CZ451499A3 - Substituované cykloheptany, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Substituované cykloheptany, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ451499A3 CZ451499A3 CZ19994514A CZ451499A CZ451499A3 CZ 451499 A3 CZ451499 A3 CZ 451499A3 CZ 19994514 A CZ19994514 A CZ 19994514A CZ 451499 A CZ451499 A CZ 451499A CZ 451499 A3 CZ451499 A3 CZ 451499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohept
- enyl
- hydrochloride
- group
- phenol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001932 cycloheptanes Chemical class 0.000 title 1
- -1 2-arylethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000001933 cycloheptenes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YRPXQUMUSBOHDG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)-4-naphthalen-1-ylcyclohepten-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2CC(CCCC=2CN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 YRPXQUMUSBOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZENLBVAIKEEHD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-6-phenylcyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C=1CC(C=2C=CC=CC=2)CCCC=1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 RZENLBVAIKEEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYYIPBMIVKWGNW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-chlorophenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 UYYIPBMIVKWGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- HGDLYUDNIZFVAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(O)=C1 HGDLYUDNIZFVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWRQLWJWRKEZHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2,6-dimethylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 VWRQLWJWRKEZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- HSCSYVAWSMZILW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)cyclohepten-1-yl]phenol Chemical class C1CCCCC(CN)=C1C1=CC=CC(O)=C1 HSCSYVAWSMZILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLLXCUOOWFVCOL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(O)=C1 SLLXCUOOWFVCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LXOPBRWTWGELKY-HVDRVSQOSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LXOPBRWTWGELKY-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZJVNWOUKSYWDIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cycloheptan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCCC2)=O)=C1 ZJVNWOUKSYWDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SBLITPHVKUMQFG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-phenylethyl)cyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CCC1=CC=CC=C1 SBLITPHVKUMQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSULTHRNVKSRFL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-phenylethyl)cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CCC1=CC=CC=C1 SSULTHRNVKSRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWGRTBVCWKXHT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(3-methylphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(C)=C1 BXWGRTBVCWKXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORLELACDDQTGK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(3-methylphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(C)=C1 NORLELACDDQTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNTVYGDHFVSMF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(4-hydroxyphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C=C1 MZNTVYGDHFVSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLUCPKGAPSLHH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-naphthalen-1-ylcyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 BKLUCPKGAPSLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWJGPFCSYPBPM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-6-phenylcyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C=1CC(C=2C=CC=CC=2)CCCC=1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 GXWJGPFCSYPBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORYNUNVYDFTDB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-tert-butylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1 NORYNUNVYDFTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAILMDDVNXLEMA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohexylmethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1CCCCC1 WAILMDDVNXLEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZJFPMLHCUEIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1=CC=CC=C1 DYZJFPMLHCUEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFQEBLRVDLIIT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1=CC=CC=C1 ROFQEBLRVDLIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HGNZOVIEHYUMNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 HGNZOVIEHYUMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZSIXDMQQWULM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2-fluorophenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C(F)=C1 YPZSIXDMQQWULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZXTECJMNFXQQ-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1(C(CCCC(C1)C1=CC=CC=C1)CN(CCC1=CC=CC=C1)C)O Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1(C(CCCC(C1)C1=CC=CC=C1)CN(CCC1=CC=CC=C1)C)O RMZXTECJMNFXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
- C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
·«·« • · ΐΛί';% ftíjřjř;: 1¾) fX) pí w 1 > · · • « I · · · « ··.,··. ^ vw-ř? φ · <* ··· ·*· * ·
Substituované cyklohepteny, způsob jejich výroby a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných cykloheptenů, způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto látek jako analgeticky účinných látek.
Dosavadní stav techniky
Klasické opioidy, jako je morfin, jsou při terapii silnějších až nejsilnějších bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu a obsti-paci a vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, kterými trpí obzvláště pacienti s nádory, málo účinné.
Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na membránové receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vazných receptorů. Biochemická a farmakologická charakteristika subtypů těchto receptorů vzbuzuje nyní naději, že subtypově specifické opioidy disponuji jiným profilem účinku/vedlejšího účinku než například morfin. Zatímco se morfin selektivně váže na takzvané μ-receptory, byly endogenní enkefaliny charakterisovány jako δ selektivní peptidy. Další farmakologické zkoušky prokázaly pravděpodobnost existence více subtypů těchto opioidových receptorů (μ1,μ2,^. k2’Sl a δ2) · I 2 • 9 * <m · · · ·· ·····♦· • I « • # t ·«· ··· I» ♦ ·
Poznatky o fyziologickém významu δ-receptor-selektivních substancí byly podstatně rozšířeny objevením nepepti-dických antagonistů naltrindolu. Mezitím bylo s jistotou zjištěno, že δ-agonisty zajišťují samostatný antinociceptiv-ní potenciál. Vedle mnoha experimentálních studií na zvířatech k tomu přistupují také zkoušky s peptidickým agonis-tem D-alanin -D-leucin -enkefalinem (DADL) na pacientech s rakovinou, u kterých již nemá morfin žádný analgetický účinek. Při intrahektálním podání vykazuje DADL dlouhotrvající analgetický efekt. δ-agonisty se zřetelně odlišují od μ-agonistů ve svém výměnném působení s "endogenním opioidovým agonistem" chole-cystokininem (CCK). Vedle tohoto různého profilu účinku by se mohl také lišit profil vedlejších účinků δ-agonistů od μ-agonistů, například nižší plicní depresí nebo obstipací. Potenciálně terapeuticky použitelné jsou tyto sloučeniny jako analgetika, nebo, zcela obecně, pro všechny patologické stavy, které se obvykle ošetřují pomocí δ-opiát-receptoragonistů. Úkol předloženého vynálezu tedy spočívá v tom, nalézt analgetický účinné substance, jejichž biologická účinnost by byla částečně nebo převážně zprostředkována přes δ-opiát-receptoragonisty.
Podstata vynálezu Výše uvedené požadavky jsou splněny pomoci substituovaných cykloheptenových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I . ····· * ·· «· ·· «· · ····. · · · · • · · ·♦··· • · * · · · ··· ·*♦ ·*· · · ·» . 3 . «·· ·· ··· ···· Μ *·
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované cyklohepteny obecného vzorce I
2
I ve kterém R^ značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu, alkyl-C00-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aryl--C00-skupinu, 2 R znáči alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, (CH2)(i_2)-azylovou skupinu nebo alkenylenarylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a 3 R značí (CH2)(o-l)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, -(CH2)(0-2)-azylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylhetero-cyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu , popřípadě ve formě svých enantiomerů, diastereomerů, racemá-tů, basí nebo jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami . 1 - 4 • ·· · ·· ·
• · · « • · » · ·· · «·« • · Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R* značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu, alkyl-C00-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aryl-COO-skupinu a R2 a mají významy podle definice obecného vzorce I , nebo R·*· značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo (CH2)(i_2)-aryl°vou skupinu a R^ má významy podle definice obecného vzorce I , nebo R značí hydroxyskupinu, R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo (CH2) (1-2)-aryl°v°u skupinu a R^ má významy podle definice obecného vzorce I , nebo "1 o R značí hydroxyskupinu, R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R má významy podle definice obecného vzorce I . K dalším výhodným sloučeninám patří : 3-[6-(4-chlor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyklohept-l--enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenyl-cyklohept-l-enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-nafΐ-1-yl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-naft-2-yl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, i- » - 5 • ···· · ♦ · ·· ·* Μ · · · · · ···· • · · ·««#· • · · · »····«·· • · · · · · · ··· ·* ··· «··# «· ♦· 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-cyklohept-1--enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-m-tolyl-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[6-(3-terc-butyl-fenyl)-2-dimethylarainomethyl--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 6-[4-dimethylaminoraethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)--cyklohept-3-enyl]-naft-2-ol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-fluor-4-hydroxy-fenyl)--cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(2-hydroxy-fenyl)--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3- (6-cyklohexyl-2-dimethylaniinoraethyl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(6-cyklohexylmethy1-2-dimethylaminomethyl-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(6-benzy1-2-dimethylaminomethyl-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-benzyl)-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenethyl-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-fenyl)--cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-fenyl)--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-[(methyl-fenethyl-amino)-methyl]-6-fenyl--cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid a [2-(3-methoxy-fenyl)-4-nafth-l-yl-cyklohept-
- 6 • ···· Φ Φ· ·· ·· ·· · #··· #··· • · · · · t ♦ · I · · φ #*·#·*·· • » · · · · · ··· Μ ·#····· *· ·· -1-enyl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid Výraz alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy znamená v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylo-vou, n-pentylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu. Výraz alkenylenová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy znamená v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která může obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Jako příklady je možno uvést 2-propenylovou, 2-butenylovou, 1-methyl--2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3--pentenylovou, 4-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2--methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, l-methyl-3--butenylovou, 2-methyl-3-butenylovou, 3-methyl-3-butenylo-vou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylo-vou, 2-hexenylovou, 3-hexenylovou, 4-hexenylovou, 5-hexeny-lovou, l-methyl-2-pentenylovou nebo 1,3-dimethyl-3-buteny-lovou skupinu. Výraz arylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkeny-lenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocykly-lovou skupinou nebo fenylovou skupinou. Heterocyklylové nebo fenylové zbytky mohou být popřípadě nakondensované. 7 é ♦ ♦·· ·
• ····
• ♦ ♦ · ·· ··
Tento výraz může také popřípadě značit naftylovou skupinu.
Pod výrazem heterocyklylová skupina se v rámci předloženého vynálezu rozumí zbytky pětičlenných nebo šestičlenných, nasycených nebo nenasycených a popřípadě opatřených nakondensovaným arylovým systémem, heterocyklických sloučenin, které obsahují 1 až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru.
