CZ451799A3

CZ451799A3 - Pyrrolidinové deriváty karboxylové kyseliny jako antagonisty endothelinu

Info

Publication number: CZ451799A3
Application number: CZ19994517A
Authority: CZ
Inventors: Andrew S. Tasker; Martin Winn; Steven A. Boyd; Hwan-Soo Jae; Geldern Thomas W. Von; Bryan K. Sorensen; Kenneth J. Henry
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-06-08
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Pyrrolidinové deriváty karboxylové kyseliny jako antagonisty endothelinu

Description

PYRROLIDINOVÉ DERIVÁTY KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO

ANTAGONISTY ENDOTHELINU

Oblast techniky

Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty endothelinu, postupů pro připravení takových sloučenin, syntetických meziproduktů používaných při takovýchto postupech a způsobů a přípravků pro antagonizování endothelinu.

Dosavadní stav techniky

Endothelin (dále jen ET) je peptid tvořený 21 aminokyselinami, který je produkován endoteliálními buňkami. ET je produkován enzymatickým štěpením vazby Trp-Val peptidu prekurzoru velkého endothelinu (Bíg ET). Toto štěpení je způsobeno konvertujícím enzymem endothelinu (dále jen angl. zkratka ECE). Bylo zjištěno, že endothelin zužuje artérie a žíly, zvyšuje střední arteriální krevní tlak, snižuje kardiální výkon, zvyšuje in vitro kardiálnl kontraktilitu látky působící na srdce, stimuluje mitogenezi ve vaskulárních buňkách hladkého svalu in vitro, stahuje nevaskulární hladký sval včetně průdušnice morčete, lidský močový měchýř a krysí uterus in vitro, vzrůst rezistence dýchacích cest in vivo, vyvolává tvoření žaludečních vředů, stimuluje uvolnění natřiuretického faktoru in vitro a in vivo, zvyšuje hladiny plazmy vasopressinu, aldosteronu a katecholaminů, inhibuje uvolnění reninu in vitro a stimuluje uvolnění gonatropinů in vitro.

Bylo prokázáno, že vazokonstrikce je způsobena vazebností endothelinu na jeho receptory na vaskulární hladký sval (Nátuře 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Agens, který potlačuje produkci endothelinu nebo agens, který se váže na endothelin nebo agens, který' inhibuje vazebnost edothelinu na receptory endothelinu, bude mít prospěšné účinky v různých terapeutických oblastech. Ve skutečnosti byla prokázána protilátka proti endothelinu při intrarenální infúzi, ke zlepšení nepříznivých účinků renální ischémie na renální vaskulární rezistenci a míru glomerulární filtrace (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Navíc protilátka proti endothelinu zeslabuje nefrotoxické účinky intravenózně aplikovaného cyklosporinu (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) a zeslabuje míru infarktu u koronární artérie.

Clozel et al. (Nátuře 365; 759-761 (1993)) uveřejňuje, že Ro 46-2005, nepeptidový antagonista ET-A/B, zabraňuje u krys post-ischemické renální vazokonstrikci, zabraňuje u krys úbytku průtoku krve mozkem způsobené subarachnoidální hemoragií (SAH) a snižuje

MAP u veverek, které jsou chudé na sodík, pokud je jim dávka aplikována perorálně. Nedávno byl také uveřejněn podobný účinek lineárního tripeptidového antagonisty ET-A, BQ-485, na arteriální kalibr po SAH (S.Itoh, T. Sasaki,K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 195: 969-75 (1993). Tyto výsledky naznačují, že agens, které antagonizují vazebnost receptoru ET/ET, budou terapeuticky prospěšné při indikovaných stavech onemocnění.

Byly nakloňovány, sekvenovány a charakterizovány dva strukturálně příbuzné receptory endothelinu (Hosada, K.; Nakao, K.; Arai, H.; Suga, S.; Ogawa, Y.; Mukoyama,

M.; Shirakami, G.; Saito, Y.; Nakanishi, S.; Imura, H. FEBS Lett. 1991, 187, 23-26: Sakamoto, A.; Yanagisawa, M.; Sakurai, T; Takuwa, Y.; Yanagisawa, H.; Masaki, T. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 178, 656-663). Každý váže tři isopeptidy endothelinu s různou afinitou; receptory ET_A vykazují afinitu pro ET-1 a ET-2 přes ET-3, zatímco receptor ET_B je neisopeptidově selektivní. Původně popsaný receptor ET_B jako vazodilatorní receptor, diky jeho zprostředkování uvolnění oxidu dusičného (DeNucci,G.; Thomas., R.; DOrleans- Juste, P.; Antunes, E.,; Walder, C.; Warner, T. D.; Vane, J. R. Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9797-9800), nyní je patrné, že receptor ET_B je odpovědný za větší rozmanitost fyziologických funkcí. Současný výzkum poukazuje na roli pro reakce zprostředkované ET_B u určitých stavů onemocnění včetně stabilizování pulmonální hypertenze (McCulloch, K. M.; MacLean, M. R.; J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26(Suppl. 3), S169-S176), kontraktilní dysfunkce spojené s nezhoubnou prostatickou hyperplazií (Webb, M. L.; Chao, C.-C.; Rizzo, M.; Shapiro, R. A.; Neubauer, M.; Liu, E. C. K.; Aversa,

C. R.; Brittain, R. J.; Treiger, B. Mol. Pharmacol. 1995, 47, 730-737; Webb, M. L.; Meek, T.

D. Med. Res. Rev. 1997,17, 17-67), infarktem myokardu (Vitola. J. V.; Forman, Μ. B.; Holsinger, J. P.; Kawana, M.; Atkinson, J. B.; Quertermous, T.; Jackson, E. K.; Murray, J.J. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996, 28, 774-783) a aterosklerózy(Dagassan, P. H.; Breu, V.;

Clozel, M.; Kunzli, A.; Vogt, P, Turína, M.; Kiowski, Clozel. J. -P. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996, 27, 147-153). Naše skupina již dříve uveřejnila objevení řad pyrrolidin-3karboxylových kyselin, které se silně a selektivně vážou na subtypy receptoru ET_A (Winn,

M.; von Geldern, T. W.; Opgenorth, T. J.; Jae, H. -S.; Tasker, A. S.; Boyd, S. A.; Kester, J.

A.; Mantei, R. A.; Bal, R. B.; Sorensen, B. K.; Wu-Wong, J. R.; Chiou, W. J.; Dixon, D. B.; Novosad, E. I.;Hermandez, L.; Marsh, K. C. J. Med. Chem. 1996, 39,1039-1048). Sloučeniny nárokované v běžném vynálezu jsou různé od těch, které byly popsány dříve a jsou jedinečné v tom, že se silně selektivně vážou na subtypy ET_B, blokují působení endothelinů na tyto • · · · recepíory. Jako takové mohou být prospěšné při ošetření onemocnění, která jsou zprostředkována receptory ΕΤβ.

Podstata vynálezu

N—(

Podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I):

ve kterém substituent R je -(CřLjm-W, přičemž m je od 0 do 6 a substituent W je (a) -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, přičemž substituent E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHRi7, přičemž substituent R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6, přičemž substituent R)₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6, přičemž substituent Rig je výše definován,

HO

NH (n) • · · · • ·

(o)

(q)

o (0

substituenty R, a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, nižšího alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, halogenalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, • · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ······ • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· *· dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydro xyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklické skupiny, (heterocyklické skupiny)alkylu a (R_aa)(R_bb)N-R_cc-, přičemž substituent R_aa je aiyl nebo arylalkyl, substituent Rbbje atom vodíku nebo alkanoyl a substituent R_cc je alkylen s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty Ri a R? jsou jiné než atom vodíku.

substituent R3 je R4-C(O)-R5 nebo R₆-S(O)2-R?, přičemž substituent R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂o)-R8- nebo -R8_a-N(R₂o)-R8-, přičemž substituenty Rg a Rg_a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu; a substituent R₂o je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v).-O-R₉- nebo -R_9a-O-R₉-, přičemž substituenty R9 a R_9a jsou nezávisle vybrány z alkylenu;

substituent R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R2i)R10- nebo -Rio_a-N(R₂i)-Rio-, přičemž substituenty R10 a Rio_a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu a substituent R₂j je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl;

přičemž substituenty R4 a Rč jsou

(i) přičemž substituenty Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, kyano skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu a fenylu a substituenty R]3, R₎₄ a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny; nebo (ii) heterocyklická skupina(amino) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce (II) • ···· · 99

9 · · · * * ♦ · · · • · · · 4 • · 9 ·9

999 99 999 9999 • « · 9 > 9 9 · » · · 9

999 999

(Η) ve kterém substituenty -R₂, -R a -Rj existují ve vztahu trans,trans a substituenty R, R_b R₂ a R₃ jsou výše definovány.

Výhodnější provedení předloženého vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent Ráje R4-C(O)-R5, přičemž substituent R4 je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je R6-S(O)₂-Ry-, přičemž substituent Ryje alkylen a substituent Rf, je výše definován.

Ještě výhodnější provedení předloženého vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chrániči skupina na pozici karboxy skupiny nebo substituent R je tetrazoyl nebo substituent R je C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent R_!6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituenty Ri a R? jsou nezávisle vybrány ze skupiny(i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný a nesubstituovaný aryl a (iv) substituovaná a nesubstituovaná heterocyklická skupina a substituent R3 je R4-C(O)-R.s-, přičemž substituent R4 je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je R6-S(O)₂-Ry-, přičemž substituent Ry je alkylen a substituent R<, je výše definován.

Dále výhodnější provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent R[ je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4isopropoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Ryje substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8• ·· · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · φ · ··· 999 · · ···· ΦΦ ·· methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent Říje R4-C(O)-R5-, přičemž subsíituent R4 je výše definován a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je R<s-S(O)₂R7-, přičemž substituent R₇ je alkylen a substituent R_ř) je výše definován.

Dále výhodnější provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent Rje -C(O)₂-G, přičemž substituent Gje atom vodíku, chrániči skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent R_t je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy- 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent Ráje R₄-C(O)-R5-, přičemž substituent R₄ je výše definován a substituent R₅ je alkylen.

Dále výhodnější provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent Rje -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku, chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Rj₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, substituent Rj je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl; 4-tnfluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxyjfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R₄ je výše definován a substituent R₅ je alkylen.

**··

• ··♦· • · · « «I · · ·

Nejvíce výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy- 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je

Rit

Rl3

Rl4“

Rl2 ve kterém substituenty Rn a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu a substituenty R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.

Nejvíce výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R₄-C(O)-R5-, přičemž substituent R₄ je

Rl2 ve kterém substituenty Ru a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, alkoxy skupiny a halogenu a substituenty R_[3, Ru a Ru jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.

Jiné nejvíce výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyI, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2methoxyethoxyjfenyl, 4-(2-e.thoxyethoxy)fenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-R₅-, přičemž substituent R4 je

R11

Rl2 ve kterém substituenty Ru a Rj₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty Ri₃, Ru a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy

skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.

Jiné nejvíce výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2methoxyethoxy)fenvl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R₄-C(O)-R5-, přičemž substituent R₄ je

ve kterém substituenty Rn a Rj₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty Ri₃, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hy droxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je methylen.

Předložený vynález se také vztahuje na postupy pro přípravu sloučenin vzorce (I) a (II) a na syntetické meziprodukty používané v těchto postupech.

Předložený vynález se také vztahuje na způsoby antagonizování endothelinu u savců(výhodně lidí), při potřebě takového ošetření, zahrnující aplikování savci terapetuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).

Vynález se dále vztahuje na přípravky, které antagonizují endothelin, obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).

• · · · · · · · · · · ········ • · o · · · ······ ······· ····· ··········· π

Sloučeniny vynálezu obsahují dva nebo více asymetricky substituované atomy uhlíku.

Jako výsledek jsou zahrnuty v předloženém vynálezu racemické směsi, směsi diastereoizomerů, jakož i jednotlivé diasteroizomery sloučenin. Termíny „S“ a „R“ konfigurace jsou definovány v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.

Termín „chránící skupina na pozici karboxy skupiny“, jak je používán zde, se vztahuje na esterovou skupinu, která chrání karboxylovou kyselinu, používanou k blokování či chránění karboxylové skupiny, zatímco samotná reakce se týká pouze ostatních funkčních skupin sloučeniny. Chrániči skupiny na pozici karboxy skupiny jsou uveřejněny v Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 152-186 (1981), zde uvedeno jako odkaz. Navíc chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být používána jako prekurzor léku, čím chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být snadno štěpena in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, k uvolnění biologicky aktivní mateřské látky. T. Higuchi a V.

Stella poskytují úplný pohled na problematiku prekurzorů léčiv v knize „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), zde uvedeno jako odkaz. Takovéto chránící skupiny na pozici karboxy skupiny jsou velmi dobře známi odborné veřejnosti, jelikož byly hojně používány při chránění karboxylových skupin v oblastech penicilinu a cefalosporinu jak je uvedeno v patentové přihlášce U.S. číslo 3,840,556 a 3,719,667, zde je uvedeno jako odkaz. Příklady esterů prospěšných jako prekurzory léků pro sloučeniny obsahující karboxylové sloučeniny mohou být nalezeny na stranách 14-21 knihy „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application“, vydané u E.B.Roche, Pergamon Press, New York (1987), zde je uvedeno jako odkaz. Reprezentativní chránící skupiny na pozici karboxy skupiny jsou Ci-Cgalkyl (např. methyl, ethyl nebo terciární butyl apod.); halogenalkyl; alkenyl; cykloalkylalkyl a jejich substituované deriváty takové jako cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkyl a jejich substituované deriváty takové jako cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; arylalkyl např. fenethyl nebo benzyl a jejich substituované deriváty takové jako alkoxybenzyl nebo nitrobenzylové skupiny apod.; arylalkenyl např. fenylethenyl apod.; aryl ajejich substituované deriváty např. 5-indanyl apod.; dialkylaminoalkyl (např., dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny takové jako acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, l-(propionyloxy)-l-ethyl, 1(pivaloyloxyl)-1 -ethyl, 1 -methyl-1 -(propionyloxy)-1 -ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny takové jako cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxymethyl, • · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyí apod.; aroyloxyalkyl takový jako benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyaíkyl takový jako benzylkarbonyloxymethyl, 2-benzylkarbonyloxyethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl takový jako methoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-l -ethyl, apod.; alkoxykarbonyloxyalkyl takový jako methoxykarbonyloxymethyl, tbutyloxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxy-l -ethyl,

1- cyklohexyloxykarbonyloxy-l-ethyl apod.; alkoxykarbonylaminoalkyl takový jako tbutyloxykarbonytaminomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl takový jako methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl takový jako acetylaminomethyl apod.; heterocyklickýkarbonyloxyalkyl takový jako 4methylpiperazinylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl takový jako dimethylaminokarbonylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl apod.; (5-(nižší alkyl)-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)alkyl takový jako (5-t-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.; a (5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkyl, takové jako (5-fenvl-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl)methyl apod..

Termín „N-chránicí skupiny“ nebo „N-chráněná“, jak je používán zde, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit N-konec aminokyseliny nebo peptidu nebo chránit amino skupinu proti nežádoucím reakcím během postupů při syntéze. Běžně používané N-chránicí skupiny jsou uveřejněny v knize Greene Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981 )), zde je uvedeno jako odkaz. N-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny takové jako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl,

2- bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, fthalyl, o-nitrofenoxyacetyl, a-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonylové skupiny takové jako benzensulfonyl, p-toluensulfonyl apod.; skupiny formující karbamát takové jako benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1 -(p-bifenylyl)-1 methylethoxykarbonyl, a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, • · · · • · • · · ···· · · · · • · · · · · · · • · · · ········ • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·♦ ¹³ fenylthiokarbonyl apod.; alkylové skupiny takové jako benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod.; a silylové skupiny takové jako trimethylsilyl apod.. Výhodné Nchránicí skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, tbutyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylu zahrnují acetyl, propionyl apod.

Termín „alkanoylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na amino skupinu. Příklady alkanoylamino skupiny zahrnují acetamido, propionamido apod.

Termín „alkanoylaminoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R43-NH-R44, přičemž substituent R43 je alkanoylová skupina a substituent R₄₄ je alkylenová skupina.

Termín „alkanoyloxyalkyl“ Jak je používán zde, se vztahuje na R30-O-R31, přičemž substituent R30 je alkanoylová skupina a substituent R31 je alkylenová skupina. Příklady alkanoyloxyalkylu zahrnují acetoxymethyl, acetoxyethyl apod.

Termín „alkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují např. vinyl(ethenyl), allyl(propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl apod.

Termín „alkenvlen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů obsahujícího 2-15 atomů uhlíku a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkenylenu zahrnují CH=CH-, -CH₂CH=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH₂CH=CHCH₂-, apod.

Termín „alkenyloxy “Jakje používán zde, se vztahuje navýše definovanou alkenylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes kyslíkovou (-O-) vazbu.

Příklady alkenyloxy skupiny zahrnují allyloxy, butenyloxy, apod.

Termín „alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R4₂-O-, přičemž substituent R₄₂je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, iso-butoxy skupinu, tertbutoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na RsoO-RsiO-, přičemž substituent R₈₀ je výše definovaný nižší alkyl a substituent R_8] je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy, apod.

• · · · · · · ···· • 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

Termín „alkoxyalkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R₈₂O-R₈3O-R₈₄O-, přičemž substituent R₈₂ je výše definovaný nižší alkyl a substituenty R₈3 a R₈₄ jsou alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyalkoxy skupin zahrnují methoxyethoxymethoxy, ethoxymethoxymethoxy, t-butoxymethoxymethoxy, apod.

Termín „(alkoxyalkyl)sulfonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R₈₅-O-R₈6-S(O)₂-, přičemž substituent R₈5 je nižší alkyl a substituent R₈6 je alkylen.

Termín „alkoxyalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl, apod.

Termín „alkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl apod.

Termín „alkoxykarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu.

Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylkarbonylovou skupinu připojenou na alkenylový radikál. Příklady alkoxykarbonylalkenylu zahrnují methoxykarbonylethenyl, ethoxykarbonylethenyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylaíkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R₃₄-C(O)-R3₅-, přičemž substituent R₃₄ je alkoxy skupina a substituent R35 je alkylenová skupina. Příklady alkoxykarbonylalkylu zahrnují methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylmethyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylaminoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R3₈-C(O)NH-R39-, přičemž substituent R3₈ je alkoxy skupina a substituent R39 je alkylenová skupina. Příklady alkoxykarbonylaminoalkylu zahrnují methoxykarbonylaminoethyl, apod.

Termín „alkoxykarbonyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R36-C(O)-OR37-, přičemž substituent R36 je alkoxy skupina a substituent R37 je alkylenová skupina.

Příklady alkoxykarbonylalkylu zahrnují (ethoxykarbonyloxy)methyl, apod.

Termín „(alkoxykarbonyl jthioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou na thioalkoxy radikál. Příklady (alkoxykarbonyl)thioalkoxy skupiny zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy, apod.

• 9 * 99*9 *99* * 9 9 9 9 9 9 9 * 99 · 99999999

9* * · 9 * *9* *· *99 *·99 9* 9*

Termín „alkyl a „nižší alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahujících 1-15 atomů uhlíku včetně, ale není to limitováno, methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu, iso-butylu, sec-butylu, t-butylu, n-pentylu, 1-methylbutylu, 2,2-dimethylbutylu, 2-methylpentylu, 2,2-dimethylpropylu, nhexylu, apod.

