R, 103,12R)-4-methy 1 thio-10- (1-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7|2,0T0^,S]undec-2-en-karboxylát.
Příklad 5ž .
Allyl (4S,8R,9R,103,12R)-4-hydroxy-10-(1-hydroxyethyl)44 , R
-ll-oxo-l-azatricyklo[7T2 ^0J »°Jundec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5h
Allyl (45,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10- (1-hydroxyethyl)..... -11-oxo- l-azatricyklo(7T2TOrO^,8}undec-2-en-2-karboxylát...
Příklad 5i
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-niethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-11-oxo-l-azatricyklo(7j2fOjO^’8]undec-2-en-2-karboxylát.
ty
Příklad 5k
Allyl -(4Sl8S,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(1-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo^-^OfO3*8] undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 51
Allyl (4R,8S,9R,10Sř12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2ř0103’0] undec-2~en-2-karboxylát.
•J
Ό.
cú
V »β cx,
| O | ||
| ·—1 | O | |
| o Q U | X | E |
| es | O. | |
| 3 2 | Q. | |
| 1 | 00 | |
| d | X | |
| to | E | |
| H | ra | 1—i |
| O | -*-> | | |
| C | 2£ | E |
| O | ra F“l | ϋ |
| ca | 1 | |
| l-l | CQ. | |
| 1 •Φ | ύί | &C |
| 4-> | «3 | E |
| > | >N | |
| Ή | • | |
| c | c. | |
| KJ | N | |
| 2 | O | |
| «Η ω « | β | |
| »Q | X | |
| b. | rH | |
| H | s |
| X O O ·< | ec | |
| fr. | ||
| < m H | «3 | tc |
| 1 o β c. | c | |
| •rl | *.> | |
| N | • | |
| Φ | kj | |
| x | ||
| 1 | X | |
| Ή | ra | • |
| »β | rd | >o |
| (β | jd |
| ^-X | Λ | Λ | Λ | ||||||||
| X | TO | to | X | X | a | T3 | n | X | T3 | T3 | |
| x | X | TO | TO | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Ό | s/ | X-> | x_k> | χ_>» | x— | '•'S | X—* | x_z | Xj1 | ||
| o | <? | ΙΛ | C\ | CM | O | m | co | O | m | co | |
| CM | VO | d | d | VO | r> | . Γ- | 00 | to | d .. | CM | |
| <ř | ΓΛ | <r | <r | m | tn | rn | tn | m | m | <r | |
| ^_u | __ | χ-χ | X“T | kx | r—s | ||||||
| ε | ε | E | E | E | E | E | E | E | C | E | E |
| X-Z | X—* | X-^ | X-^ | x_> | V^r | ||||||
| co | o | iA | o | m | tn | Γ- | O | m | O | m | |
| <r | ao | CM | co | CO | Os | o | 0\ | σ·. | d | co | |
| • | ♦ | • | * | • | • | • | # | * | * | ||
| tn | CM | m | CM | m | tn | OJ | tn | CM | CM | KT | CM |
| CM | CM | d | O\ | d | rd | < | 1—1 | <r | CM | C\ | ot |
| Γ | r* | o~ | *0 | θ' | r- | r* | r- | r* | MO | θ' | |
| θ' | o- | o- | r- | r·- | θ' | n- | o- | θ' | o- | θ' | |
| -4 | —l | d | d | r—, | d | d | d | j—1 | id | d | rH |
| O | o | o | O | o | o | a | o | o | o | ||
| CM | o | o | a | rd ‘ | σ | OJ | d | KT | co | o | co |
| vt | KT | OJ | KT | rd | Ό | tn | »—1 | <f | d | d | |
| < | X | < | X | < | < | < | |||||
| 0- | CL· | UJ | CJ | ld | CJ | Ld | ld | Ld | |||
| m | \ d | \ ι—1 | \ OJ | \ KT | '^χ d | \ d | '^x. d | ''‘x •'m | |||
| UI ... | UJ .· | X .· | < ·· | _L_ ·* | Ld | Ld | Ld | < · | 3= ·♦ | X - | |
| UJ > | Ld KT | a c\ | UI OO | CJ Γ' | ld | Ld | UJ | ld -< | a rj | CJ d | CJ vo |
| o | a | OO | •ď' | \o | <r | a | co | <ř | < | VO | |
| r* | CM | CM | rd | CM | CM | d | CM | CM | d | CM | |
| m | |||||||||||
| CM | |||||||||||
| • | o | o | a | o | O | o | m | co | O | ||
| 04 | řn | OJ | KT | r- | r- | tn | d | tA | CM | CM | m |
| VT ' | o | VO | H | ot | m | 04 | vt | tn | o | ||
| O | CM | tn | vt | m | <r | < | rd | o | CO | *5? | |
| * | • | • | • | • | • | • | * | r | v | . · | * |
| ΓΛ | ř—1 | o | d | co | a | F—1 | o | d | I-J | co | o |
| d | |||||||||||
| VT | a | Ό | VO | íř | θ' | O | co | tn | G3 | co | |
| Γ· | CO | d | OS | VT | VT | Γ~ | m | d | co | ||
| • | • | * | • | * | • | * | • | « | * | ||
| rd | d | a | Ή | co | o | OJ | co | CM | OJ | co | có |
| d | |||||||||||
| VT | OJ | ||||||||||
| O | o | o | a | o | a | o | co | o | co | o | |
| • | o | OJ | • | OJ | ia | d | o | o | a | co | r- |
| tn | C\ | CM | F1 | CM | OJ | r—1 | < | co | m | <r | CM |
| (D | JO | o | TO | ŮJ · , | u. | co | X | •H | ‘Ω | X | |
| 1—1 | d | d | i—1 | d | d | d | »d | d | d | d | d |
| a | J0 | o | X | 03 | cn | X | id | Jí‘ | —4 | ||
| tA | ΙΛ | tA | VT | VT | VT | VT | tn | tn | tn | tn | tn |
-χPřikládá
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxy5ethyl)-11-oxo-1-azatr icyklot 7 r 2 r 0^0^ ’ ®] undec-2-en-2-ksrboxylát mg sloučeniny z příkladu 2 se i^ozpustí„ve_2„tal_bezvodého-tetrahydrof uranu, přidá se— 0,09 ml kyseliny octové a pak 0,45 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakčni směs se míchá 48 hodin při 23 °C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu, extrahuje 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatogrsfií při použití směsi CHCEA, čímž se získá 20 mg produktu ve formě oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3609 (0-H), 1772 (β-laktam), 1717 (C = 0), 1642 (C = C) cm“1.
• ^-NMR (CDCl^h. 5,96 (m) , 5,43 (m) 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (o), 4+23 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 Cm), 2,08 (m), 1,9 - 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (o), 1,32 (d) ppm.
Příklad 7
Příklad 7a
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfiny1-10-(1-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklor 7 ^2 f 0f 0^ undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,15 g sloučeniny z příkladu 5a ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se v průběhu 15 minut při teplotě -79 °C po kapkách přidá 0,77 g,kyse liny 3-chlorperoxybenzoové v 10 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C, pak se promyje 3% vodným roztokem siričitanu sodného, pak ledovým 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 0,10 g výsledného produktu ve formě čirého oleje.
Spektrum v infračerveném světle -1 v CECl^ má maxima při 1778, 1717 a 1040 cm .
hl-NMR (300 MHz, CDCl^) : 5,96 (ml·,. 5,35 (o), 4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 Cm), 3,10 (m), 2,68 - 2,55 (m), 2,58 (s), 2,2 - 1,6 (m), 1,5 - 1,4 (m) a 1,30 (d),ppm.
-XPříklad 7b
Při použití svrchu uvedeného postupu, avšak při reakční teplotě -40 °C je možno získat při použití 190 mg sloučeniny z příkladu 5h a 96 mg kyseliny 3-chlorperoxybenzoové také 113 mg allyl (4S,8R,9^1ÓS,12R^4-methyÍsulfinyl-10^(l-hydroxyethyl)-ll-oxo -l-azatricyklo^^OjO1*^] undec-2-en-2-karboxylátu.
Příklad 8
Příklad 8a (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7j 2-(0^0^8] undec-2-ren-2-karboxylát draselný
K roztoku 500 mg produktu z příkladu 5a a 78 mg trifenyIfosfinu ve směsi 3 ml bezvodého dichlormethanu a 3 ml ethylacetátu se přidá roztok 246 mg 2-ethylhexanoátu draselného a 86 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ve 4 ml dichlormethanu. Směs se 30 minut míchá, pak se přidá 25 ml diethyletheru, získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší, čímž se získá 400 mg produktu jako žlutá pevná látka.
->θίSpektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1749, 1701 a 1589 cm*1., ’-Η-ΝΜΕ (300 MHz, D2O-aceton) &4,53 (m), 4,06 (m), 4,02 (o), 3,24 ím), 3,18 (o), 1,83 (s), 1,85 - 1,50 (m), 1,4 - 1,2 (o) a 1,10 (d) ppm.
Při použití tohoto postupu je možno získat ještě následující sloučeniny. Specifické podrobnosti jednotlivých postupů jsou pak uvedeny v následující tabulce.
Přiklad 8b (8R,9R,10S,12R)-10-(1-hydroxyethyl )-ll-oxo-l-azatricyklo[71210j 0^*undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Přiklad 8c , (4S,8S,9R,10S,12R)-4-ethoxy-10-(l-hyčroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7|2,0p0^,8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Přiklad 8d (8S,9R,10S,12R)-10- (l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatr icyklo [7γ2|0|0^*θ]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
100
Příklad 8e (4S,8R,9R,10S,12R)-4-m®thyl-10-(l-hydroxyethy)-ll-oxo-l-azatricyklo[7,2jOTO3,8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8f--------------------’ ~ (4R, 8R, 9R-, 10S, 12R)-4-methylthio-lO- (1-hydroxyethyl )-ll-oxo-l-azatricyklo(7^2Ο^Ο3’θ]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8g (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroxy-10- (l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7y2j0^03,8]-undec-2-en-2-karboxylát draselný.
»
Přiklaď Qh (4S,8R,9R,1OS,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-azatricyklo[7f2řOř03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8i
101
-X(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloCv^fOfO^’8]undec-2-en-2-kgrboxylát draselný.
Příklad 8ή (4R,8R,9R,10S,12R)-4-naethyl-10-(l-hydroxyethyl)~ll-oxo-l-azatricyklorVyS^OjO^»®]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8k {4S,83,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2T0,Cp>8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 81 (4R,8S,9R,10S,12R)-4-niethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykÍo[712TO/.O1’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8a
C4S,8R,9R»10S,12R)-4-oethylsulfinyl-10-(l-faydroxyettayl)“ -11-oxo-l-azatr icyklot 7 T 2 f Oj * θ] undec-2-en-2-karboxylét draselný,
| XJ | n | n | το | TO | TO | TO | |||||
| ϋ | ε | ε | TO | TO | Ό | TJ | TO | XJ | TO | ||
| o | 03 | *^Z | **—<· | x_z | L_X | ^-z | v-z | ||||
| (3 1 | CJ | o | <—1 | Ό | C\ | CM | <r | C\ | CM | ||
| o | tA | Ή | o | <r | A | a | A | M3 | |||
| O Cl | a | <t | A | a | A | A | A | ||||
| a | s | ||||||||||
| c. | |||||||||||
| £3 | CL | ||||||||||
| v | |||||||||||
| X, | E | ε | ε | E | ε | Έ | g | E | ε | ||
| 1 | *w» | X-/ | ’^-Ζ | x_x | •^_ζ | ||||||
| M4 | 00 | a | A | , A | O | o. | A | A | —J | -c | |
| E | Ή | Γ | Τ' | o | —i | o | O\ | ao | |||
| A | CM | a | CM | A | A | CM | CM | CM |
E ¢3
Μ-» o
n
| X CC M | CO •M 1 /ξ | 1 C δ | |
| «Ε | 2d | ||
| ..... | -t-3 | C | to |
| '>Ί | *N | ε | |
| >· | |||
| ε | |||
| «3 | ω | Ή | |
| ω | ,ε· | ||
| 00 | X | ||
| O | |||
| cn | 3 | ||
| co | -Η | ||
| XJ | ε | ||
| « | |||
| ε | |||
| ^4 | φ | ||
| •’Ό | ε | ||
| Jd | £t | ||
| O | |||
| MM | |||
| >u | I | ο | |
| 1 | W | r4 | |
| c. | N | 3 | α. |
| O | Ο | ο | |
| cs | Ρ. |
| Ο\ | □D | cd | Α | •—1 | α | Γ | ΓΜ | «—v |
| ·<Γ | r· | Α | uY | Α | Α | Μ3 | <Τ | ΙΑ |
| Γ* | Γ*~ | r* | > | Γ* | Γ' | Γ- | r- | |
| Ή | -Μ | ί-Μ | Α | *—1 | ι—1 | <—t | >—t | «-Μ |
O x
c.
•w* •a ft.
to ε
tO
E tC Cm Ξ c.
w
M E W O £ o · '>% >u > C.
>u
a.
Ό íC »o
| — KV | f | ||||||||
| a | a | r-M | o 1 | co | zH | O | o | ||
| <? | <—l | M3 | MD | < | -—1 | CM | A | ||
| a . | a | o | a | ||||||
| CM | IA | A | ι—1 | A | Ή | z-i | Γ' | CM | |
| a | a | o | o | ΙΛ | a | a | O | ||
| A | <-4 | MO | A | A | <ř | Ή | A | A | |
| M3 | CM | A | Ά | iA | ΓΜ | r- | íř | MD | |
| < | < | < | < | «X | < | < | < | ||
| UJ | UJ | UJ | ω | UJ | UJ | UJ | UJ· | ||
| Ή | \ A | Ύ. m—! | \ -4 | u_ | \ Ή | \ | *—1 | ||
| CJ - | CJ .. | CJ - | CJ - | CJ ·· | CJ ·· | x | CJ ·· | CJ | «» |
| Σ. -4 | X 4 | X CM | ·“! | X -4 | X <-4 | >— | X r4 | X | CM |
| CM | |||||||||
| A | » | CO | O | < | PA | A | A | ||
| CD | σ\ | A | ** | r—t | --4 | Ό | Ή | *-M | |
| Ό | Γ | - | □ | CM | |||||
| <r | A | A | CM | O | A | PA | ΓΜ | co | |
| CM | CM | ÍM | *H | M3 | ÍM | Γ' | |||
| CO | MD | □ | CM | a | |||||
| r- | O | <3· | A | l | C\ | lA | A | CM | |
| a | a | a | O | o | o | ||||
| O | Ά | o | o | o | a | OD | o . | o | |
| A | a | A | CM | A | r- | CM | Ή | ÍM | |
| a | J0 | CJ | TO | « | Í4_ | CT | X | Ή | |
| A | A | A | A | A | A | A | A | A | |
| a | J0 | □ | T0 | <D | σ | X | |||
| co | co | co | G3 | CD | CO | CD | CD | CO |
/
| CD 3 | CD | CD 7Γ | 00 |
| Ví | Vt | v | |
| 3 | H-* | JT | c—, |
| \O | CD | l·-* | I—1 |
| o | o | o o | cn O |
| Ch | 15 | Ό ' | 1— VJ * v> |
| Vi | v | CD | |
| Oř | \n - | .. . . C3 | - CD |
| 15 | cs | Ή VJ | 20 |
| t- 3 | H 3 | l·-* 3 | M 3 |
| ·· Γ3 | ·· Π | · Γ3 | ·· cj |
| V- \ | t—* \ | ||
| π | π | n | n |
| > | 3» | > | > |
| * | ts> | Os | ία |
| Ví | Os | N5 | t- |
| o | O | o | o |
| Vn | VJ | v— | 1-· |
| o | o | ||
| í | Ch | Ch | |
| ! o | V> | O | 20 |
| I- | H | H | |
| XJ | ·< | <J | |
| Ví | Ví | Ví | vi |
| l·-- | H* | H-* | |
| K) | rv | bJ | ro |
| * | • | « | • |
| SQ | O\ | SO | |
| V4 | CD | v | |
| z-s | Z-N | y—x | |
| 3 | 3- | 3- | 3- |
| h—Z | |||
| x> | VJ | V4 | |
| « | « | • | » |
| o | o | 'O | ví |
| Ví | o | VI | |
| z-*s | z-*. | ||
| o. | 3 | CL | o. |
| o. | CL | cx | |
| *—* | ~ - |
| cx | PC (- | TJ Τ’ |
| • | ti | (-S |
| Cl | 1 |
| o a | < |
| « T* | «< |
| • | o sr o N |
| 3 (ta | Hs 3 » -o |
| 3 | a |
| (ta | 5 co |
| (ta | ST H |
| 3 <ta | TJ o. x cr co | |
| XJ | 53 | |
| o* | o | O |
| CX | cr | N |
| k-> | &X | | |
| O | 1 | |
| O cr | ||
| 3 | ||
| >-< | a 3 | |
| 3 | O | |
| H· | Ca | |
| 5 | V) o cr | |
| 3 | m | Cj. |
| H | ra | o |
| 3 <; | ||
| 3 | Ν’ | *-<ív |
| (ta | a | c+ |
| x- | a« 1 | |
| L*· | n | |
| o 3 | 1 h- | SO |
| 1 | a | z |
| t-J | w | c |
Γ* Cj.