Jako příklady nasycených heterocyklů je možno uvést 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a 1,4-thioxan.
Jako příklady skupin nenasycených heterocyklů je možno v rámci předloženého vynálezu uvést zbytky, odvozené od fu-ranu, thiofenu, pyrrolu, pyridinu, pyrimidinu, thiazolu, oxazolu, isoxazolu, pyridazinu, pyrazinu, chinolinu, isochi-nolinu, ftalazinu a chinazolinu. Výraz alkylheterocyklylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu značí v rámci předloženého vynálezu, že výše definované heterocyklylové skupiny jsou vázané přes výše definované alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Výraz alkenylenarylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu, že výše definované arylové skupiny jsou vázané přes výše definované alkenylenové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
Pod pojmem silanylová sloučenina se v rámci předloženého vynálezu rozumí trialkylsilyly, triarylsilyly, dialkyl-arylsilyly nebo diarylalkylsilyly, které se používají jako ochranné skupiny pro hydroxy-funkci. Příkladně je možno uvést triethylsilylovou skupinu, tripropylsilylovou skupinu, - 8 44 ·· 4 4 4 · ♦ · t · ··· «·· • · ·· 44 dimethyl-fenylsilylovou skupinu, di-terc.-butyl-fenylsily-lovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, dimethyliso-propylsilylovou skupinu, dimethylhexyl-silylovou skupinu, terč,-butyldimethylsilylovou skupinu, terč.-butyl-difeny1-silylovou skupinu, tribenzylsilylovou skupinu, tri-p-xylyl-silylovou skupinu, trifenylsilylovou skupinu, difenyl-met-hylsilylovou skupinu nebo propyl-difenylsilylovou skupinu.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby substituovaných cykloheptenů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat terciární alkoholy obecného vzorce II
--- II ve kterém maj í až významy, uvedené u vzorce I ,
s polokoncentrovanými nebo koncentrovanými organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina mravenčí nebo roztoky kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, při teplotě v rozmezí 20 °C až 110 °C , přičemž terciární alkoholy obecného vzorce II se získají tak, že se aminoketony obecného vzorce III
R
N /
R 2
III « #·«· • »· ·· ·· tl · ·· · « • · • · • · • • • · • · • · · • • * ··* * Φ · • · · • · • • ·· · · · • · * ···· • · • · ve kterém má R·^ výše uvedený význam a R^ má ten samý význam jako R , s výjimkou toho, že popřípadě přítomna hydroxyfunkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxy-skupina nebo silanyloxyskupina,
nechá reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IV
X IV 5 ve kterém X značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a R~* má význam R^ s výjimkou toho, že jako v R^ popřípadě přítomná hydroxy-funkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxyskupina nebo silanyloxyskupina, na sloučeninu obecného vzorce Ha
N R‘
Ha a tato se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II .
iVVTW - 10 - 10 ·· • 9999 · 99 9 ·· 9 9 · • · · · • 9 9 ♦ 999 99 999 • 4 9# • · · · 9 · • f 9 9 9 9 9 ·9 9 999 9 9 9 9999 ·· 99
Sloučeniny obecného vzorce III se získají z cyklo-pentanonů obecného vzorce V
V ve kterém má výše uvedený význam, reakcí aminů obecného vzorce HN(CH3)R2 popřípadě ve formě svých solí a paraformaldehydu, popřípadě vodného roztoku formaldehydu, v rozpouštědlech, jako je voda, alkoholy nebo kyselina octová, při teplotě v rozmezí 20 °C a teplota varu rozpouštědla. Výhodně se však provádí výroba sloučenin obecného vzorce III reakcí sloučenin obecného vzorce V s methylenimoniumhalogenidy obecného vzorce H2C=N(CH3)R2X , v e v o ' , , přičemž R má výše uvedený význam a X značí atom chloru nebo jodu, v rozpouštědlech, jako je acetonitril nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí 20 °C až 50 °C .
Reakce sloučenin III a IV se provádí v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C . Sloučeniny obecného vzorce IV , ve kterých X značí atom lithia, se při tom :r: - 11 • ·*·· · ·· ·· ·· •« · ···· · · ♦ · • · · ·#··· • ·· · · · ··· t·· • · · · · · · ··« ·· ··· ···· ·· ·· získají ze sloučenin obecného vzorce IV , ve kterých X značí atom bromu nebo jodu, výměnou halogen-lithium, například pomocí roztoku n-butyllithia v n-hexanu.
Pro reakci sloučeniny obecného vzorce Ha na některou ze sloučenin obecného vzorce II jsou v závislosti na R^, popřípadě na ochranné skupině v k disposici různé metody.