Termín „alkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na R51NH, přičemž substituent R₅₎ je nižší alkylová skupina např. ethylamino skupina, butylamino skupina, apod.

Termín „(alkylamino jalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R52NH-R53-O-, přičemž substituent R₅₂ je nižší alky^substituent R53 je alkylen.

Termín „alkylaminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) vazbu. Příklady atkylaminokarbonylu zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, apod.

Termín „alkylaminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenyl radikál, ke kterému je připojena alkylaminokarbonylová skupina.

Termín „alkylaminokarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkyl radikál, ke kterému je připojena alkylaminokarbonylová skupina.

Termín „alkylaminokarbonylaminoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R40C(O)-NH-R4i-, přičemž substituent R40 je alkylamino skupina substituent R41 je alkylenová skupina.

Termín „alkylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce nasyceného uhlovodíku, který má 1-15 atomů uhlíku, odstraněním dvou atomů vodíku např. -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-,-CH2CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂apod.

Termín „alkylsulfonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylovou skupinu -S(O)₂. Příklady alkylsulfonylu zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, apod.

Termín „(alkylsulfonyl)amino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylaminovou (-S(O)₂NH-)skupinu. Příklady (alkylsulfonyl)amino skupiny zahrnují methylsulfonylamino skupinu, ethylsulfonylamino skupinu, isopropylsulfonylamino skupinu, apod.

Termín „(alkylsulfonyl)alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylsulfonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxy skupinu.

• φφφφ • · · · • φφ * φ·· • · φφ φφ

Příklady (alkylsulfonyi)alkoxy skupiny zahrnují methylsulfonylmethoxy skupinu, ethylsulfonylethoxy skupinu, isopropylsulfonylisopropoxy skupinu, apod.

Termín „(alkylthio)alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R54-S-R55-O-, přičemž substituent R54 je nižší alkyl a substituent R55 je alkylen.

Termín „alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkynylu zahrnují -CsC-H, H-CsC-CH?-, H-C=CCH(CH₃)-, CH3-OC-CH2-, apod.

Termín „aminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na H₂N-C(O)-.

Termín „aminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena aminokarbonylová (H₂NC(O)-) skupina.

Termín „aminokarbonylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na H₂N-C(O)připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady aminokarbonylalkoxy skupiny zahrnují aminokarbonylmethoxy skupinu, aminokarbonylethoxy skupinu, apod.

Termín „aminokarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojen aminokarbonylová (H₂NC(O)-) skupina.

Termín „aroyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R₃₂-C(O)-O-R33-, přičemž substituent R₃₂ je arylová skupina a substituent R33 je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylu zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl, apod.

Termín „aryl, jak je používán zde, se vztahuje na systém monocyklíckého nebo bicyklického karbocyklického kruhu majícího jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ale není to limitováno, fenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu, apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkoxyalkoxyalkoxy skupiny, (cykloalkyl)alkoxy skupiny, cykloalkoxy skupiny, (alkylamino)alkoxy skupiny, (alkylthio)alkoxy skupiny, alkoxykarbonylalkenylu, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, (dialkylamino)alkylu, (dialkylamino)alkoxy skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkoxy skupiny, alkanoylamino skupiny, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, merkapto skupiny , kyano skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, karboxyalkenylu, karboxyalkoxy skupiny, karboxamidu, alkylsulfonylu, (alkylsulfonyl)amino skupiny, (alkylsulfonyl)alkoxy skupiny, (alkoxyalkyl)sulfonylu, kyanoalkoxy skupiny, (heterocyklické)alkoxy skupiny,

• ·· · ·· ΒΒ Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β

Β ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β

Β ΒΒ ΒΒ hydroxy skupiny, hydroxalkoxy skupiny, fenylu a tetrazolylalkoxy skupiny. Navíc substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termínarylalkenyl,jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena arylová skupina např. fenylethenyl apod.

Termínarylalkoxy jak je používán zde, se vztahuje na R45O-, přičemž substituent R₄₅je arylalkylová skupina např. benzyloxy skupina, apod..

Termínarylalkoxyalkyljak je používán zde,se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena arylalkoxy skupina např. benzyloxymethyl apod.

Termínarylalkyl,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál např. benzyl apod..

Termínaryloxy,jak je používán zde, se vztahuje na R46O-, přičemž substituent R46 je arylová skupina např. fenoxy skupina, apod..

Termínarylalkylkarbonyloxy jak je používán zde, se vztahuje na R6?C(O)O-, přičemž substituent Ró2 je arylalkylová skupina.

Termínarylalkylkarbonyloxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena arylalkylkarbonyloxy skupina.

Termínaryloxyalkyr'jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Příklady aryloxyalkylu zahrnují fenoxymethyl, 2fenoxyethyl, apod..

Termínkarboxaldehyd,jak je používán zde, se vztahuje na formaldehydový radikál, C(O)H.

Termínkarboxamid,jak je používán zde, se vztahuje na NH₂-C(O)-.

Termínkarboxy jak je používán zde, se vztahuje na radikál karboxylové kyseliny, C(O)OH.

Termínkarboxyalkenyl,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkenylový radikál. Příklady karboxyalkenylu zahrnují 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-l-propenyl, apod.

Termínkarboxyalkoxy jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady karboxyalkoxy skupiny zahrnují karboxymethoxy skupinu, karboxyethoxy skupinu, apod..

Termínkyanoalkoxy jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkoxy radikál, ke kterému je připojena kyano (-CN) skupina. Příklady kyanoalkoxy skupiny zahrnují

3-kyanopropoxy skupinu, 4-kyanobutoxy skupinu,apod..

·· 99

9 9 9

999 999

9

99

Termincykloalkanoyloxy jak je používán zde,R.6o-C(0)-0- přičemž R₆₀ je cykloalkylová skupina.

Termíncykloalkanoyloxyalkyrjak je používán zde, se vztahuje na nižší alkyíový radikál, ke kterému je připojena cykloalkanoyloxy skupina.

Termíncykloalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na systém alifatického kruhu mající 3-10 atomů uhlíku a 1-3 kruhy včetně,ale není to limitováno, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbomylu, adamantylu, apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu.

Termíncykloalkyloxy, jak je používán zde, se vztahuje na Rf,i-O-, přičemž substituent Rei je cykloalkylová skupina. Příklady cykloalkyloxy skupiny zahrnují cyklohexyloxy skupinu apod.

Termín(cykloalkyl)alkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na R^-R^-O-, přičemž substituent R₆₃ je výše definovaný cykloalkyl a je připojen na výchozí část molekuly přes alkoxy radikál, přičemž substituent R₆₄ je alkylen. Příklady (cykloalkyl)alkoxy skupiny zahrnují (cyklopropyl)ethoxy skupinu apod.

Termíncykloalkylalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na radikál nižšího alkylu včetně na, ale není to limitováno, cyklohexylmethyl.

Termíndialkylamino, jak je používán zde, se vztahuje na(R56)(Rs7)N-, přičemž substituenty R₅₆ a R57 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu např. diethylamino skupiny, methylpropylamino skupiny, apod.

Termín(dialkyamino)alkyl, jak je používán zde, se vztahuje na radikál nižšího alkylu, ke kterému je připojena dialkylamino skupina.

Termín(dialkylamino)alkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na alkoxy radikál, ke kterému je připojena dialkylamino skupina.

Termíndialkylaminokarbonyl, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou dialkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) vazbu. Příklady dialkylaminokarbonylu zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod..

Termíndialkylaminokarbonylalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena dialkylaminokarbonylová skupina.

···· ·· 44 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

4 · · 4 9 · · • 44 4 4444444»

4 4 4 4 4 4

444 44 444 4444 *4 44

Termín dialkylaminokarbonylaíkyl, jak je používán zde, se vztahuje na R₅8-C(O)R59-, přičemž substituent R58 je dialkylamíno skupina a substituent R59 je alkylen.

Termínhalo nebo halogen, jak je používán zde, se vztahuje na I, Br, Cl nebo F. Termínhalogenalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojen alespoň jeden halogenový substituent.

Termínhalogenalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkoxy radikál nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, např.2-fluorethoxy skupinu, 2,2,2trifluorethoxy skupinu, trifluormethoxy skupinu,

2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy skupiny apod.

Termínhalogenalkoxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na radikál nižšího alkylu, ke kterému je připojena halogenalkoxy skupina.

Termínhalogenalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál nižšího alkylu, ke kterému je připojen alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl apod..

Termínheterocyklický kruh nebo heterocyklický nebo heterocykl, jak je používán zde, se vztahuje na jakýkoliv 3-členný nebo 4-členný kruh obsahující heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku; nebo 5-čtenný, 6-členný nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku; jeden atomu kyslíku; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku; dva atomy kyslíku, které nejsou v sousedící pozici; jeden atom kyslíku a jeden atom síry, které nejsou v sousedící pozici; nebo dva atomy síry, které nejsou v sousedící pozici, 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6členné a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být případně kvatemizovány. Termíny heterocyklický nebo heterocykl také zahrnují bicyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován na benzenový kruh nebo cykloalkanový kruh nebo jiný heterocyklický kruh (např. , indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl apod.). Heterocykly zahrnují: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, »· • 9999 • « · * • · · ·

999 · 99 ·

·· isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.

Heterocyklické kruhy také zahrnují sloučeniny obecného vzorce , ve kterém substituent X* je -CPL·- nebo -O- a substituent Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2]_V, kde substituent R je atom vodíku nebo Ci-C4-alkyl a index v je 1, 2 nebo 3 takový jako 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod.

Heterocykly také zahrnují bicyklické kruhy takové jako chinuklidinyl apod.

Heterocykly mohou být nesubstituované, monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované substituentem nezávisle vybraným ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, přičemž substituent R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogenalkylu, cykloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonylu, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu. Navíc heterocykly, které obsahují atom dusíku mohou být N-chráněné.

Termín „(heterocyklická skupinajalkoxy“ skupina, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady (heterocyklické skupiny jalkoxy skupiny zahrnují 4-pyridylmethoxy skupinu, 2pyridylmethoxy skupinu, apod.

Termín „(heterocyklická skupina)alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný radikál nižšího alkylu. Příklady (heterocyklické skupiny jalkylu zahrnují 2-pyridylmethyl, apod.

Termín „heterocyklická skupina(amino)“, jak je používán zde, se vztahuje na R77-NH, přičemž substituent R77 je výše definovaná aromatická heterocyklická skupina, kteráje připojena na amino skupinu. Aromatický heterocykl je substituován substituenty R₇₅ a R₇₆, kteréjsou oba vázány na atomy aromatického heterocyklu, kteréjsou přímo přilehlé k atomu dusíku. Substituenty R75 a R₇r, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, přičemž substituent R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogenalkylu, cykloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu, COOH, -SO3H, alkoxykarbonylu, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu. Aromatický heterocykl může ·· ·· • · · ········ • · · ····· • ·· · ········ • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· být také případně substituován třetím subsituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, přičemž substituent R* je nižší alkylová skupina, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny , alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogenalkylu, cykloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu, COOH, -SO3H, alkoxykarbonylu, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu.

Příklady heterocyklické skupiny(amino) skupiny zahrnují 2,4-diethylpyridin-3-amino, 2,4diethylthiofen-3-amino, 2,4-diethylpyridin-2-amino, apod.

Termínheterocyklická skupinakarbonyloxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na R47-C(O)-O-R48-, přičemž substituent R47 je heterocyklická skupina a substituent R48 je alkylenová skupina.

Termínhydroxy, jak je používán zde, se vztahuje na -OH.

Termínhydroxyalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina.

Termínhydroxyalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkoxy radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina(-OH). Příklady hydroxyalkoxy skupiny zahrnují 3-hydroxypropoxy skupinu, 4-hydroxybutoxy skupinu, apod.

Termín hydroxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na radikál nižšího alkylu, ke kterému je připojena hydroxy skupina.

Termínmerkapto, jak je používán zde, se vztahuje na -SH.

Termíny methylendioxy a „ethylendioxy, jak jsou používány zde, se vztahují na jeden nebo dva uhlíkové řetězce příslušně připojené na výchozí část molekuly přes dva atomy kyslíku. V případě methylendioxy skupiny se formuje 5-členný kondenzovaný kruh. V případě ethylendioxy skupiny se formuje 6-členný kondenzovaný kruh. Methylendioxy skupina substituovaná na fenylovém kruhu má za výsledek formování radikálu

benzodioxolylu . Ethylendioxy skupina substituovaná na fenylovém kruhu

má za výsledek formování radikálu benzodioxanylu • ·

Termín,, r ρ čistý“, jak je používán zde, znamená 90% nebo více specifikovanou sloučeninu.

K

N-N

-vV

Termín „tetrazolyl“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál vzorce nebo jeho tautomerní formy.

Termín „tetrazolylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál tetrazolylu připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady tetrazolylalkoxy skupiny zahrnují tetrazolylmethoxy skupinu, tetrazolylethoxy skupinu, apod.

Termín „thioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R70S-, přičemž substituent R70 je nižší alkyl. Příklady thioalkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methylthio skupinu, ethylthio skupinu, apod.

Termín „thioalkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R71S-R72O-, přičemž substituent R71 je výše definovaný nižší alkyl a substituent R72 je alkylen. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxy skupin zahrnují CH3SCH2O-, CH3CH2SCH2O-, t-BuSCffO-, apod.

Termín „thioalkoxyalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na thioalkoxyalkoxyalkylovou skupinu připojenou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxyalkylové skupiny zahrnují CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2-, apod.

Termín „trans, trans, jak je používán zde, se vztahuje na orientaci substiuentů (Ri a

Rz

Ra

R₂) vztaženou k hlavnímu substituentu R následovně

Termín „trans, cis“, jak je používán zde, se vztahuje na orientaci substituentů (Rj a

nebo

R₂) vztaženou k hlavnímu substituentu R následovně • · · ·

Tyto definice zahrnují oba případy, kde substituent R a substituent R₂ jsou cis a substituent R a substituent Ri jsou trans a případ, kde substituent R₂ a substituent R jsou trans a substituent R a substituent Ri jsou cis.

Termín „cis, cis“, jak je používán zde, se vztahuje na orientaci substituentů (Rj a R₂) ^R2

R a.

vztaženou k hlavnímu substituentu R následovně

Reprezentativní sloučeniny vynálezu zahrnuji: trans,trans- 2-(4-Methoxyfenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, bw.s'-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ra/?.v,/z-ms-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-ylj-1-((2,4,6trÍmethyl)fenylaminokarbonylrnethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řra/7.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, /ra«.s-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2,6

-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ram,//Ort.s^,-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(3 -Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, tra/?.yTra/7.s'-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, /ra/?.s^,-2-(4-ethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2 -(4 -methoxyfenyl)-4 -(1,3 -benzodioxol-5 -yl )-1-((2,6dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ra«.y,řraz7.s'-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl )-1-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Zrazzs_>ZzYmx-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ra/7.s',/ram-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6dibrom)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

[2R,3R,4S]-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, Zra/?.v-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5 -yl)-1 -((2,6dimethoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ra/7.s',/Wz.s-2-(4-rnethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-brom-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ram',/7Yzm-2-(4-iriethoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2-ethyl-6 methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, Z/Y7zz.v-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(4-m ethoxyfeny 1)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-1 -((2,6

-diisopropyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /rmÝ,//Y2/«'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2,6-diethyl-4methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Zra«.s',Zra/7ó-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-karboxy-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, zra/?.s;Zrazz.v-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, zra/z.y,zrms-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2-isopropyl-6methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, Zraz?5-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, Zra«ó-2-(4-isopropoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l (2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, Zrzzz?x-2-(2-fluor-4-propoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • ···· · ·· •« · · · · · • · · · • · · · · » • · · · · • · a ·<» ······· trans, /raft.$’-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, bww-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5 -yl)-1 -(2,6diethylfenytaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylinethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Zra/7.s',/ra«.s'-2-(4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxyiová kyselina, nebo jejich farmeceuticky přijatelné soli.

• · · • · · · • · • ·

Výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z: z¹ra«.s',/ra/7.s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminakarbonylmethyl)-pyrrolidín-3-karboxylová kyselina; řram-,řra/?5-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; rraz7.v,/‘ra«.y-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; /ra«Vrazzó'-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; /ra/2.s',/ram-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; z^,ra/7.v,řra/7.v-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; /yw«Rram-2-(4-ethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, Zrara'-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina trans,trans 2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl )fenylaminokarbonyl methyl)-pyrrolidin-3 -karboxylová kyselina;

[2R,3R,4 S] 2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -y 1)-1 (N-(2,6diethyl)fenylaininokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6 • « * ítt «>· · diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; a [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans 2-(4-isopropoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans 2-(2-fluor-4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6 diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,/ram-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,6diethylfenylaminokarbonyimethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /‘ra/?.s’,/ra/?.s-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylammokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrazí.y,/raHó--2-(4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l- (2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

I · · 4

I · · 4 • · « · · <

• 4 • · « ·

Nejvýhodnější jsou sloučeniny:

/ra77ó^,,/ra«5-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

[2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

[2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; a [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

/rany,/ra/2.s'-2-(4-(2-Methoxyethoxy))-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6

-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra«j,řra«.y-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, /ram-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ram,/ra/7,s'-2-(4-(2-isopropc)xyethoxy)fenyl)-4-( 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Způsoby pro přípravu sloučenin předloženého vynálezu jsou uvedeny ve schématech

I-V1I.

Schéma 1 ilustruje hlavní postup pro přípravu sloučenin vynálezu, kdy m je 0 a substituent Wje -CO?H. β-ketoester 1, kde substituent E je nižší alkyl nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, se nechá reagovat se sloučeninou nitrovinylu 2 za přítomnosti báze (např. l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) nebo ethoxid sodný nebo hydrid sodný, apod.) v inertním rozpouštědle takovém jako toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo ethanol, apod. Produkt kondenzace 3 se redukuje (např. hydrogenací pomocí Raneyova niklu nebo platinového katalyzátoru). Výsledný amin cyklizuje k získání dihydropyrrolu 4. Redukce sloučenin)' 4 (např. kyanoborohydrid sodný nebo katalytická hydrogenace, apod.) v THF rozpouštědle nebo podobném rozpouštědle poskytne sloučeninu pyrrolidinu 5 jako směs ciscis, trans,trans a cis, trans produktů. Chromatografická separace odstraní cis-cis izomer, čímž se získá směs trans, trans a cis, trans izomerů, které jsou dále zpracovávány. Cis-cis izomer může být epimerizován (např. použitím ethoxidu sodného v ethanolu nebo DBU v toluenu) k získání trans, trans izomeru a pak se postupuje dále jak je popsáno níže. Dusík pyrrolidinu je (1) acylován nebo sulfonylován pomocí R3-X (substituent R3 je R4-C(O)- nebo Ré-S(O)2- a substituent X je odstupující skupina taková jako halogenid (výhodný je Cl) nebo substituent X je spojen dohromady s R4-C(O)- nebo R6-S(O)2- za vzniku aktivovaného esteru včetně esterů nebo anhydridů získaných z kyseliny mravenčí, octové kyseliny apod., alkoxykarbonylhalogenidů, N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu, Nhydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidu, 2,4,5-trichlorfenolu apod.) nebo (2) alkylován pomocí R3-X, kde substituent X je odstupující skupina (např. substituent X je halogen (např. Cl, Br nebo I) nebo substituent X je odstupující skupina taková jako sulfonát (např. methansulfonát, p-toluensulfonát, triflát, apod.) za přítromnosti báze takové jako diisopropyl-ethylamin nebo triethylamin, apod. k získání Nderivatizováného pyrrolidinu 6, který je stále směsí trans,trans a cis, trans izomerů.