Ca o •3. M.
x »03 3 »
Z
Sí •α a o —.
O
IO
| X | o 1 a |
| o | P |
| a c* o 3 |
*-}<
K ?r
H·
I pokračování š
I
1ok
Příklad 9 (4S,8S,9R,10S, 12R)-4-methoxy-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxoq Ů l-azatricyklo [7,2T00J’ ]undec-2-en-2-kyrboxylát draselný rag produktu z příkladu 6 se rozpustí ve .a^mlJjezv^důhO-t-etTahydToTuřánira přidá se roztok, získaný z 0,5 M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v 0,1 ml ethylacetátň, 5 mg paladium(tetrakis)trifenylfosfinu a 3 mg trifenylfosfinu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 23 °C a pak se zředí směsí γ
ethyléteru a petrojléteru v poměru 1:1. Získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se směsí ethyléteru a petroléteru a pak se vysuší, čímž se získá 5 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 1751 (0-laktam), 1589 (C=0) cm1.
H^NMR & CDC13: 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (Úd), 3,08 ís), 2,99 (m), 1,83 (m), 1,71 (ra), 1,53 (m), 1,41 (ní), 1,2 (m), 1,11 (d), ppipv
Příklad 10 (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-methylsulfinyl-10-(l-hydroxyetq O hyl)-H-oxo-l-azatricyklo [7^2,0^0 * ] undec-2-en-2-karboxylát draselný
105
- )XK roztoku 160 mg produktu z příkladu 7a a 9 mg trifenylfosfinu ve 4 ml směsi bezvodého dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1 se přidá 80 mg 2-ethylhexanoátu draselného a 20 mg tetrakis(trifenylfosfinJpaladia. Směs se 45 minut míchá a pak se přidá 5 ml diethyléteru. Získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyléterem a vysuší, čímž se získá 25 mg produktu ve formě žluté pevné látky. Spektrum v infračerveném světle (nujol) má maximum 1751 cm-1.
^H-NMR(DgO-aceton): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 Cm), 2,5P (a), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m) a 1,09 (d) ppm.
Příklad 11
Allyl (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-trimethylsilyloxy-10-[l-(terc, o g butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo (7,2T0^0 * undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 2,7 g meziproduktu 11 v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,8· g uhličitanu draselného-. Směs se 10 minut míchá a pak se přidá 2,7 ml triethyaminu. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá Allyloxalylchlorid v roztoku v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se hodinu míchá ioé a pak se zfiltruje, promyje se 3 x 200 ml vody a vysuší. Odpařením, rozpouštědla se získá surový oxalimidový meziprodukt, který se rozpustí v 50 ml bezvodého xylenu a pak se přidá ještě 6,7 ml triethylfosfitu. Získaný roztok se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se chroai_a.to-_ gref-Uje na- silikageliT^ři použití směsi petro létě ru a diethyléteru v poměru 8:2, čímž se získá 1,6 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CDCljj má maxima při 1771 (C=0), 1751 (C00), 1634(C=C) cm1.
Příklad 12
Allyl (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-hydroxy-10-[l-(terc,butyldime thylsilyloxy)ethyl3-11-oxo-l-azatri.cyklo [7Ť20^O3]undec-2-en-2-karboxylát
1,4 g sloučeniny z příkladu 11 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při 0 °C, Přidá se 0,5 ml kyseliny octové a pak 2,8 ml 1,1M roztoku tetrabutylamoniuwfluoridu v tetrahydrofurynu, Reakčni směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C, pak se přidá ještě 0,5 ml kyseliny octové a 1 ml tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakčni směs se 45 minut míchá a pak se vlije za za míchání do ledové směsi 150 ml diethyletheru a 100 ml 2,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 2 x 200 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se na 1,1 g produktu ve formě čirého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDClytaá maxima přii 1772 (£ = 0), 1717 (C00), 1634 (C = C) cm“1 2.
Příklad 13
Allyl(4S,8S,9R,lOS,12R)-4-methoxy-lO-[l-(terc.butyldimethyl silyloxy)ethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo[7T2,0ř0^*®]undéc-2-en-2-karboxylát g sloučeniny z příkladu 12 se rozpustí ve 100 ml diethyletheru pod dusíkem a roztok se zchladí na -78 °C, Pak se přidá 0,54 ml methyltrifluormethansulfonátu a pak ještě po kapkách v průběhu hodin 7,8 ml, O,5M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu, pak se přidá ještě 0,3 mlmethyltáifluorme.thansulfonátu a pak po kapkách ještě 4 ml 0,5M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu. Směs se nechá 1 hodinu stát, pak se vlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje 2 x 200 ml 1% roztoku chladnéYkyseliny chlorovodíkové, pak vodou, nasyceným
108
->ťroztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití P/EE v poměru 7/3, čímž se získá 370 mg produktu ve formě bezbarvého oleje. Rf = 0,45.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1772 (C = 0), 1717 (C00), 1634 (C = C)
PríkladK
Allyl(4S,8S,9R»103,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7,2íO^O^»8]undec-2-en-2-karboxylét
370 mg sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranů, přidá se 0,5 ml kyseliny octové a pak 2,85 ml 1,1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranů. Reakční směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 2 x 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na žlutý olej, který se čistí chromatografií při použití diethyletheru, Rf =0,4. Získá se 180 mg produktu ve formě bílého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CUC13 má maxima při: 3609 (OH), 1772 (C = 0), 1717 (C00),
1642 (C = C) cm’1.
w
-5κPříklad 15 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo«l-azatr icyklo[7 f2 , Oj 0^ *8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 420 mg sloučeniny z příkladu .14 a 15 mg trifenylfosfinu v bezvodém tetrahydrofuranu se rychle přidá roztok 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ve 2 ml tetrahydrofuranu a 3 ml 0,5M rostoku 2-ethylhexanoátu draselného. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se vzniklá bílá pevná látka oddělí odstředěním, promyje se 3 x 10 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu v poměru 8 í 2 a 2 x 10 ml diethyletheru a pak se suší ve vakuu, Čímž se získá 400 mg produktu.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3609 (OH), 1772 (C - 0), 1717 (COO), 1642 (C=C),cm”1.
' ^H-NMR (D2O-aceton) 4,6 (n),
4,07 Cm), 4,04 (dd), 3,34 (dd, 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22
- 1,6 (m), 1,27 (m), 1,09 (d)' ppm.
170
- Příklad 16
Allyl (43,6S,9R,103,12R)-4-allyloxyk8rbonylamino-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo[7^2fOjO^’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 2 g mezíproduktu 17 ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,68 g pevného uhličitanu draselného. Směs se 30 minut míchá a pak se přidá 0,88 g allyloxalylchloridu a pak ještě 0,59 g triethylaminu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá ještě. 0,88 g allyloxalylchloridu a 0,59 g triethylaminu. Po 15 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem, zfiltruje, promyje se 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla se získá surová oxalimidosloučenina jako meziprodukt, který se rozpustí ve 130 ml bezvodého xylenu, načeš se přidá 7,4 ml triethylfosfitu. Získaný roztok se zahřívá 2,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se chromstografuje na silikagelu s použitím směsi EE/P v poměru 9/1, čímž se získá 1,7 g produktu jako žlutý olej.
Spektrum v infračerveném světle v CLCl-j má maxima při 3425, 1769, 1742, 1649 cm1.
-//v
-JKÍPříklad 17
Allyl (4S,8S,9R,103,12R)-4^3llyloxykarbonylamino-10-íl-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloE 7; 2 r 0. 0^ ’8] undec - 2- e n-2-karboxylát
K ledovému roztoku 0,98 g slouče niny z příkladu 16 v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,93 g kyseliny octové a 1,83 g pevného trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Směs se míchá 30, hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a extrahuje 3 x 180 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyz je 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje ns silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1, čímž se získá 0,4 g produktu jako bílá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima přij. 3447, 1772, 1718 cm\
Příklad 18
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-l-aza tricykloE 7 f 2 , 0^’8]undec-2-en-2-karboxylová
112.