Pokud značí R^ benzyloxyskupinu a/nebo je v R^ taková obsažená, tak se toto provádí účelně reduktivní deben-zylací s katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalysátor slouží palladium nebo platina, absorbované na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo v alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa a při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C , přičemž sloučeniny obecného vzorce Ha se výhodně používají ve formě svých solí.
Pokud představuje R^1 silanyloxyskupinu a/nebo je v R^ taková obsažená, tak probíhá odštěpování ochranné skupiny tak, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce Ha při teplotě 20 °C v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, s tetra-n-bu-tylamoniumfluoridem nebo se zpracuje s methanolickým roztokem chlorovodíku.
Pokud značí R^ a/nebo obsahuje R^ ve sloučenině obecného vzorce Ha methoxyskupinu, dá se vyrobit reakcí s diisobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotě v rozmezí 60 °C až 130 °C sloučenina obecného vzorce II , ve kterém značí hydroxyskupinu 12 • ·· ·
• · • · • Μ ·· ··· · · * · ·
ο a/nebo RJ tuto hydroxyskupinu obsahuje. Může se také v tomto případě získat přímo analogická sloučenina obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce Ha zahřívá k varu pod zpětným chladičem buď s roztokem bromovodíku v ledové kyselině octové nebo s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou. Toto je také možné reakcí sloučeniny obecného vzorce Ha se směsí kyseliny methansulfonové a methioninu při teplotě v rozmezí 20 °C až 50 °C .
Také ze sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R-^ značí methoxyskupinu a/nebo je tato v R obsažena, se dají získat, jak je výše popsáno, reakcí s diisobutylaluminium-hydridem sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých jsou tyto přeměněny na. znaci
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^- hydroxyfunkci, se mohou pomocí o sobě známých způsobů převést na esterovou funkci.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají převést pomocí fyziologicky přijatelných kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se provádí tvorba solí v rozpouštědlech, jako je například diethylether, diiso-propylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu hydrochloridů je obzvláště vhodný trimethylchlorsilan ve vodu obsahujícím roztoku. - 13 - 13 ·· ···· ·· ·· • ···· · · · · • · · · · · · • · · · ♦ ··♦ *·· • · · · · • ··· ···· ♦ · ··
Zkoušky vazby δ-opiátreceptorů
Zkoušky pro stanovení afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I k δ-opiátovým re-ceptorům, se provádějí na homogenátu mozkových membrán (homogenát mozků krys bez cerebrella, pons a medulla oblon-gata samčích Vistar-krys). Pro důkaz δ-opiátreceptořových vlastnosti se používají zvolené sloučeniny obecného vzorce I . K tomu se čerstvě preparovaný krysí mozek za chlazení ledem homogenisuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (tris-(hydroxymet-hyl)-aminomethan-hydrochlorid) (pH 7,4) a odstřeďuje se po dobu 10 minut při 5000 g a teplotě 4 °C . Po dekantaci a vypuštění kapaliny se membránový sediment znovu rozmíchá a homogenisuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) a homogenát se potom odstřeďuje po dobu 20 minut při 20000 g a teplotě 4 °C . Tento promývací krok se ještě n+kolikrát opakuje. Potom se kapalina odtáhne a membránový sediment se homogenisuje ve studeném 50 mmol/1 Tris-HCl , 20 % glycerolu (w/v) a 0,01 % bacitracinu (w/v) (pH 7,4) a alikvotní části se až do testování zmrazí.
Pro testování vazby na receptory se alikvotní části rozmrazí a zředí se 1 : 10 pufrem pro test vazby. Při testu vazby se jako pufr používá 50 mmol/1 Tris-HCl a 5 mmol/1 MgCl (pH 7,4) , supplementované s 0,1 % (w/v) bovinního sérového albuminu, jakož i jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (^H)-2-D-Ala-deltrophin II . Podíl nespecifické vazby se zjišfuje za přítomnosti 10 mmol/1 naloxonu. W!WWTO,řWlwia|· 14
·· · · ·· • · • · • · • · · • · · • · • · · · · · ·
V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentrační řadě a zjišťuje se vytěsňování radioaktivních ligandů z jejich specifické vazby. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubuji po dobu 90 minut při teplotě 37 °C a potom se zhodnotí pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homoge-nát pomocí filtrace přes filtr ze skelných vláken (GF/B). Radioaktivita koláče na filtru ze skelných vláken se měří po přídavku scintilátoru v β-čítači.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k δ-opiátovým receptorům se počítá jako hodnota IC^q v zákonu hmotnostního účinku pomoci nelineární regrese. Hodnoty v tabulce 1 jsou udávány jako průměrná hodnota ± standardní odchylky tří na sobě nezávislých pokusů. • * «;· · * ·« ·· *· » ·· · · « « • 9 • · • · • · • · • · · • * • «·· ··* • * · • · • • ti ·· • t
Tabulka 1 >0 >M P< .vaz ba j δ-opiátových receptorů Ki [nmol/1] 1 1/4 + 0, 8 2a 30, 3 + 4,7 2b 3, 8 ± 0,2 2c 24, 7 ± 2,4 2d 31, 5 ± 5, 9 2e 15, 2 + 4,3 2 f 3,2 ± 0, 8 2y 17, 5 ± 5,2 2h 19, 4 + 4,7 2 i 14, 6 i 2,2 2 j 2 4,7 ± 3, 1 2k 10, 3 i 2,2 21 28, 6 ± 5, 8 2m 10, 2 ± 1,0 2n 7,4 ± 2,2 2o 30, 6 ± 10, 5 2p 2,5 ± 0,7 3 8,3 ± 3,3
Zkouška na antinociceptivni aktivitu ve Vrithing-testu na myších
Antinociceptivní účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-tes-tem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 16 16 • · ··· · · • Μ · · · · » · t • · · • · · ΙΜ (1959) . Κ tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 30 minut po orálním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržováni ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitone-álně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingova reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů) . Ze snížení Vrithingovy reakce, závislého na dávce, ve srovnání s paralelně zkoušenými myšemi, kterým nebyla aplikována sloučenina podle předloženého vynálezu, byly vypočteny pomocí regresní analysy (vyhodnocovací program Martens EDV-service, Eckental) Hodnoty ED^q (efektivní dávka s 50% inhibicí Vrithingovy reakce) s 95% důvěryhodností. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 2 .