• · • · · · · 9 · ··· * * 9 · · · · * · · · · · · · · * · · · · * ' ··· ·· «·· ···« »·

Hydrolýzou esteru 6 (např. použitím báze takové jako hydroxid sodný v EtOH/H₂O) selektivně hydrolyzuje trans,trans ester k získání směsi sloučenin 7 a 8, které se dají snadno separovat.

Mnoho β-ketoesterů výchozích látek používaných při přípravě sloučenin předloženého vynálezu jsou komerčně dostupné. Mohou být také připraveny použitím způsobů uvedených ve schéma VIII. Ve způsobu schéma VIII(a) aromatický, heteroaromatický nebo a-kvarterní methylketon je deprotonizován (např. hydridem sodným nebo diisopropylamidem sodným) a podroben reakci s činidlem schopným přenesení karboalkoxy skupiny (např. diethylkarbonát, methylchlorformiát nebo di-tert-butyldikarbonát). Jiným způsobem, jak je ukázáno ve schéma VIII(b), může být karboxylová kyselina aktivována (např. pomocí karbonyldiimidazolu nebo oxalylchloridu) a podrobena reakci s ekvivalentem acetátu (např. ethyl-lithioacetát, methylmalonát hořečnatý nebo kyselinou Meldrum následované tepelnou alkoholýzou).

Výhodné provedení je ukázáno ve schématech II a HI. Benzoylacetát takový jako sloučenina 26 nebo 4-(2-methoxyethoxy)benzoylacetát se nechá reagovat se sloučeninou nitrovinyl-benzodioxolylu 27 s použitím l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (DBU) jako báze v toluenu k získání sloučeniny 28. Katalytická hydrogenace s použitím Raney niklu vede k redukci nitro skupiny na amin a subsekvenční cyklizaci k získání dihydropyrrolu 29. Dvojná vazba je redukována kyanoborohydridem sodným k získání sloučeniny pyrrolidinu 30 jako směsi cis-cis, trans,trans a cis, trans izomerů. Chromatografie separuje cis-cis izomer, čímž se získá směs trans, trans a cis, trans izomerů (31).

Schéma III ilustruje další zpracování trans,trans izomerů. Směs (31) trans,trans a cis, trans pyrrolidinů popsaných ve schéma IV se nechá reagovat s Br-CH₂C(C))NHR4 v acetonitrilu za přítomnosti ethyldiisopropylaminu k získání alkylované sloučeniny pyrrolidinu 32, stále jako směsi trans, trans a cis, trans izomerů. Hydroxid sodný v roztoku ethanol-voda hydrolyzuje ethylester trans,trans sloučeniny, ale zanechá ethylester cis,trans sloučeniny nedotčený, takto proběhne separace trans, trans karboxylové kyseliny 33 od cis, trans esteru

34.

Schéma IV ilustruje přípravu sloučenin, kde substituent Wje jiný než karboxylová kyselina. Sloučenina 55, která může být připravena postupy popsanými ve schéma I, je konvertována (např. použitím podmínek pro kuplování peptidu, např. N-methylmorfolin,

EDCI a HOBt, za přítomnosti amoniaku nebo jiných reakci, při kterých se tvoří amid) k získání karboxamidu 56. Karboxamid je dehydratován (např. použitím fosforu oxychloridu v pyridinu) k získání nitrilu 57. Nitril 57 za standardních podmínenk pro formování tetrazolu (azid sodný a triethylaminhydrochlorid nebo trimethylsilylazid a oxid cíničitý) se nechá

• ·

4 · · • · • 4 4 4 4 • * ··· 4 4 4

4 4 • 4 · 4 4 4 4 reagovat k získání tetrazolu 58. Jiným způsobem, nitril 57 se nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti báze (např. uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, triethylamin, methoxid sodný nebo NaH) v rozpouštědle takovém jako DMF, DMSO nebo dimethylacetamid k získání amidoximu 59. Amidoxim 59 se může nechat reagovat s methylem nebo ethylem chloroformiátu v konvenčním organickém rozpouštědle (takovém jako chloroform, methylenchlorid, dioxan, THF, acetonitril nebo pyridin) za přítomnosti báze (např. triethylamin, pyridin, uhličitan draselný a uhličitan sodný) k získání sloučeniny O-acylu. Zahříváním O-acylamidoximu v inertním rozpouštědle (takovém jako benzen, toluen, xylen, dioxan, THF, dichlorethan nebo chloroform, apod.) má za výsledek cyklizaci na sloučeninu 60. Jiným způsobem, amidoxim 59 se nechá reagovat s thionylchloridem v inertním rozpouštědle (např. chloroform, dichlormethan, dioxan a THF, apod.), čímž se získá oxathiadiazol 61.

Schéma V ilustruje způsob pro syntetizování pyrrolidinů metodou azomethanylid typ [3+2]-cykloadice na akrylát. Hlavní struktury takové jako sloučenina 70 jsou známy k adování na nenasycené estery takové jako 71 k získání pyrrolidinů takových jako sloučenina 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa,

T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987) a S. Kanemasa, K. Skamoto, O.

Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)), Silylimin 73 se nechá reagovat s akrylátem 74 za přítomnosti trimethylsilyltriflátu a fluoridu tetrabutylamonného k získání požadovaného pyrrolidinů 75 jako směsi izomerů. Tento způsob může být modifikován k získání Nacetamido derivátů přímo pomocí reakce sloučeniny 73 a 74 s příslušným bromacetamidem (např. dibutylbromacetamid) za přítomnosti jodidu tetrabutylammonného a fluoridu česného k získání sloučeniny 76.

Schéma VI ilustruje způsob pro získání enantiometricky čistých pyrrolidinů 80, které mohou být dále zpracovávány na pyrrolidinovém dusíku. Racemát meziproduktu esteru pyrrolidinů 77 (např. připravený postupem popsaným ve schéma V) je chráněn zavedením Boc-skupiny na dusík (např. reakcí s BocžO) a pak je ester hydrolyzován (např. použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného v ethanolu a vodě) k získání t-butylkarbamoylpyrrolidinkarboxylové kyseliny 78. Karboxylová kyselina je konvertována na svoji (+)-amethylbenzylaminovou sůl, která může být rekrystalizována (např. z ethylacetátu a hexanu nebo chloroformu a hexanu) k poskytnutí diastereomemě čisté soli.

Tato diastereoizomemě čistá sůl může být neutralizována (např. uhličitanem sodným nebo kyselinou citrónovou) k poskytnutí enantiomemě čisté karboxylové kyseliny 79.

Pyrrolidinovému dusíku může být sejmuta chránící skupina (např. použitím kyseliny • · 4 ·*> · · · · • · · • · · ·· · · trifluoroctové) a ester přeměněn použitím ethanolické chlorovodíkové kyseliny k získání soli 80. Jiným způsobem, se může použít ethanolová kyselina HC1 ke štěpení chrániči skupiny a formování esteru v jednom kroku. Pyrrolidinový dusík může být dále zpracován (např. reakcí s 2,6-diethylbenzamidem bromoctové kyseliny v acetonitrilu za přítomnosti diisopropylethylaminu) k získání opticky aktivní sloučeniny 81. Použitím (-)-ctmethylbenzylaminu poskytne opačný enantiomer. Jiné opticky aktivní aminy mohou být také používány.

Výhodný postup je ukázán ve schéma VII. Sloučenina nitrovinylu (88) se nechá reagovat s β-ketoesterem 89 za přítomnosti báze takové jako ethoxid sodný, apod. nebo trialkylaminu takového jako triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, apod. nebo amidinu takové jako DBU, apod. v inertním rozpouštědle takovém jako THF, toluen, DMF, acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát nebo methylenchlorid, apod. při teplotě od asi 0°C do asi 100°C po určitou dobu, která se pohybuje od zhruba 15 minut až po nechaní přes noc k získání sloučeniny 90. Redukce nitro skupiny následovaná cyklizačí je provedena např. katalytickou hydrogenací za tlaku vodíku, který je od zhruba atmosférického tlaku do 300 p.s.i.(pounds per square inch) po dobu od asi 1 hodiny do asi 1 dne, sloučeniny 90 v inertním rozpouštědle takovém jako THF, ethylacetát, toluen, ethanol, isopropanol, DMF nebo acetonitrilu, apod. použitím hydrogenančního katalyzátoru takového jako Raneyův nikl, palladium na aktivním uhlí, platinový katalyzátor takový jako oxid platnaťý, platina na aktivním uhlí nebo platina na alumině, apod. nebo rhodiový katalyzátor takový jako rhodium na aktivním uhlí nebo rhodium na alumině, apod. k poskytnutí meziproduktu nitronu 91a nebo směsi nitronu 91a a iminu 91b. Reakční směs obsahující nitron nebo směs nitron/imiň se nechá reagovat s kyselinou takovou jako trifluoroctová kyselina nebo octová kyselina nebo kyselina sírová nebo kyselina orthofosforečná nebo kyselina methansulfonová, apod. a pokračuje se hydrogenací k získání sloučeniny pyrrolidinu 92 jako cis,cis-izomeru. Epimerizace na C3 je provedena reakcí sloučeniny 92 s bází takovou jako ethoxid sodný, t-butoxid draselný, tbutoxid lithný nebo t-amyloxid draselný, apod. nebo.trialkylamin takový jako triethylamin nebo diisopropylethylamin, apod. nebo amidin takový jako DBU, apod. v inertním rozpouštědle takovém jako ethanol, ethylacetát, isopropylacetát, THF, toluen nebo DMF, apod. při teplotě od asi -20°C do asi 120°C k získání trans,trans sloučeniny 93. Sloučenina 93 sama sebe může případně štěpit v enantiomery před reagováním s X-R3. Podstatně čistý (jmenovitě alespoň 95% požadovaný izomer) opticky aktivní (+)-izomer sloučeniny 93 se získá reakcí směsi (+)-izomeru a (-)-izomeru sloučeniny 93 s S-(+)-mandlovou kyselinou, Dvinnou kyselinou nebo D-dibenzoylvinnou kyselinou, apod. v rozpouštědle takovém jako • · · · • · · · • · · · ·· · ··· 9 · * · · · · • · · · · β·· ♦♦ ····♦·· acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát, ethanol nebo isopropanol, apod. (+)-Izomer sloučeniny 93 selektivně krystalizuje jako sůl a tím zanechává (-)-izomer sloučeniny 93 v roztoku. Jiným způsobem, podstatně čistý (jmenovitě alespoň 95% požadovaný izomer) opticky aktivní (-)-izomer sloučeniny 93 může být selektivně krystalizován reakcí směsi (+)izomeru a (-)-izomeru sloučeniny 93 s L-vinnou kyselinou, L-dibenzoylvinnou kyselinou nebo L-pyroglutamovou kyselinou, apod. a tím zanechá požadovaný (+)-izomer sloučeniny 93 v roztoku.

Sloučenina 93 (racemát nebo opticky aktivní) se nechá reagovat s X-R,·? (přičemž substituent X je odstupující skupina (např. halogenid nebo sulfonát) a substituent R₃ je výše definován) použitím báze takové jako diisopropylethylamin, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, apod. v inertním rozpouštědle takovém jako acetonitril, THF, toluen, DMF nebo ethanol, apod. při teplotě od asi 0°C do asi 100°C k získání esteru jako meziproduktu 94. Ester může být izolován nebo konvertován in šitu na karboxylovou kyselinu (95) za podmínek hydrolýzy takových jako báze např. hydroxid sodný nebo hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, apod. v rozpouštědle takovém jako ethanol-voda. nebo THF-ethanol, apod.

* • 9

Schéma I

9 ·9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9 9 9

999*999 99 99

Směs 4

Cis-Cis

Trans-Trans

Cis-Trans

—-► (H₂0]

Směs

Trans-Trans

Cis-Trans

CO₂E . £

Cis-Trans

Schéma II ·· · · •» ·· ·* · · · · · • « 9 9 · · · · · · · 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 999 9 9 9 99

OCH₃

Směs

Cis-Cis

NaCN8H₃

Trans-Trans

Cis-Trans Separace chromatografií

Cis-Cis + Směs Trans-Trans a Cis-Trans ·· *· » · · * » » · · ··· *·· • · ·· ·*

Schéma III

OCH₃

Cis-Trans

Schéma IV r₂ r₂ r₂

/3	Λ
-TL	/—N
(CH₂)_m \|	(CH₂)_m 1 CONH₂
co₂h
s	55 I
	L
/—N	/—N ^R2-\>-Rt
(CH2)_m 1	(CHám 1 CN
NH N=N
	E
55
_zR3
/-“N “O-B,	/—N Η₂-ς>_Κι
(CH2)m —< i	- (CH^ η,ν^νοη
HtA

0 Si	ffi

r₂ • ΒΒΒ _zR₃

-<>

Wm

HN s-o • Β · Β Β Β • Β · Β Β

Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ Β β Β

Β ···· ·Β ··

Ri • 9 * 9 ·· 99 99 • e « · · · · · · · · t · « ♦ · · · · * 9 9 9 9 9 99· 9··

9 · 9 9 9 9 • 99 99 999 9999 99 9·

Schéma V

V¹

N+ ch₂ .CO₂Et

ZQ

Schéma VI ·· ·· ♦ · • · · t · ♦ • · · · ♦ • · «·· ··« β · ·

COjEt

1. BocjO

2. NaOH, EtOH

H₂O

1. (+) a-methylbenzylamin

2. rekrystalizace z EtOAc/hexan 3.1N H3PO4

HCI

EtOH

R₄HNC(O)CH₂Br EtN(iPr)₂, CH₃CN

·· « ·

Schéma VII /

CO2E

91a r₂^-ⁿ°2 +

ss φ« Φ· • φ · φ • φ φ * • φφφ φφφ φ φ

··· ·

Schéma Vílí.

► ♦ · ·

I · · * ··· ·««

Schéma Vlila.

COOR

An i, Hctcroaiyl nebo a-kvartérní

Schéma VlIIb.

R-cooh

COOR • 4 * • · « · · · · • * 1 · » 4 4 · ·

4 * 4 4

44* ** ····4·4 ··«·

44

4 4 4 * 4 *

4*4 **« * *

Sloučeniny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vynálezu jsou:

přičemž m je 0 až 6;

substituent W je (a) -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny (b) -PO₃H₂, (c) P(O)(OH)E, přičemž substituent E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7, přičemž substituent R]₇ je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent R]₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R_l6 (n)

O

99·· ϊί

HO (o)

(q)

NHSOgCF₃ »· 9 • · · · • · 9

99· ft • ·· »9 ·· «I « « 9 9 · 9 « 9 9 9 9 9 • 9 9 999 99« • 9 9 ·

999 9999 9 9 99 (u) a substituenty Ri a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkynylu, alkox^kylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, haloalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylatkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, ···· ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ··· ··· • · · · r · · ·»« ·· ·♦· ···· ·· ♦· dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklické skupiny, (heterocyklické skupiny)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, přičemž substituent R_aa je aryl nebo arylalkyl, substituent Rbb je atom vodíku nebo alkonoyl a substituent R_cc je alkylen s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty Ri a R₂ jsou jiné než vodík nebo jejich soli; a sloučenina obecného vzorce:

přičemž n je 0 nebo 1;

mjeOažó;

substituent Wje (a) -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny (b)-PO₃H₂, (c) P(O)(OH)E, přičemž substituent E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHRi7, přičemž substituent R₁₇ je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Rie je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆ «· ·· • · · · · · · · · · · • · · ····· • ·· · ········ • · · · · · « • •9 ·· ··· ···· »· ··

(t) .nebo • · · ·

(u) substituenty R] a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, haloalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklické skupiny, (heterocyklické skupinyjalkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, přičemž substituent R_aa je aryl nebo arylalkyl, substituent Rbb je atom vodíku nebo alkonoyl a substituent R_ce je alkylen s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty R_s a R₂jsou jiné než vodík;

nebo jejich soli.

Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorců (III), (IV) a (V) přičemž m je 0 nebo 1;

substituent W je -CO₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny a substituenty R] a R₂ jsou výše definovány; nebo jejich podstatně čisté (+)-izomery nebo (-)-izomery.

Zvláště výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorců (III), (IV) a (V)

Přičemž mjeO;

substituent W je -CO₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny;

a substituent Ri je (i) alkoxyalkylalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) -substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-řluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4propoxyfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy • · · · skupiny a karboxyalkoxy skupiny a substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl; nebo jejich podstatně čisté (+)-izomery nebo (-)-izomery.

Předcházející pojednání může být lépe pochopeno ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují výhodná provedení předloženého vynálezu a která nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je plně definován formulací patentových nároků V textu byly použity následující zkratky:

Boc pro tert-butyloxykarbonyl, Cbz pro benzyloxykarbonyl, DBU pro 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, EDCI pro l-(3-dimethylaminopropyl-3ethylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAc pro ethylacetát, EtOH pro ethanol, HOBt pro 1hydroxybenzotriazol, ΕίβΝ pro triethylamin, TFA pro trifluoroctovou kyselinu a THF pro tetrahydrofuran.

Příklad 1

Trans,trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 1A

Ethyl-[2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(l,3benzodioxol-5-yl)butýrát]

K ethyl-[4-methoxybenzoyl)acetátu] (23,0 g, 0,104 mol), připraveného způsobem podle Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a k 5-(2-nitrovinyl)-l,3-benzodioxolu (17,0 g, 0.088 mol) rozpuštěného v 180 ml toluenu a zahřátého na 80°C se za míchání přidá 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 0,65 g). Směs se zahřívá dokud se všechna nitro sloučenina jako výchozí látka nerozpustí. Roztok se teď již míchá bez zahřívání po dobu 30 minut a pak se přidá další DBU (0,65 g). Po dalších 45 minutách míchání se provede TLC v soustavě 5% ethylacetát v methylenchloridu, která indikuje absenci nitro sloučeniny jako výchozí látky. Přidá se toluen (200 ml) a organické fáze se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem NaCl. Organické fáze se suší nad síranem sodným a pak se koncentrují za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se chromatografuje na silikagelu eluční soustavou (3:1 hexan-ethylacetát) k získání 21,22 g požadovaného produktu jako směsi izomerů a 9,98 g znovu získaného ethyl-[(4-methoxybenzoyl)acetátu] · · » * ·· · ··· • · « · · ·

Příklad 1B

Ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-karboxylát]

Sloučenina z příkladu 1A (21 g) v 500 ml ethanolu se hydrogenuje při 4 atmosférách tlaku vodíku použitím Raneyova niklu 2800 jako katalyzátoru (51 g). (Raneyův nikl byl před použitím třikrát promyt ethanolem). Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Obdržený zbytek se chromatografuje na silikagelu eluční soustavou (8,5% ethylacetát v methylenchloridu) k získání 12,34 g požadovaného produktu.