->íRoztok 0,4 g sloučeniny z příkladu 17 a 0,24 g kyseliny octové v 10 ml bezvodého tětrahydrofuranu se 15 minut míchá pod dusíkem. Pak se přidá ještě 0,65, g t e tr aki s(tčif eny lf o sfin) paladia v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, Čím-g—serzíská'0,23’g produktu 'jako“bleděžíutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3364 - 2669, 1767, 1872 cm1.
^H-m (300 MHz/D2O-aceton):
5,0 (m), 4,12 - 4,0 Cm), 3,32 (o), 3,09 (m), 2,0 - 1,5 (m), 1,25 Cm), 1,12 (d).
Příklad 19
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-allyloxykarbonylaminomethyl)-10-C1-(terč.butyldimethyls iíyloxy)-ethyl]-11-oxo-l-azatricyklo[7f2 ’θ] undec-2-en- 2-karboxylát
0,48 g meziproduktu 20 se rozpustí při teplotě místnosti ve 20 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 1 g uhličitanu draselného a pak ještě 0,18 ml allyloxalylchloridu a 0,18 ml triethylaminu. Po 5 hodinách
113
-χse směs zfiltruje, zředí 80 ml methylenchloridu, promyje 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml bezvodého xylenu, přidá se 0,8 ml triethylfosfitu a 0,05 g hydrochinonu a směs se vaří ještě 3,5 hodiny pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi etheru a cyklohexanu v poměru 80 : 20. Rf = 0,7· Získá se 0,30 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3450 (NH), 1769 (XC0), 1744 (CO), 1715 (C0)cm
Příklad 20
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(allyloxykarbonylaminomethyl)-10- (1-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-e2atricyklo[7 r 2 f0r O1’®)unde c- 2- en- 2--.kar.bo xyl á t
0,30 g sloučeniny z příkladu 19 se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu, přidá se 0,3 ml kyseliny octové e 2,5 ml 1M roztoku tetrabutylamonium-Xfluoridu v tetrahydrofuranů a směs se 30 hodin míchá.
Pak se směs zředí 150 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá odparek, který se čistí rychlou chromatografií na silikageiu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu, v poměru 50 : '50. Rf = 0,1. Získá se 0,06 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3605 (OH), 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C * C) cm’1.
Příklad 21
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(aminoaethyl)-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7r 2,0^.0^8] undec-2-en-2-karboxylová
0,06 g sloučeniny z příkladu 20 se rozpustí v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranů a přidá se 0,036 ml kyseliny octové a 0,09 g tetrakisítrifenylfosfin)paladia. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se zředí směsí 8 ml etheru a 4 ml petroletheru. Získaná pevná látka se dvakrát promyje směsí 8 ml etheru a 4 ml petroletheru. Pevný podíl se rozpustí v 5 ml vody a pak se chromatografuje na silikagelu C-18 v reversní fázi při použití vody jako elučního činidla a roztok se lyofilizuje, Čímž se získá 0,04 g výsledné látky jako pevná bílá látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 330- 2650 (NH3 +, OH, NHg), 1751 (CO), 1582 (C = C, CO); NMR (D2Q ppm): 7,62 (m), 4,76 (m),4,O7 (m), 4,00 (dd), 3,9 - 3,65 (m), 3,24 (o), 3,3 - 2,9 (m), 2,1 - 1,95 (m), 1,8 - 1,4 Cm), 1,3 - 1,0 (m), 1,11 Cd), 1,02 Cd), UV má maximum při 268,5 nm·
Příklad 22
a) Allyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-Cl-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-11-oxo-l-azatricyklo-Í7 2 Oř 0^’®] undec-2-en-2-karboxy lát
K ledovému roztoku 1,13 g meziproduktu 23a ve 150 ml bezvodého dichlormethanu se přidá pevný uhličitan draselný. Směs se 30 minut míchá pod dusíkem a pak se přidá po jednotlivých částech v průběhu 40 hodin při teplotě 25 °C nejprve 4,43 ml allyloxylylchloridu a pak 5 ml triethylaminu, čímž dojde k úplné přeměně výchozí látky. Organická vrstva se zfiltruje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a
Ή6
- J3<odpaří za sníženého tlaku. 1,05 g olejovitého zbytku, obsahujícího surový oxaliinidový meziprodukt sě rozpustí ve 40 ml bezvodého xylenu, přidá se 1,445 ml triethylfosfitu a směs se zahřívá 3 hodiny za míchání na 140 °C. Pak se reakční směs zchladí, odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje při použití směsi cyklohexanu aethylacetátu^V’poměru^r j^r/ čímž^^se získá 0,33 ~g výsledného produktu ve formě žlutého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,68.
Spektrum v infračerveném světle v CLCl^ má maxima při:
1772 (C = 0, 0-laktam), 1717 (C = O, allylester) cm'1.
b) Allyl <4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-[l-(tercbutyldímethylsilyloxy)ethyl]-11-oxo-l-azatricyklo[7..j2Γ0|0^’θ]undec-2-en-2-karboxylát .
0,2 g této látky se získá obdobným způsobem jako v odstavci a) z 1,64 g meziproduktu 23b s tím tozdílem, že se při chromatografií užije směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 ; 3· t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 Rf = 0,67· Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 1765 (0 = 0, 0-laktam), 1744 (C =· 0, allylester), 1612 (C - C) cm1.
Příklad 23
a) Allyl(4S,9S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-(1-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-az8tricyklot7,2,Ο,Ο^’θ]undec-2-en-2-karboxylát
Ο,33θ g produktu z příkladu 22a se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se nejprve 0,325 ml kyseliny octové a pak 0,674 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 20 hodin při 20 °C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje 50 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření se odparek čis tí rychlou chromatografii při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, čímž se získá 0,12 g produktu ve formě oleje. tl.c. s použitím směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,15· Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3614 (OH), 1772 (C =0, β-laktam), 1717 (C = 0, ester), 1632 (6 = C),
b) Α-llyl (4R-,-8S, 9R, 1-QS, 1-2-R-) - 4- i sopropoxy.- l O-.(1-hydr.oxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloL7j2jOjO^»8]undec-2-en-karboxylát
0,2 g produktu z příkladu 22b se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,197 ml
11S kyseliny octové a pak ještě 0,403 g trihydrátu tetrsbutylamoniumfluoi’idu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organicka vrstva se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu
- sodného. Po odpaření se odparek čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7:3, čímž se získá 0,04 g produktu ve formě olej fc.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,13. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 3600 (OH), .1776 (C .= 0, 0-laktam), 1720 (G = 0, allylester), 1609 (C = C) cm1-»
Příklad 24
a) (4S,83,9R,10St12R)-4-isopropoxy-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-l-azatr icyklo[ 7 j 2 r 0 j O3 ’ undec-2-en-2-karhoxylát draselný
0,12 g produktu z příkladu 23a se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se
0,09 g trifenylfosfinu a pak 0,13 g tetrakisftrifenylfosfin)paladia a 0,563 ml 0j5M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného. 22 mg surového produktu, získaného filtrací
Η 9
->αse čistí chromatografjí v reversní fázi ÍR^IS) při použití vody jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktu se slijí a lyofilizují. Získá se 10 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3375 (OH), 1731 (C - O, S-laktam), 1593 (C = C a C = O, karboxylát) cm1.
ΧΗ-ΝΜΗ (HgO/aceton): 4,99 (m), 4,08 Cm), 4,0 (rn), 3,49 (m), 3,26 (o), 3,05 (o), 1,8 - 1,2 (m), 1,11 (d), 0,98 (m), .ppm.
b) (4R»8S,9R,10S,12R)-»4-isopropoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloE7t2 undec-2-en-2-karboxylát draselný
0,3 g sloučeniny z přikladu 23b) se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se přidá 0,0022 g trifenylfosfinu a 0,0033 g tetrakisCtrifenylfosfirJpaladia a 0,16 ml 0,05M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem, rozpouštědlo se odpaří na malý objem a směs se zředí 5 ml diethyletheru. Získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje směsí diethyletheru a petroletheru a pak se suší, čímž se získá 0,022 g produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při i 1751 (C = 0, β-laktam), 1595 (C s O, C = C), cm“1.
120 1H-NMR D20: 4,02 (m), 4,1 - 4,0 (m), 3,6 (q), 3,24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (ta), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d), 0,9 (s), 1,4 (m) ppm.