Tabulka 2 Př. Vrithing-test, myši ED^q i.v. [mg/kg] (95% důvěryhodnost) 1 3,31 (2,70 - 3,88) 2a 7,40 (5,53 - 9,21) 2b 4,48 (3,36 - 6,27) 2c 5,29 (4,11 - 7,17) 2d 7,56 (5,49 - 10,70) 2e 2,25 (1,59 - 3,00) 2h 6,22 (4,68 - 8,28) 2i 0,98 (0,62 - 1,29) 3 3,40 (2,40 - 4,92) Příklady provedení vynálezu Následující příklady provedení slouží k bližšímu ob jasnění předloženého vynálezu, aniž by jej však nějak ome zovaly. se
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii používá silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt. za E.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí použití hotových HPTLC-destiček, silikagel 60 F 254 firmy Merck, Darmstadt. —---------------- mmm - 18 • · · · · • · · • * • · · • · · «Μ ·· • · · · • · · · • ·· · ··· • · • · · ·
Směšovací poměry pohyblivé fáze pro všechny chromato-grafické zkoušky jsou vždy uváděné jako objem/objem. Výraz TRIS-HC1 značí tris-(hydroxymethyl)-aminomet-han-hydrochlorid. Výraz w/v značí hmotnost/objem . Příklad 1 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-fenyl)-cyklo-hept--1-enyl]-fenol, hydrochlorid 1. stupeň (3-methoxy-fenyl)-cykloheptanon K čerstvě připravenému Grignardovu roztoku z 5,83 g hořčíkových hoblin a 28,7 ml 1-brom-3-methoxy-benzenu v 675 ml bezvodého diethyletheru se při teplotě 20 °C přidá za míchání nejprve 20,95 g jodidu měďného a potom po kapkách roztok 15,2 g cyklohept-2-enonu (80%) ve 175 ml bezvodého diethyletheru. Po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 45 minut k varu pod zpětným chladičem, načež se rozloží přikapáním 85 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po zředění 200 ml vody se organická fáze oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, popřípadě chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi diethyletheru - 19 - 19 • · • · · · · ·· ♦· • · · · • · · · ··· ♦ ·· a n-hexanu 1/4 a nakonec 1/1 jako elučního činidla a získá se takto 16,5 g (68,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě lehce žluté olejovité látky. 2. stupeň 2-dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-fenyl)-cakloheptanon, hydrochlorid
Roztok 16,4 g produktu ze stupně 1 ve 150 ml ace-tonitrilu se smísí se 7,2 g N,N-dimethylmethylenimmonium-chloridu a třemi kapkami acetylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C . Potom se zředí 100 ml diethyletheru, krystalický produkt se isoluje, pro-myje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C. získá se takto 21,9 g (93,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.