Příklad 1C

Ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát] jako směs ciscis', trans,trans', a cis.trans-izomeni

Sloučenina z příkladu 1B (11,89 g, 0,324 mol) se rozpustí v 27 ml tetrahydrofuranu a 54 ml ethanolu. Přidají se kyanoborohydrid sodný (2,35 g, 0,374 mol) a 5 mg bromkresolové zeleně. K tomuto modrému roztoku se přidá po kapkách roztok 1 ;2 koncentrované HC1 v ethanolu v takové míře, aby se zachovala světle žluto-zelená barva. Pokud přetrvává žlutá barva bez další HC1, začne se roztok míchat po dalších 20 minut. Roztok se koncentruje za vakua a pak se rozdělí mezi chloroform a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se separuje, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 85:15 ethylacetáthexan k získání 5,96 g směsi 64% trans, trans-sloučeniny a 34% cwRrara-sloučeniny. Další eíuování čistým ethylacetátem poskytne 0,505 g neznámé pevné látky následované 3,044 g čisté czs, c/s-sloučeniny.

Příklad ID [N-(2,4,6-Trimethylfenyl)]-bromacetamid

K míchanému roztoku 2,4,6-trimethylanilinu (1 g, 7,40 mmol) v methylenchloridu (25 ml) při teplotě -50°C se přidává postupně A,7V-diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 ekv.) a bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 ekv) tak, aby teplota nepřestoupila -40°C. Na dokončení adice se odstraní chladící lázeň a reakční směs se může zahřát na pokojovou teplotu. Po dalším 30 minutovém míchání se směs rozředí etherem (70 ml) a nalije se do 1N roztoku hydrogensíranu sodného. Fáze se separují a vrchní vrstva se promyje postupně vodou a solankou. Organická fáze se suší (Na2SO4) a polovina rozpouštědla se vypaří, čímž produkt • · • · krystalizuje. Krystaly se odstraní vakuovou filtrací k poskytnutí požadované sloučeniny (1,51 g, 80%).

Příklad 1E

7ra/?5,rra/75-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pynOlidin-3-karboxylová kyselina

Směs 64% trans,trans- a 34% cAjrara-pyrrolidinů (směs získaná z příkladu 1C) (5,72 g, 15,50 mmol), ethyldiisopropylamin (4,20 g, 32,56 mmol) a sloučenina získaná z příkladu ID (19,0 mmol) v 30 ml acetonitrilu se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu, protřepese s roztokem hydrogenuhličitanu draselného, suší se nad síranem sodným a koncetruje ve vakuu k získání produktu jako směsi trans, trans- a cis, trans- ethylesteru.

Směs se rozpustí v roztoku 50 ml ethanolu a 15 ml vody obsahující 5,00 g hydroxidu sodného a míchá se po následující 3 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se koncentruje ve vakuu a přidá se 60 ml vody. Směs se extrahuje etherem k odstranění nezreagovaného cis,trans- ethylesteru. Vodná fáze se nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou dokud se mírně nezakalí. Pak se dále neutralizuje octovou kyselinou k poskytnutí kyseliny jako surového produktu. Surový produkt se filtruje a purifikuje rozpuštěním v tetrahydrofuranu, sušením nad síranem sodným, koncentrováním ve vakuu a krystalizací z etheru k získání požadované sloučeniny. ^]H NMR (300MHz, CDCfi) δ 8,22 (1H, bs), 7,78. (2H, d, J=8Hz),

6,95 (5H, m), 6,82 (1H, bd, J=8Hz), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 5,96 (2H, s), 3,97 (1H, bd, J=10Hz),

3,81 (3H, s), 3,70 (1 H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,57 (bdd, 10&3Hz), 3,45 (1H, d, J=16Hz), 3,13 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,06 (6H, s). MS (DC1, NH₃) m/e 517 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃oH₃2N₂0₆*0,5H20: C, 68,56, H, 6,33, N 5,33. Zjištěno: C, 68,84, H, 6,20, N, 5,31

Příklad 2

Trans, rran5-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. 'H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 8,22 (1H, bs), 7,21 (1H, dd, J=12&2Hz), 7,12 (1H, bd, J=8Hz), 6,95 (1H, t, 8Hz), 6,90 (2H, bs), 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,80 (1H, dd, J-8&3Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz),

5,93 (2H, s), 3,96 (1H, d, JMOHz), 3,89 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,56 (1H, dd, l&5Hz), 3,45 (1H, d, J=16Hz), 3,10 (1H, t, JMOHz), 3,07 (1H, dd, 8&6Hz), 3,02 (1 H, d,

J=16Hz), 2,17 (3H, s), 2,07 (6H, s). MS (DC1, NH₃) m/e 535 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃oH3iFN₂06*0,75H₂0: C, 65,74, H, 5,98, N 5,11. Zjištěno:C, 65,96, H, 5,88, N, 5,16

Příklad 3

Trans, /ra/7.s'-2-(4-propoxy feny 1 )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,4,6trimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,21 (1H, bs), 7,38 (2H, d, >8Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (2H, d, 3Hz), 7,83 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1 H, d, J=8Hz), 5,94 (1H, d, >3Hz), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,85 (2H, q, J=7Hz), 3,70 (1 H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,58 (1H, dd, l&5Hz), 3,48 (1H, d, J=16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz), 3,13 (1H, t, J=10Hz), 2,99 (1H, d, J=16Hz), 2,25 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,81 (2H, sextet, J=7Hz), 1,04 (3H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH3) m/e 545 (M+H⁺) Analyticky vypočteno pro C₃₂H₃6N₂O6*0,33H₂O: C, 69,79, H, 6,71 , N 5,09, Zjištěno: C, 69,78, H, 6,73, N, 4,81

Příklad 4

Trans, / zví m’-2-(4-methoxy feny! )-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. 'Η NMR ' (300MHz, CDCR) δ 8,24 (1 H, bs), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, dd, 8&6Hz), 7,11 (2H, d, J=81Iz), 6,92 (2H, d, 8Hz), 7,89 (1 H, d, J=3Hz), 7,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 5,94 (1H, d, J=3Hz), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,82 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,56 (1H, dd, 1 l&5Hz), 3,45 (1H, d, J=16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz), 3,13 (1H, t, J=10Hz), 3,01 (1H, d, J=16Hz), 2,42 (4H, q, J=7Hz), 1,08 (6H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 559 (M+H₄ ⁺), 531 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C3iH₃4N₂O₆: C, 70,17, H, 6,46, N 5,28. Zjištěno: C, 69,88, H, 6,42, N, 5,09.

Příklad 5

Trans, /ra«s-2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCR) δ 8,27 (1H, bs); 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (1 H, dd, 8&6Hz), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (2H, d, 8Hz), 7,86 (1H, d, J=3Hz), 7,83 (1 H, dd, J=8&2Hz),6,75 (1H, d, * · · · • ·

J=8Hz), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 3,96 (1H, d, J=10Hz),3,85 (2H, q, J=7Hz),

3,70 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,55 (1H, dd, 1 l&5Hz), 3,48 (1H, d, J=16Hz), 3,15 (1H, dd, 8&6Hz), 3,13 (1H, t, J=10Hz), 3,01 (1H, d, M6Hz), 2,43 (4H, q, J=7Hz), 1,82 (2H, sextet, J=7Hz), 1,08 (6H, t, J=7Hz) 1,04 (3H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 559 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C33H38N2O6 *0,25H2O: C, 70,38, H, 6,89, N 4,97. Zjištěno: C, 70,49, H; 6,85, N, 4,68.

Příklad 6

Tra/7s,/rans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ^!H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,21 (1 H; bs), 7,22 (1 H, dt, J=8&2Hz), 7,20 (1 H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, dt, J=8&2Hz), 7,10 (2H, d, J=7Hz), 6,96 (1H, t, J=8Hz), 6,83 (1 H, dd, J=8&2Hz), 6,80 (1H, d, J=3Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 5,94 (1H, d, J=3Hz), 5,93(1H, d, J=3Hz), 3,97 (1H, d, J=10Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,58 (1 H, dd, 1 l&5Hz), 3,46 (1H, d, J=16Hz), 3,14 (1H, t, J=10Hz), 3,12 (1H, dd, 8&6Hz), 3,05 (1H, d, J=16Hz), 2,45 (4H, q, J=7Hz), 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 549 (M+H⁺)· Analyticky vypočteno pro C31H33FN2O0 *0,5H₂O: C, 66,78, FI, 6,15, N 5,02. Zjištěno; C, 66,81 , H, 5,89, N, 4,87.

Příklad 7

Trans,/rans-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDCI3) 5 8,23 (1 H, bs), 7,23 (1H, d, J=2Hz), 7,20 (1 H; dd, J=8&3Hz), 7,11 (3H, m), 6,96 (1H, t, J=8Hz), 6,83 (1H, dd, J-8&2Hz), 6,80 (1H, d, J=3Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz),

5,93 (1H, d, J=3Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 4,11 (2H, t. J=7Hz), 3,97 (1H, d, J=10Hz), 3,72 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,55 (1H, dd, ll&5Hz), 3,47 (1H, d, J=16Hz), 3,14 (1H, t, J=10Hz), 3,12 (1H, dd, 8&6Hz), 3,04 (1H, d, J=16Hz), 2,45 (4H, q, J=7Hz), 1,47 (3H, t, J=7Hz), 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 563(M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃2H₃₅FN₂O₆ *0,15TFA: C, 66,92, H, 6,11 , N 4,83. Zjištěno; C, 67,19, H, 5,75, N, 4,69.

Příklad 8

Trans, Zrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina • · · ·

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCls) δ 8,24 (1H, s), 7,25 (1H, t, J=3Hz), 7,21 (1H, bd), 7,14 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 6,96 (1H, t, J=8Hz), 6,56 (1H, d, J=3Hz); 6,50 (1H, d, J=3Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,97 (1H, d, J=10Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3·58 (1H, dd, 1 l&5Hz), 3,46 (1H, d, J=16Hz), 3,14 (1H, t, J=10Hz), 3,12 (1H, dd, 8&6Hz), 3,05 (1H; d, J=16Hz,), 2,45 (4H, q, J=7Hz), 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 579 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C32H35FN2O7* 1,5^0: C, 63,65, H, 6,31 , N 4,64. Zjištěno: C, 64,00, H, 6,29, N, 4,26.

Příklad 9

Trans, řra«j-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,22 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=10Hz), 7,O2(1H, dd,

J=9&3Hz), 6,93 (IH, d, >2Hz), 6,88 (1H, d, J=2Hz), 6,85 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,95 (1H, d, J=2Hz), 5,93 (1H, d,J=2Hz), 3,97 (2H, q, J=9Hz), 3,84 (3H, s),

3,72 (2H, m), 3,60-3,45 (2H; m), 3,15 (2H, m), 3,03 (1H, d J=18Hz), 2,43 (4H, q, J=9Hz),

1,87 (2H, m), 1,08 (6H, t, J=9Hz), 1,04 (3H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 589 (MH+). Analyticky vypočteno pro C34H40N2O7 *0,45H₂O: C, 68,43, H,6,91, N, 4,69. Zjištěno: C, 68,45, H, 6,91, N, 4,62.

Příklad 10

Trans, írans-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,26 (1H, bs), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, m), 7,11 (2H, d, J=10Hz),

6,90 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 6,83 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,73 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d, J=2Hz), 5,92 (1 H, d, J=2Hz), 4,10-3,90 (3H, m), 3,71(1H, m), 3,60-3,40 (2H, m),

3,15 (2H, m), 3,02 (1 H, d J=18Hz), 2,43 (4H, q, J=9Hz), 1,42 (3H, t, J=9Hz), 1,08 (6H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 545 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro 032^6^06*0,5^0: C, 69,42, H, 6,74, N, 5,06. Zjištěno: C, 69,52, H, 6,52, N, 4,89.

Příklad 11

Trans, /ra«s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dimethyl)fenylarninokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 8,32 (1 H, bs), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (3H, m), 6,91 (2H, d, J=9Hz),

6,88 (1 H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,95 (1H, d, J=2Hz),

5,93 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=10Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J=10&5Hz), 3,46 (1H, d J=18Hz), 3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J=18Hz), 2,10 (6H, s). MS (DC1, NH₃) m/e 502 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C₂₉H3oN₂0₆*0,5H₂0: C ,68,09, H, 6,11, N, 5,48. Zjištěno: C, 67,98, H, 6,02, N, 5,33.

Příklad 12

7TOra,/ram'-2-(4-propoxyf'enyl)-4-(7-methoxy-l,3-beiizodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCb) δ 8,30 (1H, bs), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, m), 7,09 (2H, d, J=10Hz),

6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,59 (1H, d, J=2Hz), 6,51 (1H, d, J=2Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,93 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,603,50 (2H, m), 3,15 (2H, m),

3,02 (1H, d J=18Hz), 2,43 (4H, q, J=9Hz), 1,82 (2H, m), 1,08 (6H, t, J=9Hz), 1,05 (3H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 589 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro 03^40^6)7*0,25Η₂Ο: C, 68,84, H, 6,88, N, 4,72. Zjištěno: C, 68,80, H, 6,59, N, 4,52.

Příklad 13

Zra/7.y,/ran5-2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDCb) δ 8,22 (1 H, s), 7,21 (1H, m), 7,09 (2H, d, JMOHz), 7,02 (1 H, dd, J=9&3Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 6,87 (1H, d, J=9Hz), 6,61 (1H, d, J=2Hz), 6,53 (1H, d, J=2Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,97 (3H, q, J=9Hz), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, d, J=18Hz), 2,42 (4H, q, J=9Hz), 1,85 (2H, m), 1,08 (6H, t, J=9ÍIz), 1,05 (3H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 619 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C35H4₂N₂O8: C, 67,94, H; 6,84, N, 4,53. Zjištěno: C, 67,65, H, 6,98, N, 4,44.

• · · ·

Příklad 14

7ram/ra/7.y-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5--yl)-1-((2,6dimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. 'H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,58 (1H, bs), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, bd, J=10Hz), 7,02 (1H, t, J=9Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (1H, m), 6,76 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (2H, s), 3,98 (1H, bd, J=10Hz), 3,81 (3H, s), 3,73 (2H, m), 3,55 (1H, bd, J=15Hz), 3,13 (2H, m), 3,01 (1H, bd, J=18Hz). MS (DC1, NH3) m/e 633 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C₂7H₂4Br2N₂O6*0,3H₂O: C, 50,85, H, 3,89, N, 4,39. Zjištěno: C, 50,45, H; 3,48, N, 4,22.

Příklad 15

Hydrochloridová sůl [2R,3R,4S]2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Příklad 15A-E

Jiný způsob přípravy EthyI-[trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu]

Příklad 15A

5-(2-Nitrovinyl)-1,3 -benzodioxol

K piperonalu (15,55 kg, 103,5 mol) za mechanického míchání a pod dusíkem se přidá postupně acetát amonný (13,4 kg, 173,8 mol), octová kyselina (45,2 kg) a nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol). Směs se zahřeje na 70°C. Po zhruba 30 minutách začne žlutý produkt krystalizovat. Teplota reakce se zvýší na 80°C a míchá se po 10 hodin do té doby než zůstane minimum piperonalu. Poněkud silná reakční směs se ochladí na 10°C a filtruje se. Precipitát se promyje octovou kyselinou (2x8 kg) a pak vodou (2x90 kg). Produkt se suší pod promýváním dusíkem a pak ve vakuové sušárně při teplotě 50°C po dobu 2 dnů k získání

15,94 kg (80%) požadované sloučeniny jako jasné žluté pevné látky.

Příklad 15B

Ethyl-[(4-methoxybenzoyl)acetát]

K t-amylátu draselnému (25 hm. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluenu (15,2 kg) ochlazeného na 5°C za mechanického míchání a pod dusíkem se přidává směs 4• · · · ·· ·· ► · · · » · · · ··· ··· • · • · · · methoxyacetofenonu (6,755 kg, 44,98 mol) a diethylkarbonátu (6,40 kg, 54,18 mol) v toluenu po dobu 1 hodiny za stálého udržování teploty pod 10°C. Reakční směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 8 hodin dokud při detekování HPLC není zjištěn žádný 4-methoxyacetofenon. Směs se ochladí na 20°C a zředí se přidáním do směsi octové kyseliny (8 kg) a vody (90 kg) po dobu 30 minut při stálém udržování teploty <20°C. Vrstvy se separují a organická vrtstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (41 kg) a koncentruje na 14,65 kg. Teplota je během destilace udržována pod 50°C. Koncentrát žlutého produktu se stanovuje HPLC v porovnání s vnějším standardem a byl zjištěn výtěžek -9,40 kg (94%).

Příklad 15C

Ethyl-[2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(l,3-benzodioxol-5yl)butyrát]

Ke sloučenině získané v příkladu 15A (7,5 kg, 37,9 mol) suspendované v THF (56 kg) s mechanickým mícháním po dusíkem se přidá sloučenina získaná v příkladu 15B (8,4 kg, 37,9 mol). Směs se ochladí na 17°C, přidá se ethoxid sodný (6,4 g, 0.095 mol) a reakce se míchá po dobu 30 minut. Po zhruba 15 minutách míchání se kompletně rozpustí nitrostyren. Přidá se ethoxid sodný (6,4 g, 0.095 mol) a směs se míchá při teplotě 25°C dokud při stanovení HPLC nedostaneme méně než 1% zbývající ketoesterové plochy. Reakce se koncentruje na 32,2 kg, které jsou určeny metodou HPLC stanovení na = 14,9 kg (95%).

Příklad 15D

Ethyl-[cZj,cw-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát]

Raneyův nikl (20.0 g), z kterého byla voda dekantována, se vloží do míchaného hydrogenátoru vybaveného termočlánkem. Postupně se přidají THF (20 ml)m, surová sloučenina získaná z příkladu 15C (40,82 g, 0.0482 mol) a octová kyselina (2,75 ml, 0.0482 mol). Směs se dá za atmosféry vodíku při 60 psi(„pounds per square inch“) dokud se přírůstek vodíku dramaticky nezpomalí. Přidá se TFA a směs se hydrogenuje při 200 psi dokud HPLC neukáže žádný reziduální imin a < 2 oblast % nitronu. Katalyzátor se odfiltruje a promyje 100 ml methanolu. Filtrát se stanoví HPLC a nalezne se 13,3 g (75% výtěžek) sloučeniny cis.cispyrrolidinu. Filtrát se koncentruje a propláchne se dalším THF (200 ml) k poskytnutí konečného objemu 100 ml. Směs se neutralizuje s 2 N roztokem NaOH (50 ml), zředěným vodou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2xl00ml). Spojené téměř bezbarvé vrstvy ethylacetátu se stanoví pomocí HPLC, v porovnání s vnějším standardem, 13,0 g (73%) požadované sloučeniny.

99

9 9 · • 9 9 9 ··· ···

Příklad 15Ε

Ethyl-[zra«5jra/7ó'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxyIát] Roztok sloučeniny získané z příkladu 15D (38,1 g, 0,103 mol) se propláchne ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml a přidá se ethoxid sodný (3,40 g, 0.050 mol). Směs se zahřeje na 75°C. V okamžiku, kdy HPLC ukáže <3% zbývajícího cis,cis izomeru, směs se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se stanoví HPLC v porovnání s vnějším standardem a je zjištěno, že obsahuje 34,4 g (90% výtěžek) požadované sloučeniny. Roztok surové sloučeniny se koncentruje a zbytek se vychytává v isopropylacetátu (400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2x150 ml) a pak se extrahuje 0,25 M roztoku fosforečné kyseliny (2x400 ml). Spojené fosfátové vrstvy se míchají ethylacetátem (200 ml) a neutralizují na pH 7 pevným hydrogenuhličitanem sodným (21 g). Organická vrtsva se separuje a získá se 32,9 g (87%) požadované sloučeniny.