Příklad 25
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-cyklopentyloxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilylpxy)ethyl]-ll-oxo-l-azatricykloÍ712 Γ0^0^’θ]undec-2-en-2-karboxylát • K ledově chladnému roztoku 1,2 g meziproduktu 25 v 60 ml bezvodého dichlormethanu sé přidá 300 ml pevného uhličitanp draselného a molekulární síto 4A. K roztoku se za míchání přidá 0,48.mg ally.loxalyl-.. chloridu a 0,33 mg triethylaminu a výsledná směs se míchá při 20 °C pod dusíkem 3 hodiny. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový oxalimidový meziprodukt se rozpustí v 50 ml bezvodého xylenu a přidá se 4,6 ml triethylfosfitu. Výsledný roztok se zahřívá 1 hodinu na 80 °C a pak 3 hodiny na 140 °G. Směs se zchladí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu, čímž se získá 0,75 g produktu ve formě žlutého oleje.
/2/
->221t.l.c. pří použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf'* 0,6. Spektrum v infračerveném 3větle v CDCl^ má maxima při: 1771 (C = 0, β-laktam), 1738 (C = O), 1601 (C = C) cm“1.
Příklad 26
Allyl(4S,8S,10S,12R)-4-cyklopentyloxy-10-(1-hydroxyethyl) -ll-oxo-l-azatricyklo[7/2,.0,0^8] undec-2-en-2-karboxylát
K míchanému roztoku produktu z příkladu 25 ve 40 ml THP se přidá 0,75 mg kyseliny octové a 1,80 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu.
Saěs se míchá 24 hodin při teplotě 20 °C, pak se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší po promytí 10% roztokem NaHCO^ a nasyceným roztokem chloridu sodného, k sušení se užije síran hořečnatý, pak se. směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografii při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se získá 0,19 g produktu ve formě ole-je-. t-.l-.-C-.. při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:7, Rf = 0,3. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 3600 (OH), 1776 (C = 0, β-laktsm), 1738 (C = 0), 1603 (0 = C) cm“1.
- >£?ř í k 1 s d 27 (4S,83,9R,10S,12R)-4-cyklopentyloxy-10-(1-hydroxyethyl)-Xl-oxo-l-azabicykloC7|2 ’θ]undec-2-en-2-ksrboxylát draselný
K míchanému roztoku 0,17 g produktu z příkladu 26 v 9 ml bezvodého ethylacetátu a 9 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 18 mg trifenylfosfinu 23,6 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,85 ml 0,5M
2-ethylhexanoátu draselného. Směs se míchá 4 hodiny při 20 °C pod dusíkem, pak se přidá 15 ml směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1, získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 x 15 ml téže směsi a pak se usuší, čímž se získá 0,10 g produktu, t.l.c. při použití methylenchloridu a kyseliny octové v pomětu 9 : 1 - Rf = 0,2. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 1772 - 1680 (C = 0), 1640 , 1585 (C = C) cm’1.
^Ή-ΝΜΗ (D20): 4,05 (m), 3,89 (m), 3,62 (dd), 3,22 (dd), 2,83 (o), 1,9 - 1,0 (m, 1,11 (d). .
Příklad 28
Allyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(terc.butyldimethýlsilyloxymethyl)-10-[l-tercébutyldimethylsilyloxy)-ethyl]-11-oxo-l-azatricyklo[7r2?O^O^’8]undec-2-en-2-karboxylét
123
- ><5,2 g meziproduktu 27 se rozpustí ve 100 ml bezvodého methylenchloridu a přidá se 1 g bežvodého uhličitanu draselného. P3k se.přidá za míchání při teplotě místnosti 1,9 al allyloxalylchloridu s 1,9 ml triethylaminu a výsledná směs se míchá 2,5 hodin, pak se zfiltruje a 2x promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml). Organická vrstva se vysuší a odpaří a získaný olej se částečně vyčistí od polárních nečistot rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetétu v poměru 98 : 2. Rf = 0,7. Frakce s obsahem produktu se odpaří, odparek se rozpustí ve 150 ml bezvodého xylenu a přidá se 8,3 ml triethylfosfitu. Roztek se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 98/2. Rf = 0,7. Získá se
1,8 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1769, 1715 a 1647 cm”1.
Příklad 29
Allyl-(4S,83,9R,10S,12R)-4-(hydroxymethyl)-10-(l-hydroxyethýl)~ll-dxo-l-azatricýklc[7(2fundec-2-en-2-karboxylát
12k
- jaCK míchanému roztoku 90 mg produktu z příkladu 28 v 15 ml bezvodého TEF se přidá 0,1 ml kyseliny octové a 0,82 ml Ihl roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Výsledná směs se 30 hodin míchá, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ledovou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší„a___ odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a i
ethylacetátu v poměru 50 50. Rf = 0,2. Získá se 25 mg produktu ve formě bezbarvého oleje. Spektrum v infračerΎ . veném světle má. maxima při: 3605 , 3497, 1771, 1713 a 1620cm'
Příklad 30 (4S, 9S, 93,10S,12R)-4-(hy droxyme thyl )-10-(1- hydroxy-ethyl )-ll-oxo-l-azatricykloC7 j2tOTo3*®] undec-2-en-2-karboxylát draselný mg produktu z příkladu 29 se roztpustí v 1,5 ml bezvodého THF a přidá se směs 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia, 10 mg trifenylfosfinu a 0,14 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexenoátu draselného v ethylacetátu v 0,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu, výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se zředí 15 ml bez12Ϊ vodého diethyletheru a 10 ml petroletheru. Získaný pevný podíl se promyje 2 x 15 ml bezvodého etheru a 10 ml petroletheru. Pak se pevný podíl rozpustí v 0,2 ml vody a chromatografuje na silikagelu C-18 v reversní fázi při použití vody jako elučního činidla a frakce s obsahem produktu se lyofilizují, čímž se získá 10 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 1751 a 1584 cm1. NMR (d, ppm, D20): 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd), 3,51 (a), 2,92 (m), 1,50 (m).
Příklad 31
Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(l)-fenylthio-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo[7τ2τΟ,Ο^,δ]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,75 g meziproduktu 29a) ve 25 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,24 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá 15 minut při 23 °C-» Pak se směs zchladí na 0 °C a injekční stříkačkou se přidá 0,385 g allyloxalylchloridu a pak 0,36 ml triethylaminu-ι Směs se míchá půl hodiny při 23 °C, pevný podíl se odfiltruje a promyje se 20 ml methylenchloridu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se směs 40 ml ethyletheru
125 a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po protřepá ní se obě vrstvy oddělí, organická báze se extrahuje 20 al nasyceného roztoku chloridu sodného, 6 x 20 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, 20 mg vody, 3 x 20 al chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody. Po odpaření se z organické vrstvy získá 0,85 g žlutého oleje, který se rozpustí v bezvodém xylenu, přidá se 2,87 g triethylfosfitu a vzniklý roztok se zahřívá za aíchání 16 hodin. Pak se směs odpaří a olejovitý odparek se podrobí rychlé chromátografii při použití CH/3A v poměru 8/2. Ve výtěžku 32,6 % se získá 0,29 g produktu s Rf = 0,7 při použití CH/2A v poměru 7/3, jde o bílou voskovitou látku. Spektrum v infračervením světle má maxima při: 174 (0-laktam), 1717 (karboxyl), 1651 (dvojná vazba), 1626 (dvojná vazba), 1583 (dvojná vazba) cm . H-NMR (ppm): 7,37 ím), 7,20 (m), 5,81 (a), 5,25 (o), 5,17 (a), 4,54 ím), 4,13 (a), 4,06 (dd), 3,39 (a), 3,14 (dd), 2,04 (ffl), 2,0 - 1,8 (o), 1,8 - 1,65 (9), 1,37 (m), 1,19 (d) a 0,85 (s).
Příklad 32
Allyl(4S,8S,9R,lOS,12R)-4-fenylthio-lO-(l-hydrcxyethyl)-11-oxo-l-azatricyklo[7f 2f 0^0^’8] undec-2-en-2-karboxylát in
K míchanému roztoku 0,13 g produktu z příkladu 31 v bezvodém THF se pod dusíkem injekční stříkačkou přidá 0,116 ml kyseliny octové a pak roztok 0,239 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 6 ml THF. Výsledná směs se 20 minut míchá, zředí se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2 x 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření se odparek čistí rychlou chromatografií při použití gradientu CH/EA v rozmezí 7/3 až 1/1, Čímž se nejprve získá 0,08 a pak 0,03 g produktu ve výtěžku 30 %, který se vymývá jako druhý ve formě bezbarvého oleje. Rf = 0,3 při použití CH/EA 1/1. Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3612 (OH), 1772 (β-laktao), 1717 (carboxyl), 1649 (dvojné vazba), 1626 (dvojná vazba), 1583 (dvojná vazba).^H-NMR (ppm): 7,33 (m), 7,26 (m), 5,83 (m), 5,22 (s), 4,58 (m), 4,20 (o), 4,15 (dd), 3,51 (m), 3,22 (dd), 2,2 - 1,5 (m), 1,4 (m), 1,3 (d).