T.t.: 130 - 134,5 °C 3. stupeň 2-dimethylaminomethyl-l,6-(3-methoxy-fenyl)-cakloheptanon, K čerstvě připravenému Grignardovu roztoku ze 4,42 ml 1-brom-3-methoxy-benzenu a 0,90 g hořčíkových hoblin ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 20 °C za mícháni roztok 9,1 g volné base produktu ze stupně 2 v 52 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs zpracuje stejně, jako je popsáno ve stupni 1 . získá se takto po čištění pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu - 20 * ·» ·· • · ♦ • · · · • · • • · · • · • • · φ«· ··· • • ♦ • ·· ···« ·· ·· 5/1 jako elučního činidla 10,44 g (82,4 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě prakticky bezbarvé olejovité látky. 4. stupeň 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohept--1-enyl]-fenol, hydrochlorid 10,35 g produktu ze stupně 3 se za míchání zahřívá se 120 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33 % HBr) po dobu 5 hodin na teplotu 100 až 110 °C . Potom se směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 150 ml vody a zalkalisuje se pomocí zředěného hydroxidu sodného (asi 5%) na pH 9 až 10 . Směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se takto 3,71 g (40,7 % teorie) volné base v názvu uvedené sloučeniny, která se pomocí trimethylchlor-silanu a vody ve 2-butanonu převede na hydrochlorid. T.t.: od 110°C za rozkladu. Příklad 2
Za použití odpovídajících výchozích sloučenin se dá pomocí postupů, popsaných v příkladě 1 , stupeň 1 až 4 , popřípadě za variací reakčních podmínek (rozpouštědla, teploty) , analogicky získat :
• ···· »· · • ♦ - 21 • ♦ · · · • · · · · • · ··· ··· 3-[6-(4-chlor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyklohept--1-enyl]-fenol, hydrochlorid T.-t. : od 134 °C za rozkladu 3-(2-dimethylaminomethy1-6-feny1-cyklohept-1-eny1--fenol, hydrochlorid
T.t.: 162 - 166 °C 3-(2-dimethylaminomethy1-6-nafth-1-yl-cyklohept-1 --enyl)-fenol, hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethy1-6-nafth-2-y1-cyklohept--1-enyl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 183 °C 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)--cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid
T.t.: 240 - 242 °C 3-(2-dimethylaminomethyl-6-m-tolyl--cyklohept-l-enyl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 231 - 233 °C 3-[6-(3-terc-butyl-fenyl)-2-dimethylaminomethyl--cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid
T.t.: 215 - 218 °C ^SSaSSiBBKffiaSSSSSBStt&^SÍSSiíiiEMŽffi - 22 - 22 • · · · · ·· ·· ·· ·· « ···· · · · · • · I «···· • ·· · ·····#·· • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· 2h: 6-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)- -cyklohept-3-enyl]-nafth-2-ol, hydrochlorid T.t.: od 190 °C za rozkladu 2i : 3- [ 2-dimet;hylaminoraethyl-6- (3-f luor-4-hydroxy-fenyl) - -cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid
T.t.: 227 - 230 °C 2j : 3-[2-dimethylarainoniethyl-6-(2-hydroxy-fenyl)- -cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid T.t.: od 125 °C za rozkladu 2k: 3-(6-cyklohexyl-2-dimethylarainomethyl-cyklohept- -1-enyl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 224 - 225,5 °C 21: 3-(6-cyklohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-cyklohept- -1-enyl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 203 - 206 °C 2m: 3-(6-benzyl-2-dimethylaminomethyl-cyklohept- -1-enyl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 208 - 212 °C 2n: 3 -[2-dimethylaminomethyl-6-(2-hydroxy-benzyl)- -cyklohept-1-enyl]-fenol, hydrochlorid aasaawBíBí 23 • · ·· ·
• ·· · • · · ·
··· • · ··· ···· • · • Μ
Τ.ΐ.: 88 °C 2ο: 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenethyl- -cyklohept-l-enyl)-fenol, hydrochlorid
Τ.ΐ.: 188 - 190 °C 2o: 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3,5-dimethyl-4-hydroxy- -fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid Τ.ΐ.: od 156 °C za rozkladu
Pfíklad 3 3-[2-[(melhyl-feneíhyl-amino)-melhyl]-6-fenyl-cyklohepí-l--enyl]-fenol, hydrochlorid 1. sřupeň 2-[(meíhyl-feneíhyl-amino)-melhyl]-6-fenyl-cyklohepíanon, hydrochlorid
Směs 2,77 g 3-fenyl-cykloheplanonu, 2,52 g merhyl- feneihyl-amin, hydrochloridu a 1,23 ml vodného rozíoku formaldehydu (36%) se za silného mícháni pod dusíkovou atmosférou zahřívá po dobu 2 hodin na vodní lázni. Poíom sé ve vakuu odpaří, získaný zbylek se třikrát exfrahuje směsí dieíhylelheru a n-hexanu 1/1 a ve vakuu se usuší. Při ΐοπι se získá 5,4 g surové v názvu uvedené sloučeniny. - 24 • · ·· · • ·· ·· · • · • · • • • · · • • • · · • • ··· ·· • · ·· • · » · • · · · • Μ ♦·· • · ·· ·· 2. stupeň 1-(3-methoxy-fenyl)-2-[(methyl-fenethyl-amino)-methyl]--6-fenyl-cykloheptanol, hydrochlorid 4,7 g volné base produktu ze stupně 1 , 2,76 g l-brom-3-methoxy-benzenu a 0,4 g hořčíkových hoblin se uvede do reakce stejně, jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 3 . Po analogickém zpracováni a čištění pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu 1/1 jako elučního činidla se získá 3,1 g (49,9 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olej ovité látky. 