Příklad 15F

Ethyl- {[2R,3 R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-pyrrolidin-3 -karboxylát} Racemát aminoesteru z příkladu 1 (32,9 g) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu. Přidá se (S)-(+)-mandlová kyselina (2,06 g, 0.0136 mmol), čímž začne rozpouštění. Směs se naočkuje produktem a může se míchat při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí .na 0°C a míchá se po dalších 5 hodin. Produkt se filtruje a suší ve vakuové sušárně pomocí dusíkového promývání po dobu 1 dne při teplotě 50°C. Výsledná sůl (20.0 g, 0.0383 mol) se suspenduje v ethylacetátu (150 ml) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě dokud se sůl nerozpustí a dokud se nepřestane uvolňovat oxid uhličitý. Organická vrstva se separuje a koncentruje.

Příklad 15G [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 15F podle postupů příkladu

IE.

Příklad 15H

Hydrochloridová sůl [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny ····

·· ·· ·9 • · · ♦ * · • · ♦ ♦ · • · ······ • · · • ···· ·· ··

Sloučenina příkladu 15G (450 mg) se rozpustí v 10 ml isopropanolu. Přidá se nepatrný přebytek nasycené HC1 v ethanolu a výsledný roztok se míchá po dobu 10 minut.

Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a přebytek HC1 se propláchne isopropanolem. Zbytek se vychytá v etheru a filtruje se, čímž se získá 448 mg požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C31H35N2O6CI: C, 65,66, H, 6,22, N, 4,94. Zjištěno: C, 65,72, H; 6,39, N, 4,65.

Příklad 16

Trans, řraw-2-(4-methoxy fenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dimethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 16A

2,6-Dimethoxyanilin

K míchanému roztoku 2,6-dimethoxybenzoové kyseliny (2,00 g, 11,0 mmol) v 1,2dichlorethanu (45 ml) při. pokojové teplotě se postupně přidá N-methylmorfolin (1,45 ml, 13,2 mmol) a difenylfosforylazid (2,60 ml, 12,1 mmol). Po 2 hodinovém zahřívání směsi při teplotě 75°C se přidají jodid měďný (150 mg) a benzylalkohol (2,27 ml, 22,0 mmol) a dále se pokračuje opět zahříváním, které probíhá přes noc. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 4:1 hexanethylaceťát k získání karbamátu jako meziproduktu (1,50 g, 48%výtěžek) ve formě bílé, krystalické pevné látky. Pevná látka se rozpustí v methanolu (15 ml) a vloží se do baňky promyté dusíkem, která obsahuje 10% palladium na aktivním uhlí (500 mg). Směs se umístí pod velkou kulatou baňku vodíku a míchá se po dobu 4 hodin při pokojové teplotě. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a rozpouštědla se odstraní ve vakuu k získání požadované sloučeniny (800 mg, 48% výtěžek).

Příklad 16B

Trans, řraw-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dimethoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1, nahrazením sloučeniny příkladu 16A za 2,4,6-trimethylanilin v příkladu IDJH NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,18 (1 H, bs), 7,39 (2H, bd, J=9Hz); 7,17 (1H, t, J=9Hz), 6,99 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 6,75 (1H, d, >9Hz), 6,56 (2H, d, J=9Hz),

5,93 (2H, s), 3,88 (1 H, bd, J=10Hz), 3,81 (3H, s), 3,71 (6H, s), 3,70 (2H, m), 3,49 (1H, bd,

Σ a · · · · · · , . . · · · ··· ··· • 9 9 ·9 · * ··« ·* ··· ···· ·« ··

J=15Hz), 3,03 (2Η, m), 2,85 (1H, bd, J=18Hz). NMR (DC1, NH₃) m/e 535 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C29H₃oN208*0,75AcOH: C, 63,20, H, 5,74; N,4,83. Zjištěno: C, 63,18, H,

5,34, N, 4,79.

Příklad 17

Trans, tra«5-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((4-brom-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 17A

4-Brom-2,6-diethylanilin

K míchanému roztoku 2,6-diethylanilinu (10.0 g, 67,0 mmol) v octové kyselině (50 ml) při pokojové teplotě se přidá brom (10,4 ml, 201 mmol). Reakce se nechá míchat přes noc za pokojové teploty. Reakční směs se zředí diethyletherem (200 ml) a promyje se 5% bisulfitem sodným (4x50 ml) a solankou. Organické fáze se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 9:1 hexan-ethylacetát k získání požadované sloučeniny (3,28 g, 21 % výtěžek).

Příklad 17B

7’ran5,řrao5-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-brom-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyriOlidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1, nahrazením sloučeniny příkladu 17A za 2,4,6-trimethylanilin v příkladu ID. *H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 8,21 (1 H, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,23 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=9Hz),

6,88 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=9Hz), 3,82 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,45 (1H, d J=18Hz), 3,14 (2H, m), 3,00 (1H, d, J=18Hz), 2,39 (4H, q, J=9Hz), 1,07 (6H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 609 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C₃iH₃₃BrN2O6: C, 61,09, H, 5,46, N,

4,60. Zjištěno: C, 60,80, H, 5,35, N, 4,54.

Příklad 18

7ra«,Vra«.s'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2-ethyl-6methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Β Β Β Β ·· . · Β · Β Β Β » · Β ΒΒΒΒΒ ΒΒΒ

».· ·· ······· ·· ··

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ‘H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 8,32 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 6,92 (2H, d,

J=9Hz), 6,87 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,76 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d,

J=2Hz), 5,92 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=9Hz), 3,82 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J=12&6), 3,47 (1H, d J=18Hz), 3,14 (2H, m), 3,02 (1 H, d, J=18Hz), 2,44 (2H, q, J=9Hz), 2,10 (3H, s), 1 .10 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 517 (MH+). Analyticky vypočteno pro C30H32N2O6 *0,5H₂O: C, 68,56, H, 6,33, N, 5,33. Zjištěno: C, 68,58, H, 6,29, N, 5,13.

Příklad 19

Trans, rraz7s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 19A

Ethyl-[traw,řraz75-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát]

Ke směsi (promyté dusíkem) [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenu]dichlorpalladnaté (1:1 komplex s dichlormethanem) (13 mg) a uhličitanu česného (307 mg, 0,942 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) při pokojové teplotě se přidá ethyl-[tra/75,/ra«5-2(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-brom-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát] (200 mg, 0,314 mmol, připravený v příkladu 17) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml). Po 10 minutovém míchání při pokojové teplotě se přidá 1,0 M triethylboran (0,471 ml, 0,471 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakce se nechá míchat přes noc při teplotě 65°C po dusíkem. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje vodou (2x30 ml) a solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 3:l.hexan-ethylacetát k získání požadované sloučeniny (110 mg, 60% výtěžek).

Příklad 19B

Trans, /razí5-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1 -((2,4,6triethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1E. ^]H NMR (300MHz, CDCb) δ 8,22 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 6,95 (2H, s), 6,91(2H, d, J=9Hz),

6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 »·Φ· • · » · · * > ··· ··· • · · (1Η, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=10Hz), 3,82 (3H, s), 3,71 (1H; m), 3,52 (1H, dd, J=9&2Hz),

3,46 (1H, d J=18Hz), 3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J=18Hz), 2,60 (2H, q, J=9Hz), 2,40 (4H, q, J=9Hz), 1 .22 (3H, t, J=9Hz), 1 .08 (6H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 559 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃₃H₃8N₂O6 *0,25H₂O: C, 70,38, H, 6,89, N, 4,97. Zjištěno: C, 70,18, H, 7,14, N, 4,63.

Příklad 20 [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxy!ová kyselina

Příkladu 20A [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -ferř-butoxykarbonyl-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

Racemát aminoesteru z příkladu 3 (8,00 g) se spojí s 4,45 g di-tert-butyldikarbonátu ve 100 ml THF; přidá se 10 ml triethylaminu a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se vychytává v EtOAc a promyje se postupně vodným IN H3PO4, hydrogenuhličitanem a solankou. Surový produkt se rozpustí v 30 ml ethanolu; přidá se roztok 12 ml 2,5 N NaOH, směs se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě, pak se zahřívá na 50°C po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodný extrakt se acidifikuje vodnou IN H3PO4 a dvakrát extrahuje EtOAc. Organické extrakty se promyjí solankou a suší nad Na₂SO4 k získání 9,2 g /rarc.s,Pw«-2-(4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -řerř-butoxykarbonylpyrrolidin-3-karboxylové kyseliny. Tato látka se rozpustí v 30 ml EtOAc a přidá se 1,3 ml (R)-(+)-a-methylbenzylaminu. Roztok se míchá po dobu 10 minut; rozpouštědla se odstraní ve vakuu, přidá se 50 ml etheru a výsledný roztok se naočkuje. Necháme ho stát přes noc a rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se vychytává v 70 ml etheru a filtruje. Pevný produkt se rekrystalizuje z EtOAc/etheru. Krystalická látka se energicky míchá v dvoufázové směsi IN H3PO4 a EtOAc; organická vrstva se dekantuje a pak promyje solankou a suší nad Na₂SO₄.

Příklad 20B

Ethyl- {[2R,3R,4S]-2-(4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát}

Sloučenina příkladu 20A se rozpustí v ethanolu a ochladí v ledové lázni. Plynná HC1 se nechá probublat přes roztok dokud není nasycená; výsledný roztok se zahřeje na pokojovou • <Φ· «φ ·· ·· • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9 9 9 · ·

............ ** “ teplotu a může se nechat míchat přes noc přikrytý pod dusíkem. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se vychytává v hydrogenuhličitanu a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se dekantuje a pak promyje solankou a suší nad Na2SO4.

Příklad 20C [2R,3R,4S]-2-(4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 20B pomocí postupů popsaných v příkladu 1E._MS (DC1, NH3) m/e 559 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C3₃H₃8N₂O₆ *0,2H₂O: C, 70,49, H, 6,88, N, 4,98. Zjištěno: C, 70,52, H, 6,78, N, 4,85.

Příklad 21

Trans, řraH5-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diisopropyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,29 (1H, bs), 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,29 (1H, m), 7,15 (2H, d, J=9Hz),

6,93 (2H, d, J=9Hz). 6,85 (1H, d, J=2Hz), 6,83 (1H, dd, >8&2Hz), 6,74 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,96 (1H, d, JMOHz), 3,83 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J=12&6), 3,50 (1H, d J=18Hz), 3,14 (2H, m), 3,01 (1H, d, J=18Hz), 2,84 (2H, m), 1 .16 (6H, d, J=8Hz), 1 .05 (6H, d J=8Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 559 (MH⁺)· Analyticky vypočteno pro C33H38N2O6 *0,5H₂O: C; 69,82, H, 6,92, N, 4j93. Zjištěno: C, 69,69, H, 6,63,

N, 4,89.

Příklad 22

Trans, /rara-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diethyl-4methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 19. ’H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,20 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 6,92 (4H, m), 6,86 (1H, d, J=2Hz),

6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=10Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J=9&2Hz), 3,45 (1H, d J=18Hz),

3,13 (2H, m), 3,00 (1H, d, J=18Hz), 2,39 (4H, q, J=9Hz), 2,28 (3H, s), 1,07 (6H, t, J=9Hz). NMR (DC1, NH₃) m/e 545 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C32H36N2O6 *0,5H₂O: C, 69,42,

H, 6,74, N, 5,06. Zjištěno: C, 69,43, H, 6,57, N, 4,94.

• · > · · · ► · · · ··· ···

Příklad 23 [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví z racemátů aminoesteru z příkladu 10 pomocí postupů popsaných v příkladu 20. *H NMR (300MHz, CDCfi) δ 8,32 (1H, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=10Hz), 6,90 (3H, m), 6,83 (1H, dd, )=8&2Hz), 6,74 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d, J=2Hz), 5,92 (1H, d, J=2Hz), 4,05 (2H, m), 3,96 (1H, d,

J=lOHz), 3,72 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,47 (1H, d, >18Hz), 3,13 (2H, m), 3,02 (1H, d J=18Hz), 2,44 (4H, q, J=9Hz), 1 .42 (3H, t, J=9Hz), 1,08 (6H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 545 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C32H30N2O6 *0,5H2O: C, 69,42, H, 6,74, N, 5,06. Zjištěno: C, 69,67, H, 6,73, N, 4,98.

Příklad 24

Zra/7íRraz7ó'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-karboxy-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 19. 'H NMR (300MHz, DMSO) δ 7,68 (2H, bs), 7,54 (2H, d, J=J9Hz), 7,27 (2H, m), 6,93 (2H, d, J=9Hz),

6,83 (2H, m), 5,98 (2H, s), 3,92 (1H, d, J=9Hz), 3,76 (3H, s), 3,62 (lH,m), 3,45-3,00 (2H, m), 3,00-2,80 (3H, m), 2,44 (4H, q, >9Hz), 1,04 (6H, t, J=9Hz). NMR (DC'1, NH3) m/e 575 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C32H34N2O8 *0,5H2O: C, 65,85, H,6,04, N, 4,80. Zjištěno: C, 66,03, H, 5,84, N, 4,67.

Příklad 25

Trans, Zra«.s’-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-1 -((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 25A

2,6-Diethyl-4-nitroanilin

K míchanému roztoku 2,6-diethylanilinu (5,0 g, 34 mmol) v koncentrované kyselině sírové (30 ml) při teplotě 0°C se přidá po kapkách koncentrovaná kyselina dusičná (15,9 M,

2,10 ml, 34 mmol). Chladící směs se odstraní a reakce se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Po nalití reakční směsi do ledu, se roztok neutralizuje použitím 4 N hydroxidu • 4

4*4* sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x50 ml). Extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

Příklad 25B

7¹ran5,/ranó'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-nitro-2,6diethyl)fenylaminokarbonylmeťhyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1, nahrazením sloučeniny příkladu 25A za 2,4,6-trimethylanilin v příkladu ID. *H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,38 (1H, bs), 7,77 (1H, d, J=9Hz), 7,38 (2H, J=9Hz), 7,24 (1H, d, J=9Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,88 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,93 (1H, d, J=2Hz), 5,91 (1H, d, J=2Hz), 3,97 (1H, d, J=9Hz), 3,83 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,04 (1H, d, J=18Hz), 2,63 (2H, m), 2,44 (2H, q, J=9Hz),

1,10 (3H, t, J=9Hz), 1,08 (3H, t, J=9Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 576 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C₃iH₃₃N₃O₈*0,75H₂O: C, 63,20, H, 5,90, N, 7,13. Zjištěno: C, 63,30, H, 5,81, N, 7,14.

Příklad 26

Trans, řra/7s-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2-isopropyl-6methyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 8,35 (1H, bs), 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J=9&2Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&2Hz), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d, J=2Hz), 5,92 (1H, d, J=2Hz), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,83 (3H,.s), 3,72 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (1H, d, J=18Hz), 2,86 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,16 (3H, d, J=8Hz), 1,07 (3H, d J=8Hz). MS (DC1, NH₃) m/e 531 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C₃iH₃₄N₂O6*0,5H₂O: C, 69,00, H, 6,54, N, 5,19. Zjištěno: C, 69,27, H, 6,67, N, 5,21.

Příklad 27

Trans, řranó'-2-(4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 27A

Ethyl-[3-oxo-4-(3-methoxy-2-nitrofenyl)propionát] • · · · · • · ··· · · · • · ·· ·· ··

Ethylmalonát draselný (3,68 g) se spojí s 2,29 g chloridu hořečnatého v 12 ml DMF; reakční směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu. Současně se rozpustí 3-methoxy-2-nitrobenzoová kyselina (3,4 g) ve 12 ml DMF; přidá se 3,06 g 1,1-karbonyldiimidazolu (plynně vyvíjený) a výsledný roztok (po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě) se přidá do malonátové směsi. Výsledná suspenze (řídká) se míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se vychytává v EtOAc a promyje se postupně IN H3PO4, hydrogenuhličitanem a solankou a koncentruje se ve vakuu.

Příklad 27B

2-Nitro-3-( 1 -hydroxyethyljanisol

Sloučenina příkladu 27A (3,2 g) se rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny sírové a míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se nalije do 300 ml ledu a dvakrát extrahuje EtOAc. Organické extrakty se postupně promyjí vodou, hydrogenuhličitanem a solankou a koncentrují ve vakuu. Surový produkt se zahřívá při teplotě 160°C po dobu 3 hodin. Výsledný tmavohnědý zbytek se extrahuje EtOAc. Organické extrakty se koncentrují. Surový produkt se rozpustí v 15 ml ethanolu; přidá se borohydrid sodný (450 mg) a výsledný roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se vychytává v 10% vodném roztoku HC1 a míchá po dalších 15 minut. Směs se extrahuje EtOAc; organické extrakty se postupně promyjí hydrogenuhličitanem a solankou a koncentrují ve vakuu. Surový produkt se purifikuje mžikovou („flash“) chromatografií na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 1:1

EtOAc/hexany k získání 1,08 g (32% celkově) požadované sloučeniny jako bezvarvého oleje.

Příklad 27C

2-Ethyl-6-methoxyanilin

Sloučenina příkladu 27B (310 mg) se rozpustí v 10 ml THF; přidá se 1,5 ml H3PO4 následované 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Výsledná směs se čistí dusíkem, pak se umístní pod velkou kulatou baňku vodíku, nechá se míchat přes noc. Opatrně se přidá hydrogenuhličitan a směs se filtruje přes vrtsvu Celitu. Filtrát se extrahuje EtOAc; organické extrakty se promyjí hydrogenuhličitanem a solankou a koncentrují ve vakuu. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 1:1 ether/hexany k získání 102 mg (43% výtěžek) požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje.

• · ·

Příklad 27D

Trans, Zra/75-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2-ethyl-6methoxy)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných z příkladu, nahrazením sloučeniny příkladu 27C za 2,4,6-trimethylanilin . ^!H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 1,10 (t, J=8Hz, 3H), 2,48 (2H, d, J=8Hz), 3,4-3,9 (7H, m), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,93 (s, 2H),

6,80 (d, >8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 2H), 6,93 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (bd d, >9 Hz, 2H), 7,07 (d, J-2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=8 Hz, 1 H), 7,53 (bd d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI) m/e 533 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃oH₃2N₂07*0,7TFA: C, 61,59 H, 5,38; N, 4,57. Zjištěno: C, 61,27; H, 5,44; N, 4,61.

Příklad 28

Trans, Zranó^,-2-(4-iso-propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 7,51 (2H, bd d, J=9Hz), 7,22 (1 H, dd, J=8,9Hz), 7,13 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J=1 ,8Hz), 7,05 (1H, d, J=2Hz), 6,99 (2H, bd d, J=9Hz), 6,91 (1H, dd, J=2,8Hz), 6,78 (1H, d, J=8Hz), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 5,92 (1H, d, >3Hz), 4,64 (1H, septet, P=7Hz), 3,80 (3H, m),

3,55 (2H, m), 2,47 (4H, q, J=7Hz), 1 .33 (6H, dd, J=2,7Hz), 1 .09 (6H, t, J=7Hz). MS (ESI+) m/e 559 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃₃H₃gN₂O6*0,7TFA: C, 64,71, H, 6,11, N 4,39. Zjištěno: C, 64,54, H, 5,78, N, 4,21 .