Příklad 33 (4S,8S,9R,10S,12S)-4-(l-fenylthio-10-((l-hydroxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricykloC7f2|OřO3*8]undec-2-en-2-karboxylát draselný /26
-X“
K roztoku 30 mg produktu z příkladu 33 ve 2 mi směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se pod dusíkem přidá roztok 2 mg trifenylfosfinu v 0,5 ml methylenchloridu a pak 0,5 ml roztoku tetrakis(trifenylfosfin)paladia v methylenchloridu, načež se přidá ještě 0,125 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexanoátu -draselného~v^ethylaceťátu7~aíěF se 1 hodinu míchá, vzniklá sraženina se oddělí odstředěním a třikrát se promyje ethyletherem, čímž se ve výtěžku 20 % získá 6 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima přii 3344 (OH), 1765 (3-laktam), 1645 (dvojná vazba), 1591 (dvojná vazba) cm“1.
Příklad 34
Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-allylcxyfcarbonyl-N-methylamino)—10— Γ1—(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-11-oxo-1-azatricykloÍ7 ^210T 0^ >8]undec-2-en-2-karboxylát
Roztok meziproduktu 35 ve 120 ml bezvodého xylenu se míchá za přítomnosti molekulárního síta 4A při teplotě 22 °C celkem 1 hodinu, pak se přidá 25 ml triethylfosfitu a roztok se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití
129 směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 7 : 3, čímž se získají 3 g produktu ve formě žlutého oleje o fíf = 0,76 při t.l.c; s použitím diethyletheru. Spektrum v infran červeném světle v CECl^ má maxima při: 1767, 1744, 1693, 1649 cm1.
Př í k 1 a d 35 ι ΐ
Ally 1-(4S, 8S,9R, 103,12R )-4-(14-allyloxykarbonyl)-N-methylamino )-10- (1 *-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatr icyklot 7 y 2 r Ο,Ο^’θ] undec-2-en-2-karboxylót
K roztoku 3,0 g produktu z příkladu 34 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml kyseliny octová a roztok 5,5 g trihydrátutetrabutylamoniumfluoridu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Smě se míchá 15 hodin při teplotě 22 °C, pak se vlije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 80 ml ethylacetátu. Organické vrstva se promyje 2 x 80 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a XQO. ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1, čímž se získá 0,77 g produktu jako bezbarvý olej. Spektrum v infračerveném světle v CDClj má maxima při: 3612, 1776, 1720, 1713 a 1700 cm1.
130
Příklad 36
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)“4-methylamino-10-(1-hydroxyethyl J-ll-oxo-l-azatricykloE?^ ’8] undec-2-en- 2-karboxylová ,
... .... ...... 1 ' :¾ ___________ICroztoku 1,2 ~gproduktu z příkladu— v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,67 g dimedonu pod dusíkem při 22 °C, Roztok se 15 minut míchá, pak se přidá po kapkách v průběhu 10 minut roztok 1,7 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 70 ml tetrahydrofuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se po kapkách v průběhu 5 minut 2a míchání přidá 200 ml diethyletheru, výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 x 15 ml diethyletheru a usuší. Pak se pevný podíl rozpustí v 19 ml vody, roztok se promyje 5 x 15 ml ethylacetátu a lyofilizuje, čímž se získá 0,6 g produktu jako bledežluté pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při:
337 - 1700, 1767, 1597 cm'1. ^Ή-ΝΜΗ (300 MHz, .DgQ-aceton):, 4,81 (o), 4,15 - 4,02 (m), 3,36 (dd), 3,03 (m), 2,47 (s), 2,01 - 1,9 (m), 1,33 (m), 1,10 (a).
/3/
- J3ÍPřiklad 37
Allyl-(4S,8S,9R,10S, 12R)-4-(2-allyloxykarbonylaa inoethoxy)-10-Cl- (terč butyldimethylsilyloxy )-ethyl3-ll-oxo-l-azatrícyklo[7 2 ř O j ®]unde c-2-en-2-karboxylát
K roztoku meziproduktu 40 ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá nejprve 0,5 g pevného uhličitanu draselného, pak 0,4 ml allyloxalylchloridu a 0,4 ml triethylaminu. Po 3 hodinách se směs zředí 100 ml dichlormethanu, zfiltruje a promyje 2 x 40 ml chladného 5% roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml bezvodého xylenu, přidá se 0,02 g hydrochinónu a 1,6 ml triethylfosfitu a směs se zahřívá 3 hodiny na 110 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetótu a cyklohexanu v poměru 3 ϊ 7, čímž se získá 0,52 g produktu, t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,8. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 3454 (N-H), 1774 (laktam), 1718 (C = 0), 1651 (C = 0) cm'1.
132,
P ří k 1 a d 38
Allyl- (4S, SS, 9R,10S,12R)-4- (2-allyloxykarbonyÍaminoethoxy)“10-Cl-hydroxyethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo[7|2τ0^0^,6)undec-2-en-2-karboxylát __K roztoku 0,52 g propuktu „z „příkladu — v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,4 ml kyseliny octové a 5,5 ml IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu bezvodém tetrahydrofuranu. Směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 2 x 40 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4, čímž se získá 0,2 g produktu, t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 - Rf - 0,1. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při 3609 a 3499 (N-H, OH), 1722 (β-laktam), 1718 (C - 0) cm1.
P ř í k 1 a d 39
Kyselina (43,8S,9K,10S,12R)“4-(2-&minoethoxy)-10-[l-hydroxyethyl]-ll-oxo-l-azatricyklo[7f2f0?0^,e] undec-2-en-2-karboxylová /33
K roztoku 0,04 g produktu z příkladu 38 ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,05 ml kyseliny octové a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 0,5 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se přidá 10 ml diethyletheru a 5 ml petroletheru a pevný podíl se oddělí odstředěním, promyje 3 x 10 ml diethyletheru a usuší, načež se čistí na C-18 (SEP-PAK, Water Associates) při použití vody jako elučního činidla, pak se materiál rozpustí ve vodě a lyofilizuje, čímž se získá 1 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 3358 - 3100 (NH2), 1763 (laktam), 1595 (C = 0, C = Cjjcm1. ^-NMR (DgO): 4,91 (a), 4,08 (m), 4,04 (dd), 3,58 - 3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12 - 2,93 (ia),·
1,9 ím), 1,80 - 1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).
Příklad 40
Benzyl 4-methoxy-lO-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7^2^0^0^18]undeK-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,54 g meziproduktu 41 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při 0 °C přidá 0,15 ml thionylchloridu a 0,27 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 22 °C, zředí se 2 ml ethylacetátu, postupně se promyje 2 x 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 2 x 25 ml 5% vodného roztoku hyárogenuhTičitanu sodného, 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se směs vysuší a odpaří ve vakuu. 0,56 g olejovitého zbytku se rozpustí v 10 ml
1,4-dioxanu a přidá se 0,18 ml 2,6-lutidinu, 0,21 g bromidu sodného a 0,54 g trifenyIfosfinu. Reakční směs se míchá T5”hbdirrpřV22”GC^srpák~se^ vaří '2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zředí 50 ml ethylacetátu/ promyje 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného s 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 9 : 1, čímž se získá 0,16 g bezbarvého oleje, který se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,14 ml kyseliny octové a 0,84 ml 1,1M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamoniumfluoridu v bezvodém tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 hodin při 22 °C, zředí se 25 ml ethylacetátu, promyje 3 x 25 ml hydrogenuhličitanu sodného a. 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3:7, čímž se získá 35 mg produktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = 0,3· Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 3600 (OH), 1772 (0 = 0, β-laktam), 1718 (C = 0, ester), 1632 (C = C) cm“!.