3. stupeň 3-[2-[(methyl-fenethyl-amino)-methyl]-6-fenyl-cyklohept-1--enyl]-fenol, hydrochlorid 2,67 g produktu ze stupně 2 se uvede do reakce stejně, jako je popsáno v příkladě 1 , stupeň 4 , se 27 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33 % HBr). Při analogickém zpracování se získá 1,24 g (50,2 % teorie) volné base v názvu uvedené sloučeniny, která se pomocí tri-methylchlorsilanu ve 2-butanonu převede na hydrochlorid. T.t: od 105°C za rozkladu. Příklad 4 [2- (3-jnethoxy-fenýl) -4-nafΐ-1-yl-cyklohept-l-enyl-methyl ] --dimethylamin, hydrochlorid • ·«»· • ·· *· ·· »· * • t · · • · • * • · • * • · • * * • « t III Ml 1 · · • · • ··· ·· tlt lt·· • * ·· 4,04 g 2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-6--naft-l-yl-cykloheptanolu (produkt z příkladu 2c, stupeň 3) se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C s 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zalkalisuje hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethyl-esteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi et-hylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 4/1 jako eluč-ního činidla, přičemžý se získá 2,94 g (76,3 % teorie) volné base v názvu uvedené sloučeniny, která se pomocí směsi trimethylchlorsilanu a vody ve 2-butanonu převede na hydrochlorid. m
Claims (9)
- 26 • · MW·y(/ <ts/t/~Ýá ·· ·· ' * • · · · • · * · • ··· ··· • · PATENTOVÉ NÁROKY 1. Substituované cyklohepteny obecného vzorce Ive kterém R1 značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu, alkyl-COO-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aryl--C00-skupinu, 2 v R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, (CH2)(i_2)-arylovou skupinu nebo alkenylenarylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a O R značí (CH2)(0-1)"Cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, -(CH2)(0-2)-aryl°vou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylhetero-cyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě ve formě svých enantiomerů, diastereomerů, racemá- ......... .. tů, basí nebo jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami .
- 2. Substituované cyklohepteny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu, alkyl-COO--skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aryl-COO--skupinu a R a R mají významy podle definice obecného vzorce I .
- 3. Substituované cyklohepteny podle nároku 1 nebo 2 , obecného vzorce I , ve kterém R^ značí hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo (CH2)(l_2)“Krylovou skupinu a R^ má významy podle definice obecného vzorce I .
- 4. Substituované cyklohepteny podle nároku 1 až 3 , obecného vzorce I , ve kterém R značí hydroxyskupinu, R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo (CH2) ^_2)-aryl°vou skupinu a RJ má významy podle definice obecného vzorce I .
- 5. Substituované cyklohepteny podle nároku 1 až 4 , obecného vzorce I , ve kterém R^ značí hydroxyskupinu, Λ R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R·^ má významy podle definice obecného vzorce I .
- 6. Substituované cyklohepteny podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterými j sou 3-[6-(4-chlor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyklohept-l--enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenyl-cyklohept-l-enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-naft-l-yl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-naft-2-yl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-cyklohept-l--enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylaminomethyl-6-m-tolyl-cyklohept-l--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[6-(3-terc-butyl-fenyl)-2-dimethylaminomethyl--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 6-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)--cyklohept-3-enyl]-naft-2-ol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-fluor-4-hydroxy-fenyl)--cyklohepti-l-enyl] -fenol, hydrochlorid , 3- [2-dime1;hylaminomethyl-6- (2-hydroxy-fenyl) --cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-(6-cyklohexy1-2-dimethylarainomethy1-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(6-cyklohexylmethyl-2-dimethylaminomethy1-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(6-benzy1-2-dimethylaminomethy1-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-benzyl)-cyklohept-1--enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimethylarainomethy1- 6-fenethy1-cyklohept-1- - 29 -enyl)-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-fenyl)--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxy-fenyl)--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-[(methyl-fenethyl-amino)-methyl]-6-fenyl--cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid a [2-(3-methoxy-fenyl)-4-nafth-l-yl-cyklohept--1-enyl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid.
- 7. Způsob výroby substituovaných cykloheptenů obecného vzorce I y“I *1 ve kterém mají R až významy uvedené v nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat terciární alkoholy obecného vzorce IIi -F^TrnnTigT··»*·».·· » ----- i; - 30 ·· ·· i · ♦ · ► · · · ·· · »·· 1 3 ve kterém maj i R až R významy, uvedené u vzorce I , s kyselinami při teplotě v rozmezí 20 °C až 110 °C , přičemž terciární alkoholy obecného vzorce II se získají tak, že se aminoketony obecného vzorce III RR 2 III / 0 4 ve kterém má R u vzorce I uvedený význam a R má ten samý význam jako R^ , s výjimkou toho, že popřípadě přítomná hydroxyfunkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxy- skupina nebo silanyloxyskupina, nechaj í reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IVve kterém X značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a R~* má význam R^ s výjimkou toho, že přítomná hydroxy- funkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyl-oxyskupina nebo silanyloxyskupina, na sloučeninu obecného vzorce Ha - 31 - ··· ··· • · ·· ··R‘ Ha a tato se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II .