Příklad 29

Trans, Zra«s-2-(2-Fluor-4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDC1₃) 6 1,06 (t, 3H, J=7Hz), 1,09 (t, 6H, J=7Hz), 1,83 (m, 2H), 2,44 (q, 4H, J=7Hz), 3,4-3,9 (m, 5H), 3,99 (t, 2H, J=6Hz), 5,95 (dd, 2H, J=l,2Hz), 6,86,9 (m, 4H), 7,03 (d,

H, J=2Hz), 7,11 (d, 1 H, J=8Hz), 7,13 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H, J=7,9Hz), 7,63 (t, 1 H,

J=9Hz). MS (ESI+) m/e 577 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃₃H₃₇N₂O6F*l,0TFA: C, 60,87, H, 5,55, N 4,06. Zjištěno: C, 60,74, H, 5,61, N, 3,97.

··· ··· ·· ·

Příklad 30

Trans, Zra/7S-2-(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. ’H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d,J=l 1 Hz, 1 H), 3,053,15 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (d, J=11Hz, 1 H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,753,80 (m, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, 1 H), 4,12-4,17 (m, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 6,87 (d, J=2Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8Hz, 1 H), 7,10 (d, J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,37 (d, d=8Hz, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (APCI+) m/e 575 (M+H⁺)· Analyticky vypočteno pro C₃3H₃₈N₂O₇: C, 68,97 H, 6,67, N 4,87. Zjištěno: C, 68,92, H, 6,83, N, 4,77.

Příklad 30A

Ethyl-{[4-(2-methoxyethoxy)benzoyl]-acetát}

Methyl-[4-hydroxybenzoát] se nechá reagovat s l-brom-2-methoxyethanem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu. Výsledný ester se hydrolyzuje na kyselinu pomocí NaOH v alkoholu. Tato kyselina se nechá reagovat s karbonyldiimidazolem v THF; výsledný imidazolid se nechá reagovat s draselnou solí monoethylesteru malonové kyseliny a chloridem hořečnatým k získání požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje.

Příklad 30B

7¹7-í3/7í,řra/7S'-2-(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných z příkladu 1, použitím β-ketoesteru popsaného výše jako výchozí látka. *H NMR (300MHz, CDCI3) δ 1,08 (t,

J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=llHz, 1 H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3j46 (d, J=11Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6,87 (d, J=2Hz, 1H), 6,95 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (d, J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H),

7,37 (d, d-8Hz, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (APCI+) m/e 575 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃₃H3₈N₂O₇: C, 68,97 H, 6,67, N 4,87. Zjištěno: C, 68,92, H, 6,83, N, 4,77.

-•“Γ '·'·

Následující sloučeniny příkladů 31-857 mohou být připraveny použitím způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech.

φ·· ♦

Μ ·♦ ·· » · · · · · • · · · · φ Φ ··· ··· • · • ··

Η

•«COOH

F

Cl

• •9

999 9 ·

·

9 • 9 ·9

9 9 9

999 999 • 9

9·

• 99 9 «

9 9 ·

9

9 • 999 •

• 99 9

• · • ·

Cl ····

• · · · ·· • ·

119

120

122

123

F·

F-

124

125

129

135

• · · ·

• ·

149

152

151

F » · · ··· ···

160

161

165

168

171

·· ·· • φ φ · • φ · · ··♦ Φ·· • ·

176

177

182

F • 9 9 · •9 99 99

99 9 9 9999 • 9 · 9 9 9 • · 9 99 999 999

• ·

► · · · ··· ···

200

207

P

209

217

F' ·♦··

• ·· • · · 9 • · • · • ·

9 ·»·· ··

9 ·

9 · · · * · · • ·

99

··*·

244 245 246

Cl

··· • ·

··· ··· • · ·· ··

·· ·· 9· • · · · · • · · · · • · 9·· 999

9 · • 9 9 9 · · ·

270 271

276 277

• · • · · *

• · · ·

292

294

295

F

• ·

327

333

335

336

F‘

^F~O-° * · ♦ · « ·

9 9 9

999 999

9

• · · ·

• ·· ·♦ ·· ΦΦ φ · · · ♦ ♦ • · φ · · ♦ φ φ φ »·· ···

363

364

365

368

370

371

α ο

·· 99 99 • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 9 99

9 9

999 99 99

373 374 375

• ·« ·

99*9

9 9 9 9 9

999 * 9

385

386 387

395

396

• · · ·

444· • 4 4 · ·· ·· ·♦

4 9 9 9 9

4 · · · « 4 999 · · « • · · 9 9 9 9 9 ·· *·

406

407

409

412

415

416

417

F

°

F «

F

·9 9 • 99

9 9 9 • 9

9 9

9 • 9 9 * · »9

99

9 9 9

999 999

9

99

418 419 420

421

422

423

102 * · · · » · · · • · · ·· · ··· • · • · ··

456

457 458 459

• · · · • ·

• · · ·

Cl • · · ·

Cl • · · · • · · · · · » · · • * · · · · · • · · · · β····· • * · · · ·

• ·

108 • · · · ·

9 9 ·

• · ·

9 99 9 999

9 9

99 99 99 9 9

520

521

523

524

525

526

ch₃O b

O

• ·

109 * · * · · · · · < · 9 · 9

9 « 999999 • · · 9 «<»«(·» «) ««

528

• · * · » · ·

« » · · • »

o • · ♦ · * · ·

• · · ·

113 • · 9 9 > 1 * · » i 9 · ··· 9· 9

569

570

114 ►

► · ··« ·· t • ·

583 584

585 586

p • * » · * ·· * · 9 9 9 9 * « 9 9 9 9 9 • · « ·*·««««· • · 9 9 9

·'· · ·

·· φ« ·· * * 9 9 9 9 * 9 9 9 9 ♦ ♦ · · * ···«·· • · * · 9 9 ·· ··· ·«·· «« ··

117

118 ··»· ·· 99 ·♦ * · 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

99 99 99 99

619

620

621 'V-OH

624

625

626

628

629

·» · ·

·♦··

123 • 99 ·* · · • · • >

Φ · ··· *···

····

125 ···· ·· ·· ·» • ·· ··« ·«<·

9 • · ···

999 •

700 701 702

706 707 708

• · · · • ·

• ·

·· ·· «· • · · · · · * « • · · · · · · • · · · · ······ • · · · · * ······· »· ··

129

739 740 741

745

746

747

p

• ···· 4 · · · • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999999

9 9 9 9

751 752 753

754 755 756

131

133 ·· ·· ·· • · · · · · • · * · ♦ • · ··· · · ·

777

Ο\χ·°_χ-COOH

780

781

__Λθ

134

790 791

·· ·· FF « · FFF* • F F · · • * · · F FFFFFF

9 9 F F

• ·

136 ··· ··♦

803 804

808 809 810

F • ·· ·

138

823

825

99

9 9 9

9 9 ·

999 999

833

• · ♦ ·

845

• ·

140 ·· ·· ·· • · ♦ 9 · · • 9 · 9 9

9 999 999 • 9 9

9999 99 99

856 857

Cl

• ·

141

Příklad 858

7ra/7.s',/ra«.s--2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6diethylfenylaminokarbonylamino)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 858A

Ethyl-[Zrara,řrara-2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-amino-pyrrolidin-3karboxylát]

Kroztoku l,00g (2,71 mmol) ethyl-[řrans,řrara-2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3benzodioxol-5-yl)-l-pyrrolidin-3-karboxylátu] v 6 ml acetonitrilu se přidá roztok 1,18g (10,4 mmol) hydroxylaminu-O-sulfbnové kyseliny v 2ml H₂O. Homogenní reakční směs se spontánně zahřeje a míchá se po dobu 20 minut pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a extrahuje se roztokem 0,7 M NaHCCb (2x25 ml) pak solankou (1x10 ml), suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje na hustý olej. Ten se skládá ze směsi výchozího pyrrolidinu a korespondujícího 1-aminopyrrolidinu. K roztoku 892 mg (2,2 mmol) tohoto oleje v 10 ml ethylacetátu se přidá 700 mg (3,21 mmol) anhydridu kyseliny diterc.butoxyuhličité. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, pak se koncentruje ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30%EtOAc/hex poskytne 360 mg ethyl-[tra«ó^,,/raz75-2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(tertbutoxykarbonyl)amino-pyrrolidin-3-karboxylátu] jako bezbarvého oleje. Požadovaný produkt je trochu více polární než tertbutoxykarbonylpyrrolidin. K 360 mg (0,768 mmol) Bochydrazinu se přidá 2 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se vychytává v roztoku 10 ml 0,6M NaHCCb a extrahuje ethylacetátem (3x3 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se znovu extrahují solankou (1x3 ml), suší nad MgSO₄, filtrují se a koncentrují na 249 mg téměř bezbarvého oleje.

Příklad 858B

7zO«5₎řra/7.s'-2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6diethylfenylaminokarbonylamino)ammo-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K ledem zchlazenému roztoku 100 mg (0,670 mmol) 2,6-diethylanilinu v 2 ml THF a 0,4 ml N,N-diisopropyl-N-ethylaminu se přidá 66 mg (0,223 mmol) trifosgenu. Suspenze se míchá při teplotě 0°C po dobu 10 minut, pak se přidá roztok 249 mg (0,645 mmol) ethyl[/ratts,Zra/75-2-(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-amino-pyrrolidin-3-karboxylátu] v 2 ml THF. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny a pak se přidá roztok 20 ml 0,6M NaHCCh. Suspenze se extrahuje ethylacetátem (3x5 ml), suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje na φφφφ φ · · * · · · φ φ φ φ φ • φ · φ · φ φ φφφ φφ φφφ φφφφ «φ ··

142 olej, který začíná krystalizovat. Ten se pak vychytává v malém množství ethylacetátu, aby byl schopen krystalizovat a filtruje se k získání 108 mg (30% z hydrazinu) Q\hy\-[trans,trans-2(4-methoxy)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6-diethylfenyl)aminokarbonyl)aminopyrrolidin-3-karboxylátu]. Hydrolýza esteru se provede podle uvedených postupů pro jiné příklady k získání požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. ^!H NMR (300MHz, d₆DMSO) δ 1,00 (t, >7,4, 6H), 2,33 (br t,J=7.OHz, 4H), 2,90 (t, J=9,9Hz, 1 H), 3,38-3,50 (m,

2H), 3,59 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,11 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,98 (d, J=0,7Hz, 1H), 5,99 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,03 (d, J=7,0Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,33 (d,

J=l,5Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8Hz, 2H), 8,02 (s, 1 H), 12,3 (s, 1 H); MS (CD1, m/z)

532 (MH⁺). Analyticky vypočteno pro C30H33N3O6: C, 67,78, H, 6,26, N, 7,90. Zjištěno: C,

67,71, H, 6,42, N, 7,82.

Příklad 859 [2R,3S,4S]2-[(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 859A

Ethyl- {[2R,3S, 4S]-2[(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)]-4-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát}

Ethyl-{/ran5,/ran5-2[(4-(2-methoxyethoxy)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát}, z příkladu 30, se nechá reagovat s di-fór/-bitylhydrogenuhličitanem a výsledný produkt se hydrolyzujeNaOH k získání Zran.s',/ram-2-[(4-(2-methoxyethyl)]-4-(l,3benzodioxol-5-yl)-l-(tert-butyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny. Tato kyselina se znovu rozpustí formací soli pomocí R-(+)-a-methylbenzylamin. Znovu rozpuštěná sůl se promyje vodnou HC1 k odstranění resolvujícího agens, pak se zahřeje s HC1 v ethanolu při 70°C po dobu 18 hodin k získání Ethyl-{[2R,3S,4S]-2[4-(2-methoxyethoxy)]4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát}, který se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu eluční soustavou ethylacetátu.

Příklad 859B [2R,3S,4S]-2[(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)]-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina β···

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 30, použitím sloučeniny příkladu 859A jako výchozí látky. ‘H NMR (300MHz, CDCI3) δ 1,08 (t, J-7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=11Hz, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (d,

J=11Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,93 (d, J-7Hz, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz,lH), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6,87 (d, J=2Hz, 1H), 6,95 (d, >8Hz, 1 H), 7,10 (d, J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,37 (d, d=8Hz, 2H), 8,29 (s, 1H).

Příklad 860

Trans, trans-2(4-(2-ethoxyethoxy))-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 30. 'H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1,09 (t, J=7Hz, 6H), 1,23 (t, J=7Hz, 3H), 2,47 (q, J=7Hz,4H), 3,4-3,55 (široký, 2H), 3,62 (q, J=7Hz, 2H), 3,6-3,9 (široký, 4H), 3,82 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,4 (široký, 1 H), 5,93 (dd, J=lHz,2Hz, 2H), 6,77 (d, J=8Hz, 1H), 6,90 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H),

7,04 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (dd, J=7Hz,9Hz, 2H), 7,44 (m, 2H). MS (ESI+) m/e 589 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C34H₄oN207*0,5TFA: C, 65,11, H, 6,32, N 4,34. Zjištěno: C, 64,81, H, 6,36, N, 4,25.

Příklad 861

Trans, trans-2(4-(2-isopropoxyethoxy))-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyiTolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 30. ’H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1,10 (t, J=7Hz, 6H), 1 .18 (2, J=7Hz, 6H), 2,47 (q, J=7Hz, 4H), 3,4-3,55 (široký, 2H), 3,6-3,9 (široký, 4H), 3,75 (heptet, 1H, J=7Hz), 3,82 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,44,5 (široký, 1H), 5,93 (široký s, 2H), 6,78 (d, J=8Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,20 (dd, J=7Hz,9Hz, 2H), 7,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/e 603 (M+H⁺)· Analyticky vypočteno pro €35^2^07*0,6TFA: C, 64,79, H, 6,40, N, 4,17. Zjištěno: C,

64,40, H, 6,53, N, 4,20.

Příklad 862

Trans, Zrans-2(4-(2-propoxy))-4-( 1,4-benzodioxan-6-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

144 ···· • « • · • a • at ·· · a • t • a t • · *ta ···· ·« ·· • · · a • ta · ··· ··· • · ·· et

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů popsaných v příkladu 1. *H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 1,06 (t, J=7Hz, 3H), 1,09 (t, J=7Hz, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,46 (q, J=7Hz, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (široký, 2H), 3,6-3,9 (široký, 4H), 3,95 (t, >6Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,4 (široký, 1 H), 6,80 (d, J=8Hz, 1 H), 6,92 (dd, >2Hz, 8Hz, 1 H), 6,99 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,22 (dd, J=7Hz,9Hz, 2H), 7,44 (m, 2H). MS (ESI+) m/e 573 (M+H⁺), 595 (M+Na⁺). Analyticky vypočteno pro C34H4gN2O6*0,6TFA: C, 65,95, H, 6,38, N 4,37. Zjištěno: C, 65,83, H, 6,40; N, 4,31.

Příklad 863

7ra«,y,/ra/u-2[(4-(2-butoxyfenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupu z příkladu 30 nahrazením 1brombutanu za l-brom-2-methoxyethan. ’H NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,99 (t, J=7Hz, 3H), 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,73-1,82 (m, 2H), 2,42 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=11 Hz, 1 H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,46 (d, J=11 Hz, 1 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,93-4,00 (m, 3H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 6,87 (d, J=2Hz, 1 H), 6,93 (d, J=8Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,37 (d, H=8Hz, 2H), 8,30 (s, 1H). MS (APC1+) m/e 573 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C34H40N2O6: C, 71,31 H, 7,04 N, 4,89. Zjištěno: C, 71,05 H, 7,09 N, 4,83

Příklad 864

Trans, trans-2 [4- {(2-methoxyethoxy)ethoxy} fenyl]-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3 -karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupu z příkladu 30 nahrazením 1-brom2-(2-methoxyethoxy)ethanu za 1 -brom-2-methoxyethan, ^]HNMR (300MHz, CDCI3) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=11Hz, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,40 (s, 3H),

3,46 (d, J=11Hz, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,88 (t, J=6Hz, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, 1H), 4,15 (t, J=7Hz, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6,87 (d, J=2Hz, 1H), 6,93 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (d, J=7Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,37 (d, H=8Hz, 2H), 8,30 (s, 1H). MS (APCI+) m/e 619 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C35H42N2O8: C, 67,94 H, 6,84 N, 4,53. Zjištěno: C, 67,49 H, 6,90 N, 4,41.

145

999 999

Příklad 865

Trans, /rara-2[(3-propoxyfenyl]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupu z příkladu 30 nahrazením 1brompropanu za l-brom-2-methoxyethan a methyl-(3-hyroxybenzoát) za ethyl-(4hyroxybenzoát). ‘H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1,02 (t, J=7Hz, 3H), 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 1,751 .87 (m, 2H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,02 (d, J=11 Hz, 1 H), 3,09-3,20 (m, 3H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,65-3,75 (Μ, 1H), 3,90 (t, J=7Hz, 2H), 3,98 (d, J=8Hz, 1H), 5,94 (dd, >2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,89 (m, 3H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,10 (d, J=8Hz, 2H), 7,19-7,32 (m, 2H), 8,30 (s, 1 H). MS (APCI+) m/e 559 (M+H⁺)· Analyticky vypočteno pro C₃₃H₃₈N20ó: C, 70,94 H, 6,86 N, 5,01. Zjištěno: C, 70,65 H, 6,63 N, 4,92.

Příklad 866 rra«5,řra«5-2-(4-(2-methoxy)ethyl)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6diethylfenyl)aminokarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 866A

4-(2-methoxy)ethylbenzoová kyselina

Do 3-hrdlé zúžené 50 ml baňky proložené dvěma septy a velkou kulatou baňkou s dusíkem, se přidá 800 mg (20 mmol) 60% NaH dispergovaný v minerálním oleji. Olej se odstraní promytím a dekantováním hexany (3x5 ml) s použitím pipety a uchováním přetlaku N2 nad baňkou. Dále se přidá 5 ml THF, suspenze se ochladí studenou lázní a pak se přidá přes kannulu roztok 2,0 lg (10.0 mmol) 4-bromfenethanolu v 5 ml THF. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 10 minut, pak se přidá 700 ml (11 mmol) jodmethanu.

Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se přidá 1 ml H2O ke zhašení přebytku NaH. Reakce se nalije do 50 ml H2O, pak se extrahuje diethyletherem (3x20 ml). Spojené etherové vrstvy se znovu extrahují solankou (1x20 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují na 2,08 g (97%) bezbarvého oleje. K roztoku 1,03 g (4,78 mmol) výše uvedeného 4-(2-methoxy)ethylbrombenzenu v 10 ml THF se přidá 400 mg pilin hořčíku a krystal I2. Směs se zahřívá do refluxu pod N2 po dobu 5 min, pak se zchladí na pokojovou teplotu. Grignardovo činidlo se transferuje přes injekční stříkačku do 50 ml 3hrdlé zúžené baňky pod N₂. Velká kulatá baňka naplněná CO2 se otevře nad reakcí a červená barva rychle vybledne na žlutou. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce • ·· · • · • · · · * · ··· ·· ··· ···· ··

146 koncentruje ve vakuu. Zbytek se vychytává v 20 ml H₂O a acidifikuje 12M HC1 na pH=l, pak se extrahují diethyletherem (3x10 ml). Spojené etherové vrstvy se znovu extrahují 2M NaOH (3x5 ml), pak se spojené vrstvy NaOH extrahují diethyletherem (2x5 ml). Bazické vrstvy se nechají reagovat s 12M HC1 dokud není pH=l, pak se produkt extrahuje ethylacetátem (2x5 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se znovu extrahují solankou (1x5 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují na 427 mg (50%) 4-(2-methoxy)ethylbenzoové kyseliny jako žluté pevné látky. Žlutá nečistota neinterferuje s jakýmikoliv následujícími reakcemi.