-χ Příklad 41 (4S,83,9R,10S,12fí)-4-methoxy-10- (l-hy dr oxy ethyl 1-11-oxo-l-azatricyklo[7^2undec-2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 3θ mg produktu z příkladu 40 v 1 al ethylacetátu se přidá 1 ml ethylalkoholu a 11 mg paladiové černi, a směs se míchá v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa celkem 25 minut při 25 °C. Pak se katalyzátor odfiltruje a roztok se extrahuje 2,5 ml 0,4% hydrogenuhličitanu draselného. Vodná vrstva se odpaří ve vakuu a produkt se čistí chromatografií v reversní fázi. Vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 20 mg produktu jako pevná bílá látka.
Příklad 42
Benzyl 4-methoxy-10-[ (l-hydroxyhthylj-ll-oxo-l-azatricklo[7f 2 jOjO^S] un<3ec.r2-en-2-karboxylát
K roztoku 1 g- meziproduktu 41 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při 0 °C přidá 0,27 ml thionylchloridu a 0,43 ml 2,6-lutidinu. Směs se míchá 3 hodiny při 22 °C, zředí se 50 ml ethylacetátu a promývá 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu
-136
-'/,amonného, 2.x 50 ml.5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, x 50 ml nasyceného chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří ve vakuu. 1,1 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml 1,4-dioxanu a přidá se 0,33 ml 2,6-lutid.inu, 0,39 g bromidu sodného a 0,98 g trifenylfosfinu. Reakční směs se hodin míchá při 22 °C, pak se vlije do 50 ml nasycené-____ ho vodného chloridu amonného a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 5.0 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 50 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek sa chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3:7, získá se 1,0 g oleje, t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1 Rf - 0,6. Olej se rozpustí v 15 ml acetonitrilu e za chlazení ledem se přidá 1,3 ml kyseliny octové a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, vlije se do 50 ml chladného 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší a . odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g bílé pěny. t.l.c, při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 25 : 5 - Rf - 0,36. Produkt se rozpustí ve 20 ml 1,4-dioxanu, roztok se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se roz-» pouštědlo odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromátografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1. Získá se 0,26 g produktu jako bezbarvý olej. t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,3.
Příklad 43 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-1-azatricykloE7,2 T O ? 0^ ’e]undec-2-en-karboxylát sodný
K roztoku 0,195 g produktu z přťkla du 42 v 8 ml ethylacetátu se přidá 8 ml ethylalkoholu a
75,3 mg paladiové černi. Reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa celkem 25 minut při 25 °C, pak se katalyzátor odfiltruje a přidá se 87 mg 2-ethylhexanoátu sodného. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku a jako odparek se získá sodná sůl, která se zředí vodou a čistí chromatografií v reversní fázi. Vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 90 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDClj má maxima při: 3375 (OH), 1749 (C = 0, 3-laktam), 1595 (C = O, C = C), Sí-NMR (300 MHz, CBCl-j): 4,77 (m), 4,16 - 4,06 (m), 4,08’ <ďd), 3,31 (dd),· 3,11 Cs), 3,-03 (m), 1,89 (o), 1,75 Cm),·1,6 - 1,2 (a), 1,14 Cd) cm“1.
136
- )39 Příklad 44
Ethyl-(4S,8S,9R,10S,12R)~4-methoxy-10-[l-(terc,butyldimethylsilyloxy^ethyll-ll-oxo-l-azatricyklorv^rCfC^’®]undec-2-en-2-karboxylát
-------------- K roztoku 0,7 g meziproduktu 42 v tal bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě -10 °C přidá 0,24 ml thionylchloridu a 0,41 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 30 minut míchá při -10 °C, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a postupně se promyje 2 x 80 ml nasyceného vodného chloridu amonného a. 2 x 70,ml nasyceného chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Získá se 0,72 g olejovitého odparku, který se roz-» pustí v 10 ml 1,4-dioxanu a 0,28 ml 2,6-lutidinu a přidá se 0,33 g bromidu sodného a 0,85 g trifenylfosfinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 22 °C, zředí se 5Ó ml ethylacetátu, promyje 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 50ml nasyceného chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se získá 0,66 g bezbarvého +
oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,3.
Roztok 0,66 g tohoto surového oleje v 10 ml 1,4-dioxanu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem,
139 zředí se 30 ml ethylacetátu, promyje 2 x 50 ml nasyceného .· « · · roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Olejóvitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexahu ε ethylacetátu v poměru 9 : 1, čímž se získá 0,13 g produktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1Rf = 0,66. Spektrum v infračerveném světle v CDCl^ má maxima při: 1664 (C - 0, 0-laktam), 1715 (C = 0, ester), 1632 (C = C) cm1.
Příklad 45
Ethyl (4S,8S,SS,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricykloC7f2^0j03*8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,1 g produktu z příkladu 45 ve 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml kyseliny octové a 0,22 ml 1M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tettabutylamoniumfluoridu ve formě trihydrátu. Reakční směs se míchá 17 hodin při 22 °C, zředí se 20 ml diethyletheru, promyje 30 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného i
roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití diethyletheru a petroletheru v poměru 1 : 1, čímž se získá 40 mg produktu ve formě bezbarvého oleje.
4kO
- Rf - 0,32 při t.l.c. 3 použitím diethyletheru. Spektrum v infračerveném světle v CLClj má maxima při: 3607 (OH), 1772 (C = O, 0-laktam), 1715 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm“1.
NMR (300 MHz, CDCl^): 4,$6 (t), 4,46 - 4,22 (a), 4,19 (dd), 3,23 (a), 3,35 - 3,17 (m), 3,24. (úd),- 2,08 (m), 1,92 - 1,2 (m), 1,36 (d), 1,33 (t).
Příklad výroby farmaceutického prostředku
Suchý, prášek pro injekční podání
Lo lékovky se uloží vždy 538 mg (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10- (1-hydroxyethyl)-ll-oxo -1-azatricyklo[7.2.0.O^’8]undec-2-en-2-karboxylátu sodného. Po uložení sterilního materiálu se prostor nad tímto materiálem v lékovkách promyje sterilním dusíkem a lékovky se uzavřou pryžovými zátkami, které se pře« kryjí kovovými víčky. Produkt je možno rekonstituovat rozpuštěním v 10 ml vody pro injekční podání nebo jakém koliv jiném vhodném sterilním prostředí pro injekční podání krátce před podáním.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kyselina 10-(1 -hydroxyethylj-íl-axo-l-azatricyklo/7bAQ3’8/undac-2-en-2-k3rboxylovš, a její 4-substituované deriváty .obecného vzorce I.(I) kde r znamená atoft vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části jako ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,V r znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na kar. boxylové skupině, a to allylovou, benzylovou, píj nitrobenzylovou nebo tri ty lovou skupinu, »' znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxymethyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -kdeX znamená atom kyslíku nebo skuoinu-S(O)-, v níž n znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2 a vznamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3-až 7 atomech uhlíku nebo fenyl nebo v případě, žs X znamená atom kyslíku nebo síry také skupinu “AlkNR^Rg, v níž Alk znamená alkylenový zbytek s pří1h-2->Cmým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku a R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku n.ebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R.^ znamená formy!, acetyl nebo iminomsthyl a R. znamená atomO vodíku, nebo R^ a R, tvoří společně 5 atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový... - kruh, nebo znamená skupinu obecného vzorce <CH2)mNR7R3, kde . .m znamená celá číslo Qosbo Γ aR? a Πθ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R? znamená forrayl, acetyl nebo .iminoethyl a Rg znamená atom vodíku, neboR^ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo dialkylový derivát teto skupiny o 1 až 3 atomech.uhlíku v každá alkylová části nebo alkylidenacetalový derivát o 2 nebo 3 atomech uhlíku v každá alkylidsnove části, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek včetně vnitřnich solí tam, kde se tyto soli mohou vyskytovat, metabolicky labilní estery a soiváty těchto látek.
- 2. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-i!-oxo-l-azatricyklo3 8 /7,2,0,0 ’ /undec-2-en-2-karb.oxylová, podle nároku 1 obecného vzorce Iv němž a R^ znamenají atomy vodíku a Ηθ má svrchu uvedený význam, jakož i z fyziologického hlediska přijatelné soli těchto látek včetně vnitřních solí, jejich metabolicky labilní estery a jejich soiváty.
- 3. Kyselina 10-(1-hydroxyfenyl)-11-ojp-l-azatricyklo,38 , Oitchehc /7,2,0,0 ’ /undec-2-en-2-karboxylová,ι/podle nároku 2, v-ft±chž~R3 znamená hydroxyskupinu, hydroxymethyl, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo methyle sulfinylovou skupinu nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž je vázán ketoskupinu nebo dimethylacetalovou skupinu.'