- 8. Použití substituovaných cykloheptenů obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinných látek v léčivech.
- 9. Použití podle nároku 8 , vyznačující se tím, že léčivo je analge-tikum. i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19857475A DE19857475A1 (de) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ451499A3 true CZ451499A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ296788B6 CZ296788B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=7890934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0451499A CZ296788B6 (cs) | 1998-12-14 | 1999-12-13 | Substituované cyklohepteny, zpusob jejich výroby a jejich pouzití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6323369B1 (cs) |
| EP (1) | EP1010689B1 (cs) |
| JP (1) | JP4440398B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000048101A (cs) |
| CN (1) | CN1231457C (cs) |
| AR (1) | AR021616A1 (cs) |
| AT (1) | ATE231119T1 (cs) |
| AU (1) | AU767102B2 (cs) |
| BR (1) | BR9907340A (cs) |
| CA (1) | CA2292017C (cs) |
| CZ (1) | CZ296788B6 (cs) |
| DE (2) | DE19857475A1 (cs) |
| DK (1) | DK1010689T3 (cs) |
| ES (1) | ES2190632T3 (cs) |
| HU (1) | HU224313B1 (cs) |
| IL (1) | IL133481A (cs) |
| NO (1) | NO313826B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501651A (cs) |
| PE (1) | PE20001328A1 (cs) |
| PL (1) | PL199875B1 (cs) |
| PT (1) | PT1010689E (cs) |
| RU (1) | RU2233268C2 (cs) |
| SI (1) | SI1010689T1 (cs) |
| SK (1) | SK284186B6 (cs) |
| UY (1) | UY25841A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA997637B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10000312A1 (de) | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| DE10261091A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine |
| DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
| DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
| CN103965059B (zh) * | 2013-02-06 | 2017-12-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3830934A (en) * | 1967-07-27 | 1974-08-20 | Gruenenthal Chemie | Analgesic and antitussive compositions and methods |
| US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1998
- 1998-12-14 DE DE19857475A patent/DE19857475A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-11 PT PT99122437T patent/PT1010689E/pt unknown
- 1999-11-11 AT AT99122437T patent/ATE231119T1/de active
- 1999-11-11 DK DK99122437T patent/DK1010689T3/da active
- 1999-11-11 SI SI9930229T patent/SI1010689T1/xx unknown
- 1999-11-11 EP EP99122437A patent/EP1010689B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 DE DE59904035T patent/DE59904035D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 ES ES99122437T patent/ES2190632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 PE PE1999001207A patent/PE20001328A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 NZ NZ501651A patent/NZ501651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 AU AU64406/99A patent/AU767102B2/en not_active Ceased
- 1999-12-09 UY UY25841A patent/UY25841A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 AR ARP990106296A patent/AR021616A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-10 CA CA002292017A patent/CA2292017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 NO NO19996156A patent/NO313826B1/no unknown
- 1999-12-13 SK SK1742-99A patent/SK284186B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 CN CNB991246985A patent/CN1231457C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 ZA ZA9907637A patent/ZA997637B/xx unknown
- 1999-12-13 HU HU9904564A patent/HU224313B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 KR KR1019990057132A patent/KR20000048101A/ko not_active Withdrawn
- 1999-12-13 CZ CZ0451499A patent/CZ296788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 PL PL337154A patent/PL199875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 JP JP35352499A patent/JP4440398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 IL IL13348199A patent/IL133481A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 US US09/460,717 patent/US6323369B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 BR BR9907340-4A patent/BR9907340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 RU RU99126508/04A patent/RU2233268C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ390892A3 (en) | Fluoroalkoxybenzylamide derivatives of nitrogen-containing heterocycles | |
| NZ329951A (en) | Z-3-(1-biphenyl-4-yl-amino-propenyl) derivatives | |
| US7241887B2 (en) | 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives | |
| SK283366B6 (sk) | Substituované heterocyklické benzocykloalkény, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgetikum | |
| SK284186B6 (sk) | Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie | |
| US6274768B1 (en) | Acridin derivatives | |
| MXPA99011510A (en) | Substituted cycloheptenes, their preparation and use | |
| BRPI0819795B1 (pt) | Compostos de indano fundidos e seus usos no tratamento de doenças relacionadas ao receptor nmda, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
| HK1028595B (en) | Substituted cycloheptenes, their preparation and use | |
| MXPA99006208A (en) | Derivatives of acrid | |
| HK1024699B (en) | Acridine derivatives | |
| CZ20001251A3 (cs) | Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| HK1159626A1 (en) | Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| HK1061024A (en) | Acridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111213 |