Příklad 866B

7razw,řrans-2-(4-(2-methoxy)ethyl)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6diethylfenyl)aminokarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů z příkladu 1. ’H NMR (300MHz, δό-DMSO) δ 1,00 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,40 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,66 (t, J=8,3Hz, 1H), 2,79 (t,J=6,8Hz, 2H), 2,87 (d, J=15,6Hz, 1H), 3,00 (t, J=9,2Hz, 1H), 3,20 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,42-3,47 (m; 1H), 3,53 (t, J=6,9Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,91 (d, >9,5Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, J=7,8Hz, 1 H), 6,84 (dd, J=l,4Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, M7,5Hz, 2H), 7,17 (d, J=6,4Hz, 3H), 7,22 (d, J=l,4Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,lHz, 2H), 9,21 (s, 1H); MS (CDI m/z) 559 (MH⁺); Analyticky vypočteno pro C33H₃₈N₂O6*0,20 H3PO4: C, 68,54, H, 6,73, N, 4,84. Zjištěno C, 68,28, H, 6,46, N, 4,82.

Příklad 867

Trans, trans-2 [3 -(2-methoxyethoxy)fenyl] -4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví pomocí postupů z příkladu 30 nahrazením methyl(3-hydroxybenzoátu za methyl-(4-hyroxybenzoát). ’H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00-3,20 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50 (d, J=11Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,75 (t, J=6Hz, 2H), 3,98 (d, J=8Hz, 1H), 4,11 (t, J=6Hz, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz,lH), 6,80-6,89 (m, 3H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,10 (d, J=8Hz, 2H), 7,19-7,32 (m, 2H); 8,30 (s, 1H). MS (APCI+) m/e 575 (M+H⁺) Analyticky vypočteno pro C33H38N2O7: C, 68,97 H, 6,67 N, 4,87. Zjištěno: C, 68,78 H, 6,84 N, 4,72.

• · · · ·

147 ► · · « ► · · ’ ··· ··<

Příklad 868

Trans, trans-2[(2-methyl-4-propoxyfenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 868A

Ethyl-[(4-propoxy-2-methylbenzoyl)acetát]

4-Hydroxy-2-methylacetofenon se nechá reagovat s 1-brompropanem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu k poskytnutí 4-propoxy-2-methylacetofenonu. Tato sloučenina se nechá reagovat s diethylkarbonátem pomocí způsobu popsaného v příkladu 15B k poskytnutí požadované sloučeniny.

Příklad 868B

Trans, trans-2[(2-methyl-4-propoxyfenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylamínokarbonylmethyl)-pyriOlidin-3-karboxylová kyselina

Připraveno pomocí postupů popsaných v příkladu 30 s použitím sloučeniny příkladu 868A jako výchozí látky. *H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1,02 (t, J=7Hz, 3H), 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,40-2,48 (q, J=7Hz, 4H), 2,98 (d, J=11Hz, 1 H), 3,063,18 (m, 2H), 3,39 (d, J=11Hz, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,90 (t, J=7Hz, 2H), 4,28 (d, J=8Hz, 1H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,70-6,88 (m, 5H), 7,08-7,25 (m, 3H), 7,48 (d, J=8Hz, 1H), 8,28 (s, 1H). MS (APCI+) m/e 773 (M+H⁺). Analyticky vypočteno pro C₃4H4oN₂06:C, 70,56 H, 7,79 N, 4,33. Zjištěno: C, 70,16 H, 7,70 N, 4,26.

Příklad 869

Trans,/rans-2-(4-(3-methoxy)propyl)fenyl-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6diethylfenyl)aminokarbonyl)methyl-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 869A

4-(3-methoxy)propylbenzoová kyselina

Ke směsi 10.0 g (46,5 mmol) methyl-(4-brombenzoátu), 325 mg (1,45 mmol) octanu palladnatého, 15,1 g (51,0 mmol) chloridu tetrabutylammonného a 13,7g (140 mmol) octanu draselného se přidá 200 ml DMF. Směs se odplynní a zpátky dvakrát naplní N₂, pak se přidá 10 ml allylmethyletheru. Reakce se míchá při teplotě 50°C po dobu 6 hodin, pak při pokojové teplotě po dobu 66 hodin. Reakce se sleduje pomocí TLC (20% ethylacetát/hexany). Přidá se další Pd katalyzátor (319 mg), zatímco zůstane nějaký bromester. Po zahřívání při 50°C pod

148

N₂ po dobu 2 hodin se směs nalije do 1L vody a tato suspenze se pro lepší manipulaci rozdělí na dvě části. Každá je pak extrahována diethyletherem (3x100 ml) a vzniklé etherové vrstvy se znovu extrahují tentokráte vodou (1x100 ml), nasyceným vodným NaHCCJ roztokem (1x100 ml) a solankou (1x100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Spojené surové výtěžky methyl-[4-(3-methoxy-l-propenyl)benzoátu] a methyl-[4(3-methoxy-2-propenyl)benzoátu] mají dohromady 9,17 g. Ke směsi 8,57 g (41,6 mmol) výše uvedených surových výtěžků a 400 mg 10% Pd-C se přidá 75 ml THF. Směs se míchá při pokojové teplotě za 1 atmosféry H₂ po dobu 2 hodin, pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Purifikace přes sloupec 15% ethylacetát/hexany poskytne 3,35 g (39%) methyl-[4-(3-methoxypropyl)benzoát] jako bezbarvý olej. Tato látka se spojí s 20 ml 1,39M NaOH v 5:1 ethanol:H₂O. Reakce se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut, pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se vychytává v 25 ml H₂O a poté se přidá 40 ml 1M HC1. Směs se extrahuje diethyletherem (3x25 ml), spojené etherové vrstvy se znovu extrahují solankou (1x25 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu na 3,03 g (97%) 4-(3-methoxy)propylbenzoové kyseliny jako bílé pevné látky.

Příklad 869

Trans, /ra/«-2-(4-(3-methoxy)propyl)fenyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((N-2,6diethylfenyl)aminokarbonyl)methyl-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Připraveno podle postupů příkladu 1.. *H NMR (300MHz, δό-DMSO) δ 1,00 (t, J=7,5Hz, 6H), 1,80 (m, 2), 2,41 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,62 (t, J=7,7Hz, 2H), 2,86 (t, J=9,7Hz,

1H), 2,93 (d, J=15,8Hz, 1H), 3,1 1 (t, J=9,6Hz, 1H), 3,18 (d, J=16,2Hz, 1 H), 3,23 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,95 (d, J=9,9Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,80 (dd, J=T,5Hz, 8,1Hz, 1H), 6,85 (dd, J=l,5Hz, 8,1Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,0Hz, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,28 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,l Hz, 1H), 9,28 (s, lH); MS (CDI m/z) 571 (MH⁺); Analyticky vypočteno pro C34H4oN₂0₆*0.05H₃P0₄: C, 70,70, H, 7,00, N, .4,85. Zjištěno: C, 70,68, H, 6,91 ,N, 4,62.

Jako indikace toho, že sloučeniny zde popsané působí přes vazebnost na receptory endothelinu, byly sloučeniny evaluovány podle svých schopností k odstranění endothelinu ze svého receptoru.

Stanovení vazebnosti receptoru ETb Příprava membrán z prasečího mozečku:

• 4

149

Prasečí mozeček se homogenizuje v 25 objemech (w/v) 10 mM Hepesu (pH 7,4) obsahující 0,25 M sacharosy a inhibitory proteas ( 3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, a 5 pg/ml Pepstatinu A) pomocí 3-10 sek polytronu při 13,500 rpm s 10 sek intervaly. Směs se centrifuguje při lOOOxg po dobu 10 minut. Supematant se vezme a centrifuguje při 30,000xg po dobu 30 minut. Precipitát se resuspenduje v pufru A (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCR, pH 7,4) obsahující výše uvedené inhibitory proteasy a znovu se centrifuguje. Konečná peleta se resuspenduje v pufru A, obsahujícího inhibitory proteasy a uloží se při -80°C dokud nebude potřeba. Proteinový obsah se určí pomocí metody „Bio-Rad dye-binding protein assay“.

Λ £ [ ]ET-3 vazebnost na membrány:

Stanovení vazebnosti se provádí v 96-zdroj mikrotriterové plotny předem ošetřené 0,1% BSA. Membrány připravené z buněk se zředí ~ 100 záhyb v pufru B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCR, pH 7,4 s 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A,

0.025% bacitracinu a 3mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. Při kompetičních studiích se membrány inkubují 0,1 nM[ ]ET-3 v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) za přítomnosti zvyšující se koncentrace neoznačeného ET-3 nebo testovací sloučeniny po dobu 4 hodin při teplotě 25°C. Po inkubaci nenavázané ligandy se separují od navázaných ligandů metodou vakuové filtrace použitím filtru ze skleněné tkaniny v PHD buněčném harvesteru (Cambridge Technology, lne., MA), následované promytím (3x) filtru solankou ( lml). Nespecifická vazebnost se určí za přítomnosti ΙμΜ ET-1. Data jsou uvedena v tabulce 1, kde je možno také nalézt procentuální inhibici při koncentraci ΙμΜ. Data ukazují, že sloučeniny vynálezu se vážou na receptory endothelinu.

Tabulka 1 Data o vazebnosti

Příklad	% inhibice ETb při 1 μΜ	Příklad	% inhibice ETb při 1 μΜ
1	96,4	2	91,5
3	82,1	4	94,0
5	96,5	6	92,9
7	94,5	8	93,6
9	94,8	10	95,2

150 «· ·· ·· • · · · · · • · · · · 9 9 999 999 • · · 99 99 9 9 99

11	96,0	12	96,7
13	91,3	14	96,6
15	93,4	16	92,3
17	97,1	18	94,9
19	94,9	20	95,5
21	97,1	22	95,3
23	99,1	24	93,3
25	95,7	26	98,0
27	98,8	28	97,2
29	94,7	30	97,4
858	98,3	859	95,6
860	93,0	861	96,7
862	92,8	863	92,7
864	96,3	865	92,1
866	92,0	867	93,5
868	96,1	869	98,9

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření nižšího krevního tlaku může být demonstrována podle způsobů popsaných v Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) aTakata, et al., Clin. Exp.. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření městnavého srdečního selhání může být demonstrována podle způsobu popsaného v Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření ischémie myokardu může být demonstrována podle způsobů popsaných v Watanabe, et al., Nátuře 344 114 (1990).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření koronární angíny může být demonstrována podle způsobů popsaných v Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 ( 1984).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření cerebrální angiospazmusu může být demonstrována podle způsobů popsaných v Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) nebo Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření cerebrální ischémie může být demonstrována podle způsobu popsaného v Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 75-82, (1991 ).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření akutního selhání činnosti ledvin může být demonstrována podle způsobu popsaného v Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).

• · 9 ·

151 • 9 9 9 9

9 9 9 · « ··· ··· • · ·

999 99 99

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření chronického selhání činnosti ledvin může být demonstrována podle způsobu popsaného v Benigní, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření žaludeční ulcerace může být demonstrována podle způsobu popsaného v Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření cyklosporinem indukovaná nefrotoxicita může být demonstrována podle způsobů popsaných v Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření endotoxinem indukovaná toxicita (šok) může být demonstrována podle způsobu popsaného v Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření astma může být demonstrována podle způsobů popsaných v Potvin a Varma, Can. J. Physiol. a Pharmacol. 67 1213 (1989).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření transplantátem indukované aterosklerózy může být demonstrována podle způsobu popsaného v Foegh; et al., Atherosclerosis 78 229236 (1989).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření aterosklerózy může být demonstrována podle způsobů popsaných v Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 1 5 327 (1990).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření s LPL související s lipoproteinovými poruchami může být demonstrována podle způsobu popsaných v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření proliferační onemocnění může být demonstrována podle způsobů popsaných v Bunchman ET a CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991 ); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991 ). Proliferační onemocnění zahrnují proliferaci hladkého svalu, soustavnou sklerózu, cirhózu jater, syndrom respiračního stresu u dospělých, idiopatickou kardiomyopatii, erytematózní lupus, diabetické nebo jiné retinopatie, psoriázy, sklerodermii, prostatickou hyperplazii, kardiální hyperplazii, restenozii následující arteriálním zraněním nebo jinou patologickou stenózou krevní cévy.

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření akutního nebo chronického onemocnění pulmonální hypertenze může být demonstrována podle způsobu popsaných v Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonální hypertenze může být spojena s městnavým srdečním selháním, stenózou mitrální chlopně, emfyzémem, fibrózou plic, chronickým obstruktivním pulmonálním onemocněním (COPD), syndromem akutního respiračního stresu (ARDS), nevolností z výšek, chemickou expozicí nebo může být také idiopatická.

• ·

152

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření plaletet agregace a trombózy může být demonstrována podle způsobu popsaného v McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření karcinomů může být demonstrována podle způsobu popsaného v Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991 ).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření adenokarcinomu může být demonstrována podle způsobu popsaného v Nelson, et al., Nátuře Medicine, 1 (9), 944 (1995).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření kardiotoxicity zprostředkované IL-2 (a jiných cytokinů) a poruch vaskulární permeability může být demonstrována podle způsobu popsaného v Klemm et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření nocicepce může být demonstrována podle způsobů popsaných v Yamamoto et al., J. Farmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření kolitida může být demonstrována podle způsobů popsaných vHogaboam et al (EUR. J. Farmacol. 1996, 309, 261-269).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření reperfúze ischémie poranění při transplantaci ledvin může být demonstrována podle způsobu popsaného v Aktan et al (Transplant Int 1996, 201-207).

Schopnost sloučenin vynálezu k ošetření angíny, pulmonální hypertenze, Raynaudovy nemoci a migrény může být demonstrována podle způsobu popsaného v Ferro and Webb (Drugs 1996,51,12-27).

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických a organických kyselin.Tyto soli zahrnují, ale není to limitováno, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzenesulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát,

2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, p-toluenesulfonát a undekanoát. Také skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvaternizovány takovými agens jako nižší alkylhalogenidy, takové jako methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, bromidy, a jodidy; dialkylsulfátyjako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci takové jako decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako benzylbromid a fenethylbromid a další. Díky tomu jsou získány ve vodě nebo v oleji rozpustné či dispergovatelné produkty.

153 ► Β ♦ · » Β Β · ·· · ··· • Β

Β ♦ Β β

Příklady kyselin, které mohou být použity k formování farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin zahrnují takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako oxalová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina a kyselina citrónová. Adiční soli bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vzorců (I) nebo odděleně reakcí karboxylové kyseliny s vhodnou bází takovou jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan.farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to limitováno, kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin takové jako soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, apod., jakož i netoxické kationty amonné, kvatemárně amonné, aminu včetně, ale není to limitováno, amoniak, tetramethyl-ammonium, tetraethyl-ammonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin, apod. Jiné reprezentativní organické aminy použitelné pro tvorbu adičních solí bází zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin a piperazin a podobné.

Sloučeniny vynálezu jsou použitelné pro antagonizování endothelinu u lidí nebo jiných savců. Navíc sloučeniny předloženého vynálezu jsou použitelné (u lidí nebo jiných savců) pro ošetření hypertenze, akutní nebo chronické pulmonální hypertenze, Raynaudova onemocnění, městnavého srdečního selhání, myokardiální ischémie, reperfuze poranění, koronární angína, cerebrální ischémie, cerebrálního angiospazmu, chronického a akutního renálního selhání, nesteroidní protizánětové lékově indukované gastrické ulcerace, cyklosporinem indukované nefrotoxicity, endotoxinem indukované toxicity, astma, vláknitého nebo proliferačního onemocnění včetně proliferace hladkého svalu, soustavné sklerózy, cirhózy jater, syndromu respiračního stresu u dospělých, idiopatické kardiomyopatie, erytematózního lupusu, diabetické nebo jiné retinopatie, psoriázy, sklerodermie, prostatické hyperplazie, kardiální hyperplazie, restenozie následující arteriálním zraněním nebo jinou patologickou stenózou krevní cévy, LPL související s lipoproteinovými poruchami, transplantátem indukované aterosklerózy nebo aterosklerózy obecně, plaletet agregace a trombózy, karcinomů, adenokarcinomu, kardiotoxicity zprostředkované IL-2 a jiných cytokinů a poruch permeability, kolitidy, migrény a nocicepce.

Totální denní dávka aplikovatelná hostiteli v jednorázových nebo rozdělených dávkách může být v množstvích např. do 0.001 do 1000 mg/kg tělesné váhy denně a obvyklejší je od 0,1 do 100 mg/kg pro perorální aplikaci nebo 0.01 do 10 mg/kg pro • ·* · ·· ·♦ • · · * • · · · ·· · ·· · • · • · · · parenterální aplikaci. Jednotky pro regulování dávek léku přípravků mohou být v takovém množství jejich subnásobků, aby vytvořily denní dávku.

Množství aktivní složky, která může být kombinována s látkami nosiče, aby produkovala jednorázovou formu dávky se bude měnit podle způsobu ošetření hostitele a na jednotlivém způsobu aplikace.

Nicméně je jasné, že specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny; kombinaci léků; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece a na síle jednotlivé probíhající terapie..

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být aplikovány podle potřeby perorálně, parenterálně, sublinguálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo místně v dávkovači jednotce přípravku obsahujícího konveční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Místní aplikace může být také provedena použitím transdermální aplikace takové jako transdermální náplasti nebo přístroje pro iontoforézu. Termín parenterální, jak je používán zde, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrastemální injekce nebo infúzní techniky.

Injikovatelné preparáty např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být formulovány podle způsobů, známých v oboru, použitím vhodných disperguj ících nebo smáčecích prostředků a suspendujících činidel. Sterilní injikovatelné preparáty mohou být také sterilní injikovatelné roztoky nebo suspenze v netoxiekých parenterálně přijatelných ředících roztoků nebo rozpouštědel např. jako roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelné vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita je voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní pevné oleje jsou konvenčně používána jako rozpouštědla nebo suspendující medium. Pro tento účel mohou být používány jakékoliv pevné oleje včetně monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny takové jako olejová kyselina najdou upotřebení při přípravě injikovatelných roztoků.

Čípky pro rektální aplikaci léčiva mohou být formulovány způsoby známými v oboru. Požadovaná sloučenina se připraví smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem takovým jako kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou pevné při normální teplotě, ale ztekutí při rektální teplotě a proto budou v konečníku v tekuté formě, uvolňujíce přitom lék.

Formy pevné dávky pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina míchána s alespoň jedním ředícím rotzokem např. inertním ředícím roztokem takovým jako sacharosa, laktosa nebo • ·

155

44 ► 4 4 4 » 4 4 4

444 444 *

44 škrob. Takové pevné formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky např. lubrikační agens takový jako stearát hořečnatý. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou pevné formy také obsahovat pufrující prostředky. Tabletky a pilulky mohou být dále připraveny s enterosolventy. Formy tekuté dávky pro perorální aplikaci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředící roztoky běžně používané v oboru takové jako voda. Takové přípravky mohou také obsahovat adjuvans takové jako smáčecí agens, emulzifíkační agens a suspenzační agens a přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru jsou lipozómy hlavně získávány z fosfolipidů nebo jiných látek lipidů. Lipozómy jsou formovány monolamelárními nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném mediu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvoření lipozómů. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat navíc sloučeninu předloženého vynálezu, stabilizátory, ochranné prostředky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), obojí přírodní či syntetické.

Způsoby jak formovat lipozómy jsou známy v oboru. K nahlédnutí např. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), 33 etseq.

Reprezentativní formy pevné dávky jsou např. tabletky nebo kapsle obsahující:

Sloučeninu vynálezu:

Škrob, pregelatizovaný, Mikrokrystalická celulosa, NF Mastek, zásyp, USP

35% w/w NF50% w/w 10% w/w 5% w/w

Zatímco sloučeniny vynálezu mohou být aplikovány jako jediný aktivní farmaceutický agens, mohou být také používány v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními agens nezávisle vybranými z diuretik, adrenergické blokujících agens, vazodilatátory, blokátory kanálu vápníku, inhibitory reninu, inhibitory angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE), antagonisty angiotenzinu II, aktivátory kanálu draslíku a jiných kardiovaskulárních agens.

Reprezentativní diuretika zahrnují hydrochlorthiazid, chlorthiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzthiazid, ethakryniková kyselina, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorthalidon, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

156 »»»»'· ·* 99 · 9 *

9 · ·

999 999

9

99

Reprezentativní adrenergické blokující agens zahrnují fentolamin, fenoxybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, atenolod, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, karteolol, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní vazodilátátory zahrnují hydralazin, minoxidil, diazoxid, nitroprussid, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní blokátory kanálu vápníku zahrnují amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, flunarizin, nikardipin, nimodipin, perhexilen, verapamil, gallopamil, nifedipin, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní inhibitory reninu zahrnují enalkiren, zankiren, RO 42-5892, PD134672, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní antagonista angiotensinu II zahrnuje DUP 753, A-81988, apod.

Reprezentativní inhibitory ACE zahrnují kaptopril, enalapril, lisinopril, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní aktivátory kanálu draslíku zahrnují pinacidil, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jiné reprezentativní kardiovaskulární agens zahrnují sympatolytické agens takové jako methyldopa, klonidin, guanabenz, reserpin, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vynálezu a kardiovaskulární agens mohou být aplikovány v doporučených maximálních klinických dávkách nebo v nižších dávkách. Hladiny dávek aktivních sloučenin v přípravcích vynálezu mohou být rozmanité tak, aby se dostavila požadovaná terapeutická reakce, která záleží na způsobu aplikace, síle onemocnění a reakci pacienta. Kombinace se může aplikovat jako separované přípravky nebo jako jednorázová dávkovači forma obsahující oba agens.

Pokud se aplikuje přípravek jako kombinace, terapeutické agens mohou být formulovány jako separátní přípravky, které jsou podávány ve stejnou dobu nebo v různých časech, nebo terapeutické agens mohou být podávány jako jednorázový přípravek.

• Předcházející je pouze jako ilustrace vynálezu a nemá nikterak limitovat vynález, jakož i uvedené sloučeniny, postupy, přípravky a způsoby vynálezu. Obměny a změny, které jsou zřejmé kvalifikovaným v oboru jsou také zamýšleny jako součást rozsahu a povahy vynálezu, který je jednoznačně definován v připojených patentových nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce:

kde substituent Rje -(CH2)_m-W, přičemž mje celé číslo od 0 do 6 a substituent Wje (a) -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny (b) -PO₃H₂, (c) -P(O)(OH)E, přičemž substituent E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHRi7, přičemž substituent Ri7 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)2Riů, přičemž substituent Rió je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6, přičemž substituent Rió je výše definován,

HQ

NH (n)

4 4 4· • 4 *

4 4 4

444 444

4 4

4« 4«

158 substituenty Ri a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, halogenalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, • ·

159 • ·· · ·· · • · · • · · ··· ··· dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklické skupiny, (heterocyklické skupiny)alkylu a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, přičemž substituent R_aa je aryl nebo arylalkyl, substituent Rbb je atom vodíku nebo alkanoyl a substituent Reje alkylen s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty Rj a R₂ jsou jiné než vodík.

substituent R₃ je R4-C(O)-R₅ nebo R₆-S(O)₂-R₇, přičemž substituent R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂o)-R8- nebo -Rs_a-N(R₂o)-R8-, přičemž substituenty Rg a R«_a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu; a substituent R₂o je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-R9- nebo -Rga-O-Rcr, přičemž substituenty R9 a Rg_a jsou nezávisle vybrány z alkylenu;

substituent R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂i)-Ri₀- nebo -R iOa'N(R₂i)-Rio-, přičemž substituenty R10 a Rjoa jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu a substituent R₂i je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl; přičemž substituenty R₄ a Ré jsou (i) přičemž substituenty Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, kyano skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu a fenylu a substituenty R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny; nebo (ii) heterocyklická skupina(amino) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

• «» ·· ·· ··· · · · · · ♦ ····· • · · · · · »«···· • · · » · · » ··· ·· ··· ···· ·· ··

160
2. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R3 je R4-C(O)-R5, přičemž substituent R4 je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je Ró-S(O)₂-R₇-, přičemž substituent R₇ je alkylen a substituent 1% je výše definován.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny nebo substituent R je tetrazoyl nebo substituent R je -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituenty Ri a R? jsou nezávisle vybrány ze skupiny (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl a (iv) substituovaná a nesubstituovaná heterocyklická skupina a substituent R3 je R4-C(O)~

R5-, přičemž substituent R4 je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R₃ je R6-S(O)₂-R₇-, přičemž substituent R₇ je alkylen a substituent Ró je výše definován.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Rjó je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent Ri je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vij substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxyjfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy- 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R5 je

4444 * 9 · * 4 · • 4 · 4 ·

9 · · · · · • » 9 4 » · ··♦ ··· • · · · 4 · · • 44 44 444 9999 99 99

161 alkylen nebo substituent R₃ je R<j-S(O)₂-R7-, přičemž substituent R7 je alkylen a substituent Reje výše definován.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6. přičemž substituent Rió je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) alkoxyalkylu, (ii) cykloalkylu, (iii) fenylu, (iv) pyridylu, (v) furanylu nebo (vi) substituovaného nebo nesubstituovaného 4-methoxyfenylu, 4-fluorfenylu, 3fluorfenylu, 4-ethoxyfenylu, 4-propoxyfenylu, 4-isopropoxyfenylu, 4trifluormethylfenylu, 4-pentafluorethylfenylu, 2-fluor-4-ethoxyfenylu, 3-fluor-4methoxyfenylu, 3-fluor-4-ethoxyfenylu, 3-fluor-4-propoxyfenylu, 3-methoxy-4propoxyfenylu, 2-fluorfenylu, 4-methoxymethoxyfenylu, 4-(2-methoxyethoxy)fenylu, 4-(2-ethoxyethoxy)fenylu, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenylu, 4-hydroxyfenylu, 1,3benzodioxolylu, 1,4-benzodioxanylu nebo dihydrobenzofuranylu, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-Rs-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R5 je alkylen
6. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Rió je nižší alkyl nebo halogenalkyl, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl,

3-methoxy-4-propoxyfenyl; 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo

162 φφφφ • φ · »·* *· dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R-2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R5 je alkylen.
7. Sloučenina podle nároku 1, -We substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3 -fluor-4 -propoxyfenyl, 3 -methoxy-4-propoxyfenyl,

4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxyjfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je

Rl2 ve kterém substituenty Ri 1 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu a substituenty R13, Rj₄ a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.

163 • · · · · · • · · · · • · ·· · ··· • · · ···· ·· · ·
8. Sloučenina podle nároku 1, W&substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku, chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je ve kterém substituenty Ri 1 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, alkoxy skupiny a halogenu a substituenty R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.
9. Sloučenina podle nároku 1, /-o/e substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3• · • · • · · · · • · ·

164 methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je

Rl2 ve kterém substituenty Rn a Ri₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.
10. Sloučenina podle nároku 1, /c/e.

substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chrániči skupina na pozici karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a • · · ·

4 ·

165 substituent R₃ je R₄-C(O)-R5-, přičemž substituent R₄ je

Rit

R12 ve kterém substituenty Rn a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty R13, Rm a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je methylen.
11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce:

R₃,

N—-f kde substituent R je -(CHhjnrW, přičemž m je celé číslo od 0 do 6 a substituent W je (a) -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny (b) -PO₃H₂, (c) -P(O)(OH)E, přičemž substituent E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (ej -C(0)NHRi7, přičemž substituent R_i7 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, «· · · flfl • · · · · · ·· · • · · · · · · ·· · fl · ······ • · · · · ·· ······· ·» «fl

166 (1) -C(O)NHS(O)2Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6, přičemž substituent Rió je výše definován, (t)

167 (u) substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, halogenalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, dialkylamínokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklické skupiny, (beterocyklické skupinyjalkyl a (RaaXRbb)N-Rcc-, přičemž substituent R_aa je aryl nebo arylalkyl, substituent Rbb je atom vodíku nebo alkonoyl a substituent R_cc je alkylen s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty Ri a R2 jsou jiné než vodík.

substituent R₃ je R₄-C(O)-R5 nebo R<5-S(O)2-R7, přičemž substituent R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂o)-Rs- nebo -R8_a-N(R₂o)-R8-, přičemž substituenty Rg a Rg_a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu; a substituent R₂o je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-R9- nebo -Rga-O-Rc)-, přičemž substituenty R9 a Rg_a jsou nezávisle vybrány z alkylenu;

substituent R₇ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂i)-Rio- nebo -Rio_a-N(R₂i)-Rio-, přičemž substituenty R_to a Ri_Oa jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylenu a alkenylenu a substituent R21 je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl;

ve kterém substituenty R4 a Rf, jsou (i) • 4 ·· ·· • · · 4 • » · · • · · · · 4 4

4 4

4 4 4 4

168 přičemž substituenty Rn a Rj₂jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, kyano skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu a fenylu a substituenty R13, Rh a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny; nebo (ii) heterocyklická skupina(amino) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R3 je R₄-C(O)-R5, přičemž substituent R₄ je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je R6“S(O)2-R7-, přičemž substituent R7 je alkylen a substituent 1% je výše definován.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny nebo substituent R je tetrazoyl nebo substituent R je -C(O)NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituenty R] a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný a nesubstituovaný aryl a (iv) substituovaná a nesubstituovaná heterocyklická skupina a substituent R3 je R^C^Oj-Rs-, přičemž substituent R₄ je definován výše a substituent R5 je alkylen nebo substituent R3 je Ré-S(O)₂-R7-, přičemž substituent R7 je alkylen a substituent Rg je výše definován.
14. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent Rje -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent Ri je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl nebo (vi) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4• · · · · · · · • · · · · ···· • fl · fl fl · •fl · · · ······ • flfl · · ······· flfl flfl • · ·

169 methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R5 je alkylen nebo substituent R₃ je Ró-S(O)2-R7-, přičemž substituent R₇ je alkylen a substituent Re je výše definován.
15. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R je -C(0)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)2Ri6, přičemž substituent Rió je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) alkoxyalkylu, (ii) cykloalkylu, (iii) fenylu, (iv) pvridylu, (v) furanylu nebo (vi) substituovaného nebo nesubstituovaného 4-methoxyfenylu, 4-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4-ethoxyfenylu, 4-propoxyfenylu, 4isopropoxyfenylu, 4-trifluormethylfenylu, 4-pentafluorethylfenylu, 2-fluor-4ethoxyfenylu, 3-fluor-4-methoxyfenylu, 3-fluor-4-ethoxyfenylu, 3-fluor-4propoxyfenylu, 3-methoxy-4-propoxyfenylu, 2-fluorfenylu, 4-methoxymethoxyfenylu, 4-(2-methoxyethoxy)fenylu, 4-(2ethoxyethoxy)fenylu, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenylu, 4-hydroxyfenylu, 1,3-benzodioxolylu, 1,4-benzodioxanylu nebo dihydrobenzofuranylu, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-Rs-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R5 je alkylen

170 «· · · · · * · · · · * • · · · · • · ··· · · · • · · • ·· · ·· ··
16. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R je -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, tetrazoyl nebo -C(O)-NHS(O)2Ri6, přičemž substituent Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,

2- fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl,

3- methoxy-4-propoxyfenyl; 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)feňyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxyjfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-Rí-, přičemž substituent R4 je výše definován a substituent R₅ je alkylen.
17. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R je -C(O)2-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent R_t je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3-methoxy-4-propoxyfenyl,

4- methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)fenyl, 4-(2isopropoxyethoxyjfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-Rs-, přičemž substituent R4 je přičemž substituenty Rn a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu a substituenty Rj₃, Rh a R_]5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestává.] ící se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.
18. Sloučenina podle nároku 11, substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent R) je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-Rs-, přičemž substituent R4 je

Rl2 přičemž substituenty Rn a Ri₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, alkoxy skupiny a halogenu a substituenty R₎₃, R14 a Rj₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny,

172 ··· ···· alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R₅ je alkylen.
19. Sloučenina podle nároku 11, /c/e substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici karboxy skupiny, substituent R] je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je

RlZ přičemž substituenty Rj 1 a R_]2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, thioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny nebo kyano skupiny a substituent R5 je alkylen.
20. Sloučenina podle nároku 11, ko{&

substituent R je -C(O)₂-G, přičemž substituent G je atom vodíku nebo chránící skupina na pozici

173

99 99 • · · · • · · ·

99· 999 • · ·· *· karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 2-fluor-4-ethoxyfenyl, 3-fluor-4-propoxyfenyl, 3methoxy-4-propoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-(2-methoxyethoxy)fenyl, 4-(2ethoxyethoxyjfenyl, 4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, přičemž substituent je vybrán z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a substituent R₃ je R4-C(O)-R5-, přičemž substituent R4 je přičemž substituenty Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z methylu, ethylu a isopropylu a substituenty Rj₃, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižšího alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, halogenu, karboxy skupiny, nitro skupiny, nebo kyano skupiny a substituent R5 je methylen.
21. Sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající se z Z/wó,/ra/iv-2-(4-Methoxyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminakarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, Zra«.s-2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; Zra«5,/rart5-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; /rans',Zra/?.v-2-(3-FIuor-4-ethoxyfenyl)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidm-3-karboxylová kyselina; trans, /ra/?.s'-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

174 ·· ·« ·♦ • · · · · » · · » · • « 99 9 99 9

9 9 9

999 9 9 99 trans, trans-2-(3 -methoxy-4-propoxy fenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řra«,s-2-(4-ethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

/ra«5,/rauó'-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina trans, trans 2-(3-methoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-l((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

[2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N((2,6-diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyI)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; a [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans 2-(4-isopropoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans 2-(2-fluor-4-propoxyfenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3 -karboxylová kyselina,

Z7'mv,/ram'-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řraus'-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Ethoxyethoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,6diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, a trans, /ra775-2-(4-(2-isopropoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (2,6-diethylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedenou sloučeninou je trans, z‘ra«.s^,-2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• · ·

175
23. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedenou sloučeninou je [2R,3R,4S]2-(4-Methoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyiTolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
24. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedenou sloučeninou je [2R,3R,4S]-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-((2,6 diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
25. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedenou sloučeninou je [2R,3R,4S]-2-(4-ethoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6diethyl)fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
26. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedenou sloučeninou je trans, trans-2-(4-(2 -Methoxyethoxy)fenyl)-4-( 1,3 -benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diethylfenylaminokarbonytmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
27. Farmaceutický přípravek pro antagonizování endothelinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
28. Farmaceutický přípravek pro antagonizování endothelinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
29. Způsob pro antagonizování endothelinu vyznačující se tím, že se při potřebě takového ošetření, aplikuje savci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
30. Způsob pro antagonizování endothelinu, vyznačující se tím, že se při potřebě takového ošetření, aplikuje savci terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 11.

176 ··· Β » ·· ·· ΒΒ • ·· Β Β · · « 9 • · · · 9 · ·

99 9 9 » ······ • * 9 9 9 9

9· ·>··«»· · Β ··
31. Způsob pro ošetření hypertenze, městnavého srdečního selhání, restenózy, následující arteriálním poraněním, cerebrální nebo myokardiální ischémie nebo aterosklerózy vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
32. Způsob pro ošetření hypertenze, městnavého srdečního selhání, restenózy, následující arteriálním poraněním, cerebrální nebo myokardiální ischémie nebo aterosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 11.
33. Způsob pro ošetření koronární angíny, cerebrální angiospazmy, akutní a chronické pulmonální hypertenze, chronického a akutního renálního selhání, gastrické ulcerace, cyklosporinem indukované nefrotoxicity, endotoxinem indukované toxicity, astma, LPL související s lipoproteinovými poruchami, vláknitého nebo proliferačního onemocnění, agregace destiček, trombózy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, kolitidy, nocicepce, poruch vaskulámí permeability, poranění ischemické reperfúze, soustavné sklerózy, cirhózy jater, syndromu respiračního stresu u dospělých, idiopatické kardiomyopatie, erytematózního lupusu, diabetické nebo jiné retinopatie, psoriázy, sklerodermie, prostatické hyperplazie, kardiální hyperplazie, Raynaudovy nemoci, karcinomů, adenokarcinomů, angíny, transplantátem indukované aterosklerózy a migrény, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku

1.
34. Způsob pro ošetření koronární angíny, cerebrální angiospazmy, akutní a chronické pulmonální hypertenze, chronického a akutního renálního selhání, gastrické ulcerace, cyklosporinem indukované nefrotoxicity, endotoxinem indukované toxicity, astma, LPL související s lipoproteinovými poruchami, vláknitého nebo proliferačního onemocnění, agregace destiček, trombózy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, kolitidy, nocicepce, poruch vaskulámí permeability, poranění ischemické reperfúze, soustavné sklerózy, cirhózy jater, syndromu respiračního stresu u dospělých, idiopatické kardiomyopatie, erytematózního lupusu, diabetické nebo jiné retinopatie, psoriázy, sklerodermie, prostatické hyperplazie, kardiální hyperplazie, kardiální hyperplazie, Raynaudovy nemoci, karcinomů, adenokarcinomů, angíny, transplantátem indukované aterosklerózy a migrény, vyznačující se « »· • · · · • · • · • · ··· ····

177 *>

···· • · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··« • · ·· ·· tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 11.
35. Způsob pro ošetření hypertenze, městnavého srdečního selhání, restenózy, následující arteriálním poraněním, cerebrální nebo myokardiální ischémie nebo aterosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nárokul v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními agens.
36. Způsob pro ošetření hypertenze, městnavého srdečního selhání, restenózy, následující arteriálním poraněním, cerebrální nebo myokardiální ischémie nebo aterosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nárokul 1 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními agens.