- 4. Kyselina 10—(1-hydroxyethýl)-11-oxo-l-azatricyklo3 o ebeCrurhc, J ./7r2r0/,O ’ /undec-2-en-2-karboxylová,l/podle nároku 2, vRg znamená amínoskupinu, aminomethyl, methylaminoskupinu; isopropoxyskupinu, cyklopentylůxyskupinu nebo aminoethoxyskupinu.
- 5- Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo3 8 /7j2;0f0 1 /undec-2-en-2-karboxylová obecného vzorce Ib, podle nároku 2, kde R1 a Rg znamenají atomy vodíku, znamená hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo fenylthioskupiriu.'
- 6. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo3 8 /7f2ř0f0 ’ /undec-2-en-2-karboxylová obecného vzorce Ib, podle nároku 2, (Ib)H kde R^ a Rg znamenají atomy vodíku, znamená aminoskupinu, aminomethyl, tne thyl aminoskupinu, .· isopropoxyskupinu nebo aminoethoxyskupinu a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 7. Kyselina (4S,8S,9R,1OS,12R)-4-methoxy-l0-(1-hydroxyO Q ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7,2 r0,0 ’ /undec-2-.en-2-karboxy-- lová podle’ nároku 1 _a je j<„s.oli-,—př-i-ja-telné z 'fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 8. Kyselina 10—(1-hydroxyethyl)-li-oxo-l-azatricyklo3 8 /7^2,0,0 ’ /undec-2-en-2-karboxylová podle nároku 1, Je.kyselina (4S,83,93,105,12R)-4-nethylthio-13-(1-hydroxysiny1)-ll-QXO-l-azatricykla/7^2,3,0 ’ /undec-2-en-2-karboxylová, kyselina (43,35,92,103,123)-4-msthyIsulfiny1-13-(1-hydróxy· 3 Π ethyl)-ll-oxo-l-3zatricyklo/7r2jG;0 ’ /undec-2-2n-2-karboxylová, a jejich soli, přijatelná z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 9. Kyselina (4S,8S,9R,10S,l2R)-4-amino-10-(1-hydroxyethyl )-ll-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,0^’®/undec-2-en-2-karboxylová, podle nároku 1, její soli, přijatelné z fyziologichého hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 10. Způsob výroby kyseliny obecného vzorce I podle nároku l,vyznačující se tím, že se *cyklizuje sloučenina obecného vzorce II (II)41/-5- 7^ - kde znamená ochrannou skupinu na hydroxylová skupině ve význam y náraku '2a1k6 ·-%znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve významu v nároku 1,R·,. znamená skupinu ve významu R, v nároku 1 nebo skuoinu, J o kterou je na tuto skupinu možno převést a Y znamená atom kyslíku, zahřátím na teplotu á3 až -230 °C v rozpouštědle za přítorn nosti organického fosfitu, nebo se cyklizuje sloučenina obecného· vzorce Ilý V:němž.a R, mají^jsvrchu -uvadený“Význam a Y znamená fosfinovou skupinu z-ahřátím na 43 až 233 u v rozpouštědle, načež se v případe potřeby podrobí výsledný produkt před nebo oo rozdělení na stereochemické isomery jedné nebo většímu počtu následujících následných reakcí:a) skupina ve významu se převede na skupinu R-j,b) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin, nebo se'c) převede sloučenina, v níž R9 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylová skupině na odpovídající sůl, metabolicky labilní ester nebo solvát.
- 11. Způsob podle nároku;13, vyznačující ss ► t í m, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž znamená ochrannou skupinu na karboxylová skupině a R^ znamená skupinu SR^, v nír má význam, uvedený v nárokuji, oxiduje reakcí s psrkyselinou za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu SOR^.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sě sloučenina obecného vzorce I, v němž znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R^ tvoří soolu s atomem uhlíku, na nějž je vázána acetalovou skupinu hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R-j společně s atomem uhlíku, na nějž je vázán tvoří ketoskupinu./4/-X13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecněno vzorce I, v něnž R? znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R-j tvoří spolu s atomem unlíku na nějž je- vázán^ketoskupinu redukuje reakcí s redukčním činidlem typu hydroborátu za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R^ znavena hydroxylovou skupinu.14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená ochrannou skupinu Π3 hydroxylové skupině, R^ znamena ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R-j znamená hydroxylovou skupinu podrobí 0-alkylaci působením alkyltrifluormethansulfonátu za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž Rj znamená alkoxyskupinu.15. Kyselina podle nároků 2, 3, 5, 7 a 3 pro použití k léčbě nebo profylaxi systemických nebo místních bakteriálních infekcí u tlidí nebo jiných živočichů.1S. Kyselina podle nároků 4, 6 a 9 pra použití při léčbě nebo profylaxi systemického nebo místního bakteriálního infekčního onemocnění u lidí nebo jiných živočichů.17. Použití kyselin podle nároků 2, 3, 5, 7 a3 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo profylaxi s^stemické nebo místní bakteriální infekce u lidí nebo jiných živočichů.
- 13. Použití kyselin podle nároků 4, é a 9 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčba nebo profylaxi systemických nebo místních bakteriálních infekcí u lidí nebo jiných živočichů.19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyseliny podle nároků 2, 3, 5, 7 nebo 3 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek20.. Fa.rn.ac-e Litický prostředek, v y z π a čující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyseliny podle nároků 4. ó nebo 9 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky .přijatslných nosičů nebo pomocných látek.$ ήV η!tt ϊ;v
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
| GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285778B6 CZ285778B6 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ435990A3 true CZ435990A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904359A CZ435990A3 (cs) | 1989-09-08 | 1990-09-04 | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5138048A (cs) |
| EP (2) | EP0416952B1 (cs) |
| JP (2) | JP3018442B2 (cs) |
| KR (1) | KR100188175B1 (cs) |
| AT (2) | ATE147394T1 (cs) |
| AU (1) | AU632163B2 (cs) |
| CA (1) | CA2024880C (cs) |
| CZ (1) | CZ435990A3 (cs) |
| DD (1) | DD298102A5 (cs) |
| DE (2) | DE69029627T2 (cs) |
| DK (1) | DK0416953T3 (cs) |
| ES (2) | ES2095860T3 (cs) |
| FI (1) | FI93450C (cs) |
| GR (1) | GR3023647T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940559B1 (cs) |
| HU (1) | HU218222B (cs) |
| IE (1) | IE903257A1 (cs) |
| IL (1) | IL95609A (cs) |
| MY (1) | MY106980A (cs) |
| NO (1) | NO175479C (cs) |
| NZ (1) | NZ235223A (cs) |
| PL (1) | PL166197B1 (cs) |
| PT (1) | PT95247B (cs) |
| RU (1) | RU2054006C1 (cs) |
| SG (1) | SG73399A1 (cs) |
| SI (1) | SI9011699A (cs) |
| SK (1) | SK435990A3 (cs) |
| YU (1) | YU48073B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| JP3151215B2 (ja) * | 1990-08-21 | 2001-04-03 | グラクソ・ソシエタ・ペル・アツイオーニ | 複素環式化合物 |
| GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
| GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| EP0507313A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
| TW198035B (cs) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
| GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
| US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
| GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
| GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
| JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
| AU5781498A (en) * | 1997-02-10 | 1998-08-26 | Sankyo Company Limited | Tricyclic heterocyclic compounds |
| US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| AU732995B2 (en) * | 1997-10-23 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
| EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
| RS63461B1 (sr) | 2017-05-08 | 2022-08-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Sanfetrinem ili njegova so ili estar za upotrebu u lečenju mikobakterijske infekcije |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
| US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ435990A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK435990A3/sk unknown
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ435990A3 (cs) | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| GB1593524A (en) | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids | |
| CA2081007A1 (en) | Cytotoxic bicyclo¬7.3.1|tridec-4-ene-2, 6-diyne compounds and process for the preparation thereof | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| AU618013B2 (en) | Stable oxapenem- 3-carboxylic acids | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| IE66122B1 (en) | 10-(1-Hydoxyethyil)-11-oxo-1-azatricyclo [7.2.0.0(3, 8) ]undec- 2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ185093A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| DE3839987A1 (de) | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
| FI75803C (fi) | Vid framstaellning av tienamycin och homotienamycin saosom mellanprodukt anvaendbar 4-jodmetylazetidin-2-on och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| JPH0586062A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 | |
| JPH0446178A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH0853459A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040